JP6455427B2 - 貼付型人工皮膚製剤 - Google Patents

Description

本発明は貼付型人工皮膚製剤に関し、更に詳細には、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体を使用し、患部に容易に貼付できると共に、当該コラーゲンビトリゲル膜乾燥体がある程度患部に融着した後にこれをカバーした粘着性の材料を剥離する場合でもコラーゲンビトリゲル膜に損傷を与えることのない貼付型人工皮膚製剤に関する。

熱傷などの創傷で皮膚全層が欠損した場合、表皮細胞の再生が最も重要であるが、表皮細胞の再生には、その支持細胞である真皮内の線維芽細胞の再生が必要である。それと同時に、線維芽細胞は真皮内の細胞外マトリックス、即ちコラーゲン産生を担い、微小環境を調整する。通常、創部では線維芽細胞が筋線維芽細胞へ形質転換し、コラーゲン産生を行う。但し、この筋線維芽細胞は非常に強い収縮能を有しており、創部に病的な収縮を来たしケロイドや肥厚性瘢痕を形成するという原因となる。また、熱傷による真皮深部までの皮膚組織欠損の場合も、外傷と同様の機序で、治癒組織に瘢痕を形成する場合があり、特に、女性と小児の整容性に関して深刻なケースが多くみられる。創部治癒後の整容性についての改善が望まれているが、解決法は確立されていない。

現在、創傷治癒を促進しながら、瘢痕形成を抑制するために人工皮膚が使用されており、例えば、スポンジ状のコラーゲンとシリコーン膜を組み合わせたペルナック（スミス・アンド・ネフュー；smith & nephew）や、テルダーミス（オリンパステルモバイオマテリアル株式会社）等が提供されている。

しかしながら、既存の人工皮膚はスポンジ状で厚みがある為、創部への密着性に乏しく、創部に固定する際に縫合等の煩雑な外科的処置が必要である。また、製品の厚みにより、浸出液のドレナージ処理が困難であるという問題も有していた。

ＷＯ２０１２／０２６５３１ Ａ１

「生物工学会誌」、２０１３年、第４号、第２１４−２１７頁

本発明は、上記実情においてなされたものであり、創傷部に人工皮膚としてコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を処置するにあたって縫合などの必要性がなく、また、浸出液による汚染等が生じにくく、その取り替えによる二次損傷のリスクもない人工皮膚製剤の提供をその課題とするものである。

本発明者は、従来の人工皮膚に関しその改良を検討した結果、まず皮膚欠損創傷部にコラーゲンビトリゲル膜を乾燥することで得られるその乾燥体（コラーゲンキセロゲル膜）とポリ塩化ビニリデン製ラップを組み合わせたものを縫合固定することで、創傷治癒の促進とともに瘢痕形成を抑制しうることを知った。

そして、この方法をより簡単に実施するために、ラップフィルムに粘着剤層を設け、これにコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を載せ、皮膚欠損創傷部をカバーするようにした。この方法では、操作性は容易となったが、貼付後、ラップフィルムを剥がす際にコラーゲンビトリゲルも組織から剥離してしまい、ビトリゲル内外に遊走、侵入、増殖してきた再生組織を損傷し、創部の再生を障害する可能性が明らかとなった。

そこで、皮膚欠損部へコラーゲンビトリゲル膜乾燥体を安定して固定すると共に、粘着性フィルム剥離の際も、貼付したコラーゲンビトリゲル膜に損傷を与えない方法について鋭意検討を行った。その結果、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体と粘着性フィルムの粘着剤層との間に粘着防止フィルムを挿入することで上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、少なくとも粘着性フィルム、接着防止シートおよびコラーゲンビトリゲル膜乾燥体をこの順で含み、前記接着防止シートは、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体が粘着性フィルムの粘着層に付着することを防止するのに十分な大きさで、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の位置と対応する粘着性フィルムの粘着剤層に貼付されてなり、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体は、貼付時は、接着防止シート面に固定、保持されながら、粘着フィルムの剥離時には接着防止シートから脱着容易とされたことを特徴とする貼付型人工皮膚製剤である。

また本発明は、貼付時の前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の接着防止シート面への固定、保持が、前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の下に設けられ、その外周部で前記粘着性フィルムの粘着剤層と接着された、窓部を有する額縁状保持シートの窓部の内周部もしくはこれに設けられた突起により行われるものである上記貼付型人工皮膚製剤である。

更に本発明は、貼付時のコラーゲンビトリゲル膜乾燥体の接着防止シートへの固定、保持が、弱い接着力により前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体を、前記接着防止シートに貼付することにより行われるものである上記貼付型人工皮膚製剤である。

更にまた本発明は、貼付時のコラーゲンビトリゲル膜乾燥体の接着防止シートへの固定、保持が、前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体と前記接着防止シートの間の物理的固着手段により行われるものである上記貼付型人工皮膚製剤である。

本発明の貼付型人工皮膚製剤（以下、「人工皮膚」と略称する）は、コラーゲンビトリゲル膜を乾燥させることにより得られる、高密度コラーゲン線維の高凝集性膜で、その厚みも数十〜数百μｍ（マイクロメートル）程度であるコラーゲンビトリゲル膜乾燥体（コラーゲンキセロゲル膜ともいう）を粘着性フィルムと一体化した絆創膏タイプのものであるため、縫合等の処置を必要とせず、従来品と比較してその取扱いは極めて容易である。更に、所定時間使用後に粘着性フィルムを剥がす際に、コラーゲンビトリゲル膜が同時に剥離することはなく、ビトリゲル内外に浸潤、増殖してきた細胞成分を障害することによる二次損傷による創部治癒の遅延を回避できるものである。

本発明の人工皮膚は、前記のように貼付時はこの粘着防止フィルム上に固定されたコラーゲンビトリゲル膜乾燥体が保持され、また、粘着性フィルムの剥離時も、粘着防止フィルムがコラーゲンビトリゲル膜と粘着剤成分との接着を防止するため、ビトリゲルを含む再生組織に損傷を与えないため、熱傷、褥瘡および外傷皮膚欠損などの皮膚欠損部に容易に貼り付けることが可能であり、皮膚欠損部の治療に幅広く利用できるものである。

本発明人工皮膚の第一態様の例を、貼付される側（コラーゲンビトリゲル膜側）から見た平面図である。 図１の人工皮膚の断面を模式的に示した図である。下側が貼付される側である。 図１、図２の人工皮膚の構成を示す図面である。 額縁状保持シートの別の例を示す図面である。 本発明人工皮膚の第２態様の例の構成を示す図面である。 本発明人工皮膚貼付群の粘着性フィルム剥離後の再生皮膚組織の断面写真である（×４０）。 図６の再生皮膚組織での筋線維芽細胞マーカー（α−ＳＭＡ）の発現を示す図である。点線より上のコラーゲンビトリゲル周辺では、α−ＳＭＡの高い発現を示す筋線維芽細胞が見られるが、点線より下のコラーゲンビトリゲル内部では、線維芽細胞が多く見られる。 比較である２層型群の粘着性フィルム剥離後の再生皮膚組織の状態を示す断面写真である（×４０）。 線維芽細胞からのＴＧＦ−βの発現を示す図面である。右側が本発明人工皮膚貼付群、左側が２層型貼付群である。 線維芽細胞からのＣＴＧＦの発現を示す図面である。右側が本発明人工皮膚貼付群、左側が２層型貼付群である。

発明の実施の形態

本発明の人工皮膚は、その貼付時には、これに含まれるコラーゲンビトリゲル膜乾燥体（以下、「コラーゲンビトリゲル乾燥膜」という）が接着防止シートに固定、保持されながら、コラーゲンビトリゲル膜が創傷部組織に融着した後、粘着フィルムの剥離する際にはこれが接着防止シートから簡単に脱着可能としたものである。

具体的な本発明の人工皮膚の態様の一例としては、粘着性フィルム、接着防止シート、コラーゲンビトリゲル乾燥膜および額縁状保持シートをこの順で含み、前記接着防止シートは、コラーゲンビトリゲル乾燥膜とほぼ同一の面積で、コラーゲンビトリゲル乾燥膜の位置と対応する粘着性フィルムの粘着剤層に貼付されてなり、前記額縁状保持シートは、窓部を有し、かつ当該額縁状保持シートはその外周部で粘着性フィルムの粘着剤層と接着され、当該窓部の内周部もしくはこれに設けられた突起により前記コラーゲンビトリゲル乾燥膜を保持することを特徴とする貼付型人工皮膚製剤（以下、「第一態様発明」という）を挙げることができる。

また、本発明の人工皮膚の別の態様の例としては、粘着性フィルム、接着防止シートおよびコラーゲンビトリゲル乾燥膜をこの順で含み、前記接着防止シートは、コラーゲンビトリゲル乾燥膜とほぼ同一の面積で、前記コラーゲンビトリゲル乾燥膜の位置と対応する粘着性フィルムの粘着剤層に貼付されてなり、かつ、前記コラーゲンビトリゲル乾燥膜は、弱い接着力により前記接着防止シートに貼付、保持されたことを特徴とする貼付型人工皮膚製剤（以下、「第二態様発明」という）を挙げることができる。

以下、本発明人工皮膚について、そのいくつかの実施態様例を示す図面と共に、本発明を更に詳しく説明する。図１は本発明人工皮膚の第一態様発明を示す平面図、図２はそのＡ−Ａ’の断面図、図３はその構成を示す図面である。各図中、１は人工皮膚、２は粘着性フィルム、３は接着防止シート、４はコラーゲンビトリゲル乾燥膜、５は額縁状保持シート、６は粘着剤層、７は窓部をそれぞれ示す。

図１ないし図３に示すように、第一態様発明では、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４は、接着防止シート３を介して粘着性フィルム２の接着剤層６側に置かれる。

本発明人工皮膚１において、基体として使用され、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４を覆う粘着性フィルム２は、ヒトの皮膚に貼付、使用できるものであれば、特段制約されるものでなく、一般的な貼付剤に使用される基材、粘着剤の組み合わせを利用することができる。このような粘着性フィルムの一例としては、ポリエーテル・ポリアミド共重合体のようなポリウレタンシートの一面に粘着剤としてアクリル系粘着剤や、シリコーン系粘着剤を塗布して粘着剤層６を形成し、その反対側をポリプロピレン等の保護フィルムでカバーした、透明なドレッシングテープ等を挙げることができる。このようなドレッシングテープとしては、例えば、「ユーテープ」（祐徳薬品工業株式会社製）等として市販されているものを使用することもできる。

また、本発明の人工皮膚１で使用されるコラーゲンビトリゲル乾燥膜４は、前記したように、高密度コラーゲン線維の薄膜乾燥体である。このものは、ブタ、ウシ等の動物由来のアテロコラーゲンを原料に、特許文献１に記載の方法により作成できるものである。本発明で用いるコラーゲンビトリゲル乾燥膜４としては、上記のアテロコラーゲンを原料とするアテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体が好ましく、特に、３型コラーゲンを１〜２５％程度、好ましくは１０％前後で含有するアテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体が瘢痕抑制が優れているという理由で好ましい。

本発明人工皮膚１では、上記のコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を所望の形状、所望の大きさとして利用することができる。例えばその形態は、創傷部の形態に応じて、正方形ないし長方形、円形ないし楕円形、雲形等種々のものとすることができる。またその大きさも、創傷部の大きさに応じて適宜決めることができる。

また、接着防止シート３は、上記コラーゲンビトリゲル乾燥膜４が、粘着性フィルム２の粘着剤層６と接着することを防止するために、これらの間に設けられる。このもの自体は粘着剤層６には接着し、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体４とは実質的に接着しないものであり、このような性質を有するシートであれば、特段材質に制限なく使用することができる。このような接着防止シート３の一例としては、片面を剥離処理したプラスチックシートが挙げられ、特に好ましいものとしては、シリコーンコートしたＰＥＴシートが挙げられる。

この接着防止シート３は、その形状がコラーゲンビトリゲル乾燥膜４と実質的に同一であり、これが粘着性フィルムの粘着層に付着することを防止するのに十分な大きさであれば良い。より具体的には、その大きさ（面積）はコラーゲンビトリゲル膜乾燥体４と同一か、これより３〜１０％程度大きいものであることが好ましい。

このように接着防止シート３の形状および大きさが限定される理由は、その大きさが小さすぎると、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４が接着防止シート３からはみ出した場合には、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４が粘着性フィルム２と接着してしまい、粘着性フィルム２を剥がすときに同時に剥がれる問題が生じるためである。また、大きすぎる場合は、粘着性フィルム２と後記する額縁状シート５外周部との接着面積が小さくなり、接着性の面での問題が生じるためである。

更に、第一態様発明では、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の接着防止シート３の反対側に額縁状保持シート５が設けられる。この額縁状保持シート５の形状は、長方形、正方形、楕円形、円形等とすることができ、また窓部７の形状もコラーゲンビトリゲル乾燥膜４の形状に合わせて、長方形、正方形、楕円形、円形等とすることができる。

長方形である額縁状保持シート５の一例は、図１に示すように、中央に長方形の窓部７を有する形状で、その外周部において粘着性フィルム２の粘着剤層６に接着されているものである。このものは、図１、２のようにその内周部（窓部側）でコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を保持する機能を有する。すなわち、額縁状保持シート５の外周部が固定された状態で、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４をその内周部により挟み、押さえることで非接着的に固定するものである。このため、前記のように額縁状保持シート５の窓部７は、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体４の形状と相似形であることが必要である。

上記額縁状保持シート５によるコラーゲンビトリゲル乾燥膜４の保持は、図１ないし３の態様では、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４より小さな窓部７の近傍（内周部）で保持する。また、額縁状保持シート５の別の一例は、図４に示すように、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４より大きな窓部７に、突出部８を複数個設けたものである。この態様の額縁状保持シート５では、この突出部８でコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を保持することができる。

前記、窓部７の内周部でコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を保持、固定する図１ないし図３の態様においては、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の大きさに対する、額縁状保持シート５の窓部７、外枠の大きさおよび接着防止シート３の大きさの関係が重要である。

すなわち、図３における額縁状保持シート５の対応する窓部７の長さ（ｂ）は、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の一辺の長さ（ａ）より短くなければならない。これは、額縁状保持シート５の窓部７の内周部でコラーゲンビトリゲル膜４の脱落を防ぐ必要があるためで、必ず、ａ＞ｂでなければならない。また、上でも述べたが、額縁状保持シート５の外周の辺の長さ（ｃ）は、少なくとも外周の一部が粘着フィルム２の接着剤層６に接着、固定される必要があるため、コラーゲンビトリゲル膜４の辺（ａ）より長くならなければならない。すなわち、ｃ＞ａでなければならない。なお、図３では、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４が長方形である場合について、水平方向についてのみ示しているが、上下方向についても同じ関係が成立する必要がある。また、形状が円形の場合は、その直径について同様な関係を満たすことが必要である。

具体的なａの長さに対するｂの長さは、額縁状保持シート５として使用する材料にもよるが、５〜１５％程度短いものが好ましい。ｂの長さが５％未満では、貼付の際にコラーゲンビトリゲル乾燥膜４が脱落しやすくなるおそれがあり、また、１５％を超える場合は、人工皮膚の粘着性フィルム２を剥がす際に、この部分がコラーゲンビトリゲル膜中に残りやすくなるので好ましくない。また、ａに対するｃの長さは、２〜５％程度大きいことが望ましい。

また、図３の接着防止シート３の辺の長さ（ｄ）は、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の辺の長さａと同一であるか、これより若干長いこと、すなわちａ≦ｄであることが必要である。これは、理論的にはａ＝ｄで粘着性フィルムの粘着剤層と、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の接着を防ぐことが可能であるが、実際の製造工程においては、若干の余裕を見る必要があるため、ａ＜ｄの方が好ましい。この場合のｄの長さは、ａより２〜５％程度長ければ十分である。

なお、額縁状保持シート５として図４のような形状のものを使用した場合は、上記のａとｃの関係を満たす必要はないが、この場合は少なくとも突起部８の間隔（ｅ）が、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４を保持できる程度にａより小さくなければならない。

以上説明した額縁状保持シート５は、上記の保持機能を有するため、ある程度の強さを有する材質であることが望ましく、例えば、ＰＥＴ等のシートを利用することができる。また、使用後剥離するに際し、コラーゲンビトリゲル膜から簡単に剥離できるよう、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４側を剥離処理しておくことが好ましい。

次に本発明人工皮膚の第二態様発明について、図５を用いて説明する。図５中、１ないし４および６は、図１ないし３と同じであり、９は、弱粘着性部（点状塗布部）を示す。

本態様の人工皮膚は、粘着性フィルム２、接着防止シート３およびコラーゲンビトリゲル乾燥膜４より構成され、第一態様で含まれていた、額縁状保持シート５は必要としない。

その代わり、この態様では接着防止シート３のコラーゲンビトリゲル乾燥膜４側に、貼付の際にコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を適度な粘着性で保持することができると共に、粘着性フィルム２を剥離する時には、コラーゲンビトリゲル膜から簡単に外れる程度の弱い粘着性を有する弱粘着性部９が設けられている。

図５では、弱粘着性部９は、粘着剤を点状に塗布することで形成されているが、これに限らず、線状に塗布して形成しても良いし、粘着性が極めて低い粘着剤であれば、全面に塗布しても良い。要するに、弱粘着性部９に求められる粘着力は、第二態様の人工皮膚１を創傷部に貼付するときには、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４が接着防止シート３から脱落またはずれ動くことがない程度の粘着性で、しかも創傷部の回復後に全体を覆っている粘着性フィルム２を剥がす際は、コラーゲンビトリゲル膜が接着防止シート３から極めて容易に剥がれる程度のものであれば良い。このような粘着剤の例としては、好ましくは、生体適合性を有する粘着剤、更に好ましくはコラーゲンビトリゲル乾燥体と相性の良いにかわ系粘着剤（ゼラチン）がある。また、粘着剤を使用せずに弱粘着性を持たせる方法もある。つまり、シリコンコートしたＰＥＴの上にコラーゲンビトリゲルの水和物を重層、乾燥させる手法である。両者は適度の接着性を維持することができる。

更に、上記第二態様の変形として、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４の接着防止シート３への固定、保持を、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４と接着防止シート３の間の物理的固着手段により行なった貼付型人工皮膚製剤を挙げることができる（図示せず）。

この態様は、第二態様の貼付の際にコラーゲンビトリゲル乾燥膜４を保持でき、剥離する時には、コラーゲンビトリゲル膜から簡単に外れる程度の弱い粘着性を有する弱粘着性部９の代わりに、例えば、複数の針等による針穿や、複数の突起を有する金型での部分圧縮等の物理的固着手段で、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４と接着防止シート３を圧着し、固定、保持するものである。この場合も、第二態様と同様、人工皮膚１を創傷部に貼付するときには、コラーゲンビトリゲル膜４が接着防止シート３から脱落等することがない程度の強さで、粘着性フィルム２を剥がす際は、コラーゲンビトリゲル膜が接着防止シート３から極めて容易に剥がれる程度の強さの固着で良い。

以上説明した本発明人工皮膚１の大きさには、特段制約はないが、例えば、一般的に使用される長方形とした場合の全体の大きさ（粘着性フィルム２の大きさ）として、６０〜２００ｍｍ×６０〜２２０ｍｍ程度であり、これに使用されるコラーゲンビトリゲル乾燥膜４の大きさとして、２５〜５０ｍｍ×２５〜５０ｍｍ、額縁状保持シート５の外形の大きさとして、３０〜６０ｍｍ×３０〜６０ｍｍ程度であることが好ましい。また、円形状等、他の形状とする場合も、これに準じればよい。

本発明の人工皮膚１は、最終的に粘着性フィルム２の粘着剤層６全面に渡り、内側をシリコーンコーティングなどで剥離処理した剥離紙（図示せず）等を貼り合わせることで、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４および存在する場合は額縁状保持シート５をカバーし、最終的な形態とすることができる。このように剥離紙を貼り合わせることで、粘着性フィルム２の粘着剤層６を保護すると共に、額縁状保持シート５がある場合はそれを動きにくくし、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４を安定に保持することができる。

そして、上記の最終形態のものを、例えば、滅菌紙で包装し、滅菌後アルミパック等に封入して最終的な製品とすることができる。なお、滅菌方法としては、ＥＯＧ（エチレンオキサイドガス）滅菌や電子線滅菌を行うことができる。ＥＯＧ滅菌と電子線滅菌を比較すると、創部縮小率は同等であるが、組織遺残率はＥＯＧ滅菌の方が高く優れていることが確認されている。また、筋線維芽細胞出現率及び細胞遊走率においては、ＥＯＧ滅菌の方が、電子線滅菌よりも低く、ＥＯＧ滅菌は筋線維芽細胞の出現を抑制する点において優れていることが確認されている。しがたって、滅菌方法としては、好ましくは、ＥＯＧ滅菌である。

以上説明した本発明の人工皮膚は、熱傷、褥瘡、外傷性皮膚欠損などに起因する皮膚欠損創傷部に容易に貼り付けることが可能であり、貼付された粘着性フィルムが創傷部の湿潤環境を保持しながら、コラーゲンビトリゲル乾燥膜４に含まれるコラーゲン成分が再生する表皮細胞へ足場を供給しつつ、筋線維芽細胞の出現を抑制することで瘢痕形成を抑制し、皮膚再生を促進する。

そして、創傷部から粘着性フィルム２を剥がす際も、コラーゲンビトリゲル膜と粘着性フィルム２の粘着剤層６の間に接着防止シート３が存在するため、コラーゲンビトリゲル膜は粘着性フィルム２に接着することなく、創傷部に遺残することで、二次損傷を防止することができるのである。

このような機能を有する本発明の人工皮膚は、創傷の新しい治療方法を提供するものであり、広く利用されることが期待できる。この具体的な使用方法の一例を、態様１発明について示せば次の通りである。

［ 使用する前の準備 ］
(1) 清潔な環境で外装を開封し、アルミパックから滅菌紙包装を取り出す。
(2) 無菌的に滅菌紙から本体を取り出し、無菌容器に入れておく。
(3) 処置をする患部の大きさにあうだけのビトリゲルの大きさに見合った個数を準備する。

［ 貼付方法 ］
(1) 患部のデブリードマンを十分に施したあと、コラーゲンビトリゲル乾燥膜側の剥離紙をはぎ、その面を患部に当て、患部を包み込むように合わせる。
(2) 患部がすべて覆われた状態で、動かないように押えたまま粘着性フィルムの上部にあるポリプロピレンフィルムを無菌的に剥がし、しっかり押さえる。
(3) 患部全体がコラーゲンビトリゲル乾燥膜に覆われた状態を確認し、湿潤環境ができていることも確認する。
(4) 本発明人工皮膚と創傷面との間に気泡がないことを確認する。もし気泡が存在したら指で気泡を外に誘導する。
(5) 湿潤液があふれ、粘着性フィルムがつかない場合は、止血とデブリードマンをやり直し、再度コラーゲンビトリゲル乾燥膜を施す。
(6) １週間〜２週間、患部の状態を観察しながら剥がすタイミングを探る。患部に残すのはコラーゲンビトリゲル薄膜のみであり、押える役割の額縁状保持シートや、接着防止シート、粘着性フィルムはすべて除去する。

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。

実 施 例 １
広範囲皮膚欠損治療効果：
野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ６Ｊ）の背部に、直径１．５ｃｍの広範囲皮膚全層欠損を作製し、皮膚欠損創傷モデルとした。その創傷部に本発明の人工皮膚または被覆材を貼付し、創傷部での瘢痕収縮抑制効果の検証を行った。

本発明の人工皮膚は、図１および２に示すような構成の３層型のもので、使用するコラーゲンビトリゲル乾燥膜は、農業生物資源研究所より入手した、直径１.５ｃｍの円型で、その厚さは、約７０〜１００μｍのものであった。また、額縁状保持シートとしては、直径１.８ｃｍのペットシートに、直径１.３ｃｍの窓を開けたものを用い、粘着防止シートとしては、シリコーン処理したＰＥＴシートで、直径１.６ｃｍのものを用いた。更に、粘着性フィルムとしては、ドレッシングフィルム（ユーテープ（祐徳薬品工業社製）； ６×１０ｃｍ）を使用した。

一方、比較の被覆材としては、上記ドレッシングフィルムと粘着防止シートを組み合わせた２層型のものを使用したもの（２層型貼付群）を、比較としては何も貼付しないもの（非貼付群）を用いた。

試験開始から経時的に皮膚欠損創傷モデルの創傷部の大きさを観察し、創傷部縮小率を調べた。この結果、３層型の本発明人工皮膚を貼付した場合（本発明人工皮膚貼付群）は、非貼付群、２層型貼付群と比較し、治癒完了と判断される９０％の縮小率に達するまで有意な差は見られなかった。

また、本発明人工皮膚貼付群では、粘着性フィルムを剥離した後の再生皮膚組織は肉眼的に平坦な形状を示していた（図６）。更に病理組織学的に解析したところ、創傷部には多量のビトリゲルの遺残が見られ、ビトリゲル内部への紡錘形細胞の浸潤が見られた。しかし、組織内に遺残したビトリゲルへの異物反応や、ＣＤ６８陽性マクロファージの浸潤はみられなかった。また、ビトリゲル周囲に増殖した紡錘形細胞は筋線維芽細胞マーカー（α―ＳＭＡ）の高い発現が見られたが、ビトリゲル内部での筋線維芽細胞はごく少数であり、殆どは線維芽細胞相当であった（図７）。

一方、２層型貼付群では、再生皮膚に隆起性の病的瘢痕形成が見られ（図８）、再生皮膚組織中に出現する紡錐形細胞は、そのほとんどがα−ＳＭＡ陽性の筋線維芽細胞であった。また、本発明人工皮膚貼付群と比較し、２層型貼布群では線維芽細胞からのＴＧＦ−βや（図９、左側）、ＣＴＧＦの発現は高値であり（図１０、左側）、分子細胞学的にも創部での強い病的な線維化現象を確認し得た。

以上より、ビトリゲルは線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換を抑制すると考えられ、この形質転換抑制作用が創部閉鎖線維化と瘢痕抑制効果に寄与するものと推察された。

今回我々は、平易な操作性と、従来品以上の性能を有する人工皮膚を、シリコーン処理ＰＥＴフィルムなどの粘着防止シートをドレッシングテープなどの粘着性フィルムとビトリゲル乾燥膜間に挿入することにより開発した。

現在市販されている人工皮膚でのコラーゲン部分はスポンジ状に加工されており、創部への固定には縫合が必要であり、操作性に難点がある。これに対し、本発明において使用するコラーゲンビトリゲル乾燥膜はガラス化処理により薄膜状態となった高密度コラーゲンであり、素材として全く異なる新規なものである。そして、これをドレッシングテープのような粘着性フィルムと組み合わせることで、縫合が不要となり、操作性が格段に向上したものである。

そして、本発明の人工皮膚で使用される粘着性フィルムは、創傷部の湿潤環境を維持し、外界との物理的バリアを構成するものであり、また、接着着防止シートは包交時等に、コラーゲンビトリゲル膜と再生組織が、粘着性フィルムに付着する事を妨げ、２次損傷を防止するものである。

また、医療的見地からは、コラーゲンビトリゲル膜は創部にコラーゲンを供給し、組織再生における微小環境を整えることに加え、自身が有する筋線維芽細胞出現抑制効果により、再生を促進すると同時に、病的瘢痕形成を抑制するものである。しかも、本発明で使用するコラーゲンビトリゲル乾燥膜は非常に高い生体適合性を有しており、創傷部で拒絶反応や異物反応を惹起することは確認されていない。

従って、本発明の人工皮膚は、熱傷、褥瘡および外傷皮膚欠損などの皮膚欠損部に貼り付けという簡単な手段で使用でき、しかも密封治療的な効果も期待できるので、種々の原因による皮膚欠損部の治療に幅広く利用できるものである。特に、現行の人工皮膚製品では基本的に汚染に伴う交換（包交）は不可能であるのに対し、本発明製品では、粘着防止シートを採用したことにより、創傷部処置で一般的な包交も可能となり、感染対策面でも非常に有利なものである。

１ … … 人工皮膚
２ … … 粘着性フィルム
３ … … 接着防止シート
４ … … コラーゲンビトリゲル乾燥膜
５ … … 額縁状保持シート
６ … … 粘着剤層
７ … … 窓部
８ … … 突起部
９ … … 弱粘着性部

Claims (8)

1. 少なくとも粘着性フィルム、接着防止シートおよびコラーゲンビトリゲル膜乾燥体をこの順で含み、前記接着防止シートは、前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体が粘着性フィルムの粘着層に付着することを防止するのに十分な大きさで、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の位置と対応する前記粘着性フィルムの粘着剤層に貼付されてなり、前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体は、貼付時は、前記接着防止シート面に固定、保持されながら、前記粘着フィルムの剥離時には前記接着防止シートから脱着容易とされた貼付型人工皮膚製剤であって、貼付時の前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の前記接着防止シート面への固定、保持が、次の（１）または（２）のいずれかの手段、
   （１）前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の下に設けられ、その外周部で前記粘着性フィ
   ルムの粘着剤層と接着された、窓部を有する額縁状保持シートの窓部の内周部もしく
   はこれに設けられた突起による固定、保持、
   （２）前記コラーゲンビトリゲル膜乾燥体の、弱い接着力により前記接着防止シートに貼
   付することによる固定、保持。
2. 接着防止シートが片面に剥離処理を施したプラスチックシートである請求項１に記載の貼付型人工皮膚製剤。
3. 剥離処理を施したプラスチックシートが、シリコーンコーティングを施したポリエチレンテレフタレートシートである請求項２記載の貼付型人工皮膚製剤。
4. コラーゲンビトリゲル膜乾燥体が、アテロコラーゲンビトリゲル膜乾燥体である請求項１ないし３の何れかの項記載の貼付型人工皮膚製剤。
5. 皮膚欠損部に容易に貼りつけることが可能であり、貼り換えの際にもコラーゲンビトリゲル膜が粘着性フィルムおよび接着防止シートに接着することなく創傷部に遺残することで、二次損傷を防止する機能を付与することを特徴とする請求項１ないし４の何れかの項記載の貼付型人工皮膚製剤。
6. 創傷部の湿潤環境を粘着性フィルムが保持しつつ、コラーゲンビトリゲル膜乾燥体に含まれるコラーゲン成分が表皮細胞へ足場を供給しつつ、筋線維芽細胞の出現を抑制することで瘢痕形成を抑制して早期の治療を達成することを特徴とする請求項１ないし５の何れかの項記載の貼付型人工皮膚製剤。
7. コラーゲンビトリゲル膜乾燥体が、３型コラーゲンを含むアテロコラーゲンより作成されたものであり、コラーゲンビトリゲル膜が創傷部へ移行後も長時間遺残し、かつ異物反応を惹起しないことを特徴とする請求項１ないし６の何れかの項記載の貼付型人工皮膚製剤。
8. コラーゲンビトリゲルが含有する３型コラーゲンの作用より、創傷部周辺の線維芽細胞におけるＴＧＦ−βとＣＴＧＦの発現を抑制することにより、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換を抑制することを特徴とする請求項７記載の貼付型人工皮膚製剤。