JPS59205396A - １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法 - Google Patents
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法Info
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- JPS59205396A JPS59205396A JP58081235A JP8123583A JPS59205396A JP S59205396 A JPS59205396 A JP S59205396A JP 58081235 A JP58081235 A JP 58081235A JP 8123583 A JP8123583 A JP 8123583A JP S59205396 A JPS59205396 A JP S59205396A
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- acid
- hydroxypregn
- hydroxypregna
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−
オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法に関する
。
オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法に関する
。
本発明によシ提供される１１β−ヒドロキシプ１−
レグチー４−二／−３−オン−２０−カルブアルデヒド
は公知文献に未記載の新規化合物であり、優れた抗炎症
作用を有するハイドロコーチシン、コルチコステロン、
プレドニゾロン、プレドニゾンに代表されるコルチコイ
ド系ステロイドの合成原料となる１１β−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，２０−ジオンを製造するための
中間体として有用で９る（Ｓｈｕｌｌ、 Ｇ、Ｍ、ａｎ
ｄ Ｄ、Ａ、Ｋｉｔａ 、 Ｊ。
は公知文献に未記載の新規化合物であり、優れた抗炎症
作用を有するハイドロコーチシン、コルチコステロン、
プレドニゾロン、プレドニゾンに代表されるコルチコイ
ド系ステロイドの合成原料となる１１β−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，２０−ジオンを製造するための
中間体として有用で９る（Ｓｈｕｌｌ、 Ｇ、Ｍ、ａｎ
ｄ Ｄ、Ａ、Ｋｉｔａ 、 Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ７７．７６３（１９５５
）参照〕。
）参照〕。
従来、例えばプレドニゾンの製造法としては、デオキシ
コール酸を７１１発原料として２０数段階の工程を経る
方法〔エル・エフ・フィーザー、エム・フイーザー共著
；ステロイド（レインホルト社発行、１９５９年）、６
３４〜６４７頁参照〕が知られているが、この方法は用
いる試薬が高価であるうえに工程が長く、工業的実施に
は必ずしも適していない。
コール酸を７１１発原料として２０数段階の工程を経る
方法〔エル・エフ・フィーザー、エム・フイーザー共著
；ステロイド（レインホルト社発行、１９５９年）、６
３４〜６４７頁参照〕が知られているが、この方法は用
いる試薬が高価であるうえに工程が長く、工業的実施に
は必ずしも適していない。
本発明者らは上記コルチコイド系ステロイドを製造する
ためにその有用な中間体について鋭意検討した結果、１
１β−ヒドロキシプレグナ−４−２− エン−３−オン−２０−カルプアルデヒトカ１１β−ヒ
ドロキシリトコール酸及び／又けその塩にアルカリ土類
金属に属する特定の細菌を作用させることによって容易
に得られ、かつハイドロコーチシン、コルチコステロン
、グレドニゾロン、プレドニゾンなどのコルチコイド系
ステロイドの合成原料となる公知化合物である１１β−
ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２ｏ−ジオンに簡
単に誘導できることを見出し、本発明に至った。
ためにその有用な中間体について鋭意検討した結果、１
１β−ヒドロキシプレグナ−４−２− エン−３−オン−２０−カルプアルデヒトカ１１β−ヒ
ドロキシリトコール酸及び／又けその塩にアルカリ土類
金属に属する特定の細菌を作用させることによって容易
に得られ、かつハイドロコーチシン、コルチコステロン
、グレドニゾロン、プレドニゾンなどのコルチコイド系
ステロイドの合成原料となる公知化合物である１１β−
ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２ｏ−ジオンに簡
単に誘導できることを見出し、本発明に至った。
３−
（上記式中、Ｒは水素原子又はアルカリ金属を表わし
Ｒ１はアルキル基を表わす。） 本発明によれば、１１β−ヒドロキシリトコール酸及び
／又はその塩を基質として１１β−ヒドロキシプレグナ
−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを生産
するアルカリ土類金属に属する細菌を、１１β−ヒドロ
キシリトコール酸及び／又はその塩を含む培地に培養す
ることによシ、１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン
−３−オン−２０−カルブアルデヒドを高選択率、高収
率で得ることができる。
Ｒ１はアルキル基を表わす。） 本発明によれば、１１β−ヒドロキシリトコール酸及び
／又はその塩を基質として１１β−ヒドロキシプレグナ
−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを生産
するアルカリ土類金属に属する細菌を、１１β−ヒドロ
キシリトコール酸及び／又はその塩を含む培地に培養す
ることによシ、１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン
−３−オン−２０−カルブアルデヒドを高選択率、高収
率で得ることができる。
上記のアルカリ土類金属に属する細菌としては、デオキ
シコール酸及び／又はその塩を基質として１２α−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カ
ルブアルデヒドを生産するアルカリゲネス・フェカリス
Ｄ４０２０−に１５（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅ
ｃａｌｉｓＤ４０２０−Ｋｌ ５ ）菌株（微工研条寄
第２０４号）がある（特願昭５７−３０８９９号明細書
参照）。この菌株は土壌中から取得したアルカリ土類、
（＋＋ ７ エカリスＤ ４０２０ （Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ４− ｆａｅｃａｌｉｓ Ｄ ４０２０ ）菌株（微工研条寄
第１８２号）に突然変異処理を施して得られた変異株で
ある０アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０菌株及び
アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０−に１５菌株の
菌学的性質を列挙すると次表のとおりである。
シコール酸及び／又はその塩を基質として１２α−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カ
ルブアルデヒドを生産するアルカリゲネス・フェカリス
Ｄ４０２０−に１５（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅ
ｃａｌｉｓＤ４０２０−Ｋｌ ５ ）菌株（微工研条寄
第２０４号）がある（特願昭５７−３０８９９号明細書
参照）。この菌株は土壌中から取得したアルカリ土類、
（＋＋ ７ エカリスＤ ４０２０ （Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ４− ｆａｅｃａｌｉｓ Ｄ ４０２０ ）菌株（微工研条寄
第１８２号）に突然変異処理を施して得られた変異株で
ある０アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０菌株及び
アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０−に１５菌株の
菌学的性質を列挙すると次表のとおりである。
５−
上記の表に示した菌学的性質に基づき、アルカリゲネス
・フェカリスＤ４０２０菌株及びアルカリゲネス・フェ
カリスＤ４０２０−Ｋ１５菌株の同定を行なった。アル
カリゲネス・７工カリスＤ４０２０菌株は、桿菌である
こと、周鞭毛を有していること、ダラム染色が隘注であ
ることなどの顕微鏡的所見並びにオキシダーゼ反応及び
カタラーゼ反応がともに陽性であること、好気性である
こと、０−Ｆテストの結果が酸化的（０ｘｉｄａｔｉｖ
ｅ ）であることなどの生理学的性質からパージエイズ
・マニュアル番オプ・デイターミネイティブ・バクテリ
オロジー第７版及び第８版に基づき、アルカリ土類金属
に属する細菌であると同定した。さらにアルカリゲネス
・７工カリスＤ４０２０菌株は、ゼラチンを液化しない
点、ミルクがアルカリ性となる以外に変化しない点及び
脱窒反応がない点から、アルカリ土類金属の７工カリス
種に□属する細菌であると同定した。また、一般に突然
変異株はその親株と同じ種に属するものと考えられてお
シ、アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０−に１５菌
株はア８− ルカリゲネス属の７工カリス種に属する細菌であると判
定した。
・フェカリスＤ４０２０菌株及びアルカリゲネス・フェ
カリスＤ４０２０−Ｋ１５菌株の同定を行なった。アル
カリゲネス・７工カリスＤ４０２０菌株は、桿菌である
こと、周鞭毛を有していること、ダラム染色が隘注であ
ることなどの顕微鏡的所見並びにオキシダーゼ反応及び
カタラーゼ反応がともに陽性であること、好気性である
こと、０−Ｆテストの結果が酸化的（０ｘｉｄａｔｉｖ
ｅ ）であることなどの生理学的性質からパージエイズ
・マニュアル番オプ・デイターミネイティブ・バクテリ
オロジー第７版及び第８版に基づき、アルカリ土類金属
に属する細菌であると同定した。さらにアルカリゲネス
・７工カリスＤ４０２０菌株は、ゼラチンを液化しない
点、ミルクがアルカリ性となる以外に変化しない点及び
脱窒反応がない点から、アルカリ土類金属の７工カリス
種に□属する細菌であると同定した。また、一般に突然
変異株はその親株と同じ種に属するものと考えられてお
シ、アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０−に１５菌
株はア８− ルカリゲネス属の７工カリス種に属する細菌であると判
定した。
本発明による１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−
３−オン−２０−カルブアルデヒドの生産は、１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩を基質として
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ土類金属に属
する細菌を、１１β−ヒドロキシリトコール酸及び／又
はその塩を含む培地に培養することにより行なわれる。
３−オン−２０−カルブアルデヒドの生産は、１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩を基質として
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ土類金属に属
する細菌を、１１β−ヒドロキシリトコール酸及び／又
はその塩を含む培地に培養することにより行なわれる。
１１β−ヒドロキシリトコール酸の塩としては具体的に
は１１β−ヒドロキシリトコール酸のナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属の塩が挙げられる。１１β−ヒ
ドロキシリトコール酸及び／又はその塩の濃度は通常的
１〜１００ ｔ／ｌの範囲でよいが、生産される１１β
−ヒドロΦシブレグナー４−エン−３−オン−２０−１
ルプアルデヒドの収量、培養条件及び操作性などの経済
的観点から約２〜５０ ｆ／ｌの範囲が好ましい。培養
方法は原則的には一般微生物の好気培養で採用される方
９− 法と同じであるが、通常は液体培地による振盪培養法又
は通気攪拌培養法が用いられる。培地は上記の１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩を基質として
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オンー２
０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ土類金属に属
する細菌が資化利用できる栄養源を含有するものであれ
ばよい。
は１１β−ヒドロキシリトコール酸のナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属の塩が挙げられる。１１β−ヒ
ドロキシリトコール酸及び／又はその塩の濃度は通常的
１〜１００ ｔ／ｌの範囲でよいが、生産される１１β
−ヒドロΦシブレグナー４−エン−３−オン−２０−１
ルプアルデヒドの収量、培養条件及び操作性などの経済
的観点から約２〜５０ ｆ／ｌの範囲が好ましい。培養
方法は原則的には一般微生物の好気培養で採用される方
９− 法と同じであるが、通常は液体培地による振盪培養法又
は通気攪拌培養法が用いられる。培地は上記の１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩を基質として
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オンー２
０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ土類金属に属
する細菌が資化利用できる栄養源を含有するものであれ
ばよい。
炭素源としては１１β−ヒドロキシリトコール酸及び／
又はその塩を単一炭素源としてもよく、或いは１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩にグルコース
、グリセリン、ペプトン、肉エキス、酵母エキスなどを
併用してもよい。また窒素源としては、例えば硫酸アン
モニウム、塩化アンモニウム、燐酸アンモニウム、硝酸
アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの無
機窒素源、又はポリペプトン、ペプトン、肉エキスなど
の有機窒素源が用いられる。また、この他に燐酸水素２
カリウム、燐酸２水素カリウム、硫酸マグネシウム、ク
エン酸マグネシウムなどの塩類が添加される。培養条件
に特徴はないが、通常１０− ２５〜３５℃で１０時間〜７日間振盪培養又は通気攪拌
培養を行なう。
又はその塩を単一炭素源としてもよく、或いは１１β−
ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩にグルコース
、グリセリン、ペプトン、肉エキス、酵母エキスなどを
併用してもよい。また窒素源としては、例えば硫酸アン
モニウム、塩化アンモニウム、燐酸アンモニウム、硝酸
アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの無
機窒素源、又はポリペプトン、ペプトン、肉エキスなど
の有機窒素源が用いられる。また、この他に燐酸水素２
カリウム、燐酸２水素カリウム、硫酸マグネシウム、ク
エン酸マグネシウムなどの塩類が添加される。培養条件
に特徴はないが、通常１０− ２５〜３５℃で１０時間〜７日間振盪培養又は通気攪拌
培養を行なう。
このようにして培養液中に蓄積された１１β−ヒドロキ
シプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデ
ヒドは、基質の１１β−ヒドロキシリトコール酸又はそ
の塩と比較して水に対する溶解度が著しく小さく１通常
は培養液中に析出沈澱してくる。この１１β−ヒドロキ
シプレグナ−４−工ン−３−オン−２０−カルブアルテ
ヒトヲ分離採取するには、沈澱している１１β−ヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアル
デヒドをデカンテーションにより浮遊している菌体を含
む培養液から分離するか、または浮遊している菌体が沈
澱しないような回転数で遠心分離を行ない、析出してい
る１１β−ヒドロキシプレグｆ−４−エン−３−オン−
２０−ｌフルブアルデヒドを沈澱させたのち上記のデカ
ンテーションにより１１β−ヒドロキシプレグナ−４°
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを分離する
方法が採られる。沈澱した１１β−ヒドロキシブ１１− レグチー４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド
を除去した培養液に含まれる菌体その他の不溶成分を濾
過又は遠心分離などにより分離除去して得られた培養濾
液又は上清は、上記のアルデヒドを溶解しかつ水と相分
離する有機溶媒、例えハ酢酸エチル、クロロホルム、ク
ロロホルムとメタノールの混合液などを用いて抽出操作
を行ない、得られた抽出液を集め、これよシ溶媒を留去
することによって、培養液中に溶解している１１β−ヒ
ドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブ
アルデヒドを回収することができる。この有機溶媒によ
る抽出操作は培養濾液又は上清についてのみでなく、培
養液そのものについて行なうことができる。上記の方法
で得られた沈澱物又は抽出物中には１１β−ヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒ
トノ他には残存基質の１１β−ヒドロキシリトコール酸
及び／又はその塩並びに副生物はほとんど含まれておら
ず、必要に応じてメタノール水溶液からの再結晶により
容易に高純度の１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン
−３−オン−２０−カルブアルデヒドを取得することが
できる。
シプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデ
ヒドは、基質の１１β−ヒドロキシリトコール酸又はそ
の塩と比較して水に対する溶解度が著しく小さく１通常
は培養液中に析出沈澱してくる。この１１β−ヒドロキ
シプレグナ−４−工ン−３−オン−２０−カルブアルテ
ヒトヲ分離採取するには、沈澱している１１β−ヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアル
デヒドをデカンテーションにより浮遊している菌体を含
む培養液から分離するか、または浮遊している菌体が沈
澱しないような回転数で遠心分離を行ない、析出してい
る１１β−ヒドロキシプレグｆ−４−エン−３−オン−
２０−ｌフルブアルデヒドを沈澱させたのち上記のデカ
ンテーションにより１１β−ヒドロキシプレグナ−４°
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを分離する
方法が採られる。沈澱した１１β−ヒドロキシブ１１− レグチー４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド
を除去した培養液に含まれる菌体その他の不溶成分を濾
過又は遠心分離などにより分離除去して得られた培養濾
液又は上清は、上記のアルデヒドを溶解しかつ水と相分
離する有機溶媒、例えハ酢酸エチル、クロロホルム、ク
ロロホルムとメタノールの混合液などを用いて抽出操作
を行ない、得られた抽出液を集め、これよシ溶媒を留去
することによって、培養液中に溶解している１１β−ヒ
ドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブ
アルデヒドを回収することができる。この有機溶媒によ
る抽出操作は培養濾液又は上清についてのみでなく、培
養液そのものについて行なうことができる。上記の方法
で得られた沈澱物又は抽出物中には１１β−ヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒ
トノ他には残存基質の１１β−ヒドロキシリトコール酸
及び／又はその塩並びに副生物はほとんど含まれておら
ず、必要に応じてメタノール水溶液からの再結晶により
容易に高純度の１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン
−３−オン−２０−カルブアルデヒドを取得することが
できる。
本発明で基質として用いる１１β−ヒドロキシＩＪ ）
コール酸は例えば次の反応式で示される方法によりデオ
キシコール酸から誘導することができる０ ■ （上記式中、 Ｍｅはメチル基を表わし、ｔ−ＢｕＩｆ
ｉｔｅｒｔ、−ブチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を
表わり、ＨＭＰＡはへキサメチルホスホルトリアミドを
表わす。） 本発明により得られる１１β−ヒドロキシブレｆす−４
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドは、例えば
前記の反応式で示される方法によシス１β−ヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３゜２０−ジオンに誘導すること
ができる。すなわち、１４− １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドト一般式（■）ＲＩＣＯＯＨ・−
・（ＩＶ） （式中 Ｒ１はアルキル基を表わす。）で示されるカル
ボン酸又はその反応性誘導体、例えば酸ハライド、酸無
水物などとを常法により反応させることにより一般式（
Ｉ）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−４−エ
ン−３−オン−２０−カルブアルデヒドが得られる。代
表的な反応例として挙げられる１１β−ヒドロキシプレ
グナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドと
一般式（Ｒ’）で示されるカルボン酸のクロライドトノ
反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン
の存在下に行なわれる。この反応は溶媒中で行なうのが
軽重しく、溶媒として塩化メチレン、クロロホルム又ハ
こレラトベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどとの混合
溶媒が好ましく用いられる。
コール酸は例えば次の反応式で示される方法によりデオ
キシコール酸から誘導することができる０ ■ （上記式中、 Ｍｅはメチル基を表わし、ｔ−ＢｕＩｆ
ｉｔｅｒｔ、−ブチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を
表わり、ＨＭＰＡはへキサメチルホスホルトリアミドを
表わす。） 本発明により得られる１１β−ヒドロキシブレｆす−４
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドは、例えば
前記の反応式で示される方法によシス１β−ヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３゜２０−ジオンに誘導すること
ができる。すなわち、１４− １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドト一般式（■）ＲＩＣＯＯＨ・−
・（ＩＶ） （式中 Ｒ１はアルキル基を表わす。）で示されるカル
ボン酸又はその反応性誘導体、例えば酸ハライド、酸無
水物などとを常法により反応させることにより一般式（
Ｉ）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−４−エ
ン−３−オン−２０−カルブアルデヒドが得られる。代
表的な反応例として挙げられる１１β−ヒドロキシプレ
グナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドと
一般式（Ｒ’）で示されるカルボン酸のクロライドトノ
反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン
の存在下に行なわれる。この反応は溶媒中で行なうのが
軽重しく、溶媒として塩化メチレン、クロロホルム又ハ
こレラトベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどとの混合
溶媒が好ましく用いられる。
この反応は通常室温で行なうが、必要に応じて約６０’
Ｃまでの加温下に行なうこともできる。反応後、反応混
合物を希塩酸水、重曹水、水などで洗１５− 滌したのち乾燥し、ついでこれより低沸点物を留去する
ことによシ一般式（１）で示される１１β−アシルオキ
シプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデ
ヒドの粗生成物を得る。この粗生成物をそのまま次の反
応に用いることができる。
Ｃまでの加温下に行なうこともできる。反応後、反応混
合物を希塩酸水、重曹水、水などで洗１５− 滌したのち乾燥し、ついでこれより低沸点物を留去する
ことによシ一般式（１）で示される１１β−アシルオキ
シプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデ
ヒドの粗生成物を得る。この粗生成物をそのまま次の反
応に用いることができる。
一般式（１）で示される１１β−アシルオキシプレグナ
−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドとピペ
リジン、ピロリジン、モルホリンなどの第２級アミンと
を反応させることにより一般式（Ｕ）で示されるエナミ
ンが生成する。第２級アミンは一般式（１）で示される
１１β−アシルオキシプレグナ−４−エン−３−オン−
２０−カルブアルデヒドに対して等モル〜２倍モル量用
いる。反応中に副生ずる水を、ベンゼン、トルエンなト
（７）水と共沸する溶媒を用いて加熱還流下に反応系か
ら除去する。どの反応は特に触媒を要しないが、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの触媒の存在下に反応を行なうこ
ともできる。反応後、反応混合物から減圧下に低沸点物
を留去することにより、一般式（Ｉｌ）で示されるエナ
ミンの粗生成物が得られる。
−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドとピペ
リジン、ピロリジン、モルホリンなどの第２級アミンと
を反応させることにより一般式（Ｕ）で示されるエナミ
ンが生成する。第２級アミンは一般式（１）で示される
１１β−アシルオキシプレグナ−４−エン−３−オン−
２０−カルブアルデヒドに対して等モル〜２倍モル量用
いる。反応中に副生ずる水を、ベンゼン、トルエンなト
（７）水と共沸する溶媒を用いて加熱還流下に反応系か
ら除去する。どの反応は特に触媒を要しないが、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの触媒の存在下に反応を行なうこ
ともできる。反応後、反応混合物から減圧下に低沸点物
を留去することにより、一般式（Ｉｌ）で示されるエナ
ミンの粗生成物が得られる。
この粗生成物をそのまま次の反応に用いることができる
。一般式（ｎ）で示されるエナミンをオゾン酸化又は無
水クロム酸、ピリジニウムクロルクロメート、重クロム
酸ナトリウムなどを用いて酸化することにより、一般式
（ｌｉｔ）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−
４−エン−３，２０−ジオンを得ることができる。なお
、無水クロム酸を用いる酸化反応は通常ピリジン溶媒中
で行なう。この場合、一般式（ＩＩ）で示されるエナミ
ンを溶解させたピリジン溶液に無水クロム酸とピリジン
の混合液を徐々に加えるか、又は無水クロム酸とピリジ
ンの混合液に一般式（ＩＩ）で示されるエナミンを溶解
させたピリジン溶液を徐々に加えることにより反応を行
なう。この酸化反応は水冷下ないしは室温下に行なわれ
る。反応後、反応混合物をベンゼン、トルエンなどで希
釈し、これより固形物を濾過により除去したのち、濾液
に希塩酸水を加え、ついでベンゼン、トルエンなどで抽
出し、抽出液から低沸点物を留去することにより、一般
式（１）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−４
−エン−３，２０−ジオンの粗生成物が得られる。この
粗生成物全必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付することにより高純度の一般式（■）で示さ
れる１１β−アシルオキシプレグナ−４−エン−３，２
０−ジオンを得ることができる。
。一般式（ｎ）で示されるエナミンをオゾン酸化又は無
水クロム酸、ピリジニウムクロルクロメート、重クロム
酸ナトリウムなどを用いて酸化することにより、一般式
（ｌｉｔ）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−
４−エン−３，２０−ジオンを得ることができる。なお
、無水クロム酸を用いる酸化反応は通常ピリジン溶媒中
で行なう。この場合、一般式（ＩＩ）で示されるエナミ
ンを溶解させたピリジン溶液に無水クロム酸とピリジン
の混合液を徐々に加えるか、又は無水クロム酸とピリジ
ンの混合液に一般式（ＩＩ）で示されるエナミンを溶解
させたピリジン溶液を徐々に加えることにより反応を行
なう。この酸化反応は水冷下ないしは室温下に行なわれ
る。反応後、反応混合物をベンゼン、トルエンなどで希
釈し、これより固形物を濾過により除去したのち、濾液
に希塩酸水を加え、ついでベンゼン、トルエンなどで抽
出し、抽出液から低沸点物を留去することにより、一般
式（１）で示される１１β−アシルオキシプレグナ−４
−エン−３，２０−ジオンの粗生成物が得られる。この
粗生成物全必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付することにより高純度の一般式（■）で示さ
れる１１β−アシルオキシプレグナ−４−エン−３，２
０−ジオンを得ることができる。
一般式（１１１）で示される１１β−アシルオキシプレ
グナ−４−エン−３，２０−ジオンを通常の加水分解反
応に付することによシ１１β−ヒドロキシブＶグナ−４
−エン−３，２０−ジオンが得うレル。
グナ−４−エン−３，２０−ジオンを通常の加水分解反
応に付することによシ１１β−ヒドロキシブＶグナ−４
−エン−３，２０−ジオンが得うレル。
例えば、この加水分解反応はメタノール、エタノールな
どの溶媒中で水酸化カリウム、水酸化ナトリウム々どの
存在下、室温ないし溶媒の還流濡蔗で行なわれる。反応
後、反応混合物を減圧下に濃縮シ、ついでベンゼン、ト
ルエンなどで希釈し、水、希塩酸水などで洗滌し、乾燥
したのち、これより低沸点物を留去することにより１１
β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
の粗生成物が得られる。この粗生成物は必要に応じてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより
精製することができる〇 １８− 以下、実施例及び参考例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
どの溶媒中で水酸化カリウム、水酸化ナトリウム々どの
存在下、室温ないし溶媒の還流濡蔗で行なわれる。反応
後、反応混合物を減圧下に濃縮シ、ついでベンゼン、ト
ルエンなどで希釈し、水、希塩酸水などで洗滌し、乾燥
したのち、これより低沸点物を留去することにより１１
β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
の粗生成物が得られる。この粗生成物は必要に応じてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより
精製することができる〇 １８− 以下、実施例及び参考例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
参考例
培地１（組成：デオキシコール酸０．５チ、水酸化ナト
リウム０．０５％、ペプトン０．５％、酵母エキス０．
５％、塩化ナトリウム０．５％及び寒天１．５％）のス
ラントに生育させたアルカリゲネス・フェカリスＤ４０
２０菌株の一白金耳を、予め試験管内に準備した培地２
（組成：デオキシコール酸２チ、水酸化ナトリウム０．
２％、硝酸アンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウム
０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネシ
ウム・７水和物０．０２チ及び酵母エキス０．０２チ）
のｌＱｍ／に植菌し、３０℃で８〜１０時間振盪培養し
た。この培養液の０．３ ｔｘｔを予め試験管に準備し
た培地３（組成：デオキシコール酸０．５ ％ 、水酸
化ナトリウム０．０５ ％、！ルー！−スｏ、１ｔｓ、
硝ｅアンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウム０．１
係、燐酸水１９− 素２カリウム０．６ ％ ｓ硫酸マグネシウム・７水和
物０．０２チ及び酵母エキス０．０２チ）の１０−に加
え、３０℃で１０〜１５時間培養した。ついで、この対
数増殖期にある菌体を０．４５μのメンブレンフィルタ
ーで無菌的に濾過集菌し、Ｏ，１Ｍ燐酸塩緩衝液（田ニ
ア、０）２０ｍｌで洗滌後、同じ緩衝液２５１１Ｌｌに
懸濁させた。これに終濃度が２０μｔ／ｒｎｌＫなる！
’）ＫＮ−メチル−Ｎ／−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニ
ジンを添加し、３０℃で１０〜１５分間振盪することに
より突然変異処理を行なった。突然変異処理を施した菌
体を０．４５μのメンブレンフィルターで濾過集菌し、
０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ： ７．０ ） ２０ｖｔ
ｌで洗滌後、同じ緩衝液２０扉ｔに懸濁した。得られた
菌懸濁液を滅菌生理食塩水で希釈し、それを培地４（組
成：デオキシコール酸Ｏ１５％、水酸化ナトリウム０．
０５％、硝酸アンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウ
ム０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネ
シウム・７水和物０．０２％、酵母エキス０．０２％及
び寒天１．５％）の寒天平板上に５００〜１０００個の
コロニーを出現させるように塗布したのち、３０℃で３
〜４日間培養した。出現したコロニー中の極小コロニー
を培地１のスラントに単離したのち、その−白金耳を予
め試験管に準備した培地５（組成：デオキシコール酸０
．２％％ 水酸化ナトリウム（１，０２チ、グルコース
０．１％、硝酸アンモニウム０．２係、燐酸２水素カリ
ウム０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグ
ネシウム・７水和物０．０２％及び酵母エキス０．０２
％）の１０１１１に植菌し、３０℃で２４時間振盪培養
した。得られたそれぞれの培養液中の生産物を薄層クロ
マトグラフィーにより検定し、上記の培養条件下で１２
α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−
２０・−カルブアルデヒドを選択的に蓄積している一菌
株を見い出し、これをアルカリゲネス・フェカリスＤ４
０２０−Ｋ １５と命名した。
リウム０．０５％、ペプトン０．５％、酵母エキス０．
５％、塩化ナトリウム０．５％及び寒天１．５％）のス
ラントに生育させたアルカリゲネス・フェカリスＤ４０
２０菌株の一白金耳を、予め試験管内に準備した培地２
（組成：デオキシコール酸２チ、水酸化ナトリウム０．
２％、硝酸アンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウム
０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネシ
ウム・７水和物０．０２チ及び酵母エキス０．０２チ）
のｌＱｍ／に植菌し、３０℃で８〜１０時間振盪培養し
た。この培養液の０．３ ｔｘｔを予め試験管に準備し
た培地３（組成：デオキシコール酸０．５ ％ 、水酸
化ナトリウム０．０５ ％、！ルー！−スｏ、１ｔｓ、
硝ｅアンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウム０．１
係、燐酸水１９− 素２カリウム０．６ ％ ｓ硫酸マグネシウム・７水和
物０．０２チ及び酵母エキス０．０２チ）の１０−に加
え、３０℃で１０〜１５時間培養した。ついで、この対
数増殖期にある菌体を０．４５μのメンブレンフィルタ
ーで無菌的に濾過集菌し、Ｏ，１Ｍ燐酸塩緩衝液（田ニ
ア、０）２０ｍｌで洗滌後、同じ緩衝液２５１１Ｌｌに
懸濁させた。これに終濃度が２０μｔ／ｒｎｌＫなる！
’）ＫＮ−メチル−Ｎ／−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニ
ジンを添加し、３０℃で１０〜１５分間振盪することに
より突然変異処理を行なった。突然変異処理を施した菌
体を０．４５μのメンブレンフィルターで濾過集菌し、
０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ： ７．０ ） ２０ｖｔ
ｌで洗滌後、同じ緩衝液２０扉ｔに懸濁した。得られた
菌懸濁液を滅菌生理食塩水で希釈し、それを培地４（組
成：デオキシコール酸Ｏ１５％、水酸化ナトリウム０．
０５％、硝酸アンモニウム０．２％、燐酸２水素カリウ
ム０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネ
シウム・７水和物０．０２％、酵母エキス０．０２％及
び寒天１．５％）の寒天平板上に５００〜１０００個の
コロニーを出現させるように塗布したのち、３０℃で３
〜４日間培養した。出現したコロニー中の極小コロニー
を培地１のスラントに単離したのち、その−白金耳を予
め試験管に準備した培地５（組成：デオキシコール酸０
．２％％ 水酸化ナトリウム（１，０２チ、グルコース
０．１％、硝酸アンモニウム０．２係、燐酸２水素カリ
ウム０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグ
ネシウム・７水和物０．０２％及び酵母エキス０．０２
％）の１０１１１に植菌し、３０℃で２４時間振盪培養
した。得られたそれぞれの培養液中の生産物を薄層クロ
マトグラフィーにより検定し、上記の培養条件下で１２
α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−
２０・−カルブアルデヒドを選択的に蓄積している一菌
株を見い出し、これをアルカリゲネス・フェカリスＤ４
０２０−Ｋ １５と命名した。
実施例
アルカリゲネス壷７エカリスＤ４０２０−Ｋｌ ＳＷ株
（微工研条寄第２０４号）を次に示す方法で培養した。
（微工研条寄第２０４号）を次に示す方法で培養した。
１１β−ヒドロキシリトコール酸０．５２、グリセロー
ルｏ、ｓＰ、硝酸アンモニウム０．１１、燐酸２水素カ
リウム０．１ｆｓ燐酸水素２カリウム０．６Ｆ、クエン
酸マグネシウム０．０２ｆ、酵母エキス０．０２９及び
水酸化ナトリウム０．１ｙに水道水を加えて容険を１ｏ
ＯｍＡｔ（Ｆ４（： ８．０ ）に調整し、これを培
地とした。この培地をｓｏｏｍｌ容坂ロフラスコに入れ
、１２０℃で１５分間、蒸気殺菌を行なった。予め上記
の培地と同じ培地で試験管搗盪機にて１日間増殖させた
種菌の１０プを上記の５０１１ｍ／容坂ロフラスコに添
加し、３０℃で２日間振盪培養１−た。培養後、この培
養液を集め、遠心分離機で培養中に生じた沈澱物を２
ｎ ｏ ｏ ｒ、ｐ、ｍ。
ルｏ、ｓＰ、硝酸アンモニウム０．１１、燐酸２水素カ
リウム０．１ｆｓ燐酸水素２カリウム０．６Ｆ、クエン
酸マグネシウム０．０２ｆ、酵母エキス０．０２９及び
水酸化ナトリウム０．１ｙに水道水を加えて容険を１ｏ
ＯｍＡｔ（Ｆ４（： ８．０ ）に調整し、これを培
地とした。この培地をｓｏｏｍｌ容坂ロフラスコに入れ
、１２０℃で１５分間、蒸気殺菌を行なった。予め上記
の培地と同じ培地で試験管搗盪機にて１日間増殖させた
種菌の１０プを上記の５０１１ｍ／容坂ロフラスコに添
加し、３０℃で２日間振盪培養１−た。培養後、この培
養液を集め、遠心分離機で培養中に生じた沈澱物を２
ｎ ｏ ｏ ｒ、ｐ、ｍ。
で１分間処理し、ついでデカンテーションすることによ
り培養液上清及び菌体と分離した。この沈澱物を水洗後
乾燥することにより、１１β−ヒドロキシプレグナ−４
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを０．２９
ｆ得た。
り培養液上清及び菌体と分離した。この沈澱物を水洗後
乾燥することにより、１１β−ヒドロキシプレグナ−４
−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを０．２９
ｆ得た。
得られた１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−
オン−２０−カルブアルデヒドの一部ヲ取り、これにメ
タノールを加えて２係溶液とし、２２− この溶液２５μｌをミクロボンダパックＣ−１８カラム
を備えた高速液体クロマトグラフィー（米国ウォーター
ズ社製、ＨＬＣ−ＧＰＣ−２４４型）に注入した。移動
相として田４．０に調整した水／メタノールの２５／７
５容量比の混合液を流速１ ｍｌ ７分で流し、検出を
屈折率方式で行なった。得られた液体クロマトグラフに
おける各ピークの面積比を積分計（高滓製作所製、高滓
クロマトパックＣ−）ＪＡ）で求め、この面積比から上
記の１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン
−２０−カルブアルデヒドの純音を求めたとこり９０％
であった。
オン−２０−カルブアルデヒドの一部ヲ取り、これにメ
タノールを加えて２係溶液とし、２２− この溶液２５μｌをミクロボンダパックＣ−１８カラム
を備えた高速液体クロマトグラフィー（米国ウォーター
ズ社製、ＨＬＣ−ＧＰＣ−２４４型）に注入した。移動
相として田４．０に調整した水／メタノールの２５／７
５容量比の混合液を流速１ ｍｌ ７分で流し、検出を
屈折率方式で行なった。得られた液体クロマトグラフに
おける各ピークの面積比を積分計（高滓製作所製、高滓
クロマトパックＣ−）ＪＡ）で求め、この面積比から上
記の１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン
−２０−カルブアルデヒドの純音を求めたとこり９０％
であった。
また上記で得られた】１β−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドの一部を水を
１０％含むメタノールに溶解し、不溶物を濾過によシ除
去したのち、水／メタノールから再結晶することによｐ
、ＨＰＬＣ純度９５％の精製物を得た。
エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドの一部を水を
１０％含むメタノールに溶解し、不溶物を濾過によシ除
去したのち、水／メタノールから再結晶することによｐ
、ＨＰＬＣ純度９５％の精製物を得た。
１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドの確認を下記の方２３− 法で行なった。
０−カルブアルデヒドの確認を下記の方２３− 法で行なった。
融点：１４７〜１４９℃
ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｚ ） ： ［Ｍ］
３４４ＣＤα３゜ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） δｌｔ−１ｉｖＩ
Ｓ’０．９７（３Ｈ，Ｓ）； １．０８（３Ｈ，ｄ）
； １．４２（３Ｈ，Ｓ）；４．３８〜４．２３（Ｉ
ｆ（、ｍ） ； ５．６３（ＩＩ（、Ｓ）；９．５５
（Ｉ Ｈ＋ ｄ ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ 、 ｃｍ ’） ”１６１０
．１６５０，１７２０，３４００特許出願人 株式会
社 り ラ し 代理人 弁理士本多 堅 ２４− １３０３−
３４４ＣＤα３゜ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） δｌｔ−１ｉｖＩ
Ｓ’０．９７（３Ｈ，Ｓ）； １．０８（３Ｈ，ｄ）
； １．４２（３Ｈ，Ｓ）；４．３８〜４．２３（Ｉ
ｆ（、ｍ） ； ５．６３（ＩＩ（、Ｓ）；９．５５
（Ｉ Ｈ＋ ｄ ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ 、 ｃｍ ’） ”１６１０
．１６５０，１７２０，３４００特許出願人 株式会
社 り ラ し 代理人 弁理士本多 堅 ２４− １３０３−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン
−２０−カルブアルデヒド。 ２、１１β−ヒドロキシリトコール酸及び／又はその塩
を基質として１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−
３−オン−２０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ
土類金属に属する細ｉを、ｌｌβ−ヒドロキシリトコー
ル酸及び／又はその塩を含む培地に培養することを特徴
とする１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オ
ン−２０−カルブアルデヒドの製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58081235A JPS59205396A (ja) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法 |
| US06/607,458 US4592868A (en) | 1983-05-09 | 1984-05-07 | 11-hydroxypregn-4-en-3-one-20-carbaldehyde and a method for its production |
| EP84105166A EP0124903B1 (en) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | 11-hydroxypregn-4-en-3-one-20-carbaldehyde and a method for its production |
| DE8484105166T DE3462611D1 (en) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | 11-hydroxypregn-4-en-3-one-20-carbaldehyde and a method for its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58081235A JPS59205396A (ja) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59205396A true JPS59205396A (ja) | 1984-11-20 |
| JPH0338838B2 JPH0338838B2 (ja) | 1991-06-11 |
Family
ID=13740776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58081235A Granted JPS59205396A (ja) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | １１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルブアルデヒド及びその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4592868A (ja) |
| EP (1) | EP0124903B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59205396A (ja) |
| DE (1) | DE3462611D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268294A (en) * | 1991-02-04 | 1993-12-07 | Lonza Ltd. | Alcaligenes faecalis strains useful for the microbiological process for the production of 6-hydroxypicolinic acid |
| JP3917069B2 (ja) * | 2002-12-19 | 2007-05-23 | 株式会社クラレ | ７α−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３−オン−２０−カルバルデヒドの製造方法 |
| CN105377870B (zh) * | 2013-05-14 | 2018-04-03 | 英特塞普特医药品公司 | 作为法尼醇x受体调节剂的胆汁酸的11‑羟基衍生物及其氨基酸共轭物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2782192A (en) * | 1953-09-23 | 1957-02-19 | Upjohn Co | Steroid production |
| US4175006A (en) * | 1977-10-21 | 1979-11-20 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| DE3040634A1 (de) * | 1980-10-29 | 1982-05-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 3 (alpha) -hydroxy-5- (beta) -pregnan-11,20-dion |
| DE3112981A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zum gezielten mikrobiologischen abbau von gallensaeuren |
| US4405525A (en) * | 1981-07-24 | 1983-09-20 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| EP0077544B1 (en) * | 1981-10-20 | 1986-09-10 | Kuraray Co., Ltd. | Microbial process for producing 12-alpha-hydroxypregna-1,4-dien-3-one-20-alpha-carboxylic acid |
| EP0087787B1 (en) * | 1982-02-26 | 1985-09-25 | Kuraray Co., Ltd. | Pregnane derivatives and method of producing the same |
-
1983
- 1983-05-09 JP JP58081235A patent/JPS59205396A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-07 US US06/607,458 patent/US4592868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-08 DE DE8484105166T patent/DE3462611D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 EP EP84105166A patent/EP0124903B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0124903A1 (en) | 1984-11-14 |
| EP0124903B1 (en) | 1987-03-11 |
| JPH0338838B2 (ja) | 1991-06-11 |
| DE3462611D1 (en) | 1987-04-16 |
| US4592868A (en) | 1986-06-03 |
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| JPH0128758B2 (ja) | ||
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