CN109248337B - 一种人工真皮修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人工真皮修复材料及其制备方法,所述人工真皮修复材料包括相互粘合的硅橡胶层和胶原复合物层,所述胶原复合物层由包括胶原、粘多糖和抗菌剂的原料经交联反应制成。硅胶层具有高强度、高弹性、柔软性,易于缝合且具有良好的贴合性;胶原复合物层具有良好的生物相容性、降解性和抗菌性,适用于真皮组织的修复与重建。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域和组织工程再生领域,尤其是涉及一种人工真皮修复材料及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,可保护身体免受外界有害物质的侵入,防止体内水分、电解质等丢失,维持人体内环境的稳定,并参与人体的免疫和代谢过程。由于烧伤、疾病、物理创伤、战争等导致的皮肤组织缺损影响人们的生活质量甚至威胁到生命。根据世界卫生组织(WHO)的报道(2018年1月),全球每年有18万人死于烧伤,2004年,全世界近1100万人被严重烧伤,需要就医;2000年,美国儿童烧伤医疗直接支出超过2.11亿美元;2007年,挪威的医院烧伤管理支出超过1050万欧元。工资损失、对残疾和心理创伤的长期护理以及投入的家庭资源等间接损失也加剧了社会和经济影响。当皮肤大面积或严重损伤时,皮肤无法自我修复,需通过皮片/瓣或真皮替代物移植手术完成修复。目前,治疗创面真皮替代物主要有人工真皮(由生物及合成材料制备)、异体或异种天然真皮(脱细胞处理)、组织工程活性真皮(如)等。人工真皮替代物产品没有材料来源及伦理的限制,病毒传染风险低,易于保存运输,可成批生产,且生产、安全及质量控制趋于成熟,成本低,逐渐占据市场发展的主流。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种人工真皮修复材料及其制备方法,制备得到的人工真皮修复材料具有较好的物理性能和抗菌性能,适用于皮肤组织工程领域。
本发明所采取的技术方案是:
本发明提供一种人工真皮修复材料,包括相互粘合的硅橡胶层和胶原复合物层,所述胶原复合物层由包括胶原、粘多糖和抗菌剂的原料经交联反应制成。
在一些优选的实施例中,所述硅橡胶层包括依次设置的硅橡胶层一、网状硅橡胶中间层二和硅橡胶层三,所述网状硅橡胶中间层二的拉伸强度高于所述硅橡胶层一的拉伸强度和硅橡胶层三的拉伸强度。
在一些更优选的实施例中,所述硅橡胶层一和/或所述硅橡胶层三的拉伸强度<2Mpa;所述网状硅橡胶中间层二的拉伸强度>10Mpa。
在一些优选的实施例中,所述胶原复合物层为梯度多孔结构。更进一步地,所述梯度多孔结构中孔的尺寸呈梯度分布,孔径从50μm增加到250μm。
在一些优选的实施例中,所述原料包括73-97%胶原、2-15%粘多糖和1-12%抗菌剂。
在一些优选的实施例中,所述原料包括78-93%胶原、3-10%粘多糖和4-12%抗菌剂。
在一些优选的实施例中,所述粘多糖为硫酸软骨素或透明质酸。
在一些优选的实施例中,所述抗菌剂为PHMB、溶菌酶、溶葡萄球菌酶中的至少一种。
在一些优选的实施例中,所述硅橡胶层、胶原复合物层中的至少一层上设置有若干孔。
在一些更优选的实施例中,所述硅橡胶层上孔的直径为50~1000μm;孔的间距为0.5~10mm。
在一些更优选的实施例中,所述胶原复合物层上孔的直径为50~500μm;孔的间距为0.5~5mm。
在一些优选的实施例中,所述胶原复合物层的厚度为1~3mm。
在一些优选的实施例中,所述硅橡胶层的厚度为0.2~0.3mm。
本发明还提供一种上述的人工真皮修复材料的制备方法,包括以下步骤:
制备胶原复合物层:
取粘多糖溶于溶剂得到粘多糖溶液,胶原溶于溶剂得到胶原溶液;将所述粘多糖溶液与胶原溶液混合,离心收集沉淀,加入醋酸重新溶解沉淀得到胶原-粘多糖复合液;
在所述胶原-粘多糖复合液中加入交联剂、抗菌剂,冷冻干燥后在真空条件下进一步交联反应,得到胶原复合物层;
制备硅橡胶层;
将所述胶原复合物层和所述硅橡胶层粘合;
在所述胶原复合物层、硅橡胶层中的至少一层上制备孔的任选步骤。
在一些优选的实施例中,在100-120℃高温真空条件下进一步交联反应。
在一些优选的实施例中,制备硅橡胶层的具体步骤为:取硅橡胶一的材料混合、固化形成硅橡胶层一;取硅橡胶二的材料混合形成混合液,利用点胶机将所述混合液在所述硅橡胶层一上制备网格状、固化形成网格状硅橡胶中间层二;取硅橡胶三的材料,流平在所述网格状硅橡胶中间层二的表面,固化形成硅橡胶层三;其中硅橡胶二的材料成膜后的拉伸强度高于硅橡胶一的材料和硅橡胶三的材料成膜后的拉伸强度。
在一些优选的实施方式中,所述醋酸浓度为是0.03-0.1M。
在一些优选的实施例中,冷冻干燥的具体步骤为:在低温环境中冷冻,后退火5~10min,再在低温环境中冷冻,后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。
在进一步优选的实施例中,低温环境的温度范围为-50℃-70℃。
在一些优选的实施例中,所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺中的一种。
在一些优选的实施例中,所述交联剂占所述胶原-粘多糖复合液的质量范围为0.005~0.015%。
在一些优选的实施例中,通过高速气流雾化方式将粘多糖溶液加入到胶原溶液中混合。
在一些优选的实施例中,可采用激光打孔、物理戳孔、在底部具有规则排列的凸起的特制模具中冻干成孔中的任一种方式制备孔。
在一些优选的实施例中,通过硅凝胶将所述胶原复合物层和所述硅橡胶层粘合在一起。
本发明的有益效果是:
本发明提供一种人工真皮修复材料,硅胶层具有高强度、高弹性、柔软性,易于缝合且具有良好的贴合性;胶原复合物层利于成纤维细胞、内皮细胞和毛细血管的长入,具有良好的生物相容性、降解性和抗菌性,适用于真皮组织的修复与重建。
附图说明
图1为实施例1中胶原-硫酸软骨素复合物的AFM图;
图2为实施例1中胶原-硫酸软骨素复合物的SEM图;
图3为实施例1中胶原复合物层的截面SEM图;
图4为实施例2中打孔后的胶原复合物层的SEM图;
图5为实施例3的抑菌实验结果图;
图6为实施例4中打孔的硅橡胶层的实物图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种人工真皮修复材料,其制备过程如下:
S1、制备胶原复合物层:
称取胶原溶于水中,制备得到200g质量浓度为0.3%的胶原溶液,称取0.056g硫酸软骨素溶于水,制备得到质量浓度为1.7mg/mL的硫酸软骨素溶液。将上述硫酸软骨素溶液经过高速气流雾化加入到胶原溶液中,并不断搅拌2h,得到胶原-硫酸软骨素复合物。将胶原-硫酸软骨素复合物在8000rpm转速下离心15min,收集沉淀,加入0.05M醋酸重新溶解沉淀,使胶原浓度为0.9%(w/w),并搅拌2.5h使其分散均匀形成胶原-硫酸软骨素复合物的分散液,对其进行表征,AFM图如图1所示,SEM图如图2所示,从图中可以看出,所得复合物可共沉淀形成纳米级的胶原纤维,并自组装形成胶原纤维束,形成均匀分散的胶原-硫酸软骨素复合物。加入戊二醛交联剂溶液(醋酸作为溶剂),使胶原浓度为0.7%(w/w),其中加入戊二醛的质量分数为0.01%(戊二醛占胶原复合液的质量分数),搅拌5h使其分布均匀。加入PHMB抗菌剂溶液,使胶原浓度为0.65%(w/w),其中加入PHMB的量为0.028g,搅拌2h使其分布均匀,倒入铝合金模具中,流平,在-60℃下预冻2h,退火5-10min,再在-60℃冷冻半小时,转入冷冻干燥机冷冻干燥24h。然后置于105℃高温真空条件下进行高温交联24h,即得到胶原复合物层。
S2、制备硅橡胶层:
将普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm转速下搅拌10min,脱泡。倒入聚四氟乙烯模具中,流平,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.12mm的硅橡胶层一;
将高强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度>10Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm下搅拌10min形成混合液,脱泡。利用点胶机将混合液在硅橡胶层一的表面均匀制备一层平行四边形网格形状的硅胶层,平行线间距1~10mm,并置于干燥箱中固化,150℃固化2h,得到厚度0.02mm网格状硅胶层二;
再取普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)流平在网格状硅橡胶层二的表面,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.12mm的硅橡胶层三。最终形成厚度为0.26mm,具有网格形状中间层的硅橡胶层。
S3、在硅胶层表面涂覆一层硅凝胶,将打孔的胶原复合物层粘在硅橡胶膜表面,得到人工真皮修复材料。
S4、包装灭菌:将制备得到的人工真皮修复材料进行包装,并进行高能电子束灭菌,所用灭菌剂量为15~20KGy。
取本实施例中制备得到的胶原复合物层进行表征,其截面SEM图如图3所示,从图中可以看出制备得到的胶原复合物层呈三维梯度多孔结构,从与硅橡胶层接触位置至远离硅橡胶层位置,孔径从50μm递增至250μm。现有技术中制备梯度多孔结构,一般是通过喷覆多层不同浓度的混合液并冻干以达到梯度孔的效果,制备工艺较复杂且孔径骤然增大,本发明通过预冻-退火-再冷冻干燥的方式制备梯度孔,操作简单且孔径自然过渡增大,更利于成纤维细胞、内皮细胞及毛细血管的长入。
取本实施中制备得到的硅橡胶层,测定其拉伸强度,具体测定步骤如下:参照GB/T1040.3-2006《塑料拉伸性能的测定第3部分:薄膜和薄片的试验条件》标准,用裁刀分别制备5型哑铃型试样,每组样品准备3个平行试样。在试样上标出规定的标线,并在每个试样中部距离标距每端5mm以内测量试样厚度h和宽度b,测量3点,计算出平均值。打开电子万能试验机,设置试验参数,并输入厚度,标距等相关试验参数。试验速度设置为500mm/min。传感器为1000N。将试样安装在夹具上,使试样的长轴线与试验机的轴线成一条直线。点击运行按钮进行测试。分别按以下公式计算拉伸强度:
拉伸强度计算公式:σM=F/S。式中:σM:拉伸强度,单位MPa;F:试样撕裂时所需的力(最大值),单位N;S:试样原始横截面积,mm2。测试结果如表1所示。
表1实施例1中硅橡胶层的拉伸强度
实验结果表明,本发明提供的具有网格形状中间层的硅橡胶层具有优异的力学强度,网格状中间层类似一层可调控的增强网,能够平衡整个硅橡胶层的高强度和柔软性,改善了硅橡胶层的力学性能,使其具有适宜的贴合性又具有良好的拉伸和撕裂强度,方便缝合,与创面贴合紧密。
实施例2
本实施例提供一种人工真皮修复材料,其制备过程如下:
S1、制备胶原复合物层:
称取胶原溶于水中,制备得到200g质量浓度为0.3%的胶原溶液,称取0.013g硫酸软骨素溶于水,制备得到质量浓度为0.37mg/mL的硫酸软骨素溶液。将上述硫酸软骨素溶液经过高速气流雾化加入到胶原溶液中,并不断搅拌2h,得到胶原-硫酸软骨素复合物。将胶原-硫酸软骨素复合物在8000rpm转速下离心15min,收集沉淀,加入0.03M醋酸重新溶解沉淀,使胶原浓度为0.9%(w/w),并搅拌2.5h使其均匀。加入戊二醛的醋酸溶液形成胶原复合液,使胶原浓度为0.7%(w/w),其中加入戊二醛的质量分数为0.005%(戊二醛占胶原复合液的质量分数),搅拌5h使其分布均匀。加入PHMB抗菌剂溶液,使胶原浓度为0.65%(w/w),其中加入PHMB的量为0.0062g,搅拌2h使其分布均匀,倒入铝合金模具中,流平,在-60℃下预冻2h,退火5-10min,再在-60℃冷冻半小时,转入冷冻干燥机冷冻干燥24h。然后置于105℃高温真空条件下进行高温交联24h,即得到胶原复合物层。
S2、制备硅橡胶层:
将普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm转速下搅拌10min,脱泡。倒入聚四氟乙烯模具中,流平,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.1mm的硅橡胶层一;
将高强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度>10Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm下搅拌10min形成混合液,脱泡。利用点胶机将混合液在硅橡胶层一的表面均匀制备一层平行四边形网格形状的硅胶层,平行线间距1~10mm,并置于干燥箱中固化,150℃固化2h,得到厚度0.01mm网格状硅胶层二;
再取普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)流平在网格状硅橡胶层二的表面,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.1mm的硅橡胶层三。最终形成厚度为0.21mm,具有网格形状中间层的硅橡胶层。
S3、在激光打孔机的操作界面设置打孔间距、行数及孔大小等参数,将步骤S1得到的胶原复合物层置于仪器中固定,运行程序进行打孔,打孔大小为250μm,孔间距为0.5mm,对打孔后的胶原复合物层进行表征,其SEM图如图4所示。
S4、在硅胶层表面涂覆一层硅凝胶,将打孔的胶原复合物层粘在硅橡胶层表面,得到人工真皮修复材料。
S5、包装灭菌:将制备得到的人工真皮修复材料进行包装,并进行高能电子束灭菌,所用灭菌剂量为15~20KGy。
实施例3
本实施例提供三种人工真皮修复材料,与实施例1相同,不同之处在于,PHMB的含量分别为1.2%、6%和12%。对上述三种人工真皮修复材料进行抑菌实验,操作如下:取人工真皮修复材料裁剪成直径为12cm的圆片,在超净台中紫外照射30min灭菌备用。配制MH琼脂培养基,加热完全溶解,121℃灭菌15min,待温度降至40-50℃时,无菌环境倾注平皿中,冷却凝固备用。用无菌棉拭子蘸取已校正的0.5麦氏浊度(一个麦氏浊度=3*108cfu/ml)的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌液,轻靠管壁挤掉多余菌液。用棉拭子涂布整个培养基表面,每次将平板旋转60度,涂抹三次,最后沿周边擦绕两周,以保证菌液涂抹均匀。用无菌镊子将样品贴在平板表面,贴下后不可再拿起。每个平皿贴4个样品。将平板翻转,37度恒温培养箱中培养18-24h取出测量。在平板背面用直尺测量抑菌圈直径(横竖交叉量一次,取平均值,且平均值取整数)。抑菌圈边缘以肉眼见不到细菌明显生长为限。结果如图5所示,图中标记E表示大肠杆菌抑菌实验,标记S表示金黄色葡萄球菌抑菌实验,1-3号分别对应PHMB含量1.2%、6%和12%的人工真皮修复材料,4号为未加入PHMB的空白对照组,实验结果表明本发明制备的人工真皮修复材料对革兰氏阴性菌(如大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)均有抑菌作用,并且对革兰氏阳性菌的抑菌作用更强。
实施例4
本实施例提供一种人工真皮修复材料,其制备过程如下:
S1、制备胶原复合物层:
称取胶原溶于水中,制备得到200g质量浓度为0.3%的胶原溶液,称取0.123g硫酸软骨素溶于水,制备得到质量浓度为3.54mg/mL的硫酸软骨素溶液。将上述硫酸软骨素溶液经过高速气流雾化加入到胶原溶液中,并不断搅拌2h,得到胶原-硫酸软骨素复合物。将胶原-硫酸软骨素复合物在8000rpm转速下离心15min,收集沉淀,加入0.1M醋酸重新溶解沉淀,使胶原浓度为0.9%(w/w),并搅拌2.5h使其均匀。加入戊二醛的醋酸溶液形成胶原复合液,使胶原浓度为0.7%(w/w),其中加入戊二醛的质量分数为0.015%(戊二醛占胶原复合液的质量分数),搅拌5h使其分布均匀。加入PHMB抗菌剂溶液,使胶原浓度为0.65%(w/w),其中加入PHMB的量为0.099g,搅拌2h使其分布均匀,倒入铝合金模具中,流平,在-60℃下预冻2h,退火5-10min,再在-60℃冷冻半小时,转入冷冻干燥机冷冻干燥24h。然后置于105℃高温真空条件下进行高温交联24h,即得到胶原复合物层。
S2、制备硅橡胶层:
将普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm转速下搅拌10min,脱泡。倒入聚四氟乙烯模具中,流平,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.15mm的硅橡胶层一;
将高强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度>10Mpa)的A、B组分按1:1比例混合在一起,在300rpm下搅拌10min形成混合液,脱泡。利用点胶机将混合液在硅橡胶层一的表面均匀制备一层平行四边形网格形状的硅胶层,平行线间距1~10mm,并置于干燥箱中固化,150℃固化2h,得到厚度0.05mm网格状硅胶层二;
再取普通强度液态硅橡胶(成膜后拉伸强度<2Mpa)流平在网格状硅橡胶层二的表面,置于干燥箱中,150℃固化2h,得到厚度为0.1mm的硅橡胶层三。最终形成厚度为0.3mm,具有网格形状中间层的硅橡胶层。
S3、在激光打孔机的操作界面设置打孔间距、行数及孔大小等参数,将步骤S1得到的胶原复合物层置于仪器中固定,运行程序进行打孔,打孔大小为250μm,孔间距为5mm,对步骤S2得到的硅橡胶层打孔,打孔大小为500μm,孔间距为5mm,打孔的硅橡胶层如图6所示。
S4、在硅胶层表面涂覆一层硅凝胶,将打孔的胶原复合物层粘在打孔的硅橡胶层表面,得到人工真皮修复材料。
S5、包装灭菌:将制备得到的人工真皮修复材料进行包装,并进行高能电子束灭菌,所用灭菌剂量为15~20KGy。
Claims (10)
1.一种人工真皮修复材料,其特征在于,包括相互粘合的硅橡胶层和胶原复合物层,所述胶原复合物层由包括胶原、粘多糖和抗菌剂的原料经交联反应制成,所述硅橡胶层包括依次设置的硅橡胶层一、网状硅橡胶中间层二和硅橡胶层三,所述网状硅橡胶中间层二的拉伸强度高于所述硅橡胶层一的拉伸强度和硅橡胶层三的拉伸强度。
2.根据权利要求1所述的人工真皮修复材料,其特征在于,所述硅橡胶层一和/或所述硅橡胶层三的拉伸强度<2MPa ;所述网状硅橡胶中间层二的拉伸强度>10MPa 。
3.根据权利要求1所述的人工真皮修复材料,其特征在于,所述胶原复合物层为梯度多孔结构。
4.根据权利要求1-3任一项所述的人工真皮修复材料,其特征在于,所述原料包括73-97%胶原、2-15%粘多糖和1-12%抗菌剂。
5.根据权利要求4所述的人工真皮修复材料,其特征在于,所述原料包括78-93%胶原、3-10%粘多糖和4-12%抗菌剂。
6.根据权利要求1-3、5任一项所述的人工真皮修复材料,其特征在于,所述硅橡胶层、胶原复合物层中的至少一层上设置有若干孔。
7.根据权利要求1-6任一项所述的人工真皮修复材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
制备胶原复合物层:
取粘多糖溶于溶剂得到粘多糖溶液,胶原溶于溶剂得到胶原溶液;将所述粘多糖溶液与胶原溶液混合,离心收集沉淀,加入醋酸重新溶解沉淀得到胶原-粘多糖复合液;
在所述胶原-粘多糖复合液中加入交联剂、抗菌剂,冷冻干燥后在真空条件下进一步交联反应,得到胶原复合物层;
制备硅橡胶层;
将所述胶原复合物层和所述硅橡胶层粘合;
在所述胶原复合物层、硅橡胶层中的至少一层上制备孔的任选步骤。
8.根据权利要求7所述的人工真皮修复材料的制备方法,其特征在于,制备硅橡胶层的具体步骤为:取硅橡胶一的材料混合、固化形成硅橡胶层一;取硅橡胶二的材料混合形成混合液,利用点胶机将所述混合液在所述硅橡胶层一上制备网格状、固化形成网格状硅橡胶中间层二;取硅橡胶三的材料,流平在所述网格状硅橡胶中间层二的表面,固化形成硅橡胶层三;其中硅橡胶二的材料成膜后的拉伸强度高于硅橡胶一的材料和硅橡胶三的材料成膜后的拉伸强度。
9.根据权利要求7或8所述的人工真皮修复材料的制备方法,其特征在于,冷冻干燥的具体步骤为:在低温环境中冷冻,后退火5~10min,再在低温环境中冷冻,后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。
10.根据权利要求7或8所述的人工真皮修复材料的制备方法,其特征在于,所述交联剂为戊二醛、京尼平、碳化二亚胺中的一种。
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