KR20140040172A - 생분해성 복합재 - Google Patents

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울프-디에트리치 허브너
크리스티안 호프만
니키카 앤딕
카틀린 하사노빅
틸로 흐니오펙
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큐라산 아게
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Abstract

본 발명은 생분해성 복합재 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 생분해성 복합재는 바람직하게 재생의학 분야에서, 특히 골 재생용 임시 골 결손 필러로서 사용될 수 있는 골 재생 물질이다.

Description

생분해성 복합재{BIODEGRADABLE COMPOSITE MATERIAL}
본 발명은 생분해성 복합재와 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 생분해성 복합재는 바람직하게는 재생 의학 분야에서, 특히 골 재생을 위한 임시 골 결손 필러(filler)로서 사용할 수 있는 골 재생 소재이다.
골 결손과 이의 치료는 오랫동안 알려져 왔다. 예를 들어, 골 결손은 외상 사건(골절)의 경우에 발생할 수 있다. 또한, 골 결손은 질병, 예를 들어 종양, 골다공증이나 치조 융선 위축의 경우 같은 무게의 부재로 인한 골 용해에 의해 발생할 수 있다. 모든 경우에, 골절 결손은 재생 방법에 의한 치료만이 존재한다.
이식에 적합한 내생(자생)의 골 보유는 매우 제한되어 있다: 다른 위치의 재생을 위한 골의 제거는 장골능의 부위에, 턱이나 아래턱의 각도에서, 경골(정강이골)의 앞부분에서 또는 늑골(갈비골)이나 비골(종아리골)에서 제거에 의해 영향을 받을 수 있다. 제한된 유효성뿐만 아니라, 자생 골의 제거는 환자에게 골 제거에 대한 추가적인 수술 및 제거 부위에 불편함의 결과가 생길 가능성 같은 상당한 위험과 연관되어 있다.
자생 골의 제거 외에, 상기 언급은 인간 기증자로부터 기증 골(동종(allogenic) 골, 동종이식)로 만들어져야 한다. 이러한 골은 골에서 모든 알레르기를 일으키는 이물질을 제거하기 위해 힘든 화학적 방법을 사용하여 진행된다. 거부 반응의 위험뿐만 아니라, 상기 언급은 기증자의 연령과 라이프 스타일에 따른 골에 있는 미네랄의 차이로 만들어져야 하고, 절대적인 재생 준비 과정 후에도 재생 치료 결과를 보장하지 않는다. 이것은 GRYNPAS 출판물 “Age and disease-related changes in the mineral phase of bone, Calcif. Tissue Int. 1993, 53 (1): 57-64”에 설명되어 있다.
자생 골 대체의 또 다른 가능한 방법으로써, 포유동물의 골을 진행하기 위해 모든 유기 성분이 제거되는 방식으로 다양한 시도가 만들어져 왔다. 이 경우 역시, 면역 반응과 질병이 종의 장벽을 통과할 동일한 가능성의 잔여 위험이 여전히 있다. 요즘 고급 기술은 소위 이종 골 대체 물질의 경우에서 이러한 위험을 최소화하는 데 사용된다.
언급된 위험뿐만 아니라, 생물 기원의 많은 물질들은 X-선 불투명도의 측면에서 또한 문제가 있다: 치료사는 X-선 이미지상에서 건강한 골조직으로부터 골 이식을 구별하는 것이 어렵다는 것을 발견할 수 있고 따라서 결손 충전이 성공적으로 완료되었음을 만족시키는 확인과 치유 진행 상황의 모니터를 항상 할 수 없다. 그러므로, EP 0 932 373은 라디오-불투명 마커(radio-opaque marker)로 제공된 광물질 제거와 부분적으로 광물질 제거된 골 입자로 구성된 골 이식을 제안한다.
대체되는 바이오물질의 개발은 신진대사와 자연적 골 재생 및 분해 과정에 대한 지식을 요구한다. 골은 지속적으로 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 재흡수되고 있다. 바이오 물질의 분해는 세포 흡수 및 가수 분해 모두에 의해 발생한다.
이웃 세포에 영향을 주기 위해 포유동물 세포에 의해 분비되는 신호 단백질은 1960년대에 발견되었다(Urist, Marshall R. (1965). “Bone: formation by auto-induction”. Science 12:150 (698): 893-899). 신호 단백질은 골유도적인 행동을 한다. 즉 이 단백질들은 골 성장의 유도를 할 수 있다라고 말할 수 있다. 상기 신호 단백질들은 소위 골 형태형성 단백질(Morphogenetic Proteins) (BMPs) 및 다양한 성장 인자로 불리는데, 예를 들면, 변형 성장 인자 베타(Transforming Growth Factor Beta; TGF-β), 인슐린-유사 성장 인자(Insulin-Like Growth Factor; IGF) 및 그 밖의 사이토카인은 매우 빠른 골 성장을 초래한다. 골 또는 포유동물의 다른 신체 부위로부터 신호 단백질을 추출하지 않기 위해서 재조합 생물 공학을 이용하여 이러한 단백질을 생산하기 위한 노력이 있었다. 사이토카인이 고정되어 있는 상 또는 내의 물질 방출을 지연시키기 위해, 매트릭스가 제공되었다. 예를 들면, 상기 메트릭스는 골 재생 물질, 바이오세라믹, 유기 중합체와 콜라겐이나 젤라틴이 될 수 있다.
자생 골, 기증자 골 또는 이종 골의 사용과 관련된 상기-언급된 다수의 문제들의 결과로써, 자연 골 물질의 사용을 대체하거나 보완할 수 있는 합성 바이오물질 형태의 대안에 대한 연구가 초기 단계에서 시작되었다.
합성 바이오물질의 경우, 골 대체 물질과 골 재생 물질 사이에 뚜렷한 차이가 나타난다. 골 대체 물질은 흡수하지 않거나 매우 조금 흡수하고, 일단 치유가 완료되면, 골/골 대체 물질이 결손에서 구성을 형성한다. 반대로, 골 재생 물질은 완전히 흡수적이고 내생 국소 골(endogenous local bone)에 의해 시간이 흐르면서 대체된다. 합성 골 대체 또는 골 재생 물질은 용액으로부터 소결 또는 침전되는 칼슘포스페이트로 구성되어 있는데, 용액은 예를 들어, 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite (HA, Ca10(PO4)6(OH)2)) 또는 베타-트리칼슘포스페이트(beta-tricalcium phosphate(β-TCP, Ca3(PO4)2)); 생체유리 또는 유리세라믹 같은 바이오세라믹; 또는 생분해성 플라스틱이다. 전형적인 골 대체 물질은 예를 들어, HA 또는 티타늄으로 구성되어 있다. 전형적인 골 재생 물질은 β-TCP, 생체유리, 흡수 유리세라믹(absorbable glass ceramics)이나 폴리에스테르와 같은 생물학적으로 분해 가능한 플라스틱으로 구성되어 있다.
골 재생 매체의 재생 잠재성은 상당한 정도로 다공도의 특정 형태에 의해 결정된다. 기공 및 구멍은 세포에 영양분의 제공 및 물질의 해체/분해(break-up/degradation)를 위해, 혈액과 체액에 의한 침투에 중요하다. 상호연결용 마이크로기공 네트워크는 주로 물질의 생체적합성을 보장하는 반면, 100 내지 500 ㎛ 크기 범위에 있는 상호연결용 마크로기공은 주로 물질을 통해서 골의 성장을 촉진한다. 복합재와 느슨한 입자 모두에서, 골 내로의 성장 행동에 대한 이들의 관계가 설명될 때, 입자간 공간도 기공으로써 마찬가지로 이해되어야 한다.
또한, 입자 크기 및 입자 형태는 골 재생 매체의 재생 잠재성에 필수적이다. 작은 입자는 염증, 무균성 염증 반응으로 이어진다. 예를 들어, 특히 인공 관절의 관절면의 마모는 거대한 외부-몸-청소 세포(대식세포; macrophages)에 의한 입자들의 식세포 제거에 의해 유발되는 염증 반응으로 이르게 하는 것으로 알려져 있다. 식세포 활동(phagocytosis)으로 알려진 이 과정은, 대식세포에 의한 또는 대식세포로 입자 결합과 이들의 후속적 제거라는 간단한 용어로 설명될 수 있다. 거대식세포활동(Macrophagocytosis)은 많은 조사의 대상이 된다. 곤잘레스(Gonzalez)외 다수는 논문에 식세포활동 입자(0.325 ㎛ 및 5.5 ㎛)와 비-식세포활동 입자(200 ㎛)에 대하여 보고하였다(O. Gonzalez, R.L. Smith, S.B. Goodman, “Effect of size, concentration, surface area and volume of polymethylmethacrylate particles on human macrophages in vitro ”, Journal of Biomedical Materials Research 1996 (30), 463-473). 피터스(Peters)외 다수는 베타-트리칼슘포스페이트로 구성된 바이오물질과 연관하여, 식세포활동 현상을 막기 위해서 평균 입자 크기가 7-10 ㎛ 이상의 범위에 있어야한다고 썼다(F. Peters, D. Reif, “Functional Materials for 골 Regeneration from Beta-Tricalcium Phosphate”, Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 2004, 35 (4), 203-207).
골 재생 매체의 더욱 중요한 속성은 예를 들어, 생체적합성, 안정성, 특히 기계적 강도, 흡수성, 총 기공도, 골 결손에 대한 적응성 및 담당의사가 다루는 것에 대한 용이성이다.
생체적합성은 인체 조직과 합성 물질의 적합성을 결정하기 때문에, 골 재생 매체에 대해 기본적인 필요조건이다. 아주 많은 요인들이 생체적합성에서 역할을 한다. 예를 들어, 골 재생 매체 표면의 성질은 전반적인 디자인(예를 들면, 입자 크기, 입자 형태, 총 기공도, 및 입자사이- 와 입자내-과립형(granular) 기공도 형태, 즉 골 재생 매체의 각각의 과립형 입자 내부와 사이에 있는 기공의 상호연결과 기공 크기 분포를 말한다)및 화학적 조성만큼이나 생체적합성에 중요하다. 내생 방어 세포가 이물질로 물질을 식별하지 않기 위해서, 골 재생 매체가 대체할 골 조직과 물리적 및 화학적 특성의 관점에서 일치하는 것이 필수적이다. 그러나, 결국은 그것이 내생 요소가 아니므로, 골 재생 매체는 항상 이물질처럼 행동할 것이다.
골이 약 30%의 제1형 콜라겐과 70%의 칼슘-결핍 카보네이트아파타이트(calcium-deficient carbonate apatite)로 이루어져 있다는 가정하에, 생체적합성을 증가시키기 위하여 합성 바이오물질에 콜라겐의 추가가 제안되었는데 이것은 골의 아날로그를 얻을 수 있는 가능한 방법이기 때문이었다. 콜라겐은 생체적합성이고, 골-형성 세포(조골세포(osteoblasts))의 접착을 위해 선호하는 매트릭스를 형성한다. 제1형 콜라겐은 가장 일반적인 변형체이고 일반적으로 재생 의학 분야와 조직 공학에 사용된다. 콜라겐은 예를 들어 피부와 같은, 인간 또는 동물 조직에서 추출할 수 있다. 콜라겐과 칼슘포스페이트로 구성된 유기-무기 복합체는 시험관용 광물(in vitro mineralisation) 또는 기존의 혼합 및 동결-건조 공정에 의해 얻을 수 있다.
예를 들면, 하이드록시아파타이트와 합성된 콜라겐이 설명되었다(Rodrigues et al., Characterization of a bovine collagen-hydroxyapatite composite scaffold for bone tissue engineering, Biomaterials 24, 2003, 4987-4997). 복합체의 표면은 ARG-Gly-ASP(RGD) 단백질 서열을 가지고 있는데, 이것은 기질의 표면과 조골 세포-특정 인테그린(osteoblast-specific integrins)의 상호 작용에 긍정적인 영향을 나타낸다. 다양한 제조방법뿐만 아니라 콜라겐과 하이드록시아파타이트로 구성된 복합재는 Wahl und Czernuska 논문에 설명되어 있다 (Collagen-Hydroxyapatite Composites for Hard Tissue Repair, European Cells and Materials, 11, 2006, 43-56).
기계적 강도를 증가시키기 위해서, EP 1 413 321은 유리세라믹, 특히 화학 조성물 Ca2KNa(PO4)2를 가지는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹(calcium alkali orthophosphate glass ceramics)의 사용을 제안한다. 상기 물질은 실리케이트(silicate)로 도핑될 수 있고, 증가된 기계적 안정성뿐만 아니라, 증가된 생물활성과 긴 흡수시간을 나타낸다.
전반적인 디자인 및/또는 이들의 화학적 조성에 차이가 있는 다수 이상의 합성 골 대체 또는 골 재생 물질이 알려져 있다. 예를 들어, 골 대체 또는 골 재생 물질은 EP 0267624, DE 29922585, DE 3717818, WO 2004/112855, EP 1413323, EP 0941130, WO 2009/00445, US　2003/009235, EP 0164483, US 4,795,467, EP 0243178, EP 0984745, DE 3414924, DE　4222763, DE 3784646, US 5,071,436, EP 0309241, EP 0386253, EP 1891984, WO　98/22154, EP 1150726, EP 1270025, US 2005/0159820, US 7,189,263, WO 02/22045, DE 102006026000, WO 03/022319, US 2008/0187571, WO 2006/031196, US 7,544,212, WO 2005/051447, WO 2006/095154, US 2006/0172918, WO 03/071991, DE　102005034421, US 2002/0133238 및 EP 0302847에 설명되어 있다.
합성 바이오물질에 있는 생물학적 활성 화합물의 사용은 이미 제안되어 왔다. 예를 들어, 골 대체 또는 골 재생 물질은 골 형성 단백질, 성장 인자, 항생제 및 추가 생물학적 활성 화합물과 함께 WO 89/09787, WO 89/09788, DE　69403439, WO 02/051449, WO 96/39202, EP 1372748 및 EP 1719531에 설명되었다.
많이 알려지고 시판중인 골 대체 및 골 재생 물질임에도 불구하고, 정형 외과 분야의 골 결손 치료는 구두(oral) 또는 악골안면(maxillofacial) 영역에서의 결손 치료와 똑같이 치료사에 대한 큰 도전으로 남아있다. 그 이유는 지금까지, 최적의 방법으로 골 조직의 물리적, 화학적 특성을 일치시키고 동시에 원하는 기계적 강도, 흡수성, 골 결손에 대한 적응성 및 담당의사가 다루는 것에 대한 용이성을 갖는 가능한 물질이 없었다는 것이다.
지금까지 알려진 골 대체와 골 재생 물질의 단점은, 단지 원하는 속성 중의 하나에 흔하게 적합화되었다는 것이다. 예를 들어, 좋은 기계적 강도를 가진 골 대체 및 골 재생 물질인 경우에 있어서, 흡수성, 골 결손에 대한 적응성 및 담당의사가 다루는 것에 대한 용이성은 일반적으로 제한적이다.
알려져 있는 골 대체 및 골 재생 물질의 또 다른 문제는 치료의 성공 여부를 모니터링할 수 없다는 것과 함께, 낮은 X-선 불투명도이다.
지금까지 알려진 골 대체 및 골 재생 물질의 기공 형태와 입자 크기는 문제를 야기할 수 있다. 예를 들어, 너무 길고 구불구불한 기공을 가진 골 대체 및 골 재생 물질을 통해서 골은 완전히 성장할 수 없다. 과도하게 긴 상호연결용 마크로기공 시스템은, 예를 들어 PALM(Palm, F. “Cerasorb M - a new synthetic pure-phase β-TCP ceramic in oral and maxillofacial surgery”, Implants 2006, 3 (Sept))에서 설명된 바와 같이, 항생제와 전체 치료를 회피하는 곳인 마크로기공 시스템의 닫힌 끝부분에 세균이 잠복할 수 있는 위험성을 숨겨준다. 또한, 너무 작거나 또는 흡수하는 동안이나 마모의 결과로써 분해되는 입자를 갖는 골 대체 및 골 재생 물질은 염증 반응을 유발할 수 있다. 항상 이물질처럼 행동하는 비내성 조직으로 된 골 대체 및 골 재생 물질때문에, 염증 발생, 무균 염증 반응의 발생이 골 대체 및 골 재생 물질을 사용하는 경우에 있어서 관찰되어야 하는 공통 문제로 남아있다.
본 발명의 목적은 종래에 비해 개선된 특성을 갖는, 예를 들어, 식세포 활동 방지를 통한 이물질 반응의 발생을 감소시키고, 높아진 X-선 불투명도와 골 결손에 대한 더욱 나아진 처리의 용이성 및 적응성을 갖는, 새로운 생분해성 복합재, 특히 골 재생 물질의 제공에 있다.
본 발명의 목적은 무기 성분들 및 적어도 하나의 유기 성분을 포함하는 개방형 다공성(open-porous) 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 대체용 생분해성 복합재를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 대체용 생분해성 복합재의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 무기 성분들 및 적어도 하나의 유기 성분을 포함하는 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 대체용 생분해성 복합재를 제공한다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 대체용 생분해성 복합재의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 새로운 생분해성 복합재는 기존의 복합 재료보다 더 높은 X-선 불투명도 때문에 치유 과정을 방사선 모니터링 할 수 있을 뿐만 아니라 치과와 성형외과에서 습관적인 응용의 모든 수단으로 사용될 수 있고, 특히 재생 의학분야에서 골 재생 또는 골 대체의 유연한 물질로써 제공될 수 있다.
도 1은 시판중인 골 대체 물질과 본 발명에 따른 복합재의 비교 X-선 이미지이다. A: 0.2 g/cm3의 밀도를 갖는 본 발명에 따른 콜라겐/TCP 복합체, B: 0.4 g/cm3의 밀도를 갖는 본 발명에 따른 콜라겐/TCP 복합체, C: VITOSS 거품 팩 저밀도(VITOSS Foam Pack low density), D: VITOSS 거품 스트립 고밀도(VITOSS Foam Strip high density). 본 발명에 따른 복합재의 성질은 더욱 균일하고 상용 제품의 경우보다 더 생체적합성이다. 또한, 과립상 물질은 밀도에 있어서 X-선 불투명도가 더욱 높고, X-선 이미지상의 골 환경에서 물질을 더 쉽게 볼 수 있는 차이의 장점으로써 훨씬 더 유명하다.
도 2는 A: 150-500 ㎛의 세라믹 입자 크기 및 B: 500-1000 ㎛를 나타내는 본 발명에 따른 두 가지의 젤라틴/세라믹 복합재의 전송된 X-선 이미지이다. 고밀도의 X-선 불투명도 및 균일한 표면 구조를 볼 수 있다.
도 3은 아세트산 치료 전과 후에 본 발명에 따른 콜라겐/TCP 복합체의 X-ray 분말 회절계에 의한 이미지(X-ray powder diffractograms)이다. PDF 파일 # 55-898은, 막대 차트 형태에서, 참조로써 순수상 베타-트리칼슘포스페이트를 나타낸다. 비정질 할로우(amorphous halo)는 콜라겐의 반사에 의해 발생한다. 칼슘포스페이트의 상 순도는 아세트산의 작용에 의해 영향을 받지 않는 것을 알 수 있다.
도 4는 유기 성분으로서 콜라겐을 갖는 본 발명에 따른 복합재의 실시예의 세라믹 표면의 전자 현미경 이미지 스캐닝을 나타낸다. 세라믹 기공 구조가 콜라겐으로 덮여있음을 알 수 있다. 콜라겐은 기공을 메우고(plug) 콜라겐 섬유소는 무기 성분의 과립을 가교한다.
본 발명은 하기의 실시예에 기반하여 설명될 것이다.
본 발명은 개선된 특성을 갖는 생분해성 복합재, 특히 골 재생 물질에 관한 것이다.
이를 위해, 본 발명은 적어도 하나의 무기 성분 (a); 무기 성분 (b); 및 적어도 하나의 유기 성분 (c); 를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재를 제공하고, 여기서 무기 성분 (a)와 무기 성분 (b)의 밀도는 상이하다.
바람직하게는, 적어도 하나의 무기 성분 (a); 무기 성분 (b); 및 적어도 하나의 유기 성분을 포함하고; 상기 적어도 하나의 무기 성분 (a)는 과립상 물질이고 각 과립은 과립의 부피에 기반, 30-40 부피%의 과립내 기공도를 가지고; 상기 무기 성분 (b)는 과립상 물질이고 각 과립은 과립의 부피에 기반, 60-70 부피%의 과립내 기공도를 가지며; 상기 무기 성분 (a)와 상기 무기 성분 (b)의 밀도가 서로 상이한 것을 특징으로 하는, 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체용 생분해성 복합재를 제공한다.
용어 “생분해성”은 환자의 몸에서 세포 흡수 및/또는 가수 분해에 의해 분해될 수 있는 복합재를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 “무기 성분”은 골 대체 또는 골 재생 물질로서 적합한 생체적합성 무기 성분을 의미한다. 이러한 물질은 이미 알려져 있고 바이오세라믹, 바람직하게는 칼슘포스페이트세라믹 및 SiO2, Na2O, K2O, CaO 및/또는 P2O5, 유리세라믹, 또는 이들의 혼합물로 된 생체유리(bioglass)를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 “유기 성분”은 골 대체 또는 골 재생 물질에 사용될 수 있는 생체적합성 유기 성분 또는 생체적합성 유기 화합물을 의미한다. 이러한 화합물 또는 물질은 종래에 알려져 있고 예를 들어, 폴리에스테르(polyester), 락트산(lactic acid)의 중합체, 글리코산(glycolic acid), 젤라틴, 콜라겐, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 히알루로난(hyaluronan), 히알루론산나트륨(sodium hyaluronate), 히알루론산칼슘(calcium hyaluronate), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 프로필셀룰로오스(propyl cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 전분(starch), 덱스트란(dextran), 전분 하이드록시에틸(hydroxyethyl starch), 알지네이트(alginate), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 알부민(albumin), 키토산(chitosan), 폴리펩티드(polypeptide), 단백질 또는 항생제 같은 생분해성 플라스틱을 포함한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는, 상기 무기 성분 (a)는 복합재 기반, 2-20 중량%이고; 상기 무기 성분 (b)는 복합재 기반, 60-78 중량%이고, 및 상기 유기 성분 (c)는 복합재 기반, 10-20 중량%이되, 단, 상기 복합재에 포함된 성분의 전체 양은 100 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 상기 무기 성분 (a)의 밀도가 약 0.8-1.5 g/cm3이고, 상기 무기 성분 (b)의 밀도는 약 0.5-0.9 g/cm3이되, 단, 상기 무기 성분 (b)의 밀도가 상기 무기 성분 (a)의 밀도보다 작고 상기 밀도의 차이는 적어도 0.1 g/cm3인 것을 특징으로 할 수 있다.
나아가, 상기 생분해성 복합재는 상기 무기 성분 (a)의 벌크 밀도가 약 0.8-1.5 g/cm3이고, 상기 무기 성분 (b)의 벌크 밀도는 약 0.5-0.9 g/cm3이되, 단, 상기 무기 성분 (b)의 벌크 밀도가 상기 무기 성분 (a)의 벌크 밀도보다 작고 상기 밀도의 차이는 적어도 0.1 g/cm3인 것을 특징으로 할 수 있다.
밀도 차이는 무기 성분 (a)와 무기 성분 (b)의 차이이다 (밀도 차이 = [무기 성분 (a)의 밀도] ―[무기 성분 (b)의 밀도]).
상기 생분해성 복합재는 추가적으로 무기 성분 (d)를 포함할 수 있다. 바람직하게, 이러한 복합재는 무기 성분 (a)는 복합재 기반, 2-20 중량%로 존재; 무기 성분 (b)는 복합재 기반, 60-78 중량%로 존재; 무기 성분 (d)는 복합재 기반, 0.1-28 중량%로 존재; 및 유기 성분 (c)는 복합재 기반, 10-20 중량%로 존재하되, 복합재에 포함된 성분의 총량이 100% 중량 이하인 것을 특징으로 한다. 더욱 바람직하게는, 생분해성 복합재는 무기 성분 (a) 및/또는 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우에, 무기 성분 (d)는 마이크로기공(micropores) 및/또는 메조기공(mesopores) 및/또는 마크로기공(macropores)을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명에 따르면, <10 ㎛의 기공은 마이크로기공이며, 10-50 ㎛의 기공은 메조기공이고, >50 ㎛의 기공은 마크로기공이다. 바람직하게는, 상기 마이크로기공, 메조기공 및/또는 마크로기공은 상호연결될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 마이크로기공은 균일 분포로 구별되는 별개의 메조기공과 마크로기공이 도입되어 서로연결되는 네트워크를 형성한다.
더욱 바람직하게, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a), 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우에, 무기 성분 (d)의 다공도가 각각 무기 성분의 총 부피 기반, 20-85 부피%인 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a), 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우, 무기 성분 (d)가 칼슘포스페이트 및/또는 소듐-포함 및/또는 칼륨-포함 및/또는 칼슘-포함 및/또는 실리케이트(silicate)-포함 산성 및/또는 중성 및/또는 알칼리성 생체유리, 유리세라믹 또는 이들의 혼합으로 구성되는 생물학적으로 활성이며, 다각형상(polygonal)의 둥근 입자를 포함하는 과립상 물질(granular material)인 것을 더욱 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a) 및/또는 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우에, 무기 성분 (d)는 칼슘포스페이트 결정 격자의 결정 구조에 변화없이, 상기 칼슘포스페이트 기반, 0 내지 25 중량%의 실리케이트 유리 첨가제를 갖는 칼슘포스페이트로 구성되는 생물학적으로 활성이며 다각형상의 둥근 입자를 포함하는 과립상 물질이고, 상기 칼슘포스페이트는 베타-트리칼슘포스페이트, 바람직하게는 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트, 모노칼슘포스페이트모노하이드레이트(monocalcium phosphate monohydrate), 무수모노칼슘포스페이트(anhydrous monocalcium phosphate), 디칼슘포스페이트디하이드레이트(dicalcium phosphate dehydrate), 무수 디칼슘포스페이트(anhydrous dicalcium phosphate), 테트라칼슘포스페이트(tetracalcium phosphate), 휘틀라카이트(whitlockite), 옥타칼슘포스페이트(Octacalcium Phosphate), 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite), 옥시아파타이트(oxyapatite), A형 카보네이트아파타이트(carbonate apatite), B형 카보네이트아파타이트(carbonate apatite), 칼슘-결핍 하이드록시아파타이트(calcium-deficient hydroxyapatite), 비정질 칼슘포스페이트(amorphous calcium phosphate), 비정질 카보네이트를 함유하는 칼슘포스페이트(amorphous carbonate-containing calcium phosphate), 칼슘알칼리오르토-포스페이트(calcium alkali ortho-phosphate)유리세라믹, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 상기 무기 성분 (a)가 1000-2000 ㎛의 입자 크기를 갖는 과립상 물질, 상기 무기 성분 (b)가 150-500 ㎛의 입자 크기를 갖는 과립상 물질, 존재하는 경우에, 상기 무기 성분 (d)가 150-500 ㎛의 입자 크기를 갖는 과립상 물질 및 무기 성분 (a) 또는 (b) 의 다공도에 따라, 약 50-60 부피%의 총 다공도를 갖는 것을 특징으로 한다.
총 다공도는 존재하는 모든 기공의 합계를 나타낸다. 다공도는 과립내 기공 (무기 성분 (a) (b) 또는 (d) 중 하나의 단일 과립에 포함된 기공을 말함) 및 입자사이 기공(해당) 무기 성분 과립들간의 틈에 의해 형성된 기공을 말함)으로 분류된다. 총 다공도는 해당 무기 성분의 과립들의 벌크 및 충전 밀도를 기준으로 결정된다. 무기 성분의 벌크 밀도(weight/volume)는 고정 부피(volume)까지 측정실린더에 무기 성분을 채우고 무기 성분의 무게를 재서 결정한다. 상기 물질은 탬핑 용적계(tamping volumeter)의 500 스트로크(strokes)로 다져지고 측정 실린더에 있는 부피는 다시 측정된다. 결정된 밀도(중량/부피)는 충전 밀도를 제공한다. 어레카(Erweka)에서 생산하는 SVM22 탬핑 용적계는 시판중이다. 충전 부피의 결정은 유럽약학사전(European Pharmacopoeia, Ph. Eur 4, 2002; Chapter 2.9.15 Bulk and tamped densities)에 따라 수행된다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 상기 무기 성분 (a)가 150-500 ㎛의 입자크기와 0.9-1.5 g/cm3의 밀도를 갖는 과립상 물질이고, 및 상기 무기 성분 (b)가 1000-2000 ㎛의 입자크기와 0.6-0.8 g/cm3의 밀도를 갖는 과립상 물질인 것을 특징으로 할 수 있다.
과립형 무기 바이오물질(granular inorganic biomaterials)은 다양한 입자 크기의 범위에서 항상 활용될 수 있다. 특정 입자 크기(과립 직경)의 입자는 예를 들어, 바이오세라믹의 비교적 큰 깨진 파편의 분쇄 및 체 케스케이드(sieve cascade)를 사용하여 체로 쳐서 연속 분리에 의해 얻을 수 있다. 상기 체질에 있어서, 상업적 체질 기계(sieving machines)의 경우, 예를 들어 프리츠 어넬리세트 3 바이브레이팅(Fritsch Analysette 3 vibrating) 체질 기계를 사용할 수 있다. 특정 크기(입자 크기)의 입자를 가진 과립상 물질은, 0.15 mm, 0.25 mm, 0.5 mm, 1 mm, 2 mm, 4 mm와 같은 한정된 메쉬 크기(평균값)의 적절한 테스트 체(test sieves) (DIN4197에 따라)를 사용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 150-500 ㎛의 크기를 가진 입자는 먼저 0.5 mm(500 ㎛) 메쉬 크기의 테스트 체를 사용하여 바이오세라믹을 체질한 후 0.15 mm(150 ㎛)의 메쉬 크기 테스트 체를 이용하여 체(입자≤500 ㎛)를 통과한 물질을 걸러 얻을 수 있는데, 남아있는 물질(체위에 남아있는 물질)은 150-500 ㎛의 크기를 가지는 입자이고, 반면에 체를 통과한 입자는 150 ㎛ 이하(≤150 ㎛)의 크기를 가진다. 체질한 후, 각각의 부분은 무게와 그 분포 따라서 결정된다.
바람직하게는, 상기 무기 성분 (a)는 무기 성분의 단일 입자의 부피 기반, 30-40 부피%, 바람직하게는 35 부피%의 과립내 다공도(하나의 과립(입자)에 포함된 모든 마이크로기공, 및/또는 메조기공 및/또는 마크로기공의 합계를 말함)를 가진다.
바람직하게는, 상기 무기 성분 (b)는 무기 성분의 단일 입자의 부피 기반, 60-70 부피%, 바람직하게는 60 부피%의 과립내 다공도를 가진다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a), (b) 및 존재하는 경우, (d)가 적어도 10 ㎛의 d50 값을 갖는 과립상 물질인 기본입자(primary particles)이다. d50 값은 레이저 빛 산란(laser light scattering)에 의해 결정된다. 이를 위해 해당 제품, 예를 들어 NeNe 레이저를 갖는 프리츠 어넬리세트 22 레이저 입자 선별기(파장 632.8 nm, 레이저 출력 4 mW, 레이저 클래스 IIIB)는 현재 시판중이다. 입자 크기 분포는 프라운호퍼(Fraunhofer) 또는 미에 이론(Mie theory)에 따라 계산된다.
“기본 입자(Primary particles)”는 과립을 형성하기 위해 소결에 의해 응집되는 무기 성분의 시작 입자(starting particles)로 이해된다. 과립들은 단단히 서로 결합하여 있는 기본입자의 뭉쳐진 덩어리이다.
상기 무기 성분 (a), 상기 무기 성분 (b), 및 상기 무기 성분 (d)의 과립 (입상 재료의 입자)의 입자 크기는 150-4000 ㎛일 수 있다. 바람직하게는, 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)는 63 ㎛ 미만(<63 ㎛)의 소결된 기본 입자로 구성될 수 있다. 본 발명에 따르면, 63 ㎛ 미만이고 d50 값이 적어도 10 ㎛인 기본 입자를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, (d)가 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리첨가제 또는 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 0 내지 100 중량%의 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제, 특히 Ca2KNa(PO4)2를 갖는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 각각의 과립상 물질을 특징으로 할 수 있다.
특히 바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, (d)가 각각의 경우에 있어서, 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리첨가제를 갖는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질이거나, 또는 (칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 기반), 1 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리첨가제, 특히 Si로 도핑된 Ca2KNa(PO4)2를 갖는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹으로 구성되는 과립상 물질인 것을 특징으로 할 수 있다.
베타-트리칼슘포스페이트 기반, 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 순수 상태의 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 상기 과립상 물질은 구성성분 M에 대해 하기의 설명처럼 제조될 수 있다.
(칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 기반) 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹으로 구성되는 상기 과립상 물질은 구성성분 N에 대해 하기의 설명처럼 제조될 수 있다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)가 젤라틴, 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼슘, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 전분, 덱스트란, 전분 하이드록시에틸, 알지네이트, 폴리에틸렌글리콜, 알부민, 키토산, 유기 가공 또는 광물질이 제거된 동종(allogenic) 또는 이종 골, 합성 폴리펩티드, 부갑상선호르몬(parathormone), 골형성 단백질(osteogenic protein), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)의 콜라겐이 고유(native) 및/또는 재생된(renatured) 콜라겐인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)의 콜라겐이 동물성 유래, 바람직하게는 돼지나 소에서 유래된 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)가 제 1, 2 또는 3형의 콜라겐, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)의 골형성 단백질이 OP-1, OP-2, OP-3, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP9, BMP10, BMP11, BMP12, BMP14, BMP15, BMP16, IGF, TGF, PDGF, GDF1, GDF3, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDF10, GDF11, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 적어도 하나의 유기 성분 (c)는 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)를 캡슐화하고, 및/또는 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)의 기공 내부에 포함되고 기공이 메워지는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 생분해성 복합재는 유기 성분 (c)및 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, (d)가 가교되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 생분해성 복합재는 (ⅰ) 변형된 셀룰로오스, 전분, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하이드로겔-형성 물질의 수용액; 및/또는 (ⅱ) 기공 및/또는 복합재의 표면에, 적어도 하나의 항균, 상처 치유 촉진, 골-성장-촉진 및/또는 응고-억제 물질로 추가 구성성분을 첨가제로서 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 복합재의 밀도가 0.1 내지 2 g/cm3, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 g/cm3인 것을 특징으로 할 수 있다. “복합재의 밀도”는 고정 부피까지 복합재로 측정 실린더를 채우고 복합재의 무게는 칭량에 의해 확실하게 결정되는 벌크 밀도(중량/부피)를 의미한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 복합재의 비표면적이 0.1 내지 2 m2/g, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 m2/g인 것을 특징으로 할 수 있다. 비표면적은 브루나웨 에머트와 텔러(Brunauer Emmett and Teller; BET)에 따라 가스 흡착 방법을 사용하여 결정된다.
바람직하게는, 상기 생분해성 복합재는 복합재의 밀도와 비표면적의 비율이 0.1 내지 3, 바람직하게는, 0.5 내지 0.7 또는 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 생분해성 복합재는 복합재의 연소 분석에 따라 밀도와 부피 수축의 비율이 0.1 내지 1.0, 바람직하게는, 0.2 내지 0.3 또는 0.5 내지 0.7인 것을 특징으로 할 수 있다. 연소 분석을 위해서, 복합재는 800℃에서 30분 이상(최대 두 시간)동안 공기중에서 “연소”된다. 연소 분석 전의 부피와 연소 분석 후의 부피 차이는 부피 수축을 확인하는데 사용된다.
상기 생분해성 복합재는 기하학적 기본 형태 형상, 바람직하게는, 직사각형, 평행 육면체, 원통형 또는 정육면체의 형상으로 존재하거나 골 결손 형태 형상, 바람직하게는 관골구(acetabulum)의 속이 빈 구 형상 또는 추출 치조(alveolus)의 원뿔 형상으로 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게, 상기 생분해성 복합재는 멸균형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 생분해성 복합재는 특별한 선호도가 바람직한 특성 조합에 주어진 상기에서 언급된 모든 특성 조합을 포함한다.
본 발명은, 다음 단계를 포함하여, 본 발명에 따른 복합재를 제조하는 과정에도 또한 관련한다:
(S1) 물-함유 용액에 적어도 하나의 유기 성분 (c)를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
(S2) 단계 (S1)로부터의 현탁액에 상기 무기 성분 (a) (b) 및, 존재하는 경우에, (d); 및, 선택적으로, 가교제를 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
(S3) 단계 (S2)의 용액을 몰드(mould)로 이동시키고 상기 혼합물을 동결건조(lyophilisation)시켜 복합재를 형성하는 단계.
바람직하게는, 본 발명에 따른 과정은 단계 (S3)에서 동결건조 후 복합재가 0.25 내지 48 시간 동안 80 내지 120℃에서 추가적으로 열처리되는 것을 특징으로 할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 과정은 가교제로서, 유기산(organic acid) 또는 유기산의 수용액 또는 알코올 용액, 바람직하게는 포름산(formic acid)), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 또는 메탄산(methanoic acid)(포름산(formic acid))의 수용액 또는 알코올 용액, 에탄산(ethanoic acid)(아세트산(acetic acid)), 프로파논산(propanoic acid)(프로피온산(propionic acid)), 부탄산(butanoic acid)(부티르산(butyric acid)), N-부티르산(n-butyric acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 펜탄산(pentanoic acid)(발레르산(valeric acid)), N-발레르산(n-valeric acid), 이소발레르산(isovaleric acid), 2-메틸부티르산(2-methylbutyric acid), 피발산(pivalic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 피멜산(pimelic acid), 하이드록시아세트산(hydroxyacetic acid)(글리콜산(glycolic acid)), 하이드록시프로피온산(hydroxypropionic acid)(락트산(lactic acid)), D-락트산(D-lactic acid), L-락트산(L-lactic acid) 및 이의 라세미체(lacemates), 베타-하이드록시프로피온산(beta-hydroxypropionic acid), 알파-하이드록시발레르산(alpha-hydroxyvaleric acid), 베타-하이드록시발레르산(beta-hydroxyvaleric acid), 감마-하이드록시발레르산(gamma-hydroxyvaleric acid), 하이드록시말론산(hydroxymalonic acid)(타르트론산(tartronic acid)), D-하이드록시숙신산(D-hydroxysuccinic acid)(말산(malic acid)), L-하이드록시숙신산(L-hydroxysuccinic acid) 및 이의 라세미체(racemates), 광학적으로 순수한 디하이드록시숙신산(dihydroxysuccinic acid)(타르타르산(tartaric acid)) 및 이들의 라세미체(라세미산(racemic acid)), 프로펜산(propenoic acid)(아크릴산(acrylic acid)), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 구연산(citric acid), 메속살산(mesoxalic acid), 아세톤디카르복실산(acetonedicarboxylic acid), 옥살아세트산(oxalacetic acid), 아코니틴산(aconitic acid), 트리카르발리산(tricarballylic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 포름알데히드(formaldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 제니핀(genipin), 글루코오스(glucose), 프룩토오스(fructose), 말토스(maltose), 덱스트로오스(dextrose), 사카로오스(saccharose), 또는 이의 조합이 상기 단계 (S1)으로부터의 현탁액에 첨가되는 특징으로 할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 과정은 상기 단계 (S2)에서 상기 용액이 가스도입 또는 기계조작에 의해 거품화되고 상기 단계 (S3)는 거품화된 용액으로 수행되고, 상기 복합재의 형상화는 동결건조 또는 열처리 전 또는 후에 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 포함된 모든 양과 중량 비율(중량%)은 복합재의 총 중량에 관한 것이다.
개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 대체를 위한 본 발명에 따른 생분해성 복합재는, 하기의 과정에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 물-함유 용액에 적어도 하나의 유기 성분 (c)를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
(ⅱ) 단계 (ⅰ)로부터의 현탁액에, 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 무기 성분 (d)로서 150-500 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 및 선택적으로, 가교제를 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
(ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계.
바람직하게, 단계 (ⅱ)에서 아세트산이 가교제로서 사용된다.
무기 성분 (a), (b) 및 (d)로서, 순수상 베타-트리칼슘포스페이트가 특히 적합하다.
유기 성분 (c)로서, 돼지 콜라겐, 바람직하게는 제1형 또는 제3형의 돼지 콜라겐, 또는 이의 혼합물이 특히 적합하다.
또한, 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체를 위한 본 발명에 따른 생분해성 복합재는 하기의 과정에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 물-함유 용액에 돼지 콜라겐을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
(ⅱ) 단계 (ⅰ)의 현탁액에, 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기를 갖는 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 2 내지 10 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 포함하는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기를 갖는 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 2 내지 10 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 포함하는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질, 및 가교제로서 아세트산을 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
(ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고, 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계.
또한, 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체를 위한 본 발명에 따른 생분해성 복합재는 하기의 과정에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 물-함유 용액에 돼지 콜라겐을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
(ⅱ) 상기 (ⅰ)의 현탁액에, 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기를 갖는 (칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제 기반), 1 내지 5 중량%의 실리콘으로 도핑되는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제로 구성되는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기를 갖는 (칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제 기반), 1 내지 5 중량%의 실리콘으로 도핑되는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제로 구성되는 과립상 물질, 및 가교제로서 아세트산을 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
(ⅲ) 상기 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고, 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계.
새로운 생분해성 복합재의 장점은 자체의 실시형태가 모델이 될 수 있고, 주무르고 또는 원래의 형상으로 돌아올 수 있는 골 재생 또는 골 대체를 위한 유연한 물질로서 제공된다는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 복합재는 처리(handling)에 있어서 특별한 용이성을 나타내고 해당 골 결손에 맞게 짜 맞출 수 있다. 본 발명의 복합재는 생체적합성 및 골전도성이다. 즉, 다시 말해서, 새로 형성된 골에 대해 안내도를 형성한다고 말할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 복합재의 모든 성분은 유기체에 의해 흡수될 수 있다. 즉, 세포 내 분해 또는 가수 분해될 수 있다.
특별한 장점은 본 발명에 따른 복합재의 더 높은 X-선 불투명도로 인해 이식위치에서 생물학적 환경으로부터 구별될 수 있기 때문에, 치유 과정을 방사선 모니터링할 수 있다는 것이다.
본 발명에 따른 복합재의 또 다른 장점은 사용되는 성분의 체류 시간의 차이에 있는데, 체류시간이란 100% 흡수되기 전에 물질이 유기체에 남아있는 시간의 길이를 의미한다. 적어도 하나의 유기 성분 (c)의 체류 시간은 무기 성분 (a), (b) 및, 해당되는 경우에, (d)보다 짧다. 이상적으로, 무기 성분이 3 내지 6개월 내에 비교적 천천히 성장하는 골에 의해 완전히 대체되는 반면에, 유기 성분은 단지 3-8 주의 체류시간을 가진다. 상기 제조 기술의 덕택으로, 예를 들어, 유기 성분은 조절가능 방식으로 3 내지 8주의 유기 성분의 체류 시간 조정을 가능하게 하는 가교가 될 수 있다. 유기 성분의 억제 효과는 무기 성분의 재결정, 예를 들면 칼슘포스페이트 전환이 일어나지 않게 하는 것을 보장한다.
또한, 본 발명에 따른 복합재는 특정 응용수단을 쓴 응용에 국한되지 않는다. 이것은 보편적인 사용을 위해 적당하다. 즉, 의학분야, 특히, 치과와 성형외과에서 습관적인 응용의 모든 수단, 예를들면, 스파튤라(spatula), 스칼펠(scalpel), 트위저(tweezers), 브러쉬(brush), 칼(knife) 또는 주사(injection) 또는 카트리지(cartridge) 시스템을 말한다. 본 발명에 따른 복합재는 해체됨 없이 작은 입자로 절단되는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 복합재는 지혈제(haemostyptic) 속성 및 본 발명의 복합재가 혈관과 조직을 얻도록 허용하는 개방형 다공성 기저 구조를 가진다. 골 치유의 초기 단계에서 혈관과 결합 조직은 본 발명의 복합재로 자란다. 혈관은 세포와 초기 조직 구획(incipient tissue compartments)이 본 발명의 복합재 내부의 산소 및 영양분 공급을 받도록 하게 한다. 충분히 치수적으로 안정한 결합 조직 구조가 존재할 때까지, 유기 성분은 완전히 흡수된다. 본 발명에 따른 복합재는 내생 국소 골에 의해 대체되어 골 성장을 촉진시키고, 결과적으로 자체의 위치-소유 기능(place-holder function)으로서, 빠르게 자라는 결합 조직의 안쪽으로의 성장을 방지한다.
본 발명에 따른 복합재의 또 다른 장점은 기계적으로 매우 안정되어있는 구조이다. 상기 구조는 본 발명에 따른 복합재의 다공도의 증가와 자체의 생물활성의 향상을 가능하게 한다. 또한, 재료가 유기산으로 단지 장기간 치료 후 공격받거나 분해되는 면에 있어서, 본 발명에 따른 복합재의 구조는 안정적이다. 본 발명에 따르면 0 내지 6시간 이상의 기간의 산의 작용은 단계별 안정성에도 기본 입자 크기에도 영향을 미치지 않는다. 단지 6 시간 동안 작용된 후 기본 입자의 크기에 어느 정도 식별할 만한 감소가 있는데, 초기 식세포활동에 대한 결정적인 임계값 이하로 여전히 떨어지지 않는다.
본 발명에 따른 복합재의 특별한 장점은 상처 치유 문제가 상대적으로 드물다는 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 복합재의 기공은 바람직하게 이식시에 메워지는데, 이것은 초기에 항생제에 의한 전신 치료(systemic treatment)를 회피하는 병원균에 의해 재료로 침투될 수 없게 하기 위함이다. 바람직하게도, 만약 기공이 콜라겐으로 채워지면, 항생제가 개방형 스폰지와 같은 콜라겐 구조를 통해 이동하는 것이 가능하다. 또한, 이식 후 상처 치유의 급성 단계에서, 거대 식세포 활동의 증가가 항상 관찰됐다. 급성 염증 반응의 결과로, 수용성 무기 바이오세라믹이 공격당하고, 작은 하위-입자(sub-particles)로 분해될 가능성이 있다. 상기 작은 하위-입자는 결과적으로 추가적인 식세포 반응을 일으키는 계기가 될 수 있고 그에 따라 크게 무균 이물질 반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 본 발명에 따른 복합재는 기계적으로 매우 안정적인 구조로 되어 있기 때문에, 이러한 과정이 방지될 수 있다. 이식 후 초기 기간 동안 조기(premature) 입자의 분해를 막기 위한 추가 보호장치로서, 유기 성분에 의한 무기 성분을 전체적으로 캡슐화시키는 바람직한 방법이 제공되었다. 특히 만약 유기 구성요소가 무기 구성요소를 완전히 캡슐화한다면, 본 발명에 따른 복합재의 표면 구조는 균일하므로 특별히 더 생체적합성이다.
실시예
본 발명은 실시예에서 근거하여 이하에서 설명된다.
본 발명에 따른 복합재의 제조를 위해, 성분 A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, O, P, Q 및 R을 제공한다. 구성성분은 하기와 같다:
구성성분 A: 99% 순수상 베타-트리칼슘포스페이트, 특히, 1.1±0.1 g/cm3의 벌크 밀도 및 63 ㎛ 미만(<63 ㎛)의 입자 크기(d50 = 15±5 ㎛).
구성성분 B: SiO2 75±5 중량%, MgO 9±3 중량% 및 Na2O 15±5 중량%로 구성되는 바이오흡수성 소결된 유리. 상기 유리는 출원번호 EP 03 090 348 및 EP 03 090 349를 갖는 특허에 설명되어 있다.
구성성분 C: 하기 성분 조성을 갖는 화학식 Ca2KNa(PO4)3의 신속한 흡수가 가능한 유리세라믹: Ca 23±2 중량%, K 11.5±2 중량%, Na 6.5±2 중량%, PO4 55±2 중량%, Mg 2.5±1 중량%. 상기 종류의 유리세라믹은 출원번호 EP 03 090 348 및 EP 03 090 349를 갖는 특허에 설명되어 있다.
구성성분 D: 주사목적용 물.
구성성분 E: 10 ㎛ 미만(<10 ㎛)의 입자 크기를 갖는 탄산수소암모늄(ammonium hydrogen carbonate).
구성성분 F: 10-50 ㎛의 입자 크기를 갖는 탄산수소암모늄.
구성성분 G: 50-500 ㎛의 입자 크기를 갖는 탄산수소암모늄.
구성성분 H: 눈덩이 효과(snowball effect)에 따라 롤링-업(rolling-up)이 발생하므로, 구성성분 A를 롤링시키면서(rolling movement) 팬 과립(pan granulator)에 구성성분 D와 함께 간헐적으로 분사시킨다. 1000 ℃에서 5시간의 소결 작업에 이어서 체질 후에, 구형 과립(spherical granules)은 약 30-40%의 기공과 약 1.2 g/cm3의 밀도를 갖는 150-5000 ㎛의 부분로 형성되었다. X-선 분말 회절분석(X-ray powder diffractometry)은 순수상 베타-트리칼슘포스페이트를 확인한다. 비표면적은 측정가스로서 크립톤(krypton)으로 BET 방법에 의해 측정되었고, 0.1-0.15 m2/g의 범위 내의 값을 나타냈다.
구성성분 I: 구성성분 A를 10 중량% 구성성분 E, 20 중량% 구성성분 F 및 10 중량% 구성성분 G와 혼합하고, 냉등압 압축성형(cold isostatic pressing)을 수행한다. 80℃에서 12시간 동안 승화 과정에 이어서 1000℃에서 5시간 동안 소결 작업 후에 분쇄(comminution) 및 체질(sieving)을 수행한다. 이후의 1000℃에서 5시간 동안 소결 작업은 약 65%의 다공도와 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 가지며, X-선 분말 회절분석에 따른 순수상 물질인 150-8000 ㎛ 크기의 과립들을 생성한다. 기공 분포는 분리되어 있는데, 다시 말해서, 단지 마이크로기공만(즉, 기공 <10 ㎛)이 상호연결되어 있다. 메조기공(10-50 ㎛)과 마크로기공(> 50 ㎛)은 마이크로기공 네트워크와 서로연결하면서 개별적으로 분산되어 있고, 마이크로기공을 통해서 혈액과 체액에 접근할 수 있다. X-선 분말 회절분석은 순수상 베타-트리칼슘포스페이트임을 확인해준다. 측정가스로서 크립톤을 이용하는 BET 방법을 사용한 측정은 0.15-0.2 m2/g의 비표면적을 나타냈다.
구성성분 K: 인치당 45 기공(ppi, 1000 ㎛의 기공 크기에 해당함)의 기공 크기 분포를 갖는 스와르츠왈더-서머스(schwartzwalder-Somers) 방법에 따라 생산된 그물형상의 폴리우레탄 스폰지(reticulated polyurethane sponges).
구성성분 L: 인치당 80 기공(ppi, 500 ㎛의 기공 크기에 해당함)의 기공 크기 분포를 갖는 스와르츠왈더-서머스 방법에 따라 생산된 그물형상의 폴리우레탄 스폰지.
구성성분 M: 구성성분 A를 구성성분 D와 슬러리로 만든다. 5 중량% 구성성분 B를 첨가하고 혼합물을 잘게 부수어 2-5 ㎛(d50)의 입자 크기 분포를 갖는 틱소트로픽(thixotropic) 슬러리를 얻는다. 상기 슬러리의 절반을 구성성분 K로 반죽하고 절반은 구성성분 L로 반죽한다. 1000℃에서 5시간 동안 소결 후, 400 ㎛ (구성성분 K로 시작) 및 250 ㎛(구성성분 L로 시작)의 기공 크기를 갖는 밀접하게 소결된 세라믹을 뒤에 남겨두고, PU 거품은 남김없이 완전히 타버리게 한다. 동일한 조건하에서 분쇄, 체질 및 추가 소결은 각각의 절반에 대해 언급된 기공 직경을 갖는 각각의 경우에, 80%의 총 다공도 및 약 0.6 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 150-8000 ㎛ 입자 크기의 과립을 얻을 수 있다. X-선 분말 회절분석으로 순수상 베타-트리칼슘포스페이트를 확인한다.
구성성분 N: 구성성분 C는 구성성분 D와 슬러리로 만든다. 5 중량%의 구성성분 B를 첨가하고 혼합물을 잘게 부수어 2-5 ㎛(d50)의 입자 크기 분포를 갖는 틱소트로픽(thixotropic) 슬러리를 얻는다. 상기 슬러리의 절반은 구성성분 K로 반죽하고 절반은 구성성분 L로 반죽한다. 1000℃에서 5시간 동안 소결 후, 400 ㎛ (구성성분 K로 시작) 및 250 ㎛ (구성성분 L로 시작)의 기공 크기를 갖는 밀접하게 소결된 세라믹을 뒤에 남겨두고, PU 거품은 남김없이 완전히 타버리게 한다. 동일한 조건하에서 분쇄, 체질 및 추가 소결은 각각의 절반에 대해 언급된 기공 직경을 갖는 각각의 경우에, 80%의 총 다공도 및 약 0.6 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 150-8000 ㎛ 입자 크기의 과립을 얻을 수 있다. X-선 분말 회절분석으로 KNaCa2(PO4)2 상을 확인한다(PDF #51-579).
구성성분 O: 통제된 조건하에서 자란 돼지 조직에서 얻은 주로 제 1 형의 돼지 콜라겐. 상기 물질은 “인간의 소비를 위해 적합”하다고 선언되었다. 상기 돼지 조직은 통제되는 환경 조건에서 처리한다. 콜라겐은 고순도화시킨다. 제조방법에서 단지 미량의 잔여물만 남게 되고 따라서 독성 효과는 제외된다.
구성성분 P: 아세트산 100%.
구성성분 Q: 통제된 조건하에서 자란 돼지의 조직에서 얻은 돼지 젤라틴. 상기 물질은 “인간의 소비를 위해 적합”하다고 선언되었다. 상기 돼지 조직은 통제되는 환경 조건에서 처리된다.
구성성분 R: 제니핀(Genipin).
실시예 1
구성성분 I의 과립상 부분 1000-2000 ㎛를 체질에 의해 분리하고 이들의 일부인 5.6 g을 20 ml의 구성성분 D에 현탁하고, 74 ㎕의 구성성분 P를 이에 가한다. 0, 1, 3, 6, 및 23시간 후, 상기 물질을 여과, 건조 및 세척하였다. 상기 입자를 세척, 여과, 건조 및 레이저 산란 장치(Fritsch Analysette)를 사용하여 입자 크기에 대한 검사를 했고, 주사 전자 현미경을 이용하여 표면의 무결성을 테스트하고 X-선 분말 회절분석으로 상 순도를 테스트하였다. 표 1은 아세트산의 작용하에서 다른 기간 후에 트리칼슘포스페이트 분말의 d10, d50 및 d90 값을 나타낸다.
Figure pct00001
표 1에서 나타낸 바와 같이, 단지 6시간 후 더 굵은 단면(coarser fraction)의 미세한 입자 붕괴보다 더 크게 분해되는 d10 값으로 표시되는 미세 단편(fines fraction)은 입자 크기에 상당한 감소가 있었다. 따라서, 상대적으로 큰 표면적을 갖는 작은 입자의 표면 에칭은 입자 경계 에칭보다 더 큰 영향력으로 간주할 수 있다. 23시간 후에도, 미세 단편은 실질적으로 식균용(phagocytable) 범위의 결정적인 임계값 아래로 떨어지지 않으므로, 장기간 산 처리 후 골이나 조직에 있는 구성성분 I의 이식으로 인한 과도한 이물질 반응의 증가된 위험을 배제하는 것이 가능하다.
상 순도의 관점에서 X-선 분말 회절분석 결과를 도 3에 나타냈다. 도 3에서 볼 수 있듯이, 아세트산의 작용은 상 순도에 영향을 주지 않으므로, 골이나 조직에서 구성성분 I의 이식에 의한 과도한 이물질 반응의 위험성의 증가와 장시간 산 처리 후 비흡수성 칼슘포스페이트 단계로 변환되는 것에 의한 흡수성의 감소 모두를 배제하는 것이 가능하다.
실시예 2
16.5 g의 구성성분 O를 3.5 ㎖의 구성성분 D에 첨가하고 콜로이드 밀(colloid mill)로 현탁시킨다. 구성성분 I의 1000-2000 ㎛ 과립상 부분을 체질에 의해 분리시키고, 5.6 g을 현탁액에 첨가하였다. 구성성분 P의 74 ㎕를 첨가 한 후, 재료를 실온에서 섞었다. 0, 30, 120 및 165분 후에, 산을 중성화시키고 혼합물을 몰드에 붓고 냉동건조시켰다. X-선 분말 회절분석으로 산의 작용 시간이 칼슘포스페이트의 상 안정성에 영향을 미쳤는지의 여부를 테스트하는 데 사용하였다. 산의 작용은 물질의 상 안정성에 영향을 주지 않는다는 결과를 나타낸다.
실시예 3
과립상 부분(granular fraction) 150-500 ㎛를 체질에 의해 구성성분 H로부터 분리한다. 부분 150-500 ㎛ 및 1000-2000 ㎛를 체질에 의해 구성성분 I로부터 분리시킨다. 상기 성분을 표 2에 따라 다양한 비율로 함께 혼합한다. 190 g의 구성성분 O를 1000 ml의 구성성분 D에 현탁시키고 콜로이드 밀로 분쇄하였다. 760 ｇ의 과립 혼합물을 첨가하고 혼합물을 밀접하게 혼합시킨다. 10 ㎖의 구성성분 B를 첨가한 후, 혼합물을 중화시키고, 사각형 고급의 철 몰드로 붓고 동결건조했다. 동결건조 과정에 따라서 (느림 또는 빠름), 0.2 내지 0.4 g/ml의 밀도를 갖는 복합재를 얻는 것이 가능하다. 표 2는 다른 혼합물, 측정된 밀도 및 비표면적에 대한 정보를 제공한다.
Figure pct00002
100% 순수 콜라겐은 5 내지 8배 더 큰 표면적을 가지고 있음을 알 수 있다. 그러므로 다공도가 지속적으로 감소된다. 콜라겐이 세라믹을 뚫고 다공성 세라믹 구조를 침투했기 때문에 세라믹의 기공은 초기에는 접근할 수 없다 (예를 들어, 도 4를 참조). 미립자 칼슘포스페이트를 첨가함으로써 폭 넓은 범위에 대해 밀도와 비표면적의 비율을 맞추는 것이 가능하다.
실시예 4
부피 수축을 결정하고 동질성을 모니터링하기 위해서, 실시예 3에 따라 본 발명에 따른 복합재를 밀도 결정과 함께 소각 분석을 했고, 여기서 성형체(shaped bodies)를 복합재에서 제외하였고, 이들의 부피 및 무게를 결정하고 이들로부터 밀도를 확인하였다. 상기 성형체를 도가니(crucible)로 옮기고 조형체(moulded bodies)의 유기층을 잔류물없이 오븐에서 소각하였으며, 뒤에 세라믹을 남기고, 세라믹의 중량과 벌크 밀도를 냉각후에 결정하였다. 상기 분석에 기반하여 유기 및 무기 성분의 부피와 상대적으로 빠른 흡수 후 남아있는 부피에 의한 비율을 결정하는 것이 가능하다. 테스트의 결과를 표 3에 나타내었다. 본 발명에 따른 복합재와 비교하기 위해서, 상업적으로 이용 가능한 2가지 콜라겐/TCP 복합체 “비토스 폼 스트립(Vitoss Foam Strip)”과 “비토스 폼 팩(Vitoss Foam Pack)”을 테스트하였다.
Figure pct00003
0.2 g/cm3의 밀도를 갖는 본 발명에 따른 복합재의 부피 수축은 일단 콜라겐이 전소되면 70-80%이다. 0.4 g/cm3의 밀도를 갖는 본 발명에 따른 복합재의 부피 수축은 전소(burn-out)후에 60-70%이다. 밀도와 수축의 비율에 관해서, 본 발명에 따른 복합재의 값은 0.2 내지 0.6이다. 대조적으로, 상업적으로 이용가능한 콜라겐/TCP 복합체는 전소후 훨씬 적은 부피 수축을 나타냈다. 즉, “비토스 폼 스트립”의 경우에 21% 및 “비토스 폼 팩”의 경우에 53%라고 말할 수 있다. 본 발명에 따른 복합재는 높은 비율의 콜라겐을 포함하고 있다. 이식한 후, 골 환경에서 유기 성분(예: 콜라겐)은 무기 성분보다 더 빠르게 흡수된다. 그러므로 본 발명에 따른 복합재의 부피에서 큰 감소는 더 빠른 재생과 연관되고 그에 따라서 치료의 더 빠른 성공과 연결되어 있다.
실시예 5
2.25 g의 구성성분 Q를 15 ml의 구성성분 D와 저어가면서 혼합하고 70℃까지 열처리 한다. 일단 구성성분 Q가 완전히 용해되면 용액을 40℃로 냉각시킨다. 무엇보다도 우선 0.0225 g의 구성성분 R을 첨가한 후 구성성분 I의 150-500 ㎛ 과립상 부분의 13.5 g 및 동일한 물질의 150 ㎛ 미만(<150 ㎛)의 입자부분 1 g을 첨가한다. 따뜻한 상태의 용액을 몰드에 붓고 냉각되도록 냉장고에 보관한 후 가교한다. 이식은 12 시간 후 탈형(demoulded)할 수 있다. 포장한 후 감마 멸균을 실시할 수 있다.
실시예 6
1.5 g의 구성성분 Q를 15 ml의 구성성분 D와 저어가면서 혼합하고 70℃까지 열처리 한다. 일단 구성성분 A가 완전히 용해되면 구성성분 R의 0.0225 g, 구성성분 I의 150 ㎛ 미만(<150 ㎛)의 과립상 부분의 20 g 및 구성성분 I의 150-500 ㎛ 입자부분의 2.5 g을 첨가한다. 공기를 용액으로 불어넣고 거품물질을 몰드에 붓는다. 냉각과 가교를 위해서 몰드를 냉장고에 보관한다. 이식은 12 시간 후 탈형할 수 있다. 포장한 후 감마 멸균을 실시할 수 있다.
실시예 7
과립상 부분 150-500 ㎛ 및 과랍상 부분 1000-4000 ㎛을 체질에 의해 구성성분 M으로부터 분리하고 1:1 비율로 혼합한다. 190 g의 구성성분 O를 1000 ml의 구성성분 D에 현탁시키고 콜로이드 밀로 부순다. 두 개의 과립상 부분 혼합물을 첨가하고 혼합물을 밀접하게 혼합한다. 구성성분 B의 10 ㎖를 첨가한 후, 상기 혼합물을 중화시키고, 사각형 고급 스틸 몰드(square high-grade steel mould)에 부어 동결건조 한다. 동결건조 과정에 따라서(느림 또는 빠름), 0.2 또는 0.4 g/ml의 밀도를 갖는 복합재를 얻는 것이 가능하다. 포장한 후 감마 멸균을 실시할 수 있다.
실시예 8
과립상 부분 150-500 ㎛ 및 과립상 부분 1000-4000 ㎛을 체질에 의해 구성성분 M으로부터 분리하고 1:1 비율로 혼합한다. 190 g의 구성성분 O를 1000 ml의 구성성분 D에 현탁시키고 콜로이드 밀로 분쇄한다. 두 개의 과립상 부분 혼합물이 첨가하고 혼합물을 밀접하게 혼합한다. 구성성분 B의 10 ㎖를 첨가한 후, 상기 혼합물을 중화시키고, 사각형 고급 스틸 몰드에 부어 동결건조한다. 동결건조 과정에 따라서(느림 또는 빠름), 0.2 또는 0.4 g/ml의 밀도를 갖는 복합재를 얻는 것이 가능하다. 포장한 후 감마 멸균을 실시할 수 있다.

Claims (38)

  1. 적어도 하나의 무기 성분 (a); 무기 성분 (b); 및 적어도 하나의 유기 성분을 포함하고; 상기 적어도 하나의 무기 성분 (a)는 과립상 물질이고 각 과립은 과립의 부피 기반, 30-40 부피%의 과립내 기공도를 가지고; 상기 무기 성분 (b)는 과립상 물질이고 각 과립은 과립의 부피 기반, 60-70 부피%의 과립내 기공도를 가지며; 상기 무기 성분 (a)와 상기 무기 성분 (b)의 밀도가 서로 상이한 것을 특징으로 하는, 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체용 생분해성 복합재.
  2. 제1항에 있어서, 상기 무기 성분 (a)는 상기 복합재 기반, 2-20 중량%; 상기 무기 성분 (b)는 상기 복합재 기반, 60-78 중량%; 및 상기 유기 성분 (c)는 상기 복합재 기반, 10-20 중량%이되, 단, 상기 복합재에 포함되는 성분들의 양은 100% 중량 이하인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 무기 성분 (a)의 벌크 밀도는 약 0.8-1.5 g/cm3이고, 및 상기 무기 성분 (b)의 벌크 밀도는 약 0.5-0.9 g/cm3이되, 단, 상기 무기 성분 (b)의 벌크 밀도가 상기 무기 성분 (a)의 벌크 밀도보다 작고 상기 밀도의 차이는 적어도 0.1 g/cm3인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재는 무기 성분 (d)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  5. 제4항에 있어서, 상기 무기 성분 (a)는 상기 복합재 기반, 2-20 중량%이고; 상기 무기 성분 (b)는 상기 복합재 기반, 60-78 중량%이고; 상기 무기 성분 (d)는 상기 복합재 기반, 0.1-28 중량%이고; 및 상기 유기 성분 (c)는 복합재 기반, 10-20 중량%이되, 단, 상기 복합재에 포함된 성분의 전체 양은 100 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 무기 성분 (a) 및/또는 상기 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우에, 상기 무기 성분 (d)는 마이크로기공 및/또는 메조기공 및/또는 마크로기공을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  7. 제6항에 있어서, 상기 마이크로기공, 메조기공, 및/또는 마크로기공은 상호연결되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 마이크로 기공은 균일한 분포로 구별되는 메조기공 및 마크로기공이 도입되어 서로 연결되는 네트워크를 형성하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  9. 제1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a), 상기 무기 성분 (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 무기 성분 (d)는 칼슘포스페이트 및/또는 소듐-포함 및/또는 칼륨-포함 및/또는 칼슘-포함 및/또는 실리케이트-포함 산성 및/또는 중성 및/또는 알칼리성 생체유리, 유리세라믹 또는 이들의 혼합으로 구성되는 생물학적으로 활성이며 다각형상의 둥근 입자를 포함하는 과립상 물질인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a) 및/또는 상기 무기 성분 (b) 및/또는, 존재하는 경우에, 상기 무기 성분 (d)는 칼슘포스페이트 결정 격자의 결정 구조에 변화없이, 상기 칼슘포스페이트 기반, 0 내지 25 중량%의 실리케이트 유리 첨가제를 갖는 칼슘포스페이트로 구성되는 생물학적으로 활성이며 다각형상의 둥근 입자를 포함하는 과립상 물질이고, 상기 칼슘포스페이트는 베타-트리칼슘포스페이트, 바람직하게는 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트, 모노칼슘포스페이트모노하이드레이트, 무수모노칼슘포스페이트, 디칼슘포스페이트디하이드레이트, 무수 디칼슘포스페이트, 테트라칼슘포스페이트, 휘틀라카이트, 옥타칼슘포스페이트, 하이드록시아파타이트, 옥시아파타이트, A형 카보네이트 아파타이트, B형 카보네이트 아파타이트, 칼슘-결핍 하이드록시아파타이트, 비정질 칼슘포스페이트, 비정질 카보네이트 함유 칼슘포스페이트, 칼슘알칼리오르토-포스페이트 유리세라믹, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a)는 1000-2000 ㎛의 입자 크기를 갖는 과립상 물질이고, 상기 무기 성분 (b)는 150-500 ㎛의 입자 크기를 갖는 과립상 물질이고, 및 존재하는 경우에, 상기 무기 성분 (d)는 150-500 ㎛의 입자 크기를 가지며 상기 무기 성분 (a) 또는 (b)의 다공도 기반, 약 50-60 부피%의 총 다공도를 갖는 과립상물질인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  12. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a)는 150-500 ㎛의 입자 크기와 0.9-1.5 g/cm3의 밀도를 갖는 과립상 물질이고, 및 상기 무기 성분 (b)는 1000-4000 ㎛의 입자 크기와 0.6-0.8 g/cm3의 밀도를 갖는 과립상 물질인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)는 적어도 10 ㎛ 의 d50 값을 갖는 기본 입자(primary particles)인 과립상 물질인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  14. 제1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)는, 각각의 경우에, 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 0 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질이거나 또는 (칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 기반), 1 내지 15 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 갖는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹으로 구성되는 과립상 물질인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유기 성분 (c)는 젤라틴, 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼슘, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 전분, 덱스트란, 전분 하이드록시에틸, 알지네이트, 폴리에틸렌글리콜, 알부민, 키토산, 유기 가공 또는 광물질 제거된 동종 또는 이종 골, 합성 폴리펩티드, 부갑상선호르몬, 골형성 단백질, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  16. 제15항에 있어서, 상기 콜라겐은 천연 및/또는 재생 콜라겐인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  17. 제15항에 있어서, 상기 콜라겐은 동물 유래, 바람직하게는 돼지 또는 소에서 유래된 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜라겐은 제1형 콜라겐, 제2형 콜라겐, 또는 제3형 콜라겐 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  19. 제15항에 있어서, 상기 골형성 단백질은 OP-1, OP-2, OP-3, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP9, BMP10, BMP11, BMP12, BMP14, BMP15, BMP16, IGF, TGF, PDGF, GDF1, GDF3, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDF10, GDF11, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 성분 (c)는 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)를 캡슐화하고, 및/또는 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)의 기공 내부에 포함되고 기공이 메워지는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 성분 (c) 및 상기 무기 성분 (a), (b) 및, 존재하는 경우에, 상기 (d)는 가교되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅰ) 변형된 셀룰로오스, 전분, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 조합으로 선택되는 하이드로겔-형성 물질의 수용액; 및/또는 (ⅱ) 상기 기공 및/또는 복합재의 표면상에, 적어도 하나의 항균, 상처 치유 촉진, 골-성장-촉진 및/또는 응고-억제 물질을 포함하는 추가 구성성분을 첨가제로서 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재의 밀도가 0.1 내지 2 g/cm3, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 g/cm3인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재의 비표면적이 0.1 내지 2 m2/g, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 m2/g인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재의 밀도와 비표면적 비율이 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 또는 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재의 연소 분석에 따른 밀도와 부피수축 비율이 0.1 내지 1.0, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 또는 0.5 내지 0.7인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재가 기하학적 표준 형상, 바람직하게는, 직사각형, 평행육면체, 원통형 또는 정육면체 형상이거나 또는 골 결손 형상, 바람직하게는 관골구의 속이 빈 구 형상 또는 추출 치조의 원뿔 형상인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재가 멸균형태 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  29. (ⅰ) 물-함유 용액에 상기 적어도 하나의 유기 성분 (c)를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ)의 현탁액에, 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 무기 성분 (d)로서 150-500 ㎛의 입자크기와 0.8-1.5 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는 과립상 물질, 및 선택적으로, 가교제를 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계;
    에 의해 제조되는 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체용 생분해성 복합재.
  30. 제29항에 있어서, 상기 단계 (ⅱ)에서 아세트산이 가교제로 사용되는 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 단계 (ⅱ)에서 상기 무기 성분 (a), (b) 및 (d)가 각각 순수상 베타-트리칼슘포스페이트인 것을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (ⅰ)에서 상기 유기 성분 (c)는 돼지 콜라겐, 바람직하게는 제 1형 또는 제 3형 돼지 콜라겐, 또는 이들의 혼합을 특징으로 하는 생분해성 복합재.
  33. (ⅰ) 물-함유 용액에 돼지 콜라겐을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ)의 현탁액에 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기를 갖는 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 2 내지 10 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 포함하는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기를 갖는 베타-트리칼슘포스페이트 기반, 2 내지 10 중량%의 소듐마그네슘실리케이트 유리 첨가제를 포함하는 순수상 베타-트리칼슘포스페이트로 구성되는 과립상 물질, 및 가교제로서 아세트산을 첨가하고, 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고, 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계;
    에 의해 제조되는 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체용 생분해성 복합재.
  34. (ⅰ) 물-함유 용액에 돼지 콜라겐을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ)의 현탁액에 무기 성분 (a)로서 1000-2000 ㎛의 입자크기를 갖는(칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제 기반), 1 내지 5 중량%의 실리콘으로 도핑되는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제로 구성되는 과립상 물질, 무기 성분 (b)로서 150-500 ㎛의 입자크기를 갖는(칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제 기반), 1 내지 5 중량%의 실리콘으로 도핑되는 칼슘알칼리오르토포스페이트 유리세라믹 첨가제로 구성되는 과립상 물질, 및 가교제로서 아세트산을 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계;
    에 의해 제조되는 개방형 다공성 기저 구조를 갖는 골 재생 또는 골 대체용 생분해성 복합재.
  35. (S1) 물-함유 용액에 상기 적어도 하나의 유기 성분 (c)를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
    (S2) 단계 (S1)로부터의 현탁액에 상기 무기 성분 (a) (b) 및, 존재하는 경우에 (d); 및, 선택적으로, 가교제를 첨가하고 상기 성분들을 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    (S3) 단계 (S2)로부터의 용액을 몰드로 이동시키고 상기 혼합물을 동결건조시켜 복합재를 형성하는 단계;
    를 구성하는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서 복합재의 제조방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 단계 (S3)에서 동결건조시킨 후 상기 복합재는 0.25 내지 48시간 동안 80 내지 120℃에서 추가적으로 열처리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 가교제로서, 유기산 또는 유기산의 수용액 또는 알코올 용액, 바람직하게는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 또는 메탄산(포름산)의 수용액 또는 알코올 용액, 에탄산(아세트산), 프로파논산(프로피온산), 부탄산(부티르산), n-부티르산, 이소부티르산, 펜탄산(발레르산), n-발레르산, 이소발레르산, 2-메틸부티르산, 피발산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 하이드록시아세트산(글리콜산), 하이드록시프로피온산(락트산), D-락트산, L-락트산 및 이의 라세미체, 베타-하이드록시프로피온산, 알파-하이드록시발레르산, 베타-하이드록시발레르산, 감마-하이드록시발레르산, 하이드록시말론산(타르트론산), D-하이드록시숙신산(말산), L-하이드록시숙신산 및 이의 라세미체, 광학적으로 순수한 디하이드록시숙신산(타르타르산) 및 이의 라세미체(라세미산), 프로펜산(아크릴산), 푸마르산, 말레산, 구연산, 메속살산, 아세톤디카르복실산, 옥살아세트산, 아코니틴산, 트리카르발리산, 아스코르빈산, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 제니핀, 글루코오스, 프룩토오스, 말토스, 덱스트로오스, 사카로오스, 또는 이들의 조합이 단계 (S1)으로부터의 현탁액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (S2)에서 상기 용액은 가스도입 또는 기계조작에 의해 거품화되고 상기 단계 (S3)는 거품화된 용액으로 수행되고, 상기 복합재의 형상화는 동결건조 또는 열처리 전 또는 후에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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