EA030152B1 - 11-гидроксилпроизводные желчных кислот и их аминокислотные конъюгаты в качестве модуляторов фарнезоидных х-рецепторов - Google Patents

11-гидроксилпроизводные желчных кислот и их аминокислотные конъюгаты в качестве модуляторов фарнезоидных х-рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA030152B1
EA030152B1 EA201592055A EA201592055A EA030152B1 EA 030152 B1 EA030152 B1 EA 030152B1 EA 201592055 A EA201592055 A EA 201592055A EA 201592055 A EA201592055 A EA 201592055A EA 030152 B1 EA030152 B1 EA 030152B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compound according
hydroxyl
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201592055A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592055A1 (ru
Inventor
Роберто Пелличчари
Original Assignee
Интерсепт Фармасьютикалз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50721801&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030152(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Интерсепт Фармасьютикалз, Инк filed Critical Интерсепт Фармасьютикалз, Инк
Publication of EA201592055A1 publication Critical patent/EA201592055A1/ru
Publication of EA030152B1 publication Critical patent/EA030152B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J31/00Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к пиразолпиримидиновым производным формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и глициновому или тауриновому конъюгату, содержащим указанные соединения фармацевтическим композициям для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного FXR, а также к применению указанных производных в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у субъекта заболевания или состояния, опосредованного FXR.

Description

изобретение относится к пиразолпиримидиновым производным формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и глициновому или тауриновому конъюгату, содержащим указанные соединения фармацевтическим композициям для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного РХК, а также к применению указанных производных в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у субъекта заболевания или состояния, опосредованного РХК.
030152
Предпосылки изобретения
РХК является членом семейства ядерных рецепторов лиганд-активируемых факторов транскрипции, включающего рецепторы стероидных, ретиноидных и тиреоидных гормонов (Ό.Ρ МапдеЬбогГ, с1 а1., Се11 83:841-850 (1995)). Результаты Нозерн и ίη δίΐιι анализа демонстрируют, что в наибольшем количестве РХК экспрессируется в печени, кишечнике, почке и надпочечной железе (В.М. Рогшап, е1 а1., Се11 81:687-693 (1995) и V. 8ео1, е1 а1., Μοΐ Епбосгшпо1. 9:72-85 (1995)). РХК связывается с ДНК в виде гетеродимера с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты (КХК). РХК крыс активируется микромолярными концентрациями фарнезоидов, таких как фарнезол и ювенильный гормон (В.М. Рогшап, е1 а1., Се11 81:687-693 (1995)). Однако эти соединения не могут активировать РХК мыши и человека, что ставит под сомнение природу эндогенных лигандов РХК. Некоторые желчные кислоты природного происхождения (например, хенодезоксихолевая кислота (СИСЛ), дезоксихолевая кислота (ИСЛ), литохолевая кислота (ЬСЛ) и их тауриновые и глициновые конъюгаты) выступают в качестве лигандов РХК и связываются и активируют РХК в физиологических концентрациях (\νϋ 00/37077).
Желчные кислоты являются метаболитами холестерина, которые образуются в печени и секретируются в двенадцатиперстную кишку кишечника, где они играют важную роль в растворении и абсорбции липидов пищи и витаминов. Большинство желчных кислот (~95%) затем реабсорбируются в подвздошной кишке и возвращаются в печень через кишечно-печеночную систему кровообращения.
Превращение холестерина в желчные кислоты в печени поддается регуляции с обратной связью: желчные кислоты подавляют транскрипцию гена цитохрома Р450 7а (СУР7а), который кодирует фермент, катализирующий скорость-лимитирующую стадию биосинтеза желчной кислоты. Предполагают, что РХК вовлечен в репрессию экспрессии СУР7а желчными кислотами (Ό.ν. Ки88е11, Се11 97:539-542 (1999)). В подвздошной кишке желчные кислоты индуцируют экспрессию белка, связывающего желчную кислоту кишечника (1ВАВР), который связывает желчные кислоты с высоким сродством и может быть вовлечен в процесс клеточного поглощения и транспорт. Показано, что желчные кислоты опосредуют свои эффекты в отношении экспрессии 1ВАВР через активацию РХК, который связывается с элементом ответа 1К-1 типа, консервативным в промоторах гена 1ВАВР человека, крысы и мыши. Таким образом, РХК вовлечен как в стимуляцию (1ВАВР), так и репрессию (СУР7а) целевых генов, вовлеченных в гомеостаз желчной кислоты и холестерина. Соответственно существует потребность в модуляторах РХК, пригодных для разработки лекарственного средства. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли или глициновому или тауриновому конъюгату, где К2 представляет собой водород, гидроксил, С4-6алкил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Ка;
К3 представляет собой водород, гидроксил, С4-6алкил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Кь;
К4 представляет собой С4-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Кс;
каждый из Ка, Кь и Кс независимо представляет собой галоген или гидроксил;
К5 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО3 2- или водород; и
К6 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО32- или водород;
или взятые вместе К5 и К6 с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей формулы:
- 1 030152
или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного РХК, содержащей любое из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль, или глициновый или тауриновый конъюгат и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение любого из вышеуказанных соединений в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у субъекта заболевания или состояния, опосредованного РХК. В предпочтительном варианте опосредованное РХК заболевание или состояние выбрано из заболевания сердечно-сосудистой системы, хронического заболевания печени, расстройства обмена липидов, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания почек, расстройства метаболизма, онкозаболевания и неврологического заболевания.
Все используемые в настоящем документе материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен график, демонстрирующий активность соединения по настоящему изобретению и сравнительного соединения в трансактивационном анализе на клетках НЕК293Т.
На фиг. 2 представлена серия графиков, демонстрирующих отсутствие активности соединения по настоящему изобретению в отношении ТСК5 в энтероэндокринных клетках человека, экспрессирующих ТСК5 на физиологическом уровне (А), и в овариальных клетках китайского хомячка (СНО), сверхэкспрессирующих ТОК5 (В).
На фиг. 3 представлена серия графиков, демонстрирующих активность соединения по настоящему изобретению и других сравнительных соединений в отношении регуляции экспрессии ΘδΤα (Α), ΘδΤβ (В), В8ЕР (С), МКР2 (Ό), СУР7А1 (Е), 8НР (Р), РОР-19 (О) и ИОТ2В4 (Н).
На фиг. 4 представлена серия графиков, демонстрирующих активность соединения по настоящему изобретению и других сравнительных соединений в отношении регуляции РЬТР, вовлеченного в метаболизм липидов (А), 8КЕВР- 1С (В), АРОС11 (С) и РРАКу (Ό).
На фиг. 5 представлен график, демонстрирующий регуляцию соединения по настоящему изобретению и других сравнительных соединений в отношении гена РЕРСК.
На фиг. 6 представлен график, демонстрирующий измерение АТР в клетках НерО2, обработанных указанными концентрациями соединения по настоящему изобретению в течение 4 ч.
На фиг. 7 представлена серия графиков, демонстрирующих желчегонный эффект соединения 100 при ίά и ίν введении (А), динамику секреции соединения 100 при ίά и ίν введении (В) и динамику концентрации соединения 100 в плазме (С).
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли или глициновому или тауриновому конъюгату, где К2 представляет собой водород, гидроксил, С4-6алкил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Ка;
К3 представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкил или галоген, где указанный алкил является не- 2 030152
замещенным или замещенным одним или несколькими Кь;
К4 представляет собой С1_6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Кс;
каждый из Ка, Кь и Кс независимо представляет собой галоген или гидроксил;
К5 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО3 2- или водород; и
К6 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО3 2- или водород;
или взятые вместе К5 и К6 с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли или глициновому или тауриновому конъюгату. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы III
или его фармацевтически приемлемой соли или глициновому или тауриновому конъюгату. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы IV
или его фармацевтически приемлемой соли или глициновому или тауриновому конъюгату.
В предпочтительном варианте в указанных выше соединениях один из К2 или К3 представляет собой гидроксил или галоген и оставшийся К2 или К3 представляет собой водород или незамещенный С16алкил.
В более предпочтительном варианте в указанных выше соединениях один из К2 или К3 представляет собой гидроксил и оставшийся К2 или К3 представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях один из К5 или К6 представляет собой гидроксил и оставшийся К5 или К6 представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К2 представляет собой гидроксил или галоген.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К3 представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил. В наиболее предпочтительном варианте К3 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К5 представляет собой гидроксил.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К6 представляет собой водород.
В ещё одном предпочтительном варианте в указанных выше соединениях каждый из К2 и К5 представляет собой гидроксил и каждый из К3 и К6 представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте в указанных выше соединениях К4 представляет собой С16алкил. Наиболее предпочтительно К4 представляет собой незамещенный С1-6алкил, в частности такой, как этил.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является соединение следующей формулы:
- 3 030152
или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, или глициновый или тауриновый конъюгат.
Одной из технических проблем, решение которой должно обеспечить настоящее изобретение, является выявление новых соединений, являющихся агонистами гормонального ядерного фарнезоидного X рецептора (РХК), который представляет собой перспективную мишень для лечения метаболических и хронических заболеваний печени. Хорошо известно, что природные желчные кислоты модулируют не только некоторые гормональные ядерные рецепторы, но также являются агонистами сопряженного с О белком рецептора (ОРСК) ТОК5. Для лекарственных соединений, направленных на модуляцию гормонального ядерного рецептора, проблемой может быть селективность. Поэтому целью настоящего изобретения является получение соединения, являющегося специфичным агонистом РХК, например, соединения, не проявляющего активность в отношении других ядерных рецепторов, или соединения, которое не активирует ОРСК ТОК5 желчной кислоты. Другие сложности разработки лекарственного соединения включают несоответствующий фармакокинетический профиль, аспекты безопасности, такие как токсичность (например, для печени) и нежелательные взаимодействия между лекарственными средствами. Соответственно, дополнительными целями настоящего изобретения является получение соединений, которые не подвержены вышеупомянутым техническим недостаткам, т. е. соединений с подходящим фармакокинетическим профилем, соединений, не оказывающих цитотоксический эффект на клетки, соединений, не ингибирующих ферменты семейства цитохрома Р450, и/или соединений, не ингибирующих ЬЕКО.
В патентной и научной литературе, на которую делается ссылка в настоящем документе, представлены сведения, доступные специалистам в настоящей области техники. Все выданные патенты, заявки и ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая была конкретно и отдельно указана как включенная посредством ссылки. В случае несоответствий настоящее раскрытие будет иметь преимущественную силу.
В контексте настоящего изобретения будут использованы следующие определения (если явно не указано иное).
Используемые во всех случаях общие химические термины имеют их общепринятые значения. Например, термин алкил означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу. Термин "н-алкил" означает неразветвленную алкильную группу. Термин "Схуалкил" означает алкильную группу, содержащую в разветвленной или неразветвленной углеводородной группе от х до у атомов углерода, включительно. В качестве иллюстрации, но без ограничения, термин "С-С/алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода. "С-Сб" означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. "С14алкил" означает линейный или разветвленный углеводородный фрагмент с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил. Термин "С14-н-алкил" означает линейные углеводородные фрагменты, имеющие от 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, включающие метил, этил, н-пропил и н-бутил. Термин "С3бциклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "С37циклоалкил" также включает циклогептил. Термин "С38циклоалкил" также включает циклооктил. Циклоалкилалкил означает циклоалкильные фрагменты, связанные через линкерную алкильную цепь, как, например, но без ограничения, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопропилбутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогек- 4 030152
силметил, циклогексилэтил и циклогексилпропил. Каждая алкильная, циклоалкильная и циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещенной, как указано в настоящем документе.
Термин "С48циклоалкенил" означает циклобутенильные, циклопентильные, циклогексенильные, циклогептенильные и циклооктенильные кольца с одним или несколькими ненасыщенными сайтами, например, одной или несколькими двойными связями.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "гидроксил" означает ОН.
Следует понимать, что "замещение" или "замещенный чем-либо" включает налагаемое условие, что такая замена соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя и, что в результате замены образуется стабильное соединение, например, которое не подвергается спонтанному превращению, как например, путем перегруппировки, циклизации, отщепления и т.д. Предполагается, что используемый в настоящем документе термин "замещенный" включает все допустимые заместители органических соединений, если не указано иное. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимых заместителей может быть один или несколько и одинаковых или разных для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в настоящем документе, которые соответствуют валентности гетероатомов. Подразумевают, что настоящее изобретение не ограничивается каким-либо образом допустимыми заместителями органических соединений.
Термин "фармацевтический" или "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем документе в качестве прилагательного означает практически нетоксичный и практически безвредный для пациента.
Под "фармацевтическим составом" дополнительно подразумевают, что носитель, растворитель, наполнитель и соль должны быть совместимы с активным ингредиентом состава (например, соединением по настоящему изобретению). Рядовым специалистам в данной области техники будет понятно, что термины "фармацевтический состав" и "фармацевтическая композиция", как правило, взаимозаменяемы, и их используют как таковые для целей настоящей заявки.
Специалист в данной области техники легко определит пригодные фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением, и они будут включать, например, основные соли, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из Ν,Ν-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Также можно применять соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как лизин, аргинин, трометамин, триэтиламин и т.п. Такие соли соединений по настоящему изобретению можно получать с применением общепринятых методик из соединения по настоящему изобретению с помощью реакции, например, соответствующего основания с соединением по настоящему изобретению.
В случае применения в медицине, соли соединения по настоящему изобретению должны быть фармацевтически приемлемыми, но фармацевтически неприемлемые соли можно успешно применять для получения соответствующего свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей.
Используемый в настоящем документе термин "аминокислотный конъюгат" означает конъюгат соединения по настоящему изобретению с любой пригодной аминокислотой. В одном аспекте такой пригодный аминокислотный конъюгат соединения по настоящему изобретению будет иметь дополнительное преимущество повышенной стабильности в жидкой среде желчи или кишечника. Настоящее изобретение охватывает глициновые и тауриновые конъюгаты любого из соединений по настоящему изобретению. Например, глициновые и тауриновые конъюгаты соединения формулы I характеризуются следующей формулой:
В одном аспекте глициновые и тауриновые конъюгаты соединения по настоящему изобретению могут представлять собой их фармацевтически приемлемую соль. Аминокислотные конъюгаты соединений по настоящему изобретению можно получать согласно известным в данной области техники способам.
- 5 030152
Например, свободная кислота может быть соединена с аминокислотой глицином или таурином с применением стандартных условий сочетания пептидов.
В одном аспекте натриевую соль тауринового конъюгата соединения 100 можно получать, как ука-
Соединение 100 обрабатывают основанием (например, Εΐ3Ν) и таурином в полярном протонном растворителе (например, ΕΐΟΗ). Полученную смесь можно обработать связывающим реагентом (например, ΌΜΤ-ΜΜ (хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина)). Реакционную смесь можно концентрировать и растворять в основании (например, 3 мас./об.% водном растворе ΝαΟΗ). Полученную реакционную смесь можно экстрагировать органическим растворителем (например, ΛαΟΕί). Водную фазу можно концентрировать и фильтровать на силиконовой подложке, элюируя сначала, например, Н2О (до нейтрального рН) и затем, например, Н2О/МеОН 80:20 об./об. с получением тауринового конъюгата с соединением 100. Пригодные аминокислоты включают, но без ограничения, глицин и таурин.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах, таких как, например, гидраты.
Настоящее изобретение предусматривает способы синтеза соединений по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе. Настоящее изобретение также предусматривает подробные способы синтеза различных раскрытых соединений по настоящему изобретению согласно следующим схемам, представленным в примерах.
Способы синтеза по настоящему изобретению допускают широкий спектр функциональных групп, поэтому можно применять различные замещенные исходные материалы. Как правило, способы предусматривают необходимое конечное соединение по окончанию или почти в конце всего способа, хотя в некоторых случаях может быть предпочтительным дополнительное превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными способами с применением доступных исходных материалов, соединений, известных из литературы, или из легко получаемых промежуточных соединений с использованием стандартных способов и процедур синтеза, которые либо известны специалистам в данной области техники, либо будут очевидны специалисту в данной области техники в свете приведенных в настоящем документе идей. Стандартные способы и процедуры синтеза для получения органических молекул и преобразования и манипуляций с функциональными группами можно найти в соответствующей научной литературе или в стандартных руководствах в данной области техники. Не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, классическими являются такие труды, как §шйЬ, М. В., Магск, 1.. Магск'к Абуапсеб Огдашс Скеш1к1гу: Кеасбопк, Мсскапбпъ. апб 5>1гис1игс. 5'1' ебШои, 1оЬп кбеу & 8опк: №ν Уогк, 2001; и Огеепе, Т.к., ки!к, Р.О. М., Рго1есбуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1кек1к, 3гб ебШоп, 1окп кбеу & 8опк: №ν Уогк, 1999, включенные в настоящий документ посредством ссылки, являются полезными и признанными справочниками по органическому синтезу, которые известны специалистам в данной области техники. Следующие описания способов синтеза предназначены для иллюстрации, а не для ограничения, общих процедур получения соединений по настоящему изобретению.
Все используемые в настоящей заявке сокращения можно найти в "РгоКсбуе Огоирк ш Огдашс 8упШебк", 1окп кбеу & 8опк, 1пс., или МЕКСК ΙΝΏΕΧ, МЕКСК & Со., 1пс., или других книгах по химии, или каталогах химических веществ, таких как А1ббсЬ, или в соответствии с используемыми в области техники.
- 6 030152
Реагенты и условия: а) 1) МеОН, р-Т8А, ультразвук, 3 ч, количественно; 2) Ас2О, ХаНСО3, ТНР, нагревание с обратным холодильником 12 ч, 85%; Ъ) РСС, СН2С12, 6 ч, 62%; с) Ас2О, Βϊ(ΟΤί)3, СН2С12, 1 ч, 91%; ά) Вг2, бензол, 30°С в течение ночи, 74%; е) ХаВН4, ХаОАс, Руг, к.т. 2 дня, 80%; ί) Н1 57%, АсОН, к.т. 30 мин; д) СгО3, АсОН, к.т. 45 мин; Ь) пыль Ζη, ХаОАс, нагревание с обратным холодильником 20 мин; ϊ) ХаОН 2М, МеОН, к.т. в течение ночи, 65% из соединения 5; 1) ХаВН4, ТНР/Н2О 4:1, 70%; т) Ха(§), втор-ВиОН, 50°С, 70%.
Синтез основан на применении 6а-этилхолевой кислоты (6-ЕСА, 1) в качестве исходного материала, полученного с применением известных в области техники способов. 6-ЕСА (1) обрабатывали р-Т8А в МеОН в условиях ультразвукового облучения с получением соответствующего сложного метилового эфира, выборочно защищенного в положении С3 путем нагревания с обратным холодильником с Ас2О в присутствии ХаНСО3 в ТНР с получением соединения 2. Обработка соединения 2 с помощью РСС в СН2С12 при комнатной температуре с последующей обработкой при комнатной температуре Ас2О, В1(ОТ1)3 в СН2С12 давала промежуточное соединение метил-3а,7а-диацетокси-12-оксо-5в-холан-24-оат (соединение 3; приблизительно 48% от соединения 2).
Обработка соединения 3 с помощью Вг2 в бензоле в течение, например, 12 ч, давала соединение 4. С помощью реакции соединения 4 с ХаВН4 и ХаОАс в свежедистиллированном пиридине получали соответствующий 11 β-12β эпоксид (соединение 5) с выходом приблизительно 59% после очистки с помощью силикагеля. С помощью реакции соединения 5 с Н1 в АсОН при комнатной температуре получали промежуточное соединение галогенгидрина, которое затем окисляли с помощью СгО3 в АсОН в положении С1 1 с получением соединения 6. С помощью реакции соединения 6 с пылью Ζη в кипящем АсОН и щелочного гидролиза (ХаОН/МеОН) получали 3а,7а-гидрокси-12-кето-5в-холан-24-овую кислоту (соединение 7; выход приблизительно 65% от соединения 5).
Соединение 7 стереоизбирательно восстанавливали в положении С1 1-карбонил с применением ХаВН4 в смеси ТНР/Н2О = (4:1, об./об.) с получением 3а,7а,11в-тригидрокси-6а-этил-5в-холан-24-овой кислоты (соединения 100; приблизительно 27% от соединения 3), после очистки с помощью хроматографии с получением соединения 100. В качестве альтернативы соединение 7 восстанавливали с помощью натрия в втор-ВиОН при 50°С с получением соединения 101 (выход приблизительно 70%) после очистки.
"Сольват" означает форму присоединения растворителя, содержащую либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют свойство удерживать постоянное молярное соотношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворителем является вода, то образованный сольват является гидратом; если растворителем является спирт, то образованный сольват является алкоголятом. Гидраты обра- 7 030152
зуются в результате объединения одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние как Н2О, при такой комбинации может образовываться один или несколько гидратов.
Термин "пригодный растворитель" относится к любому растворителю или смеси растворителей, инертного(ой) в отношении протекающей реакции, который(ая) в достаточной мере растворяет участвующие в реакции вещества для обеспечения среды, в которой осуществляется необходимая реакция.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь центры асимметрии. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Из уровня техники хорошо известно получение оптически активных форм, как например, путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. В описанных в настоящем документе соединениях также могут присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи С = N и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Цис и транс геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Подразумеваются все хиральные, диастереоизомерные, рацемические и геометрические изомерные формы, если отдельно не указаны конкретные стереохимические и изомерные формы. Все способы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению, и полученные в процессе их осуществления промежуточные соединения считают частью настоящего изобретения. Все таутомеры представленных или описанных соединений также считают частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение также включает метаболиты описанных в настоящем документе соединений.
Если какая-либо переменная (например, Кх) встречается в любой составной части или формуле соединения более чем один раз, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа является замещенной одним или несколькими Кх фрагментами, тогда Кх в каждом случае независимо выбран из определения Кх. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, но только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений в пределах указанной нормальной валентности атома.
Используемый в настоящем документе термин "лечить", "лечение" или "осуществление лечения" подразумевает ослабление симптомов, уменьшение уровня маркеров и/или других негативных эффектов состояния в любой определяемой степени у субъекта с состоянием в текущий момент. В некоторых вариантах осуществления с целью снижения риска развития заболевания или состояния лечение может быть назначено субъекту, у которого проявляются только ранние признаки состояния.
Используемый в настоящем документе термин "предупреждать", "предупреждение" или "предупреждающий" относится к любому способу частичного или полного предупреждения или приостановки начала одного или нескольких симптомов или характерных признаков заболевания, расстройства и/или состояния. Предупреждение можно применять к субъекту, у которого не проявляются признаки заболевания или состояния.
Используемый в настоящем документе "субъект" означает человека или животного (в случае животного, чаще всего млекопитающее). В одном аспекте субъектом является человек. Такого субъекта можно считать нуждающимся в лечении с помощью агониста РХК.
Используемый в настоящем документе термин "ненасыщенный" относится к соединениям или структурам по меньшей мере с одной степенью ненасыщенности (например, по меньшей мере одной двойной или тройной связью).
Используемый в настоящем документе термин "соединение по настоящему изобретению" включает соединение любой формулы I, II, III или IV или любое соединение, непосредственно раскрытое в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе фарнезоидный X рецептор или РХК относится ко всем формам такого рецептора у млекопитающих, включая, например, изоформы, образованные в результате альтернативного сплайсинга, и изоформы природного происхождения (см., например, НиЬег е! а1., Сеие 290:35-43 (2002)). Типичные виды РХК включают, без ограничения, РХК крысы (Сеп Вапк номер доступа ΝΜ 021745), РХК мыши (СепЬапк номер доступа ΝΜ 009108) и РХК человека (СепВапк номер доступа ΝΜ 005123).
Используемое в настоящем документе соединение А представляет собой
- 8 030152
которое также известно как обетихолевая кислота, ΙΝΤ-747, 6ЕСЭСА. 6-а-этилхенодезоксихолевая кислота или 6а-этил-3а,7а-дигидрокси-5в-холан-24-овая кислота.
В контексте настоящего изобретения соединение В представляет собой
которое также известно как ΙΝΤ-767 или 6а-этил-3а,7а,23-триокси-24-нор-5в-холан-23-сульфатнатриевая соль.
В контексте настоящего изобретения соединение С представляет собой
которое также известно как ΙΝΤ-777 или 6а-этил-23(8)-метил-3а,7а,12а-триокси-5в-холан-24-овая кислота.
В контексте настоящего изобретения соединение Ό представляет собой
которое также известное как 6а-этил-23(К)-метилхенодезоксихолевая кислота и 8-ЕМСЭСА. В контексте настоящего изобретения соединение Е представляет собой
В контексте настоящего изобретения холевая кислота представляет собой
- 9 030152
которая также известна как СА.
В контексте настоящего изобретения хенодезоксихолевая кислота представляет собой
которая также известна как СОСА.
В контексте настоящего изобретения урсодезоксихолевая кислота представляет собой
которая также известна как ЦОСА.
В контексте настоящего изобретения таурохенодезоксихолевая кислота представляет собой
которая также известна как ТСОСА.
В контексте настоящего изобретения тауроурсодезоксихолевая кислота представляет собой
которая также известна как ТИОСА.
В контексте настоящего изобретения литохолевая кислота представляет собой
которая также известна как ЬСА.
Способы по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению являются пригодными для терапии субъектов, таких как млекопитающие, включая людей. В частности, соединения по настоящему изобретению пригодны для способа лечения или предупреждения заболевания или состояния у субъекта, предусматривающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или аминокислотного конъюгата. В одном аспекте заболевание или состояние является опосредованным РХК (например, РХК играет важную роль в инициации или развитии заболевания или состояния). В одном аспекте заболевание или состояние опосредовано
- 10 030152
снижением активности РХК. В одном аспекте заболевание или состояние выбрано из заболевания сердечно-сосудистой системы, хронического заболевания печени, расстройства липидного обмена, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания почек, расстройства метаболизма, онкозаболевания и неврологического заболевания.
Термин "гиперлипидемия" означает наличие в крови аномально повышенного уровня липидов. Гиперлипидемия может проявляться по меньшей мере в трех формах: (1) гиперхолестеринемия, то есть повышенный уровень холестерина; (2) гипертриглицеридемия, то есть повышенный уровень триглицеридов и (3) смешанная гиперлипидемия, то есть комбинация гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.
Термин "дислипидемия" означает аномальные уровни липопротеинов в плазме крови, включая как пониженный, так и/или повышенный уровень липопротеинов (например, повышенные уровни ЬВЬ, УЬПЬ и пониженные уровни ΗΌΕ).
Соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения или предупреждения одного или нескольких симптомов внутрипеченочного или внепеченочного холестаза, в том числе, без ограничения, атрезии желчных протоков, холестаза беременных, холестаза новорожденных, лекарственного холестаза, холестаза, возникающего вследствие заражения гепатитом С, хронического холестатического заболевания печени, такого как первичный биллиарный цирроз (РВС) и первичный склерозирующий холангит (Р8С).
Соответственно используемый в настоящем документе термин фиброз относится ко всем известным фиброзным расстройствам, в том числе фиброзу, обусловленному В одном аспекте соединение, используемое для одного или нескольких способов, описанных в настоящем документе, является агонистом РХК. В одном аспекте соединение является селективным агонистом РХК. В одном аспекте соединение не активирует ТСК5. В одном аспекте соединение не активирует другие ядерные рецепторы, вовлеченные в метаболические пути (например, при измерении с помощью анализа А1рЬа 8егееи). В одном аспекте такие другие ядерные рецепторы, вовлеченные в метаболические пути, выбраны из ЬХКр, РХК, САК, РРАКа, РРАК5, КАКа, УЭК, ТК, РК, КХК, СК и ЕК. В одном аспекте соединение индуцирует апоптоз.
Составы
Способы по настоящему изобретению предусматривают этап введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для достижения заданного эффекта. Соответственно эффективным количеством соединения по настоящему изобретению, применяемого в способе предупреждения или лечения заболеваний или состояний, опосредованных РХК, будет количество, достаточное для предупреждения или лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК.
Аналогичным образом, эффективным количеством соединения по настоящему изобретению для применения в способе предупреждения или лечения холестатического заболевания печени или усиления выделения желчи будет количество, достаточное для усиления выделения желчи в кишечник.
Количество соединения по настоящему изобретению, требуемое для достижения необходимого биологического действия, будет зависеть от ряда факторов, таких как предназначенное применение, методы введения, а также пациент, и, прежде всего, будет зависеть от усмотрения лечащего врача или ветеринара. В целом предполагается, что для лечения опосредованного РХК заболевания и состояния стандартная суточная доза может находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг. Такую дозу можно вводить в виде единичной стандартной дозы, или в виде нескольких отдельных стандартных доз, или в виде непрерывного вливания. Аналогичные дозировки будут применимы для лечения других заболеваний, состояний и для терапий, включающих предупреждение и лечение холестатических заболеваний печени.
Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем и/или в дополнение по меньшей мере к одному фармацевтическому носителю или разбавителю. Такие фармацевтические композиции можно применять для предупреждения или лечения вышеупомянутых заболеваний или состояний.
Носитель должен быть фармацевтически приемлемым и должен быть совместим с другими ингредиентами композиции, то есть не оказывать на них вредного действия. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно составлен в виде состава стандартной дозы, например, таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 вес.% активного ингредиента. При необходимости в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению могут быть включены другие физиологически активные ингредиенты.
Возможные составы включают такие, которые пригодны для перорального, сублингвального, трансбуккального, парентерального (например, подкожного, внутримышечного или внутривенного), ректального, местного, в том числе внутрикожного, интраназального и ингаляционного введения. Наиболее
- 11 030152
пригодные методы введения для конкретного пациента будут зависеть от природы и тяжести заболевания или состояния, которое поддают лечению, или от характера применяемой терапии и природы активного соединения, но, по возможности, пероральное введение является предпочтительным для предупреждения и лечения заболеваний и состояний, опосредованных РХК. Пригодные для перорального введения составы можно получать в виде отдельных единиц, таких как таблетки, капсулы, крахмальные капсулы, таблетки для рассасывания, при этом каждая содержит предварительно определенное количество активного соединения; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных или безводных жидкостях или эмульсий типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле".
Пригодные для сублингвального или трансбуккального введения составы включают таблетки для рассасывания, содержащие активное соединение и ароматизированную основу, такую как сахар и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активное соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные для парентерального введения составы, как правило, содержат стерильные водные растворы, содержащие предварительно определенную концентрацию активного соединения; предпочтительно раствор изотоничен крови предполагаемого пациента.
Дополнительные пригодные для парентерального введения составы включают составы, содержащие физиологически пригодные сорастворители и/или комплексообразующие средства, такие как поверхностно-активные вещества и циклодекстрины. Эмульсии типа "масло-в-воде" также являются пригодными составами для парентеральных составов. Хотя такие растворы предпочтительно вводят внутривенно, их также можно вводить с помощью подкожной или внутримышечной инъекции.
Пригодные для ректального введения составы предпочтительно получают в виде суппозиториев на стандартную дозу, содержащих активный ингредиент в составе одного или нескольких твердых носителей, образующих основу суппозитория, например, масла какао.
Пригодные для местного или интраназального применения составы включают мази, крема, примочки, пастообразные вещества, гели, спреи, аэрозоли и масла. Пригодные носители для таких составов включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и их комбинации.
Составы по настоящему изобретению можно получать любым пригодным способом, как правило, путем однородного и равномерного смешивания активного соединения с жидкостями или мелкодисперсными твердыми носителями или и с теми, и с другими в нужных соотношениях и затем, при необходимости, формирования полученной смеси в желаемую форму.
Например, таблетку можно получать прессованием однородной смеси, содержащей порошок или гранулы активного ингредиента и одного или нескольких необязательных ингредиентов, таких как связывающее вещество, скользящее вещество, инертный разбавитель или поверхностно-активное диспергирующее средство, или формованием однородной смеси порошкообразного активного ингредиента и инертного жидкого разбавителя.
Пригодные для введения путем ингаляции составы включают тонкодисперсные частицы порошка или тонкое распыление, которые могут быть образованы с помощью различных типов дозированных аэрозолей под давлением, небулайзеров или инсуффляторов.
В случае ингаляционного введения через рот, с целью обеспечения доставки в бронхиальное дерево, размеры частиц порошка или капель обычно находятся в диапазоне 0,5-10 мкм, предпочтительно 1-5 мкм. В случае назального введения, с целью обеспечения удерживания в носовой полости, размеры частиц в диапазоне 10-500 мкм являются предпочтительными.
Дозированные ингаляторы представляют собой аэрозольные распылители под давлением, обычно содержащие состав в виде суспензии или раствора активного ингредиента в сжиженном пропелленте. При использовании, для получения мелкодисперсного спрея, содержащего активный ингредиент, такие устройства выпускают состав через клапан, адаптированный для доставки дозированного объема, обычно от 10 до 150 мкл. Пригодные пропелленты включают некоторые хлорфторуглеродные соединения, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан и их смеси. Состав дополнительно может содержать один или несколько сорастворителей, например, поверхностно-активные вещества в среде этанола, такие как олеиновая кислота или сорбитан триолеат, антиоксиданты и пригодные ароматизирующие вещества.
Небулайзеры являются коммерчески доступными устройствами, которые преобразуют растворы или суспензии активного ингредиента в терапевтическое аэрозольное тонкое распыление либо посредством ускорения сжатого газа, как правило, воздуха или кислорода, через узкое отверстие Вентури, либо посредством перемешивания ультразвуком. Пригодные составы для применения в небулайзерах состоят из активного ингредиента в жидком носителе и содержат до 40 вес./вес.% состава, предпочтительно менее чем 20 вес./вес.%. Носителем, как правило, является вода или разбавленный водный спиртовой раствор, предпочтительно выполненный изотоничным жидкостям организма путем добавления, например, хлорида натрия. Если состав получали нестерильно, необязательные добавки включают консерванты, например, метилгидроксибензоат, антиоксиданты, ароматизирующие вещества, эфирные масла, буферные вещества и поверхностно-активные вещества.
Пригодные для введения путем инсуффляции составы включают тонко измельченные порошки, ко- 12 030152
торые можно доставлять с помощью инсуфлятора или принимать в носовую полость в виде лекарственного порошка для вдыхания через нос. В инсуфляторе порошок содержится в капсулах или кассетах, обычно выполненных из желатина или пластика, которые либо прокалываются, либо открываются ίη зИн, и порошок доставляется продуваемым воздухом через устройство посредством ингалляции или с помощью ручного насоса. Применяемый в инсуфляторе порошок состоит либо только из активного ингредиента, либо из порошковой смеси, содержащей активный ингредиент, пригодный порошковый разбавитель, такой как лактоза, и необязательно поверхностно-активное вещество. Активный ингредиент обычно содержит от 0,1 до 100 вес./вес. состава.
В дополнение к ингредиентам, в частности, указанным выше, составы по настоящему изобретению могут включать другие известные специалистам в области фармацевтики средства, с учетом типа обсуждаемого состава. Например, пригодные для перорального введения составы могут включать ароматизирующие вещества, и пригодные для интраназального введения составы могут включать отдушки.
Следующие примеры являются иллюстративными и не должны толковаться каким-либо образом с тем, чтобы ограничить объем настоящего изобретения.
Примеры
В общем, эффективность соединения по настоящему изобретению в качестве кандидата лекарственного средства можно исследовать с применением различных известных в области техники анализов. Например, для апробации РХК ίη νίίτο его активность и селективность можно оценивать с применением А1рйа8сгееп (биохимический анализ); экспрессию гена можно оценивать с применением КТ-РСК (РХК в качестве целевого гена) и цитотоксичность (например, для НерС2) можно оценивать по содержанию АТР, выделению в среду БОН и активации каспазы-3. Для апробации ТСК5 ίη νίίτο его активность и селективность можно оценивать с применением НТК-РКЕТ (клеточный анализ); экспрессию гена можно оценивать с применением КТ-РСК (ТСК5 в качестве целевого гена (то есть сРО8)) и цитотоксичность (например для НерС2) можно оценивать по содержанию АТР, выделению в среду БОН и активации каспазы-3. Проводить изучение АОМЕ (всасывание, распределение, метаболизм и выведение)/фармакокинетических свойств и ίη νίνο апробацию соединений по настоящему изобретению также можно осуществлять с применением известных в области техники способов.
Пример 1. Синтез соединений 100 и 101.
Соединения 100 и 101 синтезировали согласно следующей схеме.
Схема 1
Реагенты и условия: а) 1) МеОН, р-Т8А, ультразвук, 3 ч, количественное оценивание; 2) Ас2О, ХаНСО3, ТНР, нагревание с обратным холодильником 12 ч, 85%; Ь) РСС, СН2С12, 6 ч, 62%; с) Ас2О, В1(ОТ1)3, СН2С12, 1 ч, 91%; ά) Вг2, бензол, в течение ночи при 30°С, 74%; е) ХаВН4, ХаОАс, Руг, 2 дня при к.т., 80%; ί) Н1 57%, АсОН, 30 мин при к.т.; д) СгО3, АсОН, 45 мин при к.т.; Б) пыль Ζη, ХаОАс, нагрева- 13 030152
ние с обратным холодильником 20 мин; ί) ΝαΟΗ 2М, МеОН, в течение ночи при к.т., 65% из соединения 5; 1) ЖВН4, ТНР/Н2О 4:1, 70%; т) Να(δ), втор-ВиОН, 50°С, 70%.
Синтез основан на применении 6а-этилхолевой кислоты (6-ЕСА, 1) в качестве исходного материала, полученного с применением известных в области техники способов. 6-ЕСА (1) обрабатывали р-Т8А в МеОН в условиях ультразвукового облучения с получением соответствующего сложного метилового эфира, избирательно защищенного в положении С3, путем нагревания с обратным холодильником с Ас2О в присутствии NаΗСΟ3 в ТНР с получением соединения 2. Путем обработки соединения 2 с использованием РСС в СН2С12 при комнатной температуре с последующей обработкой Ас, Βί(ΟΤί)3 в СН2С12 при комнатной температуре обеспечивали получение промежуточного соединения метил-3 α,7αдиацетокси-12-оксо-5в-холан-24-оата (соединение 3; приблизительно 48% от соединения 2).
Путем обработки соединения 3 с использованием Вг2 в бензоле, например, получали соединение 4 через 12 ч. С помощью реакции соединения 4 с ΝαΒ^ и NаΟАс в свежедистиллированном пиридине получали соответствующий 11β-12β эпоксид (соединение 5) с выходом приблизительно 59% после очистки с помощью силикагеля. С помощью реакции соединения 5 с Н1 в АсОН при комнатной температуре получали галогенгидрин промежуточного соединения, который затем окисляли в положении С11 с помощью СгО3 в АсОН с получением соединения 6. С помощью реакции соединения 6 с пылью Ζη в кипящем АсОН и щелочного гидролиза (\а(О 1/МеО11) получали 3а,7а-гидрокси-12-кето-5в-холан-24-овую кислоту (соединение 7; выход приблизительно 65% от соединения 5).
Соединение 7 стереоизбирательно восстанавливали в положении С11-карбонил с применением \аВН| в смеси ТНР/Н2О= (4:1, об./об.) с получением 3а,7а,11в-тригидрокси-6а-этил-5в-холан-24-овой кислоты (соединение 100; приблизительно 27% от соединения 3), после очистки с помощью хроматографии с получением соединения 100. В качестве альтернативы, соединение 7 восстанавливали с помощью натрия во втор-ВиОН при 50°С с получением соединения 101 (выход приблизительно 70%) после очистки.
Пример 2. Соединение 100 представляет собой сильный, специфичный агонист РХК.
В ядре лигандсвязанные ядерные рецепторы (ΝΚ.) модулируют инициацию транскрипции путем непосредственного взаимодействия с основным транскрипционным механизмом или с помощью контакта с мостиковыми факторами, называемыми коактиваторами (Опа1е 8.А., е! а1., 8с1епсе 1995;270:1354-1357; Шапд 1.С., е! а1., 1Вю1 СЬет 1998; 273:30847-30850; Ζΐκι Υ., е! а1., Оепе Ехрг 1996; 6:185-195). Лигандзависимое взаимодействие ΝΚ. с другими коактиваторами происходит между активирующей функцией 2 (АР-2), участком, локализованным в лиганд-связывающем домене (РВО) рецептора, и боксами ядерного рецептора (ΝΚ. Ьох), локализованными накоактиваторах (Νο1ίθ К.Т., е! а1., \а1аге 1998; 395:137-143). Несколько линий доказательств показали, что присутствующая в ΝΚ-боксе пептидная последовательность РХХРР представляет собой опознавательный мотив, который способствует взаимодействию различных белков с участком АР-2 (Неегу Ό.Μ., е! а1., \а1аге 1997; 387:733-736; ТогсЫа 1., е! а1., \а1аге 1997; 387:677-684).
С целью выявления новых модуляторов применяли анализ А1рЬа8сгееп, основываясь на бимолекулярном взаимодействии, преобладающим между РХК и мотивом РХХРР ΝΚ-бокса коактиватора стероидного рецептора 1 (8КС-1).
РХК-РВО-08Т человека инкубировали с возрастающими концентрациями указанных лигандов в присутствии биотинилированного пептида РХХРР 8КС-1. Сигнал в А1рЬа8сгееп возрастал при образовании комплекса рецептор-коактиватор. Значения ЕС50 составляли 8,9 мкМ для хенодезоксихолевой кислоты (СОСА, в качестве положительного контроля), 0,16 мкМ для соединения А и 0,16 мкМ для соединения 100. Данные результаты представлены как среднее ± 8.Ό. образцов в трех повторах трижды проведенного репрезентативного эксперимента. Как показывает Ζ' фактор со значением 0,84, анализ А1рЬа8сгееп является очень надежным и воспроизводимым анализом (Ζΐκιπμ РН., е! а1., 1 Вюто1 8сгееп 1999; 4:67-73). Таким образом, соединение 100 является сильнодействующим агонистом РХК.
Кроме того, приведенные в таблице ниже данные показывают, что соединение 100 является селективным по отношению к РХК человека и неактивным по отношению к ТОК5 человека.
Таблица 1
Соединение Анализ А1рЬа5сгееп РХК человека ТСК5 человека (клетки КС1Н716) при IΙΤΚ-ΓΚΕΤ (сАМР) Гиперэкспрессия ТСК.5 человека при НТК-РКЕТ (сАМР)
станд. СОСА = 15±ЗмкМ станд. ЬСА = 7±3| мкМ станд. ЬСА = 0,9±0,11 мкМ
Соединение 100 0,180±0,02 Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение 101 3±2 41,5
Соединение А 0,2±0,018 15±5
Соединение В 0,03 0,63
Соединение С 175 0,9
Кроме того, с применением анализа А1рЬа8сгееп было показано, что соединение 100 специфически активирует РХК и не активирует 13 других ядерных рецепторов, вовлеченных в метаболические пути.
- 14 030152
Таблица 2
Соединение (Стандарта ый образец) Активация РХК Активация ΣΧΚβ Активация РХК Активация САК Активация РРАКа АктивацияРР ΑΚδ Активация ΡΡΑΚγ
(СОСА = 1020 мкМ) (Т0901317 = 0,08 мкМ) (5К-12183 = 0,062 мкН' (С1ТСО = 0,005 мкМ) (САУ7647 0,003 мкМ) (С\\'О742 = 0,004 мкН1 (С№ 1929 = 0,012 мкМ)
ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ)
Соединение А 0,16 Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение В 0,03 Активность отсутствует Активность отсутствует 44* Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение 100 0,16 Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение (стандартный образец) Активация КАКа Активация νοκ Активация ТК Активация РК Активация КХК Активация СК Активация ЕК
(АТКА = 0,001 мкМ) (Дигидроксивитамин ЭЗ = 0,005 мкМ) (ТЗ = 0,0001 мкМ) (Кортикостерон = 0,050 мкМ) (9-цис-КА = 0,004 мкМ) (Будесонид = 0,0002 мкМ) (Эстрадиол = 0,001 мкМ)
ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ) ЕС50(мкМ)
Соединение А Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение В Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
Соединение 100 Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует Активность отсутствует
*: обратный агонист
Значения для соединений В взяты из Κίζζο О., е! а1., Мо1. РЬагт., 2010; 78: 617-630.
Также исследовали активацию РХК соединением 100 в клеточных трансактивационных анализах с использованием клеточной линии НЕК293Т, временно трансфицированной химерой Оа14-РХК-РВЭ и системой (иА8)5-Ьис (фиг. 1). Активация РХК соединением 100 была сопоставима с индуцированной соединением А, что указывает на то, что эти соединения являются сильными агонистами РХК в клеточных анализах. Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий активность соединения 100 в сравнении с соединением А в трансактивационном анализе на клетках НЕК293Т. ΝΤ представляет собой трансфицированные вектором РХК клетки, которые не поддавали воздействию соединением А или соединением 100. Значения представлены в мкМ.
Желчные кислоты (ВА) модулируют не только некоторые ядерные гормональные рецепторы, но также являются агонистами сопряженного с О белком рецептора (ОРСК) ТОК5 (МактзЫша М., е! а1., 8с1епсе 1999; 284:1362-1365; Рагкз ϋ.Ι, е! а1., Зшепсе 1999; 284:1365-1368; Магиуата Т., е! а1., БюсЬеш ΒίοрЬуз Кез Соттип 2002; 298:714-719; Ка^ата!а Υ., е! а1., 1 Βίο1 СЬет 2003; 278:9435-9440). Передача сигнала через ТХК и ТОК5 модулирует некоторые метаболические пути, регулируя не только синтез ВА и кишечно-печеночную рециркуляцию, но также гомеостаз триглицеридов, холестерина, глюкозы и энергии. Для оценки возможности соединения по настоящему изобретению активировать ТОК5 соединение 100 и другие сравнительные соединения скринировали в отношении повышения внутриклеточного сАМР в виде считывания на наличие активации ТОК5. Конститутивно экспрессирующие ТОК5 энтероэндокринные клетки ΝίΤ-Η716 человека поддавали воздействию возрастающих концентраций соединения 100 и с помощью ТК-РКЕТ измеряли уровни внутриклеточного сАМР. В качестве положительного контроля применяли литохолевую кислоту (ЬСА).
Как показано на фиг. 2А, соединение 100 не индуцирует активность ТОК5 в клетках, экспрессирующих рецептор на физиологическом уровне, поскольку не было обнаружено никаких изменений уровня внутриклеточного сАМР. Для дальнейшей оценки возможности соединения 100 связывать ТОК5 клональную клеточную линию с гиперэкспрессией ТОК5 поддавали действию разных концентраций соединения 100. Приведенные на фигуре 2В результаты демонстрируют, что даже со сверхэкспрессией рецептора ТОК5 соединение 100 не оказывает соответствующего эффекта. Фиг. 2А представляет собой график, демонстрирующий активность в отношении ТОК5 соединения 100 (активность отсутствует) и ЬСА в энтероэндокринных клетках человека, экспрессирующих ТОК5 на физиологическом уровне. Результаты представлены как среднее значение ±З. Ώ. образцов в трех повторах трижды проведенного репрезентативного эксперимента. Фиг. 2В представляет собой график, демонстрирующий активность в отношении ТОК5 соединения 100 (активность отсутствует) и ЬСА в овариальных клетках китайского хомячка (СНО), сверхэкспрессирующих ТОК5.
Пример 3. Целевые гены РХК, модулированные соединением 100.
Для оценки возможности соединения 100 модулировать целевые гены РХК проводили количест- 15 030152
венные анализы КТ-РСК. Клетки НерС2 выбирали в качестве подходящей клеточной линии чтобы определить, способно ли соединение по настоящему изобретению регулировать эндогенную генную сеть РХК. Способность соединения по настоящему изобретению индуцировать целевые гены РХК оценивали путем выделения тотальной РНК из клеток, обрабатываемых в течение ночи 1 мкМ соединений А, В и 100. Соединение А было определено как сильный селективный агонист РХК, и соединение В было определено как двойной сильный агонист РХК/ТСК5. Профиль генной активации соединения 100 в клетках НерС2 сравнивали с профилями для соединений А и В (РеШстап, К, е! а1., 1 Меб СЬет. 2002; Аид 15; 45: 3569-72; Кйго, С., е! а1., Мо1. РЬагт., 2010; 78: 617-630).
РХК регулирует экспрессию некоторых целевых генов, вовлеченных в гомеостаз ВА. Вкратце, РХК играет ключевую роль в некоторых метаболических путях, в том числе, например, метаболизме липидов, метаболизме желчных кислот и метаболизве углеводов. Что касается профиля генной экспрессии, гены, кодирующие вовлеченные в метаболизм липидов белки, включают, например, АРОС11, АРОЕ, АРОА1, 8КЕВР-1С, УРОБ-В. РБТР или БРБ; гены, кодирующие белки, вовлеченные в метаболизм желчных кислот, включают, например, ΟδΤα/β, В8ЕР, МКР2, §НР, СУР7А1, РСР19, §ИБТ2А1 и ИСТ2В4; гены, кодирующие белки, вовлеченные в метаболизм углеводов, включают, например, РСС1а, РЕРСК и СБИТ2.
Как показано на фиг. 3А-3Н, активация РХК соединением 100 косвенно подавляет экспрессию ферментов биосинтеза ВА СУР7А1 посредством увеличения уровней ядерного рецептора 8НР в печени и кишечнике и путем увеличения уровня РСР19 (Сообщи, В., е! а1., Мо1. Се11 2000; 6: 517-526). Активированный соединением 100 РХК также положительно регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, вовлеченные в транспорт ВА, в том числе, В8ЕР и О8Та, а также О8Т(Б Новосинтезированные ВАз поддаются конъюгации с таурином или глицином и затем активно выделяются в желчный пузырь, при этом РХК регулирует оба этих важных процесса. Моноанионно- и дианионно-конъюгированные ВА затем активно выделяются в желчный пузырь с помощью В8ЕР и белка множественной лекарственной резистентности 2 (МКР2), соответственно. Такие транспортеры принадлежат семейству АВС-транспортеров и оба индуцируются РХК на уровне транскрипции. Регуляция таких АВС-транспортеров представляет значительную важность для избежания накопления ВА в печени и последующего поражения печени (§сПике1 А.Н., е! а1., МаттаЬаи бгид еГГ1их 1гапзройегз о! !Ье АТР Ъшбшд саззе!!е (АВС) Гатбу: ап оуегУ1е\\\ Абу Эгид БеИу Кеу. 2012; §ер 13).
Фиг. 3 представляет собой серию графиков, демонстрирующих активность соединения 100 и других сравнительных соединений в отношении регуляции экспрессии О8Та (А), О8ТЗ (В), В8ЕР (С), МКР2 (Ό), СУР7А1 (Е), §НР (Р), РСР-19 (С) и ИСТ2В4 (Н). Примечание на фиг. 3А-3Н, ось у указывает на кратность изменения экспрессии по сравнению с необработанными клетками. Данные нормализовали относительно В2М. Величины ошибки отображают стандартную ошибку для трех повторов.
Активация РХК способствует обратному транспорту холестерина, процессу, который приводит к доставке холестерина из периферических тканей в печень для утилизации желчи и последующего удаления путем экскреции. (РатЪей, С., е! а1., 1 Вю1 СЬет 2003; 278, 2563-70). В данном случае метаболизма РХК регулирует экспрессию белка-переносчика фосфолипидов (РБТР), ответственного за перенос фосфолипидов и холестерина из БОБ в НОБ, липопротеинов печени, таких как АроЕ, АроС-Ι, АроС-1У, скэвенджер-рецептора В1(§КВ1), вовлеченного в поглощение НОБ в печени.
РХК контролирует метаболизм триглицеридов (ТС), регулируя в печени липогенез бе поуо и выведение триглицеридов. При активации соединением 100 РХК подавляет экспрессию 8КЕВР-1с, фактора транскрипции, который играет ключевую роль в стимуляции синтеза жирных кислот и липогенеза (фиг. 4А-4Б) (Рапбпег, БР., е! а1., 1 СЬп 1пуез! 2004; 113, 1408-18). В дополнение к уменьшению бе поуо липогенеза, активация РХК также модулирует выведение ТС. Такой дополнительный оказываемый РХК эффект снижения количества ТС на молекулярном уровне объясняется индукцией ключевых генов, таких как Аро-С-ΙΙ БРБ и гены рецептора УЭБ (Каз!, НК, е! а1., Мо1 Епбосгто1 2001; 15, 1720-8).
Фиг. 4 представляет собой серию графиков, демонстрирующих активность соединения 100 и других сравнительных соединений в регуляции РБТР, вовлеченного в метаболизм липидов (А), 8КЕВР-1С (В), АРОС11 (С) и РРАКу (Ό). Примечание на фиг. 4А-4О, ось у указывает на кратность изменения экспрессии по сравнению с необработанными клетками. Данные нормализовали относительно В2М. Величины ошибки отображают стандартную ошибку для трех повторов.
РХК также может участвовать в метаболизме углеводов. (Ма К., е! а1., 1 СЬп 1пуез!. 2006; 116:11029). Регуляцию гена РЕРСК изучали (фиг. 5) с применением соединения 100. Фиг. 5 представляет собой график, демонстрирующий регуляцию соединения 100 и других соединений сравнения в отношении гена РЕРСК. Ось у указывает на кратность изменения экспрессии по сравнению с необработанными клетками. Данные нормализовали относительно В2М. Величины ошибки отображают стандартную ошибку для трех повторов.
В совокупности результаты изучения экспрессии генов показали, что соединение 100 модулирует те же целевые гены РХК, что и соединение А или В (см. также табл. 3)
- 16 030152
Таблица 3
Ген Соединение А (1мкМ) Соединение В (1мкМ) Соединение 100 (1мкМ)
ΟδΤα Активация Активация Активация
ΟδΤβ Активация Активация Активация
ΒδΕΡ Активация Активация Активация
δΗΡ Активация Активация Активация
СУР7<х1 Подавление Подавление Подавление
иОТ2В4 Активация Активация Активация
МРР2 Активация Активация Активация
РСР-19 Активация Активация Активация
ΡΡΑΚγ Активация Активация Активация
РЬТР Активация Активация Активация
АРОСП Активация Активация Активация
РЕРСК Активация Активация Активация
δΡΕΒΡ-ιε Подавление Подавление Подавление
Пример 4. Соединение 100 не оказывает цитотоксические эффекты в клетках НерО2.
Для оценки цитотоксичности соединения 100 ίη νίίτο использовали два разных способа анализа. С помощью анализов оценивали жизнеспособность клетки путем измерения уровней АТР и цитотоксичность путем измерения выделенной в среду ЬЭН. Нуклеотид аденозинтрифосфат (АТР) представляет собой источник энергии на базовом молекулярном уровне и является многофункциональной молекулой, которая используется в каждой клетке в качестве кофермента и является неотъемлемой частью митохондриальной ДНК (Капдаз Ь., е! а1., Меб1са1 Бю1оду, 1984; 62, 338-343; СгоисН 8РМ, е! а1., 1. 1ттипо1. Ме1йобз, 1993; 160, 81-88; РеИу Κ.Ό., е! а1., 1. Бю1итт. СНетйитт. 1995; 10, 29-34). Его называют "молекулярной валютой", когда речь идет о внутриклеточном переносе энергии. Это подтверждает важную роль АТР в метаболизме, а снижение содержания АТР является первым этапом выявления повреждения клетки (З1огег Κ.Ό., е! а1., Ми1айоп КезеагсН, 1996; 368, 59-101; Сгее 1.А., АпбгеоШ Р.Е., Тох1со1оду ίη VI1го, 1997; 11, 553-556).
Жизнеспособность клеток определяли путем измерения внутриклеточного уровня АТР в зависимости от времени воздействия и концентрации исследуемых соединений (Зиззтап, ΝΧ.; Рготеда Се11 ^о!ез, 1ззие 3. 2002).
Фиг. 6 представляет собой график, на котором показано измерение АТР в клетках НерО2, обработанных указанными концентрациями соединений в течение 4 ч. Показано, что все клетки в присутствии разных концентраций соединения 100 были жизнеспособными, как клетки, обработанные только средой, то есть все клетки, обработанные соединением 100, оставались жизнеспособными (100%). Известную цитотоксичную желчную кислоту БСА применяли в качестве сравнительного соединения и тамоксифен применяли в качестве положительного контроля для анализов.
Дополнительным способом определения жизнеспособности клеток является отслеживание целостности мембраны, которая определяет клеточную компартментализацию. При повреждении клеточных мембран измерение утечки компонентов из цитоплазмы указывает на утрачивание целостности мембраны, и анализ выделения в среду БИН является способом, применяемым для определения общей токсичности в клетках. Клетки НерО2 обрабатывали соединением 100, проводили серию разведений, к высеянным на чашку клеткам добавляли разведения БСА в качестве контроля для анализа вместе с контролем без клеток и необработанными клетками. Анализ проводили в трех повторах для каждой концентрации исследуемого соединения.
Результаты показали, что соединение 100 не вызывает никакого цитотоксического эффекта по отношению к клеткам НерО2. Литохолевая кислота увеличивает выделение в среду БЭН при 70 МКМ, в то время как контроль тамоксифен оказывает цитотоксические эффекты при приблизительно 25 мкМ (см. табл. 4).
Таблица 4
Соединение Целостность мембраны ЕС50 (мкМ) (Измерение уровня ЬИН)
Тамоксифен 35±10
ЬСА 75±5
Соединение А 190±30
Соединение В* 670
Соединение 100 Токсический эффект отсутствует (100% живых клеток)
Соединение 101 Токсический эффект отсутствует (100% живых клеток)
*К17/о е! а1., Мо1. Рйагт. 2010
- 17 030152
Пример 5. Соединение 100 не ингибирует ферменты семейства цитохрома Р450.
Чтобы оценить способность соединения 100 к межлекарственному взаимодействию, изучали шесть основных изоформ СУР450 (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2О6, СУР2Е1, СУР3А4) (ОЬасЬ, К.З., е! а1., 1 РЬагтсо1 Ехр ТЬег, 2006; 316(1): р. 336-48).
Для выявления взаимодействия между соединением 100 и ферментами семейства цитохрома Р450 соединение 100 анализировали в отношении способности ингибировать (или не ингибировать) образование флуоресцентного сигнала с применением рекомбинантных белков СУР450 (Баси1озошез; 1пу0годеп), субстратов и ингибиторов (В10з!гир, Т.В., е! а1., Вг 1 С1т РЬагтасо1, 2003; 56(3): р. 305-14). В качестве положительного контроля на одной и той же чашке исследовали селективный ингибитор для каждой изоформы СУР450 (табл. 5).
Т аблица 5
СРУ450 Соединение А 1С50 (мкМ) Соединение В 1С50 (мкМ) Соединение 100 1С50 (мкМ)
СУР1А2 Стандартный образец: фурафиллин = 0,5 мкМ >10 >10 >10
СУРЗА4 (Зеленый субстрат) Стандартныйобразец: кетоконазол = 0,044 мкМ >10 >10 >10
СУРЗА4 (Синий субстрат) Стандартный образец: кетоконазол = 0,04 мкМ >10 >10 >10
СУР2С9 Стандартный образец: сульфафеназол = 0,4 мкМ >10 >10 >10
СУР2С19 Стандартный образец: миконазол = 0,06 мкМ >10 >10 >10
сургцб Стандартный образец: хинидин = 0,01 мкМ >10 >10 >10
СУР2Е1 Стандартный образец: ЦСС = 0,4 мкМ >10 >10 >10
50>10 мкМ означает, что соединение не ингибирует СУР450. Полученные результаты продемонстрировали, что соединение 100, как и соединения А и В, не ингибирует исследуемые ферменты семейства цитохрома Р450, указывая на то, что соединение 100, вероятно, не поддается влиянию эффектов межлекарственного взаимодействия. (Кл22о, О., е! а1., Мо1 РЬагт, 2010; 78: 617-630).
Пример 6. Соединение 100 не ингибирует калиевый канал ЕКО человека.
Для оценки функции ионного канала использовали флуоресцентный поляризационный анализ Рге01с!ог™ ЬЕКО, поскольку он обеспечивает эффективный способ предварительного определения свойства исследуемых соединений блокировать канал ЬЕКО (Эот, А., е! а1., 1 Вюто1 Зсгееп, 2005; 10(4): 339-47). Анализ основан на предположении, что активность калиевых каналов способствует потенциалу покоя в стабильно трансфицированных клетках, и, таким образом, блокирование каналов ЬЕКО может приводить к деполяризации клеточной мембраны. Анализ проводили с целью выявления потенциальных блокаторов канала ЬЕКО с получением данных, которые точно коррелируют с электрофизиологическими исследованиями метода пэтч-клемп. Результаты анализа РгеШс!ог демонстрируют высокую степень корреляции с результатами, полученными по методикам пэтч-клемп (табл. 6) (Эот, А., е! а1., 1 Вюто1 Зсгееп, 2005; 10(4): 339-47).
Таблица 6
Пэтч-клемп* Меченный лиганд* РР
Соединение 50 (мкМ)
Астемизол 1,2 1 1,3
Дофетилид 12 40 6,9
Терфенадин 16 30 23
Е-4031 48 20 34
Бепридил 550 170 210
Тиоридазин 1250 510 708
Флуоксетин 990 2230 4310
Амитриптилин 10000 /2440 11200
В табл. 6 приведено сравнение значений 1С50, полученных из флуоресцентного поляризационного анализа РгебюТог™ ЬЕКО с зарегистрированными значениями 1С50 для анализов пэтч-клемп и вытеснения
меченного лиганда.
Препараты мембран из овариальных клеток китайского хомячка, стабильно трансфицированных ге- 18 030152
ном калиевого канала ПЕНС, применяли для оценки потенциального ингибирующего эффекта соединения 100 на этот канал с применением флуоресцентного поляризационного анализа РгеШс1ог. Уменьшение поляризации мембраны в результате ингибирования калиевого канала ПЕНС напрямую коррелирует со снижением поляризации флуоресценции (РР). Результаты показывают, что как и соединения А и В, соединение 100 не блокирует или не ингибирует калиевый канал ПЕНС.
Анализ проводили в трех повторах с применением 16 точек доза-ответ исследуемого соединения и положительных контролей Е-4031 и тамоксифена. Были получены значения 1С50 15 нМ (АшР = 163) для Е-4031 и 1,4 мкМ (АшР = 183) для тамоксифена. Окно анализа более чем 100 тР (миллиполяризация) считалось приемлемым. Значение Ζ' 0,78 указывало на успешность анализа. Для подсчета значений 1С50 получали нелинейные кривые регрессии с использованием анализа ОгарЬРай Рпзт (ОгарЬРай ЗоЙАаге 1пс.).
Вкратце, передача сигнала через РХН модулирует целый ряд метаболических путей, поэтому селективные модуляторы РХН являются перспективными кандидатами для лечения ряда хронических заболеваний, поражающих печень, почки, а также расстройств метаболизма. Результаты из описанных в настоящем документе примеров характеризуют соединение 100 в качестве сильного и специфичного агониста РХН.
Примечательно, что несмотря на сильную активацию РХН, соединение 100 не продемонстрировало активности в отношении других ядерных рецепторов и не активировало СРСН ΤΘΚ5 желчных кислот. В дополнение к высокой селективности в отношении ядерных рецепторов, соединение 100 характеризуется фармакологическим профилем, пригодным для кандидата в качестве лекарственного средства. Соединение 100 не оказывает цитотоксический эффект на клетки печени человека НерС2, указывая на отсутствие гепатотоксичности, и не ингибирует никакой из исследованных ферментов СУР450, указывая на то, что соединение 100 лишено существенного риска межлекарственного взаимодействия. Кроме того, соединение 100 не ингибирует калиевый канал ЕНС человека.
Сочетание селективности и эффективности соединения 100 вместе с его благоприятными, подобными лекарственному средству свойствами, в частности хорошими показателями безопасности, делает соединение 100 перспективным кандидатом для лечения и предупреждения заболевания.
Пример 7. Физико-химические свойства соединения 100.
Физико-химические свойства соединения 100, такие как растворимость в воде, критическая мицеллярная концентрация, поверхностное натяжение и РоуРА, определяли с применением известных в области техники способов. Эти свойства соединения 100 сравнивали с естественными и синтетическими аналогами (табл. 7).
_ Таблица 7
Желчная кислота ДУ5(а) (мкМ) СМС«” (мМ) Смс(с) (дин/см) Ьо§РА-(с|)
Соединение 100 143-150 15,8 47,8 0,8
СА 273 9-11 49,0 1,1
СОСА 32 3,2 45,5 2,2
ЦОСА 7-7,5 6-10 50,5 2,2
ТСОСА Й5 3,0 - 0,9
тиосл Й5 2,2 - 1,1
Соединение А 9 2,9 43,2-48,8 2,5
Соединение В Ιΐδ 1,3 43,3-47,9 2,0
Соединение С 99 2 50,1 1,4
Соединение О 15 - - 2,9
Соединение Е 120 5,9 52,4 1,6
аАз: растворимость в воде относится к ВА как протонированным молекулам и, таким образом, не подсчитана для соединения В, ТСОСА и ТЕОСА, которые являются легкорастворимыми (Ьз);
ЬСМС: критическую мицеллярную концентрацию определяли в 0,15 М водном растворе ЫаС1; сстс: поверхностное натяжение при СМС в 0,15 М водном растворе ЫаС1;
аЬо§РА-: коэффициент распределения 1-октанол-воды изучаемых желчных кислот, как ионизированных молекул.
Пример 8. Фармакокинетика и метаболизм крыс с фистулой желчного пузыря после ΐά и ΐν введения 1И-У1Уо.
Моделям ш-утуо, крысам, вводили разовую дозу соединения 100 в концентрации 1 мкмоль/мин/кг в течение 1 ч (см. фиг. 7А, 7В и 1С). Фиг. 7А представляет собой график, на котором показан желчегонный эффект соединения 100 при ΐά и ΐν введении. Фиг. 7В представляет собой график, на котором показано выделение соединения 100 с течением времени при ΐά и ΐν введении. Фиг. 7С представляет собой график, на котором показана концентрация соединения 100 в плазме крови с течением времени.
Эквиваленты
Специалисту в данной области техники будет очевидно, или он сможет определить многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления или способов, описанных в настоящем документе, с применением не более чем рутинного проведения экспериментов. Такие эквиваленты, как предполагается, охватываются объемом настоящего изобретения.
- 19 030152
Все упоминаемые в настоящем документе патенты, патентные заявки и литературные источники включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат, где К2 представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Ка;
    К3 представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Кь;
    К4 представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или галоген, где указанный алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими Кс;
    каждый из Ка, Кь и Кс независимо представляет собой галоген или гидроксил;
    К5 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО3 2- или водород; и
    К6 представляет собой гидроксил, О8О3Н, О8О3-, ОСОСН3, ОРО3Н, ОРО3 2- или водород;
    или взятые вместе К5 и К6 с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой II
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой III
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение характеризуется формулой IV
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где один из К2 или К3 представляет собой гидроксил или галоген и оставшийся К2 или К3 представляет собой водород или незамещенный С1-6алкил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из К2 или К3 представляет собой гидроксил и оставшийся К2 или К3 представляет собой водород.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из К5 или К6 представляет собой гидроксил и оставшийся К5 или К6 представляет собой водород.
    - 20 030152
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой гидроксил или галоген.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой водород или незамещенный С16алкил.
  10. 10. Соединение по п.9, где К3 представляет собой метил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где К2 представляет собой гидроксил и К3 представляет собой водород.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К5 представляет собой гидроксил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где К6 представляет собой водород.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-9 и пп.11-13, где каждый из К2 и К5 представляет собой гидроксил и каждый из К3 и К6 представляет собой водород.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, где К4 представляет собой С1-6алкил.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, где К4 представляет собой незамещенный С1-6алкил.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, где К4 представляет собой этил.
  18. 18. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
  19. 19. Соединение следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль или глициновый или тауриновый конъюгат.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного РХК, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль или глициновый или тауриновый конъюгат и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-19 в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у субъекта заболевания или состояния, опосредованного РХК.
  22. 22. Применение по п.21, где опосредованное РХК заболевание или состояние выбрано из заболевания сердечно-сосудистой системы, хронического заболевания печени, расстройства обмена липидов, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания почек, расстройства метаболизма, онкозаболевания и неврологического заболевания.
    - 21 030152
EA201592055A 2013-05-14 2014-05-14 11-гидроксилпроизводные желчных кислот и их аминокислотные конъюгаты в качестве модуляторов фарнезоидных х-рецепторов EA030152B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361823169P 2013-05-14 2013-05-14
PCT/EP2014/059896 WO2014184271A1 (en) 2013-05-14 2014-05-14 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592055A1 EA201592055A1 (ru) 2016-11-30
EA030152B1 true EA030152B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=50721801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592055A EA030152B1 (ru) 2013-05-14 2014-05-14 11-гидроксилпроизводные желчных кислот и их аминокислотные конъюгаты в качестве модуляторов фарнезоидных х-рецепторов

Country Status (37)

Country Link
US (6) US9611289B2 (ru)
EP (4) EP2997035B8 (ru)
JP (2) JP6326131B2 (ru)
KR (1) KR102229952B1 (ru)
CN (2) CN108245523B (ru)
AU (1) AU2014267324B2 (ru)
BR (1) BR112015028399B1 (ru)
CA (1) CA2912139C (ru)
CL (2) CL2015003344A1 (ru)
CR (1) CR20150643A (ru)
CY (1) CY1122614T1 (ru)
DK (4) DK3848038T3 (ru)
EA (1) EA030152B1 (ru)
ES (4) ES2843737T3 (ru)
GT (1) GT201500324A (ru)
HK (2) HK1253326A1 (ru)
HR (1) HRP20180931T1 (ru)
HU (1) HUE037996T2 (ru)
IL (2) IL242555B (ru)
LT (1) LT2997035T (ru)
MA (1) MA38647B1 (ru)
ME (1) ME03082B (ru)
MX (1) MX352065B (ru)
MY (1) MY187886A (ru)
NI (1) NI201500160A (ru)
PE (1) PE20160665A1 (ru)
PH (1) PH12015502576B1 (ru)
PL (3) PL3360882T3 (ru)
PT (3) PT3360881T (ru)
RS (1) RS57372B1 (ru)
SA (1) SA515370140B1 (ru)
SG (1) SG11201509352XA (ru)
SI (3) SI3360882T1 (ru)
TN (1) TN2015000497A1 (ru)
TR (1) TR201809041T4 (ru)
UA (1) UA118673C2 (ru)
WO (1) WO2014184271A1 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2248581T3 (es) 2001-03-12 2006-03-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Esteroides como agonistas de fxr.
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CA2912139C (en) 2013-05-14 2021-04-20 Roberto Pellicciari 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators
US10077268B2 (en) 2014-03-13 2018-09-18 Salk Institute For Biological Studies FXR agonists and methods for making and using
US10301268B2 (en) 2014-03-13 2019-05-28 The Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
HUE048351T2 (hu) * 2014-05-29 2020-07-28 Bar Pharmaceuticals S R L Kolán-származékok alkalmazása FXR és TGR5/GPBAR1 mediált betegségek kezelésére és/vagy prevenciójára
AU2015343025A1 (en) 2014-11-06 2017-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs an FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EA033445B1 (ru) 2014-11-19 2019-10-31 Nzp Uk Ltd 5-бета-6-алкил-7-гидрокси-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr
WO2016079520A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Dextra Laboratories Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
DK3221331T3 (da) 2014-11-19 2019-12-02 Nzp Uk Ltd 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-on-steroider som mellemprodukter til fremstilling af steroide fxr-modulatorer
CA2968305A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 NZP UK Limited 6.alpha.-alkyl-3,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
KR20170099909A (ko) 2014-11-26 2017-09-01 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법
MA41094A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Lilly Co Eli Procédés de traitement de troubles rénaux
CN105348365A (zh) * 2014-12-03 2016-02-24 四川百利药业有限责任公司 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN104523703A (zh) * 2014-12-24 2015-04-22 聂飚 一种游离脂肪酸转运蛋白小分子抑制物的应用
TW201628625A (zh) * 2015-02-06 2016-08-16 英特賽普醫藥品公司 組合療法醫藥組成物
AU2016219266A1 (en) 2015-02-11 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
MX2017011399A (es) * 2015-03-09 2018-03-16 Intercept Pharmaceuticals Inc Métodos para modular la densidad ósea.
CN107531741A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 美莱斯股份有限公司 氟化和烷基化胆酸
WO2016149111A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 Salk Institute For Biological Studies Treating latent autoimmune diabetes of adults with farnesoid x receptor agonists to activate intestinal receptors
DK3277286T3 (da) * 2015-03-31 2021-07-05 Enanta Pharm Inc Galdesydererivater som fxr/tgr5-agonister og anvendelsesmetoder deraf
CR20170456A (es) * 2015-04-07 2018-06-13 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmacéuticas para terapias combinadas
WO2016168553A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated obeticholic acid
PE20180690A1 (es) 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
CN106478759A (zh) * 2015-08-31 2017-03-08 陕西合成药业股份有限公司 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
US10548906B2 (en) * 2015-09-21 2020-02-04 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods of promoting hepatic regeneration
MA45761A (fr) * 2015-10-07 2021-04-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Modulateurs du récepteur farnésoïde x
US10364267B2 (en) 2016-02-23 2019-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017147174A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10323060B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
JP6892457B2 (ja) * 2016-03-11 2021-06-23 インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 3−デスオキシ誘導体およびその医薬組成物
IL262342B (en) * 2016-04-13 2022-08-01 Intercept Pharmaceuticals Inc fxr agonist for use as a drug for the treatment or prevention of hepatocellular carcinoma
GB201608777D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Compounds
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
JP7057783B2 (ja) 2016-11-29 2022-04-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド スルホニル尿素胆汁酸誘導体の調製方法
WO2018152171A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
JP2020508316A (ja) 2017-02-21 2020-03-19 ジェンフィGenfit Pparアゴニストとfxrアゴニストとの組合せ
EP3585405A4 (en) * 2017-02-23 2020-12-09 Intercept Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONSISTING OF A BILIARY ACID DERIVATIVE AND A MICROBIOME AS WELL AS THEIR USES
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
MX2019011844A (es) 2017-04-07 2021-11-30 Enanta Pharm Inc Proceso para la preparación de derivados de ácidos biliares de sulfonil carbamato.
WO2018226724A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of diabetic eye diseases with a bile acid derivatives
WO2018237350A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING BILARY ACID DERIVATIVES
MX2020000873A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Derivados de ácidos biliares marcados isotópicamente.
GB201812382D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
CN109182451B (zh) * 2018-08-21 2021-06-11 四川大学 细胞色素cyp3a7酶的新型特异性探针反应及其应用
EP4360632A2 (en) 2019-01-15 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
CN114144185A (zh) 2019-05-30 2022-03-04 英特塞普特医药品公司 用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
CN110540955B (zh) * 2019-08-28 2021-09-17 北京协同创新研究院 一种提高分化细胞中nrob2基因表达量的方法
WO2021144330A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
EP4277622A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 ENYO Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
TW202308629A (zh) 2021-04-28 2023-03-01 法商Enyo製藥公司 使用fxr激動劑作為組合治療以增強tlr3激動劑之療效
WO2022233398A1 (en) * 2021-05-04 2022-11-10 Kostner Pharma Gmbh COMPOUNDS FOR REDUCING LIPOPROTEIN(a)
WO2023288123A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Interecept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of 3.alpha.,7.alpha.,11.beta.-trihydroxy-6.alpha.-ethyl-5.beta.-cholan-24-oic acid

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802775A (en) * 1953-05-29 1957-08-13 Merck & Co Inc 11 alpha-hydroxylation of steroids by aspergillus ochraceus
EP0124903A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-14 Kuraray Co., Ltd. 11-Hydroxypregn-4-en-3-one-20-carbaldehyde and a method for its production
WO2004007521A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Roberto Pellicciari Bile acid derivatives as agonists of the farnesoid x receptor
EP1568706A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2080775A (en) * 1934-08-22 1937-05-18 Celanese Corp Shedding mechanism for circular looms
EP1140079B1 (en) 1998-12-23 2009-06-03 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
PT1734970E (pt) * 2004-03-12 2015-03-11 Intercept Pharmaceuticals Inc Tratamento de fibrose utilizando ligandos de rfx
AU2007265457C1 (en) * 2006-06-27 2012-11-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions
CA2912139C (en) 2013-05-14 2021-04-20 Roberto Pellicciari 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802775A (en) * 1953-05-29 1957-08-13 Merck & Co Inc 11 alpha-hydroxylation of steroids by aspergillus ochraceus
EP0124903A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-14 Kuraray Co., Ltd. 11-Hydroxypregn-4-en-3-one-20-carbaldehyde and a method for its production
WO2004007521A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Roberto Pellicciari Bile acid derivatives as agonists of the farnesoid x receptor
EP1568706A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HITOSHI ISHIDA, HIDETOSHI NAKAYASU, HIDEKAZU MIYAMOTO, HARUO NUKAYA, KUNIRO TSUJI: "Study on the Bile Salts from Sunfish, Mola mola L. I. The Structures of Sodium Cyprinol Sulfates, the Sodium Salt of a New Bile Acid Conjugated with Taurine, and a New Bile Alcohol and Its New Sodium Sulfates.", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 46, no. 1, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 12 - 16, XP055128539, ISSN: 00092363, DOI: 10.1248/cpb.46.12 *
PELLICCIARI R, ET AL: "Bile Acid Derivatives as Ligands of the Farnesoid X Receptor. Synthesis, Evaluation, and Structure-Activity Relationship of a Series of Body and Side Chain Modified Analogues of Chenodeoxycholic Acid", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 47, 23 July 2004 (2004-07-23), pages 4559 - 4569, XP002370634, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm049904b *
SIMONA DE MARINO, RAFFAELLA UMMARINO, MARIA VALERIA D’AURIA, MARIA GIOVANNA CHINI, GIUSEPPE BIFULCO, BARBARA RENGA, CLAUDIO D’AMOR: "Theonellasterols and Conicasterols from Theonella swinhoei . Novel Marine Natural Ligands for Human Nuclear Receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 54, no. 8, 28 April 2011 (2011-04-28), pages 3065 - 3075, XP055128555, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm200169t *
WILLIAM P LONG, GALLAGHER T F: "PARTIAL SYNTHESIS OF COMPOUNDS RELATED TO ADRENAL CORTICAL HORMONES: III. PREPARATION OF 3(α), 11(α)-DIHYDROXYCHOLANIC ACID", J. BIOL. CHEM., vol. 162, no. 3, 1 March 1946 (1946-03-01), pages 511 - 519, XP055128534 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140371190A1 (en) 2014-12-18
AU2014267324B2 (en) 2017-11-02
HK1253326A1 (zh) 2019-06-14
CY1122614T1 (el) 2020-07-31
EP3848038B1 (en) 2022-11-09
HK1221471A1 (zh) 2017-06-02
BR112015028399A2 (pt) 2017-07-25
DK3360881T3 (da) 2021-03-15
US10532061B2 (en) 2020-01-14
US9611289B2 (en) 2017-04-04
SI3360881T1 (sl) 2021-06-30
CN105377870A (zh) 2016-03-02
US20210228599A1 (en) 2021-07-29
BR112015028399B1 (pt) 2021-11-16
US11000532B2 (en) 2021-05-11
CR20150643A (es) 2016-06-01
JP2018127481A (ja) 2018-08-16
EP3360882B1 (en) 2020-12-09
IL242555B (en) 2020-04-30
ES2936638T3 (es) 2023-03-21
EP2997035A1 (en) 2016-03-23
LT2997035T (lt) 2018-08-10
PL3360882T3 (pl) 2021-10-25
EP2997035B1 (en) 2018-03-28
JP2016518429A (ja) 2016-06-23
JP6326131B2 (ja) 2018-05-16
EP3360881A1 (en) 2018-08-15
PE20160665A1 (es) 2016-08-07
SA515370140B1 (ar) 2017-04-11
ES2847002T3 (es) 2021-07-30
PT3360881T (pt) 2021-02-19
KR20160007586A (ko) 2016-01-20
KR102229952B1 (ko) 2021-03-22
MY187886A (en) 2021-10-26
RS57372B1 (sr) 2018-08-31
UA118673C2 (uk) 2019-02-25
US20200297739A1 (en) 2020-09-24
CL2016001809A1 (es) 2017-01-27
DK2997035T3 (en) 2018-07-02
HRP20180931T1 (hr) 2018-10-05
ES2671427T3 (es) 2018-06-06
CN108245523A (zh) 2018-07-06
CN105377870B (zh) 2018-04-03
ME03082B (me) 2019-01-20
PT2997035T (pt) 2018-07-18
MA38647B1 (fr) 2019-05-31
CA2912139C (en) 2021-04-20
SI2997035T1 (sl) 2018-10-30
TR201809041T4 (tr) 2018-07-23
DK3848038T3 (da) 2023-02-06
ES2843737T3 (es) 2021-07-20
PL3360881T3 (pl) 2021-11-15
IL242555A0 (en) 2016-02-01
PH12015502576A1 (en) 2016-02-29
EP3360881B1 (en) 2020-12-09
IL272718A (en) 2020-04-30
GT201500324A (es) 2017-09-28
PT3360882T (pt) 2021-02-12
MX352065B (es) 2017-11-08
PH12015502576B1 (en) 2016-02-29
TN2015000497A1 (en) 2017-04-06
PL2997035T3 (pl) 2018-10-31
NI201500160A (es) 2016-01-04
SI3360882T1 (sl) 2021-06-30
DK3360882T3 (da) 2021-03-08
IL272718B (en) 2020-11-30
HUE037996T2 (hu) 2018-09-28
AU2014267324A1 (en) 2015-11-26
CA2912139A1 (en) 2014-11-20
CN108245523B (zh) 2021-03-26
US20230233581A1 (en) 2023-07-27
WO2014184271A1 (en) 2014-11-20
US20190209586A1 (en) 2019-07-11
CL2015003344A1 (es) 2016-07-15
EP3360882A1 (en) 2018-08-15
NZ714082A (en) 2021-02-26
SG11201509352XA (en) 2015-12-30
EA201592055A1 (ru) 2016-11-30
US20170216316A1 (en) 2017-08-03
EP3848038A1 (en) 2021-07-14
EP2997035B8 (en) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030152B1 (ru) 11-гидроксилпроизводные желчных кислот и их аминокислотные конъюгаты в качестве модуляторов фарнезоидных х-рецепторов
US11319337B2 (en) 3-desoxy derivative and pharmaceutical compositions thereof
JP6152149B2 (ja) 筋萎縮を阻害するための方法
JP5610766B2 (ja) グリチルレチン酸誘導体
JP2010500285A (ja) Fxr媒介疾患または状態の予防または治療のためのfxrリガンドとしての胆汁酸誘導体
NZ714082B2 (en) 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators