KR102033669B1

KR102033669B1 - 항스클레로스틴 항체의 이용을 통한 치조골 소실의 치료 방법

Info

Publication number: KR102033669B1
Application number: KR1020147018792A
Authority: KR
Inventors: 후아 주 케; 민 리우; 윌리엄 브이. 지아노빌
Original assignee: 암젠 인크; 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2019-10-18
Also published as: KR20190120401A; EA201491286A1; US20170281761A1; AR089509A1; EP3712168A2; JP2015504887A; CL2014001719A1; BR112014016108A2; AU2012362898B2; ZA201404610B; WO2013101451A1; IL259939A; KR20200056473A; CN107126560A; AU2012362898A1; HK1198367A1; TW202114733A; EP3712168A3; US20180169234A1; AU2018200649A1

Abstract

본 발명은 스클레로스틴 억제제를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치조골 소실을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항스클레로스틴 항체의 이용을 통한 치조골 소실의 치료 방법{METHOD OF TREATING ALVEOLAR BONE LOSS THROUGH THE USE OF ANTI-SCLEROSTIN ANTIBODIES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2011년 12월 28일자에 출원된 미국 가출원 제61/580,964호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 우선권의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 치조골 소실을 치료하기 위한 스클레로스틴 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

전자 제출된 자료의 참조문헌에 의한 포함

본 명세서와 함께 제출되고 2012년 12월 7일자에 생성된 805,989바이트의 ASCII (텍스트) 파일 명칭 "46570_SeqListing.txt"로 확인된 컴퓨터 판독 가능한 뉴클레오타이드/아미노산 서열 목록은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.

참조문헌에 의한 포함

하기 출원은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함된다: 2006년 4월 17일자에 출원된 미국 가출원 제60/792,645호에 대한 우선권을 주장하는 2006년 4월 25일자에 출원된 미국 특허 출원 제11/410,540호, 2006년 3월 13일자에 출원된 미국 가출원 제60/782,244호, 2006년 2월 24일자에 출원된 미국 가출원 제60/776,847호 및 2005년 3월 3일자에 출원된 미국 가출원 제60/677,583호; 및 2006년 4월 17일자에 출원된 미국 가출원 제60/792,645호에 대한 우선권을 주장하는 2006년 4월 25일자에 출원된 미국 특허 출원 제11/411,003호(미국 특허 제7,592,429호로 등록됨), 2006년 3월 13일자에 출원된 미국 가출원 제60/782,244호, 2006년 2월 24일자에 출원된 미국 가출원 제60/776,847호 및 2005년 5월 3일자에 출원된 미국 가출원 제60/677,583호. 하기 출원은 또한 참조문헌으로 본 명세서에 포함된다: 2007년 9월 17일자에 출원된 미국 가출원 제60/973,024호에 대한 우선권을 주장하는 2008년 9월 17일자에 출원된 미국 특허 출원 제12/212,327호; 및 2007년 12월 14일자에 출원된 미국 가출원 제61/013,917호에 대한 우선권을 주장하는 2008년 12월 15일자에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US08/86864호의 35 U.S.C. 371에 따른 미국 국내 단계 출원인 2010년 6월 29일자에 출월된 미국 특허 출원 제12/811,171호.

치주 감염 및 치은 염증은 치주 질환의 주원인으로 공지되어 있다. 둘 다 만성 염증성 질환이고, 진행하면서, 치주 조직은 파괴되고 치조골은 골 흡수로 인해 감소되어 몇몇 경우에 치아 지지체를 소실시킨다. 또한, 치조골은 수술 치료에 의해 생긴 천공 또는 충치 진행으로부터 생긴 치근 병변으로 인해 결함이 될 수 있다.

본 발명은 치조골을 증대시키기 위한 스클레로스틴 억제제의 사용 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 피험체에서 치조골 소실을 치료하는 방법으로서, 임의로 매주 약 5㎎ 내지 약 1,000㎎의 용량으로 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리를 감소시키기에 효과적인 양으로 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 치료 기간 동안 매주 2회 투여한다. 스클레로스틴 억제제를 치료 기간 동안 매주 1회 투여한다.

치료 기간은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 3달, 13주, 14주, 15주, 16주, 4달, 17주, 18주, 19주, 20주, 5달, 21주, 22주, 23주, 24주, 6달, 25주, 26주, 27주 28주, 7달, 29주, 30주, 31주이거나, 더 길 수 있다(예를 들면, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 15달, 18달 이상). 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 6주 내지 12주이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 4주 내지 12주 또는 약 1달 내지 3달이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 12주 내지 20주 또는 약 3달 내지 5달이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 20주 내지 32주 또는 약 5달 내지 8달이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 24주 내지 36주 또는 약 6달 내지 9달이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 28주 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기간은 약 1년이다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치료 기간은 약 18달 이하이다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 치료전 거리와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 감소한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않는 치주 질환이 진행된 피험체)와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 감소한다. 몇몇 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 질환전 상태로 복귀한다. 몇몇 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 약 2㎜ 이하(예를 들면, 약 2㎜, 약 1.9㎜, 약 1.8㎜, 약 1.7㎜, 약 1.6㎜, 약 1.5㎜, 약 1.4㎜, 약 1.3㎜, 약 1.2㎜, 약 1.1㎜ 또는 약 1㎜)이다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 높이와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않는 치주 질환이 진행된 피험체)와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가한다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 질환전 상태 치조골 높이로 복귀한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 높이와 비교할 때 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않는 치주 질환이 진행된 피험체)와 비교할 때 적어도 0.1㎜ 이상(예를 들면, 적어도 약 0.1㎜, 약 0.2㎜, 약 0.3㎜, 약 0.4㎜, 약 0.5㎜, 약 0.6㎜, 약 0.7㎜, 약 0.8㎜, 약 0.9㎜, 약 1㎜, 약 1.5㎜, 약 2㎜, 약 2.5㎜, 약 3㎜, 약 3.5㎜, 약 4㎜, 약 4.5㎜, 약 5㎜, 약 5.5㎜, 약 6㎜, 약 6.5㎜, 약 7㎜, 약 7.5㎜, 약 8㎜, 약 8.5㎜, 약 9㎜, 약 9.5㎜ 또는 약 10㎜) 증가한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 밀도는 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 높이와 비교할 때 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않는 치주 질환이 진행된 피험체)와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가한다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 밀도는 치료 개시 6주 후에 질환전 상태로 복귀한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 용적율(BVF)은 치료 개시 6주 후에 치료전 치조 BVF와 비교할 때 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않는 치주 질환이 진행된 피험체)와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 필요로 하는 피험체를 확인하기 위해 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 투여 전에 치조골의 골 밀도를 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 약 750 하운스필드 유닛(Hounsfield Unit) 미만(예를 들면, 약 750HU, 약 700HU, 약 650HU, 약 600HU, 약 550HU, 약 500HU, 약 450HU, 약 400HU 이하)의 치조골 밀도 측정을 나타내는 피험체는 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편에 의한 치료를 필요로 하는 피험체로 확인된다.

본 명세서에 기재된 방법에 의한 치료를 위한 치조골 소실은 치주염(예를 들면, 진행성 치주 질환), 치아 소실, 발치, 의치 장착, 경구 수술, 골수염, 방사선 골괴사, 발생 기형(예를 들면, 출생시 결함, 예컨대 치아, 안면골 또는 턱의 일부 손실), 부비강 결핍증, 부정합 또는 외상(예를 들면, 탈구치 또는 턱 골절)과 관련된 치조골 소실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 치료하고자 하는 피험체는 진행성 치주염을 앓는다.

몇몇 실시양태에서, 치조골 소실은 종양(예를 들면 양성 종양)을 포함하는 골의 파편을 제거하여 생성된다. 예시적인 양성 골 종양은 골종, 유골종, 골모세포종, 골연골종, 내연골종, 연골점액양 섬유종, 동맥류성 골 낭종, 조갑하 골 낭종, 섬유성 골 이형성증 및 골의 거대 세포 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 골의 재성장을 지지하는 재료, 예컨대 골이식, 골분, 뼛조각, 탈회골 기질, 골 스캐폴드, 보철, 금속 안정화제 또는 세라믹, 시멘트 및 인산칼슘계 골이식 대체물 중 하나 이상을 포함하는 골 스캐폴드 물질의 사용과 함께 투여한다. 이러한 재료의 많은 변형이 당해 분야에 공지되어 있다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 상기 방법은 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여하기 전에 피험체에게 치주 질환의 치료를 위한 치료 기준 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 치주 질환의 치료를 위한 치료 기준 치료제는 페리오스타트(Periostat)(등록상표) 및/또는 화학적으로 변형된 테트라사이클린-3(CMT-3)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 치료제이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기준 치료는 피험체의 이환 부위의 경구 자극 및/또는 스케일링 및 치은상 및/또는 치은하 창상 절제(예를 들면, 미생물 플라크 및 결석의 제거)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기준은 스클레로스틴 억제제의 투여 전에 페리오스타트 및/또는 CMT-3과 함께 이환 부위의 경구 자극 및/또는 스케일링 및 창상 절제를 수행하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 스클레로스틴 억제제의 투여와 함께 치료 기준 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 기준 치료제를 순차로 투여한다. 예를 들면, 피험체에게 스클레로스틴 억제제를 투여하기 전에 치료 기준 치료제를 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 이상 투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제의 투여 전에 피험체에서의 치주 질환 진행은 느려지거나, 정지되거나, 역전된다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 상기 방법은 항생제, 예컨대 아목시실린, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린, 미노사이클린, 아지트로마이신, 록시트로마이신, 목시플록사신, 시프로플록사신 및 메트로니다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 피험체에게 스클레로스틴 억제제를 투여하기 전에 또는 후에 피험체에게 항생제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 스클레로스틴 억제제의 투여와 동시에 피험체에게 항생제를 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 상기 방법은 골 밀도 또는 골 골절 감소의 치료를 위해 제2 골 증강 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 골 증강 치료제는 골흡수 억제 약물, 골형성제, 에스트로겐 수용체 조절제(랄록시펜, 바제독시펜 및 라소폭시펜(이들로 제한되지는 않음)을 포함) 및 파골세포에 억제 효과를 미치는 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 비스포스포네이트(알렌드로네이트 나트륨(포사맥스(FOSAMAX)(등록상표)), 리세드로네이트, 이반드로네이트 나트륨(보니바(BONIVA)(등록상표)) 및 졸레드론산(레클라스트(RECLAST)(등록상표))(이들로 제한되지는 않음)를 포함), 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체, 칼슘 공급원, 티볼론, 칼시토닌, 칼시트리올 및 호르몬 대체 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 부갑상선 호르몬(PTH) 또는 펩타이드 이의 단편, PTH 관련 단백질(PTHrp), 골형성 단백질, 오스테오게닌, NaF, PGE₂ 효현제, 스타틴, 항-DKK1 항체 또는 억제제, 항-RANK 리간드(RANKL) 항체(예를 들면, 프롤리아(PROLIA)(등록상표) 또는 RANKL 억제제, 스트론튬 라넬레이트, 비타민 D 또는 비타민 D 유도체 또는 이의 모방체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 포르테오(Forteo)(등록상표)(테리파라타이드 또는 재조합 인간 부갑상선 호르몬 유사체(1-34)) 또는 프레오탁트(Preotact)(등록상표)(부갑상선 호르몬)이다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 골 증강제는 프로텔로스(Protelos)(등록상표)이다.

몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제를 (예를 들면, 치료 기간 내 일정 기간 동안) 스클레로스틴 억제제와 함께 투여한다. 다른 실시양태에서, 제2 골 증강제를 스클레로스틴 억제제에 의한 치료 기간이 중단되면 일정 기간 동안(즉, 유지 기간 동안) 투여한다. 이러한 실시양태에서, 제2 골 증강제를 약 1주 내지 약 5년의 유지 기간 동안 투여한다.

상기 방법은 임의로 치료 기간이 중단된 후 적어도 약 12주, 6달, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 이상의 유지 기간 동안(예를 들면, 피험체의 수명에 걸쳐) 골 밀도를 유지시키기에 효과적인 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 양을 후속하여 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

치주 질환 치료 계획은 적극적인 치료가 완료된 후 보조적인 추적관찰 치료를 또한 포함할 수 있다. 보조적인 추적관찰 치료는 기계적 창상 절제, 경구 위생 강화(예를 들면, 정기적인 전문적인 세정, 매일의 양치질 및 견사 세정) 및 항생제 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본 명세서에 개시된 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제는 임의로 스클레로스틴 결합제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)이다. 본 명세서에 개시된 임의의 방법에서의 또는 본 명세서에 개시된 임의의 방법에 따른 투여용 약제의 제조를 위한 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 개시된 스클레로스틴 결합제의 용도가 구체적으로 고려된다. 치조골 소실을 치료하기에 효과적인 시간 동안 효과적인 양으로 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 용량을 투여한다. 다양한 실시양태에서, 약 50밀리그램 내지 약 1,000밀리그램의 스클레로스틴 억제제를 포함하는 1 이상의 용량을 피험체(예를 들면, 인간 피험체)에게 매주 투여한다. 예를 들면, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 용량은 적어도 약 5㎎, 15㎎, 25㎎, 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎, 약 120㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 280㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 420㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎ 또는 약 1,000㎎ 이하의 스클레로스틴 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 약 50㎎ 내지 약 80㎎, 약 70㎎ 내지 약 140㎎, 약 75㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 약 140㎎ 내지 약 210㎎ 또는 약 150㎎ 내지 약 200㎎ 또는 약 280㎎ 내지 약 410㎎과 같은 이 종점 사이의 범위 및 모두가 또한 고려된다. 임의의 간격, 예컨대 매주 다회(예를 들면, 매주 2회 또는 3회), 매주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회 또는 매 4주 1회로 용량을 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 약 120㎎ 내지 약 210㎎ 범위의 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 용량을 매주 2회 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 약 140㎎의 용량을 매주 2회 투여한다.

몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 용량은 체중 1킬로그램당 약 0.1 내지 약 50밀리그램(예를 들면, 약 5 내지 약 50밀리그램) 또는 약 1 내지 약 100밀리그램(㎎/㎏)의 스클레로스틴 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 용량은 적어도 약 0.1㎎/㎏, 0.5㎎/㎏, 1㎎/㎏, 약 2㎎/㎏, 약 3㎎/㎏, 약 4㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 6㎎/㎏, 약 7㎎/㎏, 약 8㎎/㎏, 약 9㎎/㎏, 약 10㎎/㎏, 약 20㎎/㎏, 약 25㎎/㎏, 약 26㎎/㎏, 약 27㎎/㎏, 약 28㎎/㎏, 약 29㎎/㎏, 약 30㎎/㎏, 약 31㎎/㎏, 약 32㎎/㎏, 약 33㎎/㎏, 약 34㎎/㎏, 약 35㎎/㎏, 약 36㎎/㎏, 약 37㎎/㎏, 약 38㎎/㎏, 약 39㎎/㎏, 약 40㎎/㎏, 약 41㎎/㎏, 약 42㎎/㎏, 약 43㎎/㎏, 약 44㎎/㎏, 약 45㎎/㎏, 약 46㎎/㎏, 약 47㎎/㎏, 약 48㎎/㎏ 또는 약 49㎎/㎏ 또는 약 50㎎/㎏, 약 55㎎/㎏, 약 60㎎/㎏, 약 65㎎/㎏, 약 70㎎/㎏, 약 75㎎/㎏, 약 80㎎/㎏, 약 85㎎/㎏, 약 90㎎/㎏, 약 95㎎/㎏ 또는 약 100㎎/㎏ 이하를 포함할 수 있다. 예를 들면, 약 1㎎/㎏ 내지 약 3㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏, 약 1㎎/㎏ 내지 약 40㎎/㎏, 약 5㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏ 또는 약 5㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏과 같은 이 종점 사이의 범위 및 모두가 또한 고려된다.

매주 약 50 내지 약 1,000과 같은 예를 들면 상기 기재된 임의의 양으로 피험체에서 치조골 소실을 치료하기 위한 유효량의 항스클레로스틴 억제제의 용도가 또한 본 명세서에 기재되어 있고, 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 3달, 13주, 14주, 15주, 16주, 4달, 17주, 18주 19주, 20주, 5달, 21주, 22주, 23주, 24주, 6달, 25주, 26주, 27주, 28주, 7달, 29주, 30주, 31주 이상(예를 들면, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 15달, 18달 이상) 지속되는 치료 기간 동안 스클레로스틴 결합제의 1 이상의 투여를 수행한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 피하로 투여한다. 다른 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 피험체의 턱에 국소로 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 피험체의 이환된 치은면에 국소로 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 피험체의 치주낭에 투여한다.

본 명세서에 기재된 임의의 투약 및/또는 시기 섭생을 이용하여 치조골 소실을 갖는 피험체에게 투여하기 위한 약제의 제조에 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 투약 및/또는 시기 섭생에 따라 사용하기 위한 스클레로스틴 억제제를 고려한다. 임의로, 스클레로스틴 억제제는 용기, 예컨대 단일 용량 또는 다용량 바이알 또는 주사기에 존재한다. 본 발명은 항스클레로스틴 항체 또는 이의 단편 및 본 명세서에 기재된 임의의 투약 및/또는 시기 섭생에 따라 치조골 소실을 치료하기 위한 항체 또는 이의 단편을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 용기를 포함한다.

다양한 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제는 스클레로스틴 결합제, 예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편이다. 임의로, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편은 스클레로스틴에 대한 적어도 하나의 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23 및 Ab-24의 결합을 교차차단하고/하거나 적어도 하나의 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23 및 Ab-24에 의해 스클레로스틴에 대한 결합으로부터 교차차단된다.

몇몇 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 245의 CDR-H1, 서열 번호 246의 CDR-H2, 서열 번호 247의 CDR-H3, 서열 번호 78의 CDR-L1, 서열 번호 79의 CDR-L2 및 서열 번호 80의 CDR-L3을 포함한다.

일 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 378을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 376을 포함하는 경쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 145 또는 서열 번호 392의 중쇄 및 서열 번호 141의 경쇄를 갖는다.

다른 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 국제 특허 공보 제WO 2008/115732호의 서열 번호 20-25의 CDR(서열 번호 416-421), 국제 특허 공보 제WO 2008/115732호의 서열 번호 26-31의 CDR(서열 번호 422-427), 국제 특허 공보 제WO 2008/115732호의 서열 번호 32-37의 CDR(서열 번호 428-433) 또는 국제 특허 공보 제WO 2009/047356호의 서열 번호 4, 15, 26, 37, 48 및 59의 CDR(각각 서열 번호 443, 454, 465, 476, 487 및 498)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 국제 특허 공보 제WO 2010/130830호의 서열 번호 135-143, 153-161 또는 171-179 중 적어도 하나의 아미노산 서열(각각 서열 번호 745-753, 763-771, 781-789)을 포함한다.

본 명세서에 기재된 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 포함하는 치아 임플란트, 기질, 겔 및 상처 드레싱이 또한 고려된다. 몇몇 실시양태에서, 치아 임플란트, 기질, 겔 및 상처 드레싱을 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)로 코팅한다. 다른 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 본 명세서에 기재된 담체와 제제화하고 임의로 치아 임플란트, 기질 또는 상처 드레싱의 도포 전에(또는 후에) 표적 부위(즉, 피험체의 이환된 치은면 또는 이환된 치주낭)에 도포한다. 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 도포할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 치아 임플란트, 기질 또는 상처 드레싱의 도포 전에 피하 주사로 표적 부위에 투여한다. 다른 실시양태에서, 치아 임플란트, 기질 또는 상처 드레싱의 도포 전에 이환 부위를 닦거나 그렇지 않으면 코팅하여 스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 이환 부위에 투여한다.

또한, 본 명세서에 개시된 임의의 방법에서의 또는 본 명세서에 개시된 임의의 방법에 따른 투여를 위한 약제의 제조를 위한 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)의 용도가 구체적으로 고려된다. 이와 관련하여, 본 발명은 피험체에서 치조골 소실을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항스클레로스틴 항체를 포함하고, 상기 방법은 임의로 매주 약 5㎎ 내지 약 1,000㎎의 용량으로 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리를 감소시키기에 효과적인 양으로 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리를 감소시키기에 효과적인 양으로 피험체에서 치조골 소실을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)의 용도를 포함하고, 항스클레로스틴 항체(또는 항체 단편)는 임의로 매주 약 5㎎ 내지 약 1,000㎎의 용량이다.

상기 요약은 본 발명의 모든 양태를 정의하도록 의도되지 않고, 추가의 양태가 상세한 설명과 같은 다른 섹션에 기재되어 있다. 전체 문헌은 통합된 개시내용으로서 관련되는 것으로 의도되고, 본 명세서에 기재된 특징의 조합이 본 문헌의 동일한 문장 또는 문단 또는 섹션에서 함께 발견되지 않더라도, 이 특징의 모든 조합이 고려되는 것으로 이해되어야 한다. "하나" 또는 "한개"로 기재되거나 청구된 본 발명의 양태와 관련하여, 이 용어가, 불명료하게 더 제한된 의미를 요하지 않는 한, "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "또는"은, 문맥상 불명료하게 다른 것을 의미를 요하지 않는 한, 대안적으로 또는 함께 아이템을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 양태가 특징을 "포함하는" 것으로 기재되어 있지만, 실시양태는 또한 특징으로 "이루어지거나" 또는 "실질적으로 이루어지는" 것으로 고려된다.

도 1은 본 명세서에 기재된 다양한 항스클레로스틴 항체의 아미노산 서열에 대한 아미노산 서열 및 서열 식별자를 수록한 챠트이다. 서열 식별자는 본 명세서와 같이 제출된 서열 목록에 제공된 아미노산 서열을 의미한다. 아미노산 서열은 또한 미국 특허 공보 제2007/0110747호 또는 국제 특허 공보 WO 2008/115732, WO 2009/047356 또는 WO 2010/130830(본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다.
도 2a 및 도 2b는 실험적 치주염 동안 골 용적율(도 2a) 및 골 밀도(도 2b)에 미치는 항스클레로스틴 항체의 (2주 및 4주 연구 종점에서 측정된) 시스템 투여의 효과를 도시한 그래프이다.
도 3a 및 도 3b는 실험적 치주염의 유도 후 골 용적율(도 3a) 및 골 밀도(도 3b)에 미치는 항스클레로스틴 항체의 (4주, 7주 및 10주 연구 종점에서 측정된) 전신 투여의 효과를 도시한 그래프이다.
도 4a 내지 4c는 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리에 미치는 항스클레로스틴 항체의 투여의 효과(도 4a) 및 실험적 치주염의 유도 7주(도 4b) 및 10주(도 4c) 후에 상악골 둘째 큰어금니에 대한 자리 특이적 측정을 도시한 그래프이다.

본 발명은 스클레로스틴 억제제가 예를 들면 치주 질환과 관련된 치조골 소실을 치료할 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 입각한다. 이와 관련하여, 본 발명은 치조골 소실을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리를 감소시키기에 효과적인 양으로 치료 기간 동안 스클레로스틴 억제제, 예컨대 스클레로스틴 결합제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 1 이상의 용량을 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 재료 및 방법은 기존의 치료에 비해 우수하고 이의 치료학적 효율은 피험체의 치조골을 질환전 상태(예를 들면, 높이 및/또는 밀도 및/또는 3차원 골 질량)로 복귀시키기 위한 침식적 수술 방법(예를 들면, 골이식)에 의존한다.

본 명세서에 기재된 방법에 의한 치료를 위한 치조골 소실은 치주염, 치아 소실, 발치, 의치 장착, 경구 수술, 골수염, 방사선 골괴사, 발생 기형(예를 들면, 출생시 결함, 예컨대 치아, 안면골 또는 턱의 일부 손실), 부비강 결핍증, 부정합 또는 외상(예를 들면, 탈구치 또는 턱 골절)과 관련된 치조골 소실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 치료하고자 하는 피험체는 진행성 치주염을 앓는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치주 질환"은 임상 상태의 스펙트럼을 포함하도록 의도된다. 치주 질환의 임상 진단은 치주 조직의 가시적 및 방사선 사진 평가 및 치아와 잇몸 간의 공간의 측정에 기초한다. 인간에서, 이 공간은 보통 깊이가 1 내지 3㎜이고, 연결 조직 및 골이 소실되면서 깊어진다. 포괄적인 임상 실험 동안, 모든 치아 주위의 다양한 위치(예를 들면, 4-6개의 위치)에서 치주낭 깊이 및 조직 지지체를 측정하고 플라크의 양, 치아 결석, 치은 출혈 및 삼출액을 기록한다. 치아에 대한 골 지지체의 양을 평가하기 위해 치아 방사선 사진은 통상적으로 사용한다.

치주 질환의 중증도는 일반적으로 시멘트-에나멜 접합부 또는 금관 변연으로부터 측정된 임상 유착 소실(clinical attachment loss: CAL)에 기초하고, 경증(1-2㎜), 중등도(3-4㎜) 또는 중증(≥5㎜)으로 고려될 수 있다. 용어 "임상 유착 소실"(CAL)은 시멘트-에나멜 접합부(즉, 금관 변연)로부터 치근 치은 변연으로 밀리미터 단위로 측정된 거리를 의미한다. 치주 질환은 또한 치주낭 프로빙 깊이를 특징으로 할 수 있고, 경증 질환은 약 4-5㎜의 치주낭 프로빙 깊이를 특징으로 하고, 중등도 질환은 약 6-7㎜의 치주낭 프로빙 깊이를 특징으로 하고, 중증 질환은 약 8㎜ 이상의 치주낭 프로빙 깊이를 특징으로 한다. 용어 "치주낭 프로빙 깊이"(PPD)는 시멘트-에나멜 접합부(즉, 금관 변연)로부터 치조골능으로 밀리미터 단위로 측정된 거리를 의미한다. 근심협측(mesiobuccal) 또는 중간협측(midbuccal) 자리와 같은 각각의 치아 주위의 다양한 자리에서의 치주 프로브로 PPD 및 CAL 둘 다를 측정한다. 이들은 치주 질환의 중등도의 측정치를 제공한다. 대안적으로, 몇몇 해부학적 랜드마크로 표준 디지털 방사선 사진으로부터 PPD 및 CAL 둘 다를 얻을 수 있다.

치주 질환은 플라크 유발 및 비플라크 유발 치은 질환; 만성 치주염(경증(1-2㎜ CAL), 중등도(3-4㎜ CAL) 또는 중증(≥5)의 전신 또는 국소 관여로 분류됨); 급진성 치주염(경증(1-2㎜ CAL), 중등도(3-4㎜ CAL) 또는 중증(≥5㎜)의 전신 또는 국소 관여로 분류됨); 혈액학적 질병 및 유전 질병과 관련된 전신 질환의 표시로서의 치주염; 괴사하는 궤양성 치은염 및 괴사하는 궤양성 치주염을 포함하는 괴사하는 치주 질환; 치은, 치주 및 치관주위 농양을 포함하는 치근막의 농양; 근관 병변과 관련된 치주염; 및 선천성 또는 후천성 기형 및 병증, 예를 들면 플라크 유발 치은 질환 또는 치주염을 변경하거나 이에 취약한 국소 치아 관련 인자, 치아 주위의 치은치조 기형 및 병증 및 무치성 융기(edentulous ridge) 및 교합 외상에서의 병증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 병증은 모두 1개 또는 몇몇 특정 치아에 국소이거나 더 전신(즉, >30%의 자리가 관여됨)일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "진행성 치주 질환"은 5 이상의 CAL 또는 8 이상의 치주 PPD로 나타나는 피험체를 의미한다. 치은 퇴축, 치아 뒤틀림, 이동성 및 화농은 치조골의 진행성 파괴로 인한 진행성 치주 질환과 대개 관련되는 징후이다.

몇몇 실시양태에서, 치조골 소실은 양성 종양을 포함하는 골의 부분의 제거에 의해 생성된다. 예시적인 양성 골 종양은 골종, 유골종, 골모세포종, 골연골종, 내연골종, 연골점액양 섬유종, 동맥류성 골 낭종, 조갑하 골 낭종, 섬유성 골 이형성증 및 골의 거대 세포 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

스클레로스틴 억제제의 투여는 치조골의 하나 이상의 매개변수(예를 들면, 하나 이상의 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 밀도, 치조골 용적, 치조골 무기질 함량 및 개선된 치아 안정성)를 증가시킨다. 이와 관련하여, 치조골 소실을 "치료하는 것"은 예를 들면 치조골 높이, 치조골 질량 및 치조골 밀도의 임의의 증가, 및 치조골 보수의 가속을 포함한다. 유사하게, 치조골 소실을 "치료하는 것"은 스클레로스틴 억제제가 투여되지 않은 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)(즉, 대조군 피험체)에서 경험한 치조골 보수의 수준을 넘어(즉, 초과하여) 치조골 보수의 수준을 중재하는 것을 포함한다. 치조골 보수는 치료 전에 하기 매개변수와 비교하여 예를 들면 치조골 높이 증가, 치조골 용적 증가, 치조골 무기질 함량 및 밀도 증가, 치아 안정성 증가 또는 이환 부위의 환자 사용 개선으로 증명된다. 치조골의 임의의 하나 이상의 매개변수의 증가는, 전체적으로 또는 부분적으로, 측정된 매개변수의, 예를 들면, (a) 기준치 수준(예를 들면, 질환의 개시 전의 수준), (b) 규범적 데이터베이스 또는 당해 분야에 사용된 임상 표준에 제공된 값 또는 (c) 대측성 기능적 수준으로의 복귀(예를 들면, 전체적으로 또는 부분적으로, 피험체에서의 예를 들면 비이환된 치조골의 기능 역량으로의 복귀)일 수 있다. 몇몇 경우에, 증가는 기준치 수준를 초과한 개선일 수 있다. 원하는 경우, 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 용량이 투여된 피험체에서의 측정된 매개변수를 스클레로스틴 억제제가 투여되지 않은 치조골 소실을 제시하는 다른 피험체(임의로 연령 및 성별이 일치함)에서의 동일한 매개변수와 비교하여 본 명세서에 기재된 방법의 효율을 추가로 분석할 수 있다.

방사선 사진(예를 들면, 방사선 사진 흡광분석법), 단일 및/또는 이중 에너지 X선 흡광분석법, 정량적 컴퓨터 단층촬영(QCT), 초음파검사, 방사선 사진(예를 들면, 방사선 사진 흡광분석법) 및 자기 공명 영상화를 이용하여 치조골 매개변수(예를 들면, 치조골 높이, 치조골 질량 및/또는 치조골 밀도)를 측정할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 소실의 양을 치주낭 프로빙 깊이 측정으로 확인하고/하거나 정량화한다.

몇몇 실시양태에서, 치료 개시 6주 후에 치료전 거리 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않은 유사한 질환 상태를 갖는 피험체)와 비교할 때 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리를 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 감소시키기에 효과적인 기간 동안 및 용량으로 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 질환전 상태로 복귀한다. 몇몇 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에 약 2㎜ 이하(예를 들면, 약 2㎜, 약 1.9㎜, 약 1.8㎜, 약 1.7㎜, 약 1.6㎜, 약 1.5㎜, 약 1.4㎜, 약 1.3㎜, 약 1.2㎜, 약 1.1㎜ 또는 약 1㎜)이다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 시멘트-에나멜 접합부와 치조골능 사이의 거리는 치료 개시 6주 후에피험체의 입의 비이환된 부위(예를 들면, 인접한 또는 대측성 치아)에서의 거리에 필적한다.

몇몇 실시양태에서, 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 높이 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않은 진행성 치주 질환을 갖는 피험체)와 비교할 때 치조골 높이를 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가시키기에 효과적인 기간 동안 및 용량으로 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 질환전 상태 치조골 높이로 복귀한다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 높이와 비교할 때 적어도 0.1㎜ 이상(예를 들면, 적어도 약 0.1㎜, 약 0.2㎜, 약 0.3㎜, 약 0.4㎜, 약 0.5㎜, 약 0.6㎜, 약 0.7㎜, 약 0.8㎜, 약 0.9㎜, 약 1㎜, 약 1.5㎜, 약 2㎜, 약 2.5㎜, 약 3㎜, 약 3.5㎜, 약 4㎜, 약 4.5㎜, 약 5㎜, 약 5.5㎜, 약 6㎜, 약 6.5㎜, 약 7㎜, 약 7.5㎜, 약 8㎜, 약 8.5㎜, 약 9㎜, 약 9.5㎜, 약 10㎜) 증가한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조골 높이는 치료 개시 6주 후에 피험체의 입의 비이환된 부위(예를 들면, 인접한 또는 대측성 치아)에서의 거리에 필적한다.

몇몇 실시양태에서, 치료 개시 6주 후에 치료전 치조골 밀도 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않은 진행성 치주 질환을 갖는 피험체)와 비교할 때 치조골 밀도를 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가시키기에 효과적인 기간 동안 및 용량으로 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 치조골 밀도는 치료 개시 6주 후에 (예를 들면, 피험체의 입의 비이환된 치은면에 필적하는 밀도의) 질환전 상태 치조골 밀도로 복귀한다. 인간에서, 이중 x선 흡광분석법(DXA)을 이용하여 임상적으로 골 밀도를 대개 결정한다. 다른 기법은 정량적 컴퓨터 단층촬영(QCT), 초음파검사, 단일 에너지 x선 흡광분석법(SXA), 자기 공명 영상화, 방사선 사진 및 방사선 사진 흡광분석법을 포함한다. 초음파검사를 제외하고, 미국 의합 협회(American Medical Association)는 BMD 기법이 전형적으로 x선의 사용을 수반하고 방사선의 감쇠가 방사선 경로에서의 조직의 두께 및 조성에 따라 달라진다는 원칙에 기초한다고 언급하였다. 대개, 기법은 규범적 데이터베이스에 대한 결과의 비교를 포함한다.

스클레로스틴 억제제에 의한 성공적인 치료를 평가하기에 유용한 다른 매개변수는 치조골 용적율(BVF)이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "골 용적율"은 골 샘플의 단위 용적당 무기질화 골의 용적(BV/TV(%))이고, 예를 들면 마이크로-컴퓨터 단층촬영(마이크로-CT)으로 측정할 수 있다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조 BVF는 치료 개시 6주 후에 치료전 치조 BVF 또는 대조군 피험체(즉, 스클레로스틴 억제제에 의한 치료를 받지 않은 진행성 치주 질환을 갖는 피험체)와 비교할 때 적어도 10%(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상) 증가한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치조 BVF는 치료 개시 6주 후에 피험체의 입의 비이환된 부위(예를 들면, 인접한 또는 대측성 치아)에서의 치조 BVF에 필적한다.

스클레로스틴 억제제의 초기 투여 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주 이상에서 임의의 하나 이상의 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 밀도 및 치조골 용적율의 증가 및/또는 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리의 감소(또는 임의의 다른 치조골 매개변수의 개선)를 결정할 수 있다. 대안적으로, 치료 기간 종료 후(예를 들면, 치료 기간 종료 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 5달, 6달, 7달, 8,달, 9달, 10달, 11달 또는 1년) 임의의 하나 이상의 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 용적율 및 치조골 밀도의 증가(및/또는 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리의 감소)를 결정할 수 있다. 일 양태에서, 상기 방법은 스클레로스틴 억제제를 받지 않는 연령 및 성별이 일치하는 환자와 비교할 때 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 밀도 및/또는 치조골 용적율의 원하는 수준 및/또는 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리의 감소, 예를 들면, 치조골 높이, 치조골 질량 또는 치조골 밀도 및/또는 치조골 용적율의 임의의 백분율 증가 및/또는 본 명세서에 기재된 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리의 임의의 백분율 감소를 성취하는 데 필요한 시간을 감소시켜, 피험체에 대한 회복 시간을 감소시킨다. 예를 들면, 일 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제는 스클레로스틴 억제제를 받지 않는 피험체와 비교할 때 적어도 약 10%(예를 들면, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50%) 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 밀도 및/또는 치조골 용적율을 증가시키고/시키거나 시멘트-에나멜 접합부와 골능 사이의 거리를 감소시키는 데 필요한 시간을 감소시킨다.

치조골 증대를 나타내는 기능적 삶의 질 매개변수는 치아 소실 위험 감소; 윗몸 출혈 감소, 치주낭 깊이 감소, 치은 조직 유착 수준 증가, 발음 개선; 미각 개선; 특정 음식을 먹는 능력 증가; 긴장 감소; 식이 개선 및 이노성 감소를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 기재된 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 용량의 투여는 시험된 환자 집단에서 통계학적으로 유의적인 방식으로 치조골 소실과 관련된 기능적 삶의 질 매개변수의 개선을 촉진한다.

몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제, 예컨대 스클레로스틴 결합제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 1 이상의 용량을 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 31주, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 18달 이상을 포함하는 치료 기간 동안 인간에게 투여한다. "치료 기간"은 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 제1 용량의 투여시 시작하고 스클레로스틴 억제제의 최종 용량의 투여시 종료한다. 치료 기간 동안의 임의의 수의 스클레로스틴 억제제의 투여가 고려된다. 스클레로스틴 억제제의 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회 용량 또는 투여가 치료 기간 동안 피험체에게 제공된다. 일 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 6주를 포함한다. 몇명 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 28주를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 1년을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 치료 기간은 18달 이하 지속된다. 실제로, 18달 이하, 1년 이하, 8달 이하, 28주 이하 또는 20주 이하 지속되는 치료 또는 치료학적 기간 동안 스클레로스틴 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 1 이상의 투여를 수행할 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 기간은 약 28주이고 치조골 소실을 갖는 비치료 피험체와 비교할 때 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 용적율 및 치조골 밀도(이들로 제한되지는 않음)와 같은 치조골 매개변수를 유의적으로 개선한다.

치조골의 복구를 촉진하거나, 증대시키거나, 가속시키는 양으로 스클레로스틴 결합제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여한다. 임의의 실시양태에서, 매주 약 5밀리그램 내지 약 1,000밀리그램의 스클레로스틴 억제제의 양으로 스클레로스틴 억제제를 피험체(예를 들면, 인간 피험체)에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 양은 적어도 약 5㎎, 15㎎, 25㎎, 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎, 약 120㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 170㎎, 약 180㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 270㎎, 약 280㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 420㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎ 또는 약 1,000㎎ 이하의 스클레로스틴 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 약 50㎎ 내지 약 80㎎, 약 70㎎ 내지 약 140㎎, 약 70㎎ 내지 약 210㎎, 약 75㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 약 120㎎ 내지 약 270㎎, 약 140㎎ 내지 약 210㎎ 또는 약 150㎎ 내지 약 200㎎ 또는 약 280㎎ 내지 약 410㎎과 같은 이 종점 사이의 범위 및 모두가 또한 고려된다. 임의의 간격, 예컨대 매주 다회(예를 들면, 매주 2회 또는 3회), 매주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회 또는 매 4주 1회로 용량을 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 약 120 내지 약 210 범위의 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 용량을 매주 2회 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 약 140㎎의 용량을 매주 2회 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 치료 기간은 12주이고, 스클레로스틴을 임의로 약 140㎎의 용량으로 치료 기간의 2주, 6주 및 12주에 투여한다. 본 명세서에 기재된 임의의 용량을 분할 용량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 스클레로스틴 억제제의 140㎎의 용량을 치과 방문 동안 70㎎의 스클레로스틴 억제제 2회 주사 또는 20㎎의 스클레로스틴 억제제 7회 주사로 투여할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 피험체(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)에게 투여되는 스클레로스틴 결합제의 용량은 약 0.1㎎/㎏(체중) 내지 약 100㎎/㎏ 또는 약 10㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏ 범위일 수 있다. 예를 들면, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 스클레로스틴 결합제)의 용량은 약 0.1㎎/㎏(체중), 약 0.5㎎/㎏, 약 1㎎/㎏, 약 2㎎/㎏, 약 3㎎/㎏, 약 4㎎/㎏ 약 5㎎/㎏, 약 6㎎/㎏, 약 7㎎/㎏, 약 8㎎/㎏, 약 9㎎/㎏, 약 10㎎/㎏, 약 20㎎/㎏, 약 25㎎/㎏, 약 26㎎/㎏, 약 27㎎/㎏, 약 28㎎/㎏, 약 29㎎/㎏, 약 30㎎/㎏, 약 31㎎/㎏, 약 32㎎/㎏, 약 33㎎/㎏, 약 34㎎/㎏, 약 35㎎/㎏, 약 36㎎/㎏, 약 37㎎/㎏, 약 38㎎/㎏, 약 39㎎/㎏, 약 40㎎/㎏, 약 41㎎/㎏, 약 42㎎/㎏, 약 43㎎/㎏, 약 44㎎/㎏, 약 45㎎/㎏, 약 46㎎/㎏, 약 47㎎/㎏, 약 48㎎/㎏, 약 49㎎/㎏ 또는 약 50㎎/㎏, 약 55㎎/㎏, 약 60㎎/㎏, 약 65㎎/㎏, 약 70㎎/㎏, 약 75㎎/㎏, 약 80㎎/㎏, 약 85㎎/㎏, 약 90㎎/㎏ 또는 약 95㎎/㎏, 약 100㎎/㎏ 이하의 범위일 수 있다.

또한, 특정한 환자에 선택된 치료학적 섭생에 따라 스클레로스틴 결합제의 다회 용량을 투여하거나 용량의 투여의 간격을 두는 것이 유리할 수 있다. 질환 상태의 중등도, 환자의 연령 및 신체적 건강 등에 따라 예를 들면 스클레로스틴 억제제의 용량을 매 4주 1회, 매 3주 1회, 매 2주 1회, 1주 1회 또는 1주 다회(예를 들면, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회 이상) 투여할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 피험체는 임의로 진행성 치주 질환, 연골무형성증, 폐경후 골 소실, 경구 골 소실, 턱의 골괴사증 및 노화와 관련된 턱 골 소실로 로 이루어진 군으로부터 선택된 골 관련 질병을 앓는다. 임의로, 피험체는 경구 또는 악안면 수술을 받고 있거나 받았다.

몇몇 실시양태에서, 피험체는 임의로 소아 파제트병, 유선상과골증, 대사성 골 질환, 비만세포증, 겸상 적혈구 빈혈/질환, 장기 이식 관련 골 소실, 신장 이식 관련 골 소실, 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 뇌전증, 소아 관절염, 지중해빈혈, 점액성 다당류증, 파브리병, 터너 증후군, 다운 증후군, 클라인펠터 증후군, 한센병, 페르테스병, 청년기 특발성 척추측만증, 소아 발병 다기관 염증성 질환, 윈체스트 증후군, 멩케 질환, 윌슨병, 허혈성 골 질환(예컨대, 대퇴골두 허혈성 괴사(Legg-Calve-Perthes) 질환 및 국소 이동성 골다공증), 빈혈 상태, 스테로이드에 의해 야기된 병증, 글루코코르티코이드 유도 골 소실, 헤파린 유도 골 소실, 골수 질병, 괴혈병, 영양실조, 칼슘 결핍증, 골다공증, 골연화증, 알콜 중독, 만성 간 질환, 폐경후 상태, 만성 염증성 병증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 염증성 대장염, 크론씨병, 희박월경, 무월경, 임신, 당뇨병, 갑상선기능항진증, 갑상선 질병, 부갑상선 질병, 쿠싱병, 말단 비대증, 성선기능저하증, 불활동성 또는 비사용, 복합 부위 통증 증후군, 국소 골다공증, 골연화증, 관절 치환과 관련된 골 소실, HIV 관련 골 소실, 성장 호르몬 손실과 관련된 골 소실, 낭포성 섬유증과 관련된 골 소실, 화학치료 관련 골 소실, 종양 유도 골 소실, 암 관련 골 소실, 호르몬 차단 골 소실, 다발성 골수종, 약물 유도 골 소실, 신경성 식욕부진증, 질환 관련 안면골 소실, 질환 관련 머리뼈 소실, 턱의 질환 관련 골 소실, 두개골의 질환 관련 골 소실, 노화와 관련된 골 소실, 노화와 관련된 안면골 소실, 노화와 관련된 머리뼈 소실, 쇄골두개형성부전증, 내연골종증, 섬유성 골 이형성증, 고셔병, 저인산혈성 구루병, 마판 증후군, 다발성 유전성 외골종, 신경섬유종증, 골형성부전증, 골석화증, 골반문증, 경직 병변, 가관절증, 화농성 골수염, 치주 질환, 항간질 약물 유발 골 소실, 원발성 및 속발성 부갑상선기능항진증, 가족성 부갑상선기능항진증 증후군, 무중력상태 유발 골 소실, 남성에서의 골다공증, 골관절염, 신성 골이영양증, 골의 침윤성 질병, 노화와 관련된 두개골 소실 및 공간 이동과 관련된 골 소실로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 병증을 겪는다.

몇몇 실시양태에서, 피험체는 임의로 암을 겪는다(겪였다). 몇몇 실시양태에서, 피험체는 임의로 암을 겪는다(겪였다). 용어 "암"은 비조절 세포 증식, 비구속 세포 성장 및 세포시/아폽토시스 감소와 관련된 증식성 질병을 의미한다. 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 갑상선암, 흑색종, 여포성 림프종, p53 전이를 갖는 암종, 및 대장암, 심장 종양, 췌장암, 망막모세포종, 뇌교종, 위장관암, 고환암, 위암, 신경아세포종, 점액종, 근종, 림프종, 내피종, 골모세포종, 파골세포종, 골육종, 연골육종, 선종, 카포시 육종, 난소암(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 호르몬 의존성 종양, 백혈병(급성 백혈병(예를 들면, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(골수아구성, 전골수성, 단구성, 단구 및 적백혈병을 포함)) 포함) 및 만성 백혈병(예를 들면, 만성 골수성(과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 골수형성이상증후군 적혈구증가증, 림프종(예를 들면, 호치킨 질환 및 비호치킨 질환), 다발성 골수종, 왈덴스트룀 거대글로불린혈증, 중쇄병, 및 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭종암, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모암, 정상피종, 태생기 암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종, 핍지교종 및 뇌수막종과 같은 육종 및 암종(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 고형 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "전이" 및 "암 전이"는 본 명세서에서 상호 교환되어 사용되어 다른 조직으로 확산하는 암 세포의 능력을 의미한다. 예를 들면, "골로의 전이"는 골로 전이하는 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 갑상선암 및 흑색종(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 특정한 유형의 암의 능력을 의미한다.

본 명세서에 기재된 방법은 또한 심혈관 질환, 뇌졸중, 폐 질환, 염증성 질환 및 전신 홍반 루푸스와 같은 전신 질병과 관련된 치주 질환; 당뇨병과 같은 대사성 질병과 관련된 치주 질환 및 폐경과 같은 호르몬 변경과 관련된 치주 질환을 포함하는 다른 형태의 치주 질환에 적용 가능하다. 항경련제, 칼슘 채널 차단제 및 사이클로스포린과 같은 특정한 약물의 사용은 또한 예를 들면 HIV에 의해 야기되는 면역계 질병을 포함하는 특정한 혈액학적 질병이 그러한 것처럼 치은 과형성 또는 치주 질환의 위험을 상승시킬 수 있다. 상기 언급된 질병을 겪고 있거나 겪을 위험이 있는 피험체의 본 명세서에 기재된 스클레로스틴 억제제에 의한 치료가 구체적으로 고려된다.

몇몇 실시양태에서, 피험체는 임의로 골용해성 질병을 겪는다. 본 명세서에 사용되는 용어 "골용해성 질병"은 골 흡수를 담당하는 세포인 파골세포의 활성 증가에 의해 야기되는 임의의 병증을 의미한다. 용어 "골용해" 및 "골용해성 골 소실"은 상호 교환되어 사용되어 골용해성 질병과 관련된 파골세포 매개 골 흡수 또는 골 소실을 의미한다. 골용해성 질병은 골용해성 질병을 발생시킬 소인이 있는 피험체에서 발생하거나 파골세포 활성을 자극함으로써 골용해성 질병을 발생시키거나 기여하는 질환을 갖는 피험체에서 발생한다. 몇몇 실시양태에서, 골용해성 질병은 골용해성 골 소실이다. 다른 실시양태에서, 골용해성 질병은 암 전이 유도 골용해성 골 소실이다. 추가의 실시양태에서, 골용해성 골 질병은 내분비병(예를 들면, 고코르티솔혈증, 성선기능저하증, 원발성 또는 속발성 부갑상선기능항진증 및 갑상선기능항진증)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 대사성 골 질환; 구루병, 골연화증, 괴혈병 및 영양실조(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 식이 부족; 골다공증; 글루코코르티코이드(글루코코르티코이드 유도 골화석증), 헤파린 및 알콜을 포함하는 약물 사용; 흡수장애 증후군을 포함하는 만성 질환; 신성 골이영양증을 포함하는 만성 신부전; 간성 골이영양증을 포함하는 만성 간 질환; 골형성부전증 및 호모시스틴뇨증을 포함하는 유전병; 및 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 섬유성 골 이형성증, 치주 질환 및 파제트병을 포함하는 골 염증이다.

용어 "전이 유도 골용해성 골 소실" 및 "암 전이 유도 골용해성 골 소실"은 본 명세서에서 상호 교환되어 사용되어 골로의 암 세포 전이로부터 생기는 골용해 또는 골용해성 골 소실을 의미한다. 용어 "암 전이 유도 파골세포 활성화"는 본 명세서에서 사용되어 골로 전이되어 파골세포의 활성화를 유도하는 암 세포의 능력을 의미한다.

본 명세서에 기재된 방법은 "스클레로스틴 억제제"의 일정 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스클레로스틴 억제제"는 골 무기질화, 골 밀도, 골 높이, 조골세포 및/또는 파골세포, 골 형성 마커, 골 흡수 마커, 조골세포 활성 마커 및/또는 파골세포 활성 마커에 미치는 효과에 의한 변화로 측정되는 골에서의 스클레로스틴의 생물학적 활성을 억제하는 임의의 분자를 의미한다. 이러한 억제제는 스클레로스틴 또는 이의 수용체 또는 결합 파트너에 대한 결합에 의해 작용할 수 있다. 이러한 카테고리의 억제제는 "스클레로스틴 결합제", 예를 들면, 항체 또는 펩타이드계 분자를 포함한다. "스클레로스틴 억제제"는 또한 스클레로스틴에 결합하고 이의 활성을 억제하는 임의로 분자량이 약 1000달톤 미만인 작은 유기 화학 화합물을 의미한다. 억제제는 대안적으로 스클레로스틴의 발현을 억제함으로써 작용할 수 있다. 이러한 카테고리의 억제제는 스클레로스틴의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 억제 RNA, DNA 효소(데옥시리보자임), 리보자임, 압타머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 스클레로스틴 DNA 또는 mRNA에 결합하고 스클레로스틴 발현을 억제하는 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.

"스클레로스틴 결합제"는 하나 이상의 리간드에 대한 인간 스클레로스틴의 결합을 차단하거나 손상시키기 위해 스클레로스틴 또는 이의 일부에 결합한다. SOST 유전자의 생성물인 스클레로스틴은 골 과성장 및 고밀도 골을 특징으로 하는 골격 질환인 경화협착증(sclerosteosis)에서 부재한다(Brunkow et al., Am. J. Hum. Genet., 68:577-589 (2001); Balemans et al., Hum. Mol. Genet., 10:537-543 (2001)). 인간 스클레로스틴의 아미노산 서열은 브룬코우(Brunkow) 등에 의해 보고되었고, 서열 번호 1로서 미국 특허 공보 제20070110747호(이 특허 공보는 스클레로스틴 결합제의 이의 설명 및 서열 목록을 위해 그 전문이 포함됨)에 개시되어 있다. 재조합 인간 스클레로스틴/SOST는 알앤디 시스템즈(R&D Systems)(미국 미네소타주 미니애폴리스; 2006 카탈로그 1406-ST-025호)로부터 상업적으로 구입가능하다. 추가로, 재조합 마우스 스클레로스틴/SOST는 알앤디 시스템즈(미국 미네소타주 미니애폴리스; 2006 카탈로그 1589-ST-025호)로부터 상업적으로 구입가능하다. 조사 등급 스클레로스틴 결합 단일클론 항체는 알앤디 시스템즈(미국 미네소타주 미니애폴리스; 마우스 단일클론: 2006 카탈로그 MAB1406호; 랫트 단일클론: 2006 카탈로그 MAB1589호)로부터 상업적으로 구입가능하다. 미국 특허 제 6,395,511호 및 제6,803,453호 및 미국 특허 공보 제 20040009535호 및 제20050106683호는 일반적으로 항스클레로스틴 항체에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서 사용하기에 적합한 스클레로스틴 결합제의 예는 또한 미국 특허 공보 제 20070110747호 및 제20070072797호(참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 스클레로스틴 결합제를 생성하기 위한 재료 및 방법에 대한 추가의 정보는 미국 특허 공보 제20040158045호(참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에서 확인할 수 있다.

본 발명의 스클레로스틴 결합제는 바람직하게는 항체이다. 용어 "항체"는 미접촉 항체 또는 이의 결합 단편을 의미한다. 항체는 (다중클론, 단일클론, 키메라, 인간화 및/또는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 인간 버전을 포함하는) 완전한 항체(면역글로불린) 분자를 포함하거나, 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 항체 단편은 F(ab')₂, Fab, Fab', Fv, Fc 및 Fd 단편을 포함하고, 단일 도메인 항체(예를 들면, 나노바디), 단쇄 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, v-NAR 및 바이스-scFv에 통합될 수 있다(예를 들면, 문헌[Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology, 23(9):1126-1136 (2005)] 참조). 피브로넥틴 폴리펩타이드 모노바디를 포함하는 항체 폴리펩타이드가 또한 미국 특허 제6,703,199호에 개시되어 있다. 다른 항체 폴리펩타이드는 미국 특허 공보 제20050238646호에 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,395,511호 및 제6,803,453호 및 미국 특허 공보 제 호(항스클레로스틴 항체의 이의 개시내용을 위해 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)는 일반적으로 항스클레로스틴 항체에 관한 것이다. 인간 스클레로스틴의 아미노산 서열은 서열 목록의 서열 번호 1에 기재되어 있고 미국 특허 공보 제20070110747호(이 특허 공보는 스클레로스틴 및 스클레로스틴 결합제의 이의 설명 및 서열 목록을 위해 그 전문이 포함됨)의 서열 번호 1로서 제공된다. 항스클레로스틴 항체를 생성하기 위한 재료 및 방법에 대한 추가의 정보는 미국 특허 공보 제20040158045호(참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에서 확인할 수 있다.

항체 단편은 합성 또는 유전 조작 단백질일 수 있다. 예를 들면, 항체 단편은 경쇄 가변 구역으로 이루어진 단리된 단편, 중쇄 및 경쇄의 가변 구역으로 이루어진 "Fv" 단편 및 경쇄 및 중쇄 가변 구역이 펩타이드 링커에 의해 연결된 재조합 단쇄 폴리펩타이드 분자(scFv 단백질)를 포함한다.

다른 형태의 항체 단편은 항체의 하나 이상의 상보성 결정 구역(complementarity determining region: CDR)을 포함하는 펩타이드이다. 예를 들면, 관심 있는 CDR을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 구성함으로써 CDR("최소 인식 단위" 또는 "초가변 구역"이라고도 칭함)을 얻는다. 예를 들면, 주형으로서의 항체 생성 세포의 mRNA를 사용하여 가변 구역을 합성하기 위해 중합효소 사슬 반응을 사용함으로써 이러한 폴리뉴클레오타이드를 제조한다(예를 들면, 문헌[Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 2:106 (1991); Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166, Cambridge University Press (1995); 및 Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137, Wiley-Liss, Inc. (1995)] 참조).

항스클레로스틴 항체는 1 x 10^-7M 이하, 1 x 10^-8M 이하, 1 x 10^-9M 이하, 1 x 10^-10M 이하, 1 x 10^-11M 이하 또는 1 x 10^-12M 이하의 친화도(Kd)로 서열 번호 1의 스클레로스틴 또는 이의 자연 발생 변이체에 결합할 수 있다. 다양한 기법을 이용하여 친화도를 결정하고, 이의 예는 친화도 ELISA 검정이다. 다양한 실시양태에서, 바이아코어(BIAcore) 검정에 의해 친화도를 결정한다. 다양한 실시양태에서, 키네틱 방법으로 친화도를 결정한다. 다양한 실시양태에서, 평형/용액 방법으로 친화도를 결정한다.미국 특허 공보 제20070110747호는 스클레로스틴에 대한 항체의 친화도(Kd)를 결정하기에 적합한 친화도 검정의 추가의 설명을 포함한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩타이드에 결합하고, 서열 번호 6(CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC; 서열 번호 1의 86-111번 아미노산에 상응)의 서열에 결합한다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 아미노산 57-146을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩타이드에 결합한다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 89-103번 아미노산 및/또는 서열 번호 1의 137-151번 아미노산을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩타이드에 결합한다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 스클레로스틴 폴리펩타이드에 결합하고, 서열 번호 1 내에 서열 번호 2(DVSEYSCRELHFTR; 서열 번호 1의 51-64번 아미노산에 상응), 서열 번호 3(SAKPVTELVCSGQCGPAR; 서열 번호 1의 73-90번 아미노산에 상응), 서열 번호 4(WWRPSGPDFRCIPDRYR; 서열 번호 1의 101-117번 아미노산에 상응), 서열 번호 5(LVASCKCKRLTR; 서열 번호 1의 138-149번 아미노산에 상응), 서열 번호 70(SAKPVTELVCSGQC; 서열 번호 1의 73-86번 아미노산에 상응), 서열 번호 71(LVASCKC; 서열 번호 1의 138-144번 아미노산에 상응), 서열 번호 72(C1RELHFTR; 서열 번호 1의 57-64번 아미노산에 상응) 또는 서열 번호 73(CIPDRYR; 서열 번호 1의 111-117번 아미노산에 상응) 중 적어도 하나의 서열에 결합한다. 예를 들면, 일 양태에서, 항스클레로스틴 항체는 임의로 이의 원래의 3차원 구성에서 서열 번호 2-5(및/또는 서열 번호 70-73)을 포함하는 서열 번호 1의 스클레로스틴의 하위구역에 결합한다. 임의로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72 또는 서열 번호 73(예를 들면, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4 및 서열 번호 5로 이루어진 펩타이드 또는 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72 및 서열 번호 73으로 이루어진 펩타이드) 중 하나 이상으로 이루어진 펩타이드에 결합한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 스클레로스틴 폴리펩타이드에 결합하고, 서열 번호 2 및 서열 번호 4는 서열 번호 1과 관련하여 57번 및 111번 아미노산 위치에서의 이황화 결합에 의해 연결되고, 서열 번호 3 및 서열 번호 5는 (a) 서열 번호 1과 관련하여 82번 및 142번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 및 (b) 서열 번호 1과 관련하여 86번 및 144번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 중 적어도 하나에 의해 연결되고; 폴리펩타이드는 서열 번호 1의 인간 스클레로스틴의 상응하는 폴리펩타이드 구역의 3차 구조를 보유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 스클레로스틴 결합제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체)는 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드에 결합하고, 서열 번호 72 및 서열 번호 73은 서열 번호 1과 관련하여 57번 및 111번 아미노산 위치에서의 이황화 결합에 의해 연결되고, 서열 번호 70 및 서열 번호 71은 (a) 서열 번호 1과 관련하여 82번 및 142번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 및 (b) 서열 번호 1과 관련하여 86번 및 144번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 중 적어도 하나에 의해 연결된다.

임의로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4 및 서열 번호 5의 아미노산 서열로 실질적으로 이루어진 펩타이드에 결합하고, 서열 번호 2 및 서열 번호 4는 서열 번호 1과 관련하여 57번 및 111번 아미노산 위치에서의 이황화 결합에 의해 연결되고, 서열 번호 3 및 서열 번호 5는 (a) 서열 번호 1과 관련하여 82번 및 142번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 및 (b) 서열 번호 1과 관련하여 86번 및 144번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 중 적어도 하나에 의해 연결된다.

임의로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 다중 절두된 인간 스클레로스틴 단백질로 실질적으로 이루어진 폴리펩타이드에 결합하고, (a) 서열 번호 1의 1-50번, 65-72번, 91-100번, 118-137번 및 150-190번 아미노산은 상기 폴리펩타이드로부터 부재하거나, (b) 서열 번호 1의 1-56번, 65-72번, 87-110번, 118-137번 및 145-190번 아미노산은 상기 폴리펩타이드로부터 부재한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72 및 서열 번호 73의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드에 결합하고, 서열 번호 72 및 서열 번호 73은 서열 번호 1과 관련하여 57번 및 111번 아미노산 위치에서의 이황화 결합에 의해 연결되고, 서열 번호 70 및 서열 번호 71은 (a) 서열 번호 1과 관련하여 82번 및 142번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 및 (b) 서열 번호 1과 관련하여 86번 및 144번 아미노산 위치에서의 이황화 결합 중 적어도 하나에 의해 연결된다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열 번호 l의 인간 스클레로스틴의 상응하는 폴리펩타이드 구역의 3차 구조를 보유한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 (ⅰ) 서열 번호 1의 51-64번, 73-90번, 101-117번 및 138-149번 아미노산을 포함하는 인간 스클레로스틴의 부분(여기서, 상기 부분은

(a) 아미노산 57 내지 아미노산 111의 이황화 결합;

(b) 아미노산 82 내지 아미노산 142의 이황화 결합; 및

(c) 아미노산 86 내지 아미노산 144의 이황화 결합 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 3개 모두를 가짐); 또는

(ⅱ) 서열 번호 1의 57-64번, 73-86번, 111-117번 및 138-144번 아미노산을 포함하는 인간 스클레로스틴의 일부(여기서, 상기 부분은

(a) 아미노산 57 내지 아미노산 111의 이황화 결합;

(b) 아미노산 82 내지 아미노산 142의 이황화 결합; 및

(c) 아미노산 86 내지 아미노산 144의 이황화 결합 중 적어도 1개, 적어도 2개 또는 3개 모두를 가짐)에 결합한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 또한 서열 번호 6의 에피토프에 결합한다.

본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 항스클레로스틴 항체는 바람직하게는 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 기재된 세포 기반 검정 및/또는 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재된 생체내 검정에서의 스클레로스틴 기능을 중재하고/하거나, 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 기재된 에피토프 중 하나 이상에 결합하고/하거나, 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 기재된 항체 중 하나의 결합을 상호차단하고/하거나, 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 기재된 항체 중 하나에 의해 스클레로스틴에 결합하는 것으로부터 상호차단된다(항스클레로스틴 항체의 규명을 위한 검정의 이의 설명을 위해 그 전문이 참조문헌으로 포함됨).

다양한 양태에서, 항스클레로스틴 항체는 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교할 때 웰당 6배 몰 초과보다 낮은 스클레로스틴 결합 자리가 존재할 때 MC3T3 세포 기반 무기질화 검정에서 인간 스클레로스틴을 중화시킬 수 있다. 골 형성의 실험실내 모델로서 1차 세포 또는 세포주인 배양 중인 조골세포 계통 세포에 의한 무기질화를 이용한다. 예시적인 세포 기반 무기질화 검정은 미국 특허 공보 제20070110747호의 예를 들면 실시예 8(참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. MC3T3-E1 세포(Sudo et al., J. Cell Biol., 96:191-198 (1983)) 및 원래 세포주의 하위클론은 분화제의 존재 하에 성장 시 배양에서 무기질을 형성할 수 있다. 이러한 하위클론은 MC3T3-E1-BF(Smith et al., J. Biol. Chem., 275:19992-20001 (2000))를 포함한다. MC3T3-E1-BF 하위클론 및 원래의 MC3T3-E1 세포 둘 다의 경우, 스클레로스틴은 무기질 침착을 발생시키고 이를 포함하는 사건의 하나 이상의 순서를 억제할 수 있다(즉, 스클레로스틴은 무기질화를 억제한다). 스클레로스틴의 억제 활성을 중화시킬 수 있는 항스클레로스틴 항체는 스클레로스틴의 존재 하에 배양을 무기질화하여 스클레로스틴 단독(즉, 항체 무) 치료군에서 측정된 칼슘의 양과 비교하여 예를 들면 (칼슘으로 측정된) 인산칼슘이 통계학적으로 유의적으로 증가한다.

특정한 항스클레로스틴 항체(또는 다른 스클레로스틴 억제제)가 스클레로스틴을 중화시킬 수 있는지를 결정하는 목표로 검정을 실행할 때, 검정에서 사용된 스클레로스틴의 양은 바람직하게는 스클레로스틴 무 그룹에서 측정된 칼슘의 양과 비교하여 스클레로스틴 단독 그룹에서 적어도 70%로 통계학적으로 유의적으로 (칼슘으로 측정된) 인산칼슘의 침착을 감소시키는 스클레로스틴의 최소 양이다. 항스클레로스틴 중화 항체는 스클레로스틴 단독(즉, 항체 무) 치료군에서 측정된 칼슘의 양과 비교하여 통계학적으로 유의적으로 (칼슘으로 측정된) 인산칼슘의 침착을 증가시키는 것으로 정의된다. 항스클레로스틴 항체가 중화시키는지 그렇지 않은지를 결정하기 위해, 검정에서 사용된 항스클레로스틴 항체의 양이 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교하여 웰당 스클레로스틴 결합 자리가 몰 과량이 되게 필요는 없다. 항체의 효력에 따라, 필요한 배수 과량은 24, 18, 12, 6, 3 또는 1.5일 수 있고, 당업자는 결합제(항체)의 1개 초과의 농도를 시험하는 일상적 실행에 익숙할 것이다. 예를 들면, 매우 강력한 항스클레로스틴 중화 항체는 웰당 스클레로스틴의 몰 수와 비교할 때 웰당 6배 몰 초과보다 낮은 스클레로스틴 결합 자리가 존재할 때 스클레로스틴을 중화시킨다. 덜 강력한 항스클레로스틴 중화 항체는 오직 12배, 18배 또는 24배 과량으로 스클레로스틴을 중화시킨다.

항스클레로스틴 항체는 골 특이적 알칼리 포스파타제 검정, 예를 들면 국제 특허 공보 WO 2008/115732 및 미국 특허 제7,744,874호(세포 기반 검정 및 항스클레로스틴 항체의 이의 설명을 위해 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재된 골 특이적 알칼리 포스파타제 검정과 같은 세포 기반 검정에서 인간 스클레로스틴을 중화시키기 위해 IC₅₀이 임의로 100nM 이하 또는 75nM 이하 또는 50nM 이하 또는 25nM 이하이다. 골 특이적 알칼리 포스파타제 검정은 C2C12인 다능성 쥣과 세포주에서 BMP-4 및 Wnt3a 자극 알칼리 포스파타제 수준을 감소시키기 위한 스클레로스틴의 능력에 입각한다. WO 2008/115732에 따라, 중화 항스클레로스틴 항체는 이 검정에서 알칼리 포스파타제 활성의 용량 의존성 증가를 중재한다. 세포 기반 검정의 예시적인 프로토콜이 실시예 1에 제공된다.

대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 예를 들면 국제 특허 공보 WO 2009/047356(항스클레로스틴 항체 및 세포 기반 검정의 이의 설명을 위해 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 STF 리포터 유전자의 Wnt1 중재 유도를 포함하는 Wnt 검정과 같은 HEK293 세포주에서의 세포 기반 Wnt 신호전달 검정에서 중화 인간 스클레로스틴에 대해 IC₅₀이 100nM 이하(예를 들면, 75nM 이하 또는 50nM 이하)이다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 예를 들면 국제 특허 공보 WO 2009/047356에 기재된 무기질화 검정과 같은 MC3T3 세포에서의 BMP2 유도 무기질화 검정에서 중화 인간 스클레로스틴에 대해 IC₅₀이 500nM 이하(예를 들면, 250nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하 또는 50nM 이하)이다. 예시적인 프로토콜이 실시예 1에 제공된다.

본 발명의 맥락에서 사용하기에 적합한 항스클레로스틴 항체의 예는 미국 특허 공보 제 2007/0110747호 및 제2007/0072797호(참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 스클레로스틴에 대한 적어도 하나의 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23 및 Ab-24(이들 모두 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재됨)의 결합을 교차차단한다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 적어도 하나의 항체 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23 및 Ab-24(이들 모두 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재됨)에 의해 스클레로스틴에 대한 결합으로부터 교차차단된다. 용어 "교차차단한다", "교차차단된" 및 "교차차단하는"은 본 명세서에 상호 교환되어 사용되어 스클레로스틴에 대한 다른 항체의 결합을 방해하는 항체의 능력을 의미한다. 경쟁 결합 검정을 이용하여 항체가 스클레로스틴에 대한 다른 항체의 결합을 방해하는 정도 및 이에 따라 이 항체가 상호차단한다고 말할 수 있는지를 결정할 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 항체 또는 이의 단편을 상호차단하는 것은 약 40% 내지 약 100%, 예컨대 약 60% 내지 약 100%, 구체적으로 70% 내지 100%, 더 구체적으로 80% 내지 100%로 기준 항체의 스클레로스틴 결합을 감소시킨다. 상호차단을 검출하기에 특히 적합한 정량적 검정은 표면 플라스몬 공명 기술을 이용하여 상호작용의 정도를 측정하는 바이아코어 기계를 이용한다. 다른 적합한 정량적 상호차단 검정은 스클레로스틴에 대한 이의 결합의 면에서 항체 사이의 경쟁을 측정하기 위해 ELISA 기반 접근법을 이용한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린의 결합을 교차차단하고/하거나, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린에 의해 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 결합으로부터 상호차단되고, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린은 본 명세서에 개시된 CDR 서열, 예컨대 a) 서열 번호 284의 CDR-L1, 서열 번호 285의 CDR-L2, 서열 번호 286의 CDR-L3, 서열 번호 296의 CDR-H1, 서열 번호 297의 CDR-H2 및 서열 번호 298의 CDR-H3; b) 서열 번호 48의 CDR-L1, 서열 번호 49의 CDR-L2, 서열 번호 50의 CDR-L3, 서열 번호 45의 CDR-H1, 서열 번호 46의 CDR-H2 및 서열 번호 47의 CDR-H3; 또는 c) 서열 번호 42의 CDR-L1, 서열 번호 43의 CDR-L2, 서열 번호 44의 CDR-L3, 서열 번호 39의 CDR-H1, 서열 번호 40의 CDR-H2 및 서열 번호 41의 CDR-H3의 3개 세트의 CDR 서열 중 하나를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린의 결합을 교차차단하고/하거나, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린에 의해 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 결합으로부터 상호차단되고, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린은 서열 번호 245의 CDR-H1, 서열 번호 246의 CDR-H2, 서열 번호 247의 CDR-H3, 서열 번호 78의 CDR-L1, 서열 번호 79의 CDR-L2 및 서열 번호 80의 CDR-L3의 CDR을 포함한다.

대안적으로 또는 추가로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린의 결합을 교차차단하고/하거나, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린에 의해 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대한 결합으로부터 상호차단되고, 전장 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린은 서열 번호 269의 CDR-H1, 서열 번호 270의 CDR-H2, 서열 번호 271의 CDR-H3, 서열 번호 239의 CDR-L1, 서열 번호 240의 CDR-L2 및 서열 번호 241의 CDR-L3의 CDR을 포함한다.

적합한 항스클레로스틴 항체 및 이의 단편의 예는 본 명세서에 구체적으로 개시되어 있고 미국 특허 공보 제20070110747호에 개시된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 중 하나 이상을 갖는 항체 및 항체 단편을 포함한다. CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3의 구역 중 적어도 하나는 적어도 하나의 아미노산 치환을 가질 수 있되, 단 항체가 비치환 CDR의 결합 특이성을 보유한다. 예시적인 항스클레로스틴 항체는 미국 특허 공보 제20070110747호의 Ab-A, Ab-B, Ab-C, Ab-D, Ab-1, Ab-2, Ab-3, Ab-4, Ab-5, Ab-6, Ab-7, Ab-8, Ab-9, Ab-10, Ab-11, Ab-12, Ab-13, Ab-14, Ab-15, Ab-16, Ab-17, Ab-18, Ab-19, Ab-20, Ab-21, Ab-22, Ab-23 및 Ab-24를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

또한, 항스클레로스틴 항체는 서열 목록에 제공되고 미국 특허 공보 제20070110747호에 개시된 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 78, 79, 80, 81, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 351, 352, 353, 358, 359 및 360으로부터 선택된 CDR에 대한 적어도 75%의 동일성(예를 들면, 100%의 동일성)을 갖는 적어도 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 245, 246, 247, 78, 79, 80, 269, 270, 271, 239, 240 및 241(이들 모두 서열 목록에 제공되고 미국 특허 공보 제20070110747호에 개시됨)로부터 선택된 CDR에 대한 적어도 75%의 동일성을 갖는 적어도 하나의 CDR 서열을 포함한다. 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재된 바대로, 항스클레로스틴 항체는 a) 서열 번호 54, 55 및 56의 CDR 서열 및 서열 번호 51, 52 및 53의 CDR 서열; b) 서열 번호 60, 61 및 62의 CDR 서열 및 서열 번호 57, 58 및 59의 CDR 서열; c) 서열 번호 48, 49 및 50의 CDR 서열 및 서열 번호 45, 46 및 47의 CDR 서열; d) 서열 번호 42, 43 및 44의 CDR 서열 및 서열 번호 39, 40 및 41의 CDR 서열; e) 서열 번호 275, 276 및 277의 CDR 서열 및 서열 번호 287, 288 및 289의 CDR 서열; f) 서열 번호 278, 279 및 280의 CDR 서열 및 서열 번호 290, 291 및 292의 CDR 서열; g) 서열 번호 78, 79 및 80의 CDR 서열 및 서열 번호 245, 246 및 247의 CDR 서열; h) 서열 번호 81, 99 및 100의 CDR 서열 및 서열 번호 248, 249 및 250의 CDR 서열; i) 서열 번호 101, 102 및 103의 CDR 서열 및 서열 번호 251, 252 및 253의 CDR 서열; j) 서열 번호 104, 105 및 106의 CDR 서열 및 서열 번호 254, 255 및 256의 CDR 서열; k) 서열 번호 107, 108 및 109의 CDR 서열 및 서열 번호 257, 258 및 259의 CDR 서열; l) 서열 번호 110, 111 및 112의 CDR 서열 및 서열 번호 260, 261 및 262의 CDR 서열; m) 서열 번호 281, 282 및 283의 CDR 서열 및 서열 번호 293, 294 및 295의 CDR 서열; n) 서열 번호 113, 114 및 115의 CDR 서열 및 서열 번호 263, 264 및 265의 CDR 서열; o) 서열 번호 284, 285 및 286의 CDR 서열 및 서열 번호 296, 297 및 298의 CDR 서열; p) 서열 번호 116, 237 및 238의 CDR 서열 및 서열 번호 266, 267 및 268의 CDR 서열; q) 서열 번호 239, 240 및 241의 CDR 서열 및 서열 번호 269, 270 및 271의 CDR 서열; r) 서열 번호 242, 243 및 244의 CDR 서열 및 서열 번호 272, 273 및 274의 CDR 서열; 또는 s) 서열 번호 351, 352 및 353의 CDR 서열 및 서열 번호 358, 359 및 360의 CDR 서열을 포함할 수 있다.

항스클레로스틴 항체는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로부터 선택된 CDR에 대한 적어도 75%의 동일성(예를 들면, 100% 동일성)을 갖는 적어도 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있고, CDR-H1은 서열 번호 245에 기재된 서열을 갖고, CDR-H2는 서열 번호 246에 기재된 서열을 갖고, CDR-H3은 서열 번호 247에 기재된 서열을 갖고, CDR-L1은 서열 번호 78에 기재된 서열을 갖고, CDR-L2는 서열 번호 79에 기재된 서열을 갖고, CDR-L3은 서열 번호 80에 제공된 서열을 갖고, 이들 모두 서열 목록에 제공되고 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재되어 있다. 다양한 양태에서, 항스클레로스틴 항체는 CDR 중 2개 또는 CDR 중 6개를 포함한다. 임의로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 378을 포함하는 중쇄(예를 들면, 2개의 중쇄)의 전부 또는 일부 및 서열 번호 376을 포함하는 경쇄(예를 들면, 2개의 경쇄)의 전부 또는 일부를 포함한다.

항스클레로스틴 항체는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로부터 선택된 CDR에 대한 적어도 75%의 동일성(예를 들면, 100% 동일성)을 갖는 적어도 하나의 CDR 서열을 포함할 수 있고, CDR-H1은 서열 번호 269에 기재된 서열을 갖고, CDR-H2는 서열 번호 270에 기재된 서열을 갖고, CDR-H3은 서열 번호 271에 기재된 서열을 갖고, CDR-L1은 서열 번호 239에 기재된 서열을 갖고, CDR-L2는 서열 번호 240에 기재된 서열을 갖고, CDR-L3은 서열 번호 241에 기재된 서열을 갖고, 이들 모두 서열 목록에 제공되고 미국 특허 공보 제20070110747호에 기재되어 있다. 다양한 양태에서, 항스클레로스틴 항체는 CDR 중 2개 또는 CDR 중 6개를 포함한다. 임의로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 366을 포함하는 중쇄(예를 들면, 2개의 중쇄)의 전부 또는 일부 및 서열 번호 364를 포함하는 경쇄(예를 들면, 2개의 경쇄)의 전부 또는 일부를 포함한다.

대안적으로, 항스클레로스틴 항체는 CDR의 H1, H2 및 H3을 포함하고 서열 번호 137, 145 또는 392에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄(여기서, CDR은 각각 서열 번호 245, 246 및 247에 적어도 75% 동일(예를 들면, 100% 동일)함) 및 CDR의 L1, L2 및 L3을 포함하고 서열 번호 133 또는 141에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄(여기서, CDR은 각각 서열 번호 78, 79 및 80에 적어도 75% 동일(예를 들면, 100% 동일)함)를 가질 수 있다(미국 특허 공보 제20070110747호에 기재된 바와 같음).

항스클레로스틴 항체는 CDR의 H1, H2 및 H3을 포함하고 서열 번호 서열 번호 335, 331, 345 또는 396에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 상기의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄(여기서, CDR은 각각 서열 번호 269, 270 및 271에 적어도 75% 동일(예를 들면, 100% 동일)함) 및 CDR의 L1, L2 및 L3을 포함하고 서열 번호 334 또는 341에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드 또는 상기의 임의의 변이체를 포함하는 경쇄(여기서, CDR은 각각 서열 번호 239, 240 및 241에 적어도 75% 동일(예를 들면, 100% 동일)함)를 가질 수 있다(미국 특허 공보 제20070110747호에 기재된 바와 같음). 중쇄 및 경쇄 서열의 모든 조합(예를 들면, 서열 번호 335를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 334를 포함하는 경쇄; 서열 번호 331을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 334 또는 341을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 345 또는 396을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 341을 포함하는 경쇄)이 고려된다.

대안적으로, 항스클레로스틴 항체는 서열 번호 137에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 133에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 경쇄; 서열 번호 145 또는 392에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 141에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 경쇄; 서열 번호 335에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 334에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 경쇄; 서열 번호 331에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 341에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 경쇄; 또는 서열 번호 345 또는 396에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 341에 제공된 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는 경쇄를 갖는다(미국 특허 공보 제20070110747호에 기재된 바와 같음).

항스클레로스틴 항체의 예는 또한 국제 특허 공보 WO 2008/092894, WO 2008/115732, WO 2009/056634, WO 2009/047356, WO 2010/100200, WO 2010/100179, WO 2010/115932 및 WO 2010/130830(이들은 각각 그 전문이 본 명세서에서 참조문헌으로 포함됨)에 개시된 항-스클레로스틴 항체, 예컨대 국제 특허 공보 WO 2008/115732의 서열 번호 20-25의 CDR을 포함하는 항스클레로스틴 항체(본 명세서의 서열 번호 416-421), 국제 특허 공보 WO 2008/115732의 서열 번호 26-31의 CDR을 포함하는 항스클레로스틴 항체(본 명세서의 서열 번호 422-427), 국제 특허 공보 WO 2008/115732의 서열 번호 32-37의 CDR을 포함하는 항스클레로스틴 항체(본 명세서의 서열 번호 428-433), 국제 특허 공보 WO 2009/047356의 서열 번호 4, 15, 26, 37, 48 및 59의 CDR을 포함하는 항스클레로스틴 항체(각각 본 명세서의 서열 번호 443, 454, 465, 476, 487 및 498) 또는 국제 특허 공보 WO 2010/130830의 서열 번호 135-143, 153-161 또는 171-179의 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 항스클레로스틴 항체(각각 본 명세서의 서열 번호 745-753, 763-771, 781-789)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

대안적으로, 본 명세서에 기재된 방법은 항스클레로스틴 항체 이외의 스클레로스틴 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 억제제는 SOST 또는 스클레로스틴에 직접적으로 또는 간접적으로 작용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위해 고려되는 스클레로스틴 억제제는 미국 특허 공보 제2003/0229041호(이의 전체 개시내용은 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨, 스클레로스틴 억제제의 설명시 특히 강조됨)에 기재된 것을 포함한다. 예를 들면, SOST 발현 및 스클레로스틴 활성을 중재하기에 유용한 물질은 스테로이드(예컨대, 상응하는 내지 미국 특허 공보 제2003/0229041호의 화학식 1에 상응하는 것), 알칼로이드, 테르페노이드, 펩토이드 및 합성 화학물질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, SOST 길항제 또는 효현제는 글루코코르티코이드 수용체에 결합할 수 있다. 예를 들면, 덱사메타손은 SOST 발현에 대한 BMP-4 및 BMP-6의 자극 효과를 무효화하는 경향이 있다. 글루코코르티코이드 유사체, 담즙염(예컨대, 미국 특허 공보 제2003/0229041호의 화학식 3에 상응하는 것) 및 프로스타글란딘(예컨대, 미국 특허 공보 제2003/0229041호의 화학식 2에 상응하는 것)을 포함하는 다른 화학 집합체는 또한 SOST 발현에 대한 골형성 단백질의 효과를 중재하고 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하도록 고려된다.

본 명세서에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있는 스클레로스틴 발현 억제제는 나트륨염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 억제 핵산을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본 명세서의 어딘가에 기재된 억제 핵산은 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임, 외부 가이드 서열(EGS) 올리고뉴클레오타이드, siRNA 화합물, 단일 가닥 또는 이중 가닥 RNA 간섭(RNAi) 화합물, 예컨대 siRNA 화합물, 변형 염기/잠긴 핵산(LNA), 안타고미어(antagomir), 펩타이드 핵산(PNA), 및 표적 핵산의 적어도 일부에 하이브리드화하고 이의 기능을 중재하는 다른 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드 모방체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 억제 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥이다. 몇몇 실시양태에서, 억제 핵산은 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 변형 염기/잠긴 핵산(LNA), 펩타이드 핵산(PNA), 아라비노핵산(ANA)(예를 들면, PCT 공보 WO 99/67378에 기재된 것과 같음); 2'-플루오로-D-아라비노핵산(FANA)(예를 들면, 문헌[Lon et al., Biochem., 41:3457-3467, 2002 및 Min et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:2651-2654, 2002]에 기재된 것과 같음; 이의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨); 포스포로다이아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)(예를 들면, 문헌[Iverson, Curr. Opin. Mol. Ther., 3:235-238, 2001; 및 Wang et al., J. Gene Med., 12:354-364, 2010]에 기재된 것과 같음; 이의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨); 에틸렌 브릿징된 핵산(예를 들면, 국제 특허 공보 WO 2005/042777, 문헌[Morita et al., Nucleic Acid Res., Suppl 1:241-242, 2001; Surono et al., Hum. Gene Ther., 15:749-757, 2004; Koizumi, Curr. Opin. Mol. Ther., 8:144-149, 2006 및 Horie et al., Nucleic Acids Symp. Ser (Oxf), 49:171-172, 2005]에 기재된 것과 같음; 이의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨); 2'-O,4'-C-에틸렌 브릿징된 핵산, 리보자임, 외부 가이드 서열(EGS) 올리고뉴클레오타이드, 마이크로RNA(miRNA), 소형 일시적 RNA(stRNA) 및 단일 가닥 또는 이중 가닥 RNA 간섭(RNAi) 화합물 또는 siRNA이다. 몇몇 실시양태에서, 억제 핵산은 적어도 하나의 뉴클레오타이드 및/또는 뉴클레오사이드 변형(예를 들면, 변형 골격 또는 변형 당 모이어티를 갖는 올리고뉴클레오타이드)을 포함한다.

골 무기질 함량 또는 골 밀도를 증가시키기 위한 상기 기재된 방법을 포함하는 다양한 방식으로 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 특정한 스클레로스틴 억제제, 예를 들면 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편의 활성을 측정할 수 있다. 골 질량을 중재하는 스클레로스틴 억제제의 능력을 체중으로부터 또는 다른 방법을 이용하여 계산할 수 있다(문헌[Guinness-Hey, Metab. Bone Dis. Relat. Res., 5:177-181 (1984)] 참조). 예를 들면, 골 소실, 골 흡수, 골 형성, 골 강도 또는 골 무기질화의 매개변수에 미치는 약제학적 조성물 및 방법의 효과를 시험하기 위해 동물 및 특정한 동물 모델은 당해 분야에 사용된다. 이러한 모델의 예는 난소 적출된 랫트 모델을 포함한다(Kalu, Bone and Mineral, 15:175-192 (1991); Frost and Jee, Bone and Mineral, 18:227-236 (1992); 및 Jee and Yao, J. Musculoskel. Neuron. Interact., 1:193-207 (2001)). 다른 스클레로스틴 억제제의 효율을 결정하기 위해 본 명세서에 기재된 스클레로스틴 결합제 활성을 측정하는 방법을 또한 사용할 수 있다.

대안적으로, 골 마커 수준을 중재하는 능력에 기초하여 스클레로스틴 억제제를 선택할 수 있다. 골 마커는 골 개형 과정 동안 생성되는 생성물이고, 골, 조골세포 및/또는 파골세포에 의해 분비된다. 골 흡수 및/또는 골 형성 "마커" 수준의 변동은 골 개형/모델링의 변화를 의미한다. 국제 골다공증 협회(International Osteoporosis Foundation: IOF)는 골 밀도 치료를 모니터링하기 위해 골 마커를 사용하는 것을 추천한다(예를 들면, 문헌[Delmas et al., Osteoporos Int., Suppl. 6:S2-17 (2000)](본 명세서에서 참조문헌으로 포함됨) 참조). 골 흡수(또는 파골세포 활성)를 나타내는 마커는 예를 들면 C-텔로펩타이드(예를 들면, 1형 콜라겐(CTX)의 C 말단 텔로펩타이드 또는 혈청 가교결합 C-텔로펩타이드), N-텔로펩타이드(1형 콜라겐의 N 말단 텔로펩타이드(NTX)), 데옥시피리디놀린(DPD), 피리디놀린, 하이드록시프롤린 뇨, 갈락토실 하이드록시라이신 및 타르트레이트 내성 산 포스파타제(예를 들면, 혈청 타르트레이트 내성 산 포스파타제 아이소폼 5b)를 포함한다. 골 형성/무기질화 마커는 골 특이적 알칼리 포스파타제(BSAP), I형 프로콜라겐의 N 말단 및 C 말단 연장부로부터 방출된 펩타이드(P1NP, PICP) 및 오스테오칼신(OstCa)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 뇨 및 혈액과 같은 임상 샘플에서 마커를 검출하고 정량화하기 위해 몇몇 키트는 상업적으로 구입가능하다.

투여 경로

담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있는 생리학적으로 허용되는(예를 들면, 약제학적) 조성물에서 피험체에게 스클레로스틴 억제제를 투여하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 개시된 임의의 용량 및 시기 섭생을 이용하여 투여하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 기재된 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 약제학적 조성물 및 치료 방법은 미국 특허 공보 제20050106683호 및 제2007/110747호(본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 개시되어 있다. "생리학적으로 허용되는"은 인간에게 투여할 때 알레르기 반응 또는 유사한 원치않는 반응을 생성하지 않는 분자 집합체 및 조성물을 의미한다. 또한, 피험체에게 투여되는 조성물은 1종 초과의 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 2종의 항스클레로스틴 항체 또는 스클레로스틴 결합제 및 합성 화학 스클레로스틴 억제제) 또는 상이한 작용 기전을 갖는 1종 이상의 치료제와 함께 스클레로스틴 억제제를 포함할 수 있다.

예를 들면, 피하, 경구, 비경구, 정맥내, 비강내 및 근육내 투여를 포함하는 다양한 투여 경로 및 제제에 사용하기에 적합한 조성물의 개발은 널리 공지되어 있고, 미국 특허 공보 제2007/0110747호에 기재되어 있다. 예를 들면, 특정한 상황에서, 스클레로스틴 결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 피하로, 비경구로, 정맥내로, 근육내로 또는 심지어 복강내로 전달하는 것이 바람직하다. 이러한 접근법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이들 중 몇몇은 예를 들면 미국 특허 제5,543,158호; 제5,641,515호; 및 제5,399,363호에 추가로 기재되어 있다. 주사용 용도에 적합한 예시적인 약제학적 형태는 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 무균 분말을 포함한다(예를 들면, 미국 특허 제5,466,468호 참조). 모든 경우에, 이 형태는 무균이어야 하고, 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도(즉, 주사기를 통한 통과를 막을 정도로 과도하게 점성이 아님)로 유체이어야 한다.

일 양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 전신으로 투여한다. 일 실시양태에서, 수용액 형태의 비경구 투여를 위해, 용액은 필요한 경우 적합하게 완충되고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 포도당과 등장성이 되어야 한다. 이 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 예를 들면, 1 용량을 1의 등장성 NaCl 용액 중에 용해시키고 1000의 피하주입(hypodermoclysis) 유체에 첨가하거나 제안된 점적 자리에서 주사할 수 있다(예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Mack Pub. Co., Easton, PA, pp. 1035-1038 and 1570-1580] 참조). 치료하고자 하는 피험체의 상태; 환자의 연령, 키, 체중 및 전체적인 건강; 및 임의의 부작용의 존재에 따라 용량 및 투여 빈도의 여러 변형이 발생할 수 있다. 또한, 스클레로스틴 결합제를 포함하는 약제학적 조성물은 이러한 약제학적 조성물의 사용에 대한 설명서를 제공하는 패키징 자료와 함께 용기(예를 들면, 바이알 또는 프리필드 주사기) 내에 위치할 수 있다. 일반적으로, 이러한 설명서는 시약 농도, 및 특정한 실시양태 내에 약제학적 조성물을 재구성하기 위해 필요할 수 있는 부형제 성분 또는 희석제(예를 들면, 물, 식염수 또는 PBS)의 상대량을 기술하는 인지가능한 표현을 포함한다.

다른 양태에서, 스클레로스틴 억제제를 피험체에게 국소로 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 이환된 치은, 골 또는 치아 부위에 질환에 의해 투여한다. 이와 관련하여, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 예를 들면 스클레로스틴 억제제 및 적절한 담체를 포함하는 주사기로 임의로 치은 조직에 직접 주사하고/하거나 치주낭에 적용한다.

국소 투여 양태(예컨대, 피험체의 이환된 치은면 또는 이환된 치주낭에 직접 스클레로스틴 억제제의 피하 주사)의 경우, 스클레로스틴 억제제를 임의로 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 양으로 피험체에게 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 약 0.1㎎, 0.5㎎, 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 11㎎, 12㎎, 13㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎, 17㎎, 18㎎, 19㎎ 또는 약 20㎎의 양으로 이환 부위에 직접 투여한다. 임의의 간격, 예컨대 매주 다회(예를 들면, 매주 2회 또는 3회), 매주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회 또는 매 4주 1회로 용량을 투여한다. 몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎ 범위의 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)의 용량을 매주 2회 투여한다. 이환 부위의 분획을 따라 예를 들면 다회 주사를 사용하여 분할 용량으로서 억제제의 양을 임의로 투여한다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 겔, 메쉬, 기질 또는 콜라겐 스폰지에 통합하거나, 치아 임플란트 또는 골이식에 포매하거나, 임플란트시 코팅한다. 임플란트는 피험체 자신의 치아(예를 들면, 외상을 통해 소실된 것) 또는 보철 임플란트(예를 들면, 플라스틱, 세라믹, 금속 또는 WO 2004/074464에 기재된 줄기 세포로부터 제조된 것)의 재이식일 수 있다.

용어 "메쉬"는 예를 들면 매듭지은, 브레이딩된, 압출된, 스탬핑된, 혼련된, 직조, 부직 또는 다른 형태를 포함하는 임의의 형태의 임의의 재료를 의미하고, 실질적으로 규칙적인 및/또는 불규칙적인 패턴을 갖는 재료를 포함할 수 있다. 전기방사 재료를 포함하는 부직 메쉬의 예를 사용할 수 있다(전기방사 나노섬유 재료의 제조를 위한 검토를 위해 문헌[Zheng-Ming Huang et al, Composites Science and Technology, 2003, 63:2223-2253] 참조). 메쉬는 제한 없이 가교결합 섬유 메쉬, 나노섬유 메쉬, 메쉬 패브릭, 생체분해성 중합체 메쉬 또는 임의의 상기의 조합일 수 있다. 메쉬는 비분해성, 분해성 또는 생체분해성일 수 있다. 분해성 메쉬는 비생물학적 수단(예를 들면, 가수분해 또는 광분해)을 통해 분해될 수 있는 메쉬일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 생체분해성 메쉬는 세포 또는 소화 효소의 작용을 통한 생물학적 시스템에 의해 또는 생물분자에 의한 산화를 통해 분해될 수 있는 메쉬의 유형이다.

항체의 경구 전달을 위한 예시적인 겔 제제는 WO 2010/1004179(이의 개시내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 겔은 합성 또는 천연 기원의 고분자량 생체적합성 엘라스토머 중합체로 이루어진 하이드로겔이다. 하이드로겔에 바람직한 특성은 인간 신체에서 기계적 응력, 특히 전단 및 부하에 급속히 반응하는 능력이다. 천연 공급원으로부터 얻은 하이드로겔은 생체내 분야에 더 생체분해성 및 생체적합성일 것이므로 고려된다. 적합한 하이드로겔은 예를 들면 젤라틴; 콜라겐; 실크; 엘라스틴; 피브린 및 폴리사카라이드 유도 중합체; 글루코만난 겔; 히알우론산; 폴리사카라이드, 예컨대 가교결합 카복시 함유 폴리사카라이드 또는 이들의 조합과 같은 천연 하이드로겔을 포함한다. 합성 하이드로겔은 폴리비닐 알콜; 아크릴아마이드, 예컨대 폴리아크릴산 및 폴리(아크릴로나이트릴-아크릴산); 폴리우레탄; 폴리에틸렌 글라이콜(예를 들면, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000); 실리콘; 폴리올레핀, 예컨대 폴리아이소뷰틸렌 및 폴리아이소프렌; 실리콘 및 폴리우레탄의 공중합체; 네오프렌; 나이트릴; 가황 고무; 폴리(N-비닐-2-피롤리돈); 아크릴레이트, 예컨대 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트) 및 아크릴레이트와 N-비닐 피롤리돈의 공중합체; N-비닐 락탐; 폴리아크릴로나이트릴 또는 이들의 조합으로부터 형성된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하이드로겔 재료는 추가로 가교결합되어 필요한 바대로 추가의 강도를 제공할 수 있다. 폴리우레탄의 상이한 유형의 예는 열가소성 또는 열경화성 폴리우레탄, 지방족 또는 방향족 폴리우레탄, 폴리에터우레탄, 폴리카보네이트-우레탄 또는 실리콘 폴리에터-우레탄 또는 이들의 조합을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제를 겔에 직접 혼합하기 보다는, 스클레로스틴 억제제가 로딩된 마이크로구를 겔 내에 분산시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 마이크로구는 스클레로스틴 억제제의 지속 방출을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 생체분해성인 겔은 마이크로구가 스클레로스틴 억제제를 방출하는 것을 방지하고; 이에 따라 마이크로구는 겔로부터 방출되기까지는 스클레로스틴 억제제를 방출하지 않는다. 예를 들면, 겔은 표적 조직 자리(예를 들면, 치경) 주위에서 파괴될 수 있다.

본 발명은 또한 스클레로스틴 억제제의 분산을 구속하기 위한 접착성 겔의 용도를 고려한다. 예를 들면, 치주낭, 치아, 치조골 또는 주변 치은 조직에서 겔은 파괴될 수 있다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제는 페이스트, 밤, 왁스, 로션, 세정액, 건조 분말(벌크화제와 함께/이것 없이) 및 당해 분야에 공지된 국소 투여에 대한 다양한 다른 형태로 제제화된다. 스클레로스틴 억제제를 또한 분무용 분말 또는 용액, 또는 가글링 용액의 형태로 국소로 전달할 수 있다. 대안적으로, 스클레로스틴 억제제는 관심 있는 이환 부위(예를 들면, 이환된 치은면 또는 치주낭)에 도포되는 상처 드레싱, 패드, 거즈 또는 다른 수단(이로부터 관심 있는 부위에 전달됨)으로 통합된다.

병용 치료

동일한 병원균 또는 생화학 경로를 표적화하는 2종 초과의 물질을 병용하는 병리학 치료는 때때로 각각의 물질 단독의 치료학적 관련 용량의 사용과 관련하여 효율을 더 크게 하고 부작용을 감소시킨다. 몇몇 경우에, 약물 병용의 효율은 상가적이지만(병용의 효율이 각각의 약물 단독의 효과의 합과 거의 동일함), 다른 경우에 그 효과는 상승적(병용의 효율이 제공된 각각의 약물의 단공의 효과의 합보다 큼)일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "병용 치료"는 2종의 화합물이 동시 방식으로, 예를 들면 동일 시간에 전달될 수 있다는 것을 의미하거나, 화합물 중 1종이 처음에 투여된 후 제2 물질이 예를 들면 후속하여 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 원하는 결과는 용량의 수취인에서 하나 이상의 증상의 주관적 완화 또는 명백히 확인 가능한 개선일 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 골의 재성장을 지지하는 재료, 예컨대 골이식, 골분, 뼛조각, 탈회골 기질, 골 스캐폴드, 보철, 금속 안정화제 또는 세라믹, 시멘트 및 인산칼슘계 골이식 대체물 중 하나 이상을 포함하는 골 스캐폴드 물질의 사용과 함께 투여한다. 이러한 재료의 많은 변형이 당해 분야에 공지되어 있다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 투여하기 전에 피험체에게 치주 질환의 치료를 위한 치료 기준 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 치주 질환의 치료를 위한 치료 기준 치료제는 페리오스타트(등록상표) 및 화학적으로 변형된 테트라사이클린-3(CMT-3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기준 치료는 피험체의 이환 부위의 경구 자극 및/또는 스케일링 및 치은상 및/또는 치은하 창상 절제(예를 들면, 미생물 플라크 및 결석의 제거)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 기준은 스클레로스틴 억제제의 투여 전에 페리오스타트 및/또는 CMT-3과 함께 이환 부위의 경구 자극 및/또는 스케일링 및 창상 절제를 수행하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 스클레로스틴 억제제의 투여와 함께 치료 기준 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 기준 치료제를 순차로 투여한다. 예를 들면, 피험체에게 스클레로스틴 억제제를 투여하기 전에 치료 기준 치료제를 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 이상 투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제의 투여 전에 피험체에서의 치주 질환 진행은 느려지거나, 정지되거나, 역전된다.

몇몇 또는 임의의 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 항생제, 예컨대 아목시실린, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린, 미노사이클린, 아지트로마이신, 록시트로마이신, 목시플록사신, 시프로플록사신 및 메트로니다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법 또는 용도는 피험체에게 스클레로스틴 억제제를 투여하기 전에 피험체에게 항생제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법 또는 용도는 스클레로스틴 억제제의 투여와 함께 피험체에게 항생제를 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 골 밀도 감소 또는 골 결함의 치료에 유용한 제2 골 증강 치료제와 함께 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 골 증강 치료제는 골흡수 억제 약물, 골형성제, 에스트로겐 수용체 조절제(랄록시펜, 바제독시펜 및 라소폭시펜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음) 및 파골세포에 억제 효과를 미치는 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 비스포스포네이트(알렌드로네이트 나트륨(포사맥스(등록상표)), 리세드로네이트, 이반드로네이트 나트륨(보니바(등록상표)) 및 졸레드론산(레클라스트(등록상표))(이들로 제한되지는 않음)를 포함); 에스트로겐 또는 에스트로겐 유사체; 항-RANK 리간드(RANKL) 항체(예를 들면, 프롤리아(등록상표) 또는 RANKL 억제제; 비타민 D 또는 비타민 D 유도체 또는 이의 모방체; 칼슘 공급원, 티볼론, 칼시토닌, 칼시트리올; 및 호르몬 대체 치료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 부갑상선 호르몬(PTH) 또는 펩타이드 이의 단편, PTH 관련 단백질(PTHrp), 골형성 단백질, 오스테오게닌, NaF, PGE₂ 효현제, 스타틴, 스트론튬 라넬레이트, 항-DKK1 항체 또는 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 제2 골 증강제는 포르테오(등록상표)(테리파라타이드), 프레오탁트(등록상표) 또는 프로텔로스(등록상표)이다.

다양한 실시양태에서, 치주 질환 치료 계획은 치주 질환 치료 계획은 스클레로스틴 억제제에 의한 적극적인 치료가 완료된 후 정기적인 보조적인 추적관찰 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 임의로 기계적 창상 절제, 경구 위생 강화(예를 들면, 정기적인(즉, 6달마다) 전문적인 세정, 매일의 양치질 및 견사 세정) 및 항생제 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 보조적인 추적관찰 치료를 수행하는 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 스클레로스틴 억제제를 이용하는 병용 치료는 수분 내지 수주 범위의 간격으로 추가의 치료제(들)(예를 들면, 항생제 또는 제2 골 증강제)의 투여에 선행하거나 후행할 수 있다. 예를 들면, 서로 약 24시간 내에, 예를 들면 서로 약 6-12시간 내에 또는 서로 약 1-2시간 내에 또는 서로 약 10-30분 내에 별개의 양상을 투여한다. 몇몇 상황에서, 치료를 위한 기간이 유의적으로 연장되는 것이 바람직할 수 있고, 상이한 양상의 각각의 투여 사이에 몇일(2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일) 내지 몇주(1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주)가 경과한다. 병용 치료의 물질/치료제 중 1종 또는 둘 다에 의한 반복 치료가 구체적으로 고려된다.

유지 치료 섭생

치조골: 골 밀도, 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 용적 및 치조골 무기질 함량의 매개변수 중 하나 이상의 소실을 방지하거나 느리게 하기 위해 유지 섭생에서의 제2 골 증강제 및/또는 스클레로스틴 억제제의 용도가 또한 고려된다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 임의로 스클레로스틴 항체에 의한 치료 기간이 종료된 후 약 1주 내지 약 5년의 유지 기간 동안 골 밀도, 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 용적 및 치조골 무기질 함량을 유지시키기에 효과적인 제2 골 증강제의 1 이상의 양을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 3달, 13주, 14주, 15주, 16주, 4달, 17주, 18주, 19주, 20주, 5달, 21주, 22주, 23주, 24주, 6달, 25주, 26주, 27주 28주, 7달, 29주, 30주, 31주 이상(예를 들면, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 15달, 18달, 2년, 3년, 4년, 5년 이상의 유지 기간 동안)(예를 들면, 피험체의 수명에 걸쳐) 피험체에게 제2 골 증강제를 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 6-12주이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 4-12주 또는 약 1-3달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 12-20주 또는 약 3-5달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 20-32주 또는 약 5-8달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 24-36주 또는 약 6-9달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년 이상이다. 치조골을 "유지시키는 것"은 스클레로스틴 억제제 치료제가 투여되지 않은 피험체에서 경험한 치조골 매개변수의 유사한 수준을 유지시키는 것을 포함한다.

유사하게, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 임의로 치료 기간이 종료된 후 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 3달, 13주, 14주, 15주, 16주, 4달, 17주, 18주, 19주, 20주, 5달, 21주, 22주, 23주, 24주, 6달, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 이상의 유지 기간 동안(예를 들면, 피험체의 수명에 걸쳐) 골 밀도, 치조골 높이, 치조골 질량, 치조골 용적 및 치조골 무기질 함량에 효과적인 스클레로스틴 억제제의 1 이상의 양을 후속하여 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 6-12주이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 4-12주 또는 약 1-3달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 12-20주 또는 약 3-5달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 20-32주 또는 약 5-8달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 24-36주 또는 약 6-9달이다. 몇몇 실시양태에서, 유지 기간은 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년 이상이다.

키트

스클레로스틴 억제제(예를 들면, 항스클레로스틴 항체 또는 항체 단편)를 포함하는 약제학적 조성물은 이러한 약제학적 조성물의 사용에 대한 설명서를 제공하는 패키징 자료와 함께 용기(예를 들면, 바이알 또는 프리필드 주사기) 내에 위치할 수 있다. 일반적으로, 이러한 설명서는 스클레로스틴 억제제 농도, 및 특정한 실시양태 내에 약제학적 조성물을 재구성하기 위해 필요할 수 있는 부형제 성분 또는 희석제(예를 들면, 물, 식염수 또는 PBS)의 상대량을 기술하는 인지가능한 표현을 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에 추가로 기재되어 있다. 하기 실시예는 본 발명을 오직 예시하도록 제공되고 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1

이 실시예는 항스클레로스틴 항체의 중화 활성을 규명하기에 유용한 다양한 세포 기반 중화 검정을 기술한다.

MC3T3 세포 기반 무기질화 검정 - 무기질 침착을 발생시키는 MC3T3-E1-BF 세포 분화를 유도하기 위해 아스코르브산 및 B-글라이세로포스페이트를 사용하였다. 96웰 포맷의 예시적인 스크리닝 프로토콜은 1일에 세포를 평판배양한 후, 12일 기간 동안 7번 배지를 바꾸는 것을 수반하고, 대부분의 무기질 침착이 마지막 18시간에 발생하였다. 최소 침착의 구체적인 시기 및 정도는 부분적으로 사용된 특정한 혈청 롯트 번호에 따라 달라질 수 있다. 대조군 실험은 일반적으로 세포 배양 실험의 당해 분야에 널리 공지된 것처럼 이러한 변수가 고려되게 한다. (MS 엑셀 및 JMP를 이용하는) 통계학적 분석을 위해, 1방향 ANOVA, 이어서 두넷(Dunnett) 비교를 이용하여 그룹 간의 차이를 결정할 수 있다. 각각의 데이터 세트에 대한 그룹 평균은 P 값이 0.05 미만일 때(P<0.05) 유의적으로 다른 것으로 고려된다.

MC3T3-E1-BF 세포의 증식을 위한 세포 배양을 하기한 바대로 수행하였다. 37℃ 및 5% CO₂에서 세포 배양을 수행하였다. 스클레로스틴 중화 항체에 대한 스크리닝의 목적을 위해 세포 은행을 생성할 수 있다. 냉동 MC3T3-E1-BF 세포의 1개의 바이알을 37℃ 수 욕에서 진탕시켜 해동하였다. 해동된 세포를 50㎖의 관에서 10㎖의 증식 배지(알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu)에 붓고 5분 동안 온화하게 스핀 다운하였다. 이후, 세포를 4의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁시켰다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 1 x 10⁶개의 세포를 1개의 T175 플라스크에서 50의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 배지에서 평판배양하였다.

이 평판배양이 포화되었을 때(대략 7일), 세포를 트립신/EDTA(0.05% 트립신; 0.53mM EDTA)로 트립신 분해하고, 5분 동안 온화하게 스핀 다운한 후, 5의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁하였다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 1개의 T175 플라스크에서 50의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 배지에서 세포를 1 x 10⁶개의 세포로 평판배양하였다. 이 시점에서 평판배양하기 위해 사용되는 T175 플라스크의 수는 이용 가능한 전체 세포 수 및 다음 평판배양을 진행하기 위해 취해지는 플라스크의 원하는 수에 따라 달라진다.

이 평판배양이 포화되었을 때(약 3-4일), 세포를 트립신/EDTA(0.05% 트립신; 0.53mM EDTA)로 트립신 분해하고, 5분 동안 온화하게 스핀 다운한 후, 5의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁하였다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 1개의 T175 플라스크에서 50의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 배지에서 세포를 1 x 10⁶개의 세포로 평판배양하였다. 이 시점에서 평판배양하기 위해 사용되는 T175 플라스크의 수는 이용 가능한 전체 세포 수 및 다음 평판배양을 진행하기 위해 취해지는 플라스크의 원하는 수에 따라 달라진다.

이 평판배양이 포화되었을 때(약 3-4일), 세포를 트립신/EDTA(0.05% 트립신; 0.53mM EDTA)로 트립신 분해하고, 5분 동안 온화하게 스핀 다운한 후, 5의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁하였다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 1개의 T175 플라스크에서 50의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 배지에서 세포를 1 x 10⁶개의 세포로 평판배양하였다. 이 시점에서 평판배양하기 위해 사용되는 T175 플라스크의 수는 이용 가능한 전체 세포 수 및 다음 평판배양을 진행하기 위해 취해지는 플라스크의 원하는 수에 따라 달라진다. 추가의 세포를 90% FBS/10% DMSO 중에 1-2 x 10⁶개의 살아 있는 세포/로 냉동시켰다.

이 평판배양이 포화되었을 때(약 3-4일), 세포를 트립신/EDTA(0.05% 트립신; 0.53mM EDTA)로 트립신 분해하고, 5분 동안 온화하게 스핀 다운한 후, 5의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁하였다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 세포를 90% FBS/10% DMSO 중에 1-2 x 10⁶개의 살아 있는 세포/로 냉동시켰다. 냉동된 세포의 이 "마지막 평판배양"은 스크리닝 검정을 위해 사용되는 평판배양이다.

MC3T3-E1-BF 세포를 무기질화하기 위한 세포 배양을 하기한 바대로 수행하였다. 37℃ 및 5% CO₂에서 세포 배양을 수행하였다. 무기질화 세포 배양 절차 동안 온도 및 % CO₂ 변동을 최소화하는 것이 바람직하다. 상기 기재된 바대로 제조된 "마지막 평판배양" 바이알의 적절한 수를 37℃ 수 욕에서 진탕시켜 해동하였다. 해동된 세포를 50㎖의 관에서 10㎖의 증식 배지(알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu)에 붓고 5분 동안 온화하게 스핀 다운하였다. 이후, 세포를 4의 알파-MEM/10%FBS/PenStrepGlu 중에 재현탁시켰다. 트립판 블루 및 혈구계수기를 사용하여 세포수를 결정한 후, 콜라겐 I 코팅된 96웰 플레이트(벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware), 카탈로그 354407호)에서 웰당 200마이크로리터의 증식 배지에서 2500개의 세포를 평판배양하였다.

예시적인 세포 배양 절차는 하기와 같다. 세포를 평판배양하기 위한 시작일은 수요일인 것으로 나타난다. 세포를 평판배양하기 위한 시작일로서 그 주의 다른 날을 이용하는 경우, 그 날은 하기 표시된 바대로 전체 과정 동안 배지를 제거하고 추가하기 위한 매일의 스케쥴을 작동시킨다. 예를 들면, 세포를 화요일에 평판배양하는 경우, 제1 금요일 및 토요일에 배지를 제거하고 첨가하지 않아야 하고, 제2 금요일 및 토요일에도 그렇게 하지 않아야 한다. 화요일 시작으로, 마지막 일요일에 칼슘 검정을 위해 플레이트를 준비한다. 세포를 200의 증식 배지 중에 2500개의 세포로 수요일에 평판배양한다. 목요일에 모든 증식 배지를 제거하고 200㎕의 분화 배지를 첨가한다. 금요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 월요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 화요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 수요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 목요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 금요일에 100㎕의 배지를 제거하고 100㎕의 새로운 분화 배지를 첨가한다. 다음 월요일에 하기한 바대로 칼슘 검정을 위해 플레이트를 준비한다: 플레이트를 10mM 트라이, HCl(pH 7-8)로 1회 세척한다. 퓸드 후드 하에 실행하면서, 200㎕의 0.5N HCl을 웰마다 첨가한다. 이후, 플레이트를 -80℃에서 냉동시킨다. 칼슘을 측정하기 바로 전에, 플레이트를 2회 냉동-해동한 후 다중채널 피펫으로 미분쇄하여 플레이트의 내용물을 분산시킨다. 이후, 플레이트의 내용물을 4℃에서 30분 동안 침전시키고, 이때 상업적으로 구입가능한 칼슘 키트를 사용하여 칼슘을 측정하기 위해 적절한 양의 상청액을 제거한다. 예시적이고 비제한적인 키트는 미국 텍사스주 보에르네에 소재하는 스탄바이오 래버러토리(Stanbio Laboratory)의 칼슘(CPC) 리퀴컬러(Liquicolor)(카탈로그 0150-250호)이다.

이 세포 기반 검정에서, 스클레로스틴은 무기질 침착을 발생시키고 이를 포함하는 사건의 하나 이상의 순서를 억제한다(즉, 스클레로스틴은 무기질화를 억제한다). 따라서, 스클레로스틴이 특정한 세포 배양 실험에서 포함되는 실험에서, 제1 목요일에 시작하여 재조합 스클레로스틴을 배지에 첨가하고 이후 매일 공급한다. 항스클레로스틴 항체가 스클레로스틴을 중화하는 능력, 즉 무기질화를 억제하는 스클레로스틴의 능력을 중화하여 무기질화를 허용하는 능력에 시험된 경우, 제1 목요일에 시작하여 항체를 배지에 첨가하고 이후 매일 공급한다. 항체를 37℃에서 45-60분 동안 분화 배지 중에 재조합 스클레로스틴과 사전 항온처리한 후 세포에 공급하기 위해 이 배지를 사용한다.

MC3T3-E1-BF 세포에 대한 12일 무기질화 프로토콜이 상기 기재되어 있다. 원래의 MC3T3-E1 세포의 무기질화는 재조합 스클레로스틴에 의해 억제되고, 이 억제는 항스클레로스틴 중화 항체, 예를 들면 서열 번호 245-247 및 78-80의 CDR을 포함하는 항스클레로스틴 항체를 사용하여 차단된다. 세포 기반 중화 검정은 미국 특허 공보 제7,592,429호의 예를 들면 실시예 8(세포 기반 중화 검정의 이의 설명을 위해 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 추가로 기재되어 있다.

골 특이적 알칼리 포스파타제 검정 예시적인 골 특이적 알칼리 포스파타제 검정은 국제 특허 공보 WO 2008/115732 및 미국 특허 제7,744,874호(세포 기반 중화 검정의 이의 설명을 위해 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 예시적인 프로토콜은 하기와 같다. 5% 소 태아 혈청이 보충된 MEM 배지에서 96웰 조직 배양 플레이트에서 3000-5000개의 세포/웰에서 C2C12 세포(ATCC, CRL 1772)를 평판배양하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO₂에서 밤새 항온처리하였다. 항체를 다양한 최종 농도로 0.5X Wnt3a 순화 배지(WO 2008/115732에 기재된 바대로 제조됨)에서 희석하였다. 배지를 평판배양된 세포로부터 제거하고 및 예비 혼합된 항체-BMP4-스클레로스틴 용액(인간 또는 사이노몰거스 원숭이)을 첨가(150)하여, 30㎍/㎖ 내지 0.5㎍/㎖의 항체 최종 농도, 25ng/㎖의 최종 BMP-4 농도, 1.0㎍/㎖의 최종 스클레로스틴 단백질 농도를 제공하고, 순화 배지는 0.5X 농도였다. 이후, 플레이트를 37℃에서 5% CO₂에서 72시간 동안 항온처리하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세적하고, -80℃ 내지 37℃로 바꾸면서 냉동하고 해동하였다. 알칼리 포스파타제 기질(1-단계 PNPP, 피어스(Pierce) 37621호)(150/웰)을 첨가하여 알칼리 포스파타제 활성을 측정하였다. 세포의 플레이트를 실온에서 60분 동안 항온처리하고, 이때 405에서 시간 광학 밀도(OD)를 측정하여 알칼리 포스파타제 활성을 결정하였다. 시그모이드(Sigmoid) 4-매개변수 피트 식으로 예를 들면 시그마플롯회귀 위자드(SigmaPlot Regression Wizard)를 이용하여 IC₅₀ 계산을 수행할 수 있다.

BMP2 유도 MC3T3 세포 무기질화 검정 MC3T3 세포에서의 예시적인 BMP2 유도 무기질화 검정은 국제 특허 공보 WO 2009/047356(세포 기반 중화 검정의 이의 설명을 위해 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 간단히 말하면, MC3T31b 세포를 100의 검정 배양 배지(G418 없이 보존 배양 배지)에서 96웰 플레이트(예를 들면, 6 x 10³개의 세포/웰 또는 2 x 10³개의 세포/웰)에서 시딩하고 3일 동안 배양하여 포화상태에 도달하였다. 검정 배양 배지를 바꾸고 시험하고자 하는 화합물을 10mM b-글라이세로포스페이트 및 50M 아스코르브산과 첨가하였다. 세포에 첨가하기 전에, 스클레로스틴 및 후보물질 항체를 별도의 플레이트에서 실온에서 2시간 동안 예비 항온처리하였다. 검정 96웰 플레이트에, 2.1 또는 2.8nM BMP-2(알앤디 시스템즈, 카탈로그 355-BM-010호)를 도포한 후 스클레로스틴-항체 혼합물을 도포하였다. 세포를 14일 동안 항온처리하였다. 항온처리 종료 시, 세포를 200의 PBS/웰로 2회 세척하고, 50의 0.5M HCl을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 최소 24시간 동안 -20에서 냉동하였다. 플레이트를 시험을 위해 2시간 동안 실온에서 해동하였다. 십밀리리터(10)의 각각의 웰을 새로운 플레이트에 옮기고 칼슘 워킹 용액(1:5)(200)에 노출시켰다. 마이크로플레이트 판독기에서 595에서 5-30분의 항온처리 기간 후 광학 밀도를 측정하였다. 흡광도를 표준 곡선에 따라 마이크로그램의 칼슘으로 번역하여 BMP-2 유도 무기질화의 정도를 결정하였다.

세포 기반 wnt 신호전달 검정 슈퍼 탑 플래쉬(super top flash: STF) 리포터 단백질을 이용하는 예시적인 세포 기반 신호전달 검정은 국제 특허 공보 WO 2009/047356에 기재되어 있다. HEK293 세포를 대조군 웰에 대해 pcDNA3+(480ng); 슈퍼 탑 플래쉬(STF)(20ng); 및 phRL-CMV(0.5ng) 및 Wnt1 치료 웰에 대해 pcDNA-wnt1(20ng); pcDNA3+(460ng); 슈퍼 탑 플래쉬(STF)(20ng); 및 phRL-CMV(0.5ng)로 형질감염시켰다. 플라스미드를 50㎕의 OptiMEM(등록상표)로 희석된 1.6㎕의 리포펙타민 2000과 혼합하고 세포에 적용하기 전에 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 적용하면, 세포를 37℃에서 5% CO₂에서 5시간 동안 항온처리하였다.

항체를 일련의 희석액을 생성하기 위해 SOST와 예비 혼합하였다. 각각의 희석액에 대한 1의 배지를 준비하고 형질감염 혼합물을 제거한 후 450㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 18-20시간 동안 항체-SOST 혼합물과 항온처리하였다. 항온처리 종료 시, 배지를 제거하고 300의 1X 능동 용해 황충제(Passive Lysis Buffer)(프로메가, 카탈로그 E194A호)를 용해 세포에 첨가하였다. 이후, 30의 용해물을 갖는 듀얼-글로(Dual-Glo) 루시퍼라제 시스템(프로메가, 카탈로그 E2940호)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 2회 측정하였다. 전형적으로, 30의 듀얼-글로 루시퍼라제(반딧불이 루시퍼라제; STF의 경우) 및 30의 듀얼-글로 스탑 및 글로(레닐라(Renilla) 루시퍼라제; 형질감염 효율 대조군의 경우) 기질을 사용하였다. 미트라스(Mithras) LB940 장치(베르톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))로 발광 신호를 측정하였다. 반딧불이 대 레닐라 루시퍼라제의 비율을 계산하였다. SOST 없이 Wnt1의 값을 1로 설정하여 최종 결과를 나타냈다. 검정의 추가의 상세내용은 국제 특허 공보 WO 2009/047356에 제공된다.

실시예 2

하기 실시예는 랫트 치주 질환 모델에서 치조골 복구를 증대시키기 위한 스클레로스틴 억제제, 즉 항스클레로스틴 단일클론 항체(Scl-Ab)의 능력을 예시한 것이다.

랫트 치주염 모델: 상기 기재된 바대로 결찰 배치로 랫트에서 실험적 치주 질환을 유도하였다(Jin Q, et al., 2007. J Periodontol 78:1300-1308; Graves, DT, et al., 2008. J Clin Periodontol 35:89-105; 이의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함됨). 간단히 말하면, 수컷 스프라그 다울리 랫트(체중, 약 300-350g, 인디애나주에 소재하는 할랜 래버터토리(Harlan Laboratory))를 케타민 및 자일라진(83/17 비율)로 마취시켰다. 이후, 면 봉합사(3.0)를 상악골의 일 측 위의 어금니의 (치경 바로 위의) 치경부 주위에 고정하여, 정상적으로 저작하게 하였다. 매주 3회 결찰을 평가하고, 치은구에 정점에서 부드럽게 대체하여 치은하 위치를 보장하고 필요한 바대로 대체하였다.

마이크로컴퓨터 단층촬영(CT) 스캐닝 및 분석: 설계된 시점에서 랫트를 희생시켰다. 상악골을 해부하고 48-72시간 동안 10% 중성 완충 포르말린에 위치시켰다. 고정된 비무기질화 랫트 상악골을 콘 빔 마이크로CT(cone beam microCT) 시스템(지이 바이오헬스케어 바이오사이언시스(GE Healthcare BioSciences))로 70% 에탄올 중에 스캐닝하였다. 선형 및 용적 분석은 이전에 개발된 방법론에 기초한다(Park CH, et al., 2007. J Periodontol 78:273-281). 간단히 말하면, CT 시스템을 사용하여 각각의 상악골 견본을 스캐닝하고 18×18×18㎛ 복셀에서 재구성하였다. 3D 및 2D 가시화 및 정량화 둘 다를 위한 도구로서 3차원(3-D) 볼륨 뷰어 및 분석기 소프트웨어(마이크로뷰어 어날리시스(Microview Analysis), 지이 헬스케어)를 사용하였다. 시멘트-에나멜 접합부(CEJ)로부터 상악골 둘째 큰어금니의 치조골능(ABC)의 거리를 측정하여 수직 선형 골 소실을 확인하였다. 용적 분석의 면에서, 상악골 치조골의 평가를 위한 재현 가능한 랜드마크로서 제1 어금니의 가장 중간의 뿌리(m-M1), 제3 어금니의 가장 먼 뿌리(d-M3), 이개부(furcation)의 뿌리 및 M1-M3의 뿌리끝을 사용하였다. 관심 있는 2차원 구역(ROI)을 단면도에서 규칙적인 간격(평균, 8개의 데이터 슬라이스)으로 그리고 3D 구조로 재구성하여 용적 매개변수, 골 용적율(BVF) 및 골 밀도(BMD; /cc)를 정량화하였다.

통계 분석: 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(V.5.01)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. hoc 시험 후 터키 다중 비교로 일방향 분산 분석(ANOVA)으로 선형 및 용적 골 측정에 대한 그룹 사이의 차이를 통계학적으로 평가하였다. 데이터는 평균+SE로 기록하고, 유의 수준을 P≤0.05로 설정하였다.

연구 설계: 10주령 내지 12주령의 수컷 스프라그 다울리(SD) 랫트는 상기 기재된 바대로 결찰 배치로 유도된 실험적 치주염을 겪었다. 일 연구 방식에서, 결찰 배치 3일 전에, 동물(n=10/그룹)에게 식염수 비히클 또는 Scl-Ab(25/의 용량 수준)로 1회 피하로 주사하였다. 결찰 배치 직후, 결찰된 동물 또는 이의 정상 미접촉 대조군을 식염수 비히클 또는 Scl-Ab로 치료하였다. Scl-Ab(25/의 용량 수준) 및 이의 비히클 대조군 둘 다에게 매주 2회 피하 주사하였다. 각각 질환 유도 2주 및 4주 후 부검을 수행하였다.

다른 연구 방식에서, 결찰 유도 실험적 치주염 4주 후에, 결찰 제거 직후 치료를 시작하였다. 실험적 치주염을 갖는 동물(n=10/그룹) 또는 이의 정상 미접촉 대조군에 식염수 비히클 또는 Scl-Ab(25㎎/㎏의 용량 수준)를 매주 2회 피하로 주사하였다. 7주 또는 10주의 기간 동안 전체 연구 동안 질환 유도의 중단 후 3주 또는 6주 동안 치료를 지속하였다. 연구 종료까지 Scl-Ab 투여 전에 주마다 체중을 측정하였다. 각각 질환 7주 및 10주 후 부검을 수행하였다. (혈청 분석을 위해) 전혈, 상악골 및 대퇴골을 수집하였다. 미시건 대학교의 동물 관리 및 사용 협회(Institution Animal Care and Use Committee)에 의해 연구는 승인받았다.

결과:

상악골 치조골: 상악골 치조골: 지지 치조골 용적 및 밀도의 마이크로CT 측정이 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. 결찰이 연구 동안 배치된(2주 및 4주) 연구 방식에서, 정상 미접촉 동물 그룹에서 전신 Scl-Ab 투여하면 치료 개시 2주 및 4주에 비히클 주사를 받은 정상 미접촉 동물과 비교할 때 골 용적율(BVF) 및 골 밀도(BMD) 둘 다가 통계학적으로 유의적으로 증가하였다. 더욱이, 전신 Scl-Ab 주사를 받은 결찰 유도 치주 질환 그룹은 2주 및 4주 시점에서 비히클 주사를 받은 질환 그룹보다 (통계학적으로 유의적이지는 않지만) BVF 및 BMD 값 증가를 나타냈다(도 2a 및 도 2b).

배치 4주 후 및 치료 개시 직전에 결찰이 제거된 연구 방식에서, 정상 미접촉 동물 그룹과 비교하여 실험적 치주염 그룹에서 질환 유도 단계 동안 BVF 및 BMD 둘 다 통계학적으로 유의적으로 감소하였다. 질환 유도 중단 후 3주 내에, 비히클 치료군에서의 BVF 및 BMD가 복귀하였고 이후 연구 종료까지 안정화되었다. 실험적 치주염 유도 후 Scl-Ab 치료를 받은 결찰된 동물은 비히클 주사를 받은 동물 그룹과 비교하여 6주 치료 단계에 걸쳐 개선된 골 복구(즉, 더 높은 골 용적 및 밀도 값)를 나타냈다. 가장 중요한 것은, 치료 6주 후, 비히클 치료 동물 그룹에서보다 Scl-Ab로 치료된 동물에서 BVF 및 BMD가 통계학적으로 더 높다는 것이다. 더욱이, 10주 연구 종료 시 Scl-Ab 치료된 질환 동물과 비히클 치료된 정상 미접촉 동물 사이에 골 용적율 및 골 밀도의 통계 차이가 발견되지 않았고, 이는 Scl-Ab가 치주 질환 이후 건강한 정상 수준으로의 치조골의 재생을 도울 수 있다는 것을 나타낸다.

선형 골 측정: 마이크로CT 평가로 둘째 큰어금니의 시멘트-에나멜 접합부에 대한 골능으로부터 치조골 높이를 측정하였다(도 4) 배치 4주 후 및 치료 개시 직전에 결찰이 제거된 연구 방식에서, scl-Ab 투여는 선형 골 복원(즉, 치조골 높이 증가)에 약간의 효과를 나타냈다. 치료 3주 후, 결찰된 둘째 큰어금니 자리에서 Scl-Ab 치료 그룹과 비히클 그룹 사이에 선형 골 측정의 통계 차이가 관찰되지 않았다. 그러나, 치료 시기 6주 후에, Scl-Ab 치료는 선형 골 복원 증가를 나타냈고, 결찰된 둘째 큰어금니 자리에서 Scl-Ab 치료 그룹과 비히클 그룹 사이에 통계적으로 유의적인 차이가 명확하였다(도 4a 내지 도 4c).

실험적 치주염의 유도 후 6주 동안의 Scl-Ab의 전신 투여는 비히클 치료와 비교하여 통계학적으로 더 큰 BVF 및 BMD 값 및 정상 미접촉 그룹에 통계학적으로 유사한 골 측정치를 생성시켰다. 따라서, 전신 Scl-Ab 투여는 BVF 및 BMD에 의해 측정된 치조골 재생에 기여한다. Scl-Ab는 경구 골 재생을 증강시키고/시키거나 촉진하는 치료제로서 보장할 수 있다.

본 발명이 바람직한 실시양태를 강조하여 기재되어 있지만, 바람직한 화합물 및 방법의 변형을 이용할 수 있다는 것이 당업자에게 명확하고 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 달리 본 발명을 실행할 수 있는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 바대로 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 모든 변형을 포함한다.

SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN <120> METHOD OF TREATING ALVEOLAR BONE LOSS THROUGH THE USE OF ANTI-SCLEROSTIN ANTIBODIES <130> WO/2013/101451 <140> PCT/US2012/068975 <141> 2012-12-11 <150> US 61/580,964 <151> 2011-12-28 <160> 809 <170> PatentIn version 2.0 <210> 1 <211> 190 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Gly Trp Gln Ala Phe Lys Asn Asp Ala Thr Glu Ile Ile Pro Glu 1 5 10 15 Leu Gly Glu Tyr Pro Glu Pro Pro Pro Glu Leu Glu Asn Asn Lys Thr 20 25 30 Met Asn Arg Ala Glu Asn Gly Gly Arg Pro Pro His His Pro Phe Glu 35 40 45 Thr Lys Asp Val Ser Glu Tyr Ser Cys Arg Glu Leu His Phe Thr Arg 50 55 60 Tyr Val Thr Asp Gly Pro Cys Arg Ser Ala Lys Pro Val Thr Glu Leu 65 70 75 80 Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro Ala Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile 85 90 95 Gly Arg Gly Lys Trp Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile 100 105 110 Pro Asp Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Val Gln Leu Leu Cys Pro Gly Gly 115 120 125 Glu Ala Pro Arg Ala Arg Lys Val Arg Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys 130 135 140 Lys Arg 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aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480 agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540 accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600 acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642 <210> 119 <211> 235 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 119 Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile 20 25 30 Leu Ser Thr Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Ser Ser Val Tyr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser 50 55 60 Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 85 90 95 Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 100 105 110 Ser Ser Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 115 120 125 Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 130 135 140 Gln Leu 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agcagttaac atctggaggt gcctcagtcg tgtgcttctt gaacaacttc 480 taccccaaag acatcaatgt caagtggaag attgatggca gtgaacgaca aaatggcgtc 540 ctgaacagtt ggactgatca ggacagcaaa gacagcacct acagcatgag cagcaccctc 600 acgttgacca aggacgagta tgaacgacat aacagctata cctgtgaggc cactcacaag 660 acatcaactt cacccattgt caagagcttc aacaggaatg agtgttag 708 <210> 121 <211> 445 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 121 Glu Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Leu Asp Pro Glu Asp Gly Glu Ser Asp Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Ile Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Glu Arg Glu Asp Tyr Asp Gly Thr Tyr Thr Phe Phe Pro Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser 115 120 125 Val Tyr Pro Leu Ala 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musculus <400> 190 caaattgttc tctcccagtc tccagcattc ctgtctgtat ctccagggga taaggtcaca 60 atgacttgca gggccagctc aagtataagt tacatacact ggtttcagca gaagccagga 120 tcctccccca gatcctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctggtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgag 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtgacc cactcacgtt cggtgctggg 300 accaagctgg agctgaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 360 agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 420 aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 480 agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 540 accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 600 acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 642 <210> 191 <211> 235 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 191 Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Phe 20 25 30 Leu Ser Val Ser Pro Gly 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ccacaggtgt acaccattcc acctcccaag gagcagatgg ccaaggataa agtcagtctg 1080 acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg 1140 cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc 1200 atctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc 1260 tctgtgttac atgagggcct gcacaaccac catactgaga agagcctctc ccactctcct 1320 ggtaaatga 1329 <210> 362 <211> 461 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 362 Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Arg 20 25 30 Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe 35 40 45 Thr Thr Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Met Ile His Pro Ser Ala Ser Glu Ile Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met His Leu Ser Gly Pro Thr Ser Val Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Glu Trp Gly Ser Met Asp 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Mus musculus <400> 369 gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc 60 attacctgca aagcgagcca ggatgtgttt accgcggtgg cgtggtatca gcagaaaccg 120 ggcaaagcgc cgaaactgct gatttattgg gcgagcaccc gccataccgg cgtgccgagt 180 cgctttagcg gcagcggcag cggcaccgat tttaccctga ccattagcag cctgcagccg 240 gaagattttg cgacctatta ttgccagcag tatagcagct atccgctgac ctttggcggc 300 ggcaccaaag tggaaattaa acgt 324 <210> 370 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 370 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Ile Ile Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Asp Ala Gly Asp Pro Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val 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cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642 <210> 409 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Miscellaneous construct <400> 409 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatccact ggtaccaaca gaaacctggc 120 caggctccca ggctcctcat ctatagcaca tccgagctgg cttctggcat cccagccagg 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct agagcctgaa 240 gattttgcag tttattactg tcagcagctt agtcatctcc cgctcacgtt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag 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240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 538 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 538 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attactcctt atggtgatac ttattatgct 180 gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300 cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348 <210> 539 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 539 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatat tggttctttt tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttatgatgat aataatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg cggttcttgg gctggttctt ctggttctta tgtgtttggc 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gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttatg ctggttctta tctttctgag 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 543 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 543 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 544 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 544 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 545 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 545 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 546 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 546 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 547 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 547 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240 caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atggtcctgg tctttctgag 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339 <210> 548 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 548 gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60 tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120 catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180 agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga 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sclerostin <400> 809 Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 1 5 10 15 His His His His His His His Gln Gly Trp Gln Ala Phe Lys Asn Asp 20 25 30 Ala Thr Glu Ile Ile Pro Glu Leu Gly Glu Tyr Pro Glu Pro Pro Pro 35 40 45 Glu Leu Glu Asn Asn Lys Thr Met Asn Arg Ala Glu Asn Gly Gly Arg 50 55 60 Pro Pro His His Pro Phe Glu Thr Lys Asp Val Ser Glu Tyr Ser Cys 65 70 75 80 Arg Glu Leu His Phe Thr Arg Tyr Val Thr Asp Gly Pro Cys Arg Ser 85 90 95 Ala Lys Pro Val Thr Glu Leu Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro Ala 100 105 110 Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile Gly Arg Gly Lys Trp Trp Arg Pro Ser 115 120 125 Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile Pro Asp Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Val 130 135 140 Gln Leu Leu Cys Pro Gly Gly Glu Ala Pro Arg Ala Arg Lys Val Arg 145 150 155 160 Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys Lys Arg Leu Thr Arg Phe His Asn Gln 165 170 175 Ser Glu Leu Lys Asp Phe Gly Thr Glu Ala Ala Arg Pro Gln Lys Gly 180 185 190 Arg Lys Pro Arg Pro Arg Ala Arg Ser Ala Lys Ala Asn Gln Ala Glu 195 200 205 Leu Glu Asn Ala Tyr 210

Claims

항-스클레로스틴 항체를 포함하는, 치조골 소실을 앓는 피험체에서 치조골 높이를 증가시키기 위한 약제학적 조성물이며, 여기서 상기 항-스클레로스틴 항체는 임의로 매주 5㎎ 내지 1,000㎎의 용량으로 투여되고, 상기 항-스클레로스틴 항체는 서열 번호 245의 CDR-H1, 서열 번호 246의 CDR-H2, 서열 번호 247의 CDR-H3, 서열 번호 78의 CDR-L1, 서열 번호 79의 CDR-L2 및 서열 번호 80의 CDR-L3을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항체가 120-270㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체가 주 2회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체가 상기 피험체의 이환된 치은면 또는 이환된 치주낭에 국소 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체 투여 전에 페리오스타트(Periostat)(등록상표) 또는 화학 변형된 테트라사이클린-3(CMT-3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 기준 치료제(standard of care therapeutic)가 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부갑상선 호르몬, 테리파라타이드, 비스포스포네이트, RANKL 항체 및 DKK-1 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 골 증강 치료제가 피험체에게 추가로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체를 사용한 치료 기간 종료 후에 제2 골 증강 치료제가 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 제2 기간 동안 치조골 유지에 충분한 양의 항-스클레로스틴 항체가 임의로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 면역글로불린인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체가 서열 번호 1의 스클레로스틴에 대해 1 x 10^-9M 이하의 결합 친화도를 나타내는 항체 또는 이의 단편인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 항-스클레로스틴 항체가 서열 번호 378을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 376을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
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