ES2843737T3 - Derivados sustituidos con 11-hidroxilo-6 de ácidos biliares y conjugados de aminoácidos de los mismos como moduladores de receptor de farnesoide X - Google Patents

Derivados sustituidos con 11-hidroxilo-6 de ácidos biliares y conjugados de aminoácidos de los mismos como moduladores de receptor de farnesoide X Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidroxilo, R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Ra, R3 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rb, R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rc, Ra, Rb y Rc son, cada uno independientemente, halógeno o hidroxilo, R5 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o hidrógeno, y R6 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o hidrógeno, o juntos, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un carbonilo, para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome del intestino irritable (SII), crecimiento bacteriano excesivo, mala absorción, colitis postradiación y colitis microscópica.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados sustituidos con 11-hidroxilo-6 de ácidos biliares y conjugados de aminoácidos de los mismos como moduladores de receptor de farnesoide X
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio del documento n° U.S.S.N. 61/823.169, presentado el 14 de mayo de 2013.
Antecedentes de la invención
FXR es un elemento de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando que incluye receptores de las hormonas esteroideas, retinoideas y tiroideas (D.J. Mangelsdorf et al., Cell 83:841-850, 1995). El análisis northern e in situ muestra que FXR se expresa a nivel más elevado en el hígado, intestino, riñón y glándulas adrenales (B.M. Forman et al., Cell 81:687-693, 1995 y W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 9:72-85, 1995). Fx R se une al ADN como un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (RXR). El FXR de rata resulta activado por concentraciones micromolares de los farnesoides, tales como farnesol y la hormona juvenil (B.M. Forman et al., Cell 81:687-693, 1995). Sin embargo, estos compuestos no consiguen activar el FXR de ratón y humano, levantando dudas sobre la naturaleza de los ligandos de FXR endógenos. Varios ácidos biliares naturales (p.ej., el ácido quenodesoxicólico (CDCA), el ácido desoxicólico (DCA) y el ácido litocólico (LCA), y los conjugados de taurina y glicina de los mismos) sirven como ligandos de FXR y se unen y activan FXR a concentraciones fisiológicas (documento n° WO 00/37077). Maja Stojancevic et al.: "The impact of farnesoid X receptor activation on intestinal permeability in inflammatory bowel disease", Can. J. Gastroenterol. vol., 1 de septiembre, 2012, da a conocer la utilización de agonistas de FXR para tratar enfermedades intestinales, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria.
Los ácidos biliares son metabolitos del colesterol que se forman en el hígado y se secretan al duodeno del intestino, donde presentan importantes funciones en la solubilización y absorción de los lípidos y vitaminas de la dieta. La mayoría de ácidos biliares (~95%) posteriormente resultan reabsorbidos en el íleo y devueltos al hígado mediante el sistema circulatorio enterohepático. La conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado se encuentra bajo regulación retroalimentada: los ácidos biliares regulan negativamente la transcripción del citocromo P4507a (CYP7a), que codifica el enzima que cataliza la etapa limitadora de velocidad en la biosíntesis de los ácidos biliares. Se sugiere que FXR participa en la represión de la expresión de CYP7a por ácidos biliares (D.W. Russell, Cell 97:539-542, 1999). En el íleo, los ácidos biliares inducen la expresión de la proteína de unión a ácidos biliares intestinales (IBABP, por sus siglas en inglés), que se une a los ácidos biliares con elevada afinidad y podría participan en su incorporación y tráfico celulares. Se ha demostrado que los ácidos biliares median en sus efectos sobre la expresión de IBABP mediante la activación de FXR, que se une a un elemento de respuesta de tipo IR-1 que se encuentra conservado en los promotores génicos IBABP humanos, de rata y de ratón. De esta manera, FXR participa tanto en la estimulación (IBABP) como en la represión (CYP7a) de los genes diana que participan en la homeostasis de los ácidos biliares y el colesterol. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de moduladores de FXR adecuados para el desarrollo de fármacos. La presente invención satisface dicha necesidad.
Descripción resumida de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia comprendida fuera del alcance según las reivindicaciones se proporciona con fines exclusivamente informativos. La invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se indica en la reivindicación 1 para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome del intestino irritable (SII), crecimiento bacteriano excesivo, mala absorción, colitis postradiación y colitis microscópica.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se da a conocer además un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto, la enfermedad o condición está mediada por FXR.
Se da a conocer además la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad o condición (p.ej., una enfermedad o condición mediada por FXR), en la que el medicamento comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se da a conocer además la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad o condición (p.ej., una enfermedad o condición mediada por FXR), en la que el medicamento comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invención. En la especificación, las formas singulares incluyen además el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los indicados en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen posteriormente métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente y reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra la actividad de un compuesto de la invención y un compuesto comparativo en un ensayo de transactivación en células HEK293T.
La figura 2 es una serie de gráficos que muestran la falta de actividad de TGR5 de un compuesto de la invención en células enteroendocrinas humanas que expresan TGR5 a nivel fisiológico (A) y en células de ovario de hámster chino (CHO) humanas que sobreexpresan t GR5 (B).
La figura 3 es una serie de gráficos que muestran la actividad de un compuesto de la invención y otros compuestos comparativos en la regulación de la expresión de OSTa (A), OSTp (B), BSEP (C), MRP2 (D), CYP7A1 (E), SHP (F), FGF-19 (G) y UGT2B4 (H).
La figura 4 es una serie de gráficos que muestran la actividad de un compuesto de la invención y otros compuestos comparativos en la regulación de PLTP, que participa en el metabolismo de los lípidos (A), SREBP-1C (B), APOCII (C) y PPARy (D).
La figura 5 es un gráfico que muestra la regulación de un compuesto de la invención y otros compuestos comparativos del gen PEPCK.
La figura 6 es un gráfico que muestra la medición de ATP en células HepG2, tratadas con las concentraciones indicadas de un compuesto de la invención durante 4 h.
La figura 7 es una serie de gráficos que muestran el efecto colerético del compuesto 100 para la administración i.d. e i.v. (A), la secreción del compuesto 100 durante el tiempo para la administración i.d. e i.v. (B) y la concentración plasmática del compuesto 100 durante el tiempo (C).
Descripción detallada de la invención
Compuestos de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidroxilo,
R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Ra,
R3 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rb,
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rc,
Ra, Rb y Rc son, cada uno independientemente, halógeno o hidroxilo,
R5 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o hidrógeno, y
R6 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o hidrógeno,
o R5 y R6, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un carbonilo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000004_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000004_0002
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000004_0003
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
En un aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto es el compuesto (p.ej., el compuesto nativo, o el compuesto en la forma no salina, no solvatada y no conjugada). En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto es la sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto es el conjugado de aminoácido. En un aspecto, el conjugado de aminoácido es un conjugado de glicina. En un aspecto, el conjugado de aminoácido es un conjugado de taurina.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en el que uno de R2 o R3 es hidroxilo o halógeno y el otro de R2 o R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido. En un aspecto, uno de R2 o R3 es hidroxilo y el otro de R2 o R3 es hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en el que uno de R5 o R6 es hidroxilo y el otro de R5 o R6es hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R2 es hidroxilo o halógeno. En un aspecto, R2 es hidroxilo. En otro aspecto, R2 es halógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido. En un aspecto, R3 es hidrógeno. En otro aspecto, R3 es metilo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R2 es hidroxilo y R3 es hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R5 es hidroxilo. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R6 es hidrógeno. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R2 y R5 son, cada uno, hidroxilo, y R3 y R6 son, cada uno, hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R4 es alquilo. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que R4 es alquilo no sustituido. En un aspecto, R4 es metilo, etilo, propilo o butilo. En un aspecto, R4 es metilo o etilo. En un aspecto, R4 es metilo. En un aspecto, R4 es etilo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto
Figure imgf000005_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto es un agonista de FXR. En un aspecto, el compuesto de la invención es un agonista de FXR altamente potente. Por ejemplo, el compuesto de la invención activa fX r a una concentración inferior a 1 jiM, inferior a 0,8 jiM, inferior a 0,6 jiM, inferior a 0,4 jiM, inferior a 0,2 jiM (p.ej., según medición mediante ensayo AlphaScreen), en comparación con 15 jiM para CDCA. Por ejemplo, el compuesto de la invención activa FXR a una concentración inferior a 0,2 jiM (p.ej., según medición mediante un ensayo AlphaScreen). Por ejemplo, el compuesto de la invención activa FXR a una EC50 inferior a 1 jiM, inferior a 0,8 jiM, inferior a 0,6 jiM, inferior a 0,4 jiM, inferior a 0,2 jiM (p.ej., según medición mediante ensayo AlphaScreen), en comparación con 8,9 jiM para CDCA. Por ejemplo, el compuesto de la invención activa FXR a una EC50 inferior a 0,2 jiM (p.ej., según medición mediante un ensayo AlphaScreen).
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto no es activo contra otros receptores nucleares. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto no activa TGR5 (p.ej., según medición mediante un ensayo HTR-FRET de TGR5, en el que TGR5 se expresa a un nivel fisiológico o se sobreexpresa).
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto induce apoptosis.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto no muestra efecto citotóxico sobre las células hepáticas HepG2 humanas (p.ej., según medición mediante un ensayo de liberación de LDH o un ensayo de ATP intracelular).
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto no inhibe una o más isoformas de CYP450 seleccionadas de CYP1A2, CYP3A4 (sustrato verde), CYP3A4 (sustrato azul), CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. Por ejemplo, los compuestos de la invención presentan una IC50 superior a 10 jiM según medición mediante ensayo de inhibición de CPY450.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, II, III o IV, en el que el compuesto no inhibe el canal de potasio ERG humano.
En un aspecto, la presente exposición se refiere a un método de síntesis de un compuesto de la invención, o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un kit que contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, el kit contiene además un ingrediente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un problema técnico que debe resolver la presente exposición es la identificación de nuevos compuestos que son agonistas del receptor de hormona nuclear X farnesoide X (FXR), que representa una diana atractiva para el tratamiento de enfermedades hepáticas metabólicas y crónicas. Es bien conocido que los ácidos biliares naturales modulan no sólo varios receptores hormonales nucleares, sino también agonistas del receptor acoplado a proteína G (GPCR) TGR5. La selectividad puede ser un problema para los compuestos farmacológicos dirigidos a la modulación de un receptor de hormona nuclear. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un compuesto que sea un agonista de FXR específico, por ejemplo, un compuesto que no muestre actividad contra otros receptores nucleares o un compuesto que no active el GPCR de ácidos biliares TGR5. Entre otros problemas en el desarrollo de un compuesto farmacológico se incluyen un perfil farmacocinético no adecuado, problemas de seguridad, tales como toxicidad (p.ej., hepática) e interacciones fármaco-fármaco no deseables. De acuerdo con lo anterior, son objetivos adicionales de la presente invención proporcionar compuestos que no adolezcan de los problemas técnicos anteriormente indicados, es decir, un compuesto que presente un perfil farmacocinético adecuado, un compuesto que no ejerza un efecto citotóxico sobre las células, un compuesto que no inhiba los enzimas citocromo p450, y/o un compuesto que no inhiba la ERG_h.
La literatura de patentes y científica a la que se hace referencia en la presente memoria establece conocimientos que se encuentran disponibles para el experto en la materia. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente exposición.
Para los fines de la presente invención, se utilizan las definiciones siguientes (a menos que se indique expresamente lo contrario).
Los términos químicos generales utilizados en toda la memoria presentan sus significados habituales. Por ejemplo, el término alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. El término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado. El término "alquilo Cx-Cy" se refiere a un grupo alquilo que presenta entre x e y átomos de carbono, inclusivamente, en el grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado. A título ilustrativo, aunque sin limitación, la expresión "alquilo C1-C8" se refiere a una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono. "Ci-Ca" se refiere a una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilo C1-C4" se refiere a una fracción hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C1-C4" se refiere a fracciones hidrocarburo de cadena lineal que presentan 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilo C3-C7" también incluye cicloheptilo. El término "cicloalquilo C3-C8" también incluye ciclooctilo. El término cicloalquilalquilo se refiere a fracciones cicloalquilo unidas mediante una cadena conectora alquilo, tal como, por ejemplo, aunque sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo puede estar sustituido opcionalmente tal como se especifica en la presente memoria.
El término "cicloalquenilo C4-C8" se refiere a anillos ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo que presentan uno o más sitios de insaturación, p.ej., uno o más dobles enlaces.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "hidroxilo" se refiere a OH.
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución se realice de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución resulte en un compuesto estable, p.ej., que no experimente transformación espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclización, eliminación, etc. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "sustituido" se contempla que incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, a menos que se especifique lo contrario. En un aspecto amplio, entre los sustituyentes permisibles se incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la presente invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden presentar sustituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos indicados en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. No se pretende que la presente invención se encuentre limitada en modo alguno a los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos.
El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" utilizado en la presente memoria como adjetivo, se refiere a sustancialmente no tóxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor.
La expresión "formulación farmacéutica" se refiere además a que el portador, solvente, excipiente y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (p.ej., un compuesto de la invención). El experto ordinario en la materia entenderá que las expresiones "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son generalmente intercambiables y se utilizan de esta manera para los fines de la presente solicitud.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas según la invención serán fácilmente determinadas por el experto en la materia y entre ellas se incluyen, por ejemplo, sales básicas, tales como sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas constituidas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas constituidas de N,N'-dibenciletilendiamina, clorprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. También pueden utilizarse sales con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como lisina, arginina, trometamina, trietilamina y similares. Dichas sales de los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando técnicas convencionales, a partir del compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, la base apropiada con el compuesto de la invención.
En el caso de que utilicen en medicina, las sales de un compuesto de la invención deberían ser farmacéuticamente aceptables, aunque las sales farmacéuticamente inaceptables pueden utilizarse convenientemente para preparar la base libre correspondiente o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "conjugado de aminoácido" se refiere a un conjugado de un compuesto de la invención con cualquier aminoácido adecuado. En un aspecto, dicho conjugado de aminoácido adecuado de un compuesto de la invención presentará la ventaja añadida de integridad potenciada en la bilis o líquidos intestinales. La presente invención comprende los conjugados de glicina y taurina de cualquiera de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los conjugados de glicina y taurina de un compuesto de fórmula presentan la fórmula a continuación:
Figure imgf000007_0001
En un aspecto, los conjugados de glicina y taurina de un compuesto de la invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los conjugados de aminoácido de compuestos de la invención pueden prepararse según métodos conocidos de la técnica. Por ejemplo, el ácido libre puede acoplarse con el aminoácido glicina o taurina utilizando condiciones estándares de acoplamiento de péptidos.
En un aspecto, la sal sódica del conjugado de taurina del compuesto 100 puede prepararse de la manera siguiente.
Figure imgf000007_0002
El compuesto 100 se trata con una base (p.ej., Et3N) y taurina en un solvente prótico polar (p.ej., EtOH). La mezcla resultante puede tratarse con un reactivo de acoplamiento (p.ej., DMT-MM (cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazín-2-il)-4-metilmorfolinio)). La mezcla de reacción puede concentrarse y disolverse en una base (p.ej., solución acuosa al 3% p/v de NaOH). La mezcla de reacción resultante puede extraerse con un solvente orgánico (p.ej., AcOEt). La fase acuosa puede concentrarse y filtrarse por una almohadilla de sílice, eluyendo en primer lugar con, p.ej., H2O (hasta pH neutro) y después con, p.ej., H2O/MeOH 80:20 v/v, proporcionando el conjugado de taurina del compuesto 100. Entre los aminoácidos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, glicina y taurina.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, tales como, por ejemplo, hidratos.
La presente exposición proporciona métodos para la síntesis de compuestos de la invención indicados en la presente memoria. La presente exposición proporciona además métodos detallados para la síntesis de diversos compuestos dados a conocer de la invención según los esquemas siguientes, tal como se muestra en los ejemplos.
Los procedimientos sintéticos de la invención pueden tolerar una amplia diversidad de grupos funcionales; por lo tanto, pueden utilizarse diversas materias primas sustituidas. Los procedimientos generalmente proporcionan el compuesto final deseado al final, o próximo al final, del procedimiento global, aunque puede resultar deseable en determinados casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención pueden prepararse de una diversidad de maneras utilizando materias primas disponibles comercialmente, compuestos conocidos de la literatura o a partir de intermediarios fácilmente preparados, mediante la utilización de métodos y procedimientos sintéticos estándares, conocidos por el experto en la materia o que resultarán evidentes al experto a la luz de las enseñanzas en la presente memoria. Los métodos y procedimientos sintéticos estándares para la preparación de moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones de grupo funcional pueden obtenerse a partir de la literatura científica relevante o a partir de libros de texto estándares en el campo. Aunque sin limitarse a una o más cualesquiera fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición, John Wiley & Sons: New York, 2001, y Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons: New York, 1999, son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la materia. Las descripciones siguientes de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, aunque sin limitación, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.
Todas las abreviaturas utilizadas en la presente solicitud se encuentran en "Protective Groups in Organic Synthesis" by John Wiley & Sons, Inc, o el ÍNDICE MERCK de MERCK & Co., Inc, u otras obras de química o catálogos de productos químicos de proveedores químicos tales como Aldrich, o según los usos conocidos de la técnica.
Esquema 1
Reactivos y condiciones: a) 1) MeOH, p-TSA, ultrasonidos, 3 h, cuantitativo; 2) AC2O, NaHCO3, THF, reflujo 12 h, 85%; b) PCC, CH2Cl2, 6 h, 62%; c) Ac2O, Bi(OTf)3, CH2Cl2, 1 h, 91%; d) Br2, benceno, 30°C durante la noche, 74%; e) NaBH4 , NaOAc, Pyr, t.a. 2 días, 80%; f) HI 57%, AcOH, t.a. 30 min; g) CrO3, AcOH, t.a. 45 min; h) polvos de Zn, NaOAc, reflujo 20 min; i) NaOH 2M, MeOH, t.a. durante la noche, 65% a partir de compuesto 5; 1) NaBH4 , THF/H2O 4:1, 70%; m) Na(s), sec-BuOH, 50°C, 70%.
La síntesis se basa en la utilización de ácido 6a-etil-cólico (6-ECA 1) como materia prima que se preparó utilizando métodos conocidos de la técnica. Se trató 6-ECA (1) con p-TSA en MeOH bajo radiación de ultrasonidos, proporcionando el éster de metilo correspondiente, que se protegió selectivamente en la posición C3 mediante reflujo con Ac2O en presencia de NaHCO3 en THF, proporcionando el compuesto 2. El tratamiento del compuesto 2 con PCC en CH2Cl2 a temperatura ambiente mediante tratamiento con Ac2O, Bi(OTf)3 en CH2Cl2 a temperatura ambiente proporcionó el intermediario 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5p-colán-24-oato de metilo (compuesto 3; aproximadamente 48% de compuesto 2).
El tratamiento del compuesto 3 con Br2 en benceno durante, p.ej., 12 h, rindió el compuesto 4. La reacción del compuesto 4 con NaBH4 y NaOAc en piridina recién destilada proporcionó el epóxido 11p-12p correspondiente (compuesto 5), con un rendimiento aproximado de 59% tras la purificación en gel de sílice. La reacción del compuesto 5 con HI en AcOH a temperatura ambiente proporcionó el intermediario halohidrina, que después se oxidó en la posición C11 con CrO3 en AcOH, generando el compuesto 6. La reacción del compuesto 6 con polvo de Zn en AcOH en ebullición e hidrólisis alcalina (NaOH/MeOH) proporcionó el ácido 3a,7a-hidroxi-12-ceto-513-colán-24-oico (compuesto 7; rendimiento aproximado de 65% a partir del compuesto 5).
El compuesto 7 se redujo estereoselectivamente en el carbonilo C11 utilizando NaBH4 en una mezcla de THF/H2O= (4:1, v/v), proporcionando ácido 3a,7a,11p-trihidroxi-6a-etil-5p-colán-24-oico (compuesto 100; aproximadamente 27% a partir del compuesto 3), tras la purificación cromatográfica, proporcionando el compuesto 100. Alternativamente, se redujo el compuesto 7 con sodio en sec-BuOH a 50°C, proporcionando el compuesto 101 (rendimiento aproximado: 70%) tras la purificación.
El término “solvato” se refiere a una forma de adición de solvente que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos presentan una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvato. En el caso de que el solvente sea agua, el solvato formado es un hidrato; en el caso de que el solvente sea alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular de H2O, siendo esta combinación capaz de formar uno o más hidratos.
La expresión "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inerte a la reacción en transcurso que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual llevar a cabo la reacción deseada.
Los compuestos indicados en la presente memoria pueden presentar centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocida de la técnica la preparación de formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N; y similares también pueden encontrarse presentes en los compuestos indicados en la presente memoria, y la totalidad de dichos isómeros estables se encuentran contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o en forma de formas isoméricas separadas. Todas las formas isoméricas quirales, diastereoméricas, racémicas y geométricas de una estructura están destinadas, a menos que la estereoquímica o forma isomérica específica esté indicada específicamente. Todos los procedimientos utilizados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios preparados en la misma se consideran parte de la presente exposición. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o indicados también se consideran parte de la presente invención. Además, la exposición incluye además metabolitos de los compuestos indicados en la presente memoria.
La invención comprende además compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en las fórmulas de la invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que presenta una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente observado en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y flúor, tales como 3H, 11C, 14C, 2H y 18F.
Los compuestos de la presente invención y sales, solvatos o conjugados de aminoácido farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos anteriormente indicados y/o otros isótopos de otros átomos se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, resultan útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir 14C, resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F resultan particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones). PET resulta útil en la obtención de imágenes cerebrales. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis reducidas, y por lo tanto, puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas conocidas, tal como mediante la realización de los procedimientos dados a conocer en los Esquemas y/o en los Ejemplos, posteriormente, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente de fácil disponibilidad por un reactivo no marcado isotópicamente. En una realización, los compuestos de la invención, sales, solvatos o conjugados de aminoácido de los mismos no se marcan isotópicamente.
En el caso de que cualquier variable (p.ej., Rx) aparezca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición será independiente de su definición en todas las demás apariciones. De esta manera, por ejemplo, en el caso de que se muestre que un grupo está sustituido con una o más fracciones Rx, la Rx en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de Rx. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables, aunque únicamente en el caso de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables dentro de la valencia normal de un átomo designado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "trata", "tratando" o "tratamiento" se refiere a reducir los síntomas, marcadores y/o cualesquiera efectos negativos de una condición en cualquier grado apreciable en un sujeto que actualmente presenta la condición. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse en un sujeto que muestra únicamente signos tempranos de la condición con el propósito de reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o condición.
Tal como se utiliza la presente memoria, el término "prevenir", "prevención" o "previniendo" se refiere a cualquier método que prevenga o retrasa parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o condición. La prevención puede administrarse en un sujeto que no muestre signos de una enfermedad o condición.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a un ser humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero). En un aspecto, el sujeto es un ser humano. Dicho sujeto puede considerarse que requiere de tratamiento con un agonista de FXR.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "insaturado" se refiere a compuestos o estructuras que presentan por lo menos un grado de insaturación (p.ej., por lo menos un doble o triple enlace).
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "un compuesto de la invención" incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, III o IV, o cualquier compuesto explícitamente dado a conocer en la presente memoria y que caiga bajo la fórmula (I).
Tal como se utiliza en la presente memoria, receptor de farnesoide X o FXR se refiere a todas las formas de mamífero de dicho receptor, incluyendo, por ejemplo, isoformas de procesamiento alternativo e isoformas naturales (ver, p.ej., Huber et al., Gene 290:35-43, 2002). Entre las especies de FXR representativas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, FXR de rata (GenBank n° de acceso NM_o2l745), FXR de ratón (GenBank n° de acceso NM_009108) y FXR humano (GenBank n° de acceso NM_005123).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto A es:
Figure imgf000010_0001
que también se conoce como ácido obeticólico, INT-747, 6ECDCA, ácido 6-alfa-etil-quenodesoxicólico o ácido 6a-etil-3a,7a-dihidroxi-5p-colán-24-oico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto B es:
Figure imgf000011_0001
que también se conoce como INT-767 o sal sódica de 6a-etil-3a,7a,23-trihidroxi-24-nor-5p-colán-23-sulfato. Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto C es;
Figure imgf000011_0002
que también se conoce como INT-777 o ácido 6a-etil-23(S)-metil-3a,7a,12a trihidroxi-5p-colán-24-oico. Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto D es:
Figure imgf000011_0003
que también se conoce como ácido 6a-etil-23(R)-metil-quenodesoxicólico y S-EMCDCA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto E es:
Figure imgf000011_0004
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido cólico es:
Figure imgf000011_0005
que también se conoce como CA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido quenodesoxicólico es:
Figure imgf000012_0001
que también se conoce como CDCA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido ursodesoxicólico es:
Figure imgf000012_0002
que también se conoce como UDCA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido tauroquenodesocicólico es:
Figure imgf000012_0003
que también se conoce como TCDCA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido tauroursodesoxicólico es:
Figure imgf000012_0004
que también se conoce como TUDCA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido litocólico es:
Figure imgf000012_0005
que también se conoce como LCA.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome del intestino irritable (SII), crecimiento bacteriano excesivo, mala absorción, colitis postradiación y colitis microscópica. Los compuestos de la invención también resultan útiles en la terapia en sujetos tales como mamíferos, incluyendo seres humanos. En particular, los compuestos de la invención resultan útiles en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la enfermedad o condición está mediada por FXR (p.ej., FXR desempeña un papel en el inicio o progreso de la enfermedad o condición). En un aspecto, la enfermedad o condición está mediada por una actividad de FXR reducida. En un aspecto, la enfermedad o condición se selecciona de enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática crónica, trastornos lipídicos, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad metabólica, cáncer y enfermedad neurológica.
En particular, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de enfermedades cardiovasculares. En un aspecto, la enfermedad cardiovascular se selecciona de ateroesclerosis, arterioesclerosis, dislipemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia.
El término "hiperlipemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de lípidos en la sangre. La hiperlipemia puede aparecer en por lo menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, es decir, un nivel elevado de colesterol; (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel elevado de triglicéridos, y (3) combinación de hiperlipemia, es decir, una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
El término "dislipemia" se refiere a niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, incluyendo niveles tanto deprimidos y/o elevados de lipoproteínas (p.ej., niveles elevados de LDL, VLDL y niveles deprimidos de HDL).
En un aspecto, la exposición se refiere a un método seleccionado de reducción de los niveles de colesterol o modulación del metabolismo del colesterol, catabolismo, absorción del colesterol en la dieta y transporte inverso del colesterol en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato, o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad que afecta a los niveles de colesterol, triglicéridos o ácidos biliares en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de reducción de los triglicéridos en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de un estado de enfermedad asociado a un nivel elevado de colesterol, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado a un nivel elevado de colesterol en el sujeto. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de un estado de enfermedad asociado a un nivel elevado de colesterol en el sujeto. En un aspecto, el estado de enfermedad se selecciona de enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, enfermedad de la arteria carótida, ictus, arterioesclerosis cerebral y xantoma.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de un trastorno lipídico en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de un trastorno lipídico. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de un trastorno lipídico.
Los trastornos lipídicos son anormalidades del colesterol y los triglicéridos. Las anormalidades lipídicas están asociadas a un riesgo incrementado de enfermedad vascular, y especialmente ataques cardíacos e ictus. Las anormalidades en los trastornos lipídicos son una combinación de predisposición genética y también la naturaleza de la ingesta en la dieta. Muchos trastornos lipídicos están asociados al sobrepeso. Los trastornos lipídicos también pueden estar asociados a otras enfermedades, incluyendo la diabetes, síndrome metabólico (en ocasiones denominado síndrome de resistencia a la insulina), tiroides hipoactiva o el resultado de determinadas medicaciones (tales como las utilizadas para regímenes antirechazo en personas que han sido sometidas a trasplante).
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de uno o más síntomas de enfermedad que afecta al metabolismo de los lípidos (es decir, lipodistrofia) en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de uno o más síntomas de una enfermedad que afecta al metabolismo de los lípidos. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de uno o más síntomas de una enfermedad que afecta al metabolismo de los lípidos.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de reducción de la acumulación de los lípidos en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad hepática crónica en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad hepática crónica. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de una enfermedad hepática crónica. En un aspecto, la enfermedad hepática crónica se selecciona de cirrosis biliar primaria (CPB), xantomatosis cerebrotendinosa (XCT), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis inducida farmacológicamente, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral (CANP), colestasis asociada a crecimiento bacteriano excesivo o sepsis, hepatitis autoinmune, hepatitis vírica crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del injerto contra el huésped asociada trasplante hepático, regeneración de hígado de trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, neoplasia maligna intrahepática o extrahepática, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gauhcer, hemocromatosis y deficiencia de antitripsina alfa-1.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de uno o más síntomas de colestasis, incluyendo complicaciones de la colestasis en un sujeto, que comprende la administración en el sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de uno o más síntomas de colestasis. En un aspecto, la exposición se refiere a la prevención de uno o más síntomas de colestasis.
La colestasis está típicamente causada por factores dentro del hígado (intrahepáticos) o fuera del hígado (extrahepáticos) y conduce a la acumulación de sales biliares, pigmento biliar bilirrubina y lípidos en el torrente sanguíneo en lugar de ser eliminados normalmente. La colestasis intrahepática se caracteriza por el bloqueo generalizado de conductos pequeños o por trastornos, tales como la hepatitis, que reducen la capacidad del cuerpo de eliminar la bilis. La colestasis intrahepática también puede estar causada por enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer que se ha extendido (metastizado) desde otra parte del cuerpo, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, cólico biliar y colecistitis aguda. También puede producirse como complicación quirúrgica, lesión grave, fibrosis quística, infección o alimentación intravenosa, o ser inducido por un fármaco. La colestasis también puede producirse como una complicación del embarazo y con frecuencia se desarrolla durante el segundo y tercer trimestres.
La colestasis extrahepática con mayor frecuencia está causada por coledocolitiasis (cálculos en los conductos biliares), estenosis biliares benignas (estrechamiento no canceroso del conducto común), colangiocarcinoma (carcinoma ductal) y carcinoma pancreático. La colestasis extrahepática puede producirse como un efecto secundario de muchas medicaciones.
Puede utilizarse un compuesto de la invención para tratar o prevenir uno o más síntomas de la colestasis intrahepática o extrahepática, incluyendo, aunque sin limitación, atresia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida farmacológicamente, colestasis que surge a partir de infección de hepatitis C, enfermedad hepática colestática crónica, tal como cirrosis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP).
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de potenciación de la regeneración hepática en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, el método es de potenciación de la regeneración hepática en el trasplante de hígado.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de fibrosis en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de la fibrosis. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de la fibrosis.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, tal como se utiliza en la presente memoria, el término fibrosis se refiere a todos los trastornos fibróticos reconocidos, incluyendo la fibrosis debido a condiciones patológicas o enfermedades, fibrosis debida a traumatismo físico ("fibrosis traumática"), fibrosis debida a daños por radiación y fibrosis debida a la exposición a quimioterapéuticas. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "fibrosis de un órgano" incluye, aunque sin limitación, fibrosis hepática, fibrosis de los riñones, fibrosis de pulmón y fibrosis intestinal. La "fibrosis traumática" incluye, aunque sin limitación, fibrosis secundaria a cirugía (cicatrización quirúrgica), traumatismo físico accidental y cicatrización hipertrófica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "fibrosis hepática" incluye fibrosis hepática debida a cualquier causa, incluyendo, aunque sin limitación, fibrosis hepática inducida víricamente, tal como la debida al virus de la hepatitis B o C, exposición a alcohol (enfermedad hepática alcohólica), determinados compuestos farmacéuticos, incluyendo, aunque sin limitación, metotrexato, algunos agentes quimioterapéuticos e ingestión crónica de arsénico o vitamina A en megadosis, estrés oxidativo, terapia de radiación del cáncer o determinados compuestos químicos industriales, incluyendo, aunque sin limitación, tetracloruro de carbono y dimetilnitrosamina, y enfermedades tales como cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hígado graso, obesidad, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis quística, hemocromatosis, hepatitis autoinmune y esteatohepatitis. La terapia actual en la fibrosis hepática se centra principalmente en la eliminación del agente causal, p.ej., la eliminación del exceso de hierro (p.ej., en el caso de la hemocromatosis), la reducción de la carga vírica (p.ej., en el caso de la hepatitis vírica crónica) o la eliminación o reducción de la exposición a toxinas (p.ej., en el caso de la enfermedad hepática alcohólica). Los fármacos antiinflamatorios, tales como los corticoesteroides y la colchicina, también se conocen para la utilización en el tratamiento de la inflamación que puede conducir a fibrosis hepática.
Tal como es conocido de la técnica, la fibrosis hepática puede clasificarse clínicamente en cinco estadios de gravedad (S0, S1, S2, S3 y S4), habitualmente basados en el examen histológico de un espécimen de biopsia. S0 indica la ausencia de fibrosis, mientras que S4 indica cirrosis. Aunque existen diversos criterios para la estadificación de la fibrosis hepática, en general los estadios tempranos de la fibrosis se identifican como zonas localizadas discretas de cicatrización en un portal (zona) del hígado, mientras que los estadios posteriores de la fibrosis se identifican como fibrosis en puente (cicatrización que cruza zonas del hígado).
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de fibrosis de un órgano en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la fibrosis es fibrosis hepática.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad gastrointestinal en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de enfermedades gastrointestinales. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de enfermedades gastrointestinales. En un aspecto, la enfermedad gastrointestinal se selecciona de enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome de intestino irritable (SII), crecimiento bacteriano excesivo, mala absorción, colitis postradiación y colitis microscópica. En un aspecto, la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad renal en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de enfermedades renales. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de enfermedades renales. En un aspecto, la enfermedad renal se selecciona de nefropatía diabética, glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía del trasplante crónica, nefritis intersticial crónica y enfermedad renal poliquística.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad metabólica en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de enfermedades renales. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de enfermedades renales. En un aspecto, la enfermedad metabólica se selecciona de resistencia a la insulina, hiperglucemia, diabetes mellitus, diabesidad y obesidad. En un aspecto, la diabetes mellitus es diabetes de tipo I. En un aspecto, la diabetes mellitus es diabetes de tipo II.
La diabetes mellitus, comúnmente denominada diabetes, se refiere a una enfermedad o condición que se caracteriza generalmente por defectos metabólicos en la producción y utilización de la glucosa que resulta en la incapacidad para mantener niveles apropiados de azúcar en sangre en el cuerpo.
En el caso de la diabetes de tipo II, la enfermedad se caracteriza por resistencia a la insulina, en la que la insulina pierde su capacidad de ejercer sus efectos biológicos en un amplio intervalo de concentraciones. Dicha resistencia a la insulina resulta en una activación insuficiente de la insulina con la ingesta de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo e inadecuada represión de la insulina en la lipolisis en el tejido adiposo y la producción y secreción de glucosa en el hígado. La condición resultante es un nivel elevado de glucosa en sangre, que se denomina "hiperglucemia". La hiperglucemia incontrolada se asocia a una mortalidad incrementada y prematura debido a un riesgo incrementado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo la retinopatía (el deterioro o pérdida de la visión debido al daño en los vasos sanguíneos en los ojos), la neuropatía (danos nerviosos y problemas en los pies debido a los daños en vasos sanguíneos en el sistema nervioso) y nefropatía (enfermedad renal debido a daños en vasos sanguíneos en los riñones), hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria. Por lo tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque crucialmente importante en el tratamiento de la diabetes.
Se ha planteado la hipótesis de que la resistencia a la insulina unifica la agrupación de hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, niveles incrementados de triglicéridos y nivel reducido de colesterol-HDL, y la obesidad central y en general. La asociación de resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa, con un incremento de los triglicéridos plasmáticos y una reducción de las concentraciones de colesterol-lipoproteína de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad más densas y más pequeñas y niveles circulantes más elevados de inhibidor-1 del activador del plasminógeno, se ha denominado "síndrome X". De acuerdo con lo anterior, se han dado a conocer métodos de tratamiento o prevención de cualesquiera trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, incluyendo la agrupación de estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "síndrome X". En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de síndrome metabólico en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento del síndrome metabólico. En un aspecto, la invención se refiere a un método de prevención del síndrome metabólico.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento del cáncer. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención del cáncer. En un aspecto, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de los cálculos biliares en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de los cálculos biliares. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de los cálculos biliares.
Un cálculo biliar es una concreción cristalina formada dentro de la vesícula biliar mediante acreción de los componentes de la bilis. Dichos cálculos se forman en la vesícula biliar, aunque pueden pasar distalmente a otras partes del tracto biliar, tales como el conducto cístico, el conducto biliar común, el conducto pancreático o la ampolla de Váter. Raramente, en casos de inflamación grave, los cálculos biliares pueden erosionar la vesícula biliar llegando a ser adherentes al intestino, causando potencialmente una obstrucción denominada íleo por cálculo biliar. La presencia de cálculos biliares en la vesícula biliar puede conducir a colecistitis aguda, una condición inflamatoria caracterizada por la retención de la bilis en la vesícula biliar y con frecuencia la infección secundaria por microorganismos intestinales, predominantemente Escherichia coli y especies de Bacteroides. La presencia de cálculos biliares en otras partes del tracto biliar puede causar la obstrucción de los conductos biliares, que puede conducir a condiciones graves, tales como la colangitis ascendente o la pancreatitis.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad de cálculos biliares de colesterol en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de la enfermedad de cálculos biliares de colesterol. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de la enfermedad de cálculos biliares de colesterol.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neurológica en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad neurológica. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de prevención de una enfermedad neurológica. En un aspecto, la enfermedad neurológica es ictus.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método tal como se indica en la presente memoria y en la que además el compuesto se administra por una vía seleccionada de oral, parenteral, intramuscular, intranasal, sublingual, intratraqueal, por inhalación, ocular, vaginal, rectal e intracerebroventricular. En un aspecto, la vía es oral.
En un aspecto, el compuesto utilizado en uno o más de los métodos indicados en la presente memoria es un agonista de FXR. En un aspecto, el compuesto es un agonista de FXR selectivo. En un aspecto, el compuesto no activa TGR5.
En un aspecto, el compuesto no activa otros receptores nucleares implicados en rutas metabólicas (p.ej., según se mide mediante un ensayo AlphaScreen). En un aspecto, dichos otros receptores nucleares que participan en rutas metabólicas se seleccionan de LXRp, PXR, CAR, PPARa, PPAR5, RARa, VDR, TR, PR, Rx R, GR y ER. En un aspecto, el compuesto induce apoptosis.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de regulación del nivel de expresión de uno o más genes que participan en la homeostasis de los ácidos biliares.
En un aspecto, la exposición se refiere a un método de regulación negativa del nivel de expresión de uno o más genes seleccionados de CYP7a1 y SREBP-1C en una célula mediante la administración en la célula de un compuesto de la invención. En un aspecto, la exposición se refiere a un método de regulación positiva del nivel de expresión de uno o más genes seleccionados de OSTa, OSTp, BSEP, SHP, UGT2B4, MRP2, FGF-19, PPARy, PLTP, APOCII y PEPCK en una célula mediante la administración en la célula de un compuesto de la invención.
La exposición se refiere además a la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad o condición (p.ej., una enfermedad o condición mediada por FXR), en la que el medicamento comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades o condiciones indicadas anteriormente en la presente memoria, en el que el medicamento comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
La exposición se refiere además a una composición para la utilización en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición (p.ej., una enfermedad o condición mediada por FXR), en la que la composición comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la exposición se refiere a una composición para la utilización en un método de tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades o condiciones indicadas anteriormente en la presente memoria, en el que la composición comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulaciones
Los métodos de la exposición comprenden la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención que resulta suficiente para conseguir el efecto indicado. De acuerdo con lo anterior, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención utilizado en un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por FXR será una cantidad suficiente para prevenir o tratar la enfermedad o condición mediada por FXR.
De manera similar, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para la utilización en un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad hepática colestática o el incremento del flujo biliar será una cantidad suficiente para incrementar el flujo biliar hasta el intestino.
La cantidad del compuesto de la invención que resulta necesaria para conseguir el efecto biológico deseado dependerá de varios factores, tales como la utilización para la que se desea, los medios de administración y el receptor, y en última instancia será a discreción del médico o veterinario responsable. En general, una dosis diaria típica para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por FXR por ejemplo puede esperarse que se encuentre comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg. Dicha dosis puede administrarse en forma de una única dosis unitaria o como varias dosis unitarias separadas o en forma de una infusión continua. Resultarían aplicables dosis similares para el tratamiento de otras enfermedades, condiciones y terapias, incluyendo la prevención y el tratamiento de las enfermedades hepáticas colestáticas.
De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la invención junto con, y/o en una mezcla con, por lo menos un portador o diluyente farmacéutico. Dichas composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la prevención o tratamiento de las enfermedades o condiciones anteriormente indicadas.
El portador debe ser farmacéuticamente aceptable y debe ser compatible con los demás ingredientes en la composición, es decir, no presentar ningún efecto perjudicial sobre ellos. El portador puede ser un sólido o líquido y preferentemente se formula en forma de una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta que puede contener entre 0,05% y 95% en peso del ingrediente activo. Si se desea, también pueden incorporarse otros ingredientes fisiológicamente activos en las composiciones farmacéuticas de la invención.
Entre las posibles formulaciones se incluyen las adecuadas para la administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa), rectal, tópica, incluyendo transdérmica, intranasal y por inhalación. Los medios más adecuados de administración para un paciente particular dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o condición bajo tratamiento o la naturaleza de la terapia que se utiliza y de la naturaleza del compuesto activo, aunque en caso posible, resulta preferente la administración oral para la prevención y tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por FXR. Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden proporcionarse en forma de unidades discretas, tales como tabletas, cápsulas, sellos, pastillas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, o en forma de emulsiones de aceite-en-agua o de agua-en-aceite.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración sublingual o bucal se incluyen pastillas que comprenden el compuesto activo y, típicamente, una base saborizada, tal como azúcar y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa acacia.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral típicamente comprenden soluciones acuosas estériles que contienen una concentración predeterminada del compuesto activo; la solución es preferentemente isotónica con la sangre del receptor deseado.
Entre las formulaciones adicionales adecuadas para la administración parenteral se incluyen formulaciones que contienen cosolventes fisiológicamente adecuados y/o agentes formadores de complejo, tales como surfactantes y ciclodextrinas. Las emulsiones de aceite-en-agua también son formulaciones adecuadas para las formulaciones parenterales. Aunque dichas soluciones preferentemente se administran por vía intravenosa, también pueden administrarse mediante inyección subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal preferentemente se proporcionan en forma de supositorios de dosis unitaria que comprenden el ingrediente activo en uno o más portadores sólidos que forman la base supositoria, por ejemplo manteca de cacao.
Entre las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal se incluyen pomadas, cremas, lociones, pastas, geles, sprays, aerosoles y aceites. Entre los portadores adecuados para dichas formulaciones se incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de los mismos.
Pueden prepararse formulaciones de la invención mediante cualquier método adecuado, típicamente mediante la mezcla uniforme e íntima del compuesto activo con líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, en las proporciones requeridas seguido de, en caso necesario, el conformado de la mezcla resultante en la forma deseada.
Por ejemplo, puede prepararse una tableta mediante la compresión de una mezcla íntima que comprende unos polvos o gránulos del ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como ligante, lubricante, diluyente inerte o agente dispersante activo en superficie, o mediante moldeo de una mezcla íntima de ingrediente activo en polvo y diluyente líquido inerte.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración mediante inhalación se incluyen los polvos de partículas finas o nieblas que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores.
Para la administración pulmonar por la boca, el tamaño de partícula de los polvos o gotas típicamente se encuentra comprendido en el intervalo de entre 0,5 y 10 pm, preferentemente de entre 1 y 5 pm, para garantizar la administración en el árbol bronquial. Para la administración nasal, resulta preferente un tamaño de partícula comprendido en el intervalo de entre 10 y 500 pm, para garantizar la retención en la cavidad nasal.
Los inhaladores de dosis medida son dispensadores de aerosol presurizados, típicamente que contienen una formulación en suspensión o solución del ingrediente activo en un propelente licuado. Durante la utilización, dichos dispositivos descargan la formulación por una válvula adaptada para administrar un volumen medido, típicamente de entre 10 y 150 pl, para producir un spray de partículas finas que contiene el ingrediente activo. Entre los propelentes adecuados se incluyen determinados compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o más cosolventes, por ejemplo surfactantes de etanol, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, antioxidantes y agentes saborizantes adecuados.
Los nebulizadores son dispositivos disponibles comercialmente que transforman las soluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutica mediante la aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio de Venturi estrecho, o mediante agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para la utilización en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un portador líquido y comprenden hasta 40% p/p de la formulación, preferentemente menos de 20% p/p. El portador es típicamente agua o una solución acuosa alcohólica diluida, preferentemente preparada como isotónica con los líquidos corporales mediante la adición de, por ejemplo, cloruro sódico. Entre los aditivos opcionales se incluyen conservantes, en el caso de que la formulación no se prepare estéril, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y surfactantes.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración mediante insuflado se incluyen polvos finamente molidos que pueden administrarse mediante un insuflador o introducirse en la cavidad nasal en forma de rapé. En el insuflador, los polvos están contenidos en cápsulas o cartuchos, típicamente realizados en gelatina o plástico, que se perforan o abren in situ y se administran los polvos mediante el aire aspirado por el dispositivo con la inhalación o mediante una bomba de funcionamiento manual. Los polvos utilizados en el insuflador consisten en únicamente el ingrediente activo o una mezcla de polvos que comprende el ingrediente activo, un diluyente de polvos adecuado, tal como lactosa, y un surfactante opcional. El ingrediente activo típicamente comprende entre 0,1% y 100% p/p de la formulación.
Además de los ingredientes específicamente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes conocidos por el experto farmacéutico, considerando el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, entre las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluirse agentes saborizantes y entre las formulaciones adecuadas para la administración intranasal pueden incluirse perfumes.
Los ejemplos a continuación son ilustrativos y no deberían interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
En general, el potencial de un compuesto de la invención como candidato farmacológico puede someterse a ensayo utilizando diversos ensayos conocidos de la técnica. Por ejemplo, la validación in vitro para FXR: su actividad y selectividad puede evaluarse utilizando AlphaScreen (ensayo bioquímico); la expresión génica puede evaluarse utilizando RT-PCR (gen diana FXR), y la citotoxicidad (p.ej., HepG2) puede evaluarse utilizando el contenido de ATP, la liberación de ADH y la activación de la caspasa-3. Para la validación in vitro para TGR5: su actividad y selectividad puede evaluarse utilizando HTR-FRET (ensayo celular); la expresión génica puede evaluarse utilizando RT-PCR (gen diana TGR5) (es decir, cFOS), y la citotoxicidad (p.ej., HepG2) puede evaluarse utilizando el contenido de ATP, la liberación de ADH y la activación de la caspasa-3. La ADME (adsorción, distribución, metabolismo y excreción) /propiedades farmacocinéticas y validación in vivo de los compuestos de la invención también pueden estudiarse utilizando métodos conocidos de la técnica.
Ejemplo 1: síntesis de los compuestos 100 y 101
Los compuestos 100 y 101 se sintetizaron según el esquema a continuación.
Esquema 1
Reactivos y condiciones: a) 1) MeOH, p-TSA, ultrasonidos, 3 h, cuantitativo; 2) AC2O, NaHCO3, THF, reflujo 12 h, 85%; b) PCC, CH2Cl2, 6 h, 62%; c) Ac2O, Bi(OTf)3, CH2Cl2, 1 h, 91%; d) Br2, benceno, 30°C durante la noche, 74%; e) NaBH4 , NaOAc, Pyr, t.a. 2 días, 80%; f) HI 57%, AcOH, t.a. 30 min; g) CrO3, AcOH, t.a. 45 min; h) polvos de Zn, NaOAc, reflujo 20 min; i) NaOH 2 M, MeOH, t.a. durante la noche, 65% a partir de compuesto 5; 1) NaBH4, THF/H2O 4:1, 70%; m) Na(s), sec-BuOH, 50°C, 70%.
La síntesis se basa en la utilización de ácido 6a-etil-cólico (6-ECA 1) como materia prima, que se preparó utilizando métodos conocidos de la técnica. Se trató 6-ECA (1) con p-TSA en MeOH bajo radiación de ultrasonidos, proporcionando el éster de metilo correspondiente, que se protegió selectivamente en la posición C3 mediante reflujo con Ac2O en presencia de NaHCO3 en THF, proporcionando el compuesto 2. El tratamiento del compuesto 2 con PCC en CH2Cl2 a temperatura ambiente mediante tratamiento con Ac2O, Bi(OTf)3 en CH2Cl2 a temperatura ambiente proporcionó el intermediario 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5p-colán-24-oato de metilo (compuesto 3; aproximadamente 48% de compuesto 2).
El tratamiento del compuesto 3 con Br2 en benceno durante, p.ej., 12 h, rindió el compuesto 4. La reacción del compuesto 4 con NaBH4 y NaOAc en piridina recién destilada proporcionó el epóxido 11p-12p correspondiente (compuesto 5), con un rendimiento aproximado de 59% tras la purificación en gel de sílice. La reacción del compuesto 5 con HI en AcOH a temperatura ambiente proporcionó el intermediario halohidrina, que después se oxidó en la posición C11 con CrO3 en AcOH, generando el compuesto 6. La reacción del compuesto 6 con polvo de Zn en AcOH en ebullición e hidrólisis alcalina (NaOH/MeOH) proporcionó el ácido 3a,7a-hidroxi-12-ceto-513-colán-24-oico (compuesto 7; rendimiento aproximado de 65% a partir del compuesto 5).
El compuesto 7 se redujo estereoselectivamente en el carbonilo C11 utilizando NaBH4 en una mezcla de THF/H2O= (4:1, v/v), proporcionando ácido 3a,7a,11p-trihidroxi-6a-etil-5p-colán-24-oico (compuesto 100; aproximadamente 27% a partir del compuesto 3), tras la purificación cromatográfica, proporcionando el compuesto 100. Alternativamente, se redujo el compuesto 7 con sodio en sec-BuOH a 50°C, proporcionando el compuesto 101 (rendimiento aproximado: 70%) tras la purificación.
Ejemplo 2: el compuesto 100 es un potente agonista específico de FXR.
En el núcleo, los receptores nucleares (RN) unidos a ligando modulan el inicio de la transcripción mediante la interacción directa con la maquinaria transcripcional basal o mediante el contacto con factores puente denominados coactivadores (Onate SA, et al., Science 270:1354-1357, 1995; Wang JC, et al., J. Biol. Chem. 273:30847-30850, 1998; Zhu Y, et al., Gene Expr. 6:185-195, 1996). La interacción dependiente de ligando de los RN con sus coactivadores se produce entre la función de activación 2 (AF-2), situada en el dominio de unión del ligando de receptor (LBD) y las cajas de receptor nuclear (caja RN) situadas sobre los coactivadores (Nolte R.T. et al., Nature 395:137-143, 1998). Varias líneas de evidencia han demostrado que la secuencia del péptido LXXLL presente en la caja RN representa un motivo de firma que facilita la interacción de diferentes proteínas con la región AF-2 (Heery DM, et al., Nature 387:733-736, 1997; Torchia J. et al., Nature 387:677-684, 1997).
Se utilizó AlphaScreen con el objetivo de identificar nuevos moduladores aprovechando la interacción bimolecular prevalente entre FXR y el motivo LXXLL presente en la caja RN del coactivador 1 de receptor esteroideo (SRC-1). Se incubó FXR-LBD-GST humano con concentraciones crecientes de los ligandos indicados en presencia de péptido SRC-1 LXXL biotinilado. La señal AlphaScreen se incrementa al formarse el complejo de receptor-coactivador. Los valores de EC50 eran de 8,9 pM para el ácido quenodesoxicólico (CDCA, que es un control positivo); 0,16 pM para el compuesto A y 0,16 pM para el compuesto 100. Dichos resultados son de medias ± S.D. de muestras por triplicado de un experimento representativo de tres realizados. El ensayo AlphaScreen es un ensayo muy robusto y reproducible, tal como muestra el factor Z' de 0,84 (Zhang JH, et al., J Biomol. Screen 4:67-73, 1999). De esta manera, el compuesto 100 es un agonista de FXR altamente potente.
Además, los datos en la tabla a continuación muestran que el compuesto 100 es selectivo para FXR humano y no es activo para TGR5 humano.
Tabla 1
Figure imgf000020_0001
Adicionalmente, utilizando el ensayo AlphaScreen, se demostró que el compuesto 100 activa específicamente FXR y no activa 13 otros receptores nucleares que participan en las rutas metabólicas.
Tabla 2
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
*agonista inverso
Los valores para el compuesto B se obtuvieron de Rizzo G., et al., Mol. Pharm. 78: 617-630, 2010.
La activación de FXR por el compuesto 100 también se sometió a ensayo en ensayos de transactivación basados en células utilizando la línea celular HEK293T transfectada transitoriamente con la quimera Gal4-FXR-LBD y el sistema (UAS)5-Luc (figura 1). La activación de FXR por el compuesto 100 fue comparable a la inducida por el compuesto A, indicando que dichos compuestos son potentes agonistas de FXR en ensayos celulares. La figura 1 es un gráfico que muestra la actividad del compuesto 100 en comparación con el compuesto A en un ensayo de transactivación en células HEK293T. NT son células transfectadas con vector de FXR sin exposición a compuesto A o a compuesto 100. Los valores se expresan en pM.
Los ácidos biliares (AB) modulan no sólo varios receptores hormonales nucleares, sino que también son agonistas del receptor acoplado a proteína G (GPCR) TGR5 (Makishima M, et al., Science 284:1362-1365, 1999; Parks DJ, et al., Science 284:1365-1368, 1999; Maruyama T, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 298:714-719, 2002; Kawamata Y, et al., J. Biol. Chem. 278:9435-9440, 2003). La señalización mediante FXR y TGR5 modula varias rutas metabólicas, regulando no sólo la síntesis de AB y la recirculación enterohepática, sino también triglicéridos, colesterol, glucosa y la homeostasis energética. Con el fin de evaluar la capacidad de un compuesto de la invención de activar TGR5, el compuesto 100 y otros compuestos comparativos se cribaron para un incremento del AMPc intracelular como una lectura de la activación de TGR5. Las células enteroendocrinas humanas NCI-H716 que expresan constitutivamente TGR5 se expusieron a concentraciones crecientes de compuesto 100 y se midieron los niveles intracelulares de AMPc mediante t R-FRET. Se utilizó ácido litocólico (LCA) como control positivo.
Tal como se muestra en la figura 2A, el compuesto 100 no induce actividad de TGR5 en las células que expresan el receptor fisiológicamente, ya que no se observó ningún cambio en el nivel del AMPc intracelular. Con el fin de evaluar adicionalmente si el compuesto 100 podía unirse a TGR5, una línea celular clonal sobreexpresante de TGR5 se expuso a diferentes concentraciones de compuesto 100. Los resultados ilustrados en la figura 2b muestran que incluso con la sobreexpresión del receptor TGR5, el compuesto 100 no presentó ningún efecto relevante. La figura 2A es un gráfico que muestra la actividad de TGR5 del compuesto 100 (ausencia de actividad) y LCA en células enteroendocrinas humanas que expresan TGR5 a nivel fisiológico. Los resultados se muestran como medias ± S.D. de muestras por triplicado de un experimento representativo de tres realizados. La figura 2B es un gráfico que muestra la actividad de t GR5 del compuesto 100 (ausencia de actividad) y LCA en células de ovario de hámster chino (CHO) humanas sobreexpresantes de TGR5.
Ejemplo 3: genes diana de FXR modulados por el compuesto 100
Con el fin de evaluar la capacidad del compuesto 100 de modular los genes diana de FXR, se llevaron a cabo ensayos de RT-PCR cuantitativa. Se seleccionaron células HepG2 como línea celular relevante para determinar si un compuesto de la invención podía regular la red genética de FXR endógena. La capacidad de un compuesto de la invención de inducir los genes diana de FXR se evaluó mediante aislamiento del ARN total a partir de células tratadas durante la noche con 1 pM de compuesto A, B y 100. Se estableció que el compuesto A era un potente agonista selectivo para FXR y se estableció que el compuesto B era un potente agonista dual de FXR/TGR5. El perfil de activación génica del compuesto 100 en células HepG2 se comparó con los perfiles de los compuestos A y B (Pellicciari, R, et al., J. Med. Chem. 45: 3569-72, 15 de agosto, 2002; Rizzo, G, et al., Mol. Pharm. 78: 617-630, 2010. FXR regula la expresión de varios genes diana implicados en la homeostasis de AB. Brevemente, FXR desempeña una función central en varias rutas metabólicas, incluyendo, por ejemplo, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de los ácidos biliares y el metabolismo de los carbohidratos. Con respecto al perfilado de la expresión génica, entre los genes codificantes de proteínas implicados en el metabolismo de los lípidos se incluyen, p.ej., APOCII, APOE, APOAI, SREBP-1C, VLDL-R, PLTP y LpL; entre los genes codificantes de proteínas que participan en el metabolismo de los ácidos biliares se incluyen, p.ej., OSTa/p, BSEP, MRP2, SHP, CYP7A1, FGF19, SULT2A1 y UGT2B4; y entre los genes codificantes de proteínas que participan en el metabolismo de los carbohidratos se incluyen, p.ej., PGC1a, PEPCK y GLUT2.
Tal como se muestra en las figuras 3A-3H, la activación con compuesto 100 de FXR reprime indirectamente la expresión de los enzimas biosintéticos de AB CYP7A1 mediante incremento de los niveles del receptor nuclear SHP en el hígado y el intestino e incrementando el nivel de FGF19 (Goodwin B. et al., Mol. Cell 6: 517-526, 2000). FXR activado por compuesto 100 también regula positivamente la expresión de genes codificantes de proteínas que participan en el transporte de AB, incluyendo BSEP y OSTa y oSTp. Los AB recién sintetizados se conjugan con taurina o glicina y después son activamente secretados en la vesícula biliar; FXR regula estos dos procesos críticos. A continuación, los AB conjugados monoaniónicos y dianiónicos son activamente secretados en la vesícula biliar por BSEP y la proteína-2 relacionada con múltiples fármacos (MRP2), respectivamente. Dichos transportadores pertenecientes a la familia del transportador ABC son inducidos por FXR al nivel transcripcional. La regulación de dichos transportadores ABC resulta de importancia crítica para evitar la acumulación de AB en el hígado y el consecuente daño hepático (Schinkel AH, et al., Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview. Adv. Drug Deliv. Rev., 13 de sept., 2012).
La figura 3 es una serie de gráficos que muestran la actividad del compuesto 100 y otros compuestos comparativos en la regulación de la expresión de OSTa (A), OSTp (B), BSEP (C), MRP2 (D), CYP7A1 (E), SHP (F), FGF-19 (G) y UGT2B4 (H). Observar que en las figuras 3A-3H, el eje y muestra el factor de cambio de la expresión respecto a las células no tratadas. Los datos se normalizaron respecto a B2M. Las barras de error muestran el error estándar de las tres réplicas.
La activación de FXR contribuye al transporte inverso del colesterol, un proceso que resulta en el transporte del colesterol desde tejidos periféricos al hígado para el desecho biliar y consecuencia eliminación fecal (Lambert, G, et al., J. Biol. Chem. 278, 2563-70, 2003). En dicho escenario metabólico, FXR regula la expresión de la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP), responsable de la transferencia de fosfolípidos y colesterol de lipoproteínas hepáticas LDL a HDL, tales como ApoE, ApoC-I, ApoC-IV y el receptor secuestrante B1 (SRB1), que participa en la incorporación hepática de la HDL.
FXR controla el metabolismo de los triglicéridos (TG) mediante la regulación de la lipogénesis de novo hepática y la eliminación de los triglicéridos. Con la activación por el compuesto 100, FXR regula negativamente la expresión de SREBP-1c, un factor de transcripción que desempeña un papel crítico en la estimulación de la síntesis de ácidos grasos y la lipogénesis (figuras 4A-4D) (Landrier, JF, et al., J.Clin. Invest. 113, 1408-18, 2004). Además de la reducción de la lipogénesis de novo, la activación de FXR también modula la eliminación de los TG. Este efecto adicional de reducción de TG de FXR se explica al nivel molecular por la inducción de genes clave, tales como Apo-C-I1 LPL y receptor de VDL (Kast, HR, et al., Mol. Endocrinol. 15, 1720-8, 2001).
La figura 4 es una serie de gráficos que muestra la actividad de un compuesto100 y otros compuestos comparativos en la regulación de PLTP, que participa en el metabolismo de los lípidos (A), SREBP-1C (B), APOCII (C) y PPARy (D). Observar en las figuras 4A-4D que el eje y muestra el factor de cambio de la expresión respecto a las células no tratadas. Los datos se normalizaron respecto a B2M. Las barras de error muestran el error estándar de las tres réplicas. FXR también podría presentar un papel en el metabolismo de los carbohidratos. (Ma K, et al., J. Clin. Invest. 116:1102-9, 2006). Se estudió la regulación del gen PEPCK (figura 5) utilizando el compuesto 100. La figura 5 es un gráfico que muestra la regulación del compuesto 100 y otros compuestos comparativos del gen PEPCK. El eje y muestra el factor de cambio de la expresión respecto a las células no tratadas. Los datos se normalizaron respecto a B2M. Las barras de error muestran el error estándar de las tres réplicas.
Colectivamente, los estudios de expresión génica demuestran que el compuesto 100 modula los mismos genes diana de FXR que el compuesto A o B (ver también la Tabla 3).
Tabla 3
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 4: el compuesto 100 no ejerce efectos citotóxicos en células HepG2.
Con el fin de evaluar la citotoxicidad in vitro del compuesto 100, se utilizaron dos métodos de ensayo diferentes. Los ensayos evaluaron la viabilidad celular mediante la medición de los niveles de ATP y la citotoxicidad mediante la medición de la liberación de LDH. El nucleótido adenosín-trifosfato (ATP) representa la fuente de energía al nivel molecular básico, ya que es una molécula multifuncional que se utiliza en todas las células como coenzima y es una parte integral del A d N mitocondrial (Kangas L, et al., Medical Biology 62, 338-343, 1984; Crouch SPM, et al., J. Immunol. Methods 160, 81 - 88, 1993; Petty RD, et al., J. Biolumin. Chemilumin. 10, 29 - 34, 1995). Se ha denominado "divisa molecular" en cuanto a la transferencia de energía intracelular. Lo anterior certifica la importante función del ATP en el metabolismo, y una caída del contenido de ATP es la primera etapa en la demostración del daño celular (Storer RD, et al., Mutation Research 368, 59 - 101, 1996; Cree IA, Andreotti PE., Toxicology in vitro 11, 553 - 556, 1997).
Se determinó la viabilidad celular como medida del ATP intracelular relacionada con el tiempo de exposición y la concentración de los compuestos de ensayo (Sussman, NL.; Promega Cell Notes, número 3. 2002).
La figura 6 es un gráfico que muestra la medición del ATP en células HepG2, tratadas con las concentraciones indicadas de compuestos durante 4 h. Demuestra que todas las células en presencia de diferentes concentraciones de compuesto 100 eran viables al igual que las células tratadas con vehículo solo, es decir, todas las células tratadas con compuesto 100 se mantenían viables (100%). Se utilizó LCA, un ácido biliar citotóxico bien conocido, como comparador, y se utilizó tamoxifeno como control positivo para los ensayos.
Un método adicional para determinar la viabilidad de las células es detectar la integridad de la membrana que define la compartimentalización celular. La medición de la fuga de componentes al exterior del citoplasma, en membranas celulares dañadas, indica pérdida de la integridad de la membrana, y la liberación de LDH es el método utilizado para determinar la toxicidad común en las células. Se trataron células HepG2 con compuesto 100; se llevaron a cabo diluciones en serie; se añadieron diluciones de LCA a las células sembradas en placa a modo de control de ensayo en paralelo a ausencia de células y células no tratadas. El ensayo se llevó a cabo por triplicado para cada concentración de compuesto de ensayo.
Los resultados muestran que el compuesto 100 no inducida ningún efecto citotóxico sobre las células HepG2. El ácido litocólico incrementó la liberación de LDH a 70 j M, mientras que el control tamoxifeno ejerció efectos citotóxicos a aproximadamente 25 j M (ver la Tabla 4).
Tabla 4
Figure imgf000023_0002
(continuación)
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 5: el compuesto 100 no inhibe los enzimas citocromos P450.
Con el fin de evaluar el potencial del compuesto 100 para las interacciones fármaco-fármaco, se investigaron las seis isoformas principales de CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4). (Obach, RS, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 316(1): p. 336-48, 2006).
Con el fin de determinar la interacción entre el compuesto 100 y los enzimas citocromo P450, se analizó el compuesto 100 para su capacidad de inhibir (o no) la producción de una señal fluorescente, utilizando proteínas CYP450 recombinantes (baculosomas, Invitrogen), sustratos e inhibidores (Bidstrup, TB, et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 56(3): p.
305-14, 2003). Como control positivo, se sometió a ensayo un inhibidor selectivo de cada isoforma de CYP450 en la misma placa (Tabla 5).
Tabla 5
Figure imgf000024_0001
IC50 > 10 |jM significa que el compuesto no inhibe la CYP450. Los resultados obtenidos demuestran que el compuesto 100, al igual que los compuestos A y B, no inhibe los enzimas citocromo P450 sometidos a ensayo, mostrando que el compuesto 100 probablemente no resulta influido por efectos de interacción fármaco-fármaco. (Rizzo, G, et al., Mol. Pharm. 78: 617-630, 2010).
Ejemplo 6: el compuesto 100 no inhibe el canal ERG humano del potasio
Con el fin de determinar la función de los canales iónicos, se utilizó el ensayo de polarización de la fluorescencia de ERG_h Predictor™, ya que proporciona un método eficiente para la determinación inicial de la tendencia de los compuestos de ensayo a bloquear el canal ERG_h (Dorn A. et al., J. Biomol. Screen 10(4): 339-47, 2005). El ensayo se basa en la suposición de que la actividad del canal ERG_h del potasio contribuye al potencial de membrana en reposo en células permanentemente transfectadas y, de esta manera, el bloqueo de los canales ERG_h debería resultar en una despolarización de la membrana celular. El ensayo se diseñó para identificar potenciales bloqueantes de los canales ERG_h mediante la producción de datos que se correlacionan con exactitud con los estudios electrofisiológicos de pinza de parche. Los resultados del ensayo Predictor demuestran una elevada correlación con los obtenidos con las técnicas de pinza de parche (Tabla 6) (Dorn, A, et al. J. Biomol. Screen 10(4): 339-47, 2005).
Tabla 6
Figure imgf000025_0002
La Tabla 6 muestra la comparación de los valores de IC50 generados con el ensayo de polarización de la fluorescencia de ERG_h Predictor™ con los valores informados de IC50 de ensayos de pinza de parche y de desplazamiento de radioligando.
Se utilizaron preparaciones de membranas procedentes de células de ovario de hámster chino transfectadas establemente con canales ERG_h de potasio a fin de evaluar el efecto inhibidor del potencial del compuesto 100 sobre este canal utilizando el ensayo de polarización de la fluorescencia Predictor. La reducción de la polarización de la membrana como resultado de la inhibición del canal ERG_h del potasio se correlaciona directamente con una reducción de la polarización de la fluorescencia (PF). Los resultados muestran que, al igual que los compuestos A y B, el compuesto 100 no bloquea o inhibe el canal ERG_h del potasio.
El ensayo se llevó a cabo por triplicado mediante la utilización de una dosis-respuesta de 16 puntos del compuesto de ensayo y los controles positivos E-4031 y tamoxifeno. Se obtuvo una IC50 de l5 nM (AmP=163) para E-4031 y de 1,4 |jM (AmP=183) para el tamoxifeno. Se considera buena una ventana de ensayo superior a 100 mP (milipolarización). Un valor Z' de 0,78 indica un ensayo excelente. Se obtuvieron curvas de regresión no lineal mediante análisis de GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.), calculando los valores de IC50.
Brevemente, la señalización mediante FXR modula una diversidad de rutas metabólicas, por lo que los moduladores selectivos de FXR son candidatos atractivos para el tratamiento de un abanico de enfermedades crónicas que afectan al hígado, riñones, así como enfermedades metabólicas. Los resultados en los ejemplos indicados en la presente memoria caracterizan al compuesto 100 como un potente agonista específico de fXr .
Cabe destacar que, aunque activó fuertemente FXR, el compuesto 100 no mostró ninguna actividad contra otros receptores nucleares y no activó el ácido biliar GPCR TGR5. Además de una elevada selectividad de los receptores nucleares, el compuesto 100 posee un perfil farmacológico adecuado para un candidato a fármaco. El compuesto 100 no muestra ningún efecto citotóxico sobre las células hepáticas HepG2 humanas, indicando una falta de toxicidad hepática, y no inhibe ninguno de los enzimas CYP450 sometidos a ensayo, indicando que el compuesto 100 no presenta ningún riesgo significativo de interacción fármaco-fármaco. Además, el compuesto 100 no inhibe el canal ERG humano del potasio.
La selectividad y potencia combinadas del compuesto 100, junto con sus favorables propiedades similares a las de un fármaco, en particular el excelente perfil de seguridad, hacen del compuesto 100 un candidato atractivo para el tratamiento y prevención de enfermedades.
Ejemplo 7: propiedades fisicoquímicas del compuesto 100.
Se determinaron propiedades físicoquímicas del compuesto 100, tales como la solubilidad en agua, la concentración micelar crítica, la tensión superficial y LogPA utilizando métodos conocidos de la técnica. Se compararon estas propiedades del compuesto 100 con las de análogos naturales y sintéticos (Tabla 7).
Tabla 7
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 8: farmacocinética y metabolismo en fístula biliar en ratas tras la administración i.d. e i.v.: in vivo
En ratas modelo in vivo se administró una dosis única de compuesto 100 a razón de 1 pmol/min/kg-1 hora (ver las figuras 7A, 7B y 7C). La figura 7A es un gráfico que muestra el efecto colerético del compuesto 100 para la administración i.d. e i.v. La figura 7B es un gráfico que muestra la secreción del compuesto 100 con el tiempo para la administración i.d. e i.v. La figura 7C es un gráfico que muestra la concentración plasmática del compuesto 100 durante el tiempo.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula I:
Figure imgf000027_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es hidroxilo,
R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Ra,
R3 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rb,
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo o halógeno, en el que dicho alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más Rc,
Ra, Rb y Rc son, cada uno independientemente, halógeno o hidroxilo,
R5 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o hidrógeno, y
R6 es hidroxilo, OSO3H, OSO3-, OCOCH3, OPO3H2, OPO32-, o
Figure imgf000027_0002
hidrógeno,
o juntos, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un carbonilo, para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad intestinal inflamatoria (EII), síndrome del intestino irritable (SII), crecimiento bacteriano excesivo, mala absorción, colitis postradiación y colitis microscópica.
2. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1 que presenta la fórmula:
Figure imgf000027_0003
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
3. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que uno de R2 o R3 es hidroxilo y el otro de R2 o R3 es hidrógeno.
4. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R2 o R6 es hidroxilo y el otro de R2 o R6 es hidrógeno.
5. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es hidroxilo y R3 es hidrógeno.
6. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es hidroxilo y R6 es hidrógeno.
7. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que cada uno de R2 y R5 es hidroxilo y cada uno de R2 y R6 es hidrógeno.
8. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es alquilo.
9. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es alquilo no sustituido.
10. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 es etilo.
11. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, que presenta la fórmula siguiente:
Figure imgf000028_0001
o una sal, solvato o conjugado de aminoácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
12. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria se selecciona de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
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