KR20140041512A - 치료제로서의 이속사졸린 - Google Patents

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dihydroisoxazol
methyl
fluoro
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KR20137031865A
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데이비드 제이. 칼더우드
에릭 씨. 브레인링거
스티븐 엘. 스완
수브헨두 무케르지
벤카타 스리칸트 치티
시바 산지바 라오 투누군틀라
수브라마냐 시타라마 샤스트리 호사할리
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애브비 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 면역학적 질환을 치료하는데 유용하다. X는, 하나 이상의 융합된 환 시스템을 갖는, 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족인 임의로 치환된 환 시스템이다.
화학식 I
Figure pct00386

위의 화학식 I에서,
변수들은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

치료제로서의 이속사졸린{ISOXAZOLINES AS THERAPEUTIC AGENTS}
우선 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 4월 30일자로 출원된 인도 가출원 제1272/DEL/2011호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 포함된다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 배아 발생, 생식 및 조직 재형성과 같은 정상적인 생리학적 프로세스 뿐만 아니라 류마티스 관절염(RA), 골관절염(OA), 골다공증, 죽상동맥경화증 및 종양 전이와 같은 병리학적 상태에서 결합 조직의 분해를 매개하는 것으로 보고되어 있는 구조적으로 관련된 아연-함유 효소의 일원이다. MMP 계열은 콜라게나제(MMP-1, MMP-8, MMP-13), 젤라티나제(MMP-2, MMP-9), 스트로멜리신(MMP-3, MMP-10, MMP-11), 마트릴리신(MMP-7, MMP-26), 멤브레인-타입(MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24, MMP-25) 뿐만 아니라 메탈로엘라스타제(MMP-12, MMP-19, MMP-20, MMP-22, MMP-23)를 포함하여 사람에서 20개 이상의 구성원으로 이루어진다(참조: Nat Rev Drug Discov ., 2007, 6, 480-98).
OA 병리학과 관련하여 MMP 계열의 가장 중요한 구성원은 제II형 콜라겐 분해를 초래하는 콜라게나제(MMP-1, -8 및 -13)이다(참조: Nat Rev Drug Discov2007, 6, 480-98; Semin Cell Dev Biol, 2008, 19, 61-8). 최근 몇년간, 증가하는 증거들은 MMP-13이 OA에서 제II형 콜라겐의 분해를 책임지는 주요 콜라게나제임을 시사하고 있다. MMP-13은 정상 성인 조직에서는 발견되지 않지만 OA 환자의 관절 연골에서 특이적으로 발현된다(참조: J Rheumato ., l1996, 23, 590-5; J Clin Invest1996, 97, 2011-9; J Clin Inves ., t1996, 97, 761-8; J Clin Invest ., 1997, 99, 1534-45). 사람 OA 연골 분석 결과, MMP-13 및 MMP-특이적 콜라겐 분해 산물의 존재와 질환 중증도 사이에 상관성을 보였다(참조: Arthritis Rheum ., 1983, 26, 63-8; J Rheumatol ., 2005, 32, 876-86). 시험관내 데이타에서 MMP-13 선택적 억제제가 사람 및 소 연골 체외이식 배양액(ex-plant culture)에서 사이토킨-유도된 콜라겐 손실을 방지함이 입증되었다(참조: Arthritis Rheum . 2009, 60, 2008-18; J Biol Chem2007 282, 27781-91).
OA의 전임상 모델은 연골, 활액 및 뇨에서 증가된 MMP-13 발현 및 MMP-13-유도된 콜라겐 분해 산물을 가지며, 이것은 질환 진행과 상관성이 있는 것으로 나타났다(참조: Osteoarthritis Cartilage 2005 13, 139-45; Arthritis Rheum., 1998 41, 877-90). 연골-특이적 프로모터를 통해 활성 사람 MMP-13을 발현시키는 형질전환 마우스는 사람 OA에서 관찰되는 바와 유사한 마우스 관절의 관절 연골에서의 병리학적 변화를 입증한다(참조: J Clin Invest ., 2001 107, 35-44; Arthritis Rheum ., 2003 48, 1077). 이와 달리, MMP-13 결핍 마우스는 내측 반월상 연골의 불안정화 후 야생형과 비교하여 상당히 감소된 연골 분해를 보인다(참조: Arthritis Rheum ., 2009 60, 3723-33). 마지막으로, 경구 활성 MMP-13 선택적 억제제는 OA의 랫트 내측 반월상 연골 파열(MMT), 토끼 및 개 전방 십자인대/내측 반월상 연골 절제술 모델에서 연골보호적이었다(참조: Arthritis Rheum ., 2009 60, 2008-18; J Biol Chem ., 2007 282, 27781-91, Arthritis Rheum., 2010 62, 3006-15). 모든 점에서 미루어 볼 때, 이들 데이타는 MMP-13이 전임상 모델에서 OA의 발병 및 진행에 중요한 역할을 하며, MMP-13의 선택적 억제가 연골의 분해를 중지시켜 관절 파괴를 방지할 수 있음을 나타낸다.
MMP에서의 촉매적 아연 도메인이 억제제 설계의 주요 초점이 되어 왔다. 아연 킬레이팅 그룹을 도입함으로써 기질을 개질시켜, 펩타이드 하이드록사메이트 및 티올-함유 펩타이드와 같은 강력한 억제제를 생성하였다(참조: Drug Discov Today, 2007 12, 640-6). 지난 10-15년에 걸쳐, 다수의 비선택적 MMP 억제제가 암, 류마티스 관절염 및 OA와 같은 질환의 치료에 있어서 제II상 임상 시험에 들어갔다. 그러나, 이들 억제제 중의 어떤 것도 다음과 같은 다수의 상당한 문제들로 인해 최종 단계 시험에 들어가지는 못했다: A) 매우 가변적인 약동학 및 종종 불량한 경구 생체이용률. B) 이들 비선택적 억제제 모두가 아연-결합 부위를 표적으로 하며, 이는 모든 매트릭스 메탈로프로테이나제에게 공통적이다. 비선택적 MMP 억제제의 임상적 유용성은 사람에서 용량-의존적 근골격 작용에 의해 제한되었다[관절 강직, 염증, "근골격계 증후군(musculoskeletal syndrome)"(MSS)이라고 불리는 팔 및 어깨의 통증](참조: Arthritis Res Ther., 2007 9, R109). 어떠한 특이 MMP도 MSS에 관련되지 않았으며, 다발성 MMP의 비선택적 억제가 이러한 독성의 주요 원인인 것으로 믿어진다. 어떠한 특이 MMP도 MSS에 관련되지 않지만, MMP-13이 MSS의 발병에 있어서 주요한 역할을 하지 않는다는 상당한 증거가 있다. MMP13의 미스-센스 돌연변이를 갖는 사람으로부터의 임상 데이타는 척추 및 장골의 결함 성장 및 모델링을 특징으로 하며, MSS의 징후를 나타내지 않는다(참조: J Clin Invest., 2005 115, 2832-42). MMP-13이 결핍된 마우스로부터의 전임상 데이타 또한 성장 결함은 입증하지만, 섬유이형성증(MSS)의 조직학적 징후는 입증하지 못한다(참조: Development, 2004 131, 5883-95). 마지막으로, 섬유이형성증(MSS) 연구의 2주령 랫트 모델에서는 매우 선택적인 MMP-13 억제제를 투여한 동물이 pan-MMP 억제제를 투여한 동물에 비해 섬유이형성증의 조직학적 징후를 나타내지 않는 것으로 나타났다(참조: Arthritis Rheum ., 2009 60, 2008-18); (J Biol Chem 2007 282, 27781-91).
따라서, 질환의 치료에 있어서 임상적으로 매력적으로 만드는 허용가능한 적정 치료용량범위(therapeutic window)를 갖는 신규한 선택적 MMP-13 억제제를 찾아내는 것이 계속해서 요구되고 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
A는
Figure pct00002
이고;
X는, 하나 이상의 융합된 환 시스템을 갖는, 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족인 임의로 치환된 환 시스템이고;
Y는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 -C(O)NRcRd, -C(O)OCH3, -NRcRd, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
Ra는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
Rb는 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
Rc는 H이고, Rd는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나;
Rc와 Rd는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고;
R1은 독립적으로 H, ORa, Br, Cl, F, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
Rz는 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
단, Y가 피리디닐인 경우, 이 피리디닐은 임의로 치환된 페닐로 치환되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 1H-퀴녹살린-2-오닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐인 상기 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸릴인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 -C(O)NH2, -C(O)-임의로 치환된 모르폴리닐, -C(O)-임의로 치환된 피롤리디닐, -C(O)-N(H)CH2CH2OH, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 N-메틸피라조닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 N-메틸피리다조닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리미도닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴누클루디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 1H-퀴녹살린-2-오닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐이고;
Y가 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸릴이고;
Z가 -C(O)NH2, -C(O)-임의로 치환된 모르폴리닐, -C(O)-임의로 치환된 피롤리디닐, -C(O)-N(H)CH2CH2OH, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 N-메틸피라조닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 N-메틸피리다조닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리미도닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴누클루디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴 또는 임의로 치환된 티에닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 A가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 m이 1, 2 또는 3인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 n이 0 또는 1인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 p가 0인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐 또는 임의로 치환된 피리미디노닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 X가 Br, Cl, F, CF3, CN, CORb, COOH, OCF3, OH, -N(Rc)(Rd), -NO2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -S(O)Rd 또는 -S(O)2(Rd)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
Rc가 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
Rd가 H, -C(O)Rb, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐 또는 임의로 치환된 트리아지닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 Br, Cl, F, CF3, CN, -CORf, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Ra)C(O)ORa-, -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 옥소, -OH, -S(O)Re, -S(O)2(Re), 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, -(C(Rb)2)rRf로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
Rb가 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이거나;
(Rb)2가, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
Rc와 Re가, 이들이 부착된 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rf가 H, Br, Cl, F, CF3, CN, OCF3, -CORe, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -NO2, 옥소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re), -S(O)2N(Rc)(Re), 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
r이 0, 1 또는 2이고;
단, Rf가 OCF3, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re) 또는 -S(O)2N(Rc)(Re)인 경우, r은 0이 아닌 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 Br, Cl, F, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OC(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)C(H)(CH3)2, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(H)S(O)2CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(H)CH(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)-이속사졸릴, -C(O)N(H)티아졸릴, -C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)-사이클로프로필, -C(O)-사이클로부틸, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -NH2, -N(H)C(O)CH3-, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2CN, -N(H)C(O)C(CH3)2OH, -N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -N(H)C(O)CH2N(CH3)2, -N(H)C(O)CH2N(H)CH3, -N(H)C(O)(OH)CH3, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(H)C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)N(H)CH3-N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2, -N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH, -N(H)C(O)O(CH3)3, -N(H)S(O)2NH2, -N(H)S(O)2CH3, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 옥소, -OH, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)2C(H)(CH3)2, -S(O)2사이클로프로필, -S(O)2-임의로 치환된 이미다졸릴, -S(O)2-임의로 치환된 이속사졸릴, -CH2C(O)N(H)CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OS(O)2-임의로 치환된 페닐, -C(CH3)OH, -C(H)(CH2)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2N(H)C(O)CH3, -CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -CH2N(H)C(O)CH2CN, -CH2N(H)C(O)CH2OH, -CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH, -CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -CH2N(H)C(O)N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 및 -(C(Rb)2)rRf로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
Rb가 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이거나;
(Rb)2가, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
Rc와 Re가, 이들이 부착된 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Rf가 H, Br, Cl, F, CF3, CN, OCF3, -CORe, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -NO2, 옥소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re), -S(O)2N(Rc)(Re), 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
r이 0, 1 또는 2이고;
단, Rf가 OCF3, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re) 또는 -S(O)2N(Rc)(Re)인 경우, r은 0이 아닌 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Z가 Br, Cl, F, CF3, CH3, CN, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OC(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)C(H)(CH3)2, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(H)S(O)2CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(H)CH(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)-이속사졸릴, -C(O)N(H)티아졸릴, -C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)-사이클로프로필, -C(O)-사이클로부틸, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -NH2, -N(H)C(O)CH3-, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2CN, -N(H)C(O)C(CH3)2OH, -N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -N(H)C(O)CH2N(CH3)2, -N(H)C(O)CH2N(H)CH3, -N(H)C(O)(OH)CH3, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(H)C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)N(H)CH3-N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2, -N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH, -N(H)C(O)O(CH3)3, -N(H)S(O)2NH2, - N(H)S(O)2CH3, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥소, -OH, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)2C(H)(CH3)2, -S(O)2사이클로프로필, -S(O)2-임의로 치환된 이미다졸릴, -S(O)2-임의로 치환된 이속사졸릴, -CH2CN, -CH2C(O)N(H)CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OS(O)2-임의로 치환된 페닐, -C(CH3)OH, -C(H)(CH2)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2N(H)C(O)CH3, -CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -CH2N(H)C(O)CH2CN, -CH2N(H)C(O)CH2OH, -CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH, -CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -CH2N(H)C(O)N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, -CH2-모르폴리닐, -CH2-티오모르폴리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페리디닐 및 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Y가 CF3, CN, -COH, -COOH, NO2,-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피리디닐이고;
Y가 임의로 치환된 피리미디닐이고;
Z가 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 피리도닐 또는 임의로 치환된 피리디닐인 상기 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화합물이
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(모르폴린-4-카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(2H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설포닐)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시 에틸 카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이속사졸-3-일카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(시아노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(2S,5R)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(모르폴리노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5S)-5-카바모일-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-6-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-모르폴리노페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
3급-부틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-시아노-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(티오모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-시아노-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(3-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(3-(메틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
메틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조에이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(메틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-{5-[4-(1,1,1,-디옥소-티오모르폴린-4-일 메틸)페닐]-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일}-2-메틸 피리미딘-4-카복실레이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(설파모일아미노)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(2-카바모일피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리미딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설폰아미도)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(5-시아노피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(3-메틸우레이도)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이소프로필카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(5-아세틸피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
((2S,5R)-5-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 ;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트;
메틸 4-(3-(2-(3-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조에이트;
N-(3-메톡시벤질)-4-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
4-(5-(4-클로로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)피콜린아미드;
4-(3-(2-(3-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산;
4-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드;
4-(3-(2-(4-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산;
4-(5-(4-클로로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드;
N-(4-메톡시벤질)-4-(5-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
N-(4-메톡시벤질)-4-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메틸설폰아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸설포닐메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(메틸설포닐)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-아세틸피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리다진-3-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(3-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-((2-시아노아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸피리다진-3-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2-하이드록시에틸)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸설포닐)피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(2R,5S)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(3,3-디메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디클로로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디클로로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-시아노아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3-메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3,3-디메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(브로모메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미드;
3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미드;
메틸 3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸카바모일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-((1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-((1r,4r)-4-(3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시에틸)카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하이드록시프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
3급-부틸 ((1r,4r)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)카바메이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6 6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((2-옥소-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(5-클로로-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((1s,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(3-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(1-메톡시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드; 또는
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드인 화합물을 제공한다.
24. 제23항에 있어서, 상기 화합물이
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸설포닐메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메틸설폰아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(메틸설포닐)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(2R,5S)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(3,3-디메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디클로로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-시아노아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3-메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(2S,5R)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3,3-디메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸카바모일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-(5-((1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5S)-5-카바모일-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시에틸)카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하이드록시프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(5-클로로-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-((S)-5-((1s,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(3-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(S)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드; 또는
N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드인, 화합물.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기한 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기한 양태들 중의 어느 하나에 따르는 조성물, 패키징 및 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기한 양태들 중의 어느 하나에 따르는 화합물, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 상태가 골관절염, 외상성 관절 손상(전방 십자인대 파열/반월상 연골 파열), 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 전신 홍반성 낭창, 심혈관 장애, 예를 들면, 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 죽상동맥경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부증 및 폐혈증-관련 심장 기능부전인 상기 양태에 따르는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 중추 신경계 장애, 예를 들면, 수막구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료, 안과 질환, 암, 강직성 척추염, 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 과민 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥류 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation), 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 척수소뇌 변성증, 연쇄상구균 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 개시 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐색성 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민 반응, 제IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 심장판막증, 하지 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균류 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척추 근육 위축증, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 소아 척추 근육 위축증, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈 암(hematopoietic cancer), 당뇨성 상태, 예를 들면, 인슐린-의존성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막병증 또는 미세혈관병증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 염증, 사구체신염, 이식편 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐 질환, 화상, 외상, 방사선 후 천식 또는 부종, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 자간전증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종, 또는 단순포진(Herpes simplex), 대상포진(Herpes Zoster), 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스(parapoxvirus), 원생동물(protozoa) 또는 톡소플라스마증(toxoplasmosis)에 의한 감염, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 레이노병, 레프섬병(Refsum's disease), 일반 협소 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 제한성 심근증, 육종, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 안구 또는 황반 부종, 안구 신생혈관성 질환, 공막염, 방사상 각막 절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 유두공(optic pits), 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가르트병(Stargardt's disease), 일스병(Eales disease), 망막병증, 황반 변성, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 알레르기성 질환, 경피증 피부염, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 골수 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고증, 가와사키병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), 신장의 미시적 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척수염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성종양, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성, 제I형 다선성 결핍증 및 제II형 다선성 결핍증, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 성인 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염성 관절증, 장병성 활액막염, 클라미디아증, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라(salmonella) 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 크움즈 양성 용혈성 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia), 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스 다발 부정맥(His bundle arrythmia), HIV 감염/HIV 신경병증, 공유 변수 면역결핍증, 공유 변수 저감마글로불린혈증, 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠복성 섬유성 폐포염, 후-염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia), 폐렴, 결합조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합성 결합조직 질환, 관련 폐 질환, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 범발성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미시적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합조직 질환에 속발성인 폐 고혈압, 급성 통증, 만성 통증, 구드패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 결절성다발성동맥염(polyarteritis nodosa)의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병(Takayasu's disease)/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 독성, 이식, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 유아 혈관종, 복수, 삼출(effusion), 삼출물(exudate), 황반 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 증식성 장애, 재협착증, 섬유증성 장애, 간경화, 죽상동맥경화증, 혈관간세포 증식성 장애, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 사구체병증, 심근 신생혈관형성, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 신생혈관형성, 허혈/재관류 손상, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스에 의해 유도된 혈관형성 장애, 자간전증, 불규칙과다월경, 묘소열(cat scratch fever), 피부홍조, 신생혈관 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성, 과증식성 장애, 갑상선 증식증, 그레이브병(Grave's disease), 낭포, 다낭성 난소 증후군을 특징으로 하는 난소 기질의 혈관과다, 스테인-리벤탈 증후군(Stein-Leventhal syndrome) 또는 다낭성 신장의 치료에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 상태가 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절 질환 또는 전신 홍반성 낭창인 상기한 양태에 따르는 방법을 제공한다.
다수의 자가면역 질환 및 만성 염증 뿐만 아니라 급성 반응과 관련된 질환은 하나 이상의 사이토킨의 과도한 또는 조절되지 않는 생산 또는 활성과 연관된다.
본 발명의 화합물은 MMP-13 효소에 의해 매개되는 질환, 예를 들면, 골관절염 뿐만 아니라 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환 및 전신 홍반성 낭창과 같은 기타의 관련 질환의 치료에 있어서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 장애, 예를 들면, 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 죽상동맥경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부증 및 폐혈증-관련 심장 기능부전의 치료에 있어서 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 수막구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 중추 신경계 장애의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 사람에서 안 질환, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 과민 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥류 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 척수소뇌 변성증, 연쇄상구균 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 개시 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐색성 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민 반응, 제IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 심장판막증, 하지 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균류 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척추 근육 위축증, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 소아 척추 근육 위축증, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈 암, 당뇨성 상태, 예를 들면, 인슐린-의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막병증 또는 미세혈관병증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 염증, 사구체신염, 이식편 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병, 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병, 만성 폐색성 폐 질환, 화상, 외상, 방사선 후 천식 또는 부종, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 자간전증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종, 또는 단순포진, 대상포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 또는 톡소플라스마증에 의한 감염, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상, 레이노병, 레프섬병, 일반 협소 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 제한성 심근증, 육종, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 안구 또는 황반 부종, 안구 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막 절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 유두공, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가르트병, 일스병, 망막병증, 황반 변성, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 알레르기성 질환, 경피증 피부염, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부(골수 및 고형 장기 거부를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고증, 가와사키병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미시적 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척수염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성종양, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성, 제I형 다선성 결핍증 및 제II형 다선성 결핍증, 슈미트 증후군, 성인 (급성) 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염성 관절증, 장병성 활액막염, 클라미디아증, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 크움즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리병, 만성 점막피부 칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공유 변수 면역결핍증(공유 변수 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠복성 섬유성 폐포염, 후-염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 결합조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합성 결합조직 질환, 관련 폐 질환, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 범발성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적인 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미시적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합조직 질환에 속발성인 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(통증과는 다른 형태), 구드패스튜어 증후군, 결절성다발성동맥염의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 독성, 이식, 및 부적절한 혈관신생을 포함하는 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 및 유아 혈관종의 치료에 있어서 유용하다. 또한, 이러한 화합물은, 예를 들면, 황반 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한 복수, 삼출 및 삼출물과 같은 장애, 증식성 장애, 예를 들면, 재협착증, 섬유성 장애, 예를 들면, 간경화 및 죽상동맥경화증, 혈관간세포 증식성 장애, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 및 사구체병증, 심근 신생혈관형성, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 신생혈관형성, 허혈/재관류 손상, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스에 의해 유도된 혈관형성 장애, 자간전증, 불규칙과다월경, 묘소열, 피부홍조, 신생혈관 녹내장 및 망막병증, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증 또는 노화-관련 황반 변성과 관련된 것들의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 과증식성 장애, 예를 들면, 갑상선 증식증(특히 그레이브병), 및 낭포(예를 들면, 다낭성 난소 증후군을 특징으로 하는 난소 기질의 혈관 과다(스테인-리벤탈 증후군) 및 다낭성 신장 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 그 이유는 이러한 질환이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나, 추가의 제제, 예를 들면, 치료제와 병용하여 사용될 수 있으며, 상기 추가의 제제는 이의 의도된 목적을 위해 숙련가에 의해 선택된다. 예를 들면, 추가의 제제는 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로서 당업계에서 인지되는 치료제일 수 있다. 추가의 제제는 또한 치료학적 조성물에 유리한 특성을 부여하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수 있다.
본 발명 내에 포함되는 병용물은 이들의 의도된 목적에 유용한 병용물인 것으로 또한 이해되어야 한다. 아래에 기재된 제제는 예시를 위한 목적이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 병용물은 본 발명의 일부로서 본 발명의 화합물 및 아래의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제일 수 있다. 형성된 조성물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 병용이 이루어진다면, 병용물은 또한 하나 이상의 추가의 제제, 예를 들면, 2개 또는 3개의 추가의 제제를 포함할 수 있다.
바람직한 병용물은 이부프로펜 같은 약물은 포함하는 NSAID라고도 하는 비스테로이드성 소염 약물(들)이다. 다른 바람직한 병용물은 프레드니솔론을 포함한 코르티코스테로이드이고; 스테로이드 사용의 잘 알려진 부작용은 본 발명의 화합물과 병용하여 환자를 치료하는 경우에 필요한 스테로이드 용량을 축소시킴으로써 감소되거나 심지어 없앨 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 류마티스 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 사이토킨 억제성 소염 약물(들)(CSAID); 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 이들의 길항제. 본 발명의 화합물은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA, 또는 CD154를 포함한 이들의 리간드(gp39 또는 CD40L)와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다.
치료제의 바람직한 병용물은 상이한 시점에서 자가면역 및 후속적인 염증 캐스케이드에 간섭할 수 있다; 바람직한 예는 키메릭, 사람화 또는 사람 TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRATM), CA2(REMICADETM), SIMPONITM(golimumab), CIMZIATM, ACTEMRATM , CDP 571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFR1gG(ENBRELTM) 또는 p55TNFR1gG(LENERCEPT), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제와 같은 TNF 길항제를 포함하며; 유사하게는 IL-1 억제제(인터류킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)가 동일한 이유로 효과적일 수 있다. 다른 바람직한 병용물은 인터류킨 11을 포함한다. 또 다른 바람직한 병용물은 IL-18 기능에 필적하거나 이에 의존하거나 이와 제휴하여 작용할 수 있는 자가면역 반응의 또 다른 주요 플레이어이며; 특히 바람직한 것은 IL-12 항체 또는 가용성 IL-12 수용체, 또는 IL-12 결합 단백질을 포함하는 IL-12 길항제이다. IL-12와 IL-18은 겹치지만 뚜렷한 기능을 가지며, 이들 둘 다에 대한 길항제의 병용물이 가장 효과적일 수 있는 것으로 나타났다. 또 다른 바람직한 병용물은 비결실성(non-depleting) 항-CD4 억제제이다. 또 다른 바람직한 병용물은 항체, 가용성 수용체 또는 길항성 리간드를 포함하는 보조-자극 경로(co-stimulatory pathway) CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)의 길항제를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코치신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드, 포스포디에스테라제 억제제, 아덴소신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린 작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, ADAMTS-4/5 억제제, 설파살라진, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(EnbrelTM) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시맙, 나프록센, 발데콕시브, 타네아주맙, 풀라누맙, REGN475, ABT-110, medi-578, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토니드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설포/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시맙, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-12, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 효능제(예를 들면, FTY720), 항-NGF(신경 성장 인자) 제제 및 메소프람과 같은 제제와 병용할 수 있다. 바람직한 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노미드를 포함하고, 경도 또는 심한 류마티스 관절염의 경우에는 사이클로스포린 및 위에 주지된 바와 같은 항-TNF 항체를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노시드; 상피세포 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 이들의 길항제; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 마이코페놀레이트 모페틸; 레플루노미드; NSAID, 예를 들면, 이부프로펜; 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린 작용제; TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; 키나제 억제제와 같은 T-세포 시그널링 억제제; ADAMTS-4/5 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토퓨린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 크론병용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRATM), CA2(REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG (ENBRELTM) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노시드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 6-머캅토퓨린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 인플릭시맙; 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로즈-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노니드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로즈; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 인산나트륨; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 납실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 이나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레드니솔론; 나탈리주맙 및 인터페론-감마와 병용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX®; Biogen); 인터페론-β1b(BETASERON®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α 2b(Enzon/Schering-Plough), 공중합체 1(Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라드리빈; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이들의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 이들의 길항제. 화학식 I의 화합물은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, S1P1 효능제, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드, 포스포디에스테라제 억제제, 아덴소신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린 작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, 키나제 억제제와 같은 T-세포 시그널링 억제제, ADAMTS-4/5 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 같은 제제와 병용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 바람직한 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제, 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 알렘투주맙, 드로나비놀, 다클리주맙, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주맙, 신나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모카인 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐화된 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 효능제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 효능제와 같은 제제와 병용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 강직성 척추염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호; HUMIRATM), CA2(REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG(ENBRELTM) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM).
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 천식용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬텔루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 인산나트륨, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 트리하이드레이트, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 인산나트륨, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/코드/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 크시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/슈도에페드, 페닐에프린/코드/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 항-IL-13 항체 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 COPD용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬텔루카스트 나트륨, 부데소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 트리하이드레이트, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/코드/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 HCV용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화 인터페론-알파-2α, 페길화 인터페론-알파-2β, 리바비린, 페그인터페론 알파-2b + 리바비린, 우루소데옥시콜산, 글리시리진산, 티말파신, 막사민, VX-497 및 다음 표적과의 중재를 통해 HCV를 치료하는데 사용되는 임의의 화합물: HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬라카제, 및 HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위).
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 특발성 폐 섬유증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜키신, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 로라제팜, 푸로세미드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로노락톤, 사이클로포스파미드, 이프라트로퓸 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라제, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 HCl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토니드, 무수 타크롤리무스, 칼슘, 인터페론-알파, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 인터페론-감마-1β.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 심근경색용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤롤 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카르베딜롤, 아테놀롤, 모르핀 설페이트, 메토프롤롤 석시네이트, 와파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세미드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라제, 에날라프릴 말레에이트, 토르세미드, 레타바제, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 하이드로클로라이드/탄산마그네슘, 부메타니드, 알테플라제, 에날라프릴레이트, 아미오다론 하이드로클로라이드, 티로피반 HCl m-하이드레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 이르베사르탄, 발사르탄, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바티드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로산, 스피로노락톤, 인터페론, 소탈롤 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도큐세이트 나트륨, 도부타민 HCl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 미다졸람 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에핀에프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미브/심바스타틴, 아바시미브 및 카리포리드.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 건선용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노니드, 증가된 베타메타손 디프로프(betamethasone diprop augmented), 플루오시놀론 아세토니드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 모이스춰라이징 포뮬러(moisturizing formula), 엽산, 데소니드, 피메크롤리무스, 콜 타르(coal tar), 디플로라손 디아세테이트, 에타너셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무트 서브갈/즈녹스/레소르, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 할시노니드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜 타르/살리실산, 콜 타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 피부연화제, 플루오시노니드/피부연화제, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 소랄렌(psoralen), 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시맙, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주맙, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874 및 우스테키나맙.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 건선성 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타너셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 증가된 베타메타손 디프로프, 인플릭시맙, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노니드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRATM) 및 에팔리주맙.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 재협착증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, ABT-578 및 아세트아미노펜.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 좌골신경통용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 사이클로벤자프린 HCl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 HCl/아세트아미노펜, 메탁살론, 멜록시캄, 메토카바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 HCl, 티자니딘 HCl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 n-pap, asa/옥시코드/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 HCl, 에토돌락, 프로폭시펜 HCl, 아미트립틸린 HCl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트 및 테마제팜.
화학식 I의 화합물과 병용할 수 있는 SLE(루푸스)용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAID, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노시드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 퓨린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 화학식 I의 화합물은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran® 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨의 합성, 생산 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 같은 제제와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적으로 하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 계열 항체, 항-PD-1 계열 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주맙(항-IFNg 항체), 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시맙(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호; HUMIRATM), CA2(REMICADETM), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG(ENBRELTM) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서는, 다음의 정의가 적용될 수 있다:
"치료학적 유효량"은 상태의 진행을 전부 또는 부분적으로 억제시키거나 상태의 하나 이상의 증상을 적어도 부분적으로 완화시키는 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 둘 이상의 병용물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한 예방학적으로 유효한 양일 수 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의 체격 및 성별, 치료하고자 하는 상태, 상태의 중증도 및 추구하는 결과에 따라 좌우될 것이다. 소정의 환자의 경우, 치료학적 유효량은 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법으로 결정할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 또는 유기 산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산 또는 이들의 혼합물), 아미노산(예를 들면, (+) 또는 (-)-아미노산 또는 이들의 혼합물) 등과의 반응에 의해 수득되는 염을 나타낸다. 이러한 염은 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 특정 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염, TRIS 염, 메글루민 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 이러한 염은 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물, 예를 들면, 수화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 상이한 광학 활성 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 두 개의 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명은 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물 둘다를 포함한다. 에난티오머는 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 착물의 형성; 하나의 에난티오머와 에난티오머-특이 시약의 선택적 반응, 예를 들면, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 결합된 키랄성 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄성 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할할 수 있다. 원하는 에난티오머가 상기한 분리 과정 중의 하나에 의해 또 다른 화학적 실체(chemical entity)로 전환되는 경우, 원하는 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요한 것으로 인지될 것이다. 또는, 특정 에난티오머는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해 합성하거나, 하나의 에난티오머를 비대칭 변환에 의해 다른 에난티오머로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이것은 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 화합물은 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있고, 개별 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물은 상이한 토토머 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 토토머 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물은 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 형태이성체 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위에서의 제한된 회전으로 인한, 예를 들면, 입체 장애 또는 고리 긴장(ring strain)으로 인한 비틀림 비대칭(torsional asymmetry)은 상이한 형태이성체의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 형태이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온성 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터이온성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 몇몇 생리학적 화학적 프로세스에 의해 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 나타낸다(예를 들면, 프로드럭은 생리학적 pH에 이르면 원하는 약물 형태로 전환된다). 프로드럭은, 몇가지 상황에서, 이들이 모 약물보다 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약물을 능가하는 약리학적 조성물에서의 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭의 예는, 제한없이, 수 용해도가 유리하지 경우에는 세포막을 가로지르는 전달을 촉진시키기 위해 에스테르("프로드럭")로서 투여되지만, 수 용해도가 유리한 경우에는 일단 세포 내에서 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다.
프로드럭은 다수의 유용한 특성들을 갖는다. 예를 들면, 프로드럭은 최종 약물보다 더 수용성이어서, 약물의 정맥내 투여를 촉진시킬 수 있다. 프로드럭은 또한 최종 약물보다 더 높은 수준의 경구 생체이용률을 가질 수 있다. 투여 후, 프로드럭은 효소적으로 또는 화학적으로 분해되어 혈액 또는 조직에서 최종 약물을 전달한다.
예시적인 프로드럭은 개열(cleavage)시 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해성 에스테르-형성 잔기(residue)는 상기 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C1-C12)알카노일옥시메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된 카복실산 치환체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 예시적인 프로드럭은 하이드록실 치환체의 유리 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C12)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노-메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아세틸 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 상기 α-아미노아실 모이어티(moiety)는 독립적으로 단백질에서 발견되는 천연 L-아미노산의 어느 것이다), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록실의 분리로부터 생성되는 라디칼)로 대체된 화학식 I의 알코올을 방출한다.
다른 예시적인 프로드럭은 아민 그룹의 유리 수소가 -C(O)알킬, -C(O)O-알킬, N-포스포녹시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 대체된 화학식 I의 아민(여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 할로겐 및 하이드록실로 임의로 치환될 수 있다)을 방출한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴렌"은 완전 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고(의심을 피하기 위해, 불포화도가 방향족 환 시스템을 야기하지는 않는다), 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함한 5 내지 12개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비방향족 환 시스템을 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위해, 다음은 헤테로사이클릭 환의 예이다: 아제피닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클루디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 티오모르폴리닐 및 트로파닐.
용어 "하나 이상의 융합된 환 시스템을 갖는 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족인 환 시스템"은 모이어티의 비제한적인 예에 의해 예시되는 환 시스템을 나타내며, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 피리다지노닐, 피리도닐, 피라지노닐 및 피리미디노닐을 포함한다.
용어 "융합된 환 시스템"은 사이클릭 환 시스템을 형성하기 위해 "융합되는" 환 시스템 내의 두 개의 인접 원자들을 통한 연결을 나타낸다.
특정 양태에서, 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족인 환 시스템은 4H-벤조 [1,4]옥사진-3-온이라고 하는
Figure pct00005
; 피리도닐이라고 하는
Figure pct00006
; 피리다지노닐이라고 하는
Figure pct00007
; 피라지노닐이라고 하는
Figure pct00008
; 및 피리미디노닐이라고 하는
Figure pct00009
로부터 선택될 수 있다. 용어 "비-방향족", "부분 방향족" 및 "비방향족"의 의미는 당업계의 통상의 숙련가에 의해 잘 이해된다. 예를 들면, 환 시스템이 방향족이라고 불리는 경우, 이것은 방향성을 갖기 위한 요건에 따라 환에 π 전자를 가져야 한다. 환 시스템이 부분적으로 방향족으로 되는 경우에, 이것은 사이클릭 환들 중의 하나가 방향족이고, 이것에 융합되는 환이 비방향족임을 의미한다. 모든 비방향족 환 시스템은 당업계의 통상의 숙련가에게 공지된 방향성의 정의에 부합하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 환 시스템을 포함하며, 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 포함한 5 내지 12개의 원자를 갖는다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시 목적은 다음과 같다: 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조[1,3]벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리미디닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥타하이드로-피롤로피롤릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리미디닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티오페닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, [1,3,5]트리아지닐, 4H-5-옥사-2,3,9b-트리아자사이클로펜타[a]나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라지닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로-트리아졸로[1,2,4]피라지닐.
본원에서 사용되는 "알킬" 및 "알킬렌"은 완전 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위한, 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체이다.
본원에서 사용되는 "알케닐", "알케닐렌", "알키닐렌" 및 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소를 함유하는 탄화수소 모이어티를 의미하고, 하나 이상의 불포화 단위, 알케닐의 경우 하나 이상의 이중 결합, 알키닐의 경우 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위한, 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이고, 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다.
본원에서 사용되는 "아릴" 또는 "아릴렌" 그룹은 방향족 카보사이클릭 환 시스템(예를 들면, 페닐) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위한, 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 비페닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬렌"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 갖지만 방향족 그룹으로 되지는 않는 C3-C12 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들면, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 탄화수소를 의미한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위한, 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다수의 모이어티들(즉, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴렌) 또는 치환체는 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로서 언급된다. 모이어티가 이러한 용어들 중의 하나로 수식되는 경우, 달리 주지하지 않는 한, 치환에 이용가능한 것으로 당업계의 숙련가에게 공지된, 모이어티의 어느 부분이 치환될 수 있으며, 이것은 하나 이상의 치환체를 포함함을 나타내며, 여기서, 하나 이상의 치환체가 존재한다면, 각각의 치환체는 독립적으로 선택될 수 있다. 치환에 대한 이러한 의미는 당업계에 널리 공지되어 있고/있거나 본원 명세서에 의해 교시된다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위한, 치환체인 그룹의 몇 가지 예: 중수소, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 그룹, 임의로 치환된 (C2-C8) 알케닐 그룹, (C2-C8) 알키닐 그룹, 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 그룹, 임의로 치환된 (C1-C8) 알콕시 그룹, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 할로겐화 (C1-C8) 알킬 그룹(예를 들면 -CF3이지만 이에 제한되지 않음), 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, -OH, -SH, -임의로 치환된 -(C1-C8) 알콕시, -임의로 치환된 -(C1-C8) 티오 알콕시, -NH(C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)2 그룹, -NH2, -NH-(C3-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6)알킬-임의로 치환된 헤테로사이클, -NH-헤테로사이클, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C8)알킬 그룹, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8)-임의로 치환된 알킬, -C(O)N((C1-C8)알킬)2, -C(O)NH-O-(C1-C8)알킬, -C(O)N(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬, -C(O)NH-임의로 치환된 헤테로아릴, -C(O)H, -C(O)-(C1-C8)알킬 그룹, -C(O)-임의로 치환된 (C3-C10) 사이클로 알킬 그룹, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)알킬 그룹, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8) 임의로 치환된 알킬 그룹, -NHC(O)(C3-C8) 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)H, -N((C1-C8)알킬)C(O)(C1-C8) 임의로 치환된 알킬 그룹, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-임의로 치환된 (C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)NH2 그룹, -NHC(O)N-임의로 치환된 ((C1-C8)알킬)2 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)N((C1-C8)알킬)2 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)NH((C1-C8)알킬), -NHS(O)2-(C1-C8) 임의로 치환된 알킬, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6)알킬, -NHS(O)2N(C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, -O-C(O)-(C1-C8)알킬, -O-S(O)2-헤테로아릴, -O-S(O)2-아릴, -S(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2(C3-C10)사이클로알킬 그룹, -S(O)2N((C1-C8)알킬)2 그룹, -S(O)2NH(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2NH(C3-C8)사이클로알킬 그룹, -S(O)2NH2 그룹, -S(O)2-임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, -S(O)2-임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹, -NHS(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)S(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬 그룹, -O-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬 그룹, -NHOH, -NHO(C1-C8)알킬 그룹, -O-할로겐화 (C1-C8)알킬 그룹(예를 들면 -OCF3이지만 이에 제한되지 않음), 옥소, -S(O)2-할로겐화 (C1-C8)알킬 그룹(예를 들면 -S(O)2CF3이지만 이에 제한되지 않음), -S-할로겐화 (C1-C8)알킬 그룹(예를 들면 -SCF3이지만 이에 제한되지 않음), -(C1-C6)알킬-임의로 치환된 헤테로사이클(예를 들면 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티오모르폴린 또는 피란이지만 이에 제한되지 않음), -(C1-C6)알킬-헤테로아릴(예를 들면 테트라졸, 이미다졸, 푸란, 피라진 또는 피라졸이지만 이에 제한되지 않음), -임의로 치환된 페닐, -NHC(O)O-(C1-C6)알킬 그룹, -N((C1-C6)알킬)C(O)O-(C1-C6)알킬 그룹, -C(=NH)-(C1-C6)알킬 그룹, -C(=NOH)-(C1-C6)알킬 그룹 또는 -C(=N-O-(C1-C6)알킬)-(C1-C6)알킬 그룹.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 이들이 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하거나 경감시키는 용량으로 단독으로 또는 생물학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합되어 있는 약제학적 조성물로 사람 환자에게 투여될 수 있다. 이들 화합물의 혼합물이 또한 단순 혼합물로서 또는 적합하게 제형화된 약제학적 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 치료학적 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 예방 또는 약독화를 초래하기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 나타낸다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 당업계의 통상의 숙련가에게 널리 공지된 참고문헌, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아볼 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들면, 경구, 점안(eyedrop), 직장, 경점막, 국소 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사 뿐만 아니라 척수강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안구내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
또는, 종종 데포트 또는 서방출 제형에서, 예를 들면, 부종 부위로 직접적으로 화합물의 주사를 통해, 전신 방식이라기 보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수 있다.
또한, 약물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 내피 세포-특이 항체로 피복된 리포솜으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다.
주사를 위해서는, 본 발명의 제제를 수용액으로, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들면, 행크스액, 링거액 또는 생리 식염수로 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해서는, 투과시키고자 하는 장벽에 적합한 침투제(penetrant)가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서는, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 치료하고자 하는 환자에 의한 경구 소화를 위해 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화되도록 할 수 있다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라, 적합한 보조제를 가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로즈 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트를 가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 피막이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 피막에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏 캡슐제(push-fit capsule) 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐제는 활성 성분을 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로, 안정제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제를 가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
협측(buccal) 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 통상적으로 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타의 적합한 가스의 사용으로 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토즈 또는 전분과의 분말 믹스를 함유하는, 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한, 예를 들면, 젤라틴으로 된 캡슐제 및 카트리지를 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들면, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들면, 앰풀 또는 다중-용량 용기에 방부제가 첨가된 단위 용량형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액을 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능케 하는 제제를 함유할 수 있다.
또는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타의 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제(retention enema)와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
상기한 제형 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포트 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식에 의해(예를 들면, 피하 또는 근육내로 또는 근육내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물용 약제학적 담체의 예는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올로 용적까지 채운 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 물 중의 5% 덱스트로즈 용액으로 1:1 희석된 VPD로 이루어진다. 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 전신 투여시 자체로 낮은 독성을 생성한다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않으면서 상당히 변할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 본질이 변할 수 있다: 예를 들면, 다른 저-독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로즈를 대체할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼이 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 널리 알려진 예이다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로 보다 큰 독성이라는 대가를 치른다. 또한, 본 발명의 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방출 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 각종 서방출 물질이 확립되어 있으며, 당업계의 숙련가들에 의해 널리 공지되어 있다. 서방출 캡슐제는, 이들의 화학적 성질에 따라, 본 발명의 화합물을 몇 시간 내지 수 일에 걸쳐 방출할 수 있다. 치료학적 제제(therapeutic reagent)의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 대다수는 약제학적으로 적합한 대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다도 수성 용매 또는 다른 양성자성 용매에서 보다 가용성인 경향이 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도되는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 치료할 대상체의 나타날 증상의 발병을 예방하거나 나타날 증상을 완화시키기에 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당업계의 숙련가의 능력 내에 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 모든 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 세포 검정으로부터 초기에 추정할 수 있다. 예를 들면, 용량은 세포 검정에서 측정되는 바와 같은 IC50(즉, 소정의 단백질 키나제 활성의 중간 최대-억제(half-maximal inhibition)를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위해 세포 및 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 몇몇 경우에, 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에서 IC50을 측정하는 것이 적합한데, 그 이유는 이러한 측정치가 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과에 가깝기 때문이다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 게다가, 전신 투여에 가장 바람직한 화합물은 혈장에서 안전하게 달성가능한 수준에서 비손상 세포(intact cell)에서의 단백질 키나제 시그널링을 효과적으로 억제시킨다.
치료학적 유효량은 환자에서 증상의 호전을 야기하는 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들면, 최대 허용 용량(maximum tolerated dose: MTD) 및 ED50(50% 최대 반응을 위한 유효 용량)을 구하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량 비가 치료 지수(therapeutic index)이며, 이것은 MTD와 ED50 간의 비로서 표현할 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양액 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 비추어 개별 담당의에 의해 선택될 수 있다(참조: Fingl et al ., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). 위독 상태(crises)의 치료시에는, 급성 볼러스의 투여 또는 MTD에 가까운 주입이 신속한 반응을 수득하기 위해 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 키나제 조절 효과를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준, 또는 최소 유효 농도(minimal effective concentration: MEC)를 제공하기 위해 개별적으로 조절할 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 변할 수 있지만, 시험관내 데이타로부터 추정할 수 있다; 예를 들면, 상기한 검정을 사용하여 단백질 키나제의 50-90% 억제를 달성하는데 필요한 농도. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정할 수 있다. 화합물은 증상의 원하는 호전이 달성될 때까지의 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 혈장 수준을 MEC 이상으로 유지하는 섭생을 사용하여 투여해야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수(selective uptake)의 경우에는, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도, 투여 방식 및 처방 담당의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
조성물은, 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량형을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 지침서를 수반할 수 있다. 적합한 약제학적 담체로 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 제조되어, 적합한 용기에 넣어지고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
몇몇 제형에서는, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 유체 에너지 밀링(fluid energy milling)에 의해 수득되는 바와 같이 매우 작은 크기의 입자의 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 사용이 하기 설명에 의해 예시된다. 이러한 설명에서, 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 모든 화합물을 나타내지만, 특히 하기 실시예 중의 하나의 최종 생성물인 임의의 화합물을 나타낸다.
a) 캡슐제
캡슐제의 제조에 있어서, 10중량부의 활성 화합물과 240중량부의 락토즈를 탈응고시키고 블렌딩시킬 수 있다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있으며, 각각의 캡슐은 단위 용량 또는 단위 용량의 일부의 활성 화합물을 함유한다.
b) 정제
정제는, 예를 들면, 다음의 성분들로부터 제조할 수 있다.
중량부
활성 화합물 10
락토즈 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토즈 및 전분의 일부를 탈응고시키고, 블렌딩시킬 수 있으며, 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화할 수 있다. 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 전분과 블렌딩할 수 있다. 그 후, 혼합물을 타정기에서 압축시켜, 각각 단위 용량 또는 단위 용량의 일부의 활성 화합물을 함유하는 정제를 수득한다.
c) 장용피복정
정제는 위의 (b)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상의 방식으로 장용 피복할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조시, 예를 들면, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제 기재 1300중량부에 혼입하고, 혼합물을 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은, 경우에 따라, 다른 적합한 약제학적 활성 성분과 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 또 다른 치료제, 예를 들면, VEGF 또는 안지오포이에틴의 생산을 억제 또는 방지하거나, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 감쇠시키거나, 세포내 신호 전달을 차단하거나, 혈관 과투과성을 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 부종의 형성 또는 혈관신생을 억제 또는 방지하는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가의 약제학적 제제 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여할 수 있으며, 어느 경우든 투여 과정은 적합하다. 추가의 약제학적 제제는 항-부종 스테로이드, NSAID, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL1 제제, 항히스타민제, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PI3 키나제 억제제, 칼시뉴린 억제제 및 면역억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제학적 제제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 신생혈관형성, 혈관 과투과성을 억제하고/하거나 부종의 형성을 억제하는 물질의 이러한 병용물의 투여가 물질 단독 투여시보다도 과증식성 장애, 신생혈관형성, 혈관 과투과성 또는 부종의 불리한 영향을 크게 경감시킬 수 있다. 악성 장애의 치료시, 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과의 병용이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 약제로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
하기 실시예는 예시적인 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 반응식 I에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00010
본 발명의 화합물은 반응식 I에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 본원에 기재된 과정에 의해, 문헌 과정에 의해 또는 유기 화학 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 과정에 의해 제조할 수 있다. 단계 a에서, 시판 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘을 제조 #1에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 13M H2SO4과 반응시켜 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올을 수득한 다음 이를 팔라듐계 촉매의 존재하에서 CO 가스를 사용하거나(제조 #2) 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Indian Journal of Chemistry 2009, 48(B), 858-864] 참조)으로 카보닐화하여 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트를 수득한다. 단계 c에서, 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트를 제조 #3에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 옥시브롬화인과 같은 할로겐화제와 반응시켜 메틸 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트를 수득한다. 단계 d에서, 메틸 에스테르를 제조 #4에 기재된 조건을 사용하여 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화물 시약으로 환원시켜 (6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)메탄올을 수득한다. 단계 e에서, 1급 알코올을 이의 TBDMS 에테르로서 보호하여 제조 #5에 기재된 조건을 사용함으로써 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Larock, R.C "Comprehensive Organic Transformations: A guide to functional group preparations, Second Edition", 1999, Wiley-VCH or Green, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience] 참조)에 의해 4-브로모-6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메틸피리미딘을 수득한다. 단계 f에서, 제조 #6에 기재된 바와 같은 조건을 사용함으로써 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Indian Journal of Chemistry 2009, 48(B), 858] 참조)에 의해 카보메톡시 그룹에 카보닐화를 도입한다.
단계 g에서, 에스테르를 일반 과정 A에 기재된 조건을 사용하여 치환된 벤질로 친핵성 치환(nucleophilic displacement)시켜 화합물 8을 수득한다. 화합물 9를 수득하기 위한 화합물 8의 TBDMS 그룹의 탈보호는 제조 #7에 기재된 조건을 사용하여 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 상기 참조된 문헌[Larock, R.C. Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.]로부터의 서적 참조)에 의해 수행한다. 화합물 9에서 1급 알코올을 데쓰-마틴 페리오디난을 사용하거나 대안적으로 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Alan H. Haines "Methods of the Oxidation of Organic Compounds, 1988, Academic Press] 참조)에 의해 산화시켜 화합물 10을 수득한다. 단계 i에서, 화합물 10을 EtOH와 같은 양성자성 용매 중의 아세트산나트륨와 같은 무기 염기의 존재하에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 11(제조 #9)을 수득한다. 일반 과정 G를 사용한 화합물 11과 각종 올레핀(예를 들면, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로사이클릴 올레핀) 간의 산화적 사이클로부가 반응으로 본 발명의 화합물 12를 수득한다. 본 발명의 순수한 에난티오머/부분입체이성체를 키랄성 분취용 HPLC 또는 역상/순상 분취용 HPLC/크로마토그래피와 같은 적합한 분석용 분취 방법을 사용하여 분리한다.
[반응식 II]
Figure pct00011
본 발명의 화합물은 반응식 II에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다. 단계 a에서, 시판 4-브로모피콜린산을 일반 과정 C에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 HATU의 존재하에 적합한 아민과 반응시켜 화합물 14를 수득한다. 화합물 15 및 16은 일반 과정 D에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 합성한다. 단계 e에서, 화합물 16을 EtOH와 같은 양성자성 용매 중의 아세트산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 17을 수득한다(제조 #10). 일반 과정 G를 사용한 화합물 17과 각종 올레핀(예를 들면, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로사이클릴 올레핀) 간의 산화적 사이클로부가 반응으로 본 발명의 화합물 18을 수득한다.
[반응식 III]
Figure pct00012
본 발명의 화합물은 또한 반응식 III에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화합물 5 1급 알코올을 데쓰-마틴 페리오디네이트를 사용하여 산화시킨 다음 일반 과정 B를 사용하여 옥심을 형성함으로써 화합물 19를 수득한다. 일반 과정 G를 사용한 화합물 19와 각종 올레핀(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로사이클릴 올레핀) 간의 산화적 사이클로부가 반응으로 화합물 20을 수득한 다음 이를 팔라듐계 촉매의 존재하에 CO 가스를 사용하여 카보닐화하여(제조 # 21 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Indian Journal of Chemistry 2009, 48(B), 858-864] 참조)에 의해) 화합물 21을 수득한다. 일반 과정 R(단계 1)에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 에스테르 가수분해하여 화합물 22를 수득한다. 일반 과정 R(단계 2)을 사용한 화합물 29와 각종 치환된 아릴 및 헤테로아릴 벤질 아민 간의 아미드 반응으로 본 발명의 화합물 23을 수득한다.
[반응식 IV]
Figure pct00013
본 발명의 화합물은 또한 반응식 IV에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화합물 24를 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 화합물 25를 수득하고, 이를 데쓰-마틴 페리오디네이트를 사용하여 추가로 산화시켜 화합물 26을 수득한다. 아릴 알데히드와 화합물 26을 사용한 알돌 축합으로 화합물 27을 수득하며, 이를 하이드라진 하이드레이트로 폐환시켜 본 발명의 화합물 28을 수득한다.
[반응식 V]
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 또한 반응식 V에 예시된 합성 전환을 사용하여 제조할 수 있다. 단계 a에서, 시판 3,6-디클로로피라디진을 제조 #25에 기재된 조건을 사용하여 아민화시켜 화합물 30을 수득하고, 이를 제조 #26에 기재된 조건에 따라 브롬을 사용하여 추가로 브롬화시켜 화합물 31을 수득한다. 추가로, 화합물 31을 디아조화한 다음 제조 #27에 기재된 조건에 따라 가수분해하여 화합물 32를 수득하고, 이를 추가로 제조 #28에 기재된 조건에 따라 메틸 요오드를 사용하여 N-알킬화하여 화합물 33을 수득한다. 제조 #29에 기재된 조건을 사용한 팔라듐 촉매의 존재하에서의 화합물 33과 스티릴보론산 간의 스즈키 반응으로 화합물 34를 수득하고, 이를 제조 #30에 기재된 조건에 따라 OsO4/NaIO4를 사용하여 산화적 분해시켜 화합물 35를 수득한다. 단계 g에서, 화합물 35를 일반 과정 B에 기재된 조건을 사용하여 EtOH와 같은 양성자성 용매 중의 아세트산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에서 하이드록실 아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 36을 수득하고, 이를 추가로 일반 과정 G를 사용하여 각종 올레핀(예를 들면, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬-헤테로사이클릴 올레핀)과 산화적 사이클로부가 반응시켜 화합물 37을 수득한다. 화합물 37을 팔라듐계 촉매의 존재하에서 CO 가스를 사용하여(제조 #33) 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Indian Journal of Chemistry 2009, 48(B), 858-864] 참조)에 의해 카보닐화시켜 화합물 38을 수득하고, 이를 추가로 제조 #34에 기재된 조건에 따라 염기 가수분해시켜 화합물 39를 수득한다. 일반 과정 R에 기재된 조건을 사용한 화합물 39와 각종 벤질 아민 간의 아미드화 반응으로 본 발명의 화합물을 수득한다.
일반 과정의 목록
일반 과정 A: 치환된 벤질 아민으로의 에스테르의 친핵성 치환에 의한 아미드의 제조
일반 과정 B: 옥심의 형성
일반 과정 C: 아미드 형성
일반 과정 D: 알데히드 형성
일반 과정 E: 비티히 올레핀화( Wittig Olefination )
일반 과정 F: 할로겐으로부터의 올레핀의 합성
일반 과정 G: 이속사졸린 형성
일반 과정 H: O-토실레이트의 탈보호
일반 과정 I: O-토실레이트 유도체로부터의 니트릴 유도체의 형성:
일반 과정 J: 아민으로의 O-토실레이트의 친핵성 치환
일반 과정 K: Boc-보호된 아민의 산성 분해
일반 과정 L: 아민으로부터의 아세틸 아미드의 형성
일반 과정 M: 아민으로부터의 설폰아미드의 형성
일반 과정 N: 아민으로부터의 하이드록실 아세틸 아미드의 형성
일반 과정 O: O-토실레이트 유도체로부터의 설폰의 형성
일반 과정 P: 알코올로부터의 산의 형성
일반 과정 Q: 카복실산으로부터의 에스테르의 형성
일반 과정 R: 메틸 에스테르로부터의 아미드의 제조
일반 과정 S: 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용한 메틸 에스테르로부터의 3급-알코올의 제조
일반 과정 T: 니트릴 유도체로부터의 테트라졸의 제조
일반 과정 U: 아민과 카바모일 클로라이드로부터의 우레아의 형성
일반 과정 V: 아민과 이소시아네이트로부터의 우레아의 형성
일반 과정 W: 혼합된 카복실산-탄산 무수물과 아민으로부터의 아미드의 형성
일반 과정 X: 아민으로의 에스테르의 친핵성 치환에 의한 아미드의 제조
일반 과정 Y: 활성 에스테르로부터의 아미드의 형성
일반 과정 Z: 아민과 트리포스겐으로부터의 우레아의 형성
일반 과정 AA: 아민과 4-니트로페닐 클로로포르메이트로부터의 우레아의 형성
일반 과정 AB: 아릴 에스테르로부터의 1,2,4-옥사디아졸의 형성
일반 과정 AC: N -메틸 우레아의 형성
일반 과정 AD: 옥사졸을 수득하기 위한 TOSMIC 시약으로의 알데히드의 폐환
일반 과정 AE: 디-3급-부틸 디카보네이트로의 아민의 Boc 보호
일반 과정 AF: 에테르 결합의 형성
일반 과정 AG: 니트릴 유도체로부터의 Boc 보호된 아민의 형성
하기 실시예는 이들의 제조에 사용되는 최종적인 일반 과정에 따라 정렬된다. 임의의 신규한 중간체에 대한 합성 경로는 경우에 따라 추가의 반응물 또는 시약과 이들의 이름 뒤에 괄호 안에 일반 과정(문자 부호)을 연속해서 열거함으로써 상세하게 나타내어진다.
약어의 목록
ACN 아세토니트릴
BuLi N-부틸 리튬
CO 일산화탄소
d 이중선
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드)
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMAP 디메틸아미노 피리딘
DMA 디메틸아세트아미드
EDCI.HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
equiv. 당량(들)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(들)
h 시간(들)
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HOBT 하이드록시벤조트리아졸
IPA 이소프로필 알코올
KOAc 칼륨 아세테이트
KOBt 칼륨 t-부톡사이드
m 다중선
MeOH 메틸 알코올
MeMgBr 메틸 마그네슘 브로마이드
m-CPBA 메타 클로로 퍼벤조산
min 분(들)
M 몰농도
Mmol 밀리몰
N 노르말농도
NaH 수소화나트륨
NaIO4 과요오드산나트륨
OsO4 사산화오스뮴
Pd(OAC)2 팔라듐(II)아세테이트
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rac 라세믹
Rt 체류 시간
RT 실온
s 일중선
t 삼중선
TBAF 불화테트라부틸암모늄
TBDMS-Cl 3급-부틸 디메틸 실릴 클로라이드
TEA 트리에틸 아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Temp 온도
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
검정
시간 분해 형광 공명 에너지 전이( Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer : FRET ) 효소 검정
잔기 20-274를 포함하는 재조합 사람 MMP13 촉매 도메인(CD) 작제물(SWISS-PROT P45452)을 합성 유전자법 및 박테리아 발현에 의해 생성하였다. MMP-13 활성 검정은 50μM Tris, pH 7.5, 10mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij 35를 함유하는 검정 완충액 중에서 0.4nM 농도의 재조합 사람 MMP-13 CD 및 0.25μM 농도의 형광 기질 (QXL-520)-K-P-L-A~Nva-Dap(5-FAM)-A-R-NH2(Anaspec cat # 60554-01, San Jose, CA)을 사용하여 수행하였다. 검정은 공여체 - 수용체 쌍 간의 FRET의 감소 및 이에 따른 형광 증가를 초래하는 MMP-13에 의한 당해 기질의 분해를 기초로 한다. 검정은 384-웰 플레이트(Greiner cat # 781076, Germany)에서 실온에서 60분 동안 수행하였다. 항온처리 시간 후, 잘 혼합된 5㎕의 500mM EDTA(100mM 최종 농도)(Rankem, Cat # E0120, India)를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 각각 485nm 및 535nm의 여기 및 방출 파장에서 형광도 변화를 모니터링함으로써 기질 가수분해 속도를 측정하였다. 형광도는 Victor V5 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Turku, Finland) 상에서 측정하였다. MMP-13 활성의 억제 효능을 평가하기 위해 사용되는 시험 화합물을 DMSO에 용해시켰다(검정에서 최종 DMSO 농도는 5%이었다). 선택된 화합물을 또한 상기 언급한 동일한 형광 기질을 사용하여 2nM 농도의 전장 MMP13(R&D Systems (Cat. No. 511-MM-010), Minneapolis, MN)에 대해 스크리닝하였다. 효소를 1m Mp-아미노페닐수은 아세테이트-APMA(Cat # A-9563, Sigma, Germany)를 사용하여 활성화시켰다.
모든 다른 MMP 및 TACE에 대한 선택도 검정은 동일한 MMP FRET 기질(0.25μM) 및 사람 MMPs/TACE 효소의 촉매 도메인을 사용하여 수행하였다. 검정에서 사용되는 효소에 대한 농도 및 카탈로그 번호는 다음과 같았다: MMP-2 CD (12.5nM) (Cat. No. BML-SE237-0010), MMP-3 CD (20nM) (Cat. No. BML-SE109-0010), MMP-7 CD (12.5nM) (Cat. No. BML-SE181-0010), MMP-8 CD (3.13nM) (Cat. No. BML-SE255-0010), MMP-9 CD (1.56nM) (Cat. No. BML-SE244-0010), MMP-12 CD (1.56nM) (Cat. No. BML-SE138-0010), MMP-14 CD (10nM) (Cat. No. BML-SE259-0010) 및 TACE (25nM) (Cat. No. PF133). 모든 MMP CD 효소는 펜실베니아주 플리머스 미팅에 소재하는 Enzo Life Sciences로부터 구입하고, TACE 효소는 뉴저지주 깁스타운에 소재하는 EMD Chemical로부터 입수하였다.
ADAMTS-4 및 ADAMTS-5에 대한 선택도 검정은 기질로서 TAMRA-G-R-D-V-Q-E~F-R-G-V-T-A-V-I-R-K(QSY7)-R-G-R 아미드를 ADAMTS-4의 경우에는 0.5μM의 농도로 ADAMTS-5에 대해서는 1μM의 농도로 사용하여 수행하였다. ADAMTS-4 및 ADAMTS-5에 대한 효소 농도는 각각 4nM 및 25nM이었으며, 기질 가수분해 속도는 544nm 및 590nm의 여기 및 방출 파장에서 형광도 변화를 모니터링함으로써 측정하였다. 재조합 사람 ADAMTS-4(잔기 1-579,SWISS-PROT O75173) 및 ADAMTS-5(잔기 19-622, SWISS-PROT Q9UNA0)는 검정을 위한 합성 유전자법 및 박테리아 발현에 의해 생성하였다.
데이터 분석: 시험 화합물의 존재하에서의 효소 활성의 억제율(%)은 방정식, 억제율(%) = 100 - [(Fi/Fc)*100](여기서, Fc는 초기 효소 활성에 상응하는 형광도이고, Fi는 억제제의 존재하에서의 효소 활성에 상응하는 형광도이다)를 사용하여 계산하였다. IC50 값은 Graph Pad 프리즘 소프트웨어(Version 5, La Jolla, CA)를 사용하여 용량-반응 데이터를 S자형(sigmoidal) 곡선 피팅 방정식에 피팅시킴으로써 계산하였다.
수컷 루이스 랫트에서의 급성 외인성 전장 MMP -13 유도된 연골 퇴행
시험 화합물을 투여에 바람직한 농도(1, 3, 10, 30, 100mg/kg)로 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 중의 1% Tween 80에서 제조하였다. 실험의 실제 시작 하루 전에 수컷 LEW/HanTMHsd 랫트(250-320g; Harlan Laboratories)의 좌측 무릎 관절 주위의 털을 깎아서 이에 활성화된 전장(FL) MMP-13(내부(in-hous)에서 제조함; 100㎕/관절 중의 5 또는 10㎍) 또는 100㎕ PBS를 주사하였다. 동물에게 화합물의 t-max에 기초하여 FL-MMP-13 단백질의 관절내 투여 전 적절한 시간에 비히클 또는 시험 화합물을 1-10mL/체중 kg로 투여하였다. 0시간에, 비히클 대조군에서, 이소플로우란(Forane® Abbott Laboratories, USA)으로 마취시킨 후 여과된 둘베코 인산염 완충 염수 1X(Invitrogen Ref no. 14190) 100㎕를 ½cc 인슐린 시린지(BD Biosciences 카탈로그 번호 328468)를 사용하여 좌측 무릎 관절 공간에 주사하였다. 화합물 처리된 동물 그룹의 경우, 100㎕의 활성화된 FL-MMP-13을 주사하였다. PBS 또는 FL-MMP13로 접종한지 2시간 후, 동물을 CO2 노출을 사용하여 희생시켰다. 혈액을 혈장 약물 농도 분석을 위해 심장 천자로부터 나트륨 헤파린 또는 리튬 헤파린(100IU/mL의 0.9% NaCl) 바이알에 수집하였다. 혈장을 분리하고, 약물 농도 분석시까지 -20℃에서 저장하였다. 동물을 희생시킨 후, 100㎕의 여과된 둘베코 인산염 완충 염수(1X)를 ½cc 인슐린 시린지를 사용하여 좌측 무릎 관절 공간에 주사하였다. 활액을 흡인하고, 예비-표지된 EDTA 튜브(BD Biosciences, 카탈로그 번호 365974)에 수집하고, 빙상에서 유지시켰다. 활액 샘플을 16.1의 상대 원심력에서 5분 동안 회전시키고, 96 웰 폴리프로필렌 환저 플레이트에 분취하고, 알루미늄 씰로 밀봉하였다. 샘플을 분석 때까지 -20℃에서 저장하였다. 활액을 제조자의 지침에 따라 cartilap(CTX-II)(Immunodiagnostic Systems INC-Nordic bioscience, 혈청 임상전 cartilaps ELISA, 카탈로그 번호 AC-08F1)에 대해 분석하였다. 활액 및 혈장 중의 약물 농도를 유효성 검증된 방법을 사용하여 LCMS-MS로 추정하였다. 최저 검출 한계는 1-5ng/mL이다.
PBS 주사된 대조군 활액 수준으로부터 비히클 또는 시험 화합물로 처리한 FL-MMP13 주사된 수컷 루이스 랫트의 활액 중의 Cartilaps(CTX-II) 수준을 공제하였다. FL-MMP-13 주사된 그룹에서의 평균 PBS 공제된 CTX-II 수준을 100% 반응으로서 간주한다. 처리 그룹에서의 평균 PBS 공제된 CTX-II 수준을 억제율(%)의 계산에 사용하였다. 상응하는 혈장 및 활액 약물 수준과 함께 다양한 용량 수준에서 CTX-II 수준의 억제율(%)의 로그 전환된 데이터를 4 모수 곡선 피트(four parameter curve fit)(GraphPad Prism 5 소프트웨어)를 사용하여 ED50 농도를 추정하는데 사용하였다.
수컷 루이스 랫트에서의 골관절염의 급성 랫트 내측 반월상 연골 파열( MMT ) 모델
시험 화합물을 투여에 바람직한 농도(1, 3, 10, 30, 100mg/kg)로 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 중의 1% Tween 80에서 제조하였다. 수술 당일(day 0)에, 수컷 LEW/HanTM Hsd 랫트를 마취 챔버에서 산소를 고정한채 이소플루란(5%)을 사용하여 마취시켰다. 마취된 동물을 온도 조절된 수술 테이블 위에 두었다. 오른쪽 대퇴경골 관절의 내측 면 위의 피부를 클리핑하여 털을 제거하고, 70% 알코올 와이프에 이어 포비돈-요오드 및 다시 70% 알코올 와이프에 의해 외과적으로 준비시켰다. 마취된 동물을 등을 기대게 하여 배치하고, 2-3% 이소플루란과 산소 혼합물을 갖는 노즈 콘(nose cone)에 옮겨 수술 동안 마취를 유지시켰다. 동물의 오른쪽 다리를 검지 손톱으로 무릎 관절 함몰부를 지지하는 수평 굴곡 자세로 유지시켰다. 무릎 관절 함몰부 바로 옆에 1cm 길이로 수평으로 절개하였다. 근막을 수직 가위로 비절개 박리하여 세정하였다. 내측 측부 인대를 위치시키고, 두 개의 절단 단부가 반대 방향(상부 및 하부)으로 이동하도록 스캘펠 블레이드로 절단하였다. 비절개 박리를 통해, 눈에 띄는 몸통 부위인 내측 반월상 연골이 가시화되며, 전체 두께를 통해 이의 가장 좁은 지점에서 절단하여 절단된 반월상 연골이 뒤로 끌어당겨지게 하였다. 관절 강을 멸균 염수로 수세하고, 피부 절개부를 크기 3-0의 vicryl 봉합사(Ethilon, 카탈로그 번호: NW2515)로 봉합하였다. 내측 반월상 연골 파열을 제외한 모든 과정을 샴 수술 동물에 대해 수행하였다. 포비돈 요오드 용액을 수술 부위에 적용하였다. 수술 봉합부의 온전성(Intactness)을 매일 확인하고, 필요에 따라 재봉합하였다. 모든 동물을 6일 동안 매일 모니터링하였다.
6일째에, 동물에게 비히클 또는 시험 화합물을 다양한 용량 수준으로 2회(아침에 한번, 저녁에 한번) 또는 1회(저녁에) 경구 투여하였다. 7일째에, 1회 이상의 용량의 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 마지막으로 투여한지 3시간 후, 동물을 이산화탄소 노출에 의해 희생시키고, 수술상 무릎 관절의 활막 공간을 100㎕의 여과된 둘베코 인산염 완충 염수(1X)로 세척하고, 활액을 ½cc 인슐린 시린지를 사용하여 수집하였다. 활액을 흡인하고, 예비-표지된 EDTA 튜브(BD Biosciences, 카탈로그 번호 365974)에 수집하고, 샘플을 빙상에서 유지시켰다. 혈액을 혈장 약물 농도 분석을 위해 심장 천자로부터 나트륨 헤파린 또는 리튬 헤파린(100IU/mL의 0.9% NaCl) 바이알로 수집하였다. 혈장을 분리하고, 분석시까지 -20℃에서 저장하였다. 활액 샘플을 16.1의 상대 원심력에서 5분 동안 회전시켰다. 활액을 96 웰 폴리프로필렌 환저 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3799)에 분취하고, 알루미늄 씰로 밀봉하였다. 샘플을 -20℃에서 저장하였다. 활액 샘플을 제조자의 지침에 따라 cartilap(CTX-II)(Immunodiagnostic Systems INC-Nordic bioscience, 혈청 임상전 cartilaps ELISA, 카탈로그 번호 AC-08F1)에 대해 분석하였다. 활액 및 혈장 중의 약물 농도를 유효성 검증된 방법을 사용하여 LCMS-MS로 추정하였다. 최저 검출 한계는 1-5ng/mL이다.
비히클 또는 시험 화합물로 처리된 MMT 수컷 루이스 랫트의 활액 중의 CTX-II 수준을 샴 수술 대조군 활액 수준으로부터 공제하였다. MMT 비히클 처리군에서의 평균 샴 수술 그룹 공제된 CTX-II 수준을 100% 반응으로서 간주한다. 처리 그룹에서의 평균 샴 수술 그룹 공제된 CTX-II 수준을 억제율(%)의 계산에 사용하였다. 상응하는 혈장 및 활액 약물 수준과 함께 다양한 용량 수준에서 CTX-II 수준의 억제율(%)의 로그 전환된 데이터를 4 모수 곡선 피트(GraphPad Prism 5 소프트웨어)를 사용하여 ED50 농도를 추정하는데 사용하였다.
분석 방법
표 1. LC / MS 조건
LC/MS 데이터는 어디에나 적용가능한 한 소문자 방법을 사용하는 LC/MS 조건의 표를 참고한다.
Figure pct00015

표 2. HPLC 방법
HPLC 데이터는 어디에나 적용가능한 한 소문자 방법을 사용하는 HPLC 조건의 표를 참고한다.
Figure pct00016
Figure pct00017

제조 및 실시예
각각의 일반 과정에 사용된 일반적인 합성 방법은 다음과 같으며, 지정된 일반 과정을 사용하여 합성된 화합물의 예시를 포함한다. 본원에 주지된 어떠한 특정 조건 및 시약도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않으며, 단지 예시적인 목적으로 제공된다. 모든 출발 물질은, 화학명 뒤에 달리 주지되지 않는 한, Sigma-Aldrich(Fluka 및 Discovery CPR 포함)로부터 시판된다. 주어진 시약/반응물 명칭은 시판 병에 명명된 바와 같거나 IUPAC 연합, CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 11.0에 의해 생성된 바와 같다. 최종 산물의 명칭은 IUPAC 연합 또는 CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 11.0에 의해 생성된 바와 같이 제공된다.
제조 #1: 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올
약 0℃에서 13M 황산(125mL)의 교반 용액에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘(20.0g, 307mmol)을 약 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 그 후, 용액을 약 0℃에서 약 1.5시간 동안 교반시키고, 반응물을 약 1.5시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반되도록 하였다. 산성 혼합물을 빙상에서 교반된 6N 수산화나트륨(500mL)에 붓고, 온도를 <10℃로 유지하면서 약 10분 동안 교반시켰다. 백색 고체를 수집하고, 온수로 세척하여 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올 40.2g(91%)을 수득하였다.
Figure pct00018
LC/MS(표 1, 방법 d) Rt=0.74분; MS m/z: 145.1(M+H)+.
제조 #2: 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트
2L 오토클레이브 반응기를 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올(10.0g, 69mmol, 제조 #1,), DCM과의 [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로신]디클로로 팔라듐(II) 착물(2.83g, 3.45mmol), DIEA(18mL, 103.5mmol, Spectrochem) 및 MeOH(250mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 가스의 존재하에 70psi에서 약 12시간 동안 약 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH(2 x 200mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 수득된 고체를 디에틸 에테르(100mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트 12.2g(52.6%)을 수득하였다.
Figure pct00019

제조 #3: 메틸 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트
POBr3(6.65g, 23.2mmol, Spectrochem)을 약 90℃에서 DMF(100mL) 중의 메틸 6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트(5.0g, 29.7mmol, 제조 #2)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또 다른 약 10분 동안 가열하고 빙수(500mL)에 부었다. 용액을 10% 수성 탄산나트륨 용액(pH 7)으로 중화시켰다. 이 용액을 EtOAc(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 100mL) 및 염수 용액(2 x 150mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 용출제로서 헥산 중의 15 내지 25%의 EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 메틸 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트를 회백색 고체 5.2g(75.7%)으로서 수득하였다.
Figure pct00020

제조 #4: (6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일) 메탄올
MeOH(100mL) 중의 메틸 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트(5.4g, 23.3mmol, 제조 #3)의 냉각 현탁액에 NaBH4(1.11g, 29.13mmol, Spectrochem)를 약 -10℃에서 약 45분의 시간에 걸쳐 소량씩 가하고, 동일 온도에서 또 다른 약 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액(150mL)으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)메탄올 4.10g(87.2%)을 수득하였다.
Figure pct00021

제조 #5: 4-브로모-6-((3급-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)-2-메틸피리미딘
DMF(40mL) 중의 (6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)메탄올(4.10g, 20.2mmol, 제조 #4)의 빙냉 용액에 이미다졸(5.50g, 80.8mmol, Spectrochem) 및 TBDMS-Cl(6.10g, 40.4mmol, Spectrochem)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙냉수(200mL)로 희석시키고, 생성물을 디에틸 에테르(3 x 200mL)로 추출하고, 물(1 x 100mL) 및 염수 용액(1 x 150mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 물질을 용출제로서 헥산 중의 10 내지 20%의 EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 4-브로모-6-((3급-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)-2-메틸피리미딘 5.9g(93%)을 수득하였다.
Figure pct00022

제조 #6: 메틸 6-((3급-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트
1L 오토클레이브 반응기를 4-브로모-6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메틸피리미딘(4.6g, 14.5mmol, 제조 #5), DCM과의 [1,1,-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II) 착물(0.6g, 0.73mmol), DIEA(3.8mL, 21.8mmol, Spectrochem) 및 MeOH(100mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60psi의 일산화탄소로 가압시키고, 약 85℃에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 용출제로서 헥산 중의 15 내지 20%의 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 메틸 6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트 3.1g(72%)을 수득하였다.
Figure pct00023

일반 과정 A: 치환된 벤질 아민으로의 에스테르의 친핵성 치환에 의한 아미드의 제조
유기 용매(예를 들면, MeOH, EtOH, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 MeOH) 중의 벤질 아민(1-2당량, 바람직하게는 1.1당량)을 함유하는 플라스크에 유기 염기(예를 들면, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 DIEA) 및 적합한 알킬 에스테르를 가한다. 반응 혼합물을 약 3 내지 24시간(바람직하게는 약 15시간) 동안 환류되도록 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 1N HCl 용액, 물 및 염수 용액으로 연속해서 세척한다. 유기 용매를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표적 생성물을 수득한다.
일반 과정 A의 예시
제조 #A.1: 6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드:
Figure pct00024
MeOH(50mL) 중의 메틸 6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복실레이트(4.70g, 15.86mmol, 제조 #6)의 교반 용액에 DIEA(8.3mL, 47.59mmol Spectrochem) 및 4-플루오로-3-메톡시벤질아민(3.8g, 24.58mmol, 제WO 2008/083056호)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 동안 약 70℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 EtOAc(300mL)와 1N HCl 용액(300mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl 용액(1 x 200mL), 물(1 x 200mL) 및 염수(1 x 250mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 25 내지 35%의 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(60-120메쉬) 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 6-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 5.4g(81%)을 수득하였다;
Figure pct00025
일반 과정 A를 사용하여 합성된 기타의 화합물들이 표 A.1 및 A.2에 기재되어 있다.
일반 과정 B: 옥심의 형성
Figure pct00026
단계#1: 무수 THF 중의 t-부틸 디메틸 실릴옥시 유도체(1당량)의 냉각 용액에 TBAF(1.3당량)를 약 10℃에서 적가한다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 45분 동안 교반시킨다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCL 용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 조 물질을 헥산으로 연마하여 필요한 알코올을 수득한다.
단계#2: 유기 용매(예를 들면, DCM 또는 CHCl3, 바람직하게는 DCM) 중의 알코올(1당량)의 냉각 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.6당량)을 약 0℃에서 약 45분에 걸쳐 소량씩 나누어 가한다. 생성된 현탁액을 RT로 가온되도록 하고, 또 다른 약 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 0℃로 재냉각시키고, 나트륨티오설페이트 용액으로 켄칭시키고, 약 30분 동안 격렬하게 교반시킨다. 유기층을 분리하고, 포화 나트륨티오설페이트, 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 또한, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 알데히드 유도체를 수득하고, 이를 후속 단계에 사용한다.
단계#3: 수성 EtOH 중의 알데히드(1당량) 및 NH2OH.HCl(1-3당량, 바람직하게는 1.6당량)의 교반 용액에 무기 염기(예를 들면, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 바람직하게는 아세트산나트륨 2당량)를 가한다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 환류되도록 가열한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 필요한 화합물을 수득한다.
일반 과정 B의 예시: 옥심의 형성(제조 #7, 8 &9)
제조 #7: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드:
Figure pct00027
무수 THF(15mL) 중의 6-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(2.2g, 5.25mmol, 제조# A.1)의 냉각 용액에 TBAF(6.8mL, 6.8mmol, THF 중의 1.0M)를 약 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 30분 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc(150mL)로 희석시키고, 1N HCl 용액(2 x 50mL), 물(100mL) 및 염수(75mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산(3 x 15mL)으로 연마하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 1.1g(68.75%)을 수득하였다.
Figure pct00028

제조 #8: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-포르밀-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00029
DCM(150mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(하이드록시메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(7.23g, 23.71mmol, 제조 #7)의 냉각 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(16.10g, 37.93mmol, Spectrochem)을 약 0℃에서 약 45분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 현탁액을 RT로 가온되도록 하고, 또 다른 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 재냉각시키고, 나트륨티오설페이트 용액(150mL)으로 켄칭시키고, 약 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨(1 x 100mL), 물(1 x 150mL) 및 염수(1 x 150mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-포르밀-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 6.75g(조악함 94%)을 수득하였다.
Figure pct00030

제조 #9: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00031
수성 EtOH(75%, 100mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-포르밀-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(6.75g, 22.28mmol, 제조 #8) 및 NH2OH.HCl(3.09g, 44.56mmol, Sisco Research Labs)의 교반 용액에 아세트산나트륨(5.48g, 66.84mmol, Spectrochem)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수(140mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산(100mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 담황색 고체 5.60g(80%)으로서 수득하였다.
Figure pct00032
일반 과정 B를 사용하여 합성된 기타의 화합물들이 표 B.1에 기재되어 있다.
일반 과정 C: 아미드 형성
유기 용매(예를 들면, DMF, DMA 또는 CH-2Cl2) 중의 산 유도체(1.0당량)를 함유하는 플라스크에 HATU(1.2당량) 및 유기 염기, 예를 들면, TEA, DIEA 또는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 바람직하게는 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.2당량)을 가한다. 대략 25℃에서 약 10분 동안 교반시킨 후, 적합한 아민(1.2당량)을 가하고, 반응물을 또 다른 8-12시간, 바람직하게는 12시간 동안 교반시킨다. 반응물을 수성 1N NaOH로 염기성화시키고, 유기 용매, 예를 들면, EtOAc, CH2Cl2 또는 에테르로 3회 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표적 화합물을 수득한다. 임의로, 표적 화합물을 적절한 용매 또는 용매들로부터의 결정화 또는 연마에 의해 또는 분취용 HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
일반 과정 C의 예시:
제조: 4-브로모-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드
Figure pct00033
DMF(10mL) 중의 4-브로모피콜린산(1.0g)을 함유하는 플라스크에 HATU(2.3g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.0mL)을 가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 대략 10분 동안 교반시킨 다음 (4-메톡시페닐)메탄아민(0.68g)을 가하였다. 그 후, 반응물을 약 25℃에서 추가로 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 1N NaOH를 사용하여 pH 10으로 되도록 염기성화시키고, EtOAc로 3회 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-브로모-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드를 투명 오일(1.2g, 75%)로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 f). Rt = 1.73분; MS m/z 322 (M+H)+.
일반 과정 D: 알데히드 형성
유기 용매(예를 들면, DMF 또는 1,4-디옥산) 중의 4-브로모-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드(1당량)를 함유하는 플라스크에 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-스티릴-1,3,2-디옥사보롤란(1.2당량), Pd(dppf)-클로로포름 부가물(0.05당량) 및 수성 탄산세슘(4.0당량)을 가한다. 혼합물을 약 95℃에서 약 8-12시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 희석시키고, 적합한 유기 용매, 예를 들면, EtOAc, DCM, CH2Cl2 또는 에테르로 3회 세척한다. 유기 용액을 셀라이트®로 여과하고, 감압하에 농축시켜 표적 화합물을 수득한다. 또는, 생성물을 적절한 용매 또는 용매들로부터의 결정화 또는 연마에 의해 또는 분취용 HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 이어서, 상기 생성물을 적합한 용매(예를 들면, 1,4-디옥산, DMF, 1,4-디옥산/H2O 또는 DMF/H2O)에 재용해시키고, 과요오드산나트륨(4.0당량)으로 처리한다. RT에서 대략 30분 동안 교반시킨 후, 사산화오스뮴(t-부탄올 중의 0.1M 용액 0.04당량)을 반응물에 가한 다음 대략 25℃에서 추가로 약 3-6시간 동안 교반시킨다. 층을 분리하고, 유기 용액을 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 생성물을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 결정화 또는 연마에 의해 또는 분취용 HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
일반 과정 D의 예시:
4-포르밀-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드의 제조
Figure pct00034
1,4-디옥산(1.1mL) 중의 4-브로모-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드(0.3g)를 함유하는 플라스크에 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-스티릴-1,3,2-디옥사보롤란(0.22g), Pd(dppf)-클로로포름 부가물(0.04g) 및 2M 수성 탄산세슘(1.9mL)을 가하였다. 혼합물을 약 95℃에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 3회 세척하였다. 유기 용액을 셀라이트® 상에서 여과하고, 감압하에 농축시켜 (E)-N-(4-메톡시벤질)-4-스티릴피콜린아미드를 진황색 오일(0.25g, 80%)로서 수득하였다. LC/MS (표-1, 방법 f) Rt = 2.03분; MS m/z 345 (M+H)+. 그 후, 이 중간체를 1,4-디옥산 4.3mL에 용해시키고, 물 0.87mL 및 과요오드산나트륨(0.75g)으로 처리하였다. RT에서 대략 30분 동안 교반시킨 후, 사산화오스뮴(t-부탄올 중의 0.1M 용액 0.30mL)을 반응물에 가한 다음 RT에서 추가로 약 4시간 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리하여 4-포르밀-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드(0.25g, 80%)를 수득하였다: LC/MS (표 1, 방법-f) Rt = 1.01분; MS m/z 271 (M+H)+.
제조 #10: 4-((하이드록시이미노)메틸)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드
Figure pct00035
(E)-4-포르밀-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드(0.10g)를 EtOH(1.0mL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.024g)의 존재하에 약 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드를 진공 여과에 의해 백색 고체로서 분리하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
일반 과정 E: 비티히 올레핀화
약 0℃에서 질소 대기하에 THF(약 20mL) 중의 요오드화메틸트리페닐 포스포늄 또는 브롬화메틸트리페닐 포스포늄(2.0당량)의 교반 현탁액을 염기(예를 들면, KOBt, BuLi, NaH 또는 DBU, 바람직하게는 KOBt, 약 2.0 내지 2.5당량)를 사용하여 염기성화시키고, RT에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물에, THF(15mL) 중의 적합한 알데히드/케톤(약 1.0당량)을 서서히 가한다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 또 다른 약 3시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 필요한 올레핀을 수득한다.
일반 과정 E의 예시:
제조 #E.1: 3급-부틸디메틸 (2-(4-비닐페녹시)에톡시)실란
Figure pct00036
THF(20mL) 중의 요오드화메틸 트리페닐 포스포늄(2.88g, 7.13mmol)의 냉각 현탁액에 KOBt(0.88g, 7.84mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 1시간 동안 교반시켰다. THF(15mL) 중의 4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시) 에톡시) 벤즈알데히드(1.0g, 3.56mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 서서히 가하고, 또 다른 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(3 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 x 75mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용출제로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3급-부틸디메틸 (2-(4-비닐페녹시)에톡시)실란 0.65g(65%)을 수득하였다.
Figure pct00037

일반 과정 E를 사용하여 합성된 기타의 화합물들이 표 E.1에 기재되어 있다.
일반 과정 F: 할로겐으로부터의 올레핀의 합성
방법 1
유기 용매(예를 들면, THF, 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 바람직하게는 THF)에 용해시킨 적합한 아릴 할라이드(1당량)에 트리부틸비닐 주석(2.2당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.14당량) 및 트리페닐포스핀(0.3당량)을 가한다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음 약 80-100℃(바람직하게는 약 80℃)에서 약 4시간 내지 12시간(바람직하게는 약 6시간) 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, THF로 세척한다. 여액을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 조 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 올레핀을 수득한다.
일반 과정 F : 방법 1의 예시
제조 #F.1: 4-비닐-1H-피라졸
Figure pct00038
무수 THF(20mL) 중의 4-요오도 피라졸(0.8g, 4.14mmol, Aldrich)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(2.2mL, 9.12mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.14g, 0.62mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.33g, 1.24 mol, Spectrochem)을 가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 질소로 탈기시킨 다음 약 6시간 동안 환류되도록 가열시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, THF(10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 수득된 조 물질을 용출제로서 헥산 중의 20 내지 25%의 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 4-비닐-1H-피라졸을 회백색 고체 0.18g(46%)으로서 수득하였다.
Figure pct00039

방법 II
100mL 밀봉 튜브를 유기 용매(예를 들면, THF, 1,4-디옥산, 톨루엔, MeOH, 이소프로판올 또는 프로판올, 바람직하게는 이소프로판올 또는 프로판올) 중의 적합한 아릴 할라이드(1당량) 용액, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(2 내지 2.5당량, 바람직하게는 2.2당량, Aldrich), DCM과의 [1,1,-비스(디페닐 포스피노)페로신]디클로로 팔라듐(II) 착물(0.1 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.1당량, Aldrich) 및 TEA(2 내지 2.5당량, 바람직하게는 2.0당량)로 충전한다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음 약 80-100℃(바람직하게는 약 80℃)에서 약 4 내지 12시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 조 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 올레핀을 수득한다.
일반 과정 F : 방법 II의 예시
제조 #F.2 (6-비닐피리딘-3-일) 메탄올
Figure pct00040
100mL 밀봉 튜브를 이소프로판올(10mL)에 용해시킨 (6-클로로피리딘-3-일)메탄올(0.5g, 3.4mmol, 문헌[참조: Org. Lett. 2005, p 2965-2967])의 용액, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1g, 7.63mmol, Aldrich), DCM과의 [1,1,-비스(디페닐 포스피노)페로신]디클로로 팔라듐(II) 착물(0.277g, 0.34mmol, Aldrich) 및 TEA(0.92mL, 6.8mmol)로 충전하였다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음 약 80℃에서 약 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, 이소프로판올(10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 수득된 조 물질을 용출제로서 헥산 중의 30 내지 40%의 EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 (6-비닐피리딘-3-일)메탄올을 짙은 갈색 액체 0.25g(53%)으로서 수득하였다.
Figure pct00041

일반 과정 F를 사용하여 합성된 기타의 화합물들이 표 F.1에 기재되어 있다.
제조 #11: ((2S,5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 ((2R,5R)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
반응식 V
Figure pct00042
트랜스-2,5-비스(요오도 메틸)-1,4-디옥산(41)을 국제 공개공보 제WO2009016498A1호에 기재된 방법에 따라 합성하고, 승온 단계 a에서 DMF 중의 칼륨 아세테이트로 처리하여 화합물 42를 수득한다. 단계 b에 기재된 바와 같은 조건을 사용하거나 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Larock, R.C. Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.]로부터의 서적 참고, 상기 반응식 I에 참고되어 있음)에 의해 에스테르 가수분해하여 화합물 43을 수득한다. 단계 c에서, 토실 클로라이드를 사용한 모노 토실화에 의해 단계 c에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 화합물 44를 수득한다. 단계 d에 기재된 바와 같은 조건을 사용하거나 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(예를 들면, 문헌[Alan H.Haines "Methods of the Oxidation of Organic Compounds, 1988, Academic Press] 참고)에 의해 화합물 44를 스원 산화(Swern oxidation)하여 화합물 45를 수득한다. 단계 e에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 요오드화메틸 트리페닐 포스포늄을 사용하여 화합물 45를 비티히 올레핀화하여 화합물 46을 수득하고, 이를 추가로 키랄성 분취용 HPLC를 사용하여 에난티오머적으로 분리하여 화합물 47 및 48을 수득한다.
단계 a: 트랜스-2,5-비스(아세톡시메틸)-1,4-디옥산.
DMF(500mL) 중의 트랜스 (2S,5R)-2,5-비스(요오도메틸)-1,4-디옥산(50g, 135.8mmol, 국제 공개공보 제WO2009016498A1호) 및 칼륨 아세테이트(79.8g, 814.8mmol, Avra)의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수(1500mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 트랜스-2,5-비스-(아세톡시메틸)-1,4-디옥산 14.5g(45%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00043
단계 b: 트랜스-2,5- 비스 -( 하이드록시메틸 )-1, 4-디옥산.
MeOH(40mL) 중의 트랜스-2,5-비스-(아세톡시메틸)-1,4-디옥산(14.5g, 220mmol, 제조 #11: 단계 a)의 교반 현탁액에 4N.디옥산.HCl(20mL, 220mmol)을 가하고, 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일상 잔류물을 헥산 중의 10% EtOAc(3 x 50mL)로 연마하여 트랜스-2,5-비스-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산 9.0g(97%)을 갈색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00044
단계 c: 라세믹 ((2S * , 5S * )-5-( 하이드록시메틸 )-1,4-디옥산-2-일) 메틸 4-메 틸벤젠설포네이 트.
0℃에서 DCM(60mL) 중의 트랜스-2,5-비스-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산(15g, 101.3mmol, 제조 #11: 단계 b)의 교반 용액에 TEA(28.1mL, 101.3mmol, Spectrochem)를 가한 다음 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(19.2g, 101.3mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 3N 염산(150mL)으로 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 여액의 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 3N 염산(2 x 100mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 라세믹 ((2S*,5S*)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 14g(45%)을 수득하였다;
Figure pct00045
단계 d: 라세믹 ((2S * , 5R * )-5- 포르밀 -1,4-디옥산-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트 .
DCM(30mL) 중의 옥살릴 클로라이드(14.2mL, 165.5mmol, Spectrochem)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO(21.1mL, 298mmol, Spectrochem)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20분 동안 교반시키고, DCM(60mL) 중의 rac ((2S*, 5S*)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일) 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(20g, 66.2mmol, 제조 #11: 단계 c)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 또 다른 1시간 동안 교반시키고, TEA(26.7mL, 364.2mmol)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, DCM(50mL)으로 희석시키고, 1N HCl(2 x 150mL), 포화 중탄산나트륨(2 x 100mL) 및 염수(2 x 100mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 라세믹 ((2S*,5R*)-5-포르밀-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 20g(조악암, 100%)을 수득하였다;
Figure pct00046
단계 e: 라세믹 ((2S * , 5S * )-5-비닐-1,4-디옥산-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
THF(100mL) 중의 요오드화메틸 트리페닐 포스포늄(53.86g, 133.3mmol, Aldrich)의 현탁액에 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(18.68g, 166mmol, Aldrich)를 가하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. THF(50mL) 중의 라세믹 ((2S*, 5R*)-5-포르밀-1,4-디옥산-2-일) 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(25g, 83mmol, 제조 #11: 단계 d)의 용액을 상기 냉각 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 또 다른 2시간 동안 교반시키고, 물(100mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 15-20% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 라세믹 ((2S*,5S*)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 9g(45%)을 수득하였다;
Figure pct00047
라세믹 ((2S*,5S*)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 키랄성 분취용 HPLC(표 2, 방법 c-12)를 사용하여 추가로 에난티오머적으로 분리하여 ((2S,5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 4.2g을 수득하였다.
Figure pct00048
및 ((2R,5R)-5-비닐-1, 4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 4g
Figure pct00049

일반 과정 G: 이속사졸린 형성
Figure pct00050
방법 1: 1-5당량의 알독심(바람직하게는 1당량) 및 알켄(1당량)을 유기 용매(예를 들면, DCM, 클로로포름, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 DCM)에 취하고, 차아염소산나트륨 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 1-2시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반시키고, 물로 켄칭시킨다. 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 이속사졸린 유도체를 수득한다.
방법 2: 1-5당량의 알독심(바람직하게는 약 1당량) 및 알켄(1.6당량)을 빙욕에서 냉각시킨 유기 용매(예를 들면, DCM, 클로로포름, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 클로로포름)에 취하고, 이에 요오도벤젠 디아세테이트(1-5당량, 바람직하게는 1.6당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 1-2시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반시키고, 물로 켄칭시킨다. 생성물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 이속사졸린 유도체를 수득한다.
일반 과정 G, 방법 1 (G-1)의 예시
실시예 #G.1: N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00051
DCM(10mL) 중의 6-((하이드록시이미노)메틸)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.15g, 0.50mmol, 제조 #B.1.1) 및 스티렌(0.057g, 0.50mmol)의 교반 현탁액에 4% 차아염소산나트륨 용액(1.5mL, Sd Fine Chem.)을 RT에서 약 10분 동안 적가하고, 또 다른 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(3 x 25mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 중의 20 내지 30%의 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(60-120mesh) 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드를 백색 고체 0.07g(34%)으로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법-b) Rt = 1.93분; MS m/z: 403 (M+H)+.
일반 과정 G, 방법 2 (G-2)의 예시
제조 #G.2: 3급-부틸 4-(3-(6-(4-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00052
클로로포름(20mL) 중의 (6-((하이드록시이미노)메틸)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.2g, 0.66mmol, 제조 #B.1.1) 및 3급-부틸 4-비닐피페리딘-1-카복실레이트(0.168g, 0.799mmol, 제조 #E.1.2)의 냉각 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(0.343g, 1.06mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 RT로 가온되도록 하고, 또 다른 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 켄칭시키고, 생성물을 클로로포름(2 x 20mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 15mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50% n-헥산 및 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(60-120mesh)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3급-부틸 4-(3-(6-(4-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 0.1g(29%)을 수득하였다. MS m/z: 510 (M+H)+.
일반 과정 G를 사용하여 합성된 기타의 화합물들이 표 G.1 및 G.2에 기재되어 있다.
실시예# G.3: N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00053
DCM(150mL) 중의 N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(13.60g, 44.4mmol, 제조 #A.1.2) 및 1-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온(6g, 44.4mmol, 제조 #F.1.13)의 용액에 9% 수성 차아염소산나트륨 용액(80mL, 1296mmol, Avra labs)을 10-15℃에서 약 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 15-30분 동안 교반되도록 하고, 반응 혼합물 물(100mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중의 2% 메탄올로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 3g(15.38%)을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00054

(S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 및 (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드를 수득하기 위한 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드의 키랄성 분리:
Figure pct00055
라세믹 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2.9g을 키랄성 분취용 HPLC(표 2,방법 c-9)를 사용하여 에난티오머적으로 분리하여 개별 에난티오머들을 수득하였다: (S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.98g(32.7%)으로서 1차 용출되는 화합물,
Figure pct00056
및 (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 1g(33.3%)으로서 2차 용출되는 화합물,
Figure pct00057

실시예 # G.4: 6-(5-(1- 사이클로프로필 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미 딘-4-카복스아미드 및 6-(5-(5-클로로-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00058
DCM(60mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(4.0g, 12.57mmol, 제조 #9) 및 1-사이클로프로필-5-비닐피리딘-2(1H)-온(2.026, 12.57mmol, 제조 #F.1.33)의 용액에 9% 수성 차아염소산나트륨 용액(60mL, 12.57mmol, Avra labs)을 10-15℃에서 약 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 15-30분 동안 교반되도록 하고, 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조 물질은 두 개의 생성물을 함유하였으며, 이들을 DCM 중의 2% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 6-(5-(5-클로로-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드로서의 1차 용출되는 화합물,
Figure pct00059
및 6-(5-(5-클로로-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.28g(4.67%)으로서 갈색 고체로서 2차 용출되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060

(S)-6-(5-(1- 사이클로프로필 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미딘 -4- 카복스 아미드 및 (R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 수득하기 위한 6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드의 키랄성 분리:
Figure pct00061
6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 260mg을 키랄성 분취용 HPLC(표 2, 방법 c-10)를 사용하여 단일 에난티오머로 분리하였다: 1차 용출되는 화합물은 (S)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 60mg(21.4%)이고;
Figure pct00062
2차 용출되는 화합물은 (R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 58mg(20.7%)이었다.
Figure pct00063

실시예 # G.5: 6-(5-(1H- 이미다졸 -4-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-N-(4-플 루오 로-3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미딘 -4- 카복스아미드
Figure pct00064
DCM(20mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.2g, 0.628mmol, 제조 #9) 및 1-트리틸-4-비닐-1H-이미다졸(참조: Organic Letters 2001, 3, 1319-1322)의 냉각 용액에 차아염소산나트륨 용액(2.0mL, Sd Fine Chem.)을 RT에서 약 10분 동안 적가하고, 또 다른 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석시키고, 물(2 x 20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 중의 60 내지 70%의 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드를 담황색 고체 0.154g(37.5%)으로서 수득하였다. 메탄올(15mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드(0.14g, 0.24mmol)의 교반 용액에 진한 HCl(1.2mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 4시간 동안 교반시키고, 과량의 용매를 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액(5mL)으로 켄칭시키고, 물(10mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 30mL) 및 염수(1 x 20mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 조 물질을 분취용 TLC(DCM 중의 7% 메탄올)로 정제하여 6-(5-(1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.039g(41.4%)을 수득하였다;
Figure pct00065

제조 # G.6 : ((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4- 플루오로 -3- 메톡시벤질카바모일 )-2-메 틸피리미 딘-4-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -5-일)-1,4-디옥산-2-일) 메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 ((2S,5R)-5-((R)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00066
CHCl3(30mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((하이드록시이미노)메틸)-2-메틸 피리미딘-4-카복스아미드(3.84g, 12.08mmol, 제조 #9) 및 ((2S,5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.0g, 10.06mmol, 제조# 11)의 교반 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(6.48g, 20.13mmol, Aldrich)를 소량씩 나누어 가하였다(4개의 동일 분량으로 나누어 4시간에 걸쳐 가함). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 또 다른 5시간 동안 교반시키고, 물(100mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 DCM(2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 두 개의 부분입체이성체를 함유하는 수득된 잔류물 및 또 다른 불순물을 n-헥산 중의 40% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(230-400mesh)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1차 용출되는 화합물 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 헥산 중의 40% EtOAc로 연마하여 ((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 1.5g(24%)을 수득하였다.
Figure pct00067
2차 용출되는 화합물 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 ((2S,5R)-5-((R)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 1.2g(19%)을 수득하였다.
Figure pct00068

일반 과정 H: O- 토실레이트의 탈보호
디메틸포름아미드 중의 적합한 O-토실레이트 유도체(1당량) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트(1.5 내지 2.5당량, 바람직하게는 2.2당량)의 용액을 약 60 내지 100℃(바람직하게는 약 70℃)에서 약 3 내지 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 반응 용기를 물(1g당 2mL) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(1g당 6mL)으로 연속해서 충전한다. RT에서 약 20분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 하이드록시 유도체를 수득한다.
일반 과정 H의 예시
실시예 #H.1 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드:
Figure pct00069
DMF(5mL) 중의 ((2S,5R)-5-((S)-3-(3-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-5-메틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.8g, 1.30mmol, 제조 #G.6) 및 테트라 부틸 암모늄 아세테이트(0.86g, 2.86mmol, Aldrich)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 용기를 물(12mL) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(6mL)으로 연속해서 충전하였다. RT에서 20분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석시키고, 50% 염화나트륨 수용액(2x150mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 60% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.25g(41%)으로서 수득하였다;
Figure pct00070

실시예 #H.2: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-( 하이드록시메틸 )-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-2- 메틸피리미딘 -4-카복스아미드:
Figure pct00071
DMF(5mL) 중의 ((2S,5R)-5-((R)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.7g, 1.13mmol, 제조 #G.6) 및 테트라 부틸 암모늄 아세테이트(0.72g, 2.34mmol, Aldrich)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 반응 용기를 물(10mL) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(5mL)으로 연속해서 충전하였다. RT에서 20분 동안 교반시킨 후, 이를 EtOAc(200mL)로 희석시키고, 50% 염화나트륨 수용액(2 x 150mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 60% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.32g(61%)을 수득하였다;
Figure pct00072

실시예 #H.3 및 #H.4: N-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질 )-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하 이드록시메 틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-2- 메틸피 리미딘-4-카복스아미드 및 N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00073
디메틸포름아미드(8mL) 중의 ((2S,5R)-5-((S*)-3-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 0.4g, 0.647mmol(제조 G.1.99) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트(0.428g, 1.42mmol)의 용액을 약 70℃에서 약 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 반응 용기를 물(0.8mL) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(2.4mL)으로 연속해서 충전하였다. RT에서 약 20분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석시키고, 50% 수성 염화나트륨(2 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 수득된 부분입체이성체 잔류물을 50% EtOAc 및 n-헥산을 용출제로 하여 분취용 TLC로 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.028g(9%)
Figure pct00074
및 N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.025g(8%)을 수득하였다.
Figure pct00075

제조 #H.5: ((2R, 5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메탄올
Figure pct00076
디메틸포름아미드(5mL) 중의 ((2S,5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6.70mmol, 제조 #11) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트(2.63g, 8.71mmol)의 용액을 약 70℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 반응 용기를 물(2mL) 및 1.0N 수성 수산화나트륨(4.0mL)으로 연속해서 충전하였다. RT에서 약 20분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시키고, 염수 용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 30-40% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 농축시켜 ((2R, 5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메탄올 0.7g(72.4%)을 수득하였다.
Figure pct00077

일반 과정 I: O- 토실레이트 유도체로부터의 니트릴 유도체의 형성:
유기 용매, 예를 들면, DMSO, DMF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 DMSO 중의 적합한 토실레이트 유도체(1당량)의 교반 용액에 나트륨 시아나이드(3당량)를 가하고, 혼합물을 약 3-10시간, 바람직하게는 3시간 동안 약 70℃로 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 분취용 TLC 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.
일반 과정 I의 예시
실시예 #I.1 : 6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(시아노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00078
DMSO(3mL) 중의 ((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.2g, 0.325mmol, 실시예 #G.6)의 교반 용액에 나트륨 시아나이드(48mg, 0.977mmol)를 가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 약 70℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 물(30mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 분취용 TLC(헥산 중의 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(시아노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 70mg(46%)을 수득하였다.
Figure pct00079

일반 과정 J: 아민으로의 O- 토실레이트의 친핵성 치환.
100mL 밀봉 튜브를 유기 용매(예를 들면, DMSO 또는 DMF, 바람직하게는 DMSO) 중의 적합한 O-토실레이트 유도체(1당량) 및 수산화암모늄(10-20당량, 바람직하게는 18당량)의 용액으로 충전한다. 반응물을 약 1 내지 12시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 약 80-100℃(바람직하게는 80℃)로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층의 농축시 수득된 조악한 매쓰를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표적 물질을 수득한다.
일반 과정 J의 예시
제조 # J.1: 6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(아미노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00080
100mL 밀봉 튜브를 ((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.5g, 2.440mmol, 제조 #G.6), 수산화암모늄(1.711mL, 43.9mmol, Rankem) 및 DMSO(10mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 약 80℃에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 용액을 RT로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 DCM 중의 포화 메탄올성 암모니아(90:10)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 건조될 때까지 농축시켜 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아미노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.8g(71.3%)을 수득하였다;
Figure pct00081

일반 과정 K: Boc -보호된 아민의 산성 분해
RT에서 적합한 Boc-보호된 아민을 함유하는 플라스크에 적합한 산(예를 들면, TFA 또는 4N 1,4-디옥산/HCl, 바람직하게는 4N 1,4-디옥산/HCl)을 가하고, RT에서 약 1-6시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반시킨다. 과량의 용매를 진공하에 제거하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 K의 예시
제조 #K.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00082
3급-부틸-4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 0.569mmol, G.1.18)를 4N 1,4-디옥산.HCl(5mL)에 용해시키고, RT에서 약 1시간 동안 교반시켰다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 에테르(2 x 10mL)로 연마하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체 0.2g(82%)으로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 e) Rt = 2.53분; MS m/z 428.3 (M+H)+.
제조 #K.2: 6-(5-((1r,4r)-4- 아미노사이클로헥실 )-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미딘 -4- 카복스아미드 하이드 로클로라이드
Figure pct00083
3급-부틸 ((1r,4r)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)카바메이트(1.8g, 3.32mmol, 제조 #G.1.209)를 4N 1,4-디옥산/HCl(20mL)에 용해시키고, RT에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 에테르(2 x 100mL)로 연마하여 6-(5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드 1.4g(88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 2.59분; MS m/z 428.3 (M+H)+.
일반 과정 L: 아민으로부터의 아세틸 아미드의 형성
아세틸 클로라이드를 약 0℃에서 적합한 용매(예를 들면, DCM 또는 THF, 바람직하게는 DCM) 중의 적합한 아민 하이드로클로라이드 염 및 적합한 염기(예를 들면, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 TEA)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 10분-2시간(바람직하게는 약 10분) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 L의 예시
실시예 #L.1: 6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00084
DCM(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.1g, 0.215mmol, 제조 #K.1) 및 TEA(0.2mL, 1.4mmol, Sd Fine Chem)의 냉각 용액에 아세틸 클로라이드(0.022g, 0.28mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 25mL)로 세척한 다음 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 50% EtOAc-헥산으로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.05g(45%)으로서 수득하였다:
Figure pct00085

실시예 #K.2: 6-((S)-5-((2R,5R)-5-( 아세트아미도메틸 )-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미 딘-4-카복스아미드
Figure pct00086
0℃에서 DCM(5mL) 중의 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아미노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.08g, 0.174mmol, 제조 #J.1)의 교반 용액에 TEA(0.073mL, 0.522mmol, Spectrochem)에 이어 아세틸 클로라이드(0.015mL, 0.209mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, DCM(30mL)으로 희석시키고, 물(2 x 20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 60% EtOA로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.065g(74%)을 수득하였다;
Figure pct00087

일반 과정 M: 아민으로부터의 설폰아미드의 형성
적합한 설포닐 클로라이드를 약 0-5℃, 바람직하게는 약 0℃에서 적합한 용매(예를 들면, DCM 또는 THF, 바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드 염과 적합한 염기(예를 들면, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 TEA)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 0.5-2시간(바람직하게는 약 0.5시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 M의 예시
실시예 #M.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00088
DCM(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.1g, 0.215mmol, 제조 #K.1) 및 TEA(0.141g, 1.4mmol, Sd Fine Chem)의 냉각 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(0.032g, 0.28mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 25mL)에 이어 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 60% EtOAc-헥산으로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드를 밝은 담황색 고체 0.065g(55%)으로서 수득하였다:
Figure pct00089

제조 #M.2: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸 -6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메 틸설폰아미도메틸 )-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00090
0℃에서 DCM(5mL) 중의 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아미노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.1g, 0.217mmol, 제조 #J.1)의 교반 용액에 TEA(0.091mL, 0.522mmol, Spectrochem)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.021mL, 0.261mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시키고, DCM(30mL)으로 희석시키고, 물(2x20mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 60% EtOAc로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메틸설폰아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.055g(47%)을 수득하였다;
Figure pct00091

일반 과정 N: 아민으로부터의 하이드록실 아세틸 아미드의 형성
적합한 용매(예를 들면, DCM 또는 THF, 바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드의 용액을 약 0℃로 냉각시킨 다음 적합한 염기(예를 들면, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 TEA)를 가한 다음 아세톡시 아세틸 클로라이드(1.0 내지 1.2당량, 바람직하게는 1.1당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 10분 내지 0.5시간(바람직하게는 약 10분) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 아세톡시 아세트아미드 유도체를 수득한다. 이 물질을 ACN에 재용해시키고, 적합한 염기(예를 들면, LiOH, KOH 또는 NaOH, 바람직하게는 2.5N NaOH)로 처리한다. 혼합물을 RT에서 약 2-6시간(바람직하게는 약 6시간) 동안 교반시킨다. 과량의 용매를 감압하에 제거한다. 수성 층을 10% HCl 용액으로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 N의 예시
실시예 #N.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00092
단계 1:
디클로로메탄(20mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(1.8g, 3.87mmol, 제조 #K.1)의 냉각 용액에 TEA(3.3mL, 23.2mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드(0.5mL, 4.65mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 25mL)에 이어 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2-(4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 갈색 고체 1.8g(90%)으로서 수득하였다.
단계 2:
2-(4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(1.8g, 3.5mmol)를 ACN(20mL)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨(20mL)을 가하였다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반시킨 다음 ACN을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 10% 수성 염화수소를 사용하여 pH 6으로 조절한 다음 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC(표 2, 방법 a)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.65g (39%)을 수득하였다:
Figure pct00093
LC/MS Rt = 1.22 (표 1, 방법 c)분; MS m/z: 486.3 (M+H)+.
실시예 #N.2: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하 이드록시프로판아미 도) 메틸 )-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00094
단계-1: (S)-1-((((2R,5R)-5-((S)-3-(6-((4- 플루오로 -3-메톡시벤질) 카바 모일)-2- 메틸피리미딘 -4-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -5-일)-1,4-디옥산-2-일) 메 틸)아미노)-1- 옥소프로판 -2-일
아세테이트
Figure pct00095
0℃에서 DCM(3mL) 중의 6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아미노메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.15g, 0.326mmol, 제조 #J.1)의 교반 용액에 TEA(0.100mL, 0.718mmol)에 이어 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐클로라이드(0.045mL, 0.359mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물(10mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 DCM(2 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헥산 중의 70% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 농축시켜 (S)-1-(((2R,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 0.11g(58%)을 수득하였다;
Figure pct00096
단계-2: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2- 하이드록시프로판아미도 ) 메틸 )-1,4-디옥산-2-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00097
ACN(3mL) 중의 (S)-1-(((2R,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(0.11g, 0.192mmol)의 교반 용액에 RT에서 2.5M 수산화리튬(1.151mL, 2.88mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, EtOAc(25mL)로 희석시키고, 염수 용액(2 x 15mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 100% EtOAc로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하이드록시프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.055g(52%)을 수득하였다;
Figure pct00098

실시예 #N.3: (2S)-1-(((1r,4S)-4-(3-(6-((4- 플루오로 -3-메톡시벤질) 카바모일 )-2- 메틸피리미딘 -4-일)-4,5- 디하이드로이속사졸 -5-일) 사이클로헥실 )아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00099
단계-1: DCM(20mL) 중의 6-(5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(1.0g, 2.092mmol, 제조#K.2)의 용액에 TEA(1.021mL, 7.32mmol, SD Finechem)에 이어 (S)-(-)2-아세톡시프로피오닐 클로라이드(0.265mL, 2.092mmol, Aldrich)를 약 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(50mL)으로 희석시키고, 1N HCl 용액(1 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄(2 x 50mL)으로 연마하여 (2S)-1-((1r,4S)-4-(3-(6-(4-플루오로-3-에톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 1.05g(90%)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계-2:
ACN(15mL) 중의 (2S)-1-((1r,4S)-4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(1.05g, 1.890mmol)의 빙냉 용액에 2.5M 수성 수산화리튬(10mL, 37.8mmol, Spectrochem)을 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 교반시키고, EtOAc(200mL)로 희석시켰다. 유기층을 1M HCl 용액(2 x 50mL), 물(1 x 50mL) 및 염수(2 x 50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 DCM 중의 20% 아세톤으로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.5g(52.5%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101

N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2- 하이드록시프로판아미도 ) 사이클로헥실 )-4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-2- 메틸피리미딘 -4-카복스아미드 및 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 수득하기 위한 (2S)-1-(((1r,4S)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 키랄성 분리
Figure pct00102
라세믹 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 100mg을 키랄성 분취용 HPLC(표 2, 방법 c-6)를 사용하여 에난티오머적으로 분리하여 개별 에난티오머를 수득하였다: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 33mg(33%)으로서 1차 용출되는 피크
Figure pct00103
; LC/MS (표 1, 방법 d) Rt: 3.03분 MS m/z: 514.4(M+H)+ 및 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 27mg(27%)으로서 2차 용출되는 피크,
Figure pct00104
LC/MS (표 1, 방법 d) Rt: 3.04분, MS m/z: 514.3(M+H)+
일반 과정 O: O-토실레이트 유도체로부터의 설폰의 형성
단계 1
나트륨 티오메톡사이드(1-2당량, 바람직하게는 2.0당량)를 유기 용매(예를 들면, DMSO 또는 DMF, 바람직하게는 DMSO) 중에서 적합한 O-토실레이트 유도체(1당량)에 가한다. 반응물을 약 1 내지 6시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 약 50-80℃(바람직하게는 약 50℃)로 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층의 농축시 수득되는 조악한 매쓰를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 필요한 물질을 수득한다.
단계 2
유기 용매(예를 들면, DCM, CHCl3 또는 THF, 바람직하게는 DCM) 중의 적합한 티오메틸 유도체(1.0당량)의 냉각 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2-3당량, 바람직하게는 3.0당량)을 가한다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 유기층의 농축시 수득되는 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 필요한 물질을 수득한다.
일반 과정 O의 예시
실시예 #O.1 : N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5- ((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00105
단계 1:
나트륨 티오메톡사이드(0.16g, 2.278mmol)를 DMSO(3mL) 중의 ((2S, 5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.7g, 1.139mmol, 제조# G.6)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 40 내지 50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸티오메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.4g(71.6%)을 수득하였다;
Figure pct00106
단계 2:
DCM(5mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸티오)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드(0.4g, 0.815mmol)의 냉각 용액에 m-CPBA(0.422g, 2.446mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(15mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 60% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸 설포닐메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.23g(52.1%)을 수득하였다.
Figure pct00107
LC/MS(표 1, 방법 d) Rt=1.36분; MS m/z: 523(m+H)+.
일반 과정 P: 알코올로부터 산의 형성
유기 용매(예를 들면, DCM, THF, 아세톤, 바람직하게는 아세톤) 중의 적합한 알코올(1당량)의 냉각 용액에 존스 시약을 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 1-3시간(바람직하게는 3시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 약 10분 동안 교반시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 감압하에 증발시킨다. 조 물질을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표적 화합물을 수득한다. 임의로, 표적 화합물을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 연마에 의해 정제한다.
일반 과정 P.1의 예시
실시예 # P.1: (2S,5R)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산
Figure pct00108
아세톤(13mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.5g, 1.086mmol, 실시예 H.1)의 냉각 용액에 존스 시약(8N, 1.8mL, 1.086mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올(4mL)로 켄칭시키고, 약 10분 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 물(15mL)에 용해시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 25mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 10% DCM으로 연마하여 (2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산, 0.4g(78%)을 수득하였다, MS m/z 475 (M+H)+, LC/MS (표 1, 방법 d) Rt=1.87분.
일반 과정 Q: 카복실산으로부터의 에스테르의 형성
유기 용매(예를 들면, DMF, THF, 바람직하게는 DMF) 중의 적합한 카복실산(1.0당량)을 함유하는 플라스크에 적합한 무기 염기(예를 들면, K2CO3 또는 Cs2CO3, 바람직하게는 K2CO3)를 가한 다음 적합한 알킬 할라이드(1.2당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 2-5시간(바람직하게는 약 3시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 Q의 예시
제조 #Q.1: (2S,5R)-메틸 5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실레이트
Figure pct00109
DMF(2mL) 중의 (2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산(0.3g, 0.632mmol, 실시예 # P.1)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.131g, 0.948mmol)을 가한 다음 요오도메탄(0.108g, 0.759mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 켄칭시키고, 생성물을 고체로서 분리하고, 여과에 의해 수집하고, 물(10mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 (2S,5R)-메틸 5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실레이트 0.270g, (87%)을 수득하였다, ES-MS: m/z 489 (m+H)+, LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 2.25분.
일반 과정 R: 알킬 에스테르로부터의 아미드의 제조
단계 1:
수성 유기 용매(예를 들면, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 1:1 혼합물로 THF 중의 1,4-디옥산) 중의 적합한 알킬 에스테르를 함유하는 플라스크에 수산화리튬 약 1.5당량을 가하고, 혼합물을 약 4-8시간(바람직하게는 약 4시간) 동안 교반시킨다. 과량의 용매를 진공하에 제거하고, 용액을 10% HCl 용액으로 산성화시킨다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 표적 카복실산 유도체를 수득한다.
단계 2:
유기 용매(예를 들면, DMF, DCM 또는 THF, 바람직하게는 DMF) 중의 적합한 카복실산(1당량)을 함유하는 플라스크에 커플링제(EDCl.HCl, HATU, HOBT 또는 PYBOP 약 1-1.5당량, 바람직하게는 HATU 또는 HATU/EDCI.HCl, 약 1.2당량)를 가한 다음 유기 염기(예를 들면, TEA, DIEA 또는 N-메틸 모르폴린, 바람직하게는 DIEA, 약 1-2당량, 바람직하게는 약 1.5당량)를 가한다. 혼합물을 RT에서 약 10분-1시간(바람직하게는 약 10분) 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 아민, 예를 들면, 메탄올 중의 메틸 아민 3M 또는 28% 수산화암모늄 용액을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 1-4시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반되도록 한다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한 다음 1N HCl 용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표적 아미드 유도체를 수득한다.
일반 과정 R-1(커플링제로서 HATU를 사용함)의 예시
실시예 #R.1.1: 6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00110
단계 1:
THF/물(1:1) 중의 메틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조에이트(0.3g, 0.62mmol, G.1.29)의 냉각 교반 용액에 수산화리튬(0.03g, 1.2mmol, Sd Fine Chem)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 3시간 동안 교반시키고, 과량의 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 층을 10% HCl 용액으로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산(0.2g)(69%)을 수득하였다.
단계 2:
DMF(10mL) 중의 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산(0.1g, 0.215mmol)의 교반 용액에 HATU(0.123g, 0.323mmol) 및 DIEA(0.055g, 0.43mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 10분 동안 교반시켰다. 암모니아 용액(3mL)을 가하고, 반응 혼합물을 또 다른 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(20mL)로 희석시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.05g)(50%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 c) Rt =4.48분. MS m/z: 464.2 (M+H)+.
일반 과정 R-2( EDCI 를 커플링제로서 사용함)의 예시
실시예 R-2.1: 6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00111
DMF(5mL) 중의 2-(5-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산(0.2g, 0.404mmol, G.1.225)의 교반 용액에 사이클로프로판아민(0.046g, 0.807mmol, Sd Fine Chem), EDCI.HCl(0.093g, 0.484mmol, spectrochem), HOBT(0.093g, 0.605mmol, spectrochem) 및 DIPEA(0.157g, 1.211mmol, spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(20mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 증점성 매쓰를 수득하였다. 조 화합물을 DCM 중의 2-4% 메탄올로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 21mg(9.73%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112

일반 과정 S: 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용한 메틸 에스테르로부터의 3급-알코올의 제조
유기 용매(예를 들면, DCM, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 THF) 중의 적합한 메틸 에스테르 유도체(1당량)를 함유하는 플라스크를 약 -78℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M, 5당량)를 적가한다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2-12시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층의 농축시 수득된 조악한 매쓰를 정제하여 필요한 물질을 수득한다.
일반 과정 S의 예시
실시예 #S.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00113
THF(5mL) 중의 메틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피콜리네이트[0.2g, 0.41mmol 실시예 # G.1.42(단계 1)]의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드를 적가하였다(0.7mL, 2.08mmol, 에테르 중의 3M). 첨가 완료시, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl(5mL)로 켄칭시키고, 물(50mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 물(1 x 30mL) 및 염수(1 x 20mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 조 물질을 분취용 HPLC(표 2, 방법 b)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일) 피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.15g(7%)을 수득하였다;
Figure pct00114
LC/MS (표 1, 방법 c) Rt =1.07분; MS m/z 480.2 (M+H)+.
일반 과정 T: 니트릴 유도체로부터의 테트라졸의 제조
밀봉 튜브를 적합한 니트릴 유도체(1당량), 나트륨 아지드(4당량), 염화암모늄(4당량) 및 DMF로 충전한다. 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 8-12시간(바람직하게는 12시간) 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수를 가한다. 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
실시예 #T.1: 6-(5-(2H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00115
50mL 밀봉 튜브를 6-(5-시아노-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(실시예 # G.1.25, 0.13g, 0.35mmol), 나트륨 아지드(0.091g, 1.4mmol, Sd Fine Chem), 염화암모늄(0.074g, 1.4mmol, Loba) 및 DMF(5mL)로 충전한다. 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수(20mL)를 가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x15mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC(헥산 중의 60% EtOAc)로 정제하여 6-(5-(2H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.095g(65%)을 수득하였다; LC/MS (표 1, 방법 c) Rt = 3.91분; MS m/z 413 (M+H)+.
일반 과정 U: 아민 및 카바모일 클로라이드로부터의 우레아의 형성
적합한 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF(바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액을 약 0℃로 냉각시킨 다음 적합한 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIEA(바람직하게는 TEA)(1 내지 4.0당량, 바람직하게는 3.6당량)를 가한 다음 카바모일 클로라이드(1.0 내지 1.3당량, 바람직하게는 1.24당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 1-2시간(바람직하게는 1시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 표적 화합물을 수득한다. 조 물질을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연마에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 U의 예시
실시예 #U.1: 6-(5-(1-(디메틸카바모일) 피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00116
DCM(15mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.12g, 0.25mmol, 제조 #K.1) 및 TEA(0.091g, 0.9mmol, Sd Fine Chem)의 냉각 용액에 디메틸 카바모일 클로라이드(0.033g, 0.31mmol, Aldrich)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 물(2 x 15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 DCM 중의 2-3% 메탄올로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 6-(5-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.064g(50%)으로서 수득하였다: LC/MS (표 1, 방법 c) Rt = 1.83분; MS m/z: 499.3 (M+H)+.
일반 과정 V: 아민 및 이소시아네이트로부터의 우레아의 형성
약 0℃로 냉각시킨 적합한 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF(바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액에 적합한 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIEA(바람직하게는 TEA)(1-3.0당량, 바람직하게는 3.0당량)를 가한 다음 에틸 이소시아네이트(1.0 내지 1.2당량, 바람직하게는 1.19당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 1 내지 2시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 표적 화합물을 수득한다. 조 물질을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연마에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 #V의 예시
실시예 #V.1: 6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00117
DCM(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.10g, 0.21mmol, 제조 #K.1) 및 TEA(0.065g, 0.64mmol, Sd Fine Chem)의 냉각 용액에 에틸 이소시아네이트(0.018g, 0.25mmol, Lancaster)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 25mL)로 세척한 다음 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 DCM 중의 1% 메탄올로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 60mg(56%)으로서 수득하였다: LC/MS (표 1, 방법 c) Rt = 1.83 분; MS m/z: 499.2 (M+H)+.
일반 과정 W: 혼합된 카복실산-카본산 무수물 및 아민으로부터의 아미드의 형성
적합한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 1,4-디옥산(바람직하게는 THF) 중의 카복실산(1당량)의 용액을 약 -78℃로 냉각시킨 다음 적합한 염기, 예를 들면, TEA, DIEA 또는 N-메틸 모르폴린(바람직하게는 N-메틸 모르폴린) 5-15당량(바람직하게는 5당량)을 가한 다음 이소부틸 클로로포르메이트 5-10당량(바람직하게는 6.73당량)을 가한다. 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 0.5-1시간(바람직하게는 약 0.5시간) 동안 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물에 THF 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액을 가하고, 약 1-4시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 아미드 유도체를 수득한다.
일반 과정 W의 예시
실시예 #W.1: 6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00118
THF(5mL) 중의 N-아세틸 글리신(0.045g, 0.38mmol) 및 N-메틸 모르폴린(0.5mL, 5.12mmol, Spectrochem)의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.3mL, 2.56mmol, Spectrochem)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반시키고, THF(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.15g, 0.323mmol, 제조 #K.1)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 x 25mL)로 세척한 다음 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 DCM 중의 1% MeOH로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.029g(17%)으로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 c) Rt = 2.71분; MS m/z: 527.4 (M+H)+.
일반 과정 X: 아민으로의 에스테르의 친핵성 치환에 의한 아미드의 제조
밀봉 튜브를 적합한 아민 유도체(1당량), TEA(5당량) 및 에스테르 유도체(10-20당량, 바람직하게는 15당량)로 충전한다. 반응 혼합물을 약 150℃에서 약 1-12시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 X의 예시:
실시예 #X.1: 6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00119
100mL 밀봉 튜브를 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.15g, 0.32mmol, 제조 #K.1), 트리에틸 아민(0.163g, 1.6mmol, Sd Fine Chem) 및 에틸 시아노아세테이트(0.54mL, 4.8mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 약 150℃에서 약 12시간 동안 가열하고, RT로 냉각시키고, 물(15mL)을 가하였다. 생성물을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 HPLC(표 2, 방법 d)로 정제하여 6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.065g(40.8%)으로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 c) Rt = 1.38분; MS m/z: 495.3 (M+H)+.
일반 과정 Y: 활성 에스테르로부터의 아미드의 형성
적합한 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF(바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액에 적합한 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIEA(바람직하게는 TEA)(1 내지 4.0당량, 바람직하게는 3.0당량) 및 퍼플루오로 페닐-2-(메틸 설포닐) 아세테이트(1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.5당량, 참조: 제US 20090312338호)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 1-24시간(바람직하게는 약 16시간) 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 아미드 화합물을 수득한다.
일반 과정 Y의 예시
실시예 # Y.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설포닐)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00120
DCM(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.20g, 0.43mmol 제조 #K.1)의 교반 용액에 TEA(0.13g, 1.29mmol, Spectrochem) 및 퍼플루오로페닐-2-(메틸설포닐)아세테이트(0.196g, 0.645mmol, 참조: 제US 20090312338호)를 가하였다. 생성된 용액을 RT에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 분취용 HPLC(표 2, 방법 f)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설포닐)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.072g(31.3%)을 수득하였다; LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 0.55분; MS m/z: 548.3 (M+H)+.
일반 과정 Z: 아민과 트리포스겐으로부터의 우레아의 형성
적합한 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF(바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액에 적합한 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIEA(바람직하게는 TEA)(1 내지 3.0당량, 바람직하게는 3.0당량)를 가한 다음 트리포스겐(0.3 내지 0.7당량, 바람직하게는 0.6당량)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 15 내지 30분(바람직하게는 약 30분) 동안 교반시킨다. 그 후, 적합한 아민(1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.5당량)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 약 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 표적 화합물을 수득한다. 조 물질을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연마에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 Z의 예시
실시예 #Z.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시 에틸 카바모일) 피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00121
DCM(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.12g, 0.25mmol, 제조 #K.1)의 냉각 용액에 TEA(0.077g, 0.76mmol, Sd Fine Chem)를 가한 다음 트리포스겐(0.045g, 0.154mmol, Spectrochem)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 0.5시간 동안 교반시켰다. 에탄올아민(0.023g, 0.38mmol, Spectrochem)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 물(2 x 15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC(2% MeOH/DCM)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 담황색 고체 0.051g(39%)으로서 수득하였다, LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 0.36 분; MS m/z: 515.1 (M+H)+.
일반 과정 AA: 아민과 4-니트로페닐 클로로포르메이트로부터의 우레아의 형성
적합한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF(바람직하게는 DMF) 중의 아민 하이드로클로라이드(1당량)의 용액에 적합한 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIEA(바람직하게는 TEA)(1 내지 5.0당량, 바람직하게는 5.0당량)를 가한 다음 4-니트로페닐 아릴카바메이트(1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.48당량, 제WO 2005070891호 참조)를 가한다. 반응 혼합물을 약 12 내지 15시간(바람직하게는 12시간) 동안 약 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시킨다. 조 물질을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연마에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 AA의 예시
실시예 #AA.1 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이속사졸-3-일카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00122
DMF(10mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.2g, 0.431mmol, 제조 #K.1) 및 TEA(0.21g, 21.5mmol, Spectrochem)의 교반 용액에 4-니트로페닐 이속사졸-3-일카바메이트(0.19g, 0.64mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 약 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙수(50mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 물질을 DCM 중의 2-3% 메탄올로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 조 유도체를 수득하고, 이를 DCM 중의 2% MeOH를 사용하여 분취용 TLC로 추가로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이속사졸-3-일카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드를 회백색 고체 0.071g(30.8%)으로서 수득하였다: LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 1.38 분; MS m/z: 538.3 (M+H)+.
일반 과정 AB: 아릴 에스테르로부터의 1,2,4-옥사디아졸의 형성
톨루엔 중의 적합한 아릴 에스테르(1당량)의 용액에 N-하이드록시 아세트이미딘(1.0 내지 1.2당량, 바람직하게는 1당량)에 이어 탄산칼륨(1.0 내지 1.2당량, 바람직하게는 1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 약 1 내지 12시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 1N HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시킨다. 조 물질을 적합한 용매 또는 용매들로부터의 침전, 결정화 또는 연마에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 AB의 예시
제조 #AB.1: 3-메틸-5-(6-비닐피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00123
톨루엔(15mL) 중의 메틸 6-비닐니코티네이트(0.4g, 2.45mmol, 제조 #F.1.14)의 용액에 N-하이드록시 아세트이미딘(0.2g, 2.69mmol)에 이어 탄산칼륨(0.379g, 2.69mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl(1 x 100mL), 물(1 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 연속해서 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 10%의 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(60-120mesh) 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3-메틸-5-(6-비닐피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸을 담황색 고체 0.068g(14.8%)으로서 수득하였다; MS m/z: 188(M+H)+.
Figure pct00124

일반 과정 AC : N- 메틸 우레아의 형성
유기 용매(예를 들면, DCM, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 DCM) 중의 아민 하이드로클로라이드 염(1당량) 및 DIEA(2-4당량, 바람직하게는 2당량)의 용액에 N-석신이미딜 N-메틸카바메이트(2 내지 4당량, 바람직하게는 2당량)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 24-48시간(바람직하게는 약 24시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 0.1M 수성 NaOH 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 조 물질을 디에틸 에테르로 연마하여 표적 우레아를 수득한다.
일반적인 과정 AC의 예시
실시예 #AC.1: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00125
DCM(15mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.15g, 0.323mmol, 제조 #K.1) 및 DIEA(0.0835g, 0.647mmol, Sd Fine Chem)의 용액에 N-석신이미딜 N-메틸카바메이트(0.11g, 0.647mmol, Aldrich)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 0.1M 수성 NaOH(3 x 15mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 디에틸 에테르로 연마하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.06mg(38.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 e) Rt = 3.13분; MS m/z: 485.3 (M+H)+.
일반 과정 AD: 옥사졸을 수득하기 위한 TOSMIC 시약을 사용한 알데히드의 폐환
톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(1.0-1.5당량, 바람직하게는 1.0당량)를 적합한 용매(예를 들면, 1,4-디옥산, THF, MeOH, 바람직하게는 MeOH) 중의 적합한 알데히드(1당량) 및 적합한 무기 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 바람직하게는 탄산칼륨, 1.0-1.5당량 바람직하게는 1.0당량)의 교반 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 약 1-5시간(바람직하게는 4시간) 동안 환류되도록 가열하고, 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층의 농축시 수득된 조악한 매쓰를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 필요한 물질을 수득한다.
일반 과정 AD의 예시
제조 #AD.1: 5-(6-클로로피리딘-3-일)옥사졸
Figure pct00126
MeOH(50mL) 중의 6-클로로니코틴알데히드(1.5g, 10.59mmol, 문헌[참조: Organic Letters 2005, 7(14) 2965-2967]) 및 탄산칼륨(1.46g, 10.5mmol)의 교반 현탁액에 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(2.06g, 10.59mmol, Aldrich)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중의 15% EtOAC로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 5-(6-클로로피리딘-3-일)옥사졸을 회백색 고체 1.2g(42.8.%)으로서 수득하였다.
Figure pct00127

제조 # AD .2: 5-(5- 브로모피리딘 -2-일) 옥사졸
Figure pct00128
MeOH(20mL) 중의 5-브로모피콜린알데히드(0.412g, 2.215mmol, 문헌[참조: Tetrahedron Letters 2008, 64, 3794-3801]) 및 탄산칼륨(0.3358g, 2.43mmol, Rankem)의 교반 현탁액에 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(0.4757g, 2.43mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 10% EtOAC로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 5-(5-브로모피리딘-2-일)옥사졸을 회백색 고체 0.35g(70.2%)으로서 수득하였다,
Figure pct00129

일반 과정 AE : 디-3급-부틸 디카보네이트로의 아민의 Boc 보호
디3급부틸피로카보네이트를 촉매량의 DMAP를 함유하는 적합한 용매(예를 들면, 1,4-디옥산, DMF, THF 바람직하게는 THF) 중의 적합한 아민 유도체(1.05당량) 및 적합한 염기(예를 들면, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 TEA 1.0당량)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 약 2-6시간(바람직하게는 4시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 필요한 화합물을 수득한다.
일반 과정 AE의 예시
제조 #AE.1: 3급-부틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00130
THF(20mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(0.5g, 2.52mmol, 제US 2009035381호 참조) 및 TEA(0.352mL, 2.52mmol, Rankem)의 교반 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트(0.616mL, 2.65mmol Spectrochem) 및 촉매량의 DMAP(0.077g, 0.631mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(25mL) 및 염수(1 x 20mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 20% EtOAc-헥산으로 용출되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3급-부틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트를 담황색 고체 0.510g(67.7%)으로서 수득하였다.
Figure pct00131

일반 과정 AF : 에테르 결합의 형성
유기 용매(예를 들면, THF 또는 DMF, 바람직하게는 THF) 중의 적합한 알코올(1.0당량)을 함유하는 플라스크에 약 0℃에서 광유 중의 60% 수소화나트륨(1.0당량)을 가한다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 10분-1.0시간(바람직하게는 25분) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄(1.0당량)을 가했다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2-5시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표적 화합물을 수득한다.
일반 과정 AF의 예시
제조 #AF.1 : (2R,5S)-2-(메톡시메틸)-5-비닐-1,4-디옥산
Figure pct00132
THF(3mL) 중의 ((2R, 5S)-5-비닐-1,4-디옥산-2-일)메탄올(제조 #17, 0.25g, 1.734mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(41.6 mg, 1.734mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 25분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄(0.108mL, 1.734mmol)을 가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,5S)-2-(메톡시메틸)-5-비닐-1,4-디옥산 0.1g(36.5%)을 수득하였다.
Figure pct00133

실시예 #1: 6-(5-((1r,4r)-4-(2- 시아노아세트아미도 ) 사이클로헥실 )-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸피리미딘 -4- 카복 스아미드
Figure pct00134
DCM(20mL) 중의 6-(5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.30g, 0.63mmol, 제조 # K.2)의 냉각 용액에 TEA(0.35mL, 2.51mmol) 및 퍼플루오로페닐-2-시아노아세테이트(0.316g, 1.26mmol, 제US 20090312338호)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(150mL)으로 희석시키고, 1N HCl(70mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC(용출제로서 헥산 중의 70% EtOAc 사용)로 정제하여 6-(5-((1r,4r)-4-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드을 백색 고체 38mg(11.9%)으로서 수득하였다, LC/MS (표 1, 방법 d) Rt = 2.09분; MS m/z: 509.2 (M+H)+.
실시예 #2: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(설파모일아미노)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00135
DCM(10mL) 중의 클로로설포닐이소시아네이트(1당량)의 냉각 용액에 t-부탄올(0.030mL, 0.314mmol, Spectrochem)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 90분 동안 교반시켰다. TEA(0.2mL, 1.43mmol, Loba)를 가하였다. 생성된 용액을 약 0℃에서 DCM(10mL) 중의 6-(5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(0.1g, 0.209mmol, 제조 #K.2) 및 TEA(0.204mL, 1.465mmol, Loba)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 또 다른 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 생성물을 DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5N HCl(2 x 50mL), 물(1 x 20mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 헥산(50mL)으로 연마하여 3급-부틸 N-((1r,4r)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)설파모일카바메이트 0.105g(81%)을 수득하였다: MS m/z : 621.4 (M+H)+. DCM(10mL) 중의 3급-부틸 N-((1r,4r)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)설파모일카바메이트(0.105g, 0.169mmol)의 냉각 용액에 TFA(0.261mL, 3.38mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 약 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(50mL) 및 염수(50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 TLC(DCM 중의 20% 아세톤)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(설파모일아미노)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.045g(48.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (표 1, 방법 d) Rt= 8.03분, MS m/z : 521.4 (M+H)+.
제조 # 12: 1-메틸-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00136
DMF(10mL) 중의 5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 하이드로클로라이드(F.1.28, 0.1g, 0.551mmol)의 냉각 용액에 탄산칼륨(0.152g, 1.101mmol) 및 요오도메탄(0.038mL, 0.606mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 1-메틸-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 0.08g(91%)을 수득하였다.
Figure pct00137

제조 #13: 2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일) 메탄아민
Figure pct00138
메탄올(150mL) 중의 2,3-디하이드로벤조푸란-5-카브알데히드 옥심(2.7g, 16.55mmol, 제WO2008/106139호)의 교반 용액에 라니® 니켈(2.8g)을 가하였다. 반응 혼합물을 60psi에서 약 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH(50mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc(100mL)에 재용해시키고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메탄아민(1.6g)(64.8%)을 수득하였다.
Figure pct00139

제조 #14: 1-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 에타논
Figure pct00140
THF(250mL) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴(25g, 165mmol, Combi Blocks)의 빙냉 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드를 적가하였다(110mL, 331mmol, 에테르 중의 3M). 첨가 완료시, 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(100mL)으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 150mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 수득된 조 물질을 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에타논을 무색 오일 4.2g(15.10%)으로서 수득하였다.
Figure pct00141

제조 #15: (Z)-1-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 에타논옥심
Figure pct00142
에탄올(15mL) 및 물(5mL) 중의 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에타논(2g, 11.89mmol, 제조 #14), NH2OH.HCl(1.653g, 23.79mmol, Sisco Research Labs)의 교반 용액에 아세트산나트륨(2.93g, 35.7mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc(100mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(1 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에타논옥심 2g(92%)을 수득하였다;
Figure pct00143

제조 #16: 1-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 에탄아민
Figure pct00144
메탄올(30mL) 중의 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에타논옥심(1.4g, 7.64mmol, 제조 #15)의 교반 용액에 라니® 니켈(0.35g, 7.64mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 벌룬 압력하에 약 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH(75mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민 0.3g(23.20%)을 수득하였다.
Figure pct00145

제조 #17: 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카브알데히드 옥심
Figure pct00146
단계 1:
DCM(300mL) 중의 (6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)메탄올(15g, 73.9mmol, 제조 #4)의 냉각 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(47.0g, 111mmol)을 가하였다. 생성된 현탁액을 RT로 가온되도록 하고, 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 재냉각시키고, 나트륨티오설페이트 용액(200mL)으로 켄칭시키고, 약 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨(2 x 200mL), 물(1 x 200mL) 및 염수(1 x 200mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카브알데히드 11g(74.1%)을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 2:
에탄올(75mL) 및 물(25mL) 중의 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카브알데히드(11g, 54.7mmol, 제조 #17 단계 1) 및 NH2OH.HCl(7.61g, 109mmol, Sisco Research Labs)의 교반 용액에 아세트산나트륨 아세테이트(13.47g, 164mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(200mL)로 희석시켰다. 분리된 생성물(고체)을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카브알데히드 옥심 4.0g(33.8%)을 수득하였다,
Figure pct00148

제조 #18: 3-(6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)-5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸
Figure pct00149
DCM(10mL) 중의 6-브로모-2-메틸피리미딘-4-카브알데히드 옥심(0.4g, 1.852mmol 제조 #17) 및 스티렌(0.257mL, 2.222mmol)의 냉각 용액에 차아염소산나트륨 용액(0.229mL, 3.70mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반시키고, DCM(50mL)으로 희석시키고, 물(2 x 30mL) 및 염수(1 x 30mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 중의 40% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3-(6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)-5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸 0.25g(42.4%)을 수득하였다.
Figure pct00150

제조 #19: 2- 메틸 -6-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)피리미딘-4- 카복실레이트
Figure pct00151
50mL 오토클레이브 반응기를 3-(6-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)-5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸(0.25g, 0.786mmol, 제조 #18), DCM과의 [1,1,-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로 팔라듐(II) 착물(0.064g, 0.079mmol), DIEA(0.206mL, 1.179mmol, Spectrochem) 및 MeOH(20mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 70psi에서 약 12시간 동안 일산화탄소 가스의 존재하에 약 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH(20mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고; 수득된 고체를 디에틸 에테르(100mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 40% EtOAc로 용출되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트 0.15g(64.2%)을 수득하였다.
Figure pct00152

제조 #20: 2- 메틸 -6-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)피리미딘-4- 카복실산
Figure pct00153
메탄올(1.5mL) 및 물(0.5mL) 혼합물 중의 메틸 2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.15g, 0.505mmol, 제조 #19)의 교반 용액에 수산화리튬(0.036g, 1.514mmol, Sd Fine Chem)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 10분 동안 교반시키고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 층을 10% 시트르산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복실산 0.1g(70.0%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154

제조 #21: 1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4- 카보니트릴
Figure pct00155
DCM(70mL) 중의 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복스아미드(7.2g, 47.3mmol, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 1959,　24, 196])의 냉각 용액에 약 0℃에서 TEA(13.19mL, 95mmol) 및 TFAA(8.02mL, 56.8mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM(100mL)으로 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 70mL) 및 염수(1 x 70mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카보니트릴을 백색 고체 3.3g(52.0%)으로서 수득하였다.
Figure pct00156

일반 과정 AG: 니트릴 유도체로부터의 Boc 보호된 아민의 형성:
양성자성 용매, 예를 들면, MeOH, EtOH(바람직하게는 MeOH) 중의 적합한 니트릴 유도체(1당량), 염화니켈 육수화물(0.1 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.1당량) 및 디-3급-부틸디카보네이트(2-5당량, 바람직하게는 2당량)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소나트륨(3-5당량, 바람직하게는 4당량)을 가한다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2-12시간(바람직하게는 2시간) 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척한다. 유기층을 물, 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층의 농축시 수득된 조악한 매쓰를 정제하여 필요한 물질을 수득한다.
제조 #AG.1: 3급-부틸 ((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00157
MeOH(50mL) 중의 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카보니트릴(4.6g, 34.3mmol, 제조 #21), 디-3급-부틸디카보네이트(4.6g, 34.3mmol), 염화니켈 육수화물(0.815g, 3.43mmol)의 냉각 용액에 수소화붕소나트륨(5.19g, 137mmol)을 약 0℃에서 약 1시간 동안 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc(150mL)로 세척하였다. 유기층을 물(1 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 용출제로서 DCM 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 3급-부틸 (1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸 카바메이트 4.2g(51.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00158

제조 #AG.2: 3급-부틸 ((1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00159
메탄올(100mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보니트릴(4g, 29.8mmol, 문헌[참조: Journal of Heterocyclic Chem, 23, 1986, 1015]), 디-3급-부틸디카보네이트(13.85mL, 59.64mmol, Spectrochem), 염화니켈 육수화물(0.709g, 2.98mmol, Loba)의 냉각 용액에 약 0℃에서 15분 동안 수소화붕소나트륨(4.51g, 119mmol, Spectrochem)을 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc(150mL)로 세척하였다. 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸카바메이트 2g(28.1%)을 수득하였다.
Figure pct00160

제조 #22: N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00161
THF(200mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-포르밀-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(2g, 6.59mmol, 제조 #8)의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드를 적가하였다(8.79mL, 26.4mmol, 에테르 중의 3M). 첨가 완료시, 반응 혼합물을 -78℃에서 약 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄(20mL)으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 물(1 x 50mL), 염수(1 x 50mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(1-하이드록시에틸)-2메틸피리미딘-4-카복스아미드(1g, 47.6% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162

제조 #23: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-6-(1-하이드록시에틸)-2- 메틸피리미딘 -4- 카복스아미드
Figure pct00163
DCM(200mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(1g, 3.13mmol, 제조 #22)의 냉각 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(3.98g, 9.39mmol, Spectrochem)을 약 0℃에서 약 45분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 현탁액을 RT로 가온되도록 하고, 또 다른 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 재냉각시키고, 나트륨티오설페이트 용액(50mL)으로 켄칭시키고, 약 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 나트륨티오설페이트(1 x 100mL), 물(1 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 연속해서 세척하였다. 마지막으로, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중의 20% EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요한 화합물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 0.6g(66.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00164

제조 #24: (E)-N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸 -6-(3-(피리딘-3-일)아크릴로일)피리미딘-4- 카복스아미드
Figure pct00165
DCM(2mL) 중의 6-아세틸-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드(0.050g, 0.158mmol, 제조 #23) 및 니코틴알데히드(0.0168 mg, 0.158mmol)의 냉각 용액에 염화알루미늄(0.02311g, 0.173mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반되도록 하고, TEA(0.033mL, 0.236mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 약 50℃로 가열한 다음 RT로 냉각시키고, 냉수(20mL)에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 물(1 x 20mL), 염수(1 x 20mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50% EtOAC/헥산으로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-(피리딘-3-일)아크릴로일)피리미딘-4-카복스아미드 0.015g(23.42%)을 수득하였다.
Figure pct00166

실시예 #3: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메틸 -6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4- 카복스아미드
Figure pct00167
에탄올(20mL) 중의 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-(피리딘-3-일) 아크릴로일)피리미딘-4-카복스아미드(0.015g, 0.037mmol 제조 #24)의 교반 용액에 하이드라진 하이드레이트(5.43㎕, 0.111mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOAc(30mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(1 x 20mL), 염수(1 x 20mL)로 연속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 마지막으로, 유기층을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 수득된 조 물질을 분취용 HPLC(표 2, 방법 l)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 0.015g(97%)을 수득하였다.
Figure pct00168
LC/MS (표 1, 방법 d) Rt =4.16분.
제조 #25: 6-클로로피리다진-3-아민:
Figure pct00169
3,6-디클로로 피리다진(25g, 0.167 mol, Aldrich)을 밀봉 튜브 속에서 약 130℃에서 16시간 동안 수성 암모니아(200mL)와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-클로로피리다진-3-아민 16g(75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170

제조 #26: 4- 브로모 -6- 클로로피리다진 -3-아민
Figure pct00171
메탄올(200mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민(16g, 0.124mol, 제조 #25)의 용액에 NaHCO3(20.84g, 0.24mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반시키고, 브롬(19.6g, 0.124mol, Spectrochem)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을또 다른 16시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 12g(46%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172

제조 #27: 4- 브로모 -6- 클로로피리다진 -3(2I)-온:
Figure pct00173
황산(90mL, 57.6mmol) 중의 아질산나트륨(5.96g, 86mmol, Lobachem)의 냉각 용액(0-5℃)에 아세트산(300mL) 중의 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(12g, 57.6mmol, 제조 #26)을 가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물을 가하였다(450mL). 반응 혼합물을 또 다른 5시간 동안 RT에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3x 200mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, rotovapor 상에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 10g,(83%)을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00174

제조 #28: 4- 브로모 -6- 클로로 -2- 메틸피리다진 -3(2H)-온:
Figure pct00175
DMF(100mL) 중의 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온(10g, 47.7mmol, 제조 #27)의 용액에 탄산세슘(23.34g, 71.6mmol, Aldrich)을 가한 다음 요오도메탄(10.17g, 71.6mmol)을 가하고, RT에서 약 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(200mL)에 붓고, 생성물을 EtOAc(3x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 8g(75%)을 갈색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00176

제조 #29: 6- 클로로 -2- 메틸 -4- 스티릴피리다진 -3(2H)-온:
Figure pct00177
수성 디옥산(75%: 100mL) 중의 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온(8g, 35.8mmol, 제조 #28), 스티릴보론산(6.62g, 44.8mmol, Combiblocks), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(2.51g, 3.58mmol, Hindustan Platiniums) 및 인산칼륨(11.40g, 53.7mmol, Aldrich)의 혼합물을 6시간 동안 약 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 rotovapor 상에서 25mL로 되도록 농축시켰다. 수득된 오일상 잔류물을 EtOAc(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리한 다음 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 10-20% ETOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 6-클로로-2-메틸-4-스티릴피리다진-3(2H)-온 6g(67.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178

제조 #30: 6- 클로로 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로피리다진 -4- 카브알데히드 :
Figure pct00179
수성 디옥산(75%, 80mL) 중의 6-클로로-2-메틸-4-스티릴피리다진-3(2H)-온(6g, 24.32mmol, 제조 #29), 4% 수성 산화오스뮴(VIII)(0.1mL, 1.216mmol, Alfa-Aeser), 2,6-디메틸피리딘(5.21g, 48.6mmol, Aldrich) 및 과요오드산나트륨(20.81g, 97mmol, Spectrochem)의 혼합물을 RT에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 EtOAc(5 x 60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔(60-120) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카브알데히드 2g(47.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00180

제조 #31: 6- 클로로 -2- 메틸 -3-옥소-2,3- 디하이드로피리다진 -4- 카브알데히드 옥심 :
Figure pct00181
MeOH(30mL) 중의 6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카브알데히드(2g, 11.59mmol, 제조 #30)의 용액에 물(5mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.966g, 13.91mmol)의 용액을 가하고, 1시간 동안 약 70℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하여 6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카브알데히드 옥심 1.6g(73.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182

제조 #32: 6- 클로로 -2- 메틸 -4-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일) 피리다진 -3(2H)-온:
Figure pct00183
DCM(15mL) 중의 6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카브알데히드 옥심(300mg, 1.599mmol, 제조 #31) 및 스티렌(250mg, 2.399mmol, Aldrich)의 빙냉 혼합물에 5% 수성 차아염소산나트륨 용액(5mL, 1.599mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 RT로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(15mL)으로 희석시키고, 물(10mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산을 사용한 용매 세척으로 정제하여 6-클로로-2-메틸-4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리다진-3(2H)-온 0.250g(54%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184

제조 #33: 메틸 1- 메틸 -6-옥소-5-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-1,6- 디하이드로피리다진 -3- 카복실레이트
Figure pct00185
100mL 가압 용기를 6-클로로-2-메틸-4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리다진-3(2H)-온(200mg, 0.690mmol, 제조 #32), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(56.4mg, 0.069mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(178mg, 1.381mmol) 및 메탄올(30mL)로 충전하였다. 용기를 단단히 밀봉하고, CO(80psi)로 충전하고, 6시간 동안 약 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 과량의 CO를 환기 후드에서 주의해서 방출시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 메틸 1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트 0.150g(69.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186

제조 #34: 1- 메틸 -6-옥소-5-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-1,6-디 하이드로피리 다진-3- 카복실산 :
Figure pct00187
메탄올(2mL)과 THF(4mL)의 혼합물 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(200mg, 0.638mmol, 제조 #33)의 용액에 물(2mL)에 용해시킨 수산화리튬(30.6mg, 1.277mmol, Spectrochem)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물(10mL)에 용해시켰다. 추가로, 이를 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하여 1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산 0.150g(79%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188

실시예 #4: N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-1- 메틸 -5-(5- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일)-1,6- 디하이드로피리다진 -3- 카복스아미드
Figure pct00189
DMF(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(150mg, 0.501mmol, 제조 #34)의 용액에 (4-플루오로-3-메톡시페닐)메탄아민(93mg, 0.601mmol, 제WO 2008/083056호), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(194mg, 1.504mmol, Spectrochem)에 이어 HATU(286mg, 0.752mmol, Molekule)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시키고, 빙냉수(10mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중의 40-60% EtOAc로 용출시킴으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관련 분획을 합하고, 감압하에 증발시켜 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드 90mg(41.1%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190

제조 #35: 2-(5- 브로모 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00191
THF 중의 메틸 아민의 2M 용액(5mL) 중의 메틸 2-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일) 아세테이트(0.5g, 1.92mmol, 제WO 2009134400호)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 2-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-메틸아세트아미드를 회백색 고체, 0.35g(74%)으로서 수득하였다.
Figure pct00192

제조 #36: 에틸 2-(3- 클로로 -6- 옥소피리다진 -1(6H)-일)아세테이트:
Figure pct00193
DMF(5mL) 중의 6-클로로피리다진-3-올(0.5g, 3.83mmol, 제WO2011015629호)의 용액에 탄산칼륨(1.059g, 7.66mmol, Rankem)에 이어 에틸 2-브로모아세테이트(0.960g, 5.75mmol, Spectrochem)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(2mL)로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 에틸 2-(3-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 0.5g(60.3%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
표 A.1
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
일반 과정 A를 사용하여 메틸 2- 메틸 -6-(3- 페닐 -4,5- 디하이드로이속사졸 -5-일)피리미딘-4- 카복실레이트 유도체(표 A.2에 기재됨)로 제조된 실시예
Figure pct00199
표 A.2
Figure pct00200
표 B.1
Figure pct00201
Figure pct00202
표 E.1:
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
표 F.1:
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224

표 G.1 일반 과정 G에 의해 제조된 이속사졸린의 예
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
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Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
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Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
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Figure pct00252
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Figure pct00257
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Figure pct00259
Figure pct00260
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Figure pct00278
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Figure pct00280
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Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
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Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
표 G.2: 일반 과정 G 방법 1을 사용하여 메틸 2- 메틸 -6- 비닐피리미딘 -4-카복실레이트로 제조된 이속사졸린
Figure pct00334
표 G.2 -
Figure pct00335
표 R.1:
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345

표 X.1:
Figure pct00346
키랄성 분취용 HPLC 를 사용한 실시예 #N.1 단계 1 생성물의 에난티오머적 분리
Figure pct00347
실시예 #N.1 단계 1의 개별적인 에난티오머를 키랄성 분취용 HPLC(방법 i, 표 2)를 사용하여 분리한다. 이들을 일반 과정 N 단계 2에 기재된 조건을 사용하여 염기 가수분해시켜 AA.5 및 AA.6을 수득한다.
Figure pct00348
Figure pct00349
표 AA
Figure pct00350
Figure pct00351
시간 분해 형광 공명 에너지 전이( FRET ) 효소 검정을 사용하여 측정한 기재된 실시예의 MMP13 촉매 도메인( CD ) 효능:
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
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Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00382

    위의 화학식 I에서,
    A는
    Figure pct00383
    이고;
    X는, 하나 이상의 융합된 환 시스템을 갖는, 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족인 임의로 치환된 환 시스템이고;
    Y는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Z는 -C(O)NRcRd, -C(O)OCH3, -NRcRd, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    Ra는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    Rb는 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    Rc는 H이고, Rd는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나;
    Rc와 Rd는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고;
    R1은 독립적으로 H, ORa, Br, Cl, F, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    Rz는 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    단, Y가 피리디닐인 경우, 이 피리디닐은 임의로 치환된 페닐로 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 1H-퀴녹살린-2-오닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 -C(O)NH2, -C(O)-임의로 치환된 모르폴리닐, -C(O)-임의로 치환된 피롤리디닐, -C(O)-N(H)CH2CH2OH, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 N-메틸피라조닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 N-메틸피리다조닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리미도닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴누클루디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[1,3]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 1H-퀴녹살린-2-오닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐이고;
    Y가 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸릴이고;
    Z가 -C(O)NH2, -C(O)-임의로 치환된 모르폴리닐, -C(O)-임의로 치환된 피롤리디닐, -C(O)-N(H)CH2CH2OH, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 N-메틸피라조닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 N-메틸피리다조닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리도닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 N-(C1-C6)알킬피리미도닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 퀴누클루디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴 또는 임의로 치환된 티에닐인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴 또는 임의로 치환된 티에닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가
    Figure pct00384
    또는
    Figure pct00385
    인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, m이 1, 2 또는 3인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, n이 0 또는 1인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, p가 0인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐 또는 임의로 치환된 피리미디노닐인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, X가 Br, Cl, F, CF3, CN, CORb, COOH, OCF3, OH, -N(Rc)(Rd), -NO2, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -S(O)Rd 또는 -S(O)2(Rd)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
    Rc가 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    Rd가 H, -C(O)Rb, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인, 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, Y가 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐 또는 임의로 치환된 트리아지닐인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Z가 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도닐, 임의로 치환된 피리미디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 티오모르폴리닐인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Z가 Br, Cl, F, CF3, CN, -CORf, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Ra)C(O)ORa-, -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 옥소, -OH, -S(O)Re, -S(O)2(Re), 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, -(C(Rb)2)rRf로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
    Rb가 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이거나;
    (Rb)2가, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
    Rc와 Re가, 이들이 부착된 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    Rf가 H, Br, Cl, F, CF3, CN, OCF3, -CORe, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -NO2, 옥소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re), -S(O)2N(Rc)(Re), 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
    r이 0, 1 또는 2이고;
    단, Rf가 OCF3, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re) 또는 -S(O)2N(Rc)(Re)인 경우, r은 0이 아닌, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Z가 Br, Cl, F, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OC(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)C(H)(CH3)2, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(H)S(O)2CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(H)CH(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)-이속사졸릴, -C(O)N(H)티아졸릴, -C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)-사이클로프로필, -C(O)-사이클로부틸, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -NH2, -N(H)C(O)CH3-, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2CN, -N(H)C(O)C(CH3)2OH, -N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -N(H)C(O)CH2N(CH3)2, -N(H)C(O)CH2N(H)CH3, -N(H)C(O)(OH)CH3, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(H)C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)N(H)CH3-N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2, -N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH, -N(H)C(O)O(CH3)3, -N(H)S(O)2NH2, -N(H)S(O)2CH3, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 옥소, -OH, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)2C(H)(CH3)2, -S(O)2사이클로프로필, -S(O)2-임의로 치환된 이미다졸릴, -S(O)2-임의로 치환된 이속사졸릴, -CH2C(O)N(H)CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OS(O)2-임의로 치환된 페닐, -C(CH3)OH, -C(H)(CH2)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2N(H)C(O)CH3, -CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -CH2N(H)C(O)CH2CN, -CH2N(H)C(O)CH2OH, -CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH, -CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -CH2N(H)C(O)N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 및 -(C(Rb)2)rRf로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
    Rb가 독립적으로 H, CF3, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이거나;
    (Rb)2가, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
    Rc와 Re가, 이들이 부착된 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    Rf가 H, Br, Cl, F, CF3, CN, OCF3, -CORe, -C(O)CH2N(Rc)(Re), -CON(Rc)(Re), COORe, -N(Rc)(Re), -N(Rc)C(O)Re, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(Rc)S(O)2Re, -NO2, 옥소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re), -S(O)2N(Rc)(Re), 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
    r이 0, 1 또는 2이고;
    단, Rf가 OCF3, ORc, -S(Rc), -S(Rc), -S(O)Rc, -S(O)Rc, -S(O)2(Rc), -S(O)2(Re) 또는 -S(O)2N(Rc)(Re)인 경우, r은 0이 아닌, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Z가 Br, Cl, F, CF3, CH3, CN, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2OC(O)CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)C(H)(CH3)2, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(H)S(O)2CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)CH3, -C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2CH3, -C(O)N(H)CH(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)-이속사졸릴, -C(O)N(H)티아졸릴, -C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)-사이클로프로필, -C(O)-사이클로부틸, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -NH2, -N(H)C(O)CH3-, -N(H)C(O)CH2OH, -N(H)C(O)CH2CN, -N(H)C(O)C(CH3)2OH, -N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -N(H)C(O)CH2N(CH3)2, -N(H)C(O)CH2N(H)CH3, -N(H)C(O)(OH)CH3, -N(Rc)C(O)N(Rc)(Re), -N(H)C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)N(H)CH3-N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2, -N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH, -N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH, -N(H)C(O)O(CH3)3, -N(H)S(O)2NH2, - N(H)S(O)2CH3, -N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re), -NO2, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥소, -OH, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, -S(O)2C(H)(CH3)2, -S(O)2사이클로프로필, -S(O)2-임의로 치환된 이미다졸릴, -S(O)2-임의로 치환된 이속사졸릴, -CH2CN, -CH2C(O)N(H)CH3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OS(O)2-임의로 치환된 페닐, -C(CH3)OH, -C(H)(CH2)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2N(H)C(O)CH3, -CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3, -CH2N(H)C(O)CH2CN, -CH2N(H)C(O)CH2OH, -CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH, -CH2N(H)C(O)N(H)CH3, -CH2N(H)C(O)N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3, -CH2-모르폴리닐, -CH2-티오모르폴리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 피페리디닐 및 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서,
    Re가 H, -C(O)Rc, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Y가 CF3, CN, -COH, -COOH, NO2,-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    X가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤조[1,4]옥사진-3-오닐, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 2,3-디하이드로벤조 푸라닐, 임의로 치환된 피라지노닐, 임의로 치환된 피리다지노닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 피리디닐이고;
    Y가 임의로 치환된 피리미디닐이고;
    Z가 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 1,4-디옥사닐, 임의로 치환된 피리도닐 또는 임의로 치환된 피리디닐인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(모르폴린-4-카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(2H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드;
    6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설포닐) 아세틸) 피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시 에틸 카바모일) 피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이속사졸-3-일카바모일) 피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(하이드록시메틸)-1, 4-디옥산-2-일)-4, 5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R, 5R)-5-(하이드록시메틸)-1, 4-디옥산-2-일)-4, 5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(시아노메틸)-1, 4-디옥산-2-일)-4, 5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5- ((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (2S,5R)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(모르폴리노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5S)-5-카바모일-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-6-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-모르폴리노페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(4-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    3급-부틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-시아노-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(티오모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-시아노-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(3-카바모일페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(3-(메틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    메틸 4-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조에이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(4-(메틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(티오펜-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-{5-[4-(1,1,1,-디옥소-티오모르폴린-4-일 메틸)페닐]-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일}-2-메틸 피리미딘-4-카복실레이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(설파모일아미노)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(2-카바모일피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리미딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(사이클로부탄카보닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸설폰아미도)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(5-시아노피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(3-메틸우레이도)아세틸)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(이소프로필카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(5-아세틸피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    ((2S,5R)-5-(3-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 ;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    ((2S,5R)-5-((S)-3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    메틸 4-(3-(2-(3-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조에이트;
    N-(3-메톡시벤질)-4-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)피콜린아미드;
    4-(3-(2-(3-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산;
    4-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드;
    4-(3-(2-(4-메톡시벤질카바모일)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)벤조산;
    4-(5-(4-클로로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-4-(5-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
    N-(4-메톡시벤질)-4-(5-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피콜린아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메틸설폰아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸설포닐메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(티아졸-2-일카바모일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(메틸설포닐)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-아세틸피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(3-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)피리다진-3-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(3-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-((2-시아노아세트아미도)메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸피리다진-3-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2-하이드록시에틸)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(5-(메틸설포닐)피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(3-(디메틸아미노)프로파노일)피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (2R,5S)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3,3-디메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디클로로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디클로로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-시아노아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3-메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3,3-디메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4- b]피리딘-5-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(브로모메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미드;
    3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미드;
    메틸 3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸카바모일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-((1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시에틸)카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하이드록시프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    3급-부틸 ((1r,4r)-4-(3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)사이클로헥실)카바메이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6 6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸-6-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(퀴놀린-4-일메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((2-옥소-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(5-클로로-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((1s,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(3-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(1-메톡시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드; 또는
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)알릴)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물이
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1r,4R)-4-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸설포닐메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R, 5R)-5-(하이드록시메틸)-1, 4-디옥산-2-일)-4, 5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메틸설폰아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-(아세트아미도메틸)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(6-(메틸설포닐)피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (2R,5S)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3,3-디메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디클로로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-((2-시아노아세트아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3-메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (2S,5R)-5-((S)-3-(6-((4-플루오로-3-메톡시벤질)카바모일)-2-메틸피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-일)-1,4-디옥산-2-카복실산;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-((3,3-디메틸우레이도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-(메틸카바모일)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(메틸카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-(5-((1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5S)-5-카바모일-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-((1r,4r)-4-((2-하이드록시에틸)카바모일)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-(3-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸우레이도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-((1r,4r)-4-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(아세트아미도메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-((S)-5-((2R,5S)-5-((메틸설포닐)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸벤질)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-(6-시아노피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-플루오로벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-플루오로벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(메톡시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(((S)-2-하이드록시프로판아미도)메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((S)-5-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-((R)-5-((1S,4R)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    6-((R)-5-((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((1r,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸-6-(5-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)피리미딘-4-카복스아미드;
    2-메틸-6-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(5-클로로-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((S)-5-((1s,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-((R)-5-((1r,4R)-4-아세트아미도사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-6-(5-(1-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-((1S,4r)-4-((S)-2-하이드록시프로판아미도)사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(3-클로로-5-사이클로프로필-4-옥소사이클로헥실)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (S)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (R)-6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-2-메틸-N-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)피리미딘-4-카복스아미드;
    6-(5-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    N-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-5-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드인, 화합물.
  25. 화학식 I의 화합물, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 이성체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항의 조성물, 패키징 및 사용 지침서를 포함하는 키트.
  27. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 골관절염, 외상성 관절 손상(전방 십자인대 파열/반월상 연골 파열), 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 전신 홍반성 낭창, 심혈관 장애, 예를 들면, 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 죽상동맥경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부증 및 폐혈증-관련 심장 기능부전, 추가로, 또한 중추 신경계 장애, 예를 들면, 수막구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료, 안과 질환, 암, 강직성 척추염, 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 과민 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥류 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation), 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 운동실조, 척수소뇌 변성증, 연쇄상구균 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 개시 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐색성 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민 반응, 제IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 심장판막증, 하지 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균류 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-관련 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척추 근육 위축증, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 소아 척추 근육 위축증, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈 암(hematopoietic cancer), 당뇨성 상태, 예를 들면, 인슐린-의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막병증 또는 미세혈관병증, 겸상 적혈구 빈혈, 만성 염증, 사구체신염, 이식편 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐 질환, 화상, 외상, 방사선 후 천식 또는 부종, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 자간전증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종, 또는 단순포진(Herpes simplex), 대상포진(Herpes Zoster), 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스(parapoxvirus), 원생동물(protozoa) 또는 톡소플라스마증(toxoplasmosis)에 의한 감염, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 레이노병, 레프섬병(Refsum's disease), 일반 협소 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 제한성 심근증, 육종, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 안구 또는 황반 부종, 안구 신생혈관성 질환, 공막염, 방사상 각막 절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 유두공(optic pits), 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가르트병(Stargardt's disease), 일스병(Eales disease), 망막병증, 황반 변성, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 알레르기성 질환, 경피증 피부염, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 골수 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고증, 가와사키병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), 신장의 미시적 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척수염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성종양, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성, 제I형 다선성 결핍증 및 제II형 다선성 결핍증, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 성인 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염성 관절증, 장병성 활액막염, 클라미디아증, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라(salmonella) 관련 관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 크움즈 양성 용혈성 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia), 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스 다발 부정맥(His bundle arrythmia), HIV 감염/HIV 신경병증, 공유 변수 면역결핍증, 공유 변수 저감마글로불린혈증, 확장성 심근병증, 여성 불임, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠복성 섬유성 폐포염, 후-염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia), 폐렴, 결합조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 혼합성 결합조직 질환, 관련 폐 질환, 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 범발성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미시적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합조직 질환에 속발성인 폐 고혈압, 급성 통증, 만성 통증, 구드패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 결절성다발성동맥염(polyarteritis nodosa)의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병(Takayasu's disease)/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 독성, 이식, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 유아 혈관종, 복수, 삼출(effusion), 삼출물(exudate), 황반 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 증식성 장애, 재협착증, 섬유증성 장애, 간경화, 죽상동맥경화증, 혈관간세포 증식성 장애, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 사구체병증, 심근 신생혈관형성, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 신생혈관형성, 허혈/재관류 손상, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스에 의해 유도된 혈관형성 장애, 자간전증, 불규칙과다월경, 묘소열(cat scratch fever), 피부홍조, 신생혈관 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성, 과증식성 장애, 갑상선 증식증, 그레이브병(Grave's disease), 낭포, 다낭성 난소 증후군을 특징으로 하는 난소 기질의 혈관과다, 스테인-리벤탈 증후군(Stein-Leventhal syndrome) 또는 다낭성 신장인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절 질환 또는 전신 홍반성 낭창인, 방법.
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