KR20150085539A - 이종이량체 면역글로블린 - Google Patents

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KR20150085539A
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Abstract

본 출원은 이종이량체 항체 그리고 이용 방법들에 관계한다.

Description

이종이량체 면역글로블린{HETERODIMERIC IMMUNOGLOBULINS}
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2012년 10월 21일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/729,148, 2013년 3월 13일자로 제출된 미국 가특허 출원 61/779,439에 대해 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
발명의 기술적 분야
본 발명은 일반적으로 낮은 골 미네랄 밀도와 연관된 장애 치료를 위한 이종이량체 항체를 만들고 이용하는 방법에 관계한다.
전자적으로 제출된 재료의 편입
다음의 명시된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록은 동시에 참고자료에 편입된다: ASCII (text) 화일명 "47233B_SeqListing.txt," 960,666 바이트, 2013년 11월 13일자로 만들어짐.
참고자료의 편입
다음의 출원들은 이들의 전문이 본 명세서에 편입된다: 2012년 8월 2일자로 제출된 PCT/US2012/049331, 이 출원은 2011년 8월 4일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 61/515,191; 2006년 4월 25일자로 제출된 U.S. 특허 출원 번호 11/410,540를 우선권으로 주장하며, 이 출원은 2006년 4월 17일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/792,645, 2006년 3월 13일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/782,244, 2006년 2월 24일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/776,847, 그리고 2005년 5월 3일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/677,583; 그리고 2006년 4월 25일자로 제출된 U.S. 특허 출원 번호 11/411,003 ( U.S. 특허 번호 7,592,429로 등록됨)를 우선권으로 주장하며, 이 출원은 2006년 4월 17일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/792,645, 2006년 3월 13일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/782,244, 2006년 2월 24일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/776,847, 그리고 2005년 5월 3일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/677,583을 우선권으로 주장한다. 다음 출원들은 이들의 전문이 본 명세서에 편입된다: 2008년 9월 17일자로 제출된 U.S. 특허 출원 번호 12/212,327, 이는 2007년 9월 17일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/973,024 및 2010년 6월 29일자로 제출된 U.S. 특허 출원 번호 12/811,171을 우선원으로 주장하며, 이 출원은 35 U.S.C. §371에 따라 2008년 12월 15일자로 제출된 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/86864의 U.S. 국내단계 출원이며, 2007년 12월 14일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 61/013,917을 우선권으로 주장한다.
발명의 배경
인간 질환의 치료물질로서 이중특이적(bispecific) 항체 개발은 임상적으로 상당한 잠재력을 가진다. 이중특이적 항체는 상이한 2가지 항원을 동시에 인지하고, 상이한 병원성 매개물질들을 중화시키고, 상이한 유형의 효과물질 세포들(effector cells)을 모집하고, 신호 경로들을 조절할 수 있다. 그러나, 이중특이적 항체의 생산은 매우 도전적이었다. 양호한 반감기, 높은 안정성, 면역원성의 부족, 그리고 대규모 생산 및 정제의 실현가능성을 가지는 이중특이적 항체를 생산하는 기반을 생성시키는 것의 어려움으로 인하여 이중특이적 항체의 광범위한 적용이 막혀왔다. 전망있는 이중특이적 항체 포멧 이를 테면 DVD-Ig (이중 가변성 도메인 Ig) (Nature Biotechnology 25, 1290 - 1297 (2007)); Cross-over Ig [Schaefer W et al (2011) PNAS 108(27): 11187-11192]; 투-인-원(Two-in-One) Ig (Science 2009, 323, 1610); BiTE® 항체 [PNAS 92(15):7021-7025; 1995]은 이중특이적 항체의 생산은 허용하지만, 상이한 종류의 문제를 가진다.
발명의 요약
상이한 2가지 기존 항체로부터 이종이량체 항체를 생산하는 방법들이 본 명세서에서 기술된다.
한 측면에서, 다음의 각 도메인에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 기술된다: 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CL-도메인, VH-도메인 및 VL-도메인, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨다.
일부 변형에서, 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산 (가령, 리신, 히스티딘 및 아르기닌)은 CH3 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산 (가령, 아스파르트산 및 글루탐산)으로 대체된다. 대안으로, 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 CH3 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산으로 대체된다.
일부 변형에서, 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산들로 대체된다. 대안으로, 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산들로 대체된다.
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 VH-도메인 또는 VL-도메인은 일부 변형에서 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산으로 대체된다. 대안으로, VH-도메인 또는 VL-도메인은 일부 변형에서 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산으로 대체된다.
또다른 측면에서, (a) AHo 위치 42-50로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄, (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) 위치 352-360 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 395-403 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 (a)의 하전된 아미노산은 (b)의 하전된 아미노산과 동일한 하전을 가지며, 여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다.
일부 구체예들에 있어서, 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 356에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 399에서 있다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, EU 위치 183의 세린 글루탐산으로 대체되며, EU 위치 356의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 그리고 EU 위치 399의 아스파르트산은 리신으로 대체된다.
또다른 측면에서, (a) AHo 위치 35-43으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄, (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) 위치 388-398 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 404-413 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하는 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, EU 위치 183의 세린은 리신으로 대체되며, EU 위치 392의 리신은 아스파르트산으로 대체되며 그리고 EU 위치 409의 리신은 아스파르트산으로 대체된다.
여전히 또다른 측면에서, (a) AHo 위치 42-50으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 경쇄, 그리고 (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환이 포함된 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명된다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며 그리고 EU 위치 176의 세린은 글루탐산으로 대체된다.
또다른 측면에서, (a) AHo 위치 42-50으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄, (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) 위치 352-360 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 395-403 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하는 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산은 음-전하를 가지며, (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 양 전하를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 356에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 399에서 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항체는 AHo 위치 46 와 EU 위치 176에 양-하전된 아미노산이 포함된 경쇄를 포함한다.
여전히 또다른 측면에서, 제 1 중쇄와 제 2 중쇄 그리고 제 1 경쇄와 제 2 경쇄가 포함된 이종이량체 항체가 설명되는데, 여기에서 제 1 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 AHo 위치 46 및 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 제 1 중쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 2 중쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 1 경쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 2 경쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 183의 세린은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 356의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 399의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 EU 위치 183의 세린은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 EU 위치 392의 리신은 아스파르트산으로 대체되며, 그리고 제 2 중쇄의 EU 위치 409의 리신은 아스파르트산으로 대체된다.
본 명세서에서 설명된 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴(sclerostin)의 영역에 결합된다.
서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합되는 이종이량체 항체가 또한 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 상기 항체는 스클레로스틴-결합 부분(portion)이 포함된 제 1중쇄 및 제 1 경쇄 그리고 DKK1-결합 부분이 포함된 제 2 중쇄와 제 2 경쇄를 포함하며, 여기에서 제 1 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 AHo 위치 46 및 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨다.
여전히 또다른 측면에서, 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합되는 이종이량체 항체가 또한 본 명세서에서 설명되는데, 상기 항체는 스클레로스틴-결합 부분이 포함된 제 1중쇄 및 제 1 경쇄 그리고 DKK1-결합 부분이 포함된 제 2 중쇄와 제 2 경쇄를 포함하며, 여기에서 제 1 중쇄는 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨다.
본 발명의 또다른 측면은 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체에 관계되는데, 이 항체는 본 명세서에서 설명된 스클레로스틴 항체중 임의의 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄와 제 1 중쇄의 EU 위치 183, 356 그리고 399에서 아미노산 치환이 포함되며, 본 명세서에서 설명된 DKK-1 항체중 임의의 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄와 제 2 중쇄의 EU 위치 183, 392 그리고 409에서 아미노산 치환을 포함하고, 본 명세서에서 설명된 스클레로스틴 항체중 임의의 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄와 제 1 경쇄의 EU 위치 176에서 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 본 명세서에서 설명된 DKK-1 항체중 임의의 하나의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄와 제 2 경쇄의 EU 위치 176에서 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치들에 하전된 아미노산을 도입시킨다.
본 발명의 또다른 측면은 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체에 관계되는데, 이 항체는 서열 번호: 378 및 366로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄와 이 제 1 중쇄의 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 서열 번호: 1003 및 974로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄와 이 제 2 중쇄의 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 서열 번호: 376 및 364로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄와 이 제 1 경쇄의 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하며, 그리고 서열 번호: 1002 및 978로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄와 이 제 2 경쇄의 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하며; 여기에서 상기 아미노산 치환은 전술한 이들 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨다.
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1038로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1034로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1039로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1035로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1038로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1036으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1039로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1037로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1040로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1034으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1041로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1035로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1040로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1036으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1041로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1037로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1046으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1042로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1047로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1043으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1046으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1044로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1047로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1045로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1048로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1042로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1049로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1043으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다
일부 구체예들에 있어서, 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체는 서열 번호: 1048로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1044로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1049로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1045로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄를 포함한다
본 발명은 서열 번호: 1038, 서열 번호: 1046, 서열 번호: 1040 및 서열 번호: 1048로 구성된 집단에서 선택된 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 항체를 또한 고려한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 서열 번호: 1039, 서열 번호: 1047, 서열 번호: 1041 및 서열 번호: 1049로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 임의선택적으로 포함한다.
본 발명은 서열 번호: 1034, 서열 번호: 1042, 서열 번호: 1036 그리고 서열 번호: 1044로 구성된 집단에서 선택된 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 항체를 또한 고려한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 서열 번호: 1035, 서열 번호: 1043, 서열 번호: 1037 및 서열 번호: 1045로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 임의선택적으로 포함한다.
또다른 측면에서, 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴 영역에 결합하는 항체가 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 상기 항체는 다음 도메인 각각에 치환을 포함하고: 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, 그리고 CL-도메인, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨다
서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴 영역에 결합하는 항체 또한 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 상기 항체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함된 CH3 도메인을 가지는 중쇄를 포함하며, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH3 도메인에서 음 하전된 아미노산 (가령, EU 위치 D399, E356 또는 E357에서)은 양 하전된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, EU 위치 D399, E356 그리고 E357에서 아미노산은 양 하전된 아미노산 (가령, 리신)으로 치환된다.
대체 구체예들에 있어서, 상기 CH3 도메인에서 양 하전된 아미노산 (가령, EU 위치 K370, K392 또는 K409에서)은 음 하전된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, EU 위치 K370, K392 및 K409의 아미노산은 음 하전된 아미노산 (가령, 아스파르트산)으로 치환된다.
상기 이종이량체 항체는 일부 구체예들에서 항체, 이중특이적 항체, 단일특이적 단가(monovalent) 항체, 이중특이적 맥시바디(maxibody), 모노바디(monobody), 펩티바디(peptibody), 이중특이적 펩티바디, 단가 펩티바디 또는 수용체 융합 단백질이다.
본 명세서에서 설명된 임의의 이종이량체 항체가 인코드된 뉴클레오티드 서열이 포함된 핵산이 또한 제시되며, 뿐만 아니라 벡터 및 상기 핵산 (또는 벡터)가 포함된 숙주 세포들도 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 포유류 개체에서 골 미네랄 밀도를 증가시키는 방법에 관계하는데, 이 방법은 개체의 골 미네랄 밀도를 증가시키기 위하여 상기 개체에게 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체를 이용하여 골 미네랄 밀도를 증가시키는 방법들을 또한 포함한다. 본 명세서에서 설명된 것과 같이 이용하는 방법들은 대안으로 상기 이종이량체 항체를 골 미네랄 밀도를 증가시키는 용도로 특징화될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체 그리고 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물을 또한 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물에서 항체의 5% 미만(또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만 또는 1% 미만 또는 미만)은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집(aggregate) 형태로 있다. 조성물 안에 항체 응집 양은 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 또는 동적 광 산란 (DLS)에 의해 측정될 수 있다.
또다른 측면에서, 이종이량체 항체 또는 이의 단편과 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 설명되며, 상기 이종이량체 항체 또는 이의 단편은 다음의 각 도메인에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하고: 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CL-도메인, VH-도메인과 VL-도메인, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시키고; 여기에서 조성물에서 상기 항체 또는 단편의 5% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집 형태로 있다.
또다른 측면에서, 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합하는 이종이량체 항체와 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물이 본 명세서에서 설명되는데, 상기 항체는 다음의 각 도메인에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하고: 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, 그리고 CL-도메인, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시키고; 여기에서 조성물에서 상기 항체 또는 단편의 5% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집 형태로 있다.
본 명세서에서 이용된 단락 머릿글은 정리 목적을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하고자 하는 의도로 사용된 것이 아니다. 본 명세서내에 언급된 모든 참고자료는 이들의 전문이 참고자료로써 명백하게 편입된다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 그리고 형질변환, 단백질 정제, 등에는 표준 기술이 이용될 수 있다. 효소적 반응 및 정제 기술은 제조업자의 명세에 따라 또는 당분야에서 흔히 실시되는 또는 본 명세서에서 설명된 바에 따라 실행될 수 있다. 다음의 과정 및 기술들은 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 명세서를 통하여 언급되고, 논의된 다양한 일반적인 그리고 좀더 구체적인 참고자료에서 설명된 것과 같이 실행될 수 있다. 가령, Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manuel, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 참고, 이 자료는 임의의 목적으로 본 명세서에서 참고자료에 편입된다. 특정 다른 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에서 설명된 분석 화학, 합성 유기 화학, 그리고 의학 및 약학의 실험 과정 및 기술과 연관되어 이용된 명명법은 당업계 공지된 것이며 흔히 이용되는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제형화 및 환자에게 전달 및 치료에는 표준 기술이 이용될 수 있다.
도 1은 다음의 이종이량체 항체를 위한 생체내 연구 기획을 설명한다: (1) Ab23-Ab6.147 v2, (2) Ab5-Ab6.37.5 v1, 및 (3) Ab5-Ab6.147.
도 2는 마우스의 요추와 다리에서 3주 시점에 단일특이적 Ig (Ab5), 이중특이적 DVD (6.147-Ab23) 그리고 이종이량체 항체 (1, 2, & 3) 사이에 골량 밀도 (BMD)의 증가 비율을 비교한다.
도 3은 4가지 스클레로스틴-DKK1 이종이량체 항체 (가령, Ab23-6.37.5 v1, Ab5-6.37.5 v1, Ab5-6.147 v2 그리고 Ab23-6.147 v2)의 약동학 (PK) 프로파일을 보여준다.
도 4: 상이한 방법 (a) LC가 이의 동족(cognate) HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 D/K 쌍이 복합된 항원 A에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 K/D 쌍; LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 K/D 쌍과 복합된 항원 B에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 D/K 쌍을 이용하여 이중특이적 항체 변이체들의 배열. CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. (b) LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 KK/DD 2개 쌍과 복합된 항원 A에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 D/K 쌍; CH1/CL LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 DD/KK 2개 쌍과 복합된 항원 B에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 K/D의 쌍. CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. (c) LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 D/K의 한 쌍과 복합된 항원 A에 결합된 가변 영역내 하전된 잔기 KK/DD의 2개 쌍; LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL 내 하전된 잔기 K/D 한쌍과 복합된 항원 B에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 DD/KK 2개 쌍. CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. (d) LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 DD/KK 2개 쌍과 복합된 항원 A에 결합된 가변 영역내 하전된 잔기 KK/DD 2개 쌍; LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 KK/DD 2개 쌍과 복합된 항원 B에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 DD/KK 2개 쌍. CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. (e) LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 D/K 한 쌍과 복합된 항원 A에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 K/D 한쌍과 시스테인 잔기 한쌍; LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 K/D 한쌍과 복합된 항원 B에 결합하는 가변 영역내 한쌍의 시스테인 잔기와 하전된 잔기 D/K 한쌍 . CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. ⓒ 는 시스테인 잔기를 나타내며, 2개 시스테인 잔기 사이에 형성된 이황화 결합은 정확한 LC/HC 페어링(pairing)을 가진 Fab 영역을 안정화시킬 수 있다. (f) LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 D/K 한쌍과 복합된 항원 A에 결합하는 가변 영역내 하전된 잔기 K/D 한쌍과 작은/부피가 큰 잔기 한쌍; LC가 이의 동족 HC와 쌍을 이루도록 하기 위하여 CH1/CL내 하전된 잔기 K/D 한 쌍과 복합된 항원 B에 결합된 가변 영역내 하전된 잔기 D/K 한쌍과 부피가 큰/작은 잔기 한쌍. CH3 도메인에서 이종이량체화 하전 잔기들 또한 표시된다. 돌출(Protrusive) 삼각형은 부피가 큰 잔기를 나타내고; 오목(recessive) 삼각형은 작은 잔기를 나타낸다. 구멍에 맞는 손잡이 효과는 정확한 LC/HC 페어링을 유도하고 안정화시키기 위하여 정전기 스티어링 효과(electrostatic steering effect)와 공조적으로 작용할 수 있다.
도 5: 인간 중쇄 V 영역과 J 영역의 배열. 넘버링은 AHo 체계에 기초한다. 인터페이스 잔기는 하이라이트표시되어 있다.
도 6: 인간 카파 쇄 V 영역 및 J 영역의 배열. 넘버링은 AHo 체계에 기초한다. 인터페이스 잔기는 하이라이트표시되어 있다.
도 7: 인간 람다 쇄 V 영역 및 J 영역의 배열. 넘버링은 AHo 체계에 기초한다. 인터페이스 잔기는 하이라이트표시되어 있다.
도 8은 시노몰로구스 원숭이에게 투여된 Ab-5의 투여분량(mg/kg) (x-축)과 DKK1 mRNA 발현 (y-축)의 관련성을 보여주는 그래프다. 스클레로스틴 항체 처리는 시노몰로구스 원숭이의 상완골 중간축 및 요추에서 DKK1 mRNA 발현을 유도한다는 것이 설명된 데이터에서 나타난다.
도 9는 25 mg/kg Ab-5, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23, 이종이량체 항체 Ab23-6.37.5.v.1, 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5.v.1 및 이종이량체 항체 Ab5-6.147.v.1를 1일차 (IV), 15일차 (IV) 및 43일차 (SC)에 제공을 받은 시노몰로구스 원숭이에서 시간의 경과에 따라(x-축) 순수 혈청 주석산염-저항성 산 포스파타제 5b (TRACP 5b) 농도의 변화율 (y-축)을 나타내는 그래프다.
도 10은 25 mg/kg Ab-5, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23, 이종이량체 항체 Ab23-6.37.5.v.1, 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5.v.1 및 이종이량체 항체 Ab5-6.147.v.1을 1일차 (IV), 15일차 (IV) 및 43일차 (SC)에 제공을 받은 시노몰로구스 원숭이에서 시간의 경과에 따라(x-축) 혈청 오스테오칼신 (OC) 농도의 변화율 (y-축)을 나타내는 그래프다.
도 11은 25 mg/kg Ab-5, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23, 이종이량체 항체 Ab23-6.37.5.v.1, 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5.v.1 그리고 이종이량체 항체 Ab5-6.147.v.1을 1일차 (IV), 15일차 (IV) 및 43일차 (SC)에 제공을 받은 시노몰로구스 원숭이에서 시간의 경과에 따라(x-축) 혈청 골 알칼리 포스파타제 (BAP) 농도의 변화율 (y-축)을 나타내는 그래프다.
도 12는 Ab-5, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23, 이종이량체 항체 Ab23-6.37.5.v.1, 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5.v.1 그리고 이종이량체 항체 Ab5-6.147.v.1을 1일차 (IV), 15일차 (IV) 및 43일차 (SC)에 제공을 받은 시노몰로구스 원숭이에서 시간의 경과에 따라(x-축) 혈청 C1CP 농도 농도의 변화율 (y-축)을 나타내는 그래프다.
도 13은 Ab-5, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23, 이종이량체 항체 Ab23-6.37.5.v.1, 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5.v.1 그리고 이종이량체 항체 Ab5-6.147.v.1의 IV 및 SC 주사 후, 시간(h)에 대한(x-축) 약동학 프로파일 (농도 (nM) (y-축)를 나타내는 그래프다.
도 14는 이종이량체 항체 (수직 줄무늬와 대각선 줄무늬가 있는 막대), 스클레로스틴 항체 단일요법 (점이 찍힌 막대), DKK1 항체 단일요법 (투명 막대), 또는 스클레로스틴 항체와 DKK1 항체의 복합 (수평 줄무니)을 제공받은 마우스의 요추에서 기선과 비교하였을 때 골량의 변화율(y-축)을 나타내는 그래프다.
본 출원은 상이한 2개 항체의 중쇄 및 경쇄가 다른 불순한 종 없이 이종이량체 항체로 배타적으로 어셈블리할 수 있도록 조작함으로써 이종이량체 IgGs가 만들어질 수 있다는 발견이 기초된다. 한 측면에서, 이종이량체 페어링은 상기 중쇄의 CH3 영역들이 배타적으로 이종이량체를 형성할 수 있도록 조작함으로써 실행된다. 더욱이, 경쇄 (LC)와 중쇄 (HC) 사이 인터페이스 잔기의 조작에 의해 획득된 정전기적 스티어링은 상이한 2개의 중쇄와 경쇄 쌍들이 원하는 4개-쇄 이종이량체 항체를 형성하기 위하여 어셈블링될 때 비-동족 중쇄에 경쇄가 미스-페이링되는 것을 막아준다. 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 예시적인 예시적인 전략은 LC1/HC1 인터페이스에서 제 1 경쇄 (LC1) 내 하나 또는 그 이상의 음으로-하전된 잔기 (가령, Asp 또는 Glu)와 동반 중쇄 (HC1)에 하나 또는 그 이상의 양으로-하전된 잔기 (가령, Lys, His 또는 Arg)를 도입시키고, 한편 LC2/HC2 인터페이스에서 제 2 경쇄 (LC2) 내 하나 또는 그 이상의 양으로-하전된 잔기 (가령, Lys, His 또는 Arg)와 동반 중쇄 (HC2) 내 하나 또는 그 이상의 음으로-하전된 잔기 (가령, Asp 또는 Glu)를 도입시키는 것을 포함한다. 정전기적 스티어링(electrostatic steering) 효과는 인터페이스 끌림(attract)에서 반대로 하전된 잔기으로써 LC1가 HC1과 쌍을 이루도록 하고, LC2는 HC2와 쌍을 이루도록 하며, 한편 인터페이스에서 동일한 유형의 하전된 잔기 (극성)는 배척됨으로써 원치않는 HC/LC 페어링이 억제된다.
조작을 위하여 선택된 상기 LC/HC 인터페이스 잔기는 VL/VH 및 CL/CH1 인터페이스 내에 묻혀있고, 공간적으로 근접해 있다. 표적 잔기는 상이한 항체 패밀리 간에 잘 보존된다. 특이적 이종이량체들을 형성시키기 위하여 경쇄와 중쇄를 조작하는 다른 방법들은 VL/VH 인터페이스내 한 쌍의 하전된 잔기를 한 쌍의 시스테인 잔기로 대체시켜 Fab 영역을 안정화시키는 이황화 결합을 만들고, VL/VH 인터페이스내 하나 또는 그 이상의 친수성 잔기 (가령, 글리신)를 소수성 잔기 (가령, 글루타민)로 대체하거나, 또는 VL/VH 인터페이스에서 구멍에 맞는 손잡이( knob-into-hole) 효과를 발휘하도록 한 쌍의 부피가 큰/작은 잔기를 조작하여 정확한 LC/HC 페어링을 수용하도록 하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 상기 전략을 이용하여 인위적인 링커들을 사용하기 않고, 2개의 기존 항체로부터 전장(full-length)의 이종이량체 항체를 효과적으로 만들 수 있다. 생성된 이종이량체 항체는 안정적이며, 그리고 과도한 응집 또는 수득율의 손실없이 상업적으로 제조될 수 있다. 이러한 새로운 형태의 이종이량체 항체는 동시에 상이한 2개 항원 또는 동일한 항원에서 상이한 2개 에피토프를 표적으로 할 수 있기 때문에, 이 항체는 독특하게 많은 질환을 치료할 수 있는 상당한 잠재력을 보유할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 용어 "인터페이스"는 제 1 항체 도메인내 하나 또는 그 이상의 아미노산과 제 2 항체 도메인의 하나 또는 그 이상의 아미노산의 상호작용으로 인한 연합 표면을 지칭한다. 예시적인 인터페이스는 CH1/CL, VH/VL 및 CH3/CH3을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 인터페이스는 인터페이스를 형성하는 아미노산 사이에 예를 들면, 수소 결합, 전기적 상호작용, 또는 염 다리를 포함한다.
한 측면에서, 다음의 각 도메인에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 기술된다: 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CL-도메인, VH-도메인 및 VL-도메인, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨다.
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 임의의 불변(constant) 영역을 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 예를 들면, 카파- 또는 람다-유형 경쇄 불변 영역, 가령, 인간 카파- 또는 람다-유형 경쇄 불변 영역일 수 있다. 중쇄 불변 영역은 예를 들면, 알파-, 델타-, 입실론-, 감마-, 또는 뮤(mu)-유형 중쇄 불변 영역, 가령, 인간 알파-, 델타-, 입실론-, 감마-, 또는 뮤-유형 중쇄 불변 영역일 수 있다. 한 구체예에 있어서, 경쇄 또는 중쇄 불변 영역은 자연-발생 불변 영역의 단편, 유도체, 변이체, 또는 뮤테인(mutein)이다.
일부 변형에서, 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산 (가령, 리신, 히스티딘 및 아르기닌)은 CH3 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산 (가령, 아스파르트산 및 글루탐산)으로 대체된다. 대안으로, 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 CH3 도메인에서 상응하는 위치(들)에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산으로 대체된다.
일부 변형에서, 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산들로 대체된다. 대안으로, 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산들로 대체된다.
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 VH-도메인 또는 VL-도메인은 일부 변형에서 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산으로 대체된다. 대안으로, VH-도메인 또는 VL-도메인은 일부 변형에서 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산으로 대체된다.
또다른 측면에서, (a) AHo 위치 42-50로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄, (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) 위치 352-360 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 395-403 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 (a)의 하전된 아미노산은 (b)의 하전된 아미노산과 동일한 하전을 가지며, 여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다.
본 명세서에서, 가변 도메인의 틀(framework) 영역내 특정 아미노산 위치(하기에서 설명됨)는 AHo 넘버링 체계를 이용하여 설명된다. 항체 CDR 아미노산 서열 길이는 항체마다 상이하기 때문에, 선형 서열에 기반을 둔 잔기 넘버링 (첫 1 잔기를 위치 1로 함) 하면 항체간에 상이한 위치 번호를 가진 틀 잔기가 된다. Kabat 또는 EU 넘버링 제도를 이용하면, 이러한 충돌을 회피할 수 있고, 항체 간에 틀 위치 비교가 가능하다. 그러나, 구조적으로 대등한 위치가 상이한 Kabat 또는 EU 번호를 가질 수 있다. 유사하게, 동일한 Kabat 번호를 가진 잔기는 그 구조에서 상이한 2개 위치에 제시될 수 있따. Annemarie Honegger와 Andreas Pluckthun은 구조 기반의 넘버링 체계 (AHo)를 개발하였는데, 이 체계는 배열된 도메인들의 평균 구조로부터 편차를 최소화시키기 위하여 CDR 영역내 갭(gap)을 도입한다. (Honegger, A., and Plueckthun, A. (2001). J. Mol. Biol. 309, 657-670) 이로써 상이한 2개의 항체가 비교될 때, 구조적으로 대등한 위치는 동일한 잔기 번호를 가지게된다. 이것은 항체간의 가변 도메인 틀 영역 안에 치환 효과를 비교할 수 있다. 도 5-7은 인간 중쇄, 카파, 및 람다 가변 도메인 영역의 AHo 넘버링을 각각 제공한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "틀" 또는 "틀 서열"은 가변 영역에서 CDRs을 뺀 영역 또는 서열을 말한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 틀 서열의 의미는 대응하는 상이한 해석 조건에 따르게 된다. 6개의 CDRs (경쇄의 CDR-L1, -L2, 및 -L3과 중쇄의 CDR-H1, -H2, 및 -H3)은 또한 상기 경쇄와 중쇄에서 틀 영역이 각 쇄에서 4개 하위 영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 분할되며, 이때 CDR1은 FR1과 FR2 사이, CDR2는 FR2와 FR3 사이, 그리고 CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치한다. 특정 하위-영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로 명명하지 않고, 틀 영역은 단일의 자연적으로 생성되는 면역글로블린 쇄의 가변 영역 내 복합된 FR들로 나타낸다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, FR은 4개 하위-영역중 하나를 나타내고, 그리고 FRs은 틀 영역을 구성하는 4개 하위-영역중 2개 또는 그 이상을 나타낸다.
아미노산을 "치환시키는" 또는 아미노산의 "치환"은 고유 아미노산 잔기를 하나 또는 그 이상의 다른 아미노산 잔기(들)로 치환시키는 것을 말한다.
중쇄 변형
특정 중쇄가 이의 동족 경쇄에 결합하는 효과를 최대화시키기 위하여, 중쇄와 경쇄는 모두 상보적인 아미노산 치환을 포함한다. "상보적(complimentary) 아미노산 치환"이란, 중쇄에서 양-하전된 아미노산에 대한 치환은 중쇄 잔기와 연합되는 경쇄 내 아미노산에 대해 음-하전된 아미노산 치환이 짝을 이룬다는 것을 의미한다. 유사하게, 중쇄에서 음-전하 아미노산에 대한 치환은 중쇄 잔기와 연합되는 경쇄 내 아미노산에 대해 양-하전된 아미노산 치환이 짝을 이룬다.
일부 구체예들에 있어서, 항체 중쇄 가변 영역이 조작된다(engineered). 도 5는 인간 중쇄 가변 도메인 V 영역 및 J 영역의 생식계열 배열이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 인간 생식계열(germline) 중쇄 가변 영역에 대하여 최소한 약 70%, 최소한 약 71%, 최소한 약 72%, 최소한 약 73%, 최소한 약 74 %, 최소한 약 75%, 최소한 약 76%, 최소한 약 77%, 최소한 약 78%, 최소한 약 79%, 최소한 약 80%, 최소한 약 81%, 최소한 약 82%, 최소한 약 83%, 최소한 약 84%, 최소한 약 85%, 최소한 약 86%, 최소한 약 87%, 최소한 약 88%, 최소한 약 89%, 최소한 약 90%, 최소한 약 91%, 최소한 약 92%, 최소한 약 93%, 최소한 약 94%, 최소한 약 95%, 최소한 약 96%, 최소한 약 97%, 최소한 약 98%, 또는 최소한 약 99% 동일한 중쇄 가변 영역을 포함한다.
VH 도메인 안에 V 영역 인터페이스 잔기 (가령, VH 및 VL 도메인들의 어셈블리를 매개하는 아미노산 잔기)는 AHo 위치 1 (Kabat 위치 1), 3 (Kabat 위치 3), 42 (Kabat 위치 35), 44 (Kabat 위치 37), 46 (Kabat 위치 39), 50 (Kabat 위치 43), 51 (Kabat 위치 44), 52 (Kabat 위치 45), 53 (Kabat 위치 46), 54 (Kabat 위치 47), 57 (Kabat 위치 50), 70 (Kabat 위치 59), 103 (Kabat 위치 89), 105 (Kabat 위치 91), 그리고 107 (Kabat 위치 93)을 포함한다. J 영역 인터페이스 잔기는 AHo 위치 139 (Kabat 위치 103), 140 (Kabat 위치 104), 141 (Kabat 위치 105), 그리고 142 (Kabat 위치 106)를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 인터페이스 잔기는 하전된 (양- 또는 음-하전된) 아미노산으로 대체된다.
일부 구체예들에 있어서, VH 도메인의 AHo 위치 46 (Kabat 위치 39)에 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 대체 구체예들에 있어서, VH 도메인의 AHo 위치 46 (Kabat 위치 39)에 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인의 AHo 위치 51 (Kabat 위치 44) 및/또는 AHo 위치 141 (Kabat 위치 105)에 아미노산은 하전된 아미노산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51 및 AHo 위치 141의 아미노산은 양- 하전된 아미노산, 가령, 리신, 또는 음 하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 이러한 구체예들은 AHo 위치 46에서 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신하는 치환을 더 포함할 수 있다.
중쇄의 CH1 영역은 또한 경쇄와 복합될 수 있고, 그리고 이 영역은 특정 중쇄가 이의 동족 경쇄와의 페이링 효과를 증가시키기 위하여 조작될 수 있다. 상기 인터페이스에서 또는 인터페이스 부근에서 중쇄 및 경쇄 안에 시스테인 잔기를 도입시켜, 이황화 결합이 형성되도록 하고, 아미노산을 변경시켜 구멍에 맞는 손잡이(knobs-into-holes) 효과를 만들고, 그리고 가변 영역에 있어서 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 전자 조작에 의해 어셈블리가 촉진될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 인간 생식계열 중쇄 CH1 영역에 대해 최소한 약 70%, 최소한 약 71%, 최소한 약 72%, 최소한 약 73%, 최소한 약 74 %, 최소한 약 75%, 최소한 약 76%, 최소한 약 77%, 최소한 약 78%, 최소한 약 79%, 최소한 약 80%, 최소한 약 81%, 최소한 약 82%, 최소한 약 83%, 최소한 약 84%, 최소한 약 85%, 최소한 약 86%, 최소한 약 87%, 최소한 약 88%, 최소한 약 89%, 최소한 약 90%, 최소한 약 91%, 최소한 약 92%, 최소한 약 93%, 최소한 약 94%, 최소한 약 95%, 최소한 약 96%, 최소한 약 97%, 최소한 약 98%, 또는 최소한 약 99% 동일한 중쇄 CH1 영역을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체의 CH1 도메인내 F126, P127, L128, A141, L145, K147, D148, H168, F170, P171, V173, Q175, S176, S183, V185 및 K213으로 구성된 군에서 선택된 EU 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산은 하전된 아미노산으로 대체된다. 이점에 있어서, 음- 또는 양- 하전된 아미노산으로의 치환에 특별히 바람직한 잔기는 S183 (EU 넘버링 체계)이다. 일부 구체예들에 있어서, S183은 양-하전된 아미노산으로 치환된다. 대체 구체예들에 있어서, S183은 음-하전된 아미노산으로 치환된다.
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 임의선택적으로 2개 CH3 도메인을 더 포함하는데, 이중 최소한 하나는 비-고유 하전된 아미노산을 도메인 안으로 도입시키는 하나 또는 그 이상의 치환을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 각 CH3 도메인은 동종이량체화(homodimerization)를 선호하지 않고, 더욱 바람직하게는 상응하는 CH3 도메인과 이종이량체화(heterodimerization)를 선호하도록 상기 CH3 도메인 내 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 국제 공개 번호 WO 2009/089004 (본 명세서에서 이의 전문이 참고자료에 편입됨)는 2개의 CH3-도메인-포함 분자들 간에 동종이량체화를 감소시키고, 이종이량체화를 증가시키도록 CH3 도메인 인터페이스를 조작하기 위한 조성물 및 방법들을 공개한다. 일부 구체예들에 있어서, CH3 도메인의 399, 356 및 357 (EU 넘버링 체계)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에 있는 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 370, 392 및 409 (EU 넘버링 체계)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에 있는 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 대체 구체예들에 있어서, CH3 도메인의 399, 356 및 357 (EU 넘버링 체계)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에 있는 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 추가 구체예들에 있어서, 370, 392 및 409 (EU 넘버링 체계)에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에 있는 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 위치 399 및 356 (가령, D399K 그리고 E356K)의 양-하전된 아미노산이 포함된 제 1 중쇄와 위치 392 및 409 (가령, K392D 및 K409D)의 음-하전된 아미노산이 포함된 제 2 중쇄를 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 (a) AHo 위치 42-50로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄, (b) EU 위치 126-213으로 구성된 집단에서 선택된 EU 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) EU 위치 352-360으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 EU 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 EU 위치 395-403으로 구성된 집단에서 선택된 EU 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편이 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 (a)의 하전된 아미노산은 (b)의 하전된 아미노산과 동일한 하전을 가지며, 여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예들에 있어서, (a)와 (b)의 하전된 아미노산은 양-전하를 보유하며, (c)와 (d)의 하전된 아미노산은 음-전하를 보유한다. 대체 구체예들에 있어서, (a)와 (b)의 하전된 아미노산은 음-전하를 보유하며, (c)와 (d)의 하전된 아미노산은 양-전하를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 356에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 399에서 있다.
또다른 측면에서, 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 (a) AHo 위치 42-50로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환, (b) EU 위치 126-213으로 구성된 집단에서 선택된 EU 위치에서 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환, (c) EU 위치 388-397로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 EU 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고 (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 EU 위치 404-413으로 구성된 집단에서 선택된 EU 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하고, 여기에서 (a)의 하전된 아미노산은 (b)의 하전된 아미노산과 동일한 하전을 가지며, 여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예들에 있어서, (a)와 (b)의 하전된 아미노산은 양-전하를 보유하며, (c)와 (d)의 하전된 아미노산은 음-전하를 보유한다. 대체 구체예들에 있어서, (a)와 (b)의 하전된 아미노산은 음-전하를 보유하며, (c)와 (d)의 하전된 아미노산은 양-전하를 보유한다. 일부 구체예들에 있어서, 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 392에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 409에서 있다.
제 1 중쇄 및 제 2 중쇄 그리고 제 1 경쇄 및 제 2 경쇄가 포함된 이종이량체 항체가 또한 제공되는데, 여기에서 제 1 중쇄는 위치 46 (AHo, Kabat 39), 183 (EU), 356 (EU) 및 399 (EU)에 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 제 2 중쇄는 위치 46 (AHo), 183 (EU), 392 (EU) 및 409 (EU)에 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄는 위치 46 (AHo, Kabat 38) 및 176 (EU)에 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 제 1 중쇄의 위치 AHo 46 (Kabat 39)의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 2 중쇄의 위치 AHo 46 (Kabat 39)의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 1 경쇄의 위치 AHo 46 (Kabat 38)의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 2 경쇄의 위치 AHo 46 (Kabat 38)의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 위치 183 (EU)의 세린은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 위치 356 (EU)의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 1 중쇄의 위치 399 (EU)의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 위치 183 (EU)의 세린은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 위치 392 (EU)의 리신은 아스파르트산으로 대체되며, 및/또는 제 2 중쇄의 위치 409 (EU)의 리신은 아스파르트산으로 대체된다.
또다른 측면에서, 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴 영역에 결합하는 항체가 본 명세서에서 설명되는데, 여기에서 상기 항체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함된 CH3 도메인을 가지는 중쇄를 포함하며, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨다 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH3 도메인에서 음 하전된 아미노산 (가령, EU 위치 D399, E356 또는 E357에서)은 양 하전된 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에 있어서, EU 위치 D399, E356 그리고 E357에서 아미노산은 양 하전된 아미노산 (가령, 리신)으로 치환된다. 국제 공개 번호 WO 2009/089004 (본 명세서에서 이의 전문이 참고자료에 편입됨)는 2개의 CH3-도메인-포함 분자들 간에 동종이량체화를 감소시키고, 이종이량체화를 증가시키도록 CH3 도메인 인터페이스를 조작하기 위한 조성물 및 방법들을 공개한다
경쇄 변형
상기에서 논의된 바와 같이, 특정 중쇄가 이의 동족 경쇄에 결합하는 효과를 최대화시키기 위하여, 중쇄와 경쇄는 모두 상보적인 아미노산 치환을 포함한다. 따라서, 다양한 구체예들에 있어서, 경쇄는 상기에서 논의된 바와 같이 중쇄 치환에 상보적인 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 경쇄는 카파 경쇄다. 도 6은 인간 카파 경쇄 가변 도메인 V 영역 및 J 영역의 생식계열 배열이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 인간 생식계열 카파 쇄에 대하여 최소한 약 70%, 최소한 약 71%, 최소한 약 72%, 최소한 약 73%, 최소한 약 74 %, 최소한 약 75%, 최소한 약 76%, 최소한 약 77%, 최소한 약 78%, 최소한 약 79%, 최소한 약 80%, 최소한 약 81%, 최소한 약 82%, 최소한 약 83%, 최소한 약 84%, 최소한 약 85%, 최소한 약 86%, 최소한 약 87%, 최소한 약 88%, 최소한 약 89%, 최소한 약 90%, 최소한 약 91%, 최소한 약 92%, 최소한 약 93%, 최소한 약 94%, 최소한 약 95%, 최소한 약 96%, 최소한 약 97%, 최소한 약 98%, 또는 최소한 약 99% 동일한 카파 쇄 가변 영역을 포함한다.
VL 도메인 안에 V 영역 인터페이스 잔기 (가령, VH 및 VL 도메인들의 어셈블리를 매개하는 아미노산 잔기)는 AHo 위치 40 (Kabat 32), 42(Kabat 34), 43 (Kabat 35), 44 (Kabat 36), 46 (Kabat 38), 49 (Kabat 41), 50 (Kabat 42), 51 (Kabat 43), 52 (Kabat 44), 53 (Kabat 45), 54 (Kabat 46), 56 (Kabat 48), 57 (Kabat 49), 58 (Kabat 50), 67 (Kabat 51), 69 (Kabat 53), 70 (Kabat 54), 71 (Kabat 55), 72 (Kabat 56), 73 (Kabat 57), 74 (Kabat 58), 103 (Kabat 85), 105 (Kabat 87), 107 (Kabat 89), 108 (Kabat 90), 그리고 109 (Kabat 91)를 포함한다. J 영역 잔기는 AHo 위치 116, 117, 및 118을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, VL 도메인 안에 하나 또는 그 이상의 인터페이스 잔기는 하전된 아미노산, 바람직하게는 동족 중쇄 가변 도메인 (가령, VH 도메인)안에 도입되는 이들에 반대되는 전하를 보유한 하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, VL 도메인의 AHo 위치 46 (Kabat 위치 38)에 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 이를 테면 VH 도메인 안에 AHo 위치 46 (Kabat 39)에 있는 아미노산이 양-하전된 아미노산으로 대체될 때), VL 도메인의 AHo 위치 46 (Kabat 위치 38)에 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다.
일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51 (Kabat 43) 및/또는 AHo 위치 141 (Kabat 100)에 있는 아미노산은 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신한다. 이러한 구체예들은 AHo 위치 46에서 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신할 아미노산을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51 및 AHo 위치 141의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신, 또는 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 이러한 구체예들은 AHo 위치 46 (Kabat 38)에서 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신하는 치환을 더 포함할 수 있다.
상기 경쇄 (가령, 상기 CL 도메인)의 불변영역은 또한 중쇄와 복합될 수 있고, 그리고 이 영역은 특정 경쇄가 이의 동족 중쇄와의 페이링 효과를 증가시키기 위하여 조작될 수 있다 상기 인터페이스에서 또는 인터페이스 부근에서 중쇄 및 경쇄 안에 시스테인 잔기를 도입시켜, 이황화 결합이 형성되도록 하고, 아미노산을 변경시키 구멍에 맞는 손잡이(knobs-into-holes) 효과를 만들고, 그리고 가변 영역에 있어서 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 정전기적 조작에 의해 어셈블리가 촉진될 수 있다.
상기 경쇄가 카파 경쇄인 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체의 CL 도메인내 F116, F118, S121, D122, E123, Q124, S131, V133, L135, N137, N138, Q160, S162, T164, S174 및 S176으로 구성된 군에서 선택된 위치(카파 경쇄에서 EU 및 Kabat 넘버링)에서 하나 또는 그 이상의 아미노산은 하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 음- 또는 양- 하전된 아미노산으로 치환을 위한 예시적인 잔기는 CL 도메인의 위치 176 (EU 및 Kabat 넘버링 체계)에 있는 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, CL 도메인의 위치 176의 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 대체 구체예들에 있어서, CL 도메인의 위치 176의 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 경쇄는 람다 경쇄다. 일부 구체예들에 있어서, 이종이량체 항체의 CL 도메인에서 T116, F118, S121, E123, E124, K129, T131, V133, L135, S137, E160, T162, S165, Q167, A174, S176 및 Y178로 구성된 군에서 선택된 위치(람다 쇄에서 Kabat 넘버링)에서 하나 또는 그 이상의 아미노산은 하전된 아미노산으로 대체된다. 일부 구체예들에 있어서, 음- 또는 양- 하전된 아미노산으로 치환을 위한 예시적인 잔기는 CL 도메인의 위치 176 (EU 및 Kabat 넘버링 체계)에 있는 아미노산이다. 일부 구체예들에 있어서, CL 도메인의 위치 176의 아미노산은 양-하전된 아미노산으로 대체된다. 대체 구체예들에 있어서, CL 도메인의 위치 176의 아미노산은 음-하전된 아미노산으로 대체된다.
도 7은 인간 람다 경쇄 가변 도메인 V 영역 및 J 영역의 생식계열 배열이다. 일부 구체예들에 있어서, 항원 결합 단백질 또는 항체는 인간 생식계열 람다 쇄에 대하여 최소한 약 70%, 최소한 약 71%, 최소한 약 72%, 최소한 약 73%, 최소한 약 74 %, 최소한 약 75%, 최소한 약 76%, 최소한 약 77%, 최소한 약 78%, 최소한 약 79%, 최소한 약 80%, 최소한 약 81%, 최소한 약 82%, 최소한 약 83%, 최소한 약 84%, 최소한 약 85%, 최소한 약 86%, 최소한 약 87%, 최소한 약 88%, 최소한 약 89%, 최소한 약 90%, 최소한 약 91%, 최소한 약 92%, 최소한 약 93%, 최소한 약 94%, 최소한 약 95%, 최소한 약 96%, 최소한 약 97%, 최소한 약 98%, 또는 최소한 약 99% 동일한 람다 쇄 가변 영역을 포함한다.
CL 도메인에서 인간 생식계열 람다 쇄 가변 영역의 V 영역 인터페이스 잔기는 AHo 위치 40 (Kabat 32), 42(Kabat 34), 43 (Kabat 35), 44 (Kabat 36), 46 (Kabat 38), 49 (Kabat 41), 50 (Kabat 42), 51 (Kabat 43), 52 (Kabat 44), 53 (Kabat 45), 54 (Kabat 46), 56 (Kabat 48), 57 (Kabat 49), 58 (Kabat 50), 67 (Kabat 51), 69 (Kabat 53), 70 (Kabat 54), 71 (Kabat 55), 72 (Kabat 56), 73 (Kabat 57), 74 (Kabat 58), 103 (Kabat 85), 105 (Kabat 87), 107 (Kabat 89), 108 (Kabat 90), 및 109 (Kabat 91)를 포함한다. J 영역 잔기는 AHo 위치 139 및 140을 포함한다. 이들 위치에 있는 하나 또는 그 이상의 아미노산이 하전된 아미노산으로 치환되는 것이 고려된다. 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 아미노산은 양- 또는 음-하전된 아미노산으로 치환되는데, 이는 동족 중쇄 가변 도메인 안으로 도입되는 것과 반대 전하가 된다.
일부 구체예들에 있어서, 람다 가변 영역의 AHo 위치 51 (Kabat 43) 및/또는 AHo 위치 141 (Kabat 100)에 있는 아미노산은 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신한다. 이러한 구체예들은 AHo 위치 46에서 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신할 아미노산을 더 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 51의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신을 대신한다. 대체 구체예들에 있어서, AHo 위치 141의 아미노산은 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 일부 구체예들에 있어서, AHo 위치 51 및 AHo 위치 141의 아미노산은 양-하전된 아미노산, 가령, 리신, 또는 음-하전된 아미노산, 가령, 아스파르트산을 대신한다. 이러한 구체예들은 AHo 위치 46에서 양- 또는 음-하전된 아미노산을 대신하는 치환을 더 포함할 수 있다.
임의선택적 추가 변형
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 중쇄는 이 중쇄가 하나 또는 그 이상의 Fc 수용체에 결합하는 것에 영향을 주는 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 더 포함할 수 있다. 항체의 Fc 부분의 기능중 하나는 상기 항체가 이의 표적에 결합할 때 면역계와 소통하는 것이다. 이것을 흔히 "효과물질 기능(effector function)"이라고 한다. 소통은 항체-의존적 세포 독성 (ADCC), 항체-의존적 세포성 식작용 (ADCP), 및/또는 상보성 의존적 세포독성 (CDC)으로 이어진다. ADCC 및 ADCP는 면역계의 세포들 표면상에 있는 Fc 수용체에 Fc가 결합함으로써 중재된다. CDC는 상보성 시스템, 가령, C1q의 단백질과 Fc의 결합을 통하여 중재된다.
또한, 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 반감기 또는 제거(clearance), ADCC 및/또는 CDC 활성을 포함하는, 상기 항체의 효과물질 기능을 변경시키기 위하여 불변 영역내 아미노산 변형을 보유할 수 있다. 이러한 변형은 예를 들면, 상기 항체의 약동학 또는 항체의 치료 효과를 강화시킬 수 있다. Shields et al., J. Biol. Chem., 276(9):6591-6604 (2001)(이의 전문이 참고자료에 편입됨) 참고.
IgG 서브클래스(subclasses)의 효과물질 기능을 중개하는 능력은 가변적이다. 예를 들면, IgG1는 ADCC 및 CDC의 중재에 있어서 IgG2와 IgG4보다 우수하다. 항체의 효과물질 기능은 Fc에 하나 또는 그 이상의 돌연변이 유도에 의해 증가 또는 감소될 수 있다. 본 발명의 구체예들은 효과물질 기능이 증가되도록 조작된 Fc를 보유한 이종이량체 항체를 포함한다 (U.S. 7,317,091 및 Strohl, Curr. Opin. Biotech., 20:685-691, 2009; 이 두 자료는 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다). 증가된 효과물질 기능을 보유하는 예시적인 IgG1 Fc 분자들은 다음 치환중 하나 또는 그 이상을 보유하는 것들이다 [EU 넘버링 체계에 기초된 넘버링]:
S239D/I332E
S239D/A330S/I332E
S239D/A330L/I332E
S298A/D333A/K334A
P247I/A339D
P247I/A339Q
D280H/K290S
D280H/K290S/S298D
D280H/K290S/S298V
F243L/R292P/Y300L
F243L/R292P/Y300L/P396L
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L
G236A/S239D/I332E
K326A/E333A
K326W/E333S
K290E/S298G/T299A
K290N/S298G/T299A
K290E/S298G/T299A/K326E
K290N/S298G/T299A/K326E
K334V
L235S+S239D+K334V
Q311M+K334V
S239D+K334V
F243V+K334V
E294L+K334V
S298T+K334V
E233L+Q311M+K334V
L234I+Q311M+K334V
S298T+K334V
A330M+K334V
A330F+K334V
Q311M+A330M+K334V
Q311M+A330F+K334V
S298T+A330M+K334V
S298T+A330F+K334V
S239D+A330M+K334V
S239D+S298T+K334V
L234Y+K290Y+Y296W
L234Y+F243V+ Y296W
L234Y+E294L+ Y296W
L234Y + Y296W
K290Y + Y296W
더욱이 본 발명의 구체예들은 효과물질 기능을 감소시키기 위하여 조작된 Fc를 보유한 이종이량체 항체를 포함한다. 감소된 효과물질 기능을 가지는 예시적인 Fc 분자들은 다음의 치환중 하나 또는 그 이상을 가지는 것들이다 [EU 넘버링 체계에 기초된 넘버링]:
N297A (IgG1)
L234A/L235A (IgG1)
V234A/G237A (IgG2)
L235A/G237A/E318A (IgG4)
H268Q/V309L/A330S/A331S (IgG2)
C220S/C226S/C229S/P238S (IgG1)
C226S/C229S/E233P/L234V/L235A (IgG1)
L234F/L235E/P331S (IgG1)
S267E/L328F (IgG1)
IgG Fc-보유 단백질들의 효과물질 기능을 증가시키는 또다른 방법은 Fc의 퓨코실화(fucosylation)를 감소시키는 것이다. Fc에 부착된 바이안테너리 복합체-유형 올리고사카라이드로부터 코어 푸코오스의 제거로 항원 결합 또는 CDC 효과물질 기능의 변경없이 ADCC 효과물질 기능은 상당히 증가되었다. Fc-보유 분자들, 가령, 항체의 퓨코실화를 감소 또는 없애는 몇 가지 방법들이 공지되어 있다. 이들 방법은 FUT8 녹아웃 세포 계통, 변이체 CHO 계통 Lec13, 렛(rat)의 하이브리도마 세포 계통 YB2/0, FUT8 유전자에 특이적으로 대항하는 작은 간섭 RNA가 포함된 세포 계통, 그리고 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐전이효소 III과 Golgi β-만노시다제 II를 공동발현시키는 세포 계통이 포함된 특정 포유류 세포 계통에서 재조합 발연을 포함한다. 대안으로, Fc-보유 분자는 비-포유류 세포 이를 테면 식물 세포, 효모, 또는 원핵 세포, 가령, 대장균(E. coli)에서 발현될 수 있다. 따라서, 특정 구체예들에 있어서, 감소된 퓨코실화 또는 퓨코실화가 전적으로 결여된 항체를 포함한다.
필수적으로 임의의 항체 가변 도메인은 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체 포멧에 통합될 수 있다는 것도 고려된다. 예시적인 항체 가변 도메인들 (그리고 이들이 특이적으로 결합하는 항원)은 다음에서 설명된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다: U.S. 특허 번호7947809 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 20090041784 (글루칸 수용체), U.S. 특허 번호 7939070, U.S. 특허 번호 7833527, U.S. 특허 번호 7767206, 그리고 U.S. 특허 번호 7786284 (IL-17 수용체 A), U.S. 특허 번호 7872106 그리고 U.S. 특허 번호 7592429 (스클레로스틴), U.S. 특허 번호 7871611, U.S. 특허 번호 7815907, U.S. 특허 번호 7037498, U.S. 특허 번호 7700742, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100255538 (IGF-1 수용체), U.S. 특허 번호 7868140 (B7RP1), U.S. 특허 번호 7807159 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20110091455 (미오스태틴), U.S. 특허 번호 7736644, U.S. 특허 번호 7628986, U.S. 특허 번호 7524496, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100111979 (상피 성장 인자 수용체의 결손 돌연변이체), U.S. 특허 번호 7728110 (SARS 코로나바이러스), U.S. 특허 번호 7718776 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100209435 (OPGL), U.S. 특허 번호 7658924 그리고 U.S. 특허 번호 7521053 (앙지오포에틴-2), U.S. 특허 번호 7601818, U.S. 특허 번호 7795413, U.S. 특허 출원 공개 번호 20090155274, U.S. 특허 출원 공개 번호 20110040076 (NGF), U.S. 특허 번호 7579186 (TGF-β 유형 II 수용체), U.S. 특허 번호 7541438 (연결 조직 성장 인자), U.S. 특허 번호 7438910 (IL1-R1), U.S. 특허 번호 7423128 (프로페르딘), U.S. 특허 번호 7411057, U.S. 특허 번호 7824679, U.S. 특허 번호 7109003, U.S. 특허 번호 6682736, U.S. 특허 번호 7132281, 그리고 U.S. 특허 번호 7807797 (CTLA-4), U.S. 특허 번호 7084257, U.S. 특허 번호 7790859, U.S. 특허 번호 7335743, U.S. 특허 번호 7084257, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20110045537 (인터페론-감마), U.S. 특허 번호 7932372 (MAdCAM), U.S. 특허 번호 7906625, U.S. 특허 출원 공개 번호 20080292639, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20110044986 (아밀로리드), U.S. 특허 번호 7815907 그리고 U.S. 특허 번호 7700742 (인슐린-유사 성장 인자 I), U.S. 특허 번호 7566772 그리고 U.S. 특허 번호 7964193 (인터루킨-1β), U.S. 특허 번호 7563442, U.S. 특허 번호 7288251, U.S. 특허 번호 7338660, U.S. 특허 번호 7626012, U.S. 특허 번호 7618633, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100098694 (CD40), U.S. 특허 번호 7498420 (c-Met), U.S. 특허 번호 7326414, U.S. 특허 번호 7592430, 그리고 U.S. 특허 번호 7728113 (M-CSF), U.S. 특허 번호 6924360, U.S. 특허 번호 7067131, 그리고 U.S. 특허 번호 7090844 (MUC18), U.S. 특허 번호 6235883, U.S. 특허 번호 7807798, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100305307 (상피 성장 인자 수용체), U.S. 특허 번호 6716587, U.S. 특허 번호 7872113, U.S. 특허 번호 7465450, U.S. 특허 번호 7186809, U.S. 특허 번호 7317090, 그리고 U.S. 특허 번호 7638606 (인터루킨-4 수용체), U.S. 특허 출원 공개 번호 20110135657 (BETA-KLOTHO), U.S. 특허 번호 7887799 그리고 U.S. 특허 번호 7879323 (섬유아세포 성장 인자-유사 폴리펩티드), U.S. 특허 번호 7867494 (IgE), U.S. 특허 출원 공개 번호 20100254975 (알파-4 베타-7), U.S. 특허 출원 공개 번호 20100197005 그리고 U.S. 특허 번호 7537762 (액티빈 수용체-유사 키나제-1), U.S. 특허 번호 7585500 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100047253 (IL-13), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090263383 그리고 U.S. 특허 번호 7449555 (CD148), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090234106 (ACTIVIN A), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090226447 (앙지오포에틴-1 그리고 앙지오포에틴-2), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090191212 (앙지오포에틴-2), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090155164 (C-FMS), U.S. 특허 번호 7537762 (액티빈 수용체-유사 키나제-1), U.S. 특허 번호 7371381 (갈라닌), U.S. 특허 출원 공개 번호 20070196376 (인슐린-유사 성장 인자들), U.S. 특허 번호 7267960 그리고 U.S. 특허 번호 7741115 (LDCAM), US7265212 (CD45RB), U.S. 특허 번호 7709611, U.S. 특허 출원 공개 번호 20060127393 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20100040619 (DKK1), U.S. 특허 번호 7807795, U.S. 특허 출원 공개 번호 20030103978 그리고 U.S. 특허 번호 7923008 (오스테오프로테게린), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090208489 (OV064), U.S. 특허 출원 공개 번호 20080286284 (PSMA), U.S. 특허 번호 7888482, U.S. 특허 출원 공개 번호 20110165171, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20110059063 (PAR2), U.S. 특허 출원 공개 번호 20110150888 (헵시딘), U.S. 특허 번호 7939640 (B7L-1), U.S. 특허 번호 7915391 (c-Kit), U.S. 특허 번호 7807796, U.S. 특허 번호 7193058, 그리고 U.S. 특허 번호 7427669 (ULBP), U.S. 특허 번호 7786271, U.S. 특허 번호 7304144, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20090238823 (TSLP), U.S. 특허 번호 7767793 (SIGIRR), U.S. 특허 번호 7705130 (HER-3), U.S. 특허 번호 7704501 (아탁신-1-유사 폴리펩티드), U.S. 특허 번호 7695948 그리고 U.S. 특허 번호 7199224 (TNF-α 전환 효소), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090234106 (ACTIVIN A), U.S. 특허 출원 공개 번호 20090214559 그리고 U.S. 특허 번호 7438910 (IL1-R1), U.S. 특허 번호 7579186 (TGF-β 유형 II 수용체), U.S. 특허 번호 7569387 (TNF 수용체-유사 분자들), U.S. 특허 번호 7541438, (연결 조직 성장 인자), U.S. 특허 번호 7521048 (TRAIL 수용체-2), U.S. 특허 번호 6319499, U.S. 특허 번호 7081523, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20080182976 (에리트로포에틴 수용체), U.S. 특허 출원 공개 번호 20080166352 그리고 U.S. 특허 번호 7435796 (B7RP1), U.S. 특허 번호 7423128 (프로페르딘), U.S. 특허 번호 7422742 그리고 U.S. 특허 번호 7141653 (인터루킨-5), U.S. 특허 번호 6740522 그리고 U.S. 특허 번호 7411050 (RANKL), U.S. 특허 번호 7378091 (카르보닌 안하이드라제 IX (CA IX) 종양 항원), U.S. 특허 번호 7318925그리고 U.S. 특허 번호 7288253 (부갑상선 호르몬), U.S. 특허 번호 7285269 (TNF), U.S. 특허 번호 6692740 그리고 U.S. 특허 번호 7270817 (ACPL), U.S. 특허 번호 7202343 (단핵구 화학적-유인 단백질-1), U.S. 특허 번호 7144731 (SCF), U.S. 특허 번호 6355779 그리고 U.S. 특허 번호 7138500 (4-1BB), U.S. 특허 번호 7135174 (PDGFD), U.S. 특허 번호 6630143 그리고 U.S. 특허 번호 7045128 (Flt-3 리간드), U.S. 특허 번호 6849450 (메탈로프로테아제 저해제), U.S. 특허 번호 6596852 (LERK-5), U.S. 특허 번호 6232447 (LERK-6), U.S. 특허 번호 6500429 (뇌-유도된 신경영양 인자), U.S. 특허 번호 6184359 (상피-유도된 T-세포 인자), U.S. 특허 번호 6143874 (신경영양 인자 NNT-1), U.S. 특허 출원 공개 번호 20110027287 (프로프로테인 전환효소 서브틸리신 켁신 유형 9 (PCSK9)), U.S. 특허 출원 공개 번호 20110014201 (IL-18 수용체), 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 20090155164 (C-FMS). 상기 특허 및 공개된 특허 출원들은 가변 도메인 폴리펩티드, 핵산이 인코드된 가변 도메인, 숙주 세포, 벡터, 전술한 가변 도메인들이 인코드된 폴리펩티드를 만드는 방법들, 약학 조성물, 그리고 가변 도메인-보유 항원 결합 단백질 또는 항체의 각 표적과 연합된 질환을 치료 하는 방법의 공개 목적으로 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
항체 및 이의 단편들
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 항-스클레로스틴과 항-DKK1 항체 그리고 이의 단편들(가령, 스클레로스틴과 DKK1에 결합을 중재하는 중쇄 및 경쇄가 포함된 이종이량체 항체). 용어 "항체"는 고유 항체, 또는 이의 결합 단편을 말한다. 항체는 완전한 항체 (면역글로블린) 분자 (다중클론성, 단일클론성, 키메라, 인간화된, 및/또는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 보유한 인간 형태를 포함)를 포함하거나, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 항체 단편들은 F(ab')2, Fab, Fab', Fv, Fc, 그리고 Fd 단편들을 포함하며, 그리고 단일 도메인 항체 (가령, 나노바디), 단일-쇄 항체, 맥시바디(maxibodies), 미니바디(minibodies), 인트라바디(intrabodies), 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), v-NAR 그리고 bis-scFv에 통합될 수 있다 (가령, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology, 23(9):1126-1136 (2005) 참고). 피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디가 포함된 항체 폴리펩티드 또한 U.S. 특허 번호 6,703,199에서 공개된다. 기타 항체 폴리펩티드가 U.S. 특허 공개 번호. 20050238646에서 공개된다.
항체 단편은 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질일 수 있다. 예를 들면, 항체 단편들은 경쇄 가변 영역으로 구성된 단리된 단편들, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들로 구성된 "Fv" 단편들 그리고 재조합 단일 쇄 폴리펩티드 분자들, 이때 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 펩티드 링커 (scFv 단백질들)에 의해 연결되는 것들을 포함한다.
항체 단편의 또다른 형태는 항체의 하나 또는 그 이상의 상보성 결정 영역들 (CDRs)을 포함하는 펩티드다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR"은 항체 가변 서열들 안에 상보성 결정 영역을 말한다. 중쇄 및 경쇄의 각 가변 영역들에는 3개의 CDRs이 있는데 각 가변 영역들에 있어서 CDR1, CDR2 그리고 CDR3으로 지정된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역내에서 생성되는 3개 CDRs 집단을 말한다. 이들 CDRs의 정확한 경계는 상이한 체계에 따라 상이하게 특정되어 왔었다. Kabat에 의해 설명된 체계(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) 및 (1991))는 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명확한 잔기 넘버링 체계를 제공할 뿐만 아니라 3개 CDRs를 특정짓는 잔기의 정확한 경계를 제공한다. 이들 CDRs은 Kabat CDRs로도 불린다. Chothia 및 이의 공동작업자들(Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 그리고 Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989))은 Kabat CDRs 안에 특정 하위-부분들은 아미노산 서열 수준에서 상당한 다양성에도 불구하고, 거의 동일한 펩티드 틀 형태를 채택한다는 것을 알아내었다. 이들 하위-부분들은 L1, L2 그리고 L3 또는 H1, H2 그리고 H3으로 지정되며, 이때 "L"과 "H"은 각각 경쇄와 중쇄 영역들을 나타낸다. 이들 영역은 Chothi CDRs로 지칭될 수 있는데, 이것은 Kabat CDRs과 중첩되는 경계를 가진다. Kabat CDRs와 중첩되는 CDRs를 한정짓는 다른 경계는 Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) 그리고 MacCallum (J Mol Biol 262(5):73245 (1996))에서 설명되었다. 여전히 다른 CDR 경계 정의는 상기 체계중 하나를 엄격하게 따르지 않지만, 그럼에도 불구하고 Kabat CDRs과 중첩될 것인데, 특정 잔기 또는 잔기의 집단 또는 심지어 전체 CDRs이 항원 결합에 유의미적인 영향을 주지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 근거하여 이들 경계는 더 짧아지거나 연장될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 방법들은 이들 체계중 임의의 것에 따라 특정된 CDRs을 이용하지만, 바람직한 구체예들은 Kabat 또는 Chothia에 의해 특정된 CDRs을 이용한다.
CDRs (또한 "최소 인지 단위" 또는 "초가변 영역"이라고도 함)은 가령, 관심 대상의 CDR을 인코드하는 폴리뉴클레오티드들을 작제함으로써 획득된다. 이러한 폴리뉴클레오티드들은 예를 들면, 주형으로써 항체-생산 세포의 mRNA를 이용하여 가변 영역을 합성하기 위하여 폴리메라제 쇄 반응에 의해 만든다 (예를 들면, Larrick et al., Methods : A Companion to Methods in Enzymology , 2:106 (1991); Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies Production , Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166, Cambridge University Press (1995); 그리고 Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137, Wiley-Liss, Inc. (1995) 참고).
본 명세서에서 설명된 방법들과 항체 쇄들은 이종이량체 항체를 만드는데 유용하다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 "특이적으로 결합한다"라는 의미는 다른 단백질보다는 해당 항원에 선호적으로 항원 결합 단백질이 결합한다는 것을 말한다. 일부 구체예들에 있어서 "특이적으로 결합한다"란 항원 결합 단백질이 다른 단백질들보다는 해당 항원에 대하여 친화력이 더 높다는 것을 말한다. 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 1 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 9 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 9 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 9 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 9 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 9 x 10-11 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 2 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 3 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 4 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 5 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 6 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 7 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 8 x 10-12 M에 대등한 또는 이 미만의, 또는 9 x 10 -12 M에 대등한 또는 이 미만의 항원에 대한 결합 친화력을 보유할 수 있다.
항- 스클레로스틴 항체들
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 스클레로스틴 결합 부분이 포함된 항-스클레로스틴 항체를 포함한다. "항-스클레로스틴 항체"는 스클레로스틴 또는 이의 부분들에 결합하여 인간 스클레로스틴이 하나 또는 그 이상의 리간드들에 결합되는 것을 차단 또는 손상시킨다. SOST 유전자의 산물인 스클레로스틴은 골 과다성장과 경고한 밀도의 골을 특징으로 하는 경화증, 골격 질환에는 없다 (Brunkow et al., Am. J. Hum. Genet., 68:577-589 (2001); Balemans et al., Hum. Mol. Genet., 10:537-543 (2001)). 인간 스클레로스틴의 아미노산 서열은 Brunkow et al에 의해 보고되었으며, U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 서열 번호: 1 (이 특허 공개는 스클레로스틴 결합 물질들 그리고 서열 목록의 설명을 위하여 이의 전문이 편입된다)로 공개되었다. 재조합 인간 스클레로스틴/SOST는 R&D Systems (Minneapolis, Minn., USA; 2006 Catalog #1406-ST-025)에서 상업적으로 구입가능하다. 추가적으로, 재조합 마우스 스클레로스틴/SOST는 R&D Systems (Minneapolis, Minn., USA; 2006 Catalog #1589-ST-025)에서 상업적으로 구입가능하다. 연구 등급의 스클레로스틴-결합 단일클론성 항체는 R&D Systems (Minneapolis, Minn., USA; 마우스 단일클론성: 2006 Catalog # MAB1406; 렛 단일클론성: 2006 Catalog # MAB1589)에서 상업적으로 구입가능하다. U.S. 특허 번호 6,395,511 및 6,803,453, 그리고 U.S. 특허 공개 번호 2004/0009535 및 2005/0106683은 일반적으로 항-스클레로스틴 항체를 언급한다. 본 발명의 내용에서 이용하기에 적합한 예시적인 스클레로스틴 결합 물질들은 U.S. 특허 공개 번호 2007/0110747 및 2007/0072797에서 설명되며, 이들은 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 스클레로스틴 결합 물질들을 만들기 위한 재료 및 방법들에 대한 추가 정보는 U.S. 특허 공개 번호. 20040158045에서 찾아볼 수 있다(이들은 본 명세서의 참고자료에 편입된다).
항-스클레로스틴 항체 또는 이의 단편들은 서열 번호: 1의 스클레로스틴, 또는 자연적으로 생성되는 이의 변이체에 1 x 10-7 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-8 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-9 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10-10 M에 대등한 또는 이 미만의, 1 x 10 -11 M에 대등한 또는 이 미만의, 또는 1 x 10 -12 M에 대등한 또는 이 미만의 친화력 (Kd)으로 결합할 수 있다. 친화력은 다양한 기술에 의해 측정되는데, 예로써 친화력 ELISA 분석이 있다. 다양한 구체예들에 있어서, 친화력은 BIAcore 분석에 의해 결정된다. 다양한 구체예들에 있어서, 친화력은 운동 방법에 의해 결정된다. 다양한 구체예들에 있어서, 친화력은 평형/용액 방법에 의해 결정된다. U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747은 스클레로스틴에 대한 항체의 친화력 (Kd)을 결정하는데 적합한 친화력 분석들의 추가 설명을 포함한다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 항-스클레로스틴 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1에서 제시된 아미노산 서열 세트를 포함하는 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합하고, 그리고 서열 번호: 6의 서열을 포함하는 스클레로스틴 영역에 결합한다(CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC; 서열 번호: 1의 아미노산 86-111에 상응). 이 영역은 또한 스클레로스틴의 "루프 2" 영역으로 본 명세서에서 지칭된다. 스클레로스틴에서 루프 2 영역 밖의 영역들은 "비-루프 2 영역들"로 본 명세서에서 정의된다. 대안으로 또는 추가로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 57-146을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합한다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 89-103 및/또는 서열 번호: 1의 아미노산 137-151을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합한다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 1에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합하고, 그리고 서열 번호: 1 안에서 서열 번호: 2 (DVSEYSCRELHFTR; 서열 번호: 1의 아미노산 51-64에 상응), 서열 번호: 3 (SAKPVTELVCSGQCGPAR; 서열 번호: 1의 아미노산 73-90에 상응), 서열 번호: 4 (WWRPSGPDFRCIPDRYR; 서열 번호: 1의 아미노산 101-117에 상응), 서열 번호: 5 (LVASCKCKRLTR; 서열 번호: 1의 아미노산 138-149에 상응), 서열 번호: 70 (SAKPVTELVCSGQC; 서열 번호: 1의 아미노산 73-86에 상응), 서열 번호: 71 (LVASCKC; 서열 번호: 1의 아미노산 138-144에 상응), 서열 번호: 72 (C1RELHFTR; 서열 번호: 1의 아미노산 57-64에 상응), 또는 서열 번호: 73 (CIPDRYR; 서열 번호: 1의 아미노산 111-117에 상응)중 최소한 하나의 서열에 결합한다. 예를 들면, 한 측면에서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 임의선택적으로 이의 고유한 3차원 형태 안에서 서열 번호: 2-5 (및/또는 서열 번호: 70-73)를 포함하는 서열 번호: 1의 스클레로스틴 하위영역에 결합한다. 임의선택적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 하나 또는 그 이상의 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72, 또는 서열 번호: 73로 구성된 펩티드에 결합한다 (가령, 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 및 서열 번호: 5로 구성된 펩티드 또는서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72, 및 서열 번호: 73으로 구성된 펩티드).
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 89-103 및 137-151을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합한다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호:2, 서열 번호:3, 서열 번호:4 및 서열 번호:5의 아미노산 서열들을 보유한 스클레로스틴 폴리펩티드에 결합하고, 여기에서 서열 번호:2와 4는 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 57과 111에서 이황화 결합에 의해 연결되며, 서열 번호:3 과 5는 서열 번호:1을 기준하여 (a) 아미노산 위치 82와 142에서 이황화 결합 그리고 (b) 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 86과 144에서 이황화결합중 최소한 하나에 의해 연결되며, 상기 폴리펩티드는 서열 번호:1의 인간 스클레로스틴의 상응하는 폴리펩티드 영역의 3차 구조를 유지할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72 및 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 보유하는 폴리펩티드에 결합하고, 여기에서 서열 번호: 72와 73은 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 57과 111에서 이황화 결합에 의해 연결되며, 서열 번호: 70과 71은 서열 번호:1을 기준하여 (a) 아미노산 위치 82와 142에서 이황화 결합 그리고 (b) 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 86과 144에서 이황화결합중 최소한 하나에 의해 연결된다.
임의선택적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4 및 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 보유하는 폴리펩티드에 결합하고, 여기에서 서열 번호: 2와 4는 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 57과 111에서 이황화 결합에 의해 연결되며, 그리고 서열 번호: 3과 5는 서열 번호:1을 기준하여 (a) 아미노산 위치 82와 142에서 이황화 결합 그리고 (b) 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 86과 144에서 이황화결합중 최소한 하나에 의해 연결된다.
임의선택적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호:1의 다중 절두된(truncated) 인간 스클레로스틴 단백질로 기본적으로 구성된 폴리펩티드에 결합하며, 여기에서 (a) 서열 번호: 1의 아미노산 1-50, 65-72, 91-100, 118-137, 그리고 150-190은 전술한 폴리펩티드에 없거나 또는 (b) 서열 번호: 1의 아미노산 1-56, 65-72, 87-110, 118-137, 그리고 145-190은 전술한 폴리펩티드에 없다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72 및 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 보유하는 폴리펩티드에 결합하고, 여기에서 서열 번호: 72와 73은 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 57과 111에서 이황화 결합에 의해 연결되며, 서열 번호: 70과 71은 서열 번호:1을 기준하여 (a) 아미노산 위치 82와 142에서 이황화 결합 그리고 (b) 서열 번호:1을 기준하여 아미노산 위치 86과 144에서 이황화결합중 최소한 하나에 의해 연결된다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 스클레로스틴 폴리펩티드는 서열 번호: l의 인간 스클레로스틴의 상응하는 폴리펩티드 영역의 3차 구조를 유지한다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 (i) 서열 번호: 1의 아미노산 51-64, 73-90, 101-117, 그리고 138-149을 포함하는 인간 스클레로스틴의 부분에 결합하고, 여기에서 전술한 부분은 (a) 아미노산 57과 111 사이의 이황화결합; (b) 아미노산 82와 142 사이의 이황화결합; 그리고 (c) 아미노산 86과 144 사이의 이황화결합중 최소한 1개, 최소한 2개 또는 3개 모두를 가지며; 또는 (ii) 서열 번호: 1의 아미노산 57-64, 73-86, 111-117, 그리고 138-144를 포함하는 인간 스클레로스틴의 부분에 결합하고, 여기에서 전술한 부분은 (a) 아미노산 57과 111 사이의 이황화결합; (b) 아미노산 82와 142 사이의 이황화결합; 그리고 (c) 아미노산 86과 144 사이의 이황화결합중 최소한 1개, 최소한 2개 또는 3개 모두를 가진다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 6의 에피토프에 또한 결합한다.
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체를 생산하는데 이용되는 항-스클레로스틴 항체는 바람직하게는 U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 세포-기반 분석 및/또는 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명된 생체내 분석에서 스클레로스틴 기능을 조절하고 및/또는 U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 하나 또는 그 이상의 에피토프에 결합하고 및/또는 U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 항체중 하나의 결합을 교차-차단하고 및/또는 U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 항체중 하나에 의해 스클레로스틴에 결합이 교차-차단된다 (항-스클레로스틴 항체를 특징화시키는 분석의 설명을 위하여 이의 전문이 참고자료에 편입됨).
다양한 측면들에 있어서, 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교하였을 때 스클레로스틴 결합 부위의 몰이 6배 미만으로 초과될 때 상기 항-스클레로스틴 항체는 MC3T3 세포-기반 미네랄화 분석에서 또한 인간 스클레로스틴을 중화시킬 수 있다. 1차 세포 또는 세포 계통의 배양에서 골모세포-계통 세포들에 의한 미네랄화는 골 형성의 시험관 모델로 이용된다. 예시적인 세포-기반 미네랄화 분석은 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 가령, 실시예 8 (본 명세서에서 참고자료에 편입됨)에서 설명된다. MC3T3-E1 세포들 (Sudo et al., J. Cell Biol., 96:191-198 (1983))과 상기 고유 세포 계통의 서브클론은 분화 물질들 존재하에 성장할 때 배양물에서 미네랄을 형성시킬 수 있다. 이러한 서브클론은 MC3T3-E1-BF (Smith et al., J. Biol. Chem., 275:19992-20001 (2000))을 포함한다. MC3T3-E1-BF 서브클론 뿐만 아니라 고유 MC3T3-E1 세포들의 경우, 스클레로스틴은 미네랄 침착에 이르기까지 그리고 이를 포함하는 일련의 사건들중 하나 또는 그 이상을 저해시킬 수 있다 (가령, 스클레로스틴은 미네랄화를 저해한다). 스클레로스틴의 저해 활성을 중화시킬 수 있는 항-스클레로스틴 항체는 스클레로스틴 존재하에 배양물의 미네랄화를 허용하는데, 가령, 오직 스클레로스틴 (가령, 항체 없이) 처리 집단에서 측정된 칼슘의 양과 비교하였을 때 인산칼슘(칼슘의 척도로써)의 침착이 통계학적으로 유의적으로 증가되었다.
특정 항-스클레로스틴 항체 (또는 기타 스클레로스틴 저해제)가 스클레로스틴을 중화시킬 수 있는지를 결정하기 위한 목적으로 분석을 실시할 때, 상기 분석에 이용되는 스클레로스틴의 양은 스클레로스틴이 없는 집단에서 측정된 칼슘의 양과 비교하였을 때, 오직 스클레로스틴만으로 처리된 집단에서 인산칼슘(칼슘의 척도로써)의 침착이 통계학적으로 유의적인 감소가 되는 최소한 70% 감소를 야기하는 스클레로스틴의 최소한의 양이 된다. 항-스클레로스틴 중화 항체는 오직 스클레로스틴 (가령, 항체 없이) 처리 집단에서 측정된 칼슘의 양과 비교하였을 때 인산칼슘(칼슘의 척도로써)의 침착이 통계학적으로 유의적으로 증가를 야기하는 항체로 정의된다. 항-스클레로스틴 항체가 중화인지 아닌지를 결정하기 위하여, 이 분석에 이용되는 항-스클레로스틴 항체의 양은 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교하였을 때 스클레로스틴 결합 부위의 몰 과량이 되도록 요구된다. 상기 항체의 효력(potency)에 따라, 요구되는 과량 배수는 24, 18, 12, 6, 3, 또는 1.5일 수 있고, 그리고 당업자는 한 가지 이상 농도의 결합 물질 (항체)를 테스트할 수 있을 것이다. 예를 들면, 매우 강력한 항-스클레로스틴 중화 항체는 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교하였을 때 스클레로스틴 결합 부위의 몰이 6배 미만으로 초과될 때 스클레로스틴을 중화시킬 것이다. 덜 강력한 항-스클레로스틴 중화 항체는 오직 12, 18 또는 24 배 과량 배수에서만 스클레로스틴을 중화시킬 것이다.
상기 항-스클레로스틴 항체는 세포-기반 분석, 이를 테면 골 특이적 알칼리 포스포타제 분석, 가령, 국제 특허 공개 번호. WO 2008/115732 및 U.S. 특허 번호 7,744,874 (세포-기반 분석들과 항-스클레로스틴 항체의 설명을 위하여 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입됨)에서 설명된 골 특이적 알칼리 포스포타제 분석에서 인간 스클레로스틴의 중화에 있어서 임의선택적으로 100 nM 또는 그 미만, 또는 75 nM 또는 그 미만, 또는 50 nM 또는 그 미만, 또는 25 nM 또는 그 미만의 IC50을 가진다. 골 특이적 알칼리 포스포타제 분석은 다능성 뮤린 세포 계통, C2C12에서 BMP-4 및 Wnt3a-자극된 알칼리 포스포타제 수준을 감소시키는 스클레로스틴의 능력에 근거를 둔다. WO 2008/115732에 따르면, 중화 항-스클레로스틴 항체는 이 분석에서 알칼리 포스포타제 활성의 용량-의존적 증가를 중재한다.
대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 HEK293 세포 계통에서 세포-기반 Wnt 신호생성 분석, 이를 테면 국제 특허 공개 번호. WO 2009/047356 (항-스클레로스틴 항체 그리고 세포-기반 분석의 논의를 위하여 참고자료에 편입됨)에서 설명된 STF 리포터 유전자의 Wnt1-매개된 유도가 관련된 Wnt 분석에서 인간 스클레로스틴을 중화하는데 있어서 100 nM 또는 그 미만 (가령, 75 nM 또는 그 미만, 또는 50 nM 또는 그 미만)의 IC50을 가진다. 대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 MC3T3 세포들에서 BMP2-유도된 미네랄화 분석, 이를 테면 가령, 국제 특허 공개 번호. WO 2009/047356에서 설명된 미네랄 분석에서 인간 스클레로스틴을 중화하는데 있어서 500 nM 또는 그 미만 (가령, 250 nM 또는 그 미만, 150 nM 또는 그 미만, 100 nM 또는 그 미만, 또는 50 nM 또는 그 미만)의 IC50을 가진다.
본 발명의 내용에 이용하기에 적합한 예시적인 항-스클레로스틴 항체의 예들은 U.S. 특허 공개 번호 2007/0110747 및 2007/0072797에서 설명되며, 이들은 본 명세서에서 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 스클레로스틴에 결합하는 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23, 그리고 Ab-24중 최소한 하나의 결합을 교차-차단시킨다 (이들 모두는 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명된다). 대안으로 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23, 그리고 Ab-24 중 최소한 하나에 의해 스클레로스틴에 결합이 교차-차단된다(이들 모두는 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명됨). 용어 "교차-차단하다(cross-block)", "교차-차단된",그리고 "교차-차단하는"은 본 명세서에서 호환되며, 스클레로스틴에 다른 항체가 결합하는 것을 간섭하는 항체의 능력을 의미한다. 스클레로스틴에 다른 항체가 결합하는 것을 간섭할 수 있는 정도, 그리고 이에 따라 상기 항체는 교차-차단한다고 말할 수 있는지는 경쟁 결합 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 교차-차단하는 항체 또는 이의 단편은 기준 항체의 스클레로스틴 결합을 약 40% 내지 약 100%, 이를 테면 약 60% 내지 약 100%, 구체적으로 70% 내지 100%, 그리고 더욱 구체적으로 80% 내지 100% 감소시킨다. 교차-차단을 탐지하기 위한 특별히 적절한 정량적 분석은 표면 플라스몬 공명 기술을 이용하여 상호작용 정도를 측정하는 Biacore 기계를 이용한다. 또다른 정량적인 교차-차단 분석은 스클레로스틴에 대한 항체들의 결합에 대하여 항체간에 경쟁을 측정하는 ELISA-기반 방법을 이용한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린이 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합하는 것을 교차-차단시키고 및/또는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린에 의해 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합이 교차-차단되며, 여기에서 상기 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린은 본 명세서에서 공개된 CDR 서열을 포함하는데, 이를 테면 다음의 CDR 서열 3개 세트중 하나를 포함한다: a) 서열 번호: 284의 CDR-L1, 서열 번호: 285의 CDR-L2, 서열 번호: 286의 CDR-L3, 서열 번호: 296의 CDR-H1, 서열 번호: 297의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 298의 CDR-H3; b) 서열 번호: 48의 CDR-L1, 서열 번호: 49의 CDR-L2, 서열 번호: 50의 CDR-L3, 서열 번호: 45의 CDR-H1, 서열 번호: 46의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 47의 CDR-H3; 또는 c) 서열 번호: 42의 CDR-L1, 서열 번호: 43의 CDR-L2, 서열 번호: 44의 CDR-L3, 서열 번호: 39의 CDR-H1, 서열 번호: 40의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 41의 CDR-H3. 대안으로, 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린이 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합하는 것을 교차-차단시키고 및/또는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린에 의해 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합이 교차-차단되며, 여기에서 상기 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린은 다음의 CDRs을 포함한다: 서열 번호:245의 CDR-H1, 서열 번호:246의 CDR-H2, 서열 번호:247의 CDR-H3, 서열 번호:78의 CDR-L1, 서열 번호:79의 CDR-L2 그리고 서열 번호:80의 CDR-L3.
대안으로, 또는 추가적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린이 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합하는 것을 교차-차단시키고 및/또는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린에 의해 서열 번호: 1의 스클레로스틴에 결합이 교차-차단되며, 여기에서 상기 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린은 다음의 CDRs을 포함한다: 서열 번호: 269의 CDR-H1, 서열 번호:270의 CDR-H2, 서열 번호:271의 CDR-H3, 서열 번호:239의 CDR-L1, 서열 번호:240의 CDR-L2 그리고 서열 번호:241의 CDR-L3.
적합한 항-스클레로스틴 항체 그리고 이의 단편들의 예들은 본 명세서에서 구체적으로 공개되고, U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서도 설명된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 그리고 CDR-L3중 하나 또는 그 이상을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함한다. CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 그리고 CDR-L3의 영역들중 최소한 하나는 상기 항체가 비-치환된 CDR의 결합 특이성을 유지한다면, 최소한 한 개의 아미노산 치환을 보유할 수 있다. 예시적인 상기 항-스클레로스틴 항체는 U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747의 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23, 그리고 Ab-24를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 기타 예시적인 항-스클레로스틴 항체는 27H6, 19D11 그리고 20C3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 항-스클레로스틴 항체는 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 공개된 그리고 서열 목록으로 제공된 서열 번호: 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 78, 79, 80, 81, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 351, 352, 353, 358, 359, 그리고 360에서 선택된 CDR에 대하여 최소한 75% 동일성 (가령, 100% 동일성)을 보유하는 최소한 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 또한, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 목록에서 제공된 서열 번호: 417-422, 425-430 그리고 433-438에서 선택된 CDR에 대하여 최소한 75% 동일성 (가령, 100% 동일성)을 보유하는 최소한 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항-스클레로스틴 항체는 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 공개된 그리고 서열 목록으로 제공된 서열 번호: 245, 246, 247, 78, 79, 80, 269, 270, 271, 239, 240, 그리고 241에서 선택된 CDR에 대하여 최소한 75% 동일성 (가령, 100% 동일성)을 보유하는 최소한 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있다. U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 공개된 바와 같이, 상기 항-스클레로스틴 항체는 다음을 포함할 수 있다: a) 서열 번호:54, 55, 및 56의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:51, 52, 및 53의 CDR 서열들; b) 서열 번호:60, 61, 및 62의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:57, 58, 및 59의 CDR 서열들; c) 서열 번호:48, 49, 및 50의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:45, 46, 및 47의 CDR 서열들; d) 서열 번호:42, 43, 및 44의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:39, 40, 및 41의 CDR 서열들; e) 서열 번호:275, 276, 및 277의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:287, 288, 및 289의 CDR 서열들; f) 서열 번호:278, 279, 및 280의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:290, 291, 및 292의 CDR 서열들; g)서열 번호:78, 79, 및 80의 CDR 서열들 그리고 서열 번호: 245, 246, 및 247의 CDR 서열들; h) 서열 번호:81, 99, 및 100의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:248, 249, 및 250의 CDR 서열들; i) 서열 번호:101, 102, 및 103의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:251, 252, 및 253의 CDR 서열들; j) 서열 번호:104, 105, 및 106의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:254, 255, 및 256의 CDR 서열들; k) 서열 번호:107, 108, 및 109의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:257, 258, 및 259의 CDR 서열들; l) 서열 번호:110, 111, 및 112의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:260, 261, 및 262의 CDR 서열들; m) 서열 번호:281, 282, 및 283의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:293, 294, 및 295의 CDR 서열들; n) 서열 번호:113, 114, 및 115의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:263, 264, 및 265의 CDR 서열들; o) 서열 번호:284, 285, 및 286의 서열들 그리고 서열 번호:296, 297, 및 298의 CDR 서열들; p) 서열 번호:116, 237, 및 238의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:266, 267, 및 268의 CDR 서열들; q) 서열 번호:239, 240, 및 241의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:269, 270, 및 271의 CDR 서열들) 서열 번호:242, 243, 및 244의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:272, 273, 및 274의 CDR 서열들; 또는 s) 서열 번호:351, 352, 및 353의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:358, 359, 그리고 360의 CDR 서열들.
상기 항-스클레로스틴 항체는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 그리고 CDR-L3에서 선택된 CDR에 대해 최소한 75% 동일성 (가령, 100% 동일한)을 가진 최소한 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있으며, 여기에서 CDR-H1은 서열 번호: 245에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-H2는 서열 번호: 246에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-H3은 서열 번호: 247에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-L1은 서열 번호: 78에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-L2는 서열 번호: 79에서 제공된 서열을 보유하며 그리고 CDR-L3은 서열 번호: 80에서 제공된 서열을 보유하며, 이들 모두는 서열 목록에서 제공되며, 그리고 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명된다. 다양한 측면에 있어서 상기 항-스클레로스틴 항체는 2개의 상기 CDRs 또는 6개의 상기 CDRs을 포함한다. 임의선택적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 378을 포함하는 중쇄의 전부 또는 일부(가령, 2개 중쇄) 그리고 서열 번호 376을 포함하는 경쇄의 전부 또는 일부 (가령, 2개 경쇄)를 포함한다.
상기 항-스클레로스틴 항체는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 그리고 CDR-L3에서 선택된 CDR에 대해 최소한 75% 동일성 (가령, 100% 동일한)을 가진 최소한 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있으며, 여기에서 CDR-H1은 서열 번호: 269에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-H2는 서열 번호: 270에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-H3은 서열 번호: 271에서 제공된 서열을 보유하며, CDR-L1은 서열 번호: 239, CDR-L2는 서열 번호: 240에서 제공된 서열을 보유하며 그리고 CDR-L3은 서열 번호: 241에서 제공된 서열을 보유하며, 이들 모두는 서열 목록에서 제공되며, 그리고 U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명된다. 다양한 측면에 있어서 상기 항-스클레로스틴 항체는 최소한 2개의 상기 CDRs 또는 6개의 상기 CDRs을 포함한다. 임의선택적으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 366을 포함하는 중쇄의 전부 또는 일부(가령, 2개 중쇄) 그리고 서열 번호 364를 포함하는 경쇄의 전부 또는 일부 (가령, 2개 경쇄)를 포함한다.
대안으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 CDR의 H1, H2, 그리고 H3이 포함되고, 그리고 서열 번호: 137, 145, 또는 392에서 제공된 서열 또는 이의 변이체를 보유하는 폴리펩티드가 포함된 중쇄, 이때 상기 CDRs은 서열 번호: 245, 246, 그리고 247에 차례로 최소한 75% 동일하며 (가령, 100% 동일한), 그리고 CDR의 L1, L2 그리고 L3이 포함되고, 그리고 서열 번호: 133 또는 141에서 제공된 서열 또는 이의 변이체를 보유하는 폴리펩티드가 포함된 경쇄, 이때 상기 CDRs은 서열 번호: 78, 79, 그리고 80에 차례로 최소한 75% 동일한 것을 포함할 수 있다 (가령, 100% 동일한)(U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 것과 같다).
상기 항-스클레로스틴 항체는 CDR의 H1, H2, 그리고 H3이 포함되고, 그리고 서열 번호: 335, 331, 345, 또는 396에서 제공된 서열 또는 이의 변이체를 보유하는 폴리펩티드가 포함된 중쇄, 이때 상기 CDRs은 서열 번호: 269, 270, 및 271에 차례로 최소한 75% 동일하며 (가령, 100% 동일한), 그리고 CDR의 L1, L2 그리고 L3이 포함되고, 그리고 서열 번호: 334 또는 341에서 제공된 서열 또는 이의 변이체를 보유하는 폴리펩티드가 포함된 경쇄, 이때 상기 CDRs은 서열 번호: 239, 240, 및 241에 차례로 최소한 75% 동일한 것을 포함할 수 있다 (가령, 100% 동일한)(U.S. 특허 공개 번호. 20070110747에서 설명된 것과 같은). 상기 중쇄 및 경쇄 서열들의 모든 조합이 고려된다 (가령, 서열 번호: 335을 포함하는 중쇄와 서열 번호: 334를 포함하는 경쇄; 서열 번호: 331을 포함하는 경쇄와 서열 번호: 334 또는 341을 포함하는 경쇄; 그리고 서열 번호: 345 또는 396을 포함하는 중쇄와 서열 번호: 341을 포함하는 경쇄).
대안으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 (U.S. 특허 공개 번호. 2007/0110747에서 설명된 것과 같은) 서열 번호:137에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄, 그리고 서열 번호:133에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄를 보유하고; 서열 번호:145 또는 392에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄, 그리고 서열 번호: 141에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄를 보유하고; 서열 번호:335에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄, 그리고 서열 번호:334에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄를 보유하고; 서열 번호:331에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄, 그리고 서열 번호:341에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄를 보유하고; 또는 서열 번호:345 또는 396에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄, 그리고 서열 번호:341에서 제공되는 서열을 보유하는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄를 보유한다. 대안으로, 상기 항-스클레로스틴 항체는 스클레로스틴에 대해 앞서 언급된 임의의 항체를 교차-차단한다(또는 이들에 의해 교차-차단된다).
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호: 1038, 서열 번호: 1046, 서열 번호: 1040 및 서열 번호: 1048로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며; 임의선택적으로 서열 번호: 1039, 서열 번호: 1047, 서열 번호: 1041 및 서열 번호: 1049로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 더 포함한다.
항-스클레로스틴 항체의 예로는 또한 국제 특허 공개 번호. WO 2008/092894, WO 2008/115732, WO 2009/056634, WO 2009/047356, WO 2010/100200, WO 2010/100179, WO 2010/115932, 그리고 WO 2010/130830 (이들 각각은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입됨)에서 공개된 항-스클레로스틴 항체, 이를 테면 국제 특허 공개 번호. WO 2008/115732의 서열 번호: 20-25의 CDRs (본 명세서에서 서열 번호: 416-421)을 포함하는 항-스클레로스틴 항체, 국제 특허 공개 번호. WO 2008/115732의 서열 번호: 26-31의 CDRs (본 명세서에서 서열 번호: 422-427)을 포함하는 항-스클레로스틴 항체, 국제 특허 공개 번호. WO 2008/115732의 서열 번호: 32-37의 CDRs (본 명세서에서 서열 번호: 428-433)을 포함하는 항-스클레로스틴 항체, 국제 특허 공개 번호. WO 2009/047356의 서열 번호: 4, 15, 26, 37, 48, 그리고 59의 CDRs (본 명세서에서 차례로 서열 번호: 443, 454, 465, 476, 487 그리고 498)을 포함하는 항-스클레로스틴 항체 또는 국제 특허 공개 번호. WO 2010/130830의 서열 번호: 135-143, 153-161, 또는 171-179(본 명세서에서 차례로 서열 번호: 745-753, 763-771, 781-789)중 최소한 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항-스클레로스틴 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
항- DKK1 항체들
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 DKK1 결합 부분이 포함된 항-DKK1 항체를 포함한다. "항-DKK1 항체"는 DKK1 또는 이의 부분들에 결합하여 인간 DKK1이 하나 또는 그 이상의 리간드들에 결합을 차단 또는 손상시킨다. 인간 DKK1 폴리뉴클레오티드와 아미노산 서열들은 차례로 서열 번호: 810 및 811에서 제시된다. 마우스 및 렛 DKK1의 폴리뉴클레오티드 그리고 아미노산 서열들은 서열 번호: 812 및 813 (마우스) 그리고 서열 번호: 814 및 815 (렛)에서 제시된다. 본 발명의 내용에서 이용하기에 적합한 예시적인 항-DKK1 항체는 국제 공개 번호 WO 2012/118903에서 공개되며, 이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-DKK1 항체는 항체들 11H10Hu, 11H10Rat, 2.4.1, 2.20.1, 2.37.1, 2.40.1, 2.41.1, 2.47.1, 5.17.1, 5.23.1, 5.25.1, 5.31.1, 5.32.1, 5.40.1, 5.65.1, 5.76.1, 5.77.1, 5.78.1, 5.80.1, 5.85.1, 6.37.5, 6.116.6, 6.139.5 그리고 6.147.4 (모두 국제 공개 번호 WO 2012/118903에서 공개됨)중 최소한 하나의 항체가 DKK1에 결합하는 것을 교차-차단시키거나 또는 이와의 결합을 경쟁한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 상기 항-DKK1 항체는 항체 11H10Hu, 11H10Rat, 2.4.1, 2.20.1, 2.37.1, 2.40.1, 2.41.1, 2.47.1, 5.17.1, 5.23.1, 5.25.1, 5.31.1, 5.32.1, 5.40.1, 5.65.1, 5.76.1, 5.77.1, 5.78.1, 5.80.1, 5.85.1, 6.37.5, 6.116.6, 6.139.5 그리고 6.147.4중 최소한 하나의 항체에 의해 DKK1에 결합되는 것이 교차-차단된다. 용어 "교차-차단하다(cross-block)", "교차-차단된", 그리고 "교차-차단하는"이란 본 명세서에서 호환되며, DKK1에 다른 항체가 결합하는 것을 간섭하는 항체의 능력을 의미한다. DKK1에 또다른 항체가 결합하는 것을 간섭할 수 있는 정도, 그리고 이에 따라 상기 항체는 교차-차단한다고 말할 수 있는지는 경쟁 결합 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 측면들에 있어서, 교차-차단하는 항체 또는 이의 단편은 기준 항체의 DKK1 결합을 약 40% 내지 약 100%, 이를 테면 약 60% 내지 약 100%, 또는 70% 내지 100%, 또는 80% 내지 100% 감소시킨다. 교차-차단의 탐지에 특별히 적절한 정량적 분석은 표면 플라스몬 공명 기술을 이용하여 상호작용 정도를 측정하는 Biacore 기계를 이용한다. 또다른 정량적인 교차-차단 분석은 DKK1에 대한 항체들의 결합에 대하여 항체간에 경쟁을 측정하는 ELISA-기반 방법을 이용한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-DKK1 항체는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린이 서열 번호: 811의 DKK1에 결합하는 것을 교차-차단시키고 및/또는 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린에 의해 서열 번호: 811의 DKK1에 결합되는 것이 교차-차단되며, 여기에서 상기 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로블린은 다음의 CDR 서열 3개 세트중 하나와 같은 본 명세서에서 공개된 CDRs CDRs을 포함한다: 서열 번호: 820-822, 828-830, 836-838, 844-846, 852-854, 860-862, 868-869, 876-878, 884-886, 892-894, 900-902, 908-910, 916-918, 924-926, 932-934, 940-942, 948-950, 956-958, 964-966, 972-974, 980-982, 988-990, 996-998, 1004-1006, 823-825, 831-833, 839-841, 847-849, 855-857, 863-865, 871-873, 879-881, 887-889, 897-897, 903-905, 911-913, 919-921, 927-929, 935-937, 943-945, 951-953, 959-961, 967-969, 975-977, 983-985, 991-993, 999-1001 그리고 1007-1009.
적합한 항-DKK1 항체 그리고 이의 단편들의 예로는 본 명세서에서 구체적으로 공개되고, 그리고 국제 공개 번호 WO 2012/118903(이는 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다)에서 공개된 하나 또는 그 이상의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 그리고 CDR-L3을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 그리고 CDR-L3의 영역들중 최소한 하나는 상기 항체가 비-치환된 CDR의 결합 특이성을 유지한다면, 최소한 한 개의 아미노산 치환을 보유할 수 있다. 예시적인 항-DKK1 항체는 항체 11H10Hu, 11H10Rat, 2.4.1, 2.20.1, 2.37.1, 2.40.1, 2.41.1, 2.47.1, 5.17.1, 5.23.1, 5.25.1, 5.31.1, 5.32.1, 5.40.1, 5.65.1, 5.76.1, 5.77.1, 5.78.1, 5.80.1, 5.85.1, 6.37.5, 6.116.6, 6.139.5 그리고 6.147.4를 포함하나 이에 국한되지 않는다 (이들 모두는 국제 공개 번호 WO 2012/118903에서 공개됨).
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-DKK1 항체는 820-822 (Ab 11H10Hu의 CDRL1-L3), 828-830 (Ab 11H10Rat의 CDRL1-CDRL3), 836-838 (Ab 2.4.1의CDRL1-CDRL3), 844-846 (Ab 2.20.1의 CDRL1-CDRL3), 852-854 (Ab 2.37.1의 CDRL1-CDRL3), 860-862 (Ab 2.40.1의 CDRL1-CDRL3), 868-869 (Ab 2.41.1의 CDRL1-CDRL3), 876-878 (Ab2.47.1의 CDRL1-CDRL3), 884-886 (Ab 5.17.1의 CDRL1-CDRL3), 892-894 ( Ab 5.23.1의 CDRL1-CDRL3), 900-902 (Ab 5.25.1의 CDRL1-CDRL3), 908-910 (Ab5.31.1의 CDRL1-CDRL3), 916-918 (Ab 5.32.1의 CDRL1-CDRL3), 925-927 ( Ab 5.40.1의 CDRL1-CDRL3), 932-934 (Ab 5.65.1의 CDRL1-CDRL3), 940-942 (Ab 5.76.1의 CDRL1-CDRL3), 948-950 (Ab5.77.1의 CDRL1-CDRL3), 956-958 (Ab 5.78.1의 CDRL1-CDRL3), 964-966 (Ab 5.80.1의 CDRL1-CDRL3), 972-974 (Ab 5.85.1의 CDRL1-CDRL3), 980-982 (Ab 6.37.5의 CDRL1-CDRL3), 988-990 (Ab 6.116.6의 CDRL1-CDRL3), 996-998 (Ab 6.139.5의 CDRL1-CDRL3), 1004-1006 (Ab 6.147.4의 CDRL1-CDRL3), 823-825 (Ab 11H10Hu의 CDRH1-CDRH3), 831-833 (Ab 11H10Rat의 CDRH1-CDRH3), 839-841 ( Ab 2.4.1의 CDRH1-CDRH3), 847-849 (Ab 2.20.1의 CDRH1-CDRH3), 855-857 (Ab 2.37.1의 CDRH1-CDRH3), 863-865 (Ab 2.40.1의 CDRH1-CDRH3), 871-873 (Ab 2.41.1의 CDRH1-CDRH3), 879-881 (Ab 2.47.1의 CDRH1-CDRH3), 887-889 (Ab 5.17.1의 CDRH1-CDRH3), 895-897 (Ab 5.23.1의 CDRH1-CDRH3), 903-905 (Ab 5.25.1의 CDRH1-CDRH3), 911-913 (Ab 531.1의 CDRH1-CDRH3), 919-921 (Ab 5.32.1의 CDRH1-CDRH3), 927-929 (Ab 5.40.1의 CDRH1-CDRH3), 935-937 (Ab 5.65.1의 CDRH1-CDRH3), 943-945 (Ab 5.76.1의 CDRH1-CDRH3), 951-953 (Ab 5.77.1의 CDRH1-CDRH3), 959-961 (Ab 5.78.1의 CDRH1-CDRH3), 967-969 (Ab 5.80.1의 CDRH1-CDRH3), 975-977 (Ab5.85.1의 CDRH1-CDRH3), 983-985 (Ab 6.37.5의 CDRH1-CDRH3), 991-993 (Ab 6.116.6의 CDRH1-CDRH3), 999-1001 (Ab 6.139.5의 CDRH1-CDRH3) 그리고 1007-1009 (Ab 6.147.4의 CDRH1-CDRH3)으로 구성된 군에서 선택된 CDR에 대해 최소한 75% 동일성 (가령, 최소한 80%, 또는 최소한 85%, 또는 최소한 90%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 100% 동일성)을 가진 최소한 하나의 CDR을 포함한다.
상기 항-DKK1 항체는 일부 구체예들에 있어서, 서열 번호: 819, 827, 835, 843, 851, 859, 867, 875, 883, 891, 899, 907, 915, 923, 931, 939, 947, 955, 963, 971, 979, 987, 995 그리고 1003으로 구성된 군에서 선택된 항-DKK1 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열에 대해 최소한 75% 동일성 (가령, 최소한 80%, 또는 최소한 85%, 또는 최소한 90%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 100% 동일성)을 보유하는 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-DKK1 항체는 서열 번호: 818, 826, 834, 842, 850, 866, 874, 882, 890, 898, 906, 814, 822, 830, 938, 946, 954, 962, 970, 978, 988, 994 그리고 1002로 구성된 군에서 선택된 항-DKK1 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열에 대해 최소한 75% 동일성 (가령, 최소한 80%, 또는 최소한 85%, 또는 최소한 90%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 100% 동일성)을 보유하는 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
상기 이종이량체 항체의 DKK1 결합 성분(들)은 일부 구체예들에 있어서 서열 번호: 820-822 (Ab 11H10Hu의 CDRL1-L3), 828-830 (Ab 11H10Rat의 CDRL1-L3), 836-838 (Ab 2.4.1의 CDRL1-L3), 844-846 (Ab 2.20.1의 CDRL1-L3), 852-854 (Ab 2.37.1의 CDRL1-L3), 860-862 (Ab 2.40.1의 CDRL1-L3), 868-869 (Ab 2.41.1의 CDRL1-L3), 876-878 (Ab2.47.1의 CDRL1-L3), 884-886 (Ab 5.17.1의 CDRL1-L3), 892-894 (Ab 5.23.1의 CDRL1-L3), 900-902 (Ab 5.25.1의 CDRL1-L3), 908-910 (Ab5.31.1의 CDRL1-L3), 916-918 (Ab 5.32.1의 CDRL1-L3), 925-927 (Ab 5.40.1의 CDRL1-L3), 932-934 (Ab 5.65.1의 CDRL1-L3), 940-942 (Ab 5.76.1의 CDRL1-L3), 948-950 (Ab5.77.1의 CDRL1-L3), 956-958 (Ab 5.78.1의 CDRL1-L3), 964-966 (Ab 5.80.1의 CDRL1-L3), 972-974 (Ab 5.85.1의 CDRL1-L3), 980-982 (Ab 6.37.5의 CDRL1-L3), 988-990 (Ab 6.116.6의 CDRL1-L3), 996-998 (Ab 6.139.5의 CDRL1-L3), 1004-1006 (Ab 6.147.4의 CDRL1-L3), 823-825 (Ab 11H10Hu의 CDRH1-CDRH3), 831-833 (Ab 11H10Rat의 CDRH1-CDRH3), 839-841 (Ab 2.4.1의 CDRH1-CDRH3), 847-849 (Ab 2.20.1의 CDRH1-CDRH3), 855-857 (Ab 2.37.1의 CDRH1-CDRH3), 863-865 (Ab 2.40.1의 CDRH1-CDRH3), 871-873 (Ab 2.41.1의 CDRH1-CDRH3), 879-881 (Ab 2.47.1의 CDRH1-CDRH3), 887-889 (Ab 5.17.1의 CDRH1-CDRH3), 895-897 (Ab 5.23.1의 CDRH1-CDRH3), 903-905 (Ab 5.25.1의 CDRH1-CDRH3), 911-913 (Ab 531.1의 CDRH1-CDRH3), 919-921 (Ab 5.32.1의 CDRH1-CDRH3), 927-929 (Ab 5.40.1의 CDRH1-CDRH3), 935-937 (Ab 5.65.1의 CDRH1-CDRH3), 943-945 (Ab 5.76.1의 CDRH1-CDRH3), 951-953 (Ab 5.77.1의 CDRH1-CDRH3), 959-961 (Ab 5.78.1의 CDRH1-CDRH3, 967-969 (Ab 5.80.1의 CDRH1-CDRH3), 975-977 (Ab5.85.1의 CDRH1-CDRH3), 983-985 (Ab 6.37.5의 CDRH1-CDRH3), 991-993 (Ab 6.116.6의 CDRH1-CDRH3), 999-1001 (Ab 6.139.5의 CDRH1-CDRH3) 그리고 1007-1009 (Ab 6.147.4의 CDRH1-CDRH3)에서 제시하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR을 포함한다. 상기 이종이량체 항체는 단일 항체에서 2개 또는 그 이상의 CDRs, 또는 본 명세서에서 설명된 DKK1 항체의 임의의 조합으로부터 또는 2개 또는 그 이상의 CDRs을 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 일부 DKK1 결합 성분(들)은 상기 경쇄 CDR3과 중쇄 CDR3을 모두 포함한다. 특정 DKK1 결합 성분(들)은 서열 번호: 820-822, 828-830, 836-838, 844-846, 852-854, 860-862, 868-869, 876-878, 884-886, 892-894, 900-902, 908-910, 916-918, 925-927, 932-934, 940-942, 948-950, 956-958, 964-966, 972-974, 980-982, 988-990, 996-998, 1004-1006, 823-825, 831-833, 839-841, 847-849, 855-857, 863-865, 871-873, 879-881, 887-889, 897-897, 903-905, 911-913, 919-921, 927-929, 935-937, 943-945, 951-953, 959-961, 967-969, 975-977, 983-985, 991-993, 999-1001 그리고 1007-1009에서 제시된 상기 CDRs의 변이체 형태를 보유하고, 상기 CDRs중 하나 또는 그 이상 (가령, 2, 3, 4, 5 또는 6)은 각각 서열 번호: 820-822, 828-830, 836-838, 844-846, 852-854, 860-862, 868-869, 876-878, 884-886, 892-894, 900-902, 908-910, 916-918, 925-927, 932-934, 940-942, 948-950, 956-958, 964-966, 972-974, 980-982, 988-990, 996-998, 1004-1006, 823-825, 831-833, 839-841, 847-849, 855-857, 863-865, 871-873, 879-881, 887-889, 897-897, 903-905, 911-913, 919-921, 927-929, 935-937, 943-945, 951-953, 959-961, 967-969, 975-977, 983-985, 991-993, 999-1001 그리고 1007-1009에서 제시된 CDR 서열에 대해 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 보유한다. 예를 들면, 상기 이종이량체 항체의 DKK1 결합 성분(들)은 경쇄 CDR3과 중쇄 CDR3을 모두 포함하는데, 이들 각각은 서열 번호: 822, 830, 838, 846, 854, 862, 870, 878, 886, 894, 902, 910, 918, 926, 934, 942, 950, 958, 966, 974, 982, 990, 998 그리고 1006으로 구성된 군에서 선택된 경쇄 CDR3 서열에 대하여 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 보유하고; 그리고 825, 833, 841, 849, 857, 865, 873, 881, 889, 897, 905, 913, 921, 929, 937, 945, 953, 961, 969, 977, 985, 993, 1001 그리고 1009로 구성된 군에서 선택된 중쇄 CDR3 서열에 대하여 최소한 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 보유한다.
제공되는 일부 DKK1 결합 성분(들)의 CDR 서열들은 서열 번호: 820-822, 828-830, 836-838, 844-846, 852-854, 860-862, 868-869, 876-878, 884-886, 892-894, 900-902, 908-910, 916-918, 925-927, 932-934, 940-942, 948-950, 956-958, 964-966, 972-974, 980-982, 988-990, 996-998, 1004-1006, 823-825, 831-833, 839-841, 847-849, 855-857, 863-865, 871-873, 879-881, 887-889, 897-897, 903-905, 911-913, 919-921, 927-929, 935-937, 943-945, 951-953, 959-961, 967-969, 975-977, 983-985, 991-993, 999-1001 그리고 1007-1009에서 제시된 CDR 서열과 또한 상이할 수 있는데 이때 임의의 주어진 CDR에 대한 아미노산 서열이 단지 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기에 의해 상이하다. 열거된 서열들과의 차이는 일반적으로 보존적 치환이지만, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-DKK1 항체는 서열 번호: 1034, 서열 번호: 1042, 서열 번호: 1036 및 서열 번호: 1044로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 서열이 포함된 중쇄와; 임의선택적으로 서열 번호: 1035, 서열 번호: 1043, 서열 번호: 1037 및 서열 번호: 1045로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 더 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, DKK1에 결합하는 이종이량체 분자의 부분은 U.S. 특허 번호 7,709,611, U.S. 특허 공개 번호 2008/0193449, U.S. 특허 번호 7,642,238, U.S. 특허 번호 7,700,101, 그리고 WO 2007/084344에 공개된 DKK1 결합 분자들에서 선택되며, 상기 내용은 모두 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
조작된 중쇄 또는 경쇄가 인코드된 폴리뉴클레오티드
본 명세서에서 설명된 중쇄 및/또는 경쇄 불변 및/또는 가변 도메인들이 인코드된 핵산이 본 명세서내에 포함된다. 본 발명의 핵산 분자들은 단일-가닥으로된 그리고 이중-가닥으로된 형태, 뿐만 아니라 이에 상응하는 상보적인 서열의 DNA 및 RNA를 모두 포함한다. DNA는 예를 들면, cDNA, 게놈 DNA, 화학적으로 합성된 DNA, DNA PCR에 의해 증폭된, 그리고 이의 조합을 포함한다. 본 발명의 핵산 분자들은 전장의 유전자 또는 cDNA 분자들 뿐만 아니라 이의 단편들의 조합을 포함한다. 본 발명의 핵산들은 인간 원천으로부터 선호적으로 유도되지만, 그러나 본 발명은 비-인간 종에서 유도된 것들 또한 포함한다.
"단리된 핵산"은 자연-발생 원천에서 단리된 핵산의 경우, 핵산이 단리되는 유기체의 게놈에 존재하는 인접한 유전적 서열들로부터 단리된 핵산이다. 주형으로부터 효소적으로 합성된 또는 화학적으로 합성된 핵산의 경우, 이를 테면 PCR 산물들, cDNA 분자들, 또는 올리고뉴클레오티드들의 경우, 이러한 과정에서 생성된 핵산이 단리된 핵산이라고 이해된다. 단리된 핵산 분자는 별도의 단편 또는 더 큰 핵산 구조체의 성분(들)의 형태인 핵산 분자다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 상기 핵산들은 실질적으로 내생성 물질의 오염이 없다. 상기 핵산 분자는 실질적으로 순수한 형태와 표준 생화학 방법들(이를 테면 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY (1989)에서 설명된 것과 같은 방법들)에 의해 이의 뉴클레오티드 서열의 식별, 조작 및 회수가 가능한 양 또는 농도로 최소한 한 번 단리된 DNA 또는 RNA에서 바람직하게는 유도되었다. 이러한 서열들은 내부 비-해독된 서열들, 또는 진핵 유전자 안에 일반적으로 존재하는 인트론들에 의해 중단되지 않은 오픈 리딩 프레임의 형태로 바람직하게는 제공되거나 및/또는 작제된다. 비-해독된 DNA의 서열은 오픈 리딩 프레임으로부터 5' 또는 3'에 존재할 수 있는데, 여기에서 코딩 영역의 조작 또는 발현을 간섭하지 않는 것은 동일하다.
본 발명은 적당한 스트린젼트 조건에서 , 그리고 더욱 바람직하게는 상당한 스트린젼트 조건하에서 본 명세서에서 설명된 폴리펩티드가 인코드된 핵산에 혼성화되는 핵산을 또한 포함한다. 혼성화 조건의 선택 및 적합한 조건을 창안하는 지침에 영향을 주는 기본적인 매개변수는 Sambrook,, Fritsch, and Maniatis (1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11; 그리고 Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4)에서 제시된 것이며, 그리고 예를 들면, DNA의 길이 및 기본 조성물에 근거하여 당업계 숙련자들이 바로 결정할 수 있다. 적당한 스트린젼트 조건을 얻는 한 가지 방법은 5 x SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0)이 포함된 사전 세척용액, 약 50% 포름아미드, 6 x SSC의 혼성화 완충액, 그리고 약 55 도C의 혼성화 온도 (또는 기타 유사한 혼성화 용액, 이를 테면 약 50% 포름아미드가 포함된 용액, 약 42 도C의 혼성화 온도), 그리고 약 60 도C, in 0.5 x SSC, 0.1% SDS에서 약 60도C의 세척 조건의 이용이 포함된다. 일반적으로, 상당한 스트린젼트 조건은 상기 혼성화 조건과 같이 정의되지만, 그러나 대략적으로 68 도C, 0.2 x SSC, 0.1% SDS에서 세척된다. 혼성화 및 세척 완청액에서 SSPE (1xSSPE는 0.15M NaCl, 10 mM NaH.sub.2 PO.sub.4, 그리고 1.25 mM EDTA, pH 7.4임)가 SSC (1xSSC는 0.15M NaCl 그리고 15 mM 구연산나트륨임)을 대체할 수 있으며; 혼성화가 완료된 후, 15분간 세척이 실시된다. 세척 온도 그리고 세척 염 농도는 당업계 숙련자들에서 공지된 그리고 하기에서 추가 설명되는 바와 같이 혼성화 반응및 듀플렉스안정성을 조정하는 기본 원리의 적용에 의해 원하는 수준의 엄격성(stringency)을 획득하는데 필요하도록 조절될 수 있음을 인지해야 한다(가령, Sambrook et al., 1989 참고). 미지의 서열의 표적 핵산에 혼성화될 때, 하이브리드 길이는 혼성화되는 핵산의 길이로 추정된다. 서열을 알고 있는 핵산이 혼성화될 때, 하이브리드 길이는 상기 핵산 서열을 배열하고, 최적의 서열 상호성 영역 또는 영역들을 확인함으로써 결정될 수 있다. 길이가 50개 염기쌍 미만으로 예상되는 하이브리드의 혼성화 온도는 상기 하이브리드의 용융 온도(Tm)보다 5 내지 10도C 낮아야 하고, 이때 Tm은 다음의 식에 따라 결정된다. 길이가 18개 염기쌍 미만의 하이브리드의 경우, Tm (도C) = 2(A + T 염기의 #) + 4(#G + C 염기의 #). 길이가 18개 염기쌍 이상의 하이브리드의 경우, Tm (도C) = 81.5 + 16.6(log10 [Na+]) + 0.41(% G + C) - (600/N), 이때 N은 하이브리드에서 염기 번호이며, 그리고 [Na+]는 혼성화 완충액에서 나트륨 이온의 농도다 (1xSSC 의 경우 [Na+] = 0.165M). 바람직하게는, 이러한 혼성화 핵산은 최소한 15개의 뉴클레오티드 (또는 더욱 바람직하게는 최소한 18개의 뉴클레오티드, 또는 최소한 20개의 뉴클레오티드, 또는 최소한 25개의 뉴클레오티드, 또는 최소한 30개의 뉴클레오티드, 또는 최소한 40개의 뉴클레오티드, 또는 가장 바람직하게는 최소한 50개의 뉴클레오티드), 또는 본 발명의 핵산 길이의 최소한 25% (더욱 바람직하게는 최소한 50%, 또는 최소한 60%, 또는 최소한 70%, 그리고 가장 바람직하게는 최소한 80%)의 길이를 가지고, 그리고 이 핵산이 혼성화되는 본 발명의 핵산에 대하여 최소한 60% 서열 동일성 (더욱 바람직하게는 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 81%, 최소한 82%, 최소한 83%, 최소한 84%, 최소한 85%, 최소한 86%, 최소한 87%, 최소한 88%, 최소한 89%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 또는 최소한 99%, 그리고 가장 바람직하게는 최소한 99.5%)을 가지고, 이때 서열 동일성은 상기에서 상세하게 설명된 바와 같이 서열 갭을 최소화시키면서, 중첩 및 동일성을 최대화시키도록 배열되었을 때, 혼성화 핵산들의 서열을 비교함으로써 결정된다.
변이체가 인코딩된 DNA를 만들기 위하여 카세트 또는 PCR 돌연변이생성 또는 당분야에 공지된 다른 기술을 이용하여 폴리펩티드가 인코드된 DNA에서 뉴클레오티드의 부위 특이적 돌변연이 생성과, 그 다음 본 명세서에서 설명된 세포 배양에서 상기 재조합 DNA를 발현시킴으로써 변이체들이 일반적으로 만들어진다. 그러나, 최대 약 100-150개의 잔기를 보유한 변이체 CDRs가 포함된 항체 또는 항체 단편들은 확립된 기술을 이용하여 시험관 합성으로 만들어질 수 있다. 상기 변이체들은 자연적으로 생성되는 유사체와 동일한 정상적 생물학적활성, 가령 항원에 대한 결합을 일반적으로 나타내지만, 본 명세서에서 더 상세가게 설명되는 것과 같이 변형된 특징을 가진 변이체들 또한 선택될 수 있다.
당업자들이 인식할 수 있는 바와 같이, 유전자 코드의 축퇴(degeneracy)로 인하여, 핵산의 수는 상당히 많이 만들어질 수 있지만, 이들 모두 본 발명의 CDRs(그리고 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 중쇄 및 경쇄 또는 기타 성분(들))을 인코드한다. 따라서, 아미노산 서열을 확인하면, 당업자는 인코드된 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 방식으로 하나 또는 그 이상의 코돈의 서열을 단순히 변형시킴으로써 다수의 상이한 핵산을 만들 수 있다.
본 발명은 상기에서와 같은 최소한 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드, 발현 벡터, 전사 또는 발현 카세트 형태의 발현 시스템 및 구조체를 또한 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 발현 시스템 또는 구조체들이 포함된 숙주 세포를 제공한다.
전형적으로, 숙주 세포에서 이용되는 발현 벡터는 플라스미드 유지를 위한 서열들과 외생성 뉴클레오티드 서열들의 클로닝 및 발현용 서열을 포함할 것이다. 이러한 서열들은 집합적으로 "측면(flanking) 서열들"로 지칭되는데, 특정 구체예들에 있어서 다음중 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드 서열들이 일반적으로 포함된다: 프로모터, 하나 또는 그 이상의 인헨서 서열들, 복제 원점, 전사 종료 서열, 도너(donor) 그리고 어셉터(acceptor) 접합 부위가 포함된 완전한 인트론 서열, 폴리펩티드 분비를 위한 리더 서열이 인코드된 서열, 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 서열, 발현될 폴리펩티드가 인코드된 핵산의 삽입을 위한 폴리링커 영역, 그리고 선택성 표지 요소. 이들 서열 각각은 하기에서 논의된다.
임의선택적으로, 상기 벡터는 "테그"-인코딩 서열, 가령, 폴리펩티드 코딩 서열의 5' 또는 3' 단부에 위치한 올리고뉴클레오티드 분자; polyHis를 인코드하는 올리고뉴클레오티드 서열 (이를 테면 hexaHis), 또는 또다른 "테그" 이를 테면 상업적으로 이용가능한 항체가 존재하는 FLAG, HA (헤마글루티닌 인플루엔자 바이러스), 또는 myc를 포함할 수 있다. 이 테그는 폴리펩티드의 발현시 상기 폴리펩티드에 일반적으로 융합되며, 그리고 숙주 세포로부터 상기 폴리펩티드의 친화력 정제 또는 탐지 수단으로 삼을 수 있다. 친화력 정제는 예를 들면, 친화력 매트릭스로써 테그에 대항하는 항체를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 실행될 수 있다. 임의선택적으로, 다양한 수단 이를 테면, 절단을 위한 특정 펩티다제를 이용하여 정제된 폴리펩티드로부터 후속적으로 테그는 제거될 수 있다.
측면(Flanking) 서열들은 상동성 (가령, 숙주 세포와 동일 종 및/또는 계통), 이종성 (가령, 숙주 세포 종 또는 계통이외의 종), 하이브리드(가령, 한 가지 이상의 원천으로부터 측면 서열들의 조합), 합성 또는 고유의 것일 수 있다. 이와 같이, 측면 서열의 원천은 측면 서열이 기능을 하고, 숙주 세포 기전에 의해 활성화될 수 있다면, 임의의 원핵 또는 진핵 유기체, 임의의 척추동물 또는 무척추동물 유기체, 또는 임의의 식물일 수 있다.
본 발명의 벡터에 유용한 측면 서열은 당업계에 잘 알려진 몇 가지 방법들에 의해 획득될 수 있다. 전형적으로, 본 명세서에서 유용한 측면 서열들은 메핑 및/또는 제한 엔도뉴클라아제 절단에 의해 확인될 것이며, 따라서, 적절한 제한 엔도뉴클라아제를 이용하여 적절한 조직 원천으로부터 단리될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 측면 서열의 온전한 뉴클레오티드 서열이 공지될 수 있다. 여기에서, 상기 측면 서열은 핵산 합성 또는 클로닝을 위하여 본 명세서에서 설명된 방법들을 이용하여 합성될 수 있다.
상기 측면 서열의 전부 또는 일부분만 공지된다면, 폴리메라제 쇄 반응 (PCR)을 이용하여 수득되거나 및/또는 적합한 프로브 이를 테면 동일한 또는 또다른 종의 올리고뉴클레오티드 및/또는 측면 서열 단편으로 게놈 라이브러리를 스크리닝함으로써 획득될 수 있다. 측면 서열이 공지되지 않은 경우, 측면 서열을 포함하는 DNA 단편은 예를 들면, 코딩 서열 또는 심지어 또다른 유전자 또는 유전자를 포함할 수 있는 더 큰 DNA 조각으로부터 단리될 수 있다. 단리는 적절한 DNA 단편을 만들기 위한 제한 엔도뉴클레아제 절단과 이어서 아가로스 겔 정제, Qiagen® 컬럼 크로마토그래피 (Chatsworth, CA), 또는 당업자에게 공지된 기타 방법들을 이용하여 단리된다. 본 목적을 실행하기 위하여 적합한 효소의 선택은 당업자에게 명백하게 자명할 것이다.
복제 원점은 일반적으로 상업적으로 구입되는 원핵 발현 벡터의 일부분이며, 그리고 이 원점은 숙주 세포에서 상기 벡터의 복제를 지원한다. 선택된 벡터가 복제 원점 부위를 포함하고 있지 않다면, 복제 원점은 공지의 서열을 근거하여 화학적으로 합성될 수 있고, 그리고 상기 벡터 안에 결찰될 수 있다. 예를 들면, 플라스미드 pBR322 (New England Biolabs, Beverly, MA)의 복제 원점은 대부분의 그램-음성 박테리아에 적합하며, 그리고 다양한 바이러스성 원점 (가령, SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, 소낭성 구내염 바이러스 (VSV), 또는 유두종바이러스 이를 테면 HPV 또는 BPV)은 포유유 세포에서 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 상기 복제 원점 성분(들)은 포유류 발현 벡터 (예를 들면, SV40 원점은 단지 바이러스 초기 프로모터를 또한 포함하기 때문에 흔히 이용된다).
전사 종료 서열은 폴리펩티드 코딩 영역의 단부 3'에 일반적으로 위치하며, 전사를 종료시키는 역할을 한다. 보통, 원핵 세포에서 전사 종료 서열은 G-C 풍부한 단편에 이어서 폴리-T 서열이 있다. 상기 서열은 라이브러리로부터 용이하게 클론되거나 또는 벡터의 일부로써 상업적으로 구입될 수 있지만, 핵산 합성을 위한 방법들 이를 테면 본 명세서에서 설명된 방법을 이용하여 또한 용이하게 합성될 수 있다.
선택성 표지 유전자는 선택성 배양 배지에서 성장된 숙주 세포의 성장 및 생존에 필수적인 단백질을 인코드한다. 전형적인 선택 표지 유전자는 (a) 원핵 숙주 세포의 경우 항생제 또는 다른 독소, 가령, 암피실린, 테트라사이클린, 또는 카나마이신에 저항성을 부유하는 단백질; (b) 세포의 영양요구성 결핍을 실행하는 단백질; 또는 (c) 복합체 또는 한정 배지로부터 이용불가능한 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 인코드한다. 특이적 선택성 표지들은 카나마이신 저항성 유전자, 암피실린 저항성 유전자, 그리고 테트라사이클린 저항성 유전자다. 유익하게, 네오마이신 저항성 유전자는 원핵 그리고 진핵 숙주 세포 모두에서 선택을 위하여 또한 이용될 수 있다.
발현될 유전자를 증폭시키기 위하여 기타 선택성 유전자가 이용될 수 있다. 증폭은 세포 성장 또는 세포 생존에 중요한 단백질 생산에 요구되는 유전자가 재조합 세포들의 연속 생산을 위한 염색체 안에서 나란히 반복되는 공정이다. 포유류 세포들을 위한 적합한 선택성 표지들의 예로는 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 그리고 프로모터없는 티미딘 키나제 유전자들을 포함한다. 포유류 세포 형질변환체는 상기 벡터 안에 존재하는 선택성 유전자에 의해 형질변환체만 유일하게 생존될 수 있는 선택 압박하에 있다. 배지 안에 선택 물질의 농도가 연속적으로 증가되는 조건하에서 형질변환된 세포들을 배양하고, 이로 인하여 선택성 유전자와 또다른 유전자, 이를 테면 항체 경쇄 또는 중쇄를 인코드하는 DNA 모두가 증폭되게 함으로써 선택 압박이 부여된다. 그 결과, 증폭된 DNA로부터 증가된 양의 폴리펩티드가 합성된다.
리보솜-결합 부위는 보통 rnRNA의 해독 저해에 필수적이며, 그리고 Shine-Dalgarno 서열 (원핵생물) 또는 Kozak 서열 (진핵생물)에 의해 특징화된다. 상기 요소는 프로모터의 3'에 그리고 발현될 폴리펩티드의 코딩 서열의 5'에 일반적으로 위치한다. 특정 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 코딩 영역들은 단일 RNA 전사체로부터 2개의 오픈 리딩 프레임의 해독이 허용되도록 내부 리보솜 결합 부위 (IRES)에 작동가능하도록 연계될 수 있다.
일부 경우에 있어서, 이를 테면 진핵 숙주 세포 발현 시스템에서 당화가 바람직한 경우에, 당화 또는 수율을 개선시키기 위하여 다양한 프레(pre) 또는 프로(pro) 서열을 조작할 수 있다. 예를 들면, 특정 신호 펩티드의 펩티다제 절단 부위를 변경시키거나 또는 프로서열들을 추가하여 당화에 또한 영향을 줄 수 있다. 최종 단백질 산물은 -1 위치 (성숙한 단백질에 대하여)에서 발현에 부수적으로 하나 또는 그 이상의 추가적인 아미노산을 보유할 수 있지만, 완전하게 제거되지 않을 수 있다. 예를 들면, 상기 최종 단백질 산물은 펩티다제 절단 부위에서 볼 수 있는 아미노-말단에 부착된 1개 또는 2개 아미노산 잔기를 보유할 수 있다. 대안으로, 일부 효소 절단 부위들의 사용으로 이 효소가 성숙한 폴리펩티드 내 이러한 지역을 절단한다면, 원하는 폴리펩티드의 약간 절두된 형태가 될 수 있다.
본 발명의 발현 및 클로닝 벡터는 숙주 유기체가 인지하고, 폴리펩티드를 인코드하는 분자에 작동가능하도록 연계된 프로모터를 일반적으로 포함한다. 프로모터들은 구조 유전자를 조절하는 구조 유전자의 시작 코돈의 상류(가령, 5') (일반적으로 약 100 내지 1000 bp 이내)에 위치된 전사안된 서열들이다. 프로모터들는 통상적으로 2개 부류 중 하나로 분류된다: 유도성(inducible) 프로모터 그리고 구성적(constitutive) 프로모터. 유도성 프로모터는 배양 조건에서 일부 변화, 이를 테면 영양분의 존부 또는 온도의 변화에 반응하여 이들 프로모터 조절하에 DNA로부터 전사 수준을 증가시킨다. 다른 한편으로 구성적 프로모터는 유전자의 발현의 조절 없이 또는 거의 없이 이들이 작동가능하도록 연계된 유전자를 일정하게 전사시킨다. 다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인지되는 다수의 프로모터들이 공지되어 있다. 적합한 프로모터는 원천 DNA로부터 제한효소 절단에 의해 프로모터를 떼내고, 바람직한 프로모터 서열을 벡터 안에 삽입시킴으로써, 가령, 중쇄 또는 경쇄를 인코드하는 DNA에 작동가능하도록 연계시킨다.
효모 숙주에 사용하기에 적합한 프로모터는 당업계에 잘 공지되어 있다. 효모 인헨서들은 효모 프로모터와 유익하게 이용된다. 포유류 숙주 세포에 사용하기에 적합한 프로모터는 잘 알려져 있으며, 바이러스의 게놈 이를 테면 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스 (이를 테면 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 그리고 가장 바람직하게는 원숭이 바이러스 40 (SV40)에서 획득된 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 다른 적합한 포유류 프로모터는 이종성 포유류 프로모터, 예를 들면, 열-쇼크 프로모터 그리고 액틴 프로모터를 포함한다.
관심 대상이 될 수 있는 추가 프로모터는 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다: SV40 초기 프로모터 (Benoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310); CMV 프로모터 (Thornsen et al., 1984, Proc. Natl. Acad. U.S.A. 81:659-663); 라우스 육종 바이러스의 3' 말단 반복에 포함된 프로모터 (Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797); 허피스 티미딘 키나제 프로모터 (Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1444-1445); 메탈로티오닌 유전자에서 유래된 프로모터 및 조절 서열들 Prinster et al., 1982, Nature 296:39-42); 그리고 원핵 프로모터 이를 테면 베타-람타마제 프로모터 (Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731); 또는 tac 프로모터 (DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25). 유전자전이 동물에서 조직 특이성을 나타내며, 이용된 다음의 동물 전사 조절 영역들 또한 관심 대상이다: 췌장 포상 세포들(acinar cell)에서 활성이 있는 엘라스타제 I 유전자 조절 영역 (Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); 췌장 베타 세포들에서 활성이 있는 인슐린 유전자 조절 영역(Hanahan, 1985, Nature 315:115-122); 임파구 세포들에서 활성이 있는 면역글로블린 유전자 조절 영역(Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444); 고환, 유방, 임파구 그리고 비만 세포들에서 활성이 있는 마우스 유선 종양 바이러스 조절 영역 (Leder et al., 1986, Cell 45:485-495); 간에서 활성이 있는 알부민 유전자 조절 영역(Pinkert et al., 1987, Genes 그리고 Devel. 1 :268-276); 간에서 활성이 있는 알파-페토-단백질 유전자 조절 영역(Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 253:53-58); 간에서 활성이 있는 알파 1-항트립신 유전자 조절 영역 (Kelsey et al., 1987, Genes 그리고 Devel. 1:161-171); 골수 세포에서 활성이 있는 베타-글로빈 유전자 조절 영역 (Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); 뇌의 핍지신경교세포에서 활성이 있는 미엘린 염기성 단백질 유전자 조절 영역(Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); 골근육에서 활성이 있는 미오신 경쇄-2 유전자 조절 영역 (Sani, 1985, Nature 314:283-286); 그리고 시상하부에서 활성이 있는 성선 방출 호르몬 유전자 조절 영 (Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378).
인헨서 서열은 상기 벡터 안에 삽입되어 고등 진핵 생물에 의해 본 발명의 경쇄 또는 중쇄를 인코드하는 DNA의 전사를 증가시킬 수 있다. 인헨서들은 프로모터에서 전사를 증가시키기 위하여 보통 약 10-300 bp 길이로써 DNA의 cis-작용 요소다. 인헨서들은 전사 단위에 대하여 5' 및 3' 모두에 위치되는 것으로 밝혀져 상대적으로 방향 및 위치 독립적이다. 포유류 유전자에 이용가능한 몇 가지 인헨서 서열들이 공지되어 있다(가령, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-페토-단백질 그리고 인슐린). 그러나, 전형적으로, 바이러스의 인헨서가 이용된다. 당업계에 공지된 SV40 인헨서, 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인헨서, 폴리오마 인헨서, 그리고 아데노바이러스 인헨서들은 진핵 프로모터의 활성화를 위한 예시적인 인헨서 요소다. 인헨서는 벡터에서 코딩 서열에 대하여 5' 또는 3'에 위치될 수 있지만, 프로모터의 5' 부위에 일반적으로 위치된다. 적절한 고유의 또는 이종성 신호 서열 (리더 서열 또는 신호 펩티드)을 인코드하는 서열은 항체의 세포외 분비를 촉진시키기 위하여 발현 벡터에 혼입될 수 있다. 신호 펩티드 또는 리더의 선택은 항체가 만들어지는 숙주 세포에 의해 달라질 수 있으며, 그리고 이종성 신호 서열이 고유의 신호 서열을 대체할 수 있다. 포유류 숙주 세포에서 기능을 하는 신호 펩티드의 예는 다음을 포함한다: US 특허 번호 4,965,195에서 설명된 인터루킨-7 (IL-7)의 신호서열; Cosman et al.,1984, Nature 312:768에서 설명된 인터루킨-2 수용체에 대한 신호서열; EP 특허 번호 0367 566에서 설명된 인터루킨-4 수용체 신호 펩티드; U.S. 특허 번호 4,968,607에서 설명된 유형 I 인터루킨-1 수용체 신호 펩티드; EP 특허 번호 0 460 846에서 설명된 유형 II 인터루킨-1 수용체 신호 펩티드.
상기 벡터는 이 벡터가 숙주 세포 게놈 안에 통합될 때 발현을 용이하게 하는 하나 또는 그 이상의 요소를 포함할 수 있다. 예로는 EASE 요소 (Aldrich et al. 2003 Biotechnol Prog. 19:1433-38) 그리고 매트릭스 부착 영역 (MAR)을 포함한다. MARs는 크로마틴의 구조적 조직화를 중재하고, 그리고 "위치" 효과로부터 통합된 벡터를 보호할 수 있다. 따라서, 상기 벡터가 안정적인 형질변이체를 만드는데 이용될 경우 MARs는 특히 유용하다. 자연적 그리고 합성 MAR-보유 핵산이 다수 공개되어 있다, 가령, U.S. 특허 번호 6,239,328; 7,326,567; 6,177,612; 6,388,066; 6,245,974; 7,259,010; 6,037,525; 7,422,874; 7,129,062.
본 발명의 발현 벡터는 출발 벡터 이를 테면 상업적으로 이용가능한 벡터에서 만들어질 수 있다. 이러한 벡터는 바람직한 측면 서열들을 모두 포함할 수도 있거나 아닐 수도 있다. 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 측면 서열들이 벡터에 존재하지 않는 경우, 이들 서열은 개별적으로 획득되고, 벡터 안에 결찰시킬 수 있다. 측면 서열들을 각각 획득하는데 이용되는 방법들은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다.
상기 벡터가 구축되고, 경쇄, 중쇄, 또는 경쇄와 중쇄 서열을 인코드하는 핵산 분자가 벡터의 적절한 부위로 삽입된 후, 완전한 벡터는 증폭 및/또는 폴리펩티드 발현을 위하여 적합한 숙주 세포 안에 삽입될 수 있다. 선택된 숙주 세포 안으로 발현 벡터의 형질변환은 트랜스펙션, 감염, 인산칼슘 공-침전, 전기천공, 현미주사, 리포펙션, DEAE-덱스트란 매개된 트랜스펙션이 포함된 공지의 방법들, 또는 다른 공지의 기술에 의해 실시될 수 있다. 선택된 방법은 부분적으로 이용된 숙주 세포 유형의 함수가 될 것이다. 이들 방법들과 다른 적합한 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 그리고 예를 들면, Sambrook et al., 2001, 상기 참고,에서 제시되어 있다.
적절한 조건에서 배양된 숙주 세포는 이종이량체 항체를 합성하고, 이 항체는 배양 배지로부터 후속적으로 수거할 수 있고(만일 숙주 세포가 이 항체를 배지로 방출하는 경우) 또는 상기 항체를 생산하는 숙주 세포로부터 직접적으로 얻을 수 있다 (항체가 배출되지 않는 경우). 적절한 숙주 세포의 선택은 이를 테면 바람직한 발현 수준, 활성에 바람직한 또는 필수적인 폴리펩티드 변형 (이를 테면 당화 또는 인산화) 그리고 생물학적으로 활성 분자로의 폴딩 용이성등의 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 숙주 세포는 진핵 또는 원핵 세포일 수 있다.
발현을 위한 숙주로써 이용가능한 포유류 세포 계통은 당분야에 잘 공지되어 있으며, American Type Culture Collection (ATCC)에서 이용가능한 불사화된 세포 계통과 당분야에 공지된 발현 시스템에 이용가능한 임의의 세포 계통을 이용하여 본 발명의 재조합 폴리펩티드를 만들 수 있다. 일반적으로, 숙주 세포는 바람직한 이종이량체 항체가 인코딩된 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터에 의해 형질변환된다. 이용될 수 있는 숙주 세포중에서 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵 세포들이 있다. 원핵생물은 그램 음성 또는 양성 유기체들, 예를 들면 대장균(E. coli) 또는 바실러스(bacilli)를 포함한다. 고등 진핵 세포들은 곤충 세포들과 포유류 원점의 확립된 세포 계통을 포함한다. 적합한 포유류 숙주 세포 계통의 예로는 원숭이 신장 세포들의 COS-7 계통 (ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포들, 293 세포들, C127 세포들, 3T3 세포들 (ATCC CCL 163), 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들, 또는 이들의 유도체들 이를 테면 Veggie CHO 그리고 무 혈청 배지에서 성장된 관련 세포 계통 (Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28: 31), HeLa 세포들, BHK (ATCC CRL 10) 세포 계통, 그리고 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 계통 CVI (ATCC CCL 70)에서 유도된 CVI/EBNA 세포 계통-McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821에서 설명됨, 인간 배아 신장 세포들 이를 테면 293, 293 EBNA 또는 MSR 293, 인간 상피 A431 세포들, 인간 Colo205 세포들, 다른 형질변환된 영장류 세포 계통들, 정상적인 디플로이드 세포들, 1차 조직, 1차 이식편, HL-60, U937, HK 또는 Jurkat 세포들의 시험관 배양으로부터 유도된 세포 계통들을 포함한다. 임의선택적으로, 포유류 세포 계통들, 이를 테면 HepG2/3B, KB, NIH 3T3 또는 S49는 예를 들면, 다양한 신호 전환 유도 또는 리포터 분석에서 폴리펩티드를 이용하는 것이 바람직할 때 상기 폴리펩티드의 발현에 이용된다. 대안으로, 하등 진핵생물, 이를 테면 효모 또는 원핵생물, 이를 테면 박테리아에서 상기 폴리펩티드를 생산하는 것도 가능하다. 적합한 효모들은 사카로미세스 세르비시에(Saccharomyces cerevisiae), 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루베르미세스( Kluyveromyces)계통, 칸디다(Candida), 또는 이종성 폴리펩티드를 발현시킬 수 있는 임의의 효모 계통을 포함한다. 적합한 박테리아 계통은 대장균(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모멜라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 또는 이종성 폴리펩티드를 발현시킬 수 있는 임의의 박테리아 계통을 포함한다.
상기 항체 또는 단편이 효모 또는 박테리아에서 만들어진 경우, 기능적 산물을 얻기 위하여 적절한 부위의 인산화 또는 당화에 의해 이 안에서 만들어진 산물을 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 공유적 부착은 공지의 화학적 또는 효소적 방법에 의해 실시될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 곤충 발현 벡터에서, 그리고 곤충 발현 시스템을 이용하는 적합한 조절 서열에 본 발명의 단리된 핵산을 작용가능하도록 연계시킴으로써 폴리펩티드가 또한 만들어질 수 있다. 베큘로바이러스/곤충 세포 발현 시스템을 위한 재료 및 방법들은 가령, Invitrogen, San Diego, Calif., U.S.A. (the MaxBac kit)의 시판되는 이용가능한 키트가 있고, 그리고 이러한 방법들은 당업계에 공지되어 있는데, 예로써 Summers and Smith, Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No. 1555 (1987), 그리고 Luckow and Summers, Bio/Technology 6:47 (1988)에서 설명된다. 본 명세서에서 공개된 핵산 구조체들로부터 유도된 RNAs를 이용하여 폴리펩티드, 이를 테면 항체 또는 단편들을 만드는데 무-세포 해독 시스템이 또한 이용될 수 있다. 박테리아, 곰팡이, 효모, 그리고 포유류 세포성 숙주에 이용되는 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York, 1985)에서 설명된다. 본 발명의 단리된 핵산, 바람직하게는 최소한 하나의 발현 조절 서열에 작동가능하도록 연계된 핵산을 포함하는 숙주 세포는 "재조합 숙주 세포"이다.
특정 구체예들에 있어서, 바람직한 결합 성질들을 가진 항원 결합 단백질을 구성적으로 생산하고, 높은 발현 수준을 가지는 세포를 결정하는 것을 통하여 세포 계통이 선택될 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 자체 항체를 만들지는 못하지만, 이종성 항체를 만들고 분비할 수 있는 능력을 가진 B 세포 계통의 세포 계통이 선택될 수 있다.
치료 방법들
본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체 분자들은 골 관련된 장애들, 이를 테면 비정상적인 골모세포 또는 파골세포 활성과 연합된 골 관련된 장애들을 치료 또는 방지하는데 유용하다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 연골무형성증, 쇄골두개골이골증 , 내연골종증, 섬유형성이상, 고오시에 병, 저인산혈구루병, 마르판 증후군, 다중 유전성 외골증, 신경섬유종증, 불완전뼈형성, 골화석증, 골반문증, 경화성 병소, 가성관절증, 화농성 골수염, 치주 질환, 항-간질 약물 유도된 골 상실, 원발성 및 이차 부갑상선항진증, 가족성 부갑성산항진증 증후군, 무중력 유도된 골 상실, 남성 골다공증, 폐경후 골 상실, 골관절염, 신장성골형성장애, 침윤성 골 장애들, 입의 골 상실, 하악 골괴사, 청소년 파제트 질환, 선모양뼈과다증, 대사성 골 질환, 비만세포증, 겸상 세포 빈혈증/질환, 장기 이식 관련된 골 상실, 신장 이식 관련된 골 상실, 전신 홍반성 낭창, 강직 척추염, 간질, 청소년 관절증, 지중해빈혈, 점액폴리사카라이드증, 파브리병, 터너 증후군, 다운 증후군, 클라인펠트 증후군, 나병, 페르테 질환, 청소년기 특발성 척주측만증, 영아 개시 다중 시스템 염증성 질환, 윈체스터 증후군, 멘케스 병, 윌슨 병, 허혈성 골 질환 (이를 테면 레그-칼브-페테스 질환 그리고 영역 이동 골다공증), 빈혈 상태, 스테로이드에 의한 병, 글루코코르티코이드-유도된 골 상실, 헤파린-유도된 골 상실, 골 골수 장애들, 괴혈병, 영양실조, 칼슘 결핍, 골다공증, 골감소증, 알코올중독, 만성 간 질환, 폐경후 상태, 만성 염증성 질병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 염증성 결장염, 크론 병, 희발월경, 무월경, 임신관련된 골 상실, 진성 당뇨병, 갑상선항진증, 갑상선 장애들, 부갑상선 장애들, 쿠싱 질환, 말단비대증, 생식선저하증, 부동화 또는 불용, 반사교감신경이상 증후군, 영역성 골다공증, 골연화증, 관절 대체와 연합된 골 상실, HIV 연합된 골 상실, 성장 호르몬 상실과 연합된 골 상실, 낭성 섬유증과 연합된 골 상실, 화학요법-연합된 골 상실, 종양-유도된 골 상실, 암 관련된 골 상실, 호르몬 제거 골 상실, 다발성 골수종, 약물-유도된 골 상실, 신경성식욕부진, 질환과 연합된 안면 골 상실, 질환-연합된 두개골의 골 상실, 질환-연합된 턱 관절 골 상실, 질환-연합된 두개골의 골 상실, 노화 연합된 골 상실, 노화 연합된 안면 골 상실, 노화 연합된 두개골 골 상실, 노화 연합된 턱관절 골 상실, 노화 연합된 두개골 골 상실, 그리고 우주 여행 연합된 골 상실로 구성된 군에서 선택된 골 관련된 장애를 앓는 개체에게 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 정형외과 과정, 치과 과정, 이식 수술, 관절 대체, 골 이식, 골 성형 수술 및 골 복구, 이를 테면 골절 치료, 비유합(nonunion) 치료, 지연 유합 치료, 그리고 안면 재건에서 결과를 개선시키는데 유용하다. 하나 또는 그 이상의 이종이량체 항체 또는 단편들이 포함된 조성물은 수술, 대체, 이식, 외과술 또는 재건 전, 이 과정 동안 및/또는 과정이후에 투여될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체는 뼈의 2개 조각 사이에 갭(골의 2개 조각 사이에 최소한 약 1mm의 갭)이 있는 임의의 골절의 치료에 유용하다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 이 갭은 최소한 약 2 mm, 최소한 약 3 mm, 최소한 약 4 mm, 최소한 약 5 mm, 최소한 약 6 mm, 최소한 약 7 mm, 최소한 약 8 mm, 최소한 약 9 mm, 또는 최소한 약 1 cm 또는 그 이상이다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 이 갭은 약 5 mm 내지 1 cm, 또는 최대 1 cm이다. 용어 "골 갭 결손" 및 "조각성 골격 결손"은 뼈의 2개 조각 사이에 갭(가령, 최소한 약 1mm의 갭)을 지칭하는 유사어로 본 명세서에서 이용된다.
예시적인 골 갭 결손은 분쇄골절(comminuted fracture), 비-유합 골절, 조각성 골격 결손, 외과술에 의해 만들어진 골 결손, 외과적으로 처리된 골 결손, 그리고 외상 손상 내지 골 또는 질환 (관절염,　종양 제거(절제)가 포함되나 이에 한정되지 않음) 또는 감염 제거)에 의해 만들어진 골 결손을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 골 갭 결손은 골의 감염된 단편의 제거 또는 또는 골육종, 어윙 육종, 연골육종, 악성 섬유성 조직구증, 섬유육종, 척삭종을 포함하나 이에 국한되지 않는 골 암으로 인하여 골에서 암의 제거에 의해 만들어진다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 골 갭 결손은 가령, 유전적 결함으로 인하여 발달성 변형이다.
일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 골 갭 결손은 양성 종양을 가진 골 부분의 제거에 의해 만들어진다. 예시적인 양성 골 종양은 골종, 유골골종, 골모세포종, 골연골종, 내연골증, 연골점액유사 섬유종, 동맥류뼈낭종, 단강 골 낭종, 뼈섬유형성이상 그리고 골의 거대 세포 종양을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 이종이량체 항체의 투여로 골 갭 결손 치료가 강화되거나 또는 가속화되고, 이로 인하여 골 갭 결손은 "치료"된다. 골 치료의 "강화"는 상기 스클레로스틴 저해제가 투여되지 않은 개체(가령, 포유류, 인간) (가령, 대조 개체)에서 경험된 골 치료 수준 이상(또는 더 많은)으로 골 치료 수준을 조정한다는 의미다. 골 치유는 예를 들면, 가교 상태(bridging status), 골 용적의 개선, 골 미네랄 함량의 개선 그리고 파절 갭 안의 밀도(가령, 가교 골의 형성), 성숙한 골 유합(callus), 골 강도 개선(임의선택적으로 의학적으로 수용가능한 수준의 골 강성도가 수반), 또는 질병이 있는 부위의 환자 이용이 개선에 의해 골 치유가 증명된다 "개선된"이란 측정된 매개변수의 증가 또는 감소(바람직하게)를 의미한다. 상기 증가는 측정된 매개변수가 전부 또는 일부 기저 수준 (가령, 골 갭 결손이 있기 전의 수준)까지, 당업계에서 이용되는 규범적 데이터에 근거하여 제시되는 수준, 또는 반대측 기능적 수준 (가령, 예를 들면, 반대측 사지의 기능적 능력까지 전부 또는 일부분이 복귀)으로 복귀할 수 있음을 말한다. 일부 경우에 있어서, 상기 증가는 기저수준 수준 이상으로의 개선이 될 수 있다. 바람직한 경우, 하나 또는 그 이상의 투여분량의 상기 이종이량체 항체가 투여된 환자들에서 측정된 매개변수들은 상기 이종이량체 항체가 투여되지 않은 파절 환자(임의선택적으로 나이 및 성별이 일치된)에서 동일 매개변수들과 비교하여 방법들본 명세서에서 설명된 방법들의 효과가 추가 분석될 수 있다.
골 결합 부위에서 가교 골의 형성, 골 미네랄 함량 그리고 골 밀도, 및/또는 성숙한 골의 유합은 방사능 촬영 (가령, 방사선 흡수법), 단일- 및/또는 이중-에너지 X-선 흡수법, 정량적 전산화된 단층촬영법 (QCT), 초음파술, 방사능 촬영 (가령, 방사선 흡수법), 그리고 자기공명영상을 이용하여 측정된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 결함 부위에서 가교 골 형성, 골 유합의 형성, 또는 골 밀도 (또는 용적)를 최소한 약 5% (약 6%, 약 7%, 약 8%, 또는 약 9%) 증가시키는데 효과적인 기간 및 투여분량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 결함 부위에서 가교 골 형성, 골 유합의 형성, 또는 골 밀도는 최소한 약 10% (가령, 최소한 약 10%, 최소한 약 12%, 최소한 약 15%, 최소한 약 18%, 최소한 약 20%, 또는 최소한 약 22%) 증가된다. 다른 구체예들에 있어서, 결함 부위에서 가교 골 형성, 골 유합의 형성, 또는 골 밀도는 상기 스클레로스틴 저해제에 의해 최소한 약 25% (가령, 최소한 약 26% 또는 최소한 약 28%) 증가된다. 여전히 다른 구체예들에 있어서, 결함 부위에서 가교 골 형성, 골 유합의 형성, 또는 골 밀도는 최소한 약 30% (가령, 최소한 약 32%, 최소한 약 35%, 최소한 약 38%, 또는 최소한 약 40%) 또는 최소한 약 50% (가령, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 최소한 약 80%, 최소한 약 90%, 또는 약 100%) 증가된다. 가교 골 형성의 증가 또는 재-확립은 이종이량체 항체의 최초 투여 후 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주 시점에 측정될 수 있다. 대안으로, 상기 골 밀도 수준은 처리 기간 종료 후 ( 처리 기간 종료 후 가령, 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주) 측정될 수 있다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 이종이량체 항체가 투여되지 않은 연령 및 성별이 일치되는 환자들과 비교하였을 때 바람직한 수준의 골 형성, 골 용적, 골의 유합, 또는 골 밀도 (가령, 본 발명에서 설명된 골 형성, 골 미네랄 밀도, 골의 유합, 또는 골 용적에서 임의의 비율 증가)를 얻는데 소요되는 시간의 양을 감소시키고, 이로 인하여 개체별 회복 시간은 감소된다. 예를 들면, 한 구체예에 있어서, 이종이량체 항체는 결함 부위에서 골 밀도 또는 용적을 증가시키는데 소요되는 시간의 양을 최소한 약 10% (가령, 최소한 약 20%, 최소한 약 25%, 최소한 약 30%, 최소한 약 35%, 최소한 약 40%, 최소한 약 45%, 또는 최소한 약 50%) 감소시킨다.
상기 이종이량체 항체는 유익한 생물학적 반응을 얻기 위하여 장애 대상을 치유하거나 또는 골 관련된 장애의 시작에 대항하여 완전하게 보호할 필요는 없다. 상기 이종이량체 항체는 골 관련된 장애 또는 이의 증상으로부터 전적으로 또는 부분적으로 보호한다는 의미로 예방학적으로 이용될 수 있다. 상기 이종이량체 항체는 골 관련된 장애 또는 이의 증상을 전적으로 또는 부분적으로 개선시키기 위하여, 또는 골 관련된 장애 또는 이의 증상의 추가 진행으로부터 전적으로 또는 부분적으로 보호하기 위하여 예방학적으로 또한 이용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 물질 및 방법들은 골 미네랄 밀도를 증가시키고, 그리고 시간을 두고 증가된 골 미네랄 밀도를 유지시키는데 특히 유용하다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 1회 또는 그 이상의 투여는 예를 들면, 약 1 주 내지 약 18 개월 (가령, 약 1 개월 내지 약 12 개월, 약 1 개월 내지 약 9 개월 또는 약 1 개월 내지 약 6 개월 또는 약 1 개월 내지 약 3 개월)의 치료 기간에 걸쳐 실시된다. 일부 구체예들에 있어서, 예를 들면 약 1 개월 내지 약 12 개월 (52 주) (가령, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 또는 약 11 개월)의 치료 기간에 걸쳐 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체의 하나 또는 그 이상의 투여분량이 개체에게 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 골 미네랄 밀도를 유지시키기 위하여 상기 이종이량체 항체의 하나 또는 그 이상의 투여분량이 개체에게 투여된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "골 미네랄 밀도를 유지한다"는 것은 상기 이종이량체 항체의 최초 투여에 의해 증가된 골 미네랄 밀도가 약 6 개월, 약 9 개월 약 1 년, 약 18 개월, 약 2 년, 또는 환자의 삶에서) 과정에서 약 1% 내지 약 5%이상 떨어지지 않는다는 것을 말한다. 환자는 골 밀도의 증가 및 골 밀도의 유지를 위하여 대체 처리 단계를 요구할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
또한, 특정 개체를 위하여 선택된 치료 섭생에 따라 상기 이종이량체 항체의 다중 투여분량을 투여하거나 또는 투여 분량의 투여를 간격을 두는 것도 유익할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체 또는 이의 단편은 1 년 (12 개월, 52 주) 또는 그 미만 (가령, 9 개월 또는 그 미만, 6 개월 또는 그 미만, 또는 3 개월 또는 그 미만)의 기간을 두고 주기적으로 투여된다. 이점에 있어서, 상기 이종이량체 항체 또는 이의 단편은 약 3 일, 또는 약 7 일, 또는 2 주, 또는 3 주, 또는 4 주, 또는 5 주, 또는 6 주, 또는 7 주, 또는 8 주, 또는 9 주, 또는 10 주, 또는 11 주, 또는 12 주, 또는 13 주, 또는 14 주, 또는 15 주, 또는 16 주, 또는 17 주, 또는 18 주, 또는 19 주, 또는 20 주, 또는 21 주, 또는 22 주, 또는 23 주, 또는 6 개월, 또는 12 개월 마다 한 번씩 인간에게 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치료 기간은 골 갭 결함이 탐지된 후 곧 시작되는데, 가령, 결함 후 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 6시간 이내, 12시간 이내 또는 24시간 이내 시작된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 저해제는 상기 골 결함이 있고 1일 이내, 골 결함이 있고 3일 이내, 골 결함이 있고 5일 이내, 골 결함이 있고 7일 이내, 또는 골 결함이 있고 2주 이내에 투여되며, 여기에서 상기 스클레로스틴 결합 물질은 골-결함 후 최소한 11 주(가령, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주 28 주, 29 주, 30 주, 31 주 또는 더 이상 (가령, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 18 개월 또는 더 이상))의 기간 동안 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 투여분량의 상기 이종이량체 항체 또는 이의 단편은 감소된 골 미네랄 밀도와 연합된 골 장애를 치료하는데 효과적인 시간 및 양으로 투여된다. 다양한 구체예들에 있어서, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 상기 이종이량체 항체이 포함된 하나 또는 그 이상의 투여분량은 매주 개체 (가령, 인간 개체)에게 투여된다. 예를 들면, 이종이량체 항체의 투여 분량(dose)은 최소한 약 5 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 최대 약 1,000 mg의 이종이량체 항체를 포함할 수 있다. 이들 양끝점 사이의 임의의 그리고 모든 값의 범위, 가령 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 70 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 270 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 140 mg 내지 약 210 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 180 mg 내지 약 270 mg, 또는 약 280 내지 약 410 mg 범위가 또한 고려된다. 상기 투여 분량은 임의의 간격, 이를 테면 주당 여러차례(가령, 주당 2회 또는 3회), 일주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 투여된다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 약 120 mg 내지 약 210 mg 범위의 이종이량체 항체의 투여분량은 주당 2회 투여된다. 일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 약 140 mg의 상기 이종이량체 항체의 투여분량은 주당 2회 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 투여분량의 이종이량체 항체는 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg (가령, 약 5 내지 약 50 mg), 또는 약 1 내지 약 100 mg의 이종이량체 항체(mg/kg)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이종이량체 항체의 투여분량은 최소한 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 26 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 28 mg/kg, 약 29 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 31 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 36 mg/kg, 약 37 mg/kg, 약 38 mg/kg, 약 39 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 41 mg/kg, 약 42 mg/kg, 약 43 mg/kg, 약 44 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 46 mg/kg, 약 47 mg/kg, 약 48 mg/kg, 또는 약 49 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 최대 약 100 mg/kg를 포함할 수 있다. 이들 양끝점 사이의 임의의 그리고 모든 값의 범위, 가령, 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 8 mg/kb, 약 3 mg/kg 내지 약 8 mg.kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg가 고려된다.
요법의 모니터링
골 미네랄 함량 또는 골 밀도에서 이종이량체 항체-매개된 증가는 단일- 그리고 이중-에너지 X-선 흡수법, 초음파, 컴퓨터 단층촬영, 방사능 촬영, 그리고 자기공명영상을 이용하여 측정된다. 골 질량의 양은 체중으로부터 산출되거나 또는 다른 방법들(Guinness-Hey, Metab. Bone Dis. Relat. Res., 5:177-181 (1984) 참고)을 이용하여 또한 측정될 수 있다. 예를 들면, 인간 질환 이를 테면 골다공증 그리고 골감소증의 상태와 유사한 골 상실, 골 재흡수, 골 형성, 골 강도, 또는 골 미네랄화의 매개변수에서 약학 조성물 및 방법들의 효과를 테스트하는데 당업계에서 동물 모델이 이용된다. 이러한 모델의 예는 난소척출된 렛 모델 (Kalu, Bone and Mineral, 15:175-192 (1991); Frost and Jee, Bone and Mineral, 18:227-236 (1992); 그리고 Jee and Yao, J. Musculoskel. Neuron. Interact., 1:193-207 (2001))을 포함한다. 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체 활성을 측정하는 방법들은 다른 스클레로스틴 저해제들의 효과를 측정하는데 또한 이용될 수 있다.
인간에서, 골 미네랄 밀도는 예를 들면, 엉덩이와 척추의 이중 x-선 흡수도측정 (DXA)을 이용하여 임상적으로 측정될 수 있다. 다른 기술은 정량적 전산화된 단층촬영법 (QCT), 초음파술, 단일-에너지 x-선 흡수도측정 (SXA), 그리고 방사선 흡수도측정을 포함한다. 측정을 위한 통상적은 중추 골근 부위는 척추 및 엉덩이를 포함하고; 말초 부위는 팔뚝, 손가각, 손목 및 뒤꿈치를 포함한다. 초음파술을 제외하고, BMD 기술은 일반적으로 x-선 이용을 포함하며, 방사선의 감소는 방사선 경로에서 조직의 두께 및 조성에 따라 달라지는 원리에 기초된다는 것을 American Medical Association에서 명시한다. 모든 기술에는 얻은 결과를 규범적 데이터베이스에 비교하는 것이 포함된다.
대안으로, 하나 또는 그 이상의 스클레로스틴 결합 물질들에 대한 생리학적 반응은 골 표지 수준을 모니터링하여 계측된다. 골 표지들은 상기 골 재구성 프로세스 동안에 만들어진 산물이며, 골, 골모세포들, 및/또는 파골세포들에 의해 방출된다. 골 재흡수 및/또는 골 형성 "표지" 수준의 변동은 골 재구성/모델화에서 변화를 의미한다. International Osteoporosis Foundation (IOF)는 골 밀도 치료법을 모니터하기 위하여 골 표지들의 사용을 권장한다 (가령, Delmas et al., Osteoporos Int., Suppl. 6:S2-17 (2000) 참고, 본 명세서에 참고자료에 편입됨). 골 재흡수 (또는 파골 활성)를 나타내는 표지는 예를 들면, C-텔로펩티드 (가령, 유형 1 콜라겐 (CTX)의 C-말단 텔로펩티드 또는 혈청 교차-연계된 C-텔로펩티드), N-텔로펩티드 (유형 1 콜라겐 (NTX)의 N-말단 텔로펩티드), 데옥시피리디놀린 (DPD), 피리디놀린, 뇨의 히드록시프롤린, 갈락토실 히드록시리신, 그리고 주석산염-저항성 산 포스파타제 (가령, 혈청 주석산염-저항성 산 포스파타제 아이소폼 5b)를 포함한다. 골 형성/미네랄화 표지들은 골-특이적 알칼리 포스포타제 (BSAP), 유형 I 프로콜라겐 (P1NP, PICP), 그리고 오스테오칼신 (OstCa)의 N-말단 및 C-말단 연장으로부터 방출된 펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이를 테면 소변과 혈액과 같은 임상 시료에서 표지들을 탐지하고, 정량화하는 몇 가지 키트들이 시판되고 있다.
복합 요법
동일 병원체 또는 생화학 경로 또는 생물학적 프로세스를 표적으로 하는 2개 또는 그 이상의 물질들을 복합하여 병인을 치료하면, 때로 이들 각 물질 단독의 치료요법적 관련 투여분량의 사용과 비교하여 더 큰 효과를 얻고, 부작용도 감소된다. 일부 경우에 있어서, 약물 복합의 효과는 부가적이며(복합 효과는 각 약물 단독 효과의 합과 대략 동일하며), 그러나, 다른 경우들에서 이 효과는 상승적이다(각 약물 단독 효과의 합보다 더 크다). 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "복합 요법"이란 2개 또는 그 이상의 물질들이 동시적 방식, 가령, 함께 운반되거나, 또는 여기에서 물질들중 하나가 먼저 투여되고, 이어서 순차적으로 제 2 물질이 투여된다는 것을 의미한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 감소된 골 미네랄 밀도의 치료를 위한 관리 요법의 표준과 함께 투여된다 (가령, 상기 이종이량체 항체와 치료 관리 표준은 동일한 치료 계획의 일부분이다). 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "관리 표준(standard of care)"은 특정 유형의 질환으로 진단을 받은 특정 환자에 대해 임상의가 용인한 일반적인 치료를 말한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체는 감소된 골 미네랄 밀도 또는 골 결함의 치료에 유용한 제 2 골-강화 물질과 함께 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 골-강화 물질은 항-재흡수성 물질, 골-형성 물질 (가령, 동화성), 에스트로겐 수용체 조절물질 (랄록시펜, 바제독시펜 그리고 라소폭시펜이 포함되나 이에 한정되지 않은) 그리고 파골세포에서 저해효과를 가지는 약물로 구성된 집단에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 제 2 골-강화 물질은 비스포스포네이트(알렌드로네이트 나트륨 (FOSAMAX®), 리세드로네이트, 이반드로네이트 나트륨 (BONIVA®) 그리고 졸레드론 산 (RECLAST®)이 포함되나 이에 국한되지 않은); 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체; 항-RANK 리간드 (RANKL) 저해제, 이를 테면 항-RANKL 항체 (가령, PROLIA®); 비타민 D, 또는 비타민 D 유도체 또는 이의 모방체; 칼슘 원천, 카텝신-K (cat-K) 저해제 (가령 오다나캡티브), 티보론, 칼시토닌 또는 칼시트리올; 그리고 호르몬 대체 요법으로 구성된 집단에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 제 2 골-강화 물질은 부갑성선 호르몬 (PTH) 또는 이의 펩티드 단편, PTH관련된 단백질 (PTHrp), 골 형성 단백질, 오스테오게닌, NaF, PGE2 항진제, 스테틴, 스트론티움 라넬레이트, 스클레로스틴 저해제 (가령, 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,592,429 또는 7,872,106에서 설명된 항-스클레로스틴 항체), 그리고 항-DKK1 항체 또는 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다 일부 구체예들에 있어서, 제 2 골-강화 물질은 Forteo® (테리파라티드), Preotact®, 또는 Protelos®이다. 일부 구체예들에 있어서, 제 2 골-강화 물질은 골 형성 단백질 (가령, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14 및/또는 BMP-15)을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체를 이용하는 복합 요법은 수분 내지 수주 내지 수개월 범위의 간격을 두고 추가 요법(들)(가령, 제 2 골-강화 물질)의 투여에 앞서 또는 투여 후 진행될 수 있다. 예를 들면, 별도의 치료(modalities)가 서로 약 24 시간 이내, 약 6-12 시간 이내, 또는 약 1-2 시간 이내, 또는 약 10-30 분 이내에 투여된다. 일부 상황에 있어서, 처리 시간을 상당히 연장시키는 것이 바람직할 수 있는데, 이때 상이한 치료의 각 투여 사이에 수 일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일) 내지 수 주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 주)가 경과될 수 있다. 복합 요법의 한 가지 또는 두 가지 물질/치료의 반복적 처리가 특히 고려된다.
치료 섭생의 유지
가령, 골 미네랄 밀도의 상실을 방지 또는 지연시키기 위하여 유지 섭생에서 본 명세서에서 설명된 제 2 골-강화 물질 및/또는 이종이량체 항체의 이용이 또한 고려된다. 이점에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법 또는 용도는 임의선택적으로 상기 이종이량체 항체를 이용한 치료 기간 종료 후 약 1 주 내지 약 5 년의 유지를 위하여 골 미네랄 밀도를 유지하는데 효과적인 한가지 또는 그 이상의 양의 제 2 골-강화 물질을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법 및 용도는 약 최소한 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 3 개월, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 4 개월, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 5 개월, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 6 개월, 25 주, 26 주, 27 주 28 주, 7 개월, 29 주, 30 주, 31 주 또는 그 이상 (가령, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 15 개월, 18 개월, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년 또는 더 이상 (가령, 개체의 삶을 통하여)의 기간 동안 유지를 위하여 제 2 골-강화 물질을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 6-12 주다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 4-12 주, 또는 약 1-3 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 12-20 주, 또는 약 3-5 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 20-32 주, 또는 약 5-8 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 24-36 주, 또는 약 6-9 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년 또는 그 이상이다. 골 미네랄 밀도를 "유지한다"는 것은 상기 이종이량체 항체 처리를 제공받은 개체가 경험한 골 미네랄 밀도 매개변수들과 유사한 수준을 유지하는 것이 포함된다.
유사하게, 본 명세서에서 설명된 방법 또는 용도는 치료 기간이 종료된 후 약 최소한 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 3 개월, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 4 개월, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 5 개월, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년 또는 그 이상 (가령, 개체의 삶을 통하여)의 유지 기간 동안 골 미네랄 밀도를 유지하는데 효과적인 하나 또는 그 이상의 양의 이종이량체 항체를 후속적으로 투여하는 것을 임의선택적으로 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 6-12 주다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 4-12 주, 또는 약 1-3 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 12-20 주, 또는 약 3-5 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 20-32 주, 또는 약 5-8 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 24-36 주, 또는 약 6-9 개월이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 유지 기간은 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년 또는 그 이상이다.
약학 조성물
일부 구체예들에 있어서, 본 발명은 약학적으로 효과적인 희석제들, 운반체, 가용화제, 유화제, 보존제, 및/또는 어쥬번트와 함께 본 발명의 항원 결합 단백질 하나 또는 다수의 치료요법적으로 효과적인 양이 포함된 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 액체, 냉동된, 그리고 동결건조된 조성물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 제제 재료는 이용되는 투여량 및 농도는 수용자에게 비독성이다. 특이적 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 효과적인 양의 이종이량체 항체 또는 단편이 포함된 약학 조성물이 제공된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 약학 조성물은 예를 들면, 상기 조성물의 pH, 삼투압농도, 점성, 선명도, 색, 등장성, 냄새, 살균성, 안정성, 용해 또는 방출, 흡착 또는 침투 속도를 변경, 유지 또는 보존하기 위한 제제용 재료를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들에 있어서, 적합한 제제 물질은 아미노산 (이를 테면 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 프롤린, 또는 리신); 항균제; 항산화제 (이를 테면 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산 수소-나트륨); 완충액 (이를 테면 붕산염, 중탄산염, Tris-HCl, 구연산염, 인산염 또는 다른 유기산들); 벌크화 물질들 (이를 테면 만니톨또는 글리신); 킬레이팅화 물질들 (이를 테면 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)); 복합체화 물질들 (이를 테면 카페인, 폴리비닐피롤리딘, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 모노사카라이드; 디사카라이드; 그리고 다른 탄수화물 (이를 테면 포도당, 만노스 또는 덱스트린 ); 단백질들 (이를 테면 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로블린); 발색제, 풍미제 그리고 희석제; 유화제; 친수성 폴리머들 (이를 테면 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온들 (이를 테면 나트륨); 보존제 (이를 테면 염화 벤잘코니움, 벤조산, 살리실산, 티메라졸, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매 (이를 테면 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 슈가 알코올 (이를 테면 만니톨또는 솔비톨); 현탁 물질들; 계면활성제 또는 가습 물질들 (이를 테면 플로로닉, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 이를 테면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 티록사팔); 안정성 강화 물질들 (이를 테면 슈크로즈 또는 솔비톨); 삼투성(tonicity) 강화 물질들 (이를 테면 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 솔비톨); 운반 비이클; 희석제들; 부형제들 및/또는 약학 어쥬번트을 포함하나 이에 한정되지 않는다. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18" Edition, (A. R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company 참고.
일부 구체예들에 있어서, 최적의 약학 조성물은 예를 들면, 투여를 위한 의도된 경로, 운반 형태 및 바람직한 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있을 것이다. 예를 들면, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기, 참고. 특정 구체예들에 있어서, 이러한 조성물은 상기 이종이량체 항체 또는 단편의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 및 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 약학 조성물에서 1 차 비이클 또는 운반체는 원래 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들면, 적합한 비이클 또는 운반체는 비경구 투여용 조성물에서 흔한 다른 물질들이 보충될 수 있는 주사, 생리학적 염수 용액 또는 인위적인 뇌척수 유체일 수 있다. 중성 완충된 염수 또는 혈청 알부민이 혼합된 염수는 추가 예시적인 비이클이다. 특이적 구체예들에 있어서, 약학 조성물은 Tris 완충액, 약 pH 7.0-8.5, 또는 아세테이트 완충액, 약 pH 4.0-5.5을 포함하며, 그리고 솔비톨 또는 이의 적합한 대용물을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 선택된 조성물과 임의 선택적 물질(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기)을 혼합함으로써 바람직한 순도를 가진 동결건조된 케익 또는 수성 용액 형태의 보관용 조성물이 만들어질 수 있다. 더욱이, 일부 구체예들에 있어서, 상기 이종이량체 항체 또는 단편은 적절한 부형제들, 이를 테면 슈크로즈를 이용하여 동결건조물로써 제형화될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 비경구 운반용으로 선택될 수 있다. 대안으로, 상기 조성물은 흡입 또는 소화기관을 통한 운반, 이를 테면 경구용으로 선택될 수 있다. 이러한 약학적으로 수용가능한 조성물의 제조는 당분야의 기술 범위 안에 있다. 상기 제제 성분(들)은 바람직하게는 투여 부위에 수용가능한 농도로 존재한다. 특정 구체예들에 있어서, 완충액은 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8 범위의 pH 범위에서 상기 조성물을 유지시키는데 이용된다.
비경구 투여가 고려될 때, 본 발명에서 이용되는 치료 조성물은 발열원-없는, 비경구로 수용가능한 수성 용액 형태로 약학적으로 수용가능한 비이클 안에 바람직한 이종이량체 항체 또는 단편이 포함된 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주사용으로 특히 적합한 비이클은 멸균 증류수이며, 이때 상기 이종이량체 항체 또는 단편은 적절하게 보존된 멸균, 등장성 용액으로 제형화된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 조제물(preparation)은 데포우(depot) 주사를 통하여 운반될 수 있는 방출이 제어 또는 지속되는 물질, 이를 테면 주사가능한 미소구, 생물-분해가능한 입자들, 폴리머 화합물들 (이를 테면 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀을 가진 바람직한 분자의 제제를 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 순환계에서 지속된 유지를 촉진시키는 효과를 가지는 히알루론산이 또한 이용될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 이식가능한 약물 운반 장치를 이용하여 바람직한 이종이량체 항체 또는 단편을 도입시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 이들 구체예들에 있어서, 이종이량체 항체 또는 단편은 건조된 흡입가능한 분말로 유익하게 제형화된다. 특이적 구체예들에 있어서, 이종이량체 항체 또는 단편 흡입 용액은 에어로졸 운반을 위한 추진체와 함께 제형화될 수도 있다. 특정 구체예들에 있어서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여 그리고 이를 위한 제형화 방법들은 국제 특허 출원 번호 PCT/US94/001875에서 더 설명되며, 참고자료에 편입되고, 여기에서는 화학적으로 변형된 단백질들의 폐 운반이 설명된다.
제제는 경구 투여될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 이러한 방식으로 투여되는 이종이량체 항체 또는 단편들은 고체 투약형 이를 테면, 테블릿 및 캡슐을 만드는데 흔히 이용되는 통상적인 운반체들과 함께 또는 이들 없이 제형화될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 캡슐은 생물이용성이 최대화될 때 또는 사전-전신 분해가 최소화되는 위장관 지점에서 제제의 활성 부분이 방출되도록 고안될 수 있다. 상기 이종이량체 항체 또는 단편의 흡수를 촉진시키기 위하여 추가 물질들이 포함될 수 있다. 희석제, 풍미제, 낮은 융점 왁스, 식물성 오일, 윤활제, 현탁 물질들, 정제 붕해 물질들, 그리고 혼합물이 또한 이용될 수 있다.
지속된- 또는 조절된-운반 제제에서 항원-결합 단백질과 관련된 제제들이 포함된 추가 약학 조성물은 당업자들에게는 자명할 것이다. 다른 지속된- 또는 조절된-운반 수단, 이를 테면 리포좀 운반체, 생물-분해가능한 미소입자들 또는 다공성 비드 그리고 데포우 주사의 다양한 제형을 위한 기술 또한 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 번호 PCT/US93/00829(참고자료에 편입됨)는 약학 조성물을 운반하기 위한 다공성 폴리머 미립자의 조절된 방출을 설명한다. 지속된-방출 조제물은 형태를 가진 물체, 가령, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태에서 반투성 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속된 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리락티드 (U.S. 특허 번호 3773919 그리고 유럽 특허 출원 공개 번호 EP058481에서 설명됨, 각각 참고자료에 편입됨), L-글루탐산 그리고 감마 에틸-L-글루타메이트의 코-폴리머들 (Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), 폴리 (2-히드록시에틸-메타아크릴레이트) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 그리고 Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), 에틸렌 비닐 아세테이트 (Langer et al., 1981, 상기) 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부틸산 (유럽 특허 출원 공개 번호 EP133988)을 포함할 수 있다. 지속된 방출 조성물은 당분야에 공지된 몇 가지 방법들에 의해 만들 수 있는 리포좀을 또한 포함한다. 가령, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692; 유럽 특허 출원 공개 번호 EP036676; EP088046 및 EP143949 참고. 이들은 참고자료에 편입된다.
생체내 투여에 이용되는 약학 조성물은 전형적으로 멸균 조제물로 제공된다. 살균은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 실행될 수 있다. 상기 조성물이 동결건조된 경우, 이 방법을 이용한 살균은 동결건조 및 재구성 전 또는 이후에 실행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조된 형태 또는 용액에서 보관될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트, 예를 들면, 정맥 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 정맥용 용액 주머니 또는 바이알을 가진 용기 안에 둔다.
본 발명의 측면들은 자가-완충된 이종이량체 항체 또는 단편 제제를 포함하는데, 이는 국제 특허 출원 WO 2006/138181A2 (PCT/US2006/022599)(본 명세서에 이의 전문이 참고자료에 편입됨)에서 설명된 약학 조성물로 이용될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 특정 구체예들에 있어서 이종이량체 항체 또는 단편 조성물, 특히 상기 이종이량체 항체 또는 단편에 추가하여, 하나 또는 그 이상의 부형제들 이를 테면 이 단락 또는 본 명세서의 여러 부분에서 예시적으로 설명된 것들이 포함된 특히 이종이량체 항체 또는 단편의 약학 조성물이 제공된다. 본 발명에서 부형제는 다양한 목적, 이를 테면 제제의 물리적, 화학적, 또는 생물학적 성질, 이를 테면 점성의 조정, 또는 이러한 제제의 효과를 개선 또는 안정화시키는 본 발명의 프로세스 그리고 제조, 운반, 보관, 사용전 준비, 투여 그리고 그 이후에 발생되는 예를 들면 스트레스로 인한 분해 및 부패에 대항하는 프로세스를 위하여 이용될 수 있다.
단백질 안정화 그리고 제제 물질 그리고 이에 이용되는 방법에 다양한 부형제들이 이용가능하며, 이를 테면 Arakawa et al., "Solvent interactions in pharmaceutical formulations," Pharm Res. 8(3): 285-91 (1991); Kendrick et al., "Physical stabilization of proteins in aqueous solution," in: RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE, Carpenter 그리고 Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002), 그리고 Randolph et al., "Surfactant-protein interactions ," Pharm Biotechnol. 13: 159-75 (2002), 이들 각각은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입되며, 특히 본 발명에 따른 자가-완충 단백질 제제에 대하여 동일한 부형제 및 과정에 관계하며, 특히 수의 및/또는 인간 의학 용도의 단백질 약학 산물들 그리고 프로세스에 관계한다.
본 발명의 특정 구체예들에 따라 예를 들면, 제제의 이온 강도 및/또는 등장성을 조절하기 위하여 및/또는 본 발명에 따른 조성물의 단백질 또는 다른 성분들의 안정성 및/또는 물리적 안정성을 개선하기 위하여 염이 이용될 수 있다.
공지된 바와 같이, 이온은 단백질의 표면에 있는 하전된 잔기에 결합함으로써 그리고 단백질에 있는 하전된 그리고 극성 기들을 차단시킴으로써 그리고 이들의 전기적 상호작용, 인력 및 척력 상호작용의 강도를 감소시킴으로써, 단백질의 고유한 상태를 안정화시킨다. 이온들은 또한 단백질의 변성된 펩티드 링키지 (--CONH)에 결합함으로써, 이 결합에 의해 단백질의 변성된 상태를 또한 안정화시킬 수 있다. 더욱이, 단백질에 있는 하전된 그리고 극성 기들과의 이온 상호작용은 분자간 전기적 상호작용을 감소시킬 수 있고, 이로 인하여 단백질 응집을 방지 또는 감소시키거나 불용성을 감소 또는 방지시킬 수 있다.
이온 종들은 단백질에서의 이들 효과를 상당히 상이하게 한다. 단백질에서 이온 및 이들의 효과에 대해서 상당수가 범주적 등급화가 되어 있으며, 이는 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형화에 이용될 수 있다. 한 예로는 Hofmeister 시리즈가 있는데, 이는 용액내 단백질의 형태학적 안정성에 있어서 이들의 효과에 의해 이온 및 극성 비-이온 용매를 등급화시켰다. 안정화 용매는 "코스모트로픽(kosmotropic)"이라고 지칭된다. 불안정화 용매는 "카오트로픽(chaotropic)"이라고 지칭된다. 코스모트로픽은 흔히 용액으로 부터 단백질을 침전시키기 위하여("솔트-아웃"), 고농도 (가령, >1 몰 황산암모늄)에서 이용된다. 카오트로픽은 흔히 단백질을 변성 및/또는 가용화시키기 위하여 ("솔트-인") 이용된다. "솔트-인" 및 "솔트-아웃"에 있어서 상대적인 효과는 Hofmeister 시리즈에서 이들의 위치를 특정시킨다.
자유 아미노산은 본 발명의 다양한 구체예들에 따라 이종이량체 항체 또는 단편 제제에서 벌크화 물질들, 안정화제, 그리고 항산화제로 이용되고, 뿐만 아니라 다른 표준 용도로도 이용된다. 리신, 프롤린, 세린, 그리고 알라닌이 제제내에서 단백질들의 안정화에 이용될 수 있다. 글리신은 정확한 케익 구조 그리고 성질을 확보하기 위하여 동결건조에서 유용하다. 아르기닌은 액체와 동결건조된 제제 모두에서 단백질 응집을 저해시키는데 유용할 수 있다. 메티오닌은 항산화제로 유용하다.
폴리올은 슈가, 가령, 만니톨, 슈크로즈, 그리고 솔비톨 그리고 폴리히드릭 알코올 이를 테면, 글리세롤 그리고 프로필렌 글리콜, 그리고, 본 발명에서 논의의 목적에서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 그리고 관련된 물질들이 포함된다. 폴리올은 코스모트로픽이다. 물리적 그리고 화학적 분해 프로세스로부터 단백질을 보호하기 위하여 액체 및 동결건조된 제제 모두에서 물질들을 안정화시키는데 폴리올이 유용하다. 폴리올은 제제의 삼투성을 조절하는데 또한 유용하다.
본 발명의 선택 구체예들에서 유용한 폴리올 중에서 동결건조된 제제에서 케익의 구조 안정성을 확보하는데 흔히 이용되는 것이 만니톨이다. 이는 케익의 구조 안정성을 담보한다. 폴리올은 일반적으로 동결건조보호제, 가령, 슈크로즈와 함께 이용된다. 솔비톨과 슈크로즈는 제조 프로세스 동안 벌크 조제물의 운반 및 제조 동안 동결-해동 스트레스로부터 보호하고, 삼투성을 조절하는데 바람직한 물질이다. 환원성 슈가 (자유 알데히드 또는 케톤 기를 포함), 이를 테면 포도당 그리고 락토즈는 표면 리신과 아르기닌 잔기에 설탕화학반응(glycate)을 야기할 수 있다. 따라서, 이들은 본 발명에 따라 이용을 위한 바람직한 폴리올은 아니다. 또한, 이러한 활성 종을 만드는 슈가, 이를 테면 산성 조건하에서 푸락토즈 및 포도당으로 가수분해되고, 결국 글리칸을 만드는 슈크로즈는 이점으로 인하여 본 발명의 바람직한 폴리올은 아니다. PEG는 안백질을 안정화시키고, 동결보호제이며, 이점에 있어서 본 발명에서 이용될 수 있다.
상기 이종이량체 항체 또는 단편 제제들의 추가 구체예들은 계면활성제를 더 포함한다. 단백질 분자들은 표면에 흡착에 민감하며, 그리고 공기-액체, 고체-액체 및 액체-액체 인터페이스에서 변성 및 이로 인하여 응집에 민감할 수 있다. 이들 효과는 일반적으로 단백질 농도에 역비례한다. 이러한 유해한 상호작용은 일반적으로 단백질 농도에 역비례하고, 산물의 운반 및 취급 동안 생성되는 물리적 흔들림에의해 전형적으로 악화된다.
계면활성제는 통상적으로 표면 흡착을 방지, 최소화 또는 감소시키는데 이용된다. 이 점에 있어서 본 발명에 유용한 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 폴리에톡실레이트의 다른 지방산 에스테르, 그리고 폴옥사머 188을 포함한다.
계면활성제는 또한 단백질 형태적 안정성을 조정하는데 흔히 이용될 수 있다. 이 점에 있어서 계면활성제의 이용은 임의의 주어진 계면활성제가 일부 단백질들은 안정화시킬 수 있고, 다른 단백질들은 불안정화시킬 수 있기 때문에, 단백질-특이적이다.
폴리소르베이트는 산화적 분해에 민감하며, 대개 공급될 때 충분한 양의 과산화물을 포함하여, 단백질 잔기 측쇄, 특히 메티오닌의 산화를 야기할 수 있다. 결과적으로, 폴리소르베이트는 사용에 신중해야 하며, 그리고 이용될 때, 최저 효과 농도에서 이용해야만 한다. 이점에 있어서, 폴리소르베이트는 부형제들이 이들의 최저 효과 농도에서 이용되어야 한다는 일반적인 규칙의 예를 보여준다.
이종이량체 항체 또는 단편 제제의 구체예들은 하나 또는 그 이상의 항산화제를 포함한다. 대기 산소의 적절한 수준을 유지함으로써, 그리고 빛에 노출을 회피함으로써 약학 제제 안에서 단백질의 유해한 산화는 어느 정도 방지될 수 있다. 항산화제 부형제들은 단백질의 산화적 분해를 방지하기 위하여 이용될 수 있다. 이 점에 있어서 유용한 항산화제는 환원 물질들, 산소/자유-라디칼 소거물질 및 킬레이트 물질들이다. 본 발명에 따른 치료 단백질 제제에 이용되는 항산화제는 수용성이며, 산물의 반감기 동안 이들의 활성을 유지한다. EDTA는 이점에 있어서 본 발명에 따른 바람직한 항산화제다.
본 발명에 따른 제제는 단백질 공인자인 금속 이온을 포함할 수 있는데, 이는 단백질 배위 복합체를 만드는데 필수적이며, 이를 테면 아연은 특정 인슐린 현탁액을 만드는데 필수적이다. 금속 이온은 단백질을 분해하는 일부 프로세스를 또한 저해시킬 수 있다. 그러나, 금속 이온은 단백질을 분해하는 물리적 그리고 화학적 프로세스를 또한 촉매시킬 수 있다.
마그네슘 이온 (10-120 mM)은 아스파르트산이 이소아스파르트산으로의 이성화를 저해시키는데 이용될 수 있다. Ca+2 이온 (최대 100 mM)은 인간 데옥시리보뉴클레아제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 그러나, Mg+2, Mn+2, 그리고 Zn+2는 rhDNase를 불안정화시킬 수 있다. 유사하게, Ca+2 그리고 Sr+2는 Factor VIII를 안정화시킬 수 있고, 이는 Mg+2, Mn+2 그리고 Zn+2, Cu+2 그리고 Fe+2에 의해 불안정화될 수 있으며, 그리고 이의 응집은 Al+3 이온에 의해 증가될 수 있다.
상기 이종이량체 항체 또는 단편 제제의 구체예들은 하나 또는 그 이상의 보존제를 포함한다. 동일한 용기에서 1회 이상 빼내는 다중-투여분량 비경구 제제가 개발될 때 보존제는 필수적이다. 이들의 주요 기능은 미생물의 성장을 막고, 약물의 이용 기간 또는 반감기 동안 산물의 멸균성을 확보하는 것이다. 흔히 이용되는 보존제는 벤질 알코올, 페놀 그리고 m-크레졸을 포함한다. 비록 보존제들은 비경구용 작은-분자에는 오랜 사용 기록이 있지만, 보존제가 포함된 단백질 제제는 모험이 될 수 있다. 보존제는 거의 항상 단백질에 탈안정화 효과 (응집)를 가지며, 이는 다중-투여 분량의 단백질 제제에서의 사용을 제한시키는 주요 요인이 되었다. 현재까지, 대부분 단백질 약물은 단일 사용 용도만으로 제형화되었다. 그러나, 다중-투여분량 제제가 가능할 때, 환자의 편의성 및 시장성을 증가시키는 추가 장점을 가진다. 좋은 예가 인간 성장 호르몬 (hGH)인데, 보존된 제제의 개발은 더욱 편리한 상업성 및 다수 사용 펜 형태로 제공하게 되었다. hGH의 보존된 제제를 포함하는 이러한 펜 장치와 같은 최소한 4가지가 현재 시판되고 있다. Norditropin (액체, Novo Nordisk), Nutropin AQ (액체, Genentech) & Genotropin (동결건조된--이중 쳄버 카트릿지, Pharmacia & Upjohn)는 페놀을 포함하며, Somatrope (Eli Lilly)는 m-크레졸과 함께 제형화된다.
보존된 투약형태의 제제화 및 개발에서 몇 가지 측면들이 고려되어야 한다. 약물에서 효과적인 보존제 농도는 최적화되어야만 한다. 이는 단백질 안정성의 절충없이 항-균 효과를 부여하는 농도 범위를 가진 투약형내 주어진 보존제를 테스트해야 한다.
예상한 바와 같이, 보존제가 포함된 액체 제제의 개발은 동결건조된 제제 보다 더 모험적이다. 동결-건조된 산물들은 보존제 없이 동결건조될 수 있고, 사용시 보존제가 포함된 희석제로 재구성될 수 있다. 이는 보존제가 단백질과 접촉되는 시간을 단축시키고, 이는 연관된 안정성 위험을 상당히 최소화시킨다. 액체 제제의 경우, 보존제 효과 및 안정성은 전체 산물의 반감기(약 18 내지 24 개월) 동안 유지되어야 한다 . 중요한 점은 보존제 효과는 활성 약물 및 모든 부형제 성분(들)이 포함된 최종 제제에서 설명되어야 한다는 점이다.
이종이량체 항체 또는 단편 제제는 일반적으로 여러 사안들중에서 생체 이용성 범위 및 지속성과 함께 특이적 경로 및 투여 방법들, 특이적 투여량 그리고 투여 빈도, 특정 질환에 대한 특정 치료를 위하여 기획될 수 있다. 따라서, 제제는 경구, 경이(aurally), 안구, 직장, 그리고 질이 포함된 임의의 적합한 경우, 그리고 정맥, 동맥 주사, 근육내 주사 및 피하 주사를 포함하는 비경구 경로를 통한 운반용으로 본 발명에 따라 기획될 수 있다.
상기 약학 조성물이 일단 제형화되면, 용액, 현탁액, 겔, 유액, 고체, 결정 또는 탈수화된 또는 동결건조된 분말 형태로 멸균 바이알 안에 보관될 수 있다. 이러한 제제들은 즉시 사용되는 형태 또는 투여 전에 재구성되는 형태 (가령, 동결건조된)로 보관될 수 있다. 본 발명은 또한 단일-투여분량의 투여 단위를 만드는 키트를 또한 제공한다. 본 발명의 키트는 건조된 단백질이 포함된 제 1 용기와 수성 제제가 포함된 제 2 용기를 각각 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예들에 있어서, 단일 그리고 다중-챔버의 사전 충전된 주사기 (가령, 액체 주사기 그리고 리소시린지(lyosyringes))가 포함된 키드가 제공된다.
이용되는 항원 결합 단백질-보유 약학 조성물의 치료요법적으로 효과적인 양은 예를 들면, 상기 치료 내용 및 목적에 따라 달라질 것이다. 당업자는 치료를 위한 적절한 투여량 수준은 부분적으로, 운반되는 분자, 상기 항원 결합 단백질이 이용되는 증상, 투여 경로, 그리고 환자의 체구 (체중, 체표면 또는 장기 크기) 및/또는 환자의 상태 (연령 및 전반적인 건강)에 따라 변화될 것이다. 특정 구체예들에 있어서, 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위하여 투여량을 적정하고, 투여 경로를 변경시킬 수 있다.
안정성
이종이량체 항체 (또는 항원 이의 결합 단편)가 포함된 조성물 내용에서 이용된 용어 "안정성" 그리고 "안정적인"이란 주어진 제조, 준비, 운반 및/또는 저장 조건 하에서 응집, 분해 또는 단편화에 대항하여 조성물 안의 상기 이종이량체 항체 (또는 항원 이의 결합 단편)의 저항성을 지칭한다. 높은 안정성을 가지는 항체 제제는 강화된 신뢰성 및 안전성을 가지며, 이러한 경우 임상적 이용에 유익하다.
조성물 안에 항체 안정성은 시간의 경과에 따라 상기 조성물에서 항체의 바람직한 매개변수 (가령, 중쇄 및/또는 경쇄의 응집, 분해, 화학적 변형 등)를 검사하여 임의선택적으로 평가된다. 이점에 있어서, 매개변수는 항체 또는 이의 단편은 임의의 수의 환경 조건에 노출되는 동안 임의선택적으로 최초 시점 (T0) 및 평가 시점 (T1)에서 검사되는데, 이때 상기 항체 또는 이의 단편은 임의의 수의 환경 조건에 노출되고, 그리고 비교된다. 예를 들면, 최초 시점은 상기 항체 또는 이의 단편이 우선 조성물에서 제형화되거나 또는 품질을 처음 검사받는 시점이 될 수 있다 (가령, 상기 항체 조성물이 응집 또는 분해에 대하여 조절 또는 제조 규정에 부합되는지를 결정하기 위하여 검사됨). 또한 최초 시점은 상기 항체 또는 항체 단편이 조성물에 재-제형화되는 시점이 될 수 있다 (가령, 최초 조제와 비교하여 더 높은 또는 더 낮은 농도에서 제형화됨). 다양한 구체예들에 있어서, 평가 시점은 최초 시점 이후 약 1 주 (또는 약 2 주, 또는 약 3 주, 또는 약 4 주, 또는 약 5 주, 또는 약 6 주, 또는 약 7 주, 또는 약 8 주, 또는 약 10 주, 또는 약 3 개월, 또는 약 6 개월 또는 약 1 년)이다. 상기 조성물에서 상기 항체 또는 이의 단편의 바람직한 매개변수 (가령, 응집 또는 분해)는 다양한 보관 조건, 이를 테면 -30℃, 4℃, 20℃ 또는 40℃의 온도, 교반, pH, 상이한 용기 재료에서 보관 (가령, 유리 바이알, 사전-충전된 주사기, 등), 그리고 이와 유사한 것들 하에서 평가될 수 있다.
상기 이종이량체 항체가 포함된 조성물에 존재하는 응집체의 크기, 응집 정도 및/또는 유형을 결정하는 예시적인 방법들은 크기 압출 크로마토그래피 (SEC), 고성능 크기 압출 크로마토그래피 (HPSEC), 정적 빛 산란 (SLS), 푸리에 변환 적외선분광법(FTIR), 원편광 이색성(CD), 요소-유도된 단백질 언폴딩 기술, 고유 트립토판 형광, 시차 주사 열량계, 그리고 1-아닐로-8-나프탈렌술폰산 (ANS) 단백질 결합 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 크기 압출 크로마토그래피 (SEC)는 적절한 수지가 채워진 컬럼에 분자들을 통과시킴으로써, 이들 분자의 크기에 따라 분자들을 분류하도록 실행되는데, 더 큰 분자들 (가령 응집체)는 더 작은 분자들 (가령 단량체)보다 먼저 용리될 것이다. 이 분자들은 일반적으로 280 nm에서 UV 흡수에 의해 탐지되고, 그리고 추가 특징화를 위하여 수집될 것이다. 고압 액체 크로마토그래피 컬럼은 SEC 분석 (HP-SEC)용으로 흔히 이용된다. 대안으로, 분석용 초원심분리 (AUC)가 이용될 수 있다. AUC는 액체 시료에서 거대분자의 침강 상수 (Svedberg. S에서 보고됨)를 결정하는 정위 기술(orthogonal technique)이다. SEC와 유사하게, AUC는 단량체로부터 항체 단편들/응집체를 분리 및 탐지할 수 있고, 분자량에 대한 정보들 더 제공할 수 있다. 조성물에서 항체 또는 항체 단편 응집은 쿨터 계수기(coulter counter)를 이용한 입자 계수 분석에 의해 또는 혼탁도계를 이용한 탁도 측정에 의해 특징화될 수 있다. 탁도는 용액에서 빛을 산란시키는 입자들의 양을 측정하는 것이고, 이는 단백질 응집의 일반적인 지표로 이용될 수 있다. 또한, 비-환원 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (PAGE) 또는 모세관 겔 전기영동 (CGE)을 이용하여 조성물 안에 항체 또는 항체 단편들의 응집 및/또는 단편화 상태를 특징화할 수 있다.
항체 분해를 결정하는 예시적인 방법들은 크기-압출 크로마토그래피 (SEC), 도데실 설페이트 나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE) 그리고 SDS (CE-SDS)를 이용한 모세관 전기영동 그리고 인-라인 MS 탐지와 함께 역상 HPLC 를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
다양한 구체예들에 있어서, 조성물에서 본 발명에서 설명된 이종이량체 항체 또는 항체 단편의 5% 미만이 관심 조건하에서 응집된 형태다. 가령, 약 1 주 (또는 약 2 주, 또는 약 3 주, 또는 약 4 주, 또는 약 5 주, 또는 약 6 주, 또는 약 7 주, 또는 약 8 주, 또는 약 10 주, 또는 약 3 개월, 또는 약 6 개월 또는 약 1 년)의 기간 동안 -30℃, 4℃, 20℃ 또는 40℃ 에서 보관후 조성물안에 본 발명에서 설명된 이종이량체 항체 또는 항체 단편의 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만은 응집된 형태이다. 일부 구체예들에 있어서, 약 4℃에서 약 2주 보관 후 조성물에서 본 발명에서 설명된 이종이량체 항체 또는 항체 단편의5% 미만(또는 4% 미만 또는 3% 미만 또는 2% 미만 또는 1% 미만 또는 그 미만)이 응집된 형태다.
예를 들면 -30℃, 4℃, 20℃ 또는 40℃에서 약 1 주 (또는 약 2 주, 또는 약 3 주, 또는 약 4 주, 또는 약 5 주, 또는 약 6 주, 또는 약 7 주, 또는 약 8 주, 또는 약 10 주, 또는 약 3 개월, 또는 약 6 개월 또는 약 1 년) 기간 동안 보관 후, 조성물내 최소한 85% (또는 최소한 90%, 또는 최소한 91%, 또는 최소한 92%, 또는 최소한 93%, 또는 최소한 94%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 96%, 또는 최소한 97%, 또는 최소한 98%, 또는 최소한 99%)의 항체 또는 이의 단편은 비-응집된 형태(가령, 단량체)로 존재한다. 일부 구체예들에 있어서, 약 4℃에서 2주 동안 보관 후 조성물 안에 존재하는 최소한 85% (또는 최소한 90%, 또는 최소한 91%, 또는 최소한 92%, 또는 최소한 93%, 또는 최소한 94%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 96%, 또는 최소한 97%, 또는 최소한 98%, 또는 최소한 99% 또는 그 이상)의 상기 항체 또는 이의 단편은 비-응집된 형태이다. 일부 구체예에서, 4℃에서 2주 동안 보관 후 상기 조성물에서 항체의 최소한 99%는 비-응집된 형태이며, 및/또는 40℃에서 2주 동안 보관 후 상기 조성물에서 항체의 최소한 95%는 비-응집된 형태이다.
다양한 구체예들에 있어서, 조성물 안에 본 명세서에서 설명된 상기 이종이량체 항체 또는 항체 단편의 5% 미만은 분해된다. 가령, 조성물 안에 본 명세서에서 설명된 상기 이종이량체 항체 또는 항체 단편의 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만 또는 그 미만은 관심 조건하에서 분해된다. 예를 들면, 약 -30℃, 약 4℃, 약 20℃ 또는 약 40℃에서 약 1 주 (또는 약 2 주, 또는 약 3 주, 또는 약 4 주, 또는 약 5 주, 또는 약 6 주, 또는 약 7 주, 또는 약 8 주, 또는 약 10 주, 또는 약 3 개월, 또는 약 6 개월 또는 약 1 년) 기간 동안 보관된 조성물 안에 상기 항체 또는 단편의 임의선택적으로 최소한 85% (또는 최소한 90%, 또는 최소한 91%, 또는 최소한 92%, 또는 최소한 93%, 또는 최소한 94%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 96%, 또는 최소한 97%, 또는 최소한 98%, 또는 최소한 99%)은 고유한 상태다(가령, 분해되지 않음). 일부 측면들에 있어서, 약 4℃에서 2주 동안 보관된 후 조성물 안의 상기 항체 또는 단편의 최소한 85% (또는 최소한 90%, 또는 최소한 91%, 또는 최소한 92%, 또는 최소한 93%, 또는 최소한 94%, 또는 최소한 95%, 또는 최소한 96%, 또는 최소한 97%, 또는 최소한 98%, 또는 최소한 99% 또는 그 이상)는 고유한 상태다(가령, 분해되지 않음). 일부 구체예들에 있어서, 약 4℃에서 2주간 보관될 때 조성물안에 상기 항체 또는 단편의 최소한 99%는 고유한 상태로 유지되며, 및/또는 약 40℃에서 2주간 보관될 때 최소한 95%는 고유한 상태로 유지된다.
조성물 안의 상기 이종이량체 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)의 기능 또는 활성 안정성은 본 명세서에서 또한 고려된다. 가령, 표적에 항체의 결합을 탐지 및/또는 정량화, 스클레로스틴 중화, 그리고 DKK-1 중화의 분석은 당분야에 공지되어 있으며, 본 명세서에서 실시예 4-6에서 설명된다. 임의선택적으로, 상기 항체 또는 이의 단편은 초기 시점에서 상기 항체 또는 이의 단편의 활성과 비교하여 관심 조건에서 약 50-100% 활성을 나타낸다. 예를 들면, 상기 항체 또는 이의 단편은 최초 시점 활성과 비교하여 약 60-90% 또는 70-80%의 활성 수준을 유지한다. 따라서, 상기 항체 또는 이의 단편의 기능적 안정성은 최소한 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 활성 유지를 포함하며, 그리고 최초 시점에서 활성과 비교하여 100% 이상, 이를 테면 105%, 110%, 115%, 120%, 125% 또는 150% 또는 그 이상의 활성 측정을 포함할 수 있다.
점성
일부 구체예들에 있어서, 상기 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 이종이량체 항체가 포함된 조성물의 점성이 측정된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "점성"은 "절대(absolute) 점성"을 지칭한다. 절대 점성, 때때로 동적 점성(dynamic viscosity) 또는 단순(simple) 점성으로 불리는 점성은 운동학적 점성과 유체 밀도의 산물이다 (절대 점성=운동학적 점성 x 밀도). 운동학적 점성의 크기는 L2/T이며, 여기에서 L은 길이이며, T는 시간이다. 공통적으로, 운동학적 점성은 센티스톡스 (cSt)로 표시된다. 운동학적 점성의 SI 단위는 mm2/s이며, 이는 1 cSt이다. 절대 점성은 센티포이즈 (cP) 단위로 표시된다. 절대 점성의 SI 단위는 밀리파스칼-초(millipascal-second (mPa-s))이며, 여기에서 1 cP=1 mPa-s이다.
조성물의 점성은 조성물에 상기 항체 추가 후 시간 (가령, 1-23 시간), 일 (가령, 1-10 일), 주 (가령, 1-5 주), 개월 (가령, 1-12 개월), 또는 년 (가령, 1-2 년, 1-3 년) 단위로 측정될 수 있다. 점성은 보관 또는 투여 온도, 가령 2-8℃ 또는 25℃ (실온)에서 측정될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 보관 또는 투여 온도에서 액체 또는 재구성된 액체 조성물의 절대 점성은 15 cP 또는 그 미만, 또는 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 또는 4 cP 또는 그 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, 액체 또는 재구성된 액체 조성물의 절대 점성은 6 cP 또는 그 미만이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항체 조성물의 점성은 이종이량체 항체의 추가 전 그리고 추가 후 측정된다. 점성을 측정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 예를 들면, 모세관 점도계, 또는 원추형-플레이트 검류계를 이용하는 것이 포함된다. 동일 방법을 이용하여 테스트 및 기준 제제를 비교할 경우, 임의의 방법이 이용될 수 있다.
키트
본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 이종이량체 항체가 포함된 약학 조성물은 이러한 약학 조성물의 사용에 관련된 지침을 제공하는 포장 물질과 함께 용기 (가령, 바이알 또는 주사기)안에 배치될 수 있다. 일반적으로, 이러한 지침은 상기 이종이량체 항체 농도, 뿐만 아니라 특정 구체예들에 있어서, 상기 약학 조성물을 재구성하는데 필수적일 수 있는 부형제 성분들 또는 희석제들 (가령, 물, 염수 또는 PBS)의 상대적 양을 설명하는 유형의 표현을 포함할 것이다.
추가적인 구체예들
다음의 번호가 붙여진 단락에서 제공된 구체예들이 또한 고려된다:
1. 틀 영역 안에 AHo 위치 51 또는 141에서 아미노산 치환이 포함된 단리된 항체 중쇄 가변 영역, 여기에서 상기 치환은 중쇄 가변 영역 틀의 전술한 위치로 양-또는 음-하전된 아미노산을 도입시킨다 .
2. 단락 1의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51 또는 AHo 위치 141은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
3. 단락 2의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 46에서 양 하전된 아미노산을 대체하는 치환을 더 포함한다.
4. 단락 2 또는 단락 3의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51는 양 하전된 아미노산을 대체한다.
5. 단락 1, 2 또는 3의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 141은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
6. 단락 3의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 46 그리고 AHo 위치 141는 양 하전된 아미노산을 대체한다.
7. 단락 2-6중 임의의 것의 단리된 항체 중쇄에서, 상기 양 하전된 아미노산은 리신이다.
8. 단락 1의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51 또는 AHo 위치 141은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
9. 단락 8의 단리된 항체 중쇄 가변 영역은 AHo 위치 46에서 음 하전된 아미노산을 대체하는 치환을 더 포함한다.
10. 단락 8 또는 단락 9의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
11. 단락 8, 9, 또는 10의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 141은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
12. 단락 9의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, AHo 위치 46 그리고 AHo 위치 141은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
13. 단락 8-12중 임의의 것의 단리된 항체 중쇄에서, 상기 음 하전된 아미노산은 아스파르트산이다.
14. 단락 1-13중 임의의 단리된 항체 중쇄 가변 영역은 중쇄 CH1 영역을 더 포함한다.
15. 단락 14의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, 상기 CH1 영역은하나 또는 그 이상의 아미노산 추가, 결손, 또는 치환을 포함한다.
16. 단락 15의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, 아미노산은 양- 또는 음 -하전된 아미노산을 상기 CH1 영역에 도입시키기 위하여 치환된다.
17. 단락 16의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, 상기 양- 또는 음-하전된 아미노산은 EU 위치 S183에 도입된다.
18. 단락 17의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, EU 위치 S183은 양-하전된 아미노산을 대체한다.
19. 단락 18의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S183K이다.
20. 단락 17의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, EU 위치 S183은 음-하전된 아미노산을 대체한다.
21. 단락 20의 단리된 항체 중쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S183D이다.
22. 단락 1-21중 임의의 것의 단리된 항체 중쇄 가변 영역이 포함된 항체 중쇄.
23. 단락 22의 상기 항체 중쇄에서, 상기 중쇄는 동종이량체를 선호하지 않는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함된 CH3 영역을 포함한다.
24. 단락 23의 상기 항체 중쇄에서, 상기 CH3 영역에 있는 음 하전된 아미노산은 양 하전된 아미노산으로 치환된다.
25. 단락 24의 상기 항체 중쇄에서, 상기 음 하전된 아미노산은 EU 위치 D399, E356, 또는 E357이다.
26. 단락 25의 상기 항체 중쇄에서, 상기 양 하전된 아미노산은 리신이다.
27. 단락 26의 상기 항체 중쇄에서, 상기 CH3 영역은 D399K 그리고 E356K 치환을 포함한다.
28. 단락 23의 상기 항체 중쇄에서, 상기 CH3 영역내 양 하전된 아미노산은 음 하전된 아미노산으로 치환된다.
29. 단락 28의 상기 항체 중쇄에서, 상기 양 하전된 아미노산은 EU 위치 K370, K392, 또는 K409이다.
30. 단락 29의 상기 항체 중쇄에서, 상기 음 하전된 아미노산은 아스파르트산이다.
31. 단락 30의 상기 항체 중쇄에서, 상기 CH3 영역은 K392D 및 K409D 치환을 포함한다.
32. 단락 24-27 중 임의의 상기 항체 중쇄와 단락 28-31중 임의의 것의 상기 항체 중쇄가 포함된 항체.
33. 단락 22-31중 임의의 것의 상기 항체 중쇄에서, 상기 중쇄는 Fc 효과물질 기능을 변경시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함된 CH2 영역을 포함한다.
34. 틀 영역 안에 AHo 위치 51 또는 141에서 아미노산 치환을 포함하는 항체 카파 경쇄 가변 영역, 상기 치환은 카파 경쇄 가변 영역 틀 안에 사익 위치에 양-또는 음-하전된 아미노산을 도입시킨다.
35. 단락 34의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51 또는 AHo 위치 141는 양 하전된 아미노산을 대체한다.
36. 단락 35의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역은 AHo 위치 46에서 양 하전된 아미노산을 대체하는 치환을 더 포함한다.
37. 단락 35 또는 36의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
38. 단락 35, 36, 또는 37의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 141은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
39. 단락 35-38중 임의의 것의 상기 항체 경쇄에서, 상기 양 하전된 아미노산은 리신이다.
40. 단락 34의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51 또는 AHo 위치 141은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
41. 단락 40의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역은 AHo 위치 46에서 음 하전된 아미노산을 대체하는 치환을 더 포함한다.
42. 단락 40 또는 41의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 51은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
43. 단락 40, 41 또는 42의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, AHo 위치 141은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
44. 단락 40-43중 임의의 것의 상기 항체 경쇄에서, 상기 양 하전된 아미노산은 리신이다.
45. 단락 34-44중 임의의 것의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역은 카파 경쇄 불변 영역을 더 포함한다.
46. 단락 45의 상기 항체 카파 경쇄 가변 영역에서, 상기 카파 경쇄 불변 영역은 하나 또는 그 이상의 아미노산 추가, 결손, 또는 치환을 포함한다.
47. 단락 46의 상기 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, 아미노산은 양- 또는 음 -하전된 아미노산을 상기 카파 경쇄 불변 영역에 도입시키기 위하여 치환된다.
48. 단락 47의 상기 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, 상기 양- 또는 음-하전된 아미노산은 Eu 위치 S176에 도입된다.
49. 단락 48의 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, Eu 위치 S176은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
50. 단락 49의 상기 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S176K이다.
51. 단락 48의 상기 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, Eu 위치 S176은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
52. 단락 51의 상기 단리된 항체 카파 쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S176D이다.
53. 틀 영역 안에 AHo 위치 51 또는 141에서 아미노산 치환이 포함된 항체 람다 경쇄 가변 영역, 상기 치환은 람다 경쇄 가변 영역 틀 안의 전술한 위치에 양-또는 음-하전된 아미노산을 도입시킨다.
54. 단락 53의 상기 항체 람다 경쇄 가변 영역은 람다 경쇄 불변 영역을 더 포함한다.
55. 단락 54의 상기 항체 람다 경쇄 가변 영역에서, 상기 람다 경쇄 불변 영역은 하나 또는 그 이상의 아미노산 추가, 결손, 또는 치환을 포함한다.
56. 단락 55의 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, 아미노산은 양- 또는 음 -하전된 아미노산을 상기 람다 경쇄 불변 영역에 도입시키기 위하여 치환된다.
57. 단락 56의 상기 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, 상기 양- 또는 음-하전된 아미노산은 Kabat 위치 S176에 도입된다.
58. 단락 57의 상기 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, S176은 양 하전된 아미노산을 대체한다.
59. 단락 58의 상기 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S176K이다.
60. 단락 57의 상기 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, S176은 음 하전된 아미노산을 대체한다.
61. 단락 60의 상기 단리된 항체 람다 쇄 가변 영역에서, 상기 치환은 S176D 또는 S176E이다.
62. 단락 1-21중 임의의 것의 상기 항체 중쇄 가변 영역, 단락 22-31중 임의의 것의 항체 중쇄, 단락 34-52중 임의의 것의 항체 카파 경쇄 가변 영역, 또는 단락 53-61중 임의의 것의 상기 항체 경쇄 가변 영역을 인코드하는 단리된 핵산.
63. 프로모터에 작용가능하도록 연계된 단락 62의 단리된 핵산이 포함된 발현 벡터.
64. 단락 62의 단리된 핵산이 포함된 재조합 숙주 세포.
65. 단락 63의 발현 벡터가 포함된 재조합 숙주 세포.
66. 단락 1-21중 임의의 것에 따른 단리된 중쇄 가변 영역과 단락 22-31 또는 34-52중 임의의 것에 따른 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질.
67. 단락 66의 상기 항원 결합 단백질에서, 상기 항원 결합 단백질은 2개 중쇄와 2개 경쇄를 포함하는 항체다.
68. 단락 67의 상기 항원 결합 단백질에서, 상기 항체는 이중-특이적 항체다.
69. 단락 66-68중 임의의 것의 항원 결합 단백질이 포함된 약학 조성물.
실시예들
실시예 1 - DKK1 발현은 스클레로스틴 항체 처리에 의해 유도된다.
상이한 동물 모델의 골에서 DKK1 발현에 있어서 항-스클레로스틴 항체의 처리 효과가 평가되었다. 기대와 달리, 모든 동물 모델에서 항-스클레로스틴 항체로 처리된 동물의 전체 골 추출물에서 DKK1 발현이 상당히 증가된 것이 탐지되었다. 이러한 증가된 발현은 정상 동물들, 폐경후 골다공증의 동물 모델, 그리고 파절 치유 동물 모델의 골 추출물에서 관찰되었다. 항-스클레로스틴 항체 처리시 DKK1 발현에서 관찰된 증가는 테스트된 모든 동물 종(마우스, 렛, 그리고 영장류)에서 발생되었다.
예시적인 연구의 상세 내역은 다음과 같다: 13-세의 정상적인 수컷 시노몰구스 원숭이는 총 8주 동안 4.5 또는 22.5 mg/kg의 Ab-5 (항-스클레로스틴 항체 (SAB))로 매 2주 마다 치료되었다. 연구 종료시, 동물들은 인도적으로 안락사되었으며, 골을 포함한 조직이 수거되었다. 상기 골로부터 RNA가 단리되었고, QuantiGene 브랜치화된 DNA (bDNA) 분석 (Affymetrix)을 이용하여 제조업자의 지시에 따라 그리고 시노몰구스 DKK1 mRNA에 특이적인 프로브 세트와 하우스키핑(housekeeping) 유전자들을 이용하여 DKK1 RNA 발현이 측정되었다. 도 8에서 설명된 데이터는 낮은 투여 분량(4.5 mg/kg)에서 설명된 상완골 중간축에서 DKK1 발현이 증가되었으며, 최대 투여 분량(22.5 mg/kg)에서 DKK1 mRNA의 상당한 유도가 있음이 설명된다. 증가된 DKK1 발현은 또한 요추에서도 관찰되었다. 상기 데이터는 하우스키핑 (HKG) 유전자 HPRT (+/- 표준 편차)와 비교하여 정상화된 발현으로 제시된다. 도 8의 그래피 위쪽의 괄호는 p<0.05 (ANOVA)을 나타낸다.
본 명세서에서 제시된 데이터는 항-스클레로스틴 항체의 처리는 질환의 발생과 무관하게 DKK1 발현을 유도하였다는 것을 보여주며, 인간이 포함된 모든 종에 유사하게 적용가능하다. DKK1의 유도는 상기 항-스클레로스틴 항체의 활성을 제한시킬 수 있으며, 그리고 스클레로스틴 및 DKK1을 모두 저해시키는 치료제가 더 나은 활성을 나타낸다는 것을 암시한다. 더욱이, 증가된 DKK1 발현은 스클레로스틴 항체 처리의 생물지표로 삼을 수 있다.
실시예 2 - 링커바디(Linkerbodies)의 생성
다음 실시예는 이종이량체 항체 (IgG1 근간)의 생성을 설명하는데, 여기에서 (a) 항-스클레로스틴 항체와 (b) 항-DKK1 항체의 중쇄 및 경쇄들은 G4S 링커를 이용하여 공유적으로 연계되어 스클레로스틴에 결합하는 단일 폴리펩트드 쇄와 DKK1에 결합하는 단일 폴리펩티드 쇄가 형성된다 ("링커바디"). DKK1 및 스클레로스틴 표적들에 대항하는 상기 폴리펩티드 쇄 또는 하프-항체는 상기 CH3 도메인에서 전하 쌍 치환을 통하여 이중 특이적 항체로 어셈블리된다 (가령, 하나의 중쇄는 K392D 및 K409D 치환을 포함하고, 다른 것은 E356K와 D399K 치환을 포함한다). 상기 전하 쌍 치환은 본 명세서에서 설명된 정전기적 스티어링 기전을 이용하며, 이로 인하여 상기 CH3 영역들에서 음으로- 그리고 양으로-하전된 잔기 사이에 인력에 의해 이종이량체 형성 (DKK1 Ab - 스클레로스틴 Ab)이 조장되며, 그리고 동종이량체들 (2개 DKK1 Ab 암(arms) 또는 2개 아클레로스틴 Ab 암(arms))은 상기 CH3-CH3 인터페이스의 상응하는 영역들에서 동일 전하를 가진 아미노산 간의 척력으로 인하여 형성되지 않는다. 하전 쌍 치환은 응집 수준을 감소시키기 위하여 상기 CH1-CL 도메인 인터페이스 (상기 중쇄에서 S183K/E 와 상기 경쇄에서 S176E/K)에 또한 도입되었다. 더욱이, 일부 링커바디는 중쇄-경쇄 상호작용을 추가 안정화시키기 위하여, VL-VH 인터페이스에서 도메인간-이황화 결합을 조작하였다. 상기 중쇄에서 G44 (Kabat)와 상기 경쇄에서 G100 (Kabat)를 시스테인 잔기로 대체함으로써 이루어졌다.
상기에서 설명된 방법들은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정되었을 때 높은 수준의 응집을 결과하였다. 응집 수준을 감소시키기 위하여, 상기 중쇄 및 경쇄 불변 영역들 (CH1-CL1)에서 경쇄와 중쇄 사이에 G4S 링커가 추가되거나 전하 쌍 치환으로 대체되었다. 전하 쌍 치환을 상기 링커바디 구조체들에게 추가한 결과로 감소될 것이라고 생각된다.
상기 CH1-CL 인터페이스에서 전하 쌍 치환과 복합된 링커바디를 기획하는 몇몇 구조체들에서 여전히 바람직하지 않는 응집 문제가 야기되었다.
실시예 3 - 링커들이 없는 이종이량체 항체의 생성
다음 실시예는 링커가 없지만, 대신 부모 항체의 CH/CL 인터페이스와 CH3/CH3 인터페이스 모두에 전하 쌍 치환을 포함하는 이종이량체 항체의 생성을 설명한다. CH/CL 및 CH3/CH3 인터페이스에 하전된 치환이 포함된 생성된 이종이량체 항체는 본 명세서에서 이종이량체 항체 버젼 1 또는 헤테로Ig-v1로 지칭된다.
간략하게 설명하면, 다음 치환들이 DKK1 항체 6.37.5에 도입되었다: CH3 도메인에서 K392D (EU) 및 K409D (EU) 치환, CH1 도메인에서 S183K (EU) 치환, 그리고 CL 도메인에서 S176E (EU) 치환. 다음 치환들이 스클레로스틴 항체 27H6에 도입되었다: CH3 도메인에 E356K (EU) 및 D399K (EU) 치환, CH1 도메인에 S183E (EU) 치환, 그리고 CL 도메인에 S176K (EU) 치환. IgG1 스캐폴드는 상기 이종이량체 버젼 1디자인에 이용되었다.
상이한 2개 항체의 경우 다양한 인풋 DNA 비율을 이용하여 IgG 생산을 최대화하고 그리고 응집 수준을 최소하하였다(고분자량 종). 두 항체의 경우 동량의 DNA 사용으로 응집 수준은 최소가 되었다.
상기 헤테로 Ig 이중특이적 항체 형성을 평가하기 위하여, 상기 재료들은 정제되었고, 그리고 질향분광분석되었다. NR 질량 분석에 의해 상기 항체 산물은 상이한 2개 경쇄와 상이한 2개 중쇄를 가진다는 것이 확인되었다. 특이적 경쇄-중쇄 페어링을 확인하기 위하여, 단백질 분해를 통하여 Fab 단편들이 만들어졌다 (Pierce Fab Micro Preparation Kit). 질량 분석에서 DKK1 항체 중쇄 및 경쇄 페어링에 상응하는 한 개와 스클레로스틴 항체에 상응하는 다른 것, 단지 2개 종만이 나타났다. 질형 분석에서 스클레로스틴/DKK1 이종이량체 항체의 암(arm)에서 경쇄와 중쇄가 정확하게 페어링된 이종이량체 항체의 존재가 확인되었다.
질량 분석에서 정제된 시료내 단일 종의 항체의 존재가 나타나며, 관찰된 질량은 상기 이종이량체 항체의 산출 질량과 일치된다. 생성된 이종이량체 항체는 2개 경쇄와 2개 중쇄를 보유하는데, 상기 이종이량체 항체의 CH1 도메인에 S183E (EU) 치환을 보유하는 항-스클레로스틴 부분의 중쇄와 CL 도메인에 S176K (EU) 치환을 보유하는 항-스클레로스틴 부분의 경쇄를 가진다. 이종이량체 항체의 항-DKK1 부분의 중쇄는 CH1 도메인에 S183K (EU) 치환을 보유하고, DKK1 부분의 경쇄는 CL 도메인에 S176E (EU) 치환을 가진다. 이종이량체 항체의 항-스클레로스틴 부분의 CH3 도메인은 E356K (EU) 및 D399K (EU) 치환을 보유하고, 상기 항-DKK1 부분의 CH3 도메인은 K392D (EU) 및 K409D (EU)에서 치환을 보유하였다.
스클레로스틴 및/또는 DKK1 존재하에 표준 Wnt 신호생성을 활성화시키는 생성된 이종이량체 항체의 능력은 독립적인 골모세포 Wnt 활성화 분석에서 평가되는데, 여기에서 세포들은 오토크린 방식으로 Wnt 신호생성을 활성화시키는 인자들을 분화하고, 분비하도록 유도된다. 상기 분석에서, MC3T3-E1 세포들은 Super-TOPFlash 리포터 구조체로 트랜스펙션되었고, 그리고 안정적인 세포 계통들이 선택되었고, 평가되었다. MC3T3E1/TetONWnt1/루시퍼라제는 렌티바이러스 형질유도를 이용하여 T-세포 인자 반응 루시퍼라제 구조체, Tet Repressor 구조체 그리고 독시사이클린 유도성 Wnt-1 구조체를 가지도록 조작된 마우스 골아세포 세포 계통이다. 독시사이클린 존재하에서, MC3T3E1/TetONWnt1/Luc 세포들은 Wnt-1을 발현시키고, 세포 표면 LRP5/6 및 Frizzled 수용체에 Wnt-1의 결합을 통하여 신호 형질유도를 유도하여 루시퍼라제가 발현된다. MC3T3E1/TetONWnt1/Luc#5 세포는 스클레로스틴 존재하에 항온처리되고 및/또는 DKK1 Wnt 신호생성은 Lrp5/6 베타 프로펠러 1 모티프를 통하여 이들 단백질에 의해 저해된다. 상기 생물분석은 고정된 농도의 스클레로스틴 및/또는 DKK1으로 처리된 이종이량체 항체 및 부모 항체의 세포-기반 리포터 분석에서 투여분량 의존적 자극 효과를 측정한다.
클론 C10은 정제된 스클레로스틴 또는 DKK1 단백질들과의 항온처리 후, Wnt 경로 활성화의 저해로 인하여 리포터 활성이 감소된 것으로 나타났다. 세포들은 확장 배지(Expansion Medium)(10%FBS, 1X Pen-Strep-Glu 및 1.0ug/ml 의 퓨로마이신을 포함하는 알파-MEM 배지)에서 배양되었다. 이들 세포가 80% 합류에 도달될 때, 상기 배지는 4일간 분화 배지 "DM" (확장 배지, 50 ug/ml 아스코르브산 및 10 mM 베타-글리세로포스페이트)로 전환되었다. 분화 후, 이 세포 계통은 오토크린 방식으로 표준 Wnt 활성화를 촉발시키는 내생성 단백질(들)을 만들었다. 배지는 흡출되었고, 다양한 농도의 단일특이적 또는 이종이량체 항체를 포함하는 100 μls의 새로운 DM (37℃에서 4 시간 동안 DKK1과 함께 사전-항온처리되거나 및/또는 스클레로스틴과 함께 45-60 분 동안 사전-항온처리됨)이 24시간 동안 웰에 추가되었다. 제조업자들의 지시에 따라 루시퍼라제 활성이 측정되었다 (Promega의 루시퍼라제 분석 시스템, Cat No: E4530). 테스트된 다양한 렛 및 인간 이중특이적 항체는 스클레로스틴 및 DKK1 모두 존재하에서 골모세포 표준 Wnt 경로를 투여분량-의존적으로 활성화시킬 수 있고, 이는 상기 항체가 이들 두 가용성 단백질의 Wnt 저해 기능을 동시에 중화시킬 수 있음을 설명한다.
결과에서 실시예에서 설명된 방법에 따라 만들어진 상기 이종이량체 항체와 링커바디 (양성 대조로 이용됨)는 매우 유사한 활성을 보유하였고, 이는 경쇄와 중쇄의 정확한 페어링을 추가로 확인시킨다.
실시예 4 - CH3 도메인(들), CH/CL 도메인(들) 그리고 VH / VL 도메인(들)을 보유한 이종이량체 항체의 생성
다음 실시예는 경쇄 및 중쇄의 정확한 페어링의 선호를 더 설명하기 위하여 CH3, CH/CL 그리고 VH/VL 도메인들 각각에서 하나 또는 그 이상의 치환을 보유한 이종이량체 항체 생성을 설명한다. 상기 이종이량체 항체는 스클레로스틴 부분의 경우 Ab-5 및 Ab-23 그리고 DKK1 부분의 경우 항체 6.147 및 6.37.5를 기반으로 한다. IgG2 클래스 불변 도메인은 ADCC를 방지하고, 효과물질 기능을 막기위하여 본 명세서에서 이용되었다. VH/VL, CH/CL 그리고 CH3/CH3 인터페이스에 하전된 치환이 포함된 생성된 이종이량체 항체는 이종이량체 항체 버젼 2 또는 헤테로Ig-v2로 본 명세서에서 지칭된다.
한 개의 세포 안에서 상이한 2개 항체가 동시에 발현될 때, 4가지 상이한 쇄 (HC1, LC1, HC2, LC2)들이 전사되고, 해독된다. HCs는 동종이량체 (HC1-HC1) 또는 이종이량체 (HC1-HC2)를 형성할 수 있고; LCs는 상이한 2개 HCs와 함께 무작위로 어셈블리될 수 있다. 모두 10가지 상이한 조합이 생성될 수 있다 [Paul Carter J Immunological Methods 248 (2001) 7-15]. 상기 CH3 영역은 오직 이종이량체만을 형성하도록 조작함으로써 바람직하지 못한 중쇄 동종이량체들은 최소화될 수 있다. 바람직하지 못한 LC/HC 페어링은 LC/HC의 인터페이스가 LCs와 이들의 동족 HCs과의 정확한 페어링을 강요하도록 조작됨으로써 제거될 수 있음을 본 실시예에서 설명된다. 정전기적-스티어링 기전은 LC/HC의 페어링 및 어셈블리를 지향하도록 적용될 수 있고; 반대 극성은 바람직한 복합체 하위단위들을 끌어들이고, 한편 동종이량체 하위단위들의 동일 극성은 배척된다.
LC와 이의 동족 HC의 정확한 페어링의 조절하기 위하여, 하전된 잔기에 의해 반대 극성, 가령, Asp 또는 Lys에 의해 대체되는 중쇄 및 경쇄를 따른 잔기 쌍이 선택될 때 몇 가지 기준이 적용되었다: 1) 모든 위치는 VL/VH 그리고 CL/CH1 인터페이스 모두 안에 매우 근접하게 위치되며; 2) 모든 위치는 묻혀있고(buried), 전부는 아니지만, 대부분 상이한 항체 패밀리에서도 잘 보존되며; 3) 모든 위치는 발현 및 항원 결합에서 최소한의 영향을 가지며; 그리고 4) 하전된 잔기의 도입으로 인하여 항체 폴딩과 어셈블리의 프로세스에서 상기 CH1 영역에 샤프롱(chaperone)의 결합이 간섭받지 않는다.
조작을 위한 VL/VH 그리고 Cκ/CH1 인터페이스에서 선택된 잔기는 표 2에 열거된다. 가변 영역들에서, VH에서 우세한(predominant) AHo 위치 46 (Q39 Kabat), AHo 위치 51 (Kabat G44), 그리고 AHo 위치 141 (Kabat Q105)는 VL에서 차례로 AHo 위치 46 (Kabat Q38), AHo 위치 141 (Kabat Q100), 그리고 AHo 위치 51 (Kabat A43)에 근접해있다. 불변 영역들에서, CH1 영역에서 A141 (EU), P171 (EU), 그리고 S183 (EU)는 Ck에서 차례로 잔기 F116 (EU), S162 (EU), 그리고 S176 (EU)과 접촉하지만, CH1에서 K147 (EU)은 Ck 영역에서 Q124 (EU), S131 (EU), 또는 T180 (EU)와 상호작용할 수 있다.
Figure pct00001
상기 이종이량체 항체의 Wnt1-구동된 골모세포 리포터 분석에서 DKK1과 스클레로스틴 모두 존재하에 표준 Wnt 신호생성의 강력한 활성화가 나타났지만, 대조 DKK1 항체 (6.37.5, 6.147)와 대조 스클레로스틴 항체 (Ab-23)는 단지 저해를 부분적으로 역전시켰다.
독립적 세포 기반 분석에서 볼 수 있었던 것과 같이, 조작된 이종이량체 항체는 중화 DKK1을 중화시킬 수 있었고, 재조합 Wnt3a 유도된 TCF/LEF 루시퍼라제 활성을 차단시킬 수 있었다. 이 분석에 있어서 MC3T3 E1/STF-루시퍼라제 안정적 세포 계통에서 4℃에서 30분간 100 ng/ml의 재조합 Wnt3a 단백질 (R&D Systems)에 의해 Wnt 신호생성이 유도되었다. 세포들은 대조 PBS 또는 426.7 nM에서 시작하여 이종이량체 항체의 2배-연속 희석물과 사전-혼합된 인간 DKK1 단백질 0.15ug/ml로 후속적으로 처리되었다. 상기에서 설명된 것과 같이, 루시퍼라제 신호가 24시간 후 측정되었고, PRISM 소프트웨어를 이용하여 데이터를 플롯시켰다. 결과에서 스클레로스틴의 루프 2 영역 (가령, 서열 번호: 1의 아미노산 86-111 )과 DKK1 모두를 표적으로 하는 가변 영역들을 가진 이종이량체 항체는 스클레로스틴 및 DKK1을 중화시킬 수 있으며, Wnt3a에 의해 구동되는 리포터 활성을 증가시킬 수 있다는 것이 나타났다.
실시예 5 - 부모 항체 및 이종이량체 항체들의 기능 분석
스클레로스틴의 루프 2 영역을 지향하는 항-스클레로스틴 부모 항체 (Ab23, Ab5, 20C3) 및 비-루프 2 에피토프를 지향하는 항-스클레로스틴 부모 항체 (27H6, Ab13, Ab-D, Ab-3)의 기능 분석에서 각 항체 집단의 작용의 독특한 기전이 드러났다. his-테그된 LRP6과 바이오틴-라벨된 인간 스클레로스틴 사이의 상호작용에 있어서 부모 스클레로스틴 항체의 농도 증가 효과를 측정하기 위하여 경쟁 알파 스크린 결합 분석이 실행되었다. 이 분석에서 스클레로스틴의 루프 2 영역에 결합된 항-스클레로스틴 항체가 스클레로스틴과 LRP6 사이에 상호작용을 잠재적으로 저해하였을 때, 스클레로스틴의 비-루프 2 영역을 지향하는 항체는 이들 단백질 사이의 상호작용을 증가시킨 것으로 드러났다. 더욱이, 상기 조작된 이종이량체 항체는 비-루프 2 스클레로스틴 에피토프 (가령, 27H6-6.37.5, 6.147-27H6)를 지향하는 이종이량체 항체가 스클레로스틴의 루프 2 영역을 지향하는 상기 이종이량체 항체와는 달리, 스클레로스틴에 LRP6의 결합 증가를 촉진시킨다는 유사한 현상을 보여주었다. 모든 이종이량체 항체는 LRP6에 결합에 있어서 인간 DKK1와 경쟁한다는 것이 밝혀졌다.
표준 Wnt 경로 활성화에서 이 현상의 영향을 이해하기 위하여, 부모 항체 및 이종이량체 항체는 골모세포들과 293 세포들을 이용한 TCF-리포터 세포 기반 분석에 연구되었다. 세포들은 LRP6 베타 프로펠러 1 모티프에 결합하는 Wnt1 또는 LRP6 베타 프로펠러 3 모티프에 결합하는 Wnt3a로 자극받았다. 증가된 루시퍼라제 활성에 의해 표준 Wnt 경호 활성화가 측정되었다. 이 분석에서, 스클레로스틴 및/또는 DKK1은 리포터 활성을 저해시키기 위하여 추가되었고, 상이한 항- 스클레로스틴 또는 항-DKK1 항체의 중화 활성이 연구되었다. 스클레로스틴은 TCF 리포터의 Wnt3a-구동 활성화를 저해하였지만, 항-스클레로스틴 비-루프 2 영역 결합 항체 (27H6)는 Wnt3a 신호생성을 강화시켰으나, 대조 루프 2 결합 항체 (Ab5 및 Ab23)는 그렇지 못하였다. 스클레로스틴의 비-루프 2 영역들에 대항하는 항-스클레로스틴 가변 영역들을 보유하는 이종이량체 항체에서도 유사한 Wnt3a 강화 결과를 얻었다. 대조적으로, 처리안된 대조의 활성을 초과하지 않는 증가된 루시퍼라제 활성으로 나타난 것과 같이 이들 항체중 어느 하나에 의한 스클레로스틴 저해에 의해 Wnt1 활성은 복원되었다. 이들 효과는 스클레로스틴의 존재에 의존적이었는데, 그 이유는 스클레로스틴 없이 스클레로스틴의 비-로프 2 영역들을 지향하는 이종이량체 항체에서 이러한 강화가 관찰되지 않았기 때문이다. 스클레로스틴의 루프 2에 결합된 항-스클레로스틴 부분이 포함된 이종이량체 항체는 Wnt3a를 강화시키지 못하였지만, 반면 스클레로스틴의 비-로프 2 영역들에 결합된 가변 영역들을 보유한 이종이량체 항체는 Wnt3a 신호생성을 강화시켰다는 것을 다른 이종이량체 항체의 유사한 분석에서 보여주었다. 또한, 스클레로스틴의 비-로프 2 영역들에 결합된 가변 영역들이 포함된 이종이량체 항체는 DKK1 존재 하에서 Wnt3a 신호생성을 강화시켰으며, 반면 DKK1 존재하에서 단일특이적 비-루프 2 이종이량체 항체 강화는 억제되었다. DKK1의 C-말단 영역이 LRP6의 베타 프로펠러 3 모티프에 결합하고, 이 영역과 Wnt3a 클래스 단백질들의 상호작용이 차단된다는 것을 보여준 최근 보고(Cheng et al, Nature Structural Mol Biol, 2011; Anh Dev Cell 2011)와 일관되게, DKK1 단독 존재하에 모든 표준 Wnt 활성화는 억제되었다. 스클레로스틴을 통하여 베타 프로펠러 도메인 1에 결합된 항체-리간드 복합체들은 Wnt3a/베타 프로펠러 3 활성을 증가시키는 방식으로 상기 수용체의 입체형태에 영향을 줄 수 있다는 것이 이들 데이터에서 암시된다. 항-LRP6 베타 프로펠러 1-결합 항체에 의해 유사한 Wnt3a-의존적 강화 현상은 이미 보고되었는데, 여기에서 이들 항체가 암 세포 계통에서 유사분열성 및 종양 이종이식편의 성장을 증가시켰다(Ettenberg et al, PNAS 2010).
비-루프 2 결합 항-스클레로스틴 항체에 의한 Wnt3a 강화는 비-골모 세포들에서 또한 관찰되었다. 이들 결과는 Wnt3 클래스 단백질들 또는 베타 프로펠러 3 결합 단백질들이 존재하고, DKK1이 없다면, 스클레로스틴/비-루프 2 결합 항체 복합체들은 LRP6를 발현시키는 임의의 세포 유형에서 Wnt 신호생성을 활성화시킬 수 있다는 가능성을 높였다. 이종이량체 항체의 경우, DKK1 존재하에서 강화가 일어날 수 있다. 이러한 관찰에 근거하고, 그리고 비-골모세포성 세포들에서 유사분열성 위험을 완화시키기 위하여, Wnt1-골모세포 TCF 리포터 분석에서 리포터 활성을 강력하게 증가시키는 것을 보여준 루프 2 영역을 지향하는 항-스클레로스틴 가변 영역들을 가진 새로운 이종이량체 항체가 조작되었따.
또한, 스클레로스틴의 비-로프 2 영역들에 결합하는 부모 항-스클레로스틴 항체는스클레로스틴과 이의 동족 LRP 수용체의 상호작용을 파괴하지 못하고, LRP6 상호작용 또는 LRP4 상호작용을 보존시킨다. 스클레로스틴의 루프 2 영역을 지향하는 부모 스클레로스틴 항체와 이종이량체 항체는 LRP6과 스클레로스틴 사이의 상호작용을 저해시켰지만, 이들 항체는 공동-면역침전 실험에서 스클레로스틴과 LRP4 사이의 상호작용은 저해시키지 못하였다. 대조적으로, 부모 항체 또는 이종이량체 항체 보유 항-비-루프 2 가변 도메인들은 모두 LRP4와 스클레로스틴 사이의 결합을 감소시켰다(19D11, 27H6, L8 그리고 N22). 새로운 이종이량체 항체가 IgG2 근간에서 조작되었다.
실시예 6 - 이종이량체 항체들은 생체내에서 활성을 보여주었다.
다음의 실시예는 실시예 3 및 4의 방법에 따라 생성된 이종이량체 항체가 낮은 골 미네랄 밀도의 동물 모델에서 골 미네랄 밀도를 증가시켰다는 것을 증명한다.
10 주령의 수컷 B6D2F1 마우스가 본 연구에 이용되었다. 본 연구 시작 시점에서, 동물들은 생체내 DXA에서 대퇴골-경골 영역의 골 미네랄 밀도(BMD)와 체중으로 균형을 맞춘 5개 집단(한 집단에 n=9)으로 나뉘었다. 마우스에게 비이클 (프롤린) 또는 스클레로스틴-Ab (Scl-Ab), 또는 DKK1-Ab 또는 Scl-Ab와 DKK1-Ab의 복합 (복합) 또는 이종이량체 항체 (헤테로 Ig)을 3주 동안 주당 2회 피하로 주사하였다. 상기 항체는 12.5 mg/ml으로 투여되었다. 요추와 대퇴골-경골 영역들에서 약물 처리의 골 동화 활성을 감시하기 위하여 생체내 DXA에 의해 매주 동물을 스캔하였다. 연구 종료시 상기 마우스들은 안락사되었다. μCT에 의한생체외 ( ex vivo ) 밀도측정 및 골 강도 분석을 위하여 대퇴를 수집하였다.
도 1은 다음의 이종이량체 항체를 위한 생체내 연구 기획을 설명한다: (1) Ab23-Ab6.147 v2, (2) Ab5-Ab6.37.5 v1, 그리고 (3) Ab5-Ab6.147 v1. 본 연구에서 Ab-5는 단일-요법 대조로 이용되었고, DVD Ig 6.147-Ab23 (국제 공개 번호 WO 2012/118903에서 설명됨)은 이중특이적 항체 대조로 이용된다. 상기 DVD Ig는 단일요법 대조와 이종이량체 항체보다는 분자량이 더 크기 때문에 약간 더 높은 양(17mg/kg)으로 투여되었다. 상기 이종이량체 항체 포멧은 각 표적에 대하여 단가(monovalent)이지만, DVD는 각 표적에 대하여 이가(bivalent)이어야 한다. 따라서, 몰농도에 있어서, 투여분량 수준은 DVD와 이종이량체 항체 (헤테로 Ig)를 대등하게 하며, 이들은 결합 부위 번호에 있어서 상이하다 (파라토프).
도 2는 마우스의 요추와 다리에서 3주 시점에서 상기에서 설명된 단일특이적 Ig (Ab5), 이중특이적 DVD (6.147-Ab23) 그리고 이종이량체 항체 1, 2, 및 3 사이에 골량 밀도 (BMD)의 증가 비율을 비교한다.
도 2에 나타낸 데이터는 이종이량체 항체 Ab5-6.37.5 v1 (이종이량체 항체 2 -"헤테로Ig2") 및 785-6.147 v1 (이종이량체 항체 3 - "헤테로Ig3" )이 골량 밀도를 증가시켰다는 것을 분명하게 보여준다. 그러나, 가변 도메인 인터페이스 (VH/VL)에서 여분의 전하 쌍 치환을 보유한이종이량체 항체 Ab23-6.147 v2 (이종이량체 항체 1 - "헤테로Ig1")는 BMD를 증가시키지 못하였다. 가변 도메인에 추가적으로 전하 쌍 치환을 추가하면 would help achieve 특이적 페어링 of 경쇄와 중쇄의 특이적 페어링 (가령, Ab5 중쇄와 Ab5 경쇄의 페어링)을 얻는데 도움이 될 것으로 예상된다. 그러나, 이 경우에서 가변 도메안 에서 추가적인 전하 쌍 치환에 의해 상기 이종이량체 항체의 안정성은 열악해지는 것으로 보인다. 본 PD 연구에 이어서 PK 연구는 생체내 열악한 안정성을 보유한 이종이량체 항체 Ab23-6.147의 DKK1 암(arm)을 보여준다.
실시예 7 - 약동학 데이타
혈청 시료 안에서 이종이량체 항체를 포집하고 탐지하기 위하여 4가지 상이한 약동학 분석 (가령, 스클레로스틴/DKK1 분석; 스클레로스틴/Fc 분석; DKK1/스클레로스틴 분석; 그리고 FC/FC 가교 ELISA 분석)이 실행되었다.
스클레로스틴/DKK1 분석: 간략하게 설명하자면, 플레이트의 절반은 1 μg/ml의 인간 스클레로스틴/1x PBS으로 피복되었으며, 4℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 상기 플레이트는 최소한 1 h 동안 I-차단(Block) 완충액에 의해 차단되었다. 표준 (Stds ) 및 품질 대조 시료 (QCs)는 렛 혈청 시료에서 준비되었다. 표준, QCs, 및 혈청 시료는 완충액 (1X PBS, 1M NaCl, 0.5% 트윈 20, 그리고 10 mg/ml BSA).에서 1:30으로 희석되었다. 희석된 Stds, QCs, 그리고 시료는 ELISA 플레이트에 얹고, 90 분간 항온처리되었다. 그 다음 ELISA 플레이트는 세척되었고, 이 완충액 안에 200 ng/ml의 바이오티닐화된 인간 DKK1이 추가되고 90분간 항온처리되었다. 상기 플레이트는 세척되었고, 200 ng/ml HRP 접합된-스트렙타아비딘이 추가되고, 30분간 항온처리되었다. 상기 플레이트를 세척한 후, TMB 기질이 추가되었다. 1 M 황산을 추가하여 15분 후에 상기 반응이 중단되었다. 그 다음 상기 플레이트는 SpectraMax 플레이트 판독기에 의해 판독되었다.
스클레로스틴 / FC 분석: 플레이트의 절반은 1 μg/ml의 인간 스클레로스틴/1x PBS으로 피복되었으며, 4℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 상기 플레이트는 최소한 1 h 동안 I-차단(Block) 완충액에 의해 차단되었다. 표준 (Stds ) 및 품질 대조 시료 (QCs)는 렛 혈청 시료에서 준비되었다. 표준, QCs, 및 혈청 시료는 완충액 (1X PBS, 1M NaCl, 0.5% 트윈 20, 그리고 10 mg/ml BSA).에서 1:30으로 희석되었다. 희석된 Stds, QCs, 그리고 시료는 ELISA 플레이트에 얹고, 90 분간 항온처리되었다. 상기 ELISA 플레이트는 세척되었고, 10 ng/ml의 HRP 접합된-항-인간 Fc 항체, Mab 1.35.1가 추가되고, 90분간 항온처리되었다. 상기 플레이트를 세척한 후, TMB 기질이 추가되었다. 1 M 황산을 추가하여 15분 후에 상기 반응이 중단되었다. 그 다음 상기 플레이트는 SpectraMax 플레이트 판독기에 의해 판독되었다.
DKK1 / FC 분석: 플레이트의 절반은 1 μg/ml의 인간 DKK1/1x PBS로 피복되었으며, 4℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 상기 플레이트는 최소한 1 h 동안 I-차단(Block) 완충액에 의해 차단되었다. 표준 (Stds ) 및 품질 대조 시료 (QCs)는 렛 혈청 시료에서 준비되었다. 표준, QCs, 및 혈청 시료는 완충액 (1X PBS, 1M NaCl, 0.5% 트윈 20, 그리고 10 mg/ml BSA).에서 1:30으로 희석되었다. 희석된 Stds, QCs, 그리고 시료는 ELISA 플레이트에 얹고, 90 분간 항온처리되었다. 그 다음 ELISA 플레이트는 세척되었고, 10 ng/ml의 HRP 접합된 항-hu Fc 항체, Mab 1.35.1이 추가되고 90분간 항온처리되었다. 상기 플레이트를 세척한 후, TMB 기질이 추가되었다. 1 M 황산을 추가하여 15분 후에 상기 반응이 중단되었다. 그 다음 상기 플레이트는 SpectraMax 플레이트 판독기에 의해 판독되었다.
FC / FC 가교 ELISA 분석: 간략하게 설명하자면, 플레이트의 절반은 0.2 μg/ml의 항-인간 Fc 항체, Mab 1.35.1/1x PBS로 피복되었으며, 4℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 상기 플레이트는 최소한 1 h 동안 I-차단(Block) 완충액에 의해 차단되었다. 표준 (Stds ) 및 품질 대조 시료 (QCs)는 렛 혈청 시료에서 준비되었다. 표준, QCs, 및 혈청 시료는 완충액 (1X PBS, 1M NaCl, 0.5% 트윈 20, 그리고 10 mg/ml BSA).에서 1:30으로 희석되었다. 희석된 Stds, QCs, 그리고 시료는 ELISA 플레이트에 얹고, 90 분간 항온처리되었다. 그 다음 ELISA 플레이트는 세척되었고, 50 ng/ml의 HRP 접합된 항-인간 Fc 항체, Mab 1.35.1이 추가되고 30분간 항온처리되었다. 상기 플레이트를 세척한 후, TMB 기질이 추가되었다. 1 M 황산을 추가하여 10분 후에 상기 반응이 중단되었다. 그 다음 상기 플레이트는 SpectraMax 플레이트 판독기에 의해 판독되었다.
도 3은 테스트된 4가지 스클레로스틴-DKK1 이종이량체 항체 (가령, Ab23-6.37.5 v1, Ab5-6.37.5 v1, Ab5-6.147 v2 그리고 Ab23-6.147 v2)의 약동학 (PK) 프로파일을 보여준다. 결과에서 VH/VL 도메인들에 하전된 아미노산 치환을 포함하는 이종이량체 항체는 상기 스클레로스틴/Fc & Fc/Fc 분석에서부터 전향된 스클레로스틴/DKK1 & DKK1/Fc 분석들에 근거한 PK 프로파일에서와 같이 안정성에 부정적 영향을 주었다는 것이 나타났다.
실시예 8: 정전기적 스티어링 기전에 의해 이종이량체 항체 생산 동안 경쇄 와 이의 동족 중쇄의 정확한 페어링 조절
한 개의 세포 안에서 상이한 2개 항체가 동시에 발현될 때, 4가지 상이한 쇄 (HC1, LC, HC2, LC2)들이 전사되고, 해독된다. HCs는 동종이량체 또는 이종이량체를 형성할 수 있고; LCs는 상이한 2개 HCs와 함께 무작위로 어셈블리될 수 있다. 10가지 상이한 조합이 생성될 수 있다 [Paul Carter J Immunological Methods 248 (2001) 7-15]. 상기 CH3 영역이 오직 이종이량체만을 형성하도록 조작함으로써 중쇄 동종이량체들로부터 바람직하지 못한 부산물의 형성이 최소화될 수 있다. 바람직하지 못한 LC/HC 페어링은 LC/HC의 인터페이스가 LCs와 이들의 동족 HCs과의 정확한 페어링을 강요하도록 조작됨으로써 제거될 수 있음을 본 실시예에서 설명된다. 정전기적-스티어링 기전은 LC/HC의 페어링 및 어셈블리를 지향하도록 적용될 수 있는데 그 이유는 반대 극성은 끌어들이고, 한편 동일 극성은 배척되기 때문이다.
LC와 이의 동족 HC의 정확안 페어링의 조절하기 위하여, 반대 극성, 가령, Asp 또는 Lys을 가진 하전된 잔기에 의해 대체되는 중쇄 및 경쇄를 따른 잔기 쌍이 선택될 때 몇 가지 기준이 적용되었다: 1) 모든 위치는 VL/VH 그리고 CL/CH1 인터페이스 모두 안에 매우 근겁하게 위치되며; 2) 모든 위치는 묻혀있고(buried), 전부는 아니지만, 대부분 상이한 항체 패밀리에서도 잘 보존되며; 3) 모든 위치는 발현 및 항원 결합에서 최소한의 영향을 가지며; 그리고 4) 하전된 잔기의 도입으로 인하여 항체 폴딩과 어셈블리의 프로세스에서 상기 CH1 영역에 샤프롱(chaperone) BiP의 결합이 간섭받지 않는다.
Her2/EGFR 이종이량체 항체의 조작을 위한 VL/VH 그리고 Cκ/CH1 인터페이스에서 선택된 잔기는 표 2에 열거된다. 가변 영역들에서, VH에서 우세한Q39 (Kabat 넘버링; AHo 위치 46), G44 (AHo 위치 51), 그리고 Q105 (AHo 위치 141)는 VL에서 차례로 Q38 (Kabat 넘버링; AHo 위치 46), Q100 (AHo 위치 141), 그리고 A43 (AHo 위치 51)에 근접해있다. 불변 영역들에서, CH1 영역에서 A141 (Eu 넘버링), P171, 그리고 S183는 Ck에서 차례로 잔기 F116 (Eu 넘버링), S162, 그리고 S176과 접촉되지만, 그러나, CH1에서 K147 (Eu 넘버링)은 Ck 영역에서 Q124, S131, 또는 T180 (Eu 넘버링)와 상호작용할 수 있다.
이종이량체 IgG의 개념의 증명은 항-EGFR 항체 및 항-HER2 항체에서 v-유전자들을 이용하여 구성되었다. 도 4는 이종이량체 항체 변이체들을 만드는 상이한 구조를 나타낸다. 한 개의 Fc 쇄는 CH2 도메인에서 ADCC-강화 치환 S298T + A330M + K334V와, CH3 도메인에서 이종이량체화 치환 K392D + K409D를 보유하는 한편, 다른 Fc 쇄는 하위 힌지 영역 및 CH2 도메인에서 ADCC-강화 치환 L234Y + K290Y + Y296W를 그리고, CH3 도메인에서 이종이량체화 치환 E356K + D399K를 보유한다. 상기 항체는 이들의 Fab 영역들을 가진 종양 세포에 특이적으로 결합할 때, 강력하게 ADCC 사멸을 유도할 수 있는 이종이량체의 형성을 선호한다.
[표 2]
Figure pct00002
개념-증명 연구에서 Fn3 테그 (12 KDa)는 항-EGFr Ab2 HC의 N-말단에 삽입되었고, Fn3-Flag-His6 테그 (14 KDa)는 항-EGFr Ab2 LC의 C-말단과 동일한 틀에서 융합되어, SDS-PAGE 겔상에서 크기의 차이에 의해 LC/HC의 4가지 상이한 복합체들이 구별될 수 있다: 원하는 LC1/HC1::LC2-Fn3-FH/Fn3-HC2 또는 원치않는 LC2-Fn3-FH/HC1::LC1/Fn3-HC2의 경우의 경우 176 KDa; 원치않는 LC1/HC1:: LC1/Fn3-HC2의 경우 162 KDa; 그리고 원치않는 LC2-Fn3-FH/HC1::LC2-Fn3-FH/Fn3-HC2의 경우 190 KDa. 176 KDa 산물의 조성물은 부분적인 환원과 함께 질량 분광분석에 의해 후속적으로 측정된다. 이중-항원 결합 플레이트 ELISA를 이용하여 바람직한 LC/HC 페어링을 보유하는 선호되는 변이체들을 스크리닝하였다.
최고의 이중 항원 결합 및 정확한 LC/HC 페어링을 가진 최고의 복합을 찾기 위하여 상이한 변이체들이 조사되었다(표 3). 임의의 결합 신호를 만들지 않는 모노-특이적 항-Her2 Ab1 (C01) 또는 항-EGFr Ab2 (C07), 그리고 무작위 LC/HC 페어링을 하는 4개의 정규 쇄로 만들어진 내부 대조 C11과 비교하였을 때, 변이체들 1C02, 1C04, 2A05, 2B04, 2B05 그리고 5D03은 투여분량-의존적 방식으로 이중 항원 (Her2 및 EGFr 세포외 도메인)에 결합이 개선된 것을 나타내었다. 변이체들 2B05 및 5D03은 곡선이 가장 왼쪽으로 이동되었기 때문에 최강의 결합을 가졌다. 이들 변이체는 또한 SDS-PAGE 겔에서 전장의 이종이량체 IgG1의 우세한 형성을 가졌다. 변형제 XBP1의 추가는 이종이량체 항체 변이체들의 발현 수준을 약간 상승시켰지만, 한편 또다른 변형제 ERP23은 발현을 거의 상승시키지 못하였다는 것이 발현 테스트에서 나타났다.
Figure pct00003
Figure pct00004
변이체들 1C02, 1C04, 2A05, 2B05 그리고 5D03는 일시적으로 HEK 2936E 세포들을 형질감염시켜 만들었으며, 그리고 단백질 A 컬럼으로 정제한 다음 Superdex 200 크기-압출 컬럼으로 처리되었다. 900 mL의 상청액으로부터, 분석용 SEC에 의한 순도가 ~100%인 1.2~6.8 mg의 최종 산물들이 획득되었다. 비-환원된 SDA-PAGE 겔 (도 4, 좌측)에서, 모든 변이체들은 매우 우세한 전장의 IgG1을 보유하며, 이때 Fn3 테그는 항-EGFr Ab2 HC의 N-말단에 삽입되었고, Fn3-Flag-His6 테그는 항-EGFr Ab2 LC의 C-말단과 동일한 틀에서 융합되었다. 변이체들 2B05 및 5D03은 매우 작은 수준의 더 작은 밴드를 가진 가장 순수한 것들이다. 환원 조건하에서 크기의 차이로 인하여 4개의 상이한 쇄 (Fn3-HC2, 61KDa; HC1, 50 KDa; LC2-Fn3-Flag-His6, 36 KDa; LC1, 23 KDa)들이 분리되었다. 4개의 상이한 쇄는 어셈블리된 전장의 IgG1 항체에서 1:1:1:1의 비율을 보였다. 상기 성분(들) 및 정확한 LC/HC 페어링은 질량 분광분석에 의해 확인되었다.
실시예 9- Her2 / EGFR 이종이량체 항체들은 부모 항체의 차단 기능을 유지하였다.
본 실시예는 실시예 7에서 설명된 이종이량체 항체는 이들이 만들어진 개별 항체의 차단 기능을 유지한다는 것을 설명한다. 더욱이, 상기 이종이량체 항체는 표적-발현시키는 세포들에 대항하여 ADCC를 중재할 수 있었다.
이중 항원 결합에 추가하여, 변이체들 2B05 및 5D03은 세포-기반 분석에 의한 이들의 기능 테스트에 선택되었다. CHO 세포 계통은 안정적으로 인간 EGFr에 의해 형질감염되었다. 리간드 EGF가 배양 배지에 추가될 때, 상기 CHO 세포 표면에 있는 수용체 EGFr은 활성화되고, 인산화되어, 하류 신호 경로, 이를 테면 MAPK, ERK1/2, PI3K, JAK/STAT, 그리고 PKC를 켠다. 2B05 및 5D03이 유도된 항-EGFr 항체는 리간드 EGF가 수용체 EGFr에 결합하는 것을 차단시켰고, IC50 = 2.7 nM에서 수용체 EGFr의 인산화를 저해시켰다. 항-EGFr 항체 및 항-Her2 항체의 복합은 IC50 = 3.2 nM에서 유사하게 기능하였다. 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체들 2B05 및 5D03은 모두 IC50 = 4.2 nM 및 IC50 = 4.6 nM에서 차례로 수용체 EGFr의 인산화에 있어서 필적되며, 이는 이종이량체 항체 변이체들 2B05 및 5D03의 항-EGFr Fab 암(arm)은 야생형 항- EGFr 항체에 필적하는 기능을 하였다는 것을 나타낸다.
BT474는 인간 유방 종양 세포 계통이다. BT474 세포들은 표면에서 Her2 (Erb2) 및 Her3 (Erb3)을 모두 발현시킨다. 항-Her2 항체는 Her2의 도메인 IV에 결합하여 수용체의 내화 및 분해를 촉발시킬 수 있다 [Wehrman TS, et al. (2006) PNAS 103(50):19063-19068 그리고 Buschenfelde CM et al (2002) Cancer Res 62(8):2244-2247]. 따라서, 상기 항체는 하류 신호생성 경로 [Yakes FM, et al. (2002) Cancer Res 62(14):4132-4141 그리고 Scotti ML et al (2008) Breast Cancer Res Treat 111(2):241-50], 이를 테면 Raf/MEK 1&2/ERK 1&2 및 PI3K/Akt 경로를 차단시킨다. 상기 항-Her2 항체는 BT474 세포들에서 Her2 인산화를 감소시키지 않지만, 기본적인 Her3 인산화를 저해한다. BT474 세포들의 배양 배지에 리간드가 추가되지 않을 때, 상기 Her2 항체 단독으로 IC50 = 2.8 nM에서 Her3의 인산화를 차단시켰다. 항-EGFr 항체 및 항-Her2 항체의 복합은 IC50 =5.2 nM에서 유사하게 기능하였다. 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체들 2B05 및 5D03은 모두 IC50 = 3.0 nM 및 IC50 = 3.6 nM 수준에서 차례로 수용체 Her3의 기저 수준 인산화를 저해하였고, 이는 상기 항-Her2 암(arm)이 기능을 하였다는 것을 나타낸다.
상기 상이한 2개 세포-기반 분석에서 얻은 복합 데이터에서 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체 2B05 및 5D03의 암(arm)은 모두 EGFr 및 Her2의 활성화 저해에 있어서 적절하게 작용한다는 것이 암시되었다.
실시예 10 - Her2 / EGFR 이종이량체 항체들은 종양 세포의 ADCC 사열을 중재할 수 있다.
N87은 높은 수준의 Her2를 발현시키고, EGFr의 수준을 조절하는 인간의 위 종양 계통이다. 무관한 인간 IgG1은 대조로 이용되었다. 상기 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체 2B05 및 5D03은 이들의 Fc 영역에 ADCC 강화 치환 및 이종이량체화 치환을 포함하였다. 상기 이종이량체 항체 변이체들은 이들의 특이적 항원에 결합하고, N87 세포들의 사멸을 유도할 수 있는지를 테스트하기 위하여 ADCC 분석이 실행되었다. 1 μg/mL에서 무관한 인간 IgG1 조절 항체는 30%의 배경 용해를 보유하였지만, 하향 적정되었을 때 투여분량-의존적 반응을 보이지는 않았다. 변이체 2B05 및 5D03은 모두 1 μg/mL 농도에서 훨씬 높은 특이적 용해를 보유하였고, 각각 차례로 0.10 pM 및 0.19 pM의 EC50에서 투여분량-의존적 반응을 보여주었다. 이 데이터는 상기 이종이량체 항체 변이체 2B05 및 5D03은 표적 EGFr 및 Her2에 결합하고, NK 세포들의 관여에 의해 N87 세포의 강력한 사멸을 유도할 수 있다는 것이 설명된다.
실시예 11 - 대체 변이체들은 정확한 LC / HC 페어링을 또한 유도할 수 있다
정전기적 스티어링은 다른 스티어링 기술과 복합될 수 있다. 예를 들면, VH/VL 인터페이스에서 하나의 하전된 잔기 쌍이 시스테인 잔기로 대체된 것을 연구하였다. 시스테인 잔기 쌍은 서로 상당히 근접하여(4~5.6 Å) 이황화 결합을 형성할 수 있고, 따라서, 정확하게 페어된 LC/HC를 잠근다. 포유류 2936E 세포들을 일시적으로 형질감염시킴으로써 변이체 2B05를 기존으로 하여 전하-쌍 및 Cys-Cys 쌍의 몇 가지 상이한 조합(표4)이 만들어졌다. 상청액은 SDS-PAGE 겔에 의해 분리되었다. 내부 대조 C11은 148과 250 KDa 사이에 4개의 상이한 밴드를 보였지만, 변이체들 2C04 및 2C06은 전장의 IgG1를 만들었고; 별도의 Fab 암(arms)에서 Q105C-A43C 및 G44C-G100C에서 상이한 이황화 결합을 보유한 변이체 2D04는 배타적으로 전장의 IgG1 항체로 어셈블리되어, 전하 쌍 잔기 및 시스테인 쌍 잔기의 조합은 공조적으로 작용하여 정확하게 쌍을 이룬 그리고 폴드된 이종이량체 항체를 만든다는 것을 의미한다
Figure pct00005
VH/VL 인터페이스에서 하전된 잔기 쌍이 부피가 큰/작은 잔기의 쌍으로 대체한 것이 또한 테스트되었다 [Zamyatnin AA (1972) Prog. Biophos. Mol. Biol. 24:107-123; Chothia C (1975) J. Mol. Biol. 105:1-14]. 상기 부피가 큰/작은 잔기 쌍들은 구멍에 맞는 손잡이 효과을 발휘할 수 있고, 정전기적 스티어링 기전의 복합에서 정확한 LC/HC 페어링을 지휘한다. 벌크 잔기, 예를 들면, 트립토판 (W)은 227.8 Å3의 용적을 가지고, 255 Å2의 접근가능한 표면적을 보유하고; 티로신 (Y)은 193.6 Å3의 용적을 가지고, 230 Å2 의 접근가능한 표면적을 보유한다. 작은 잔기 알라닌 (A)은 겨우 88.6 Å3의 용적과 115 Å2의 접근가능한 표면적을 보유하고, 한편 세린(S)은 유사하게 89 Å3의 용적과 115 Å2의 접근가능한 표면적을 보유한다. 이종이량체 항체 변이체 2B05에 근거하여 64개 변이체들이 만들어지고(표 5), 그리고 웨스턴 블랏팅에 의해 테스트되었다. 변이체들 3A01, 3A02, 3A03, 3A04, 3A05, 3A06, 3B01, 3B02, 3B03, 3B04, 8A03 그리고 8A04는 배타적으로 SDS-PAGE 겔에서 분리된 후 단일 밴드를 보여주며, 이는 4개의 상이한 쇄들이 전장의 이종이량체 항체로 어셈블리할 수 있음을 나타낸다. 기타 변이체들은 SDS-PAGE 겔에 의해 분리된 후 다중 밴드를 보유하였고, 이는 이들 LCs는 이들의 동족 동족 HCs와 페어링에 있어서 약간의 문제가 있을 수 있음을 암시한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 12- 테그없이 이종이량체 항체들의 최적화
항-EGFr x Her2 변이체 2B05 및 5D03의 테그들이 제거되었으며, 그리고 부정합된(mismatched) LC/HC 페어링의 내성 평가를 위하여 전장의 항체를 만들기 위하여 4개 DNA, 또는 단지 2개의 DNAs만으로 포유류 2936E 세포들을 트랜스펙션시켜 테스트되었다. 4개 상이한 쇄가 모두 존재할 경우, 이들 두 변이체들은 상당한 양의 하프-항체와 함께 전장의 항체를 만들었다. 2개 플라스미드 인코딩 정합된(matched) LC1+HC1 또는 LC2+HC2를 인코드하는 2개 플라스미드를 이용한 트랜스펙션은 또한 상당한 양의 하프-항체와 함께 전장의 동종이량체 항체를 만들었다. LC2가 이들의 비-동족 HC1 (LC2+HC1)과 잘못 쌍을 이룬 경우, 겔에 나타난 산물의 양은 작았고, 반면 LC1가 이의 비-동족 HC2 (LC1+HC2)와 잘못 쌍을 이룬 경우 형성된 산물은 없었다. 상기 항-EGFr 항체의 LC2는 상기 항-Her2 항체의 HC1을 용인하였고, 한편 상기 항-Her2 항체의 LC1은 상기 항-EGFr 항체의 HC2를 용인하지 않는다는 것을 상기 발현 테스트에서 알려준다. 정전기적 스티어링 효과를 최대화하기 위하여, 일련의 새로운 변이체들 (표6)은 동일한 공간적 위치에서 그러나 반대 극성을 가진 전하-쌍 잔기를 도입함으로써 조사되었다. LC/HC 인터페이스는 동일 극성 잔기가 근접해있을 때 척력이, 또는 반대 극성 잔기가 근접해있을 때 인력이 되는 상호적이다.
변이체 V15 및 V20은 4개의 상이한 쇄들이 전사되고, 해독된 후 고유 항체로 주로 발현되었다. 정합된 HC/LC (가령 LC1+HC1 또는 LC2+HC2) 존재하에 , 하프-항체 및 동종이량체 전장의 항체들이 생성되었다. 부정합된 HC/LC (가령LC2+HC1)가 공동-발현되었을 때, 관찰되는 생성물은 없었고, 이로써 LC2는 HC1과 양립되지 않음을 암시한다. 그러나, LC1은 HC2에 의해 용인되어 하프-항체 또는 동종이량체 항체를 형성하고, 이는 V15 및 V20의 LC1은 비-동족 HC2와 쌍을 형성하고, 어셈블리 된 후 그 다음 분비될 수 있음을 말한다. 대조적으로, 변이체 V21, V23 및 V25는 4개의 상이한 쇄들이 전사되고, 해독된 후 고유 항체로 주로 발현되었다. 정합된 2개 쇄 (가령 LC1+HC1 또는 LC2+HC2)의 존재하에서, 온전한 IgG 항체가 만들어졌고, 이는 LCs가 이들의 동족 HCs와 양립할 수 있음을 나타낸다. 부정합된 LC2+HC1 또는 LC1+HC2 존재하에서, 산물은 형성되지 않았고, 이는 LCs는 비-동족 HCs와 양립할 수 없음을 나타낸다. 변이체 V22는 V21, V23 및 V25 만큼 효과적이지 않았는데, 그 이유는 부정합된 LCs가 비-동족 HCs와 쌍을 이루도록 강요받았을 때 소량의 산물이 관찰되었기 때문이다. 질량 분광분석에서 변이체 V12, V21, V23, 및 V25는 4개의 상이한 쇄 (LC1+HC1+LC2+HC2) 및 정확한 LC/HC 페어링 (LC1+HC1 및 LC2+HC2)을 가진다.
Figure pct00008
실시예 13 - 최적화된 EGFR / Her2 이종이량체 항체 변이체들은 열적 안정성을 나타낸다
동일 용매 조건하에서 항-EGFr IgG2, 항-Her2 IgG1, 항-Her2 탈퓨코실화된 IgG1 및 4개의 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체들의 온도-유도된 언폴딩은 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 분석되었다. 각 단백질의 열상기록(thermogram)은 2 또는 3개의 변이(transitions)로 구성된다. 야생형 항-Her2 항체는Fab/CH3의 Tm은 82℃ 에서,그리고 CH2 의 Tm은 72℃에서 나타내며, 상기 항-Her2 항체의 퓨코실화안된(afucosylated) 형태는 별도의 도메인들의 Tm 변화는 없었지만, 엔탈피가 약간 감소되었다. 상기 항-EGFr 항체는 유사한 온도-유도된 언폴딩 프로파일을 가졌다. 4개 항-EGFr x Her2 이종이량체 항체 변이체들은 모두 CH2 /CH3의 Tm이 68℃으로 약간 감소되었는데, 그 이유는 CH2 도메인에서 ADCC-강화 치환을 가지고, CH3 도메인에서 이종이량체화 치환을 보유하기 때문이다. Fab 도메인들의 Tm에 있어서, 변이체 V12 및 V24는 82℃에서 72℃으로 가장 큰 감소가 있었고; 변이체 V25는 72℃ 및 78℃에서 2개의 별개 피크를 가지며, 한편 변이체 V23은 78℃에서 단일 피크를 가진다. 전반적으로, 4개의 상기 이종이량체 항체 변이체들은 우수한 열적 안정성을 가진다. 상기 데이터에서 전하 쌍 잔기를 Fab 영역들에 도입하기 위한 선택된 위치는 고유 이종이량체 항체의 안정성에 어느 정도 영향을 준다는 것을 암시하는데, 별도 도메인들의 Tm은 68℃이상이었다.
실시예 14 - 동일한 항원의 2개 상이한 에피토프를 표적으로 하는 이종이량체 항체들
이종이량체 항체를 만드는 동일한 방식이 상이한 항체에 적용될 수 있는 지를 보여주기 위하여, 이종이량체 IgG가 상이한 2개 항-Her2 항체로부터 만들어졌다. 한 가지 항체는 Her2의 도메인 IV에 결합하고, 한편 다른 항체는 Her2의 도메인 II에 결합한다. VH/VL에서 전하 잔기 2개 쌍과 CH1/CL에서 전하 잔기 한 쌍이 상호호혜적으로 도입된 변이체 V23(표 6)은 부정합된(mismatched) LC/HC 페어링의 내성을 평가에서 전장의 항체를 만들기 위하여 4개 DNA, 또는 단지 2개의 DNAs만으로 트랜스펙션시켜 테스트되었다. 항-EGFr x Her 이종이량체 항체 변이체 V23과 유사하게, 상기 항-Her2 x Her2 이종이량체 항체 V23은 4개의 상이한 쇄들이 해독되고, 어셈블리된 후 고유 항체로 주로 발현되었다. 2개 정합된 쇄 (가령 LC1+HC1 또는 LC2+HC2) 존재하에, 하프-항체 및 동종이량체 항체가 만들어졌는데, 이는 LCs가 이들의 동족 HCs와 양립할 수 있음을 나타낸다. 부정합된 쇄 LC2+HC1 또는 LC1+HC2 존재하에, 산물이 전혀 형성되지 않았고, 이는 LCs는 비-동족 HCs와 양립할 수 없음을 나타낸다.
실시예 15 - 하전된 잔기의 상이한 조합은 이종이량체 항체 발현 및 LC / HC 페어링에 영향을 준다
전하 잔기의 상이한 복합이 상이한 발현 수준으로 이어지는지 또는 LC/HC 페어링에 영향을 주는 지를 조사하기 위하여, 동일 위치에서 상이한 복합의 전하쌍 잔기를 도입시켜, 몇 가지 항-Her2 x Her2 이종이량체 항체 변이체들이 만들어졌다 (표7). V23B는 V23A와 유사한 정확한 LC/HC 페어링를 가지지만, 고유 항체 또는 하프 항체에서 발현 수준은 감소되었다. 그러나, V23C 및 V23D는 LC/HC의 미스페어링을 용인하였다. 이 모두에서, 이런 일련의 데이터로부터 정전기적 스티어링은 정확한 LC/HC 페어링을 유도하는 유일한 인자가 아니며; 다른 기전들 이를 테면 형태적 상보성(complimentarity)이 이 프로세스에서 역할을 할 수 있음이 암시된다.
Figure pct00009
실시예 16 - 안정성 및 점성 연구
대표적인 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체를 포함하는 조성물에서 안정성 연구가 실행되었으며, 그리고 상기 항체 조성물의 특징들은 비교가능한 DVD (이중 가변 도메인) 항체 조성물과 비교되었다. 항체 시료는 2주 또는 2 개월 동안 4℃ 또는 40℃ 에서 A52Su 제제 (가령, 10mM Acetate, 9% Sucrose, pH 5.2) 안에서 보관되었다. 가령, SE-HPLC, CEX-HPLC, HIAC (현미경을 사용해야 보이는 입자), 그리고 시각적 관찰을 이용하여 안정성에 대한 대리인자(surrogate)로써 항체 응집이 측정되었다. 이들 결과는 표 8에서 단량체적 피크 비율로써 요약된다 (가령, 100%는 관찰된 응집이 없음을 나타낸다).
Figure pct00010
표 8의 결과에 의해 설명된 바와 같이, 테스트된 DVD 항체와 비교하였을 때, A52Su 안에서 40℃, 2주 동안 보관되었을 때 헤테로-Ig 항체의 5% 미만이 응집을 형성하였고, 한편 유사한 조건에서 보관되었을 때 A52Su안에서 11%-85%의 DVD 항체는 응집이 형성되었다. 4℃, 2주 동안 보관되었을 때, 헤테로-Ig 항체의 1% 미만이 응집을 형성하였다.
A52Su 제제에서 DVD 및 이종이량체 항체 사이에 점성과 농도 변화 (70 mg/mL 또는 150 mg/mL)의 상관관계를 조사하기 위하여 별도 연구가 실행되었다. 원뿔/플레이트 형태 (RV III+ 모델, Brookfield Engineering Labs, Inc., Middleboro, Mass.)의 검류계를 이용하여 점성이 측정되었다. 시료 온도는 수조 안에서 측정되는 동안 25℃에서 유지되었다. 스핀들의 속도는 10 rpm 씩 증분되면서 15rpm에서 125rpm 범위가 되었다. Rheocalc™소프트웨어, 버젼 2.7을 이용하여 데이터가 수집되었다. A52Su 제제에서 테스트된 다양한 항체의 점성 측정은 하기 표9에서 제시된다.
Figure pct00011
표9에 나타난 것과 같이, 테스트된 이종이량체 또는 DVD 항체 (70 mg/mL) 중 하나가 포함된 상기 조성물 각각의 점성은 6 cP 미만이었다. 상기 이종이량체 항체가 상기 조성물 안에 150 mg/mL의 농도로 존재할 때, 3가지 상기 조성물은 17 cP 미만의 점성을 보유하였다. 상기 이종이량체 항체 제제와는 대조적으로, 오직 한 가지 DVD 항체 제제는 DVD 항체가 150 mg/mL의 농도로 존재할 때 16cP 미만의 점성을 보유하였다.
다음의 실시예는 상기 본 명세서에서 설명된 이종이량체 항체가 테스트된 이중특이적 DVD 항체 보다 더 안정적임을 설명한다 (가령, 4℃에서 2주 동안 보관될 때 상기 조성물내 항체의 1% 미만이 응집을 형성한다). 이러한 이종이량체 항체를 포함하는 제제는 또한 바람직한 점성 명세에 부합되고, 따라서 대규모 제조에 특히 적합하다.
실시예 17 - 스클레로스틴 및 DKK1 을 표적으로 하는 이종이량체 항체는 영장류에서 골 동화를 촉진한다.
스클레로스틴 및 DKK1을 표적으로 하는 이종이량체 항체는 영장류에서 골 동화작용(anabolism)을 촉진한다는 것을 설명하기 위하여, 고유한 4 내지 6세의 시노몰구스 암컷 원숭이 40마리에서 9-주 PK/PD 연구가 실행되었다. 상기 동물들은 3개 집단으로 분리하고, 각 집단에게 상이한 이종이량체 항체가 투여되었다.
2무 마다 각 집단에게 총 3개 투여분량이 투여되었다(25 mg/kg의 IV 투여분량이 1일차 및 15일차에 투여되었고, 43일차에 25 mg/kg 피하로 1회 투여된다). 연구 과정 동안 수 차례 채혈되었다. 혈청을 회전하여 가라앉히고, 분획시키고, 추가 분석을 위하여 냉동시킨다. 대조군은 처리안된 동물들과 스클레로스틴 및 DKK1 (버젼 1)을 지향하는 단일 항-스클레로스틴 항체 (Ab-5) 또는 중화 이종이량체 항체 또는 스클레로스틴 및 DKK1 (6.147-AbL-Ab23)에 대항하는 이중 가변 도메인 (DVD) 항체로 처리된 동물들을 포함한다. 모든 동물들은 혈청 골 형성 표지 측정 (CICP, BSAP 및 오스테오칼신) 그리고 체중을 이용하여 기저 수준에서 무작위화되었다.
처음 40마리 동물의 혈청 시료는 사전-스크린 골 전환 표지 (BTM) 평가를 위해 수집되었다. 23마리 동물들이 선택되었고, 균형을 맞춘 생물표지 프로파일 및 체중에 근거하여 처리 집단에 할당되었다. 기저수준 (BL) 사전스크린 (표10)에서 모든 BTM 농도에 있어서 집단간에 유의적인 차이는 없었다.
Figure pct00012
순수 혈청 주석산염-저항성 산 포스파타제 5b (TRACP 5b) 데이터는 표 11에 나타낸다. TRACP는 골 재흡수 파골세포에 의해 다량 발현되는 효소다. TRACP 5b는 파골세포 수와 골 재흡수의 표지로 유용하다는 것이 설명되었다. Halleen et al., Clin. Lab., 52:499-509, 2006 참고, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 사전투여분량과 비교하여 TRACP 5b 백분율 변화의 분석(표11 그리고 도 9)에서 DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 및 헤테로이량체 항체 Ab-23-6.37.5) 처리에 의해 5일 및 7일 시점에서 TRACP 5b가 상당히 감소되었다 (Ab-5-처리된 동물들과 비교하였을 때)는 것이 나타났다.
Figure pct00013
이종이량체 항체 Ab-5-6.147의 혈청 오스테오칼신 (OC) 농도 (표12 그리고 도 10)는 연구 36일, 43일 그리고 57일차에 Ab-5-처리된 동물들과 비교하여 상당히 더 높았다. 사전투여분량과 비교하여 혈청 OC에서 변화 분석에 의하면 (표10 그리고 도 9) 이종이량체 항체 Ab-23-6.37.5 처리는 21일차에서 45일차의 테스트 시점 동안 이 분석물의 상당한 상승이 유도되었다는 것이 밝혀졌다. 이종이량체 항체 Ab-5-6.147을 이용한 처리로 Ab-5-6.147-처리된 동물들과 비교하였을 때 21일차에서 43일차, 그리고 50일차 및 57일차에 OC가 상당히 증가되었다.
Figure pct00014
사전투여분량에 비교하여 혈청 골 알칼리 포스파타제 (BAP) 변화율이 분석되었고, 그 결과는 표13 및 도 11에서 제시된다. 5일차 시점에서 이종이량체 항체 Ab-23-6.37.5 처리된 동물들에게서 BAP는 상당히 상승되었다(Ab-5 집단과 비교하여)는 것이 결과에서 나타났다.
Figure pct00015
혈청 C1CP 데이터는 표14에 나타낸다. DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 처리된 집단은 14일차 시점에서 Ab-5-처리된 동물들과 비교하여, 사전투여분량보다 상당히 더 낮은 C1CP 변화율을 가졌다(표14 그리고 도 12).
Figure pct00016
순수 혈청 DKK1 농도 뿐만 아니라 사전분량과 비교한 변화율 (표17)은 측정된 모든 시간대에서 대조와 Ab-5-처리된 동물들에서 유의적인 차이는 없었다.
Figure pct00017
요약하면, DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 처리는 Ab-5 처리와 비교하였을 때 5일차 (p<0.01) 그리고 7일차 (p<0.05) 시점에서 일시적으로 혈청 TRACP 5b를 낮추었다(사전투여분량과 비교한 변화율에 의해). DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 처리된 집단에서 C1CP (사전투여분량과 비교한 변화율에 의해)는 Ab-5 처리와 비교하였을 때 14일차 (p<0.05)에 상당히 감소되었다. 혈청 OC 및 BAP 농도는 DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 처리에 의해 영향을 받지 않았다.
이종이량체 항체 Ab-23-6.37.5 처리는 Ab-5 단독 처리와 비교하였을 때 5일차 그리고 7일차 (p<0.05) 시점에서 혈청 TRACP 5b를 상당히 감소시켰다 (사전투여분량과 비교한 변화율에 의해). 이종이량체 항체 Ab-23-6.37.5로 처리된 동물은 Ab-5-처리된 집단과 비교하였을 때 5일차 시점(p<0.05)에서 더 높은 BAP(사전투여분량과 비교한 변화율에 의해)를 나타내었지만, OC 및 C1CP 수준에서는 유의적인 차이는 없었다.
평가된 임의의 시점에서 혈청 TRAP5b, BAP 또는 CICP에 있어서 Ab-5 단독으로만 처리된 것과 비교하였을 때 이종이량체 항체 Ab-5-6.37.5를 이용한 처리의 효과는 없었다. 그러나, 상기 이종이량체 항체 Ab-5-6.37.5 처리된 집단에서 OC(사전투여분량과 비교한 변화율에 의해)는 Ab-5 처리와 비교하였을 때 21일차 (p<0.05), 28일차 (p<0.05), 36일차 (p<0.01), 43일차 (p<0.001) 그리고 45일차 (p<0.05)에서 상당히 증가되었다.
유사하게 TRAPCP 5b, BAP, 그리고 C1CP 농도는 이종이량체 항체 Ab-5-6.147 처리와 Ab-5 단독 처리에 영향을 받지 않았다. 이들 집단에서 혈청 OC 농도는 Ab-5 처리된 집단과 비교하였을 때 36일차 (p<0.05), 43일차(p<0.05) 그리고 57일차 (p<0.01)에서 상당히 상승되었다. Ab-5-6.147 처리된 집단에서 사전투여분량에 대하여 혈청 OC의 변화량은 Ab-5 처리와 비교하였을 때 21일차, 28일차, 36일차 (p<0.05, 차례로), 43일차 (p<0.001), 50일차, 그리고 57일차 (p<0.01, 차례로)에서 상당히 증가되었다.
평가된 모든 시점에서 혈청 DKK1 농도는 대조와 Ab-5 처리된 동물들 간에 유의적인 차이는 없었다.
본 실시예에서 제공된 이들 데이터에서 DKK1 및 스클레로스틴을 지향하는 이종이량체 항체는 부모 Ab, Ab-5와 유사한 IgG- 유사 약동학 성질을 보여하며, 그리고 시노몰구스 원숭이들에게 투여 후 특이적 골 형성 표지들의 우수한 증가를 유도한다는 것이 설명된다. 비-인간 영장류 및 설치류에서 관찰된 DKK1 및 스클레로스틴 이중 저해 효과는 골 장애 치료용으로 이종이량체 항체의 상기 치료 효과를 강조한다.
실시예 18 - 이종이량체 항체의 약동학 성질
3가지 이종이량체 항체 (Ab23-6.37.5 v.1, Ab-5-6.37.5 v.1, 그리고 Ab-5-6.147 v.1)의 약동학 (PK) 프로파일이 본 연구에서 특징화되었다.
시노몰구스 원숭이들은 5개 처리 집단으로 나뉘어, 25 mg/kg의 Ab-5 (집단 1), 34.4 mg/kg의 DVD 항체 6.147-AbL-Ab23 (집단 2), 또는 25 mg/kg의 각각 Ab-23-6.37.5.v.1 (집단 3), Ab-5-6.37.5.v.1 (집단 4) 또는 Ab-5-6.147.v.1 (집단 5)를 1일차 및 15일차에 정맥 투여 그리고 43일차에 피하 투여받는다. 연구 1일차에 시작하는 PK 분석을 위하여 662개의 혈청 시료 (64 일에 걸쳐)가 수집되었고, 시료는 또한 연구 15일차 및 43일차에 또한 수거되었다.
실시예 7에서 설명된 것과 같이, 4가지 상이한 효소 연계된 면역흡착 (ELISAs) (스클레로스틴/DKK1 분석; 스클레로스틴/Fc 분석; DKK1/스클레로스틴 분석; 그리고 FC/FC 가교 ELISA 분석)이 이용되어 혈청 시료가 분석되었다. 집단 1의 혈청 시료는 고유 Ab-5 농도에 대해여 Ab-5에 대항하는 항-이디오타입 항체 한 쌍을 이용한 ELISA에서 분석되었다. 집단 2의 혈청 시료는 상이한 2개 ELISAs: 하나는 고유 항-DKK1 Mabs를 측정하고, 하나는 총 Mab 농도를 측정하는 ELISAs를 이용하여 분석되었다. 집단 3, 4, 그리고 5의 혈청시료는 3가지 상이한 ELISAs: 하나는 고유 항-DKK1 Mabs를 측정하고, 하나는 고유 항-스클레로스틴 (SOST) Mabs를 측정하고, 그리고 하나는 총 Mab 농도를 측정하는 ELISAs를 이용하여 분석되었다. 고유 (DKK1) 혈청 Mab 농도는 ELISA에 의해 측정되는데, 이때 재조합 인간 DKK1 및 항-인간 Fc는 차례로 포획 시약 및 탐지 시약으로 이용된다. 고유 (SOST) 혈청 Mab 농도는 ELISA에 의해 측정되는데, 이때 재조합 인간 SOST 그리고 항-인간 Fc는 포획 시약 및 탐지 시약으로 이용된다. 추가적으로, 총 혈청 Mab 농도는 ELISA에 의해 측정되는데, 이때 한 쌍의 항-인간 IgG Fc 항체는 포획 시약 및 탐지 시약으로 이용된다.
3가지 이종이량체 항체 및 양성 대조의 PK 프로파일은 도 13에 나타내고, 제 1 IV 투여분량 데이터로부터 유도된 PK 매개변수들은 하기 표18에서 요약된다.
Figure pct00018
본 연구에서 5마리 원숭이는 약물 노출을 감소시킨 상이한 Mabs에 대한 항-약물 항체(ADA)의 결합이 발생되며, 따라서 이들 개체는 분석에서 배제되었다. 이종이량체 항체 Ab-5-6.37.5 v.1, Ab-5-6.147 v.1 그리고 Ab23-6.37.5 v.1 의 말단 반감기(T1 /2) 는 차례로 5.5, 3.5 그리고 3.2 일(T1 /2)이었다. Ab-5-6.37.5 v.1의 노출은 Ab-5 (18.0 일*μM에 비교하였을 때 AUC 0-Inf - 18.4 일*μM)에 필적하였지만, 반면 다른 2개 헤테로-Igs는 Ab-5와 비교하여 대략 25-30% 더 낮은 노출을 가졌다. 3가지 헤테로-Igs의 생물이용성(F)는 78-83% 범위로 양립가능하였다.
실시예 19 - 추가 생체내 실험
각 부모 Abs DKK1 Ab 6.37.5 그리고 Ab-5, 및 2개 부모 항체 (IgGs) 의 복합(각 집단에서 n=6 )과 비교하여 이종이량체 항체 (Ab-5-6.37.5.v.1) 의 골 동화 활성을 비교하기 위하여 10주령 고유의 마우스에서 3주 연구가 실행되었다. 상기 이종이량체 항체가 스클레로스틴 및 DKK1의 단가 저해제라면, 대조로 이용된 이가(bivalent) 분자들과 비교하여 생물 활성에서 결합가의 영향을 측정하기 위하여 2개 투여분량의 상기 이종이량체 항체 (가령, 25 mg/kg 및 12.5 mg/kg)가 평가되었다.
단이요법 (Ab-5 및 DKK1 Ab 6.37.5는 별도로 투여됨)과 이종이량체 항체 요법은 12.5 mg/kg에서 주당 2회 피하로 각 투여분량이 투여되었으며, 그리고 DKK1 Ab (6.37.5, 12.5mg/kg)와 항-스클레로스틴 Ab (Ab-5, 12. 5mg/kg)의 복합은 대조군에서 유사하게 투여되었다. 또한, 상기 이종이량체 항체는 본 연구에 이용된 이가 대조와 비교하여 결합가에 대해 보정하기 위하여 25 mg/kg으로 투여되었다. 골 미네랄 밀도는 주당 1회 DXA에 의해 측정되었다.
도 14에서 설명된 결과에서 이종이량체 항체 처리에 의해 매개된 요추 골량은 두 가지 단일요법보다 훨씬 우수함이 설명된다. 더 낮은 투여분량의 이종이량체 항체에서 관찰된 골 동화성 활성은 복합 요법으로 처리된 마우스에서 측정된 것과 크게 상이하지 않았다. 더 높은 투여분량의 이종이량체 항체는 비록 그 차이가 유의적이지는 않지만, 복합 요법보다는 약간 우위에 있었다. 대퇴골에서 골량에서 유사한 증가가 관찰되었다 (데이터 제시하지 않음).
설치류에서 DKK1 및 스클레로스틴의 동시 이중 저해는 항-아클레로스틴 항체 또는 DKK1 항체 단독으로 치료된 것과 비교하여 골 장애의 치료에 있어서 이종이량체 항체의 상기 치료 효과를 강조한다.
SEQUENCE LISTING <110> Kannan, et al. <120> HETERODIMERIC IMMUNOGLOBULINS <130> 31173/47233B <150> US-61/729,148 <151> 2012-11-21 <150> US-61/779,439 <151> 2013-03-13 <160> 1049 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 190 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Gly Trp Gln Ala Phe Lys Asn Asp Ala Thr Glu Ile Ile Pro Glu 1 5 10 15 Leu Gly Glu Tyr Pro Glu Pro Pro Pro Glu Leu Glu Asn Asn Lys Thr 20 25 30 Met Asn Arg Ala Glu Asn Gly Gly Arg Pro Pro His His Pro Phe Glu 35 40 45 Thr Lys Asp Val Ser Glu Tyr Ser Cys Arg Glu Leu His Phe Thr Arg 50 55 60 Tyr Val Thr Asp Gly Pro Cys Arg Ser Ala Lys Pro Val Thr Glu Leu 65 70 75 80 Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro Ala Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile 85 90 95 Gly Arg Gly Lys Trp Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile 100 105 110 Pro Asp Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Val Gln Leu Leu Cys Pro Gly Gly 115 120 125 Glu Ala Pro Arg Ala Arg Lys Val Arg Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys 130 135 140 Lys Arg Leu Thr Arg Phe His Asn Gln Ser Glu Leu Lys Asp Phe Gly 145 150 155 160 Thr Glu Ala Ala Arg Pro Gln Lys Gly Arg Lys Pro Arg Pro Arg Ala 165 170 175 Arg Ser Ala Lys Ala Asn Gln Ala Glu Leu Glu Asn Ala Tyr 180 185 190 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Val Ser Glu Tyr Ser Cys Arg Glu Leu His Phe Thr Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Ala Lys Pro Val Thr Glu Leu Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro 1 5 10 15 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Trp Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile Pro Asp Arg Tyr 1 5 10 15 Arg <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys Lys Arg Leu Thr Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Cys Gly Pro Ala Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile Gly Arg Gly Lys Trp 1 5 10 15 Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys 20 25 <210> 7 <211> 214 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 7 Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ser Ser Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Ser Tyr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 100 105 110 Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 115 120 125 Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 130 135 140 Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 145 150 155 160 Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 180 185 190 Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 <210> 8 <211> 645 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 8 gatgtccaga tgattcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctttgggaga catagtcacc 60 atgacttgcc aggcaagtca gggcactagc attaatttaa actggtttca gcaaaaacca 120 gggaaggctc ctaagctcct gatctatggt tcaagcaact tggaagatgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagata tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctggaggat 240 gaagatctgg caacttattt ctgtctacaa catagttatc tcccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 360 tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 420 cccaaagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 480 aacagttgga ctgatcagga cagcaaagac agcacctaca gcatgagcag caccctcacg 540 ttgaccaagg acgagtatga acgacataac agctatacct gtgaggccac tcacaagaca 600 tcaacttcac ccattgtcaa gagcttcaac aggaatgagt gttag 645 <210> 9 <211> 236 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 9 Met Asn Thr Arg Ala Pro Ala Glu Phe Leu Gly Phe Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Phe Leu Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser 35 40 45 Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ser Ser Asn Leu Glu Asp Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln 100 105 110 His Ser Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser 130 135 140 Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu 165 170 175 Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr 195 200 205 Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr 210 215 220 Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 225 230 235 <210> 10 <211> 711 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 10 atgaacacga gggcccctgc tgagttcctt gggttcctgt tgctctggtt tttaggtgcc 60 agatgtgatg tccagatgat tcagtctcca tcctccctgt ctgcatcttt gggagacata 120 gtcaccatga cttgccaggc aagtcagggc actagcatta atttaaactg gtttcagcaa 180 aaaccaggga aggctcctaa gctcctgatc tatggttcaa gcaacttgga agatggggtc 240 ccatcaaggt tcagtggcag tagatatggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300 gaggatgaag atctggcaac ttatttctgt ctacaacata gttatctccc gtacacgttc 360 ggagggggga ccaagctgga aataaaacgg gctgatgctg caccaactgt atccatcttc 420 ccaccatcca gtgagcagtt aacatctgga ggtgcctcag tcgtgtgctt cttgaacaac 480 ttctacccca aagacatcaa tgtcaagtgg aagattgatg gcagtgaacg acaaaatggc 540 gtcctgaaca gttggactga tcaggacagc aaagacagca cctacagcat gagcagcacc 600 ctcacgttga ccaaggacga gtatgaacga cataacagct atacctgtga ggccactcac 660 aagacatcaa cttcacccat tgtcaagagc ttcaacagga atgagtgtta g 711 <210> 11 <211> 443 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 11 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Glu Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asp Tyr Asp Ala Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 195 200 205 Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys 210 215 220 Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys 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gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc tctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccagc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcaa cttcggcacc 660 cagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagacagtt 720 gagcgcaaat gttgtgtcga gtgcccaccg tgcccagcac cacctgtggc aggaccgtca 780 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840 acgtgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 900 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccacggg aggagcagtt caacagcacg 960 ttccgtgtgg tcagcgtcct caccgttgtg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 1020 aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc 1080 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1200 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacacctcc catgctggac 1260 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc 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atcctctcac gttcggtgct 360 gggaccaagt tggagctgaa a 381 <210> 317 <211> 138 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 317 Met Gly Trp Asn Trp Ile Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly 1 5 10 15 Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg 20 25 30 Pro Gly Ala Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile 35 40 45 Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp 65 70 75 80 Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Ser Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 318 <211> 411 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 318 atgggatgga actggatcat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60 gttcagctgc agcagtctgg ggctgagctt gtgaggccag gggccttagt caagttgtcc 120 tgcaaagctt ctggcttcaa tattaaagac tactatatgc 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Mus musculus <400> 320 atggatatgc gcgtgccggc gcagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gcgcggcgcg 60 cgctgcgata tccagatgac ccagagcccg agcagcctga gcgcgagcgt gggcgatcgc 120 gtgaccatta cctgcaaagc gagccaggat gtgtttaccg cggtggcgtg gtatcagcag 180 aaaccgggca aagcgccgaa actgctgatt tattgggcga gcacccgcca taccggcgtg 240 ccgagtcgct ttagcggcag cggcagcggc accgatttta ccctgaccat tagcagcctg 300 cagccggaag attttgcgac ctattattgc cagcagtata gcagctatcc gctgaccttt 360 ggcggcggca ccaaagtgga aattaaacgt 390 <210> 321 <211> 138 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Humanized Antibody Sequence <400> 321 Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Pro Thr Gly 1 5 10 15 Ala His Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile 35 40 45 Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp 65 70 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tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg ttcgatttat 360 tactacgatg ccccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctctagtgcc 420 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 480 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 540 aactcaggcg ctctgaccag cggcgtgcac accttcccag ctgtcctaca gtcctcagga 600 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca acttcggcac ccagacctac 660 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagacagt tgagcgcaaa 720 tgttgtgtcg agtgcccacc gtgcccagca ccacctgtgg caggaccgtc agtcttcctc 780 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840 gtggtggacg tgagccacga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggacggcgtg 900 gaggtgcata atgccaagac aaagccacgg gaggagcagt tcaacagcac gttccgtgtg 960 gtcagcgtcc tcaccgttgt gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020 gtctccaaca aaggcctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaaac caaagggcag 1080 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac caagaaccag 1140 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacacctc ccatgctgga ctccgacggc 1260 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1320 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1380 ctgtctccgg gtaaa 1395 <210> 349 <211> 417 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 349 atggaatgga tctggatatt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60 gtgcagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc 120 tgcaaggctt ctggttttac cttcaccgac tatattatgc actgggtgcg tcaggcccct 180 ggtcaagggc ttgagtggat gggctatatc aacccttata atgatgacac cgaatacaac 240 gagaagttca agggccgtgt cacgattacc gcggacaaat ccacgagcac agcctacatg 300 gagctgagca gcctgcgctc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg ttcgatttat 360 tactacgatg ccccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcacagt ctcgagc 417 <210> 350 <211> 218 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 350 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ala Cys Lys Ala Ser Gln Ser 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acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgttag 657 <210> 355 <211> 238 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 355 Met Glu Thr Asp Thr Ile Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala 20 25 30 Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ala Cys Lys Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Asp Tyr Asp Gly Thr Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 50 55 60 Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ile Thr Thr Tyr Tyr Cys 100 105 110 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125 Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro 130 135 140 Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu 145 150 155 160 Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly 165 170 175 Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser 180 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gatgggctat atcaaccctt ataatgatga caccgaatac 180 aacgagaagt tcaagggccg tgtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgcg ctctgaggac acggccgtgt attactgtgc gcgttcgatt 300 tattactacg atgccccgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctctagt 360 <210> 368 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 368 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Phe Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 369 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 369 gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc 60 attacctgca aagcgagcca ggatgtgttt accgcggtgg cgtggtatca 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gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatact 300 tatcttcatt ttgattattg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351 <210> 532 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 532 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt actggtgttc atggtgatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 533 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 533 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attggtaatt ggggtgatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 534 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 534 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt actactcatc agggttatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 535 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 535 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgct actaatcgtt atggttatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 536 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 536 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcaat atcaattatg atggtagctc tacctattat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatact 300 tatcttcatt ttgattattg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351 <210> 537 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 537 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attactcctt atggtgatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 538 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 538 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attactcctt atggtgatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 539 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 539 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatat tggttctttt tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttatgatgat aataatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg cggttcttgg gctggttctt ctggttctta tgtgtttggc 300 ggccgcacga agttaaccgt tcttggccag 330 <210> 540 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 540 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg 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gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttatg ctggttctta tctttctgag 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 543 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 543 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 544 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 544 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 545 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 545 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 546 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 546 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 547 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 547 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atggtcctgg tctttctgag 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 548 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 548 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa 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gac aac tac 240 Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Tyr Gln Thr Ile Asp Asn Tyr 65 70 75 80 cag ccg tac cct tgc gca gag gat gag gag tgc ggc act gat gag tac 288 Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu Asp Glu Glu Cys Gly Thr Asp Glu Tyr 85 90 95 tgc gct agt ccc acc cgc gga ggg gac gcg ggc gtg caa atc tgt ctc 336 Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly Gly Asp Ala Gly Val Gln Ile Cys Leu 100 105 110 gcc tgc agg aag cgc cga aaa cgc tgc atg cgt cac gct atg tgc tgc 384 Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Cys Met Arg His Ala Met Cys Cys 115 120 125 ccc ggg aat tac tgc aaa aat gga ata tgt gtg tct tct gat caa aat 432 Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn Gly Ile Cys Val Ser Ser Asp Gln Asn 130 135 140 aat ttc cga ggg gaa att gag gaa acc att act gaa agc ttt ggt aat 480 Asn Phe Arg Gly Glu Ile Glu Glu Thr Ile Thr Glu Ser Phe Gly Asn 145 150 155 160 gat cat agc act ttg gat ggg tat tcc aga aga aca aca ttg tct tca 528 Asp His Ser Thr Leu Asp Gly Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Leu Ser Ser 165 170 175 aaa atg tat cac agc aaa gga caa gaa ggt tct 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sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.20.1 VH CDR3 <400> 849 Asp Gln Trp Gly Gly Ser Pro Ala Gly Pro 1 5 10 <210> 850 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VL <400> 850 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 851 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VH <400> 851 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Gly Ile Ala Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 852 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VL CDR1 <400> 852 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 853 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VL CDR2 <400> 853 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 854 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VL CDR3 <400> 854 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 855 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.37.1 VH CDR1 <400> 855 Ser Tyr Gly Met His 1 5 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117 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VH <400> 859 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Val Asp Thr Ala Met Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 860 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VL CDR1 <400> 860 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 861 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VL CDR2 <400> 861 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 862 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VL CDR3 <400> 862 Met Gln Ser Ile Gln Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 863 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VH CDR1 <400> 863 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 864 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VH CDR2 <400> 864 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 865 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.40.1 VH CDR3 <400> 865 Asp Leu Val Asp Thr Ala Met Pro 1 5 <210> 866 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VL <400> 866 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Lys Gln Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 867 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VH <400> 867 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 868 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VL CDR1 <400> 868 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 869 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VL CDR2 <400> 869 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 870 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VL CDR3 <400> 870 Met Gln Ser Lys Gln Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 871 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VH CDR1 <400> 871 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 872 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VH CDR2 <400> 872 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 873 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.41.1 VH CDR3 <400> 873 Ala Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 874 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 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Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Ala Tyr Gly Asp Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 876 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VL CDR1 <400> 876 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly Asp Thr Tyr Leu 1 5 10 15 Asp <210> 877 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VL CDR2 <400> 877 Thr Leu Ser Tyr Arg Ala Ser 1 5 <210> 878 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VL CDR3 <400> 878 Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro 1 5 10 <210> 879 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VH CDR1 <400> 879 Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 880 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VH CDR2 <400> 880 Asp Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 881 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 2.47.1 VH CDR3 <400> 881 Asp Arg Ala Tyr Gly Asp Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 882 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.17.1 VL <400> 882 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Ala Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 883 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.17.1 VH 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Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 891 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VH <400> 891 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Cys Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Glu Asp Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 892 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VL CDR1 <400> 892 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 893 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VL CDR2 <400> 893 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 894 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VL CDR3 <400> 894 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 895 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VH CDR1 <400> 895 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 896 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VH CDR2 <400> 896 Val Ile Trp Cys Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 897 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.23.1 VH CDR3 <400> 897 Gly Gly Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Glu Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 898 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VL <400> 898 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Asp 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Leu Pro Ile 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 899 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VH <400> 899 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Asp Tyr Phe Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 900 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAps 5.25.1 VL CDR1 <400> 900 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Asp Leu Asn 1 5 10 <210> 901 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VL CDR2 <400> 901 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 902 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VL CDR3 <400> 902 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 903 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VH CDR1 <400> 903 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 904 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.25.1 VH CDR2 <400> 904 Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 905 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs VH CDR3 <400> 905 Thr Asp Tyr Phe Tyr Phe Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 906 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VL <400> 906 Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 907 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VH <400> 907 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ala Val Ala Asp Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 908 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VL CDR1 <400> 908 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 909 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VL CDR2 <400> 909 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ala 1 5 <210> 910 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VL CDR3 <400> 910 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 911 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VH CDR1 <400> 911 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 912 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VH CDR2 <400> 912 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 913 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.31.1 VH CDR3 <400> 913 Gly Gly Gly Ala Val Ala Asp Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 914 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VL <400> 914 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Asp 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 915 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VH <400> 915 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Asn Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Trp Asn Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 916 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VL CDR1 <400> 916 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Asp Leu Asn 1 5 10 <210> 917 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VL CDR2 <400> 917 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 918 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VL CDR3 <400> 918 Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 919 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VH CDR1 <400> 919 Ser Tyr Asp Ile Ser 1 5 <210> 920 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VH CDR2 <400> 920 Trp Met Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Asn Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 921 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.32.1 VH CDR3 <400> 921 Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 922 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VL <400> 922 Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 923 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VH <400> 923 Gln Val Leu Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Met Tyr Thr Ser Lys Thr Glu Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Trp Asn Asn Asp Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 924 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VL CDR1 <400> 924 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 925 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VL CDR2 <400> 925 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 926 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VL CDR3 <400> 926 Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 927 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VH CDR1 <400> 927 Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 928 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VH CDR2 <400> 928 Tyr Val Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 929 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.40.1 VH CDR3 <400> 929 Tyr Asn Trp Asn Asn Asp Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 930 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VL <400> 930 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 931 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VH <400> 931 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Gly Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Phe Gly Glu Leu Glu Pro Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 932 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VL CDR1 <400> 932 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 933 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VL CDR2 <400> 933 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 934 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VL CDR3 <400> 934 Gln Val Leu Asp Ser Ser Ser Asp His Val Ile 1 5 10 <210> 935 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VH CDR1 <400> 935 Asn Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 936 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VH CDR2 <400> 936 Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 1 5 10 15 Gly <210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.65.1 VH CDR3 <400> 937 Glu Phe Gly Glu Leu Glu Pro Arg Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 938 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VL <400> 938 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Asn Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 939 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mABs 5.76.1 VH <400> 939 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Arg Ala Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Phe Phe Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 940 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VL CDR1 <400> 940 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val His 1 5 10 <210> 941 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VL CDR2 <400> 941 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VL CDR3 <400> 942 Gln Val Trp Asp Ser Ser Asn Asp His Val Val 1 5 10 <210> 943 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VH CDR1 <400> 943 Ser Ser Asn Tyr Tyr Trp Gly 1 5 <210> 944 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VH CDR2 <400> 944 Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 945 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.76.1 VH CDR3 <400> 945 Glu Arg Ala Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 946 <211> 103 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VL <400> 946 Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr 1 5 10 15 Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln 20 25 30 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg 35 40 45 Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr 50 55 60 Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 65 70 75 80 Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val Phe Gly Gly 85 90 95 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 <210> 947 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VH <400> 947 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Leu Asn Ser Asp Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ile Ala Ala Arg Arg Asp Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Lys Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 948 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VL CDR1 <400> 948 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 949 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VL CDR2 <400> 949 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VL CDR3 <400> 950 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val 1 5 10 <210> 951 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VH CDR1 <400> 951 Ser Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 952 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VH CDR2 <400> 952 Trp Met Asn Leu Asn Ser Asp Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 953 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.77.1 VH CDR3 <400> 953 Ile Ala Ala Arg Arg Asp Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 954 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VL <400> 954 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 955 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VH <400> 955 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Ala Val Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 956 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VL CDR1 <400> 956 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 957 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VL CDR2 <400> 957 Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr 1 5 <210> 958 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VL CDR3 <400> 958 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe Thr 1 5 <210> 959 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VH CDR1 <400> 959 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 960 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VH CDR2 <400> 960 Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 961 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.78.1 VH CDR3 <400> 961 Glu Gly Ile Ala Val Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 962 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VL <400> 962 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Asp Tyr Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Asn Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 963 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VH <400> 963 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Thr Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gly Glu Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 964 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VL CDR1 <400> 964 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 965 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VL CDR2 <400> 965 Asp Tyr Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 966 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VL CDR3 <400> 966 Gln Ser Tyr Asp Asn Ser Leu Ser Gly Tyr Val Val 1 5 10 <210> 967 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VH CDR1 <400> 967 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 968 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VH CDR2 <400> 968 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 969 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.80.1 VH CDR3 <400> 969 Gln Gly Glu Ser Phe Asp Tyr 1 5 <210> 970 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VL <400> 970 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Arg Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Asp Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 971 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VH <400> 971 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gly Ile Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 972 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VL CDR1 <400> 972 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 973 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VL CDR2 <400> 973 Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 974 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VL CDR3 <400> 974 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Val Ile 1 5 10 <210> 975 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VH CDR1 <400> 975 Thr Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 976 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VH CDR2 <400> 976 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 977 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 5.85.1 VH CDR3 <400> 977 Gln Gly Ile Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 978 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VL <400> 978 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Arg Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 979 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VH <400> 979 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Arg Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 980 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VL CDR1 <400> 980 Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 981 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VL CDR2 <400> 981 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 982 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VL CDR3 <400> 982 Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 983 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VH CDR1 <400> 983 Gly Tyr Gly Met His 1 5 <210> 984 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.37.5 VH CDR2 <400> 984 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 985 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DDK-1 mAbs 6.37.5 VH CDR3 <400> 985 Glu Leu Arg Val Leu 1 5 <210> 986 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DDK-1 mAbs 6.116.6 VL <400> 986 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu His Asn 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Arg Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 987 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DDK-1 mAbs 6.116.6 VH <400> 987 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Arg Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 988 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VL CDR1 <400> 988 Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu His Asn Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 989 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VL CDR2 <400> 989 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 990 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VL CDR3 <400> 990 Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 991 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VH CDR1 <400> 991 Gly Tyr Gly Met His 1 5 <210> 992 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VH CDR2 <400> 992 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 993 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.116.6 VH CDR3 <400> 993 Glu Leu Arg Val Leu 1 5 <210> 994 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VL <400> 994 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Arg 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 995 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VH <400> 995 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asp Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Arg Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 996 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VL CDR1 <400> 996 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asp Met His 1 5 10 <210> 997 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VL CDR2 <400> 997 Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 <210> 998 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VL CDR3 <400> 998 Ala Thr Leu Ala Ala Ala Phe Asp Tyr 1 5 <210> 999 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VH CDR1 <400> 999 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1000 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VH CDR2 <400> 1000 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asp Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1001 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> DKK-1 mAbs 6.139.5 VH CDR3 <400> 1001 Glu Leu 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Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 305 310 315 320 Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 325 330 335 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 340 345 350 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 355 360 365 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 370 375 380 Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 385 390 395 400 Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 405 410 415 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 1043 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1043 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Glu Lys 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Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Arg Val Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 115 120 125 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 165 170 175 Tyr Ser Leu Lys Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr 180 185 190 Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Asp Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 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Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 1046 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1046 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Glu Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys 210 215 220 Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 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130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Lys 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 1048 <211> 446 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1048 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ile Met His Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ala Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 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Gln Gln Asp Ile Lys His Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Lys 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (90)

  1. 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴 영역에 결합하는 항체에 있어서, 여기에서 상기 항체는 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, 그리고 CL-도메인 각각에 치환을 포함하고, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨, 항체.
  2. 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴 영역에 결합하는 항체에 있어서, 여기에서 상기 항체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 포함된 CH3 도메인을 가지는 중쇄를 포함하며, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시킨, 항체
  3. 청구항 2에 있어서, 여기에서 상기 CH3 도메인에서 음 하전된 아미노산은 양 하전된 아미노산으로 치환된, 항체.
  4. 청구항 3에 있어서, 여기에서 상기 음 하전된 아미노산은 EU 위치 D399, E356, 또는 E357에 존재하는, 항체.
  5. 청구항 3에 있어서, 여기에서 EU 위치 D399, E356 그리고 E357에서 음 하전된 아미노산은 각각 양 하전된 아미노산으로 치환되는, 항체.
  6. 청구항 3 또는 5에 있어서, 여기에서 상기 양 하전된 아미노산은 리신인, 항체.
  7. 청구항 3에 있어서, 여기에서 상기 CH3 도메인에서 양 하전된 아미노산은 음 하전된 아미노산으로 치환된, 항체.
  8. 청구항 7에 있어서, 여기에서 상기 양 하전된 아미노산은 EU 위치 K370, K392 또는 K409에 존재하는, 항체.
  9. 청구항 7에 있어서, 여기에서 EU 위치 K370, K392 및 K409에서 양 하전된 아미노산은 각각 음 하전된 아미노산으로 치환되는, 항체.
  10. 청구항 7 또는 9에 있어서, 여기에서 상기 음 하전된 아미노산은 아스파르트산인, 항체.
  11. 전술한 임의의 항에 있어서, a) 서열 번호:54, 55, 및 56의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:51, 52, 및 53의 CDR 서열들; b) 서열 번호:60, 61, 및 62의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:57, 58, 및 59의 CDR 서열들; c) 서열 번호:48, 49, 및 50의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:45, 46, 및 47의 CDR 서열들; d) 서열 번호:42, 43, 및 44의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:39, 40, 및 41의 CDR 서열들; e) 서열 번호:275, 276, 및 277의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:287, 288, 및 289의 CDR 서열들; f) 서열 번호:278, 279, 및 280의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:290, 291, 및 292의 CDR 서열들; g)서열 번호:78, 79, 및 80의 CDR 서열들 그리고 서열 번호: 245, 246, 및 247의 CDR 서열들; h) 서열 번호:81, 99, 및 100의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:248, 249, 및 250의 CDR 서열들; i) 서열 번호:101, 102, 및 103의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:251, 252, 및 253의 CDR 서열들; j) 서열 번호:104, 105, 및 106의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:254, 255, 및 256의 CDR 서열들; k) 서열 번호:107, 108, 및 109의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:257, 258, 및 259의 CDR 서열들; l) 서열 번호:110, 111, 및 112의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:260, 261, 및 262의 CDR 서열들; m) 서열 번호:281, 282, 및 283의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:293, 294, 및 295의 CDR 서열들; n) 서열 번호:113, 114, 및 115의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:263, 264, 및 265의 CDR 서열들; o) 서열 번호:284, 285, 및 286의 서열들 그리고 서열 번호:296, 297, 및 298의 CDR 서열들; p) 서열 번호:116, 237, 및 238의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:266, 267, 및 268의 CDR 서열들; q) 서열 번호:239, 240, 및 241의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:269, 270, 및 271의 CDR 서열들) 서열 번호:242, 243, 및 244의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:272, 273, 및 274의 CDR 서열들; 그리고 s) 서열 번호:351, 352, 및 353의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:358, 359, 그리고 360의 CDR 서열들로 구성된 집단에서 선택된 6개의 CDRs를 포함하는, 항체.
  12. 전술한 임의의 항에 있어서, 서열 번호: 364, 서열 번호: 376, 서열 번호: 75, 서열 번호: 384, 서열 번호: 388, 서열 번호: 380, 서열 번호: 299, 서열 번호: 303, 서열 번호: 314, 서열 번호: 311, 서열 번호: 315 및 서열 번호: 368로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 경쇄를 포함하는, 항체.
  13. 전술한 임의의 항에 있어서, 서열 번호: 366, 서열 번호: 378, 서열 번호: 77, 서열 번호: 386, 서열 번호: 390, 서열 번호: 382, 서열 번호: 301, 서열 번호: 305, 서열 번호: 327, 서열 번호: 313, 서열 번호: 317 및 서열 번호: 370으로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 중쇄를 포함하는, 항체.
  14. 전술한 임의의 항에 있어서, 여기에서 상기 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴(sclerostin)의 영역에 결합되는, 항체.
  15. 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합되는 이종이량체 항체에 있어서, 여기에서 상기 항체는 스클레로스틴-결합 부분(portion)이 포함된 제 1중쇄와 제 1 경쇄 그리고 DKK1-결합 부분이 포함된 제 2 중쇄와 제 2 경쇄를 포함하며, 여기에서 제 1 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 AHo 위치 46 및 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시키는, 항체.
  16. 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합되는 이종이량체 항체에 있어서, 상기 항체는 스클레로스틴-결합 부분이 포함된 제 1중쇄와 제 1 경쇄 그리고 DKK1-결합 부분이 포함된 제 2 중쇄와 제 2 경쇄를 포함하며, 여기에서 제 1 중쇄는 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시키는, 항체.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 여기에서 상기 스클레로스틴-결합 부분은 a) 서열 번호:54, 55, 및 56의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:51, 52, 및 53의 CDR 서열들; b) 서열 번호:60, 61, 및 62의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:57, 58, 및 59의 CDR 서열들; c) 서열 번호:48, 49, 및 50의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:45, 46, 및 47의 CDR 서열들; d) 서열 번호:42, 43, 및 44의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:39, 40, 및 41의 CDR 서열들; e) 서열 번호:275, 276, 및 277의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:287, 288, 및 289의 CDR 서열들; f) 서열 번호:278, 279, 및 280의 CDR 서열들 그리고 서열 번호: 290, 291 및 292의 CDR 서열들; h) 서열 번호:81, 99, 및 100의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:248, 249, 및 250의 CDR 서열들; i) 서열 번호:101, 102, 및 103의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:251, 252, 및 253의 CDR 서열들; j) 서열 번호:104, 105, 및 106의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:254, 255, 및 256의 CDR 서열들; k) 서열 번호:107, 108, 및 109의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:257, 258, 및 259의 CDR 서열들; l) 서열 번호:110, 111, 및 112의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:260, 261, 및 262의 CDR 서열들; m) 서열 번호:281, 282, 및 283의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:293, 294, 및 295의 CDR 서열들; n) 서열 번호:113, 114, 및 115의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:263, 264, 및 265의 CDR 서열들; o) 서열 번호:284, 285, 및 286의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:296, 297, 및 298의 CDR 서열들; p) 서열 번호:116, 237, 및 238의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:266, 267, 및 268의 CDR 서열들; q) 서열 번호:239, 240, 및 241의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:269, 270, 및 271의 CDR 서열들) 서열 번호:242, 243, 및 244의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:272, 273, 및 274의 CDR 서열들; 또는 s) 서열 번호:351, 352, 및 353의 CDR 서열들 그리고 서열 번호:358, 359, 그리고 360의 CDR 서열들로 구성된 집단에서 선택된 6개의 CDRs를 포함하는, 항체.
  18. 청구항 15 또는 16에 있어서, 여기에서 상기 스클레로스틴-결합 부분은 a) 서열 번호: 284의 CDR-L1, 서열 번호: 285의 CDR-L2, 서열 번호: 286의 CDR-L3, 서열 번호: 296의 CDR-H1, 서열 번호: 297의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 298의 CDR-H3; b) 서열 번호: 48의 CDR-L1, 서열 번호: 49의 CDR-L2, 서열 번호: 50의 CDR-L3, 서열 번호: 45의 CDR-H1, 서열 번호: 46의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 47의 CDR-H3; 또는 c) 서열 번호: 42의 CDR-L1, 서열 번호: 43의 CDR-L2, 서열 번호: 44의 CDR-L3, 서열 번호: 39의 CDR-H1, 서열 번호: 40의 CDR-H2, 그리고 서열 번호: 41의 CDR-H3으로 구성된 집단에서 선택된 6개 CDRs 세트를 포함하는, 항체.
  19. 청구항 15 또는 16에 있어서, 여기에서 상기 스클레로스틴-결합 부분은 서열 번호: 269의 CDR-H1, 서열 번호: 270의 CDR-H2, 서열 번호: 271의 CDR-H3, 서열 번호: 239의 CDR-L1, 서열 번호: 240의 CDR-L2 그리고 서열 번호: 241의 CDR-L3으로 구성된 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 항체.
  20. 청구항 15 또는 16에 있어서, 여기에서 제 1 경쇄는 서열 번호: 364, 서열 번호: 376, 서열 번호: 75, 서열 번호: 384, 서열 번호: 388, 서열 번호: 380, 서열 번호: 299, 서열 번호: 303, 서열 번호: 314, 서열 번호: 311, 서열 번호: 315 및 서열 번호: 368로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
  21. 청구항 15 또는 16에 있어서, 여기에서 제 1 중쇄는 서열 번호: 366, 서열 번호: 378, 서열 번호: 77, 서열 번호: 386, 서열 번호: 390, 서열 번호: 382, 서열 번호: 301, 서열 번호: 305, 서열 번호: 327, 서열 번호: 313, 서열 번호: 317 및 서열 번호: 370로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
  22. 청구항 15-21중 임의의 항에 있어서, 여기에서 상기 DKK1-결합 부분은 (a) 서열 번호: 820-825, (b) 서열 번호: 828-833, (c) 서열 번호: 836-841, (d) 서열 번호: 844-849, (e) 서열 번호: 852-857, (f) 서열 번호: 860-865, (g) 서열 번호: 868-873, (h) 서열 번호: 876-881, (i) 서열 번호: 884-889, (j) 서열 번호: 892-897, (k) 서열 번호: 900-905, (l) 서열 번호: 908-913, (m) 서열 번호: 916-921, (n) 서열 번호: 924-929, (o) 서열 번호: 932-937, (p) 서열 번호: 940-945, (q) 서열 번호: 948-953, (r) 서열 번호: 956-961, (s) 서열 번호: 964-969, (t) 서열 번호: 972-977, (u) 서열 번호: 980-985, (v) 서열 번호: 988-993, (w) 서열 번호: 996-1001, 그리고 (x) 서열 번호: 1004-1009로 구성된 집단에서 선택된 6개의 CDRs 세트를 포함하는, 항체.
  23. 청구항 15-21중 임의의 항에 있어서, 여기에서 상기 DKK1-결합 부분은 서열 번호: 980-985 및 서열 번호: 1004-1009로 구성된 집단에서 선택된 6개의 CDRs 세트를 포함하는, 항체.
  24. 청구항 15-21중 임의의 항에 있어서, 여기에서 제 2 경쇄는 서열 번호: 818, 서열 번호: 826, 서열 번호: 834, 서열 번호: 842, 서열 번호: 850, 서열 번호: 866, 서열 번호: 874, 서열 번호: 882, 서열 번호: 890, 서열 번호: 898, 서열 번호: 906, 서열 번호: 814, 서열 번호: 822, 서열 번호: 830, 서열 번호: 938, 서열 번호: 946, 서열 번호: 954, 서열 번호: 962, 서열 번호: 970, 서열 번호: 978, 서열 번호: 988, 서열 번호: 994 및 서열 번호: 1002로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
  25. 청구항 15-21중 임의의 항에 있어서, 여기에서 제 2 중쇄는 서열 번호: 819, 서열 번호: 827, 서열 번호: 835, 서열 번호: 843, 서열 번호: 851, 서열 번호: 859, 서열 번호: 867, 서열 번호: 875, 서열 번호: 883, 서열 번호: 891, 서열 번호: 899, 서열 번호: 907, 서열 번호: 915, 서열 번호: 923, 서열 번호: 931, 서열 번호: 939, 서열 번호: 947, 서열 번호: 955, 서열 번호: 963, 서열 번호: 971, 서열 번호: 979, 서열 번호: 987, 서열 번호: 995 및 서열 번호: 1003으로 구성된 집단에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
  26. 스클레로스틴과 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체에 있어서, 이 항체는 서열 번호: 378 및 366로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄와 이 제 1 중쇄의 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 서열 번호: 1003 및 974로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄와 이 제 2 중쇄의 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 서열 번호: 376 및 364로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄와 이 제 1 경쇄의 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하며, 그리고 서열 번호: 1002 및 978로 구성된 군에서 선택된 가변 영역 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄와 이 제 2 경쇄의 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하며; 여기에서 상기 아미노산 치환은 전술한 이들 위치에 하전된 아미노산을 도입시키는, 항체.
  27. 다음을 포함하는, 스클레로스틴 및 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체:
    (a) 서열 번호: 1038로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1034로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1039로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1035로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (b) 서열 번호: 1038로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1036으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1039로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1037로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (c) 서열 번호: 1040으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1034로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1041로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1035로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (d) 서열 번호: 1040으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1036으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1041로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1037로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (e) 서열 번호: 1046으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1042로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1047로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1043으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (f) 서열 번호: 1046으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1044로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1047로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1045로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄;
    (g) 서열 번호: 1048로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1042로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1049로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1043으로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄; 또는
    (h) 서열 번호: 1048로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 중쇄; 서열 번호: 1044로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 중쇄; 서열 번호: 1049로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 1 경쇄 그리고 서열 번호: 1045로 제시된 아미노산 서열이 포함된 제 2 경쇄.
  28. 다음을 포함하는, 스클레로스틴 및 DKK-1에 결합하는 이종이량체 항체:
    (a) 서열 번호: 1038, 서열 번호: 1046, 서열 번호: 1040 및 서열 번호: 1048로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 서열이 포함된 중쇄와, 임의선택적으로 서열 번호: 1039, 서열 번호: 1047, 서열 번호: 1041 및 서열 번호: 1049로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 더 포함하고; 또는
    (b) 서열 번호: 1034, 서열 번호: 1042, 서열 번호: 1036 및 서열 번호: 1044로 구성된 집단에서 선택된 아미노산 서열이 포함된 중쇄와 임의선택적으로 서열 번호: 1035, 서열 번호: 1043, 서열 번호: 1037 및 서열 번호: 1045로 구성된 집단에서 선택된 경쇄 아미노산 서열을 더 포함한다.
  29. 다음의 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CHL-도메인, VH-도메인 및 VL-도메인 각각에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편에 있어서, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시키는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  30. 청구항 29에 있어서, 여기에서 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산으로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  31. 청구항 29에 있어서, 여기에서 제 1 CH3-도메인 또는 제 2 CH3-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데, 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산으로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  32. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산들로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  33. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 CH1-도메인 또는 상기 CL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산들로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  34. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 VH-도메인 또는 상기 VL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산들로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  35. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 VH-도메인 또는 상기 VL-도메인은 야생형 IgG 아미노산 서열과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는데 야생형 인간 IgG 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 음-하전된 아미노산은 하나 또는 그 이상의 양-하전된 아미노산들로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  36. 청구항 29-35에 있어서, 여기에서 상기 양-하전된 아미노산은 리신, 히스티딘 그리고 아르기닌으로 구성된 집단에서 선택되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  37. 청구항 29-35에 있어서, 여기에서 상기 음-하전된 아미노산은 아스파르트산 그리고 글루탐산으로 구성된 집단에서 선택되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  38. 청구항 29에 있어서, 여기에서 제 1 CH3-도메인은 글루탐산이 양-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  39. 청구항 38에 있어서, 여기에서 글루탐산은 Glu356인 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  40. 청구항 29에 있어서, 여기에서 제 1 CH3-도메인은 아스파르트산이 음-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  41. 청구항 40에 있어서, 여기에서 상기 아스파르트산은 Asp356 그리고 Asp399인, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  42. 청구항 29에 있어서, 여기에서 제 2 CH3-도메인은 리신이 음-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  43. 청구항 42에 있어서, 여기에서 상기 리신은 Lys392, Lys409, Lys439 그리고 Lys370로 구성된 집단에서 선택되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  44. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 CH1-도메인은 세린이 음-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  45. 청구항 44에 있어서, 여기에서 상기 세린은 Ser183인, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  46. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 CL-도메인은 세린이 양-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  47. 청구항 46에 있어서, 여기에서 상기 세린은 Ser176인, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  48. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 VH-도메인은 글루타민이 음-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  49. 청구항 48에 있어서, 여기에서 상기 글루타민은 Gln38 (Kabat 위치 38, AHo 위치 46)인, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  50. 청구항 29에 있어서, 여기에서 상기 VL-도메인은 글루타민이 양-하전된 아미노산으로 대체된 것을 포함하는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  51. 청구항 50에 있어서, 여기에서 상기 글루타민은 Gln39 (Kabat 위치 39, AHo 위치 46)인, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  52. 청구항 29-51에 있어서, 항체, 이중특이적 항체, 단일특이적 단가 항체, 이중특이적 맥시바디, 모노바디, 펩티바디, 이중특이적 펩티바디, 단가 펩티바디 그리고 수용체 융합 단백질로 구성된 딥단에서 선택된, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  53. 다음을 포함하는 이종이량체 항체 또는 이의 단편:
    (a) AHo 위치 42-50로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄,
    (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환,
    (c) 위치 352-360 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고
    (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 395-403 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄,
    여기에서 (a)의 하전된 아미노산은 (b)의 하전된 아미노산과 동일한 하전을 가지며,
    여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다.
  54. 청구항 52에 있어서, 여기에서 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 356에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 399에 있는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  55. 청구항 53에 있어서, 여기에서 AHo 위치 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, EU 위치 183의 세린은 글루탐산으로 대체되며, EU 위치 356의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 그리고 EU 위치 399의 아스파르트산은 리신으로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  56. 다음을 포함하는 항체 또는 이의 단편:
    (a) AHo 위치 35-43으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄,
    (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환,
    (c) 위치 388-398 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고
    (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 404-413 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄,
    여기에서 (c) 및 (d)의 하전된 아미노산은 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산과 반대 하전을 가진다.
  57. 청구항 56에 있어서, 여기에서 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 393에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 409에 있는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  58. 청구항 57에 있어서, 여기에서 AHo 위치 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, EU 위치 183의 세린은 리신으로 대체되며, EU 위치 392의 리신은 아스파르트산으로 대체되며 그리고 EU 위치 409의 리신은 아스파르트산으로 대체되는, 항체 또는 이의 단편.
  59. (a) AHo 위치 42-50으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 경쇄, 그리고 (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환이 포함된 항체 또는 이의 단편.
  60. 청구항 59에 있어서, 여기에서 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 176에 있는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  61. 청구항 60에 있어서, 여기에서 AHo 위치 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며 그리고 EU 위치 176의 세린은 글루탐산으로 대체되는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  62. 다음을 포함하는 항체 또는 이의 단편:
    (a) AHo 위치 42-50으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄,
    (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환,
    (c) 위치 352-360 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고
    (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 395-403(EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄,
    여기에서 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산은 음-하전된 아미노산이며, 그리고 (c) 및 (d)의 아미노산은 양하전된 아미노산을 가진다.
  63. 청구항 62에 있어서, 여기에서 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 356에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 399에서 있는, 항체.
  64. 청구항 62에 있어서, AHo 위치 46 그리고 EU 위치 176에 양-하전된 아미노산이 포함된 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
  65. 다음을 포함하는 항체 또는 이의 단편:
    (a) AHo 위치 42-50으로 구성된 집단에서 선택된 AHo 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 1 아미노산 치환을 포함하는 중쇄,
    (b) 위치 126-213 (EU 넘버링)으로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 2 아미노산 치환,
    (c) 위치 388-397 (EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨 제 3 아미노산 치환, 그리고
    (d) 하전된 아미노산을 도입시킨 위치 404-413(EU 넘버링)로 구성된 집단에서 선택된 위치에서 제 4 아미노산 치환이 포함된 중쇄를 포함하고
    여기에서 (a) 및 (b)의 하전된 아미노산은 양-하전된 아미노산이며, 그리고 (c) 및 (d)의 아미노산은 음-하전된 아미노산을 가진다.
  66. 청구항 65에 있어서, 여기에서 제 1 아미노산 치환은 AHo 위치 46에 있고, 제 2 아미노산 치환은 EU 위치 183에 있고, 제 3 아미노산 치환은 EU 위치 392에 있고, 그리고 제 4 아미노산 치환은 EU 위치 409에 있는, 이종이량체 항체 또는 이의 단편.
  67. 청구항 65에 있어서, AHo 위치 46 그리고 EU 위치 176에 음-하전된 아미노산이 포함된 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
  68. 제 1 중쇄와 제 2 중쇄 그리고 제 1 경쇄와 제 2 경쇄가 포함된 이종이량체 항체에 있어서, 여기에서 제 1 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 356 그리고 399에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 2 중쇄는 AHo 위치 46 및 EU 위치 183, 392 그리고 409에 아미노산 치환을 포함하며, 여기에서 제 1 및 제 2 경쇄들은 AHo 위치 46 및 EU 위치 176에 아미노산 치환을 포함하고, 여기에서 상기 아미노산 치환은 상기 위치에 하전된 아미노산을 도입시킨, 이종이량체 항체.
  69. 청구항 68에 있어서, 여기에서 제 1 중쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 2 중쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 1 경쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 리신으로 대체되며, 제 2 경쇄의 위치 AHo 46의 글루타민은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 183의 세린은 글루탐산으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 356의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 1 중쇄의 EU 위치 399의 글루탐산은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 EU 위치 183의 세린은 리신으로 대체되며, 제 2 중쇄의 EU 위치 392의 리신은 아스파르트산으로 대체되며, 그리고 제 2 중쇄의 EU 위치 409의 리신은 아스파르트산으로 대체된, 이종이량체 항체.
  70. 청구항 29-69중 임의의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 상기 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴(sclerostin)의 영역에 결합되는, 이종이량체 항체.
  71. 청구항 1-70중 임의의 항에 있어서, 상기 항체는 IgG 면역글로블린인, 이종이량체 항체.
  72. 청구항 1-71중 임의의 한 항에 따른 이종이량체 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 핵산.
  73. 청구항 72의 뉴클레오티드 서열이 포함된 벡터.
  74. 청구항 72의 핵산 또는 청구항 73의 벡터가 포함된 단리된 숙주 세포.
  75. 포유류 개체에서 골 미네랄 밀도를 증가시키는 방법에 있어서, 이 방법은 개체의 골 미네랄 밀도를 증가시키기 위하여 청구항 1-71중 임의의 한 항에 따른 이종이량체 항체의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  76. 청구항 1-71중 임의의 한 항의 항체와 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물.
  77. 청구항 76에 있어서, 여기에서 조성물에서 항체의 5% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집(aggregate) 형태로 있는, 조성물.
  78. 청구항 76에 있어서, 여기에서 조성물에서 항체의 1% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집(aggregate) 형태로 있는, 조성물.
  79. 청구항 77 또는 78에 있어서, 응집 형태로 있는 조성물 항체의 양은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되는, 방법.
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  88. 이종이량체 항체 또는 이의 단편과 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물에 있어서,
    상기 이종이량체 항체 또는 이의 단편은 다음의 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CL 도메인, VH-도메인 및 VL-도메인 각각에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하고, 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시키고;
    여기에서 조성물에서 항체의 5% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집(aggregate) 형태로 있는, 조성물.
  89. 서열 번호: 1의 아미노산 86-111이 포함된 스클레로스틴의 영역에 결합하는 이종이량체 항체와 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제 또는 어쥬번트가 포함된 조성물에 있어서, 상기 항체는 다음의 제 1 CH3-도메인, 제 2 CH3-도메인, CH1-도메인, CL 도메인 각각에서 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하고; 여기에서 상기 하나 또는 그 이상의 치환은 동종이량체 형성에 정전기적으로 우호적이지 않으며, 이종이량체 형성에 정전기적으로 우호적인 하전된 아미노산들을 도입시키고; 여기에서 조성물에서 상기 항체 또는 단편의 5% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집 형태로 있는 조성물.
  90. 청구항 88 또는 89에 있어서, 여기에서 조성물에서 항체의 1% 미만은 약 4℃에서 2주간 보관 후 응집(aggregate) 형태로 있는, 조성물.
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