ES2209820T3

ES2209820T3 - Composiciones esponjosas osteogenicas altamente mineralizadas, y usos de las mismas.

Info

Publication number: ES2209820T3
Application number: ES00905989T
Authority: ES
Inventors: William F. Mckay
Original assignee: SDGI Holdings Inc
Current assignee: SDGI Holdings Inc
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2020-02-04
Also published as: US20020082694A1; JP2002536077A; AU2756800A; ATE253385T1; US20120141557A1; EP1150726A1; US8147862B2; US20090196904A1; DE60006356T2; WO2000045871A1; CA2362049A1; AU772682B2; US8399010B2; US7563455B2; EP1150726B1; DE60006356D1

Abstract

Una composición esponjosa osteogénica útil para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en un mamífero, que comprende un material de matriz esponjosa reabsorbible; un factor osteogénico, estando dicho factor osteogénico incorporado en dicho material de matriz esponjosa en una cantidad que ocasiona una mayor tasa de reabsorción de dicho material de matriz esponjosa en un mamífero; y un mineral en partículas que tiene un diámetro medio de partícula de al menos 0, 5 mm incrustado en dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, estando dicho mineral en partículas presente en una relación de pesos de al menos 4:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin de proporcionar un andamio para el crecimiento interno de hueso en presencia de dicho factor osteogénico.

Description

Composiciones esponjosas osteogénicas altamente mineralizadas, y usos de las mismas.

Referencia a solicitud relacionada Campo de la invención

La presente invención concierne en general a compasiones osteogénicas. Especialmente, la presente invención concierne a una composición esponjosa osteogénica eficaz para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en animales.

Antecedentes de la invención

Para aumentar la curación en el tratamiento de una amplia gama de afecciones musculoesqueléticas se han usado comúnmente los injertos de hueso. Este procedimiento tiene varias desventajas. Si el material óseo está obtenido a partir de donantes de la misma especie, tal como un aloinjerto, existe un gran riesgo de transmisión de enfermedades y de reacción inmunológica. El material óseo extraído quirúrgicamente del paciente, conocido como autoinjerto, también resulta indeseable debido a que es posible que el hueso autogénico no se encuentre disponible en una cantidad suficiente y que la cirugía adicional necesaria para obtener el autoinjerto aumenta el riesgo de infección.

Debido a la necesidad de disponer de materiales de injerto óseo más seguros, se han realizado esfuerzos dirigidos a la búsqueda de substitutos de los injertos. Las composiciones candidatas incluyen el colágeno y una biocerámica, tal como hidroxiapatita, dado que estos componentes son los materiales estructurales principales en el tejido óseo. Las biocerámicas proporcionan una matriz porosa que fomenta algo el crecimiento de hueso nuevo pero, cuando se usa en forma de polvo, provoca un aumento de reacciones de células de cuerpo gigante extrañas. Otras composiciones incluyen polvo de hueso desmineralizado y colágeno. Se ha constatado que el potencial osteogénico de estas composiciones es menor que el que sería satisfactorio.

El descubrimiento de factores osteogénicos y su aplicación a composiciones sustitutivas del injerto óseo ha aumentado la eficacia de las composiciones mencionadas más arriba. Aunque muchas preparaciones han dado a entender que son eficaces en la reparación de hueso en vértebras, incluyendo animales superiores tales como los primates, la mayoría de los experimentos realizados con las composiciones han implicado animales inferiores, tales como ratones y ratas.

A la luz de estos antecedentes, permanece la necesidad de disponer de composiciones osteogénicas mejoradas y métodos que induzcan con eficacia el crecimiento de hueso en animales superiores, incluyendo los primates.

Breve exposición de la invención

Esta invención aporta, en un ejemplo de realización preferido, una composición esponjosa osteogénica útil para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en mamíferos. Esta composición incluye un material de matriz esponjosa reabsorbible y un factor osteogénico, preferiblemente uno que estimule preferiblemente los osteoblastos y osteoclastos, estando dicho factor osteogénico incorporado en el material de matriz esponjosa. El material de matriz esponjosa reabsorbible es, de manera deseable, un material tridimensionalmente estable pero flexible, que facilita su uso como un implante. El factor osteogénico incorporado en una cantidad que ocasiona una mayor tasa de absorción de dicho material de matriz esponjosa en un mamífero. La composición también incluye un mineral en partículas que tiene un diámetro medio de partícula de al menos aproximadamente 0,5 mm incrustado en el material de matriz esponjosa reabsorbible, donde el mineral en partículas está presente en una relación en peso de al menos 4:1, en relación con el material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin de proporcionar un andamio para el crecimiento interno del hueso en presencia del factor osteogénico. Las composiciones más preferidas están incluso más mineralizadas, por ejemplo, en las cuales el mineral en partículas está presente en una relación en peso de al menos 10:1, en relación con el material de matriz esponjosa reabsorbible. De manera deseable, el mineral en partículas está formado de una cerámica de fosfato de calcio o de hueso, especialmente de hueso cortical. El factor osteogénico es, más preferiblemente, BMP-2 o LMP, o comprende una codificación de secuencia nucleótida BMP-2 o LMP.

Otro ejemplo de realización de la presente invención aporta el uso de una composición esponjosa osteogénica que tiene un material de matriz esponjosa reabsorbible y un factor osteogénico que estimula los osteoblastos y osteoclastos incorporados en el material de matriz esponjosa en una cantidad que ocasiona una mayor tasa de reabsorción del material de matriz esponjosa en el primate para la fabricación de un medicamento para inducir el crecimiento óseo en un primate. El mineral en partículas, que tiene un diámetro medio de partícula de al menos aproximadamente 0,5 mm, está incrustado en dicho material de matriz esponjosa reabsorbible y está presente en una relación en peso de al menos 4:1, en relación con el material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin proporcionar un andamio para el crecimiento interno del hueso en presencia del factor osteogénico. Esta composición esponjosa osteogénica está destinada a ser implantada en el primate en una cavidad en la que se desea un crecimiento interno del hueso, con la composición esponjosa osteogénica proporcionando un andamio durante un tiempo suficiente para un crecimiento osteoide interno a través de la cavidad. Los usos particularmente preferidos implican un crecimiento óseo interno para conseguir fusiones espinales en humanos.

Otro ejemplo de reivindicación preferido de la invención aporta una composición esponjosa osteogénica eficaz para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en un mamífero (especialmente un primate) que incluye un vehículo de soporte que consiste esencialmente en una matriz esponjosa reabsorbible con un mineral en partículas incrustado en la matriz esponjosa reabsorbible, donde el mineral en partículas está presente en una cantidad que constituye al menos aproximadamente un 95% en peso del vehículo de soporte. En dicho vehículo de soporte está incorporado un factor osteogénico que estimula los osteoblastos y osteoclastos.

Un aspecto adicional ulterior de la invención aporta un dispositivo de implante esponjoso altamente mineralizado que consiste esencialmente en una matriz esponjosa reabsorbible formada de colágeno y que tiene un mineral biocompatible en partículas incrustado dentro de dicha matriz. En este ejemplo de realización, el dispositivo está compuesto de un 1% a un 3% en peso de colágeno y de un 97% a un 99% del mineral biocompatible en partículas. En otra característica de la invención, en tal implante puede estar incorporado un factor osteogénico.

Un ejemplo de realización adicional de la invención aporta un dispositivo de fusión entre cuerpos espinales que incluye un miembro de soporte de carga dimensionado para una inserción entre vértebras adyacentes y una cualquiera de las composiciones previamente mencionadas retenida por el miembro de soporte de carga. Tales dispositivos de fusión pueden ser usados en métodos inventivos de fusión entre cuerpos espinales en mamíferos, donde los dispositivos están destinados a ser implantados de manera apropiada para facilitar la fusión espinal.

Una característica particular de la presente invención concierne al descubrimiento de que la inclusión de un factor osteogénico, especialmente un factor osteogénico estimulador de los osteoblastos y osteoclastos, en una composición esponjosa reabsorbible causa una reabsorción substancialmente acelerada de la esponja. Esta rápida reabsorción puede disminuir o eliminar la capacidad de la composición esponjosa para estimular y soportar la formación de hueso nuevo en una cavidad llenada con la composición esponjosa. Este es particularmente el caso de los primates, incluyendo los humanos, en el que la tasa de formación de hueso nuevo es relativamente lenta. Los objetivos de la presente invención son proporcionar composiciones osteogénicas esponjosas eficaces para la inducción del crecimiento óseo en mamíferos, particularmente primates, incluyendo los humanos, y métodos y dispositivos relacionados. Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención se harán más evidentes una vez leídas las descripciones aquí incluidas.

Breve descripción de las figuras

Las Figs. 1 y 2 representan imágenes digitalizadas de exploraciones de tomografía computerizada (CT) de fusiones espinales posterolaterales L4-L5 realizadas en monos rhesus según está descrito en el Ejemplo 5 (paneles superiores, sección a través de procesos transversales superiores; paneles medios, sección a través del espacio discoidal; paneles inferiores, sección a través de procesos transversales inferiores).

Descripción de los ejemplos de realización preferidos

Con el propósito de promocionar y hacer comprender los principios de la invención, a continuación se hará referencia a unos ejemplos de realización preferidos y para describirlos se usará un lenguaje específico. No obstante, se entenderá que con ello no se pretende ninguna limitación en el alcance de la invención, contemplándose que aquellas alteraciones y modificaciones adicionales de la invención, y aquellas aplicaciones adicionales de los principios de la invención según están aquí ilustrados, se le podrían ocurrir normalmente a un experto en la técnica a la que concierne la invención.

Tal como se ha descrito más arriba, la invención concierne en ciertos aspectos a composiciones esponjosas osteogénicas eficaces para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en mamíferos y a métodos para inducir el crecimiento óseo en mamíferos. La presente invención presenta composiciones esponjosas osteogénicas eficaces para ser usadas en primates, en las que las composiciones exhiben un elevado potencial osteoconductor y proporcionan un andamio mineral duradero para soportar el crecimiento interno del hueso. Tales composiciones preferidas incluyen un vehículo de soporte esponjoso poroso, reabsorbible, tal como un colágeno en forma de esponja, y un factor osteogénico que estimula la acción tanto de los osteoblastos (los cuales facilitan biológicamente la formación del hueso) como de los osteoclastos (los cuales facilitan biológicamente la reabsorción del hueso). De acuerdo con la presente invención, se ha constatado que la incorporación de una cantidad inductiva eficaz de un factor osteogénico, tal como una proteína morfogenética de hueso (BMP), estimula a los osteoclastos hasta un nivel tal que un vehículo de soporte reabsorbible es reabsorbido rápidamente y, en la ausencia de un componente con alto contenido mineral en la composición, ocasiona que el rendimiento de la composición se vea afectado en algunos casos hasta tal punto que la observación de un substancial crecimiento óseo interno sea esporádica. Aunque tales composiciones esponjosas no mineralizadas pueden ser altamente eficaces para reparar defectos óseos en animales inferiores, tales como ratones, que tienen una tasa de crecimiento óseo más rápida, las mismas son menos eficaces en animales grandes tales como primates, incluyendo a los humanos.

De acuerdo con ello, un rasgo distintivo de la presente invención es la aportación de una composición osteogénica en la forma de una esponja que incluye una cantidad substancial de un componente mineral de reabsorción relativamente lenta que permanece en el sitio del implante después de que el vehículo de soporte haya sido reabsorbido rápidamente, con el fin de proporcionar un andamio para la formación de hueso nuevo que no sea reabsorbido prematuramente debido a la potenciación osteoclástica por la proteína morfogenética de hueso en la composición. La presente invención también aporta el uso de tales composiciones osteogénicas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trauma, una enfermedad o defectos del hueso, para la artodesis artificial y para otros tratamientos en los que se desea la formación de hueso nuevo, especialmente en primates, incluyendo los humanos.

El material de matriz esponjosa es, preferiblemente, colaginoso. Para la matriz esponjosa es adecuada una amplia variedad de materiales colaginosos. Los colágenos que aparecen de manera natural pueden subclasificarse en varios tipos diferentes dependiendo de su secuencia de aminoácido, contenido de hidratos de carbono y presencia o ausencia de entrelazos de bisulfuro. Los colágenos de los Tipos I y III son dos de los subtipos de colágenos más comunes. El colágeno de Tipo I está presente en la piel, el tendón y el hueso, mientras que el colágeno de Tipo III se encuentra principalmente en la piel. El colágeno presente en la composición puede ser obtenido a partir de piel, hueso, tendón o cartílago y purificado por métodos conocidos en la técnica. Alternativamente, el colágeno puede ser adquirido comercialmente. El colágeno presente en la composición es preferiblemente colágeno bovino del Tipo I.

El vehículo de soporte de colágeno puede ser adicionalmente un colágeno atelopéptido y/o un colágeno telopéptido. Además, puede usarse tanto un colágeno fibrilar como no fibrilar. El colágeno no fibrilar el un colágeno que ha sido solubilizado y que no ha sido reconstituido a su forma fibrilar nativa.

El vehículo de soporte esponjoso también puede estar formado de otros materiales poliméricos naturales o sintéticos, además de, o como una alternativa al colágeno. Por ejemplo, el vehículo de soporte esponjoso puede estar formado de gelatina (por ejemplo, gelatina espumada), en adición al colágeno o como una alternativa al colágeno. Para la formación de materiales esponjosos biocompatibles también se conocen otros polímeros naturales y sintéticos, y pueden ser usados aquí.

Tal como se ha indicado más arriba, las composiciones preferidas de la invención también incluyen un factor osteoinductor, tal como una proteína osteoinductora o una secuencia nucleótida que codifica una proteína osteoinductora asociada operativamente con un promotor (por ejemplo, incorporado en un vector, tal como un vector viral) el cual conduce la expresión de un gene en el receptor animal para producir una cantidad eficaz de la proteína. El factor osteogénico utilizado en la presente invención puede ser uno que estimule la producción o la actividad de los osteoblastos y osteoclastos. El factor es, preferiblemente, una proteína morfogenética de hueso (BMP) o una proteína de mineralización del LIM (LMP), o comprende una secuencia nucleótida que codifica un BMP o LMP. Se prefieren los BMP humanos recombinantes, y se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar tal como está descrito y es conocido en la técnica, por ejemplo, en las patentes US-A-5187076, de Wozney y otros; US-A-5366875, de Wozney y otros; US-A-4877864, de Wang y otros; US-A-5108932, de Wang y otros; US-A-5116738, de Wang y otros; US-A-5013649, de Wang y otros; US-A-5106748, de Wozney y otros; WO93/00432, de Wozney y otros; WO94/2693, de Celeste y otros; y WO94/26892, de Celeste y otros. Además, el factor osteoinductor puede ser aislado del hueso. En las patentes US-A-4294753, de Urist, y en Urist y otros, PNAS 371, 1984, se describen métodos para aislar el BMP. Los más preferidos son el BMP-2 humano recombinante (rhBMP-2), el BMP-4 humano recombinante (rhBMP-4), el BMP-7 humano recombinante (rhBMP-7), o heterodímeros de los mismos. El factor osteoinductor también puede ser una proteína de mineralización del LIM (LMP) o un vector adecuado que incorpore un gene que codifique a la misma asociado operativamente con un promotor, tal como está descrito en la patente WO99/06563 (véase también en Nº AF095585 de acceso al banco de genes). Cuando tales vectores se emplean como factores osteogénicos de acuerdo con la invención, los mismos son entregados preferiblemente en conjunción con células, por ejemplo células autólogas procedentes del receptor del implante. De la manera más preferida, el vector es entregado en conjunción con células sanguíneas blancas autólogas procedentes de médula ósea o sangre periférica del receptor. Estas células pueden ser aplicadas a la composición esponjosa junto con el factor osteogénico antes de la implantación.

El componente mineral en partículas incluye un mineral natural o sintético que es eficaz para proporcionar un andamio para el crecimiento interno del hueso a medida que se reabsorbe el vehículo de soporte reabsorbible. El mineral puede ser, por ejemplo, hueso, especialmente hueso cortical, o una biocerámica sintética tal como una cerámica de fosfato de calcio biocompatible. Las cerámicas ilustrativas incluyen fosfato de tricalcio, hidroxiapatita, y fosfato de calcio bifásico. Estos componentes minerales pueden ser adquiridos comercialmente u obtenidos o sintetizados por métodos conocidos en la técnica.

El fosfato de calcio bifásico es una cerámica sintética particularmente preferida para ser usada en la invención. De una manera deseable, tal fosfato de calcio bifásico tendrá una relación de pesos fosfato de tricalcio:hidroxiapatita de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 95:5, más preferiblemente de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5, incluso más preferiblemente de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 90:10, y de la manera más preferida aproximadamente 85:15.

En general, la cantidad de mineral en la composición esponjosa osteogénica debe ser suficiente para proporcionar un andamio que permanezca en el paciente durante un período de tiempo suficiente para la formación de osteoide en la cavidad para la cual se desea el crecimiento de hueso. Típicamente, este período de tiempo será de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 semanas. El nivel mínimo de mineral que debe estar presente en la composición también depende de la actividad del BMP en la composición: cuanto más alta sea la actividad del BMP, mayor será el contenido de la matriz mineral requerido para hacer frente a la potenciación osteoclástica del BMP. La tasa de reabsorción del vehículo de soporte reabsorbible también aumenta a medida que aumenta la concentración de BMP.

En unos aspectos preferidos de la invención, la relación de pesos mineral en partículas:matriz esponjosa reabsorbible será de al menos aproximadamente 4:1, más preferiblemente de al menos aproximadamente 10:1. En implantes esponjosos particularmente preferidos, el mineral en partículas constituirá al menos un 95% en peso del implante esponjoso. Por ejemplo, se aportan dispositivos de vehículo de soporte esponjoso eficaces en los que los mismos comprenden de aproximadamente un 97% a aproximadamente un 99% en peso de mineral en partículas y de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 3% del colágeno u otro material de matriz formadora de esponja. Además, se prefiere que el componente mineral tenga un tamaño medio de partícula de al menos aproximadamente 0,5 mm, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 5 mm, y de la manera más preferida de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm.

Para hacer el implante esponjoso, tiene que formarse una lechada de colágeno tal como se conoce, y preferiblemente se enfría hasta aumentar su viscosidad hasta el punto de ayudar a suspender el componente mineral en partículas poroso. El mineral en partículas poroso es dispersado en la lechada de colágeno y mezclado con cuidado. Después de que el componente de mineral en partículas poroso haya sido dispersado en la lechada, se vierte la lechada en bandejas estériles u otras formas y se liofiliza. Entonces, las láminas de compuesto de esponja se retiran del liofilizador y se exponen a un agente de entrelazado gluteraldehido. El compuesto de esponja formado es en general estable tridimensionalmente y puede ser esterilizado y envasado de acuerdo con procedimientos conocidos.

Las dimensiones de la esponja producida pueden variar dependiendo de la aplicación. Unas dimensiones de una esponja típica son, por ejemplo, aproximadamente 10 cm (longitud) x 7,5 cm (anchura) x 0,35 cm (altura).

Como un ejemplo, en la esponja formada pueden estar incluidos BMP u otros factores osteogénicos combinando el BMP con un vehículo líquido tal como se conoce en la técnica, e infundiendo el líquido en la esponja.

Como mejoras adicionales de la composición de la presente invención, aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que en la composición se pueden incorporar otros factores de mejora osteogénica. Tales factores adicionales incluyen células progenitoras osteogénicas compatibles con el huésped, médula de hueso autográfica, médula de hueso alográfica, factor-\beta transformador del crecimiento, factor de crecimiento del fibroblasto, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, microglobulina-\beta, antibióticos y esteroides.

En todavía otro aspecto de la invención, se aporta el uso de la composición esponjosa osteogénica arriba descrita para la fabricación de un medicamento para inducir el crecimiento óseo en mamíferos. La composición está destinada a ser implantada en un sitio en el que se desea un crecimiento de hueso, por ejemplo, para artodesis artificial. La composición esponjosa puede ser arrollada antes de empaquetar la esponja al interior del sitio del implante.

Una vez en su lugar, la composición esponjosa osteogénica inducirá y soportará de manera eficaz el crecimiento interno del hueso en el área deseada incluso en un primate, tal como un humano, que exhiba una tasa relativamente lenta de formación de hueso en comparación con mamíferos más pequeños, tales como roedores o conejos. Aunque el vehículo de colágeno se reabsorbe relativamente rápido, los componentes minerales substanciales permanecen como un andamio para soportar el crecimiento de hueso nuevo en y a través del área deseada.

Las anteriores composiciones esponjosas osteogénicas de la presente invención son especialmente ventajosas cuando son usadas en huesos o porciones de hueso que exhiban sólo una vascularización de baja a moderada. Tales regiones de vascularización baja a moderada exhiben bajas tasas de formación de hueso, por lo que una rápida reabsorción de un vehículo de soporte supone un problema. Los ejemplos de sitios con vascularización baja a moderada incluyen, por ejemplo, procesos transversales u otros elementos posteriores de la espina.

Un uso especialmente preferido de las composiciones esponjosas de la presente invención es como un implante para fomentar la artodesis entre vértebras en fusiones espinales en humanos u otros primates, incluyendo técnicas de fusión entre cuerpos posterior y/o posterolateral. Aunque la tasa de formación de hueso en la espina de un primate es relativamente lenta en conjunto, y por ello se beneficiará en general de la presente invención, los elementos que van a ser fusionados en fusiones posteriores y posterolaterales exhiben niveles bajos de vascularización, y por ello se espera que las fusiones de estos elementos se beneficien notablemente de la invención.

Además, las composiciones esponjosas osteogénicas pueden ser incorporadas con un miembro de soporte de carga usado en la fusión espinal, incluyendo jaulas espinales vacías, clavijas u otros dispositivos conocidos en la técnica que tengan un bolsillo, cámara u otro mecanismo para retener la composición esponjosa osteogénica. El miembro de soporte de carga tendrá deseablemente una resistencia a la compresión de al menos aproximadamente 10.000 N. Unos de tales miembros de soporte de carga adecuados están descritos, por ejemplo, en las patentes US-A-5522899, US-A-5785710, US-A-5776199, y US-A-5814084.

A continuación se hará referencia a unos ejemplos específicos usando los procesos descritos más arriba. Hay que comprender que los ejemplos son ilustrativos y que no limitan la invención.

Ejemplo 1 Preparación de un compuesto de esponja de colágeno/partículas de hueso

A 12 gramos de lechada de colágeno (0,192 gramos de colágeno) se añadieron 12 gramos de lascas de hueso cortical desproteinizado, de un tamaño de 1-3 mm. Esta lechada compuesta se vertió en un molde de 7,5 cm x 10,0 cm, se liofilizó, se envasó con doble envase estéril y se esterilizó por esterilización mediante gas ETO.

Ejemplo 2 Preparación de un compuesto de esponja de colágeno/cerámica sintética

A 12 gramos de lechada de colágeno (0,192 gramos de colágeno) se añadieron 12 gramos de partículas de fosfato de calcio bifásico, de 1 mm de diámetro. Esta lechada compuesta se vertió en un molde de 7,5 cm x 10,0 cm, se liofilizó, se envasó con doble envase estéril y se esterilizó por esterilización mediante gas ETO.

Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de esponja de colágeno/partículas de hueso

A 24 gramos de lechada de colágeno (0,192 gramos de colágeno) se añadieron 12 gramos de lascas de hueso cortical desproteinizado, de un tamaño de 1-3 mm. Esta lechada compuesta se vertió en un molde de 7,5 cm x 10,0 cm, se liofilizó, se envasó con doble envase estéril y se esterilizó por esterilización mediante gas ETO.

Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de esponja de colágeno/cerámica sintética

A 24 gramos de lechada de colágeno (0,192 gramos de colágeno) se añadieron 12 gramos de partículas de fosfato de calcio bifásico, de 1 mm de diámetro. Esta lechada compuesta se vertió en un molde de 7,5 cm x 10,0 cm, se liofilizó, se envasó con doble envase estéril y se esterilizó por esterilización mediante gas ETO.

Ejemplo 5 Estudio de una fusión espinal de proceso L4-L5 posterolateral intertransversal

El presente estudio se realizó para determinar el efecto de las composiciones esponjosas osteogénicas de la presente invención en la fusión espinal.

El grupo experimental incluyó dos monos rhesus (Macaca mulatta). Los monos fueron anestesiados con 3-5 mg/kg de telazol suministrado intramuscularmente (i.m.). Se mantuvo la anestesia con 1,5-2,0% de isofluorano. Después de que se hubiera alcanzado la anestesia, los animales fueron afeitados, preparados con betadine y cubiertos con una tela estéril. El sitio quirúrgico fue infiltrado con 10-15 ml de mercaina al 0,25% para ayudar con una analgesia postoperatoria inmediata. Se realizó una incisión en la piel en la línea media posterior sobre la espina lumbar. Los músculos paraespinales fueron desviados usando elevadores, exponiendo la lámina y los procesos transversales de los cuerpos vertebrales L4 y L5. Los procesos transversales de las dos vértebras a ser fusionadas fueron descorticados con una fresa
eléctrica.

Se prepararon unos compuestos de esponja, con unas dimensiones de 3,5 cm x 1,4 cm x 0,35 cm usando técnicas como las descritas en los Ejemplos 1 y 2. Las esponjas incluían, sobre la base del peso, un 97% de fosfato de calcio bifásico (un 15% de hidroxiapatita y un 85% de fosfato tricálcico, con un tamaño de partícula de 1 mm) y un 3% de colágeno. Se preparó un recombinante humano BMP-2 (rhBMP-2) a una concentración de 3,0 mg/ml en una solución tamponada. Cada esponja fue infundida con 1,5 ml de la solución de rhBMP-2.

Las esponjas fueros colocadas en el lecho paraespinal directamente en la parte superior de los dos procesos transversales adyacentes y formando un puente entre ellos. La esponjas fueron colocadas bilateralmente, con dos esponjas (una en la parte superior de la otra) en cada lado de la espina, dando como resultado una dosis total de 9 mg de rhBMP-2 por cada sitio de implante. Se permitió que los animales se recuperaran y se movieran de una parte a otra ad libitum sin restricciones durante el período de estudio.

Las espinas fueron evaluadas en cuanto a la fusión inmediatamente después del sacrificio (2, 4 y 6 meses) y se determinó que se habían fusionado sobre la base de la ausencia de movimiento durante un intento de doblamiento, y de la presencia de hueso histiológico formando un puente.

Las fusiones también se evaluaron por exploración CT a los 2, 4 y 6 meses después del implante. Las Figs. 1 y 2 muestran las exploraciones CT para cada sujeto estudiado. Las Figs. 1 y 2 demuestran la secuencia de acontecimientos que ocurren dentro del compuesto de vehículo de soporte esponjoso cargado con rhBMP- 2. En el extremo izquierdo de las figuras se encuentran tres secciones CT equiespaciadas a través de la masa de fusión a los 2 meses del postoperatorio, mostrando que la reabsorción del compuesto de esponja está justo a punto de completarse debido a la falta de radiopacidad de los gránulos de cerámica. Las tres secciones CT medias muestran estas mismas tres secciones CT a los 4 meses con una mayor deposición de hueso allí donde el vehículo de soporte había residido antes. El compuesto de esponja mantuvo el espacio dentro del sitio de tejido blando durante un período de tiempo suficiente para que se produjera el volumen deseado de deposición de hueso nuevo. Finalmente, las tres exploraciones CT del extremo derecho muestran incluso una ulterior deposición de hueso, remodelación y maduración con la formación de córtices exteriores alrededor de la periferia de las masas de fusión durante seis meses.

Claims

1. Una composición esponjosa osteogénica útil para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en un mamífero, que comprende:

un material de matriz esponjosa reabsorbible;

un factor osteogénico, estando dicho factor osteogénico incorporado en dicho material de matriz esponjosa en una cantidad que ocasiona una mayor tasa de reabsorción de dicho material de matriz esponjosa en un mamífero; y

un mineral en partículas que tiene un diámetro medio de partícula de al menos 0,5 mm incrustado en dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, estando dicho mineral en partículas presente en una relación de pesos de al menos 4:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin de proporcionar un andamio para el crecimiento interno de hueso en presencia de dicho factor osteogénico.

2. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho mineral en partículas está presente en una relación de pesos de al menos 10:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible.

3. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho factor osteogénico comprende una proteína morfogenética de hueso, una proteína de mineralización del LIM, o una secuencia nucleótida que codifica una proteína morfogenética de hueso o una proteína de mineralización del LIM.

4. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho material de matriz esponjosa reabsorbible incluye colágeno.

5. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho material de matriz esponjosa reabsorbible incluye colágeno.

6. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho mineral en partículas está seleccionado a partir de un grupo que consiste en partículas de hueso y cerámicas de fosfato de calcio sintético biocompatible.

7. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho mineral en partículas comprende fosfato de calcio bifásico.

8. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho fosfato de calcio bifásico tiene una porosidad de al menos un 50%.

9. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho mineral en partículas incluye partículas de hueso.

10. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dichas partículas de hueso son partículas de hueso cortical.

11. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, la cual está compuesta por al menos un 95% en peso de dicho mineral en partículas.

12. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho mineral en partículas tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 0,5 mm a 5,0 mm.

13. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho mineral en partículas poroso tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1 mm a 2 mm.

14. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho factor osteogénico es una proteína morfogenética de hueso.

15. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicha proteína morfogenética de hueso es una proteína humana recombinante.

16. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha proteína morfogenética de hueso es BMP-2 o BMP-7.

17. La composición esponjosa osteogénica de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además un factor de mejora osteogénica seleccionado a partir del grupo que consiste en médula de hueso autográfica, médula de hueso alográfica, factor-\beta transformador del crecimiento, factor de crecimiento del fibroblasto, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, microglobulina-\beta, y esteroides.

18. Una composición esponjosa osteogénica eficaz para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en un primate, que comprende:

un material de matriz esponjosa reabsorbible;

un factor osteogénico que estimula los osteoblastos y los osteoclastos, estando dicho factor osteogénico incorporado en dicho material de matriz esponjosa en una cantidad que ocasiona una mayor tasa de reabsorción de dicho material de matriz esponjosa en el primate; y

un mineral en partículas que tiene un diámetro medio de partícula de al menos 0,5 mm incrustado en dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, estando dicho mineral en partículas presente en una relación de pesos de al menos 4:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin de proporcionar un andamio mineral durante un tiempo suficiente para un crecimiento interno osteoide a través de un área en la que dicha composición esponjosa está implantada.

19. La composición esponjosa de acuerdo con la reivindicación 18, donde el primate es un humano.

20. El uso de una composición esponjosa osteogénica que comprende:

un material de matriz esponjosa reabsorbible;

un mineral en partículas que tiene un diámetro medio de partícula de al menos 0,5 mm incrustado en dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, estando dicho mineral en partículas presente en una relación de pesos de al menos 4:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible, con el fin de proporcionar un andamio para el crecimiento interno de hueso en presencia de dicho factor osteogénico,

para la fabricación de un medicamento para inducir el crecimiento de hueso en un primate.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho mineral en partículas está presente en una relación de pesos de al menos 10:1 en relación con dicho material de matriz esponjosa reabsorbible.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho factor osteogénico comprende una proteína morfogenética de hueso, una proteína de mineralización del LIM, o una secuencia nucleótida que codifica una proteína morfogenética de hueso o una proteína de mineralización del LIM.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho material de matriz esponjosa reabsorbible incluye colágeno.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho material de matriz esponjosa reabsorbible incluye colágeno.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho mineral en partículas está seleccionado a partir de un grupo que consiste en partículas de hueso y cerámicas de fosfato de calcio sintético biocompatible.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho mineral en partículas comprende fosfato de calcio bifásico.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho fosfato de calcio bifásico tiene una porosidad de al menos un 50%.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho mineral en partículas incluye partículas de hueso.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dichas partículas de hueso son partículas de hueso cortical.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha composición esponjosa osteogénica está compuesta por al menos un 95% en peso de dicho mineral en partículas.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho mineral en partículas tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 0,5 mm a 5,0 mm.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho mineral en partículas poroso tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1 mm a 2 mm.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho factor osteogénico es una proteína morfogenética de hueso.

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicha proteína morfogenética de hueso es una proteína humana recombinante.

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicha proteína morfogenética de hueso es BMP-2 o BMP-7.

36. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho primate es un humano.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el área está dentro de la espina de dicho primate.

38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en el que el crecimiento de hueso se induce para conseguir una fusión espinal.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la fusión espinal es una fusión espinal entre cuerpos.

40. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la fusión espinal es una fusión espinal posterolateral.

41. El uso de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la fusión espinal incluye una fusión entre procesos transversales de vértebras adyacentes.

42. Una composición esponjosa osteogénica para la inducción del crecimiento de hueso nuevo en un primate, que comprende:

un vehículo de soporte que consiste esencialmente en una matriz esponjosa reabsorbible con un mineral en partículas incrustado en dicha matriz esponjosa reabsorbible, estando dicho mineral en partículas presente en una cantidad que constituye al menos un 95% en peso de dicho vehículo de soporte; y

un factor osteogénico.

43. Un dispositivo de implante esponjoso altamente mineralizado, que consiste esencialmente en una matriz esponjosa reabsorbible formada de colágeno y que tiene un mineral en partículas biocompatible incrustado dentro de dicha matriz, estando dicho dispositivo compuesto por de un 1% a un 3% en peso del colágeno y de un 97% a un 99% en peso del mineral en partículas biocompatible.

44. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el mineral en partículas biocompatible comprende partículas de hueso.

45. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el mineral en partículas biocompatible incluye una cerámica sintética.

46. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 44, en el que el material cerámico incluye una cerámica de fosfato de calcio.

47. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 45, en el que la cerámica de fosfato de calcio es fosfato de calcio bifásico.

48. Un implante osteogénico, que comprende:

un vehículo de soporte de matriz reabsorbible compuesto por de un 1% a un 3% en peso de un colágeno en forma de esponja y de un 97% a un 99% en peso de un mineral en partículas biocompatible incrustado en dicho colágeno; y

un factor osteogénico.

49. Un dispositivo de fusión espinal entre cuerpos, que comprende:

un miembro de soporte de carga dimensionado para ser insertado entre vértebras adyacentes; y

una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y 42-48 retenido por dicho miembro de soporte de carga.

50. El uso de un dispositivo de fusión espinal entre cuerpos de acuerdo con la reivindicación 49, para la fabricación de un medicamento para la fusión espinal entre cuerpos en un mamífero.