DE102006026000B4

DE102006026000B4 - Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE102006026000B4
Application number: DE102006026000.7A
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr.-Ing. habil. Dürr Holger; Dipl.-Ing. Hänel T.; Dr. Peters Fabian
Original assignee: curasan AG
Current assignee: curasan AG
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2015-01-15
Anticipated expiration: 2026-06-02
Also published as: DE102006026000A1

Abstract

Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel, unter Verwendung eines Bindersystems und auf der Basis von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass das patientenindividuelle Knochenaufbaumittel aus Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln gebildet wird und unter Verwendung eines Bindersystems, welches eine wässrige oder alkoholische Lösung organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren aus gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Dihydroxycarbonsäuren, Zuckern oder aus Kombinationen der vorgenannten Lösungen und weiterhin viskositätserhöhende Substanzen, Gele oder Hydrogel-bildende Substanzen enthält, aufgebaut ist, wobei die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel thermisch gesintert sind und ein poröses keramisches Netzwerk bilden und das Bindersystem daraus entfernt ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein patientenindividuelles Knochenaufbaumittel unter Verwendung eines Bindersystems und auf der Basis von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln und ein Verfahren zur seiner Herstellung nach den Oberbegriffen des 1. und 30. Patentanspruchs.
Unregelmäßige, komplizierte Knochendefekte können heute nur sehr ungenügend mit passendem Implantatmaterial aufgefüllt werden. Zur Versorgung solcher Defekte mit resorbierbaren Materialien, vorzugsweise Calciumphosphatkeramiken stehen dem Anwender mehrere Möglichkeiten zur Verfügung:

1. Formteile aus Calciumphosphatkeramiken, welche vom Anwender in situ mit einem Skalpell oder anderem Operationsgerät grob in die gewünschte Form gebracht werden kann.
2. Granulatmaterialien aus resorbierbaren Keramiken, mit Blut oder Kochsalzlösung mischbar. Dadurch werden die Materialien form- und applizierbar
3. Knochenzemente aus schwer oder leichter resorbierbaren Calciumphosphaten. Diese Zemente werden flüssig angerührt und zum Aushärten in den Defekt gegeben.

Allen der benannten Möglichkeiten ist die Tatsache gemeinsam, dass nie eine komplette und lückenlose Defektauffüllung erfolgen kann. Der strenge Kontakt mit dem umgebenden Knochengewebe, auch „press-fit“ genannt, kann nur mit einem absolut passenden Implantatmaterial erfolgen.
Weiterhin müssen resorbierbare oder nicht resorbierbare Biokeramiken aus Calciumphosphaten folgende Eigenschaften aufweisen:
1. Partikelgröße in Verbindung mit einem stabilen Sintergerüst
Weiche Biokeramiken, insbesondere aus β-Tricalciumphosphat (β-TCP), aus kleinen Partikeln aufgebaut, können nach Implantation im Körper zu schnell abgebaut werden und zerfallen in kleinste Partikel. Das Einwachsen von Weichgewebe ist durch das Fehlen der für die Knochenregeneration essenzielle Platzhalterfunktion der Biokeramik die Folge. Aus diversen Arbeiten ist zusätzlich bekannt, dass Partikel im Bereich von unter 5 µm Durchmesser zu einer überschießenden Fremdkörperreaktion führen können. Die Partikel werden dabei von Makrophagen (Fremdkörperriesenfresszellen) aufgenommen und abtransportiert bzw. verstoffwechselt (Phagocytose). Unter anderem ist dies in folgenden Veröffentlichungen angesprochen: S. Shimizu in Biomed. Res. 1988, 9 (2), 95 und J. van der Meulen und H. K. Koerten in J. Biomed. Mater. Res. 1994, 28, 1455. Ein zu weich versintertes, aus zu kleinen Partikeln aufgebautes Material birgt demnach das Risiko einer entzündlichen Fremdkörperreaktion, die die Knochenregeneration behindert.
2. Phasenreinheit
In einer weiteren Arbeit berichtet deGroot (K. deGroot, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 227) über den Zerfall von weich versintertem β-Tricalciumphosphat in phagocytierbare Subpartikel, welche in das Lymphsystem gelangen können. Diese Erscheinung hat offensichtlich ihre Ursache im Phasenbestand, der Phasenreinheit und der Gefügestabilität des untersuchten Materials. Phasenverunreinigungen in β-Tricalciumphosphat sind ein fast alltägliches Phänomen, wenn die Herstellungsbedingungen nicht absolut reproduzierbar und einer strengen Kontrolle unterworfen sind. Phasenverunreinigungen, die leichter löslich sind als β-Tricalciumphosphat (z.B. Alpha-Tricalciumphosphat), lösen sich schneller auf als das umgebende keramische Gefüge und führen so zum Zerfall des Beta-TCP-Materials in kleine Partikel, die phagocytiert werden können. Gleichzeitig ist bei einem verfrühten Zerfall des Materials die Platzhalterfunktion des Knochenaufbaumaterials nicht mehr erfüllt. Somit kann Bindegewebe einsprossen und eine erfolgreiche Knochenregeneration verhindern.
Schwerer lösliche Phasenverunreinigungen wie z. B. Hydroxylapatit verbleiben nach dem Abbau des Biomaterials im Defekt, werden phagocytiert und können sich im Lymphsystem anreichern. Um diesen Effekten vorzubeugen, ist es nötig, derartige implantierbare Materialien sehr sorgfältig in phasenreiner Form zu synthetisieren.
3. Porosität
Zellen können nur überleben, wenn sie mit Nährstoffen versorgt werden können. Dies geschieht in vivo durch Blutgefäße. Ein Biomaterial muss zum Einsprossen von Blutgefäßen daher eine gewisse Porosität pro Defektvolumen bereitstellen. Diese Porosität muss interkonnektierend sein, um das ungehinderte Einsprossen von Zellen, Blutgefäßen und Bindegewebe zu ermöglichen. Im Allgemeinen dienen Mikroporen (<10 µm) dazu, ein Biomaterial mit Blut und Körperflüssigkeiten zu durchtränken. Somit kann die Zellversorgung auch innerhalb eines Biomaterials erfolgen. Die Flüssigkeiten lösen außerdem ein resorbierbares/degradierbares Biomaterial (wie beispielsweise Beta- Tricalciumphosphat) von innen nach außen auf, so dass eine zeitnahe Resorption mit dem Knochenwachstum einhergehen kann. Die Kapillarkräfte, bedingt durch die interkonnektierende Mikroporosität des Biomaterials, bewirken außerdem einen tamponierenden Effekt bei der Defektversorgung.
Meso-(10–50 µm) und Makroporen (>50 µm) dienen der Vaskularisierung und der Leitschiene zum Einsprossen von neu gebildeten Knochen. Porendurchmesser im Bereich von 50–100 µm zeigten hierbei gute Resultate. Lange und gewundene Poren können nicht komplett mit Knochen gefüllt werden, wenn kein Kontakt mit Versorgungsmedien stattfindet. Daher ist es notwendig, die großen Poren durch kleine Poren interkonnektierend zu gestalten. In der Publikation K. de Groot, C. P. A. T. Klein, J. G. C. Wolke, J. M. A. de Blieck-Hogervorst, in: T. Yamamuro, L. L. Hench, J. Wilson (Ed.): Handbook of Bioactive Ceramics II: Calcium Phosphate and Hydroxylapatite Ceramics, CRC Press Boca Raton, Ann Arbor, Boston 1990 berichten die Autoren, dass interkonnektierende Mikorporosität durch das Versintern von Partikeln in einem thermischen Prozess entstehen kann. Je länger der thermische Erhitzungsprozess andauert, je höher die Temperatur und je kleiner die Partikel die im thermischen Prozess zusammensintern, desto kleiner werden die resultierenden Poren, desto kleiner wird auch die resultierende prozentuale Porosität.
Weiterhin ist durch das Einbringen von Poren bzw. durch kleine Partikel eine geringere Materialmenge pro Defektvolumen bei gleichzeitiger Funktion als Platzhalter im Knochendefekt gegeben. Durch die geringere Materialmenge und der hohen Oberfläche bei kleineren Partikeln resultiert eine erhöhte Resorptionsgeschwindigkeit. Bei großen Biomaterial-Blöcken wird diese Porosität durch Einbringen von Ausbrennstoffen, Schäumen oder Bohren erreicht. Bei Granulaten erfüllten die Funktion der Makroporen die intergranulären Zwischenräume.
Herstellung patientenindividueller Implantate
Patientenindividuelle Formteile aus resorbierbaren Knochenaufbaumaterialien, spezifisch auf den Defekt zugeschnitten, können mittels dreidimensionaler Bilddatenverarbeitung (CAD = Computer Aided Design) in Herstellungsdaten (CAM = Computer Aided Manufacturing) überführt werden.
Zur Herstellung individueller Implantate stehen hauptsächlich zwei Methoden zur Verfügung:

1. Die Bearbeitung von hinreichend großen Grünkörpern mittels Bohr- und Fräsmethoden
2. Die aufbauende Methode durch dreidimensionale Druckverfahren aus dem Pulverbett (Rapid Prototyping oder Free Form Fabrication)

Im Folgenden werden die Eigenschaften und Herstellung dreidimensional gedruckter Formkörper, die Gegenstand der Erfindung sind, beschrieben.
Um einen brauchbaren Sinterformkörper zu erhalten, muss das Keramikpulver, welches einem schichtweisen dreidimensionalen Druckprozess (Rapid Prototyping) unterworfen wird, eine Korngrößenverteilung aufweisen, die den Rapid Prototyping Prozess ermöglicht. Das Pulver muss folgende Eigenschaften aufweisen:

(a) Fließfähigkeit: Die Partikelverteilung muss so beschaffen sein, dass maschinell durch einen einfachen mechanischen Vorgang eine homogene Schicht Keramikpulver auf den zu druckenden Keramikbereich aufgebracht werden kann. Zu hohe Fließfähigkeit, beispielsweise bedingt durch eine zu hohe Partikelgröße kann dagegen wiederum zum Abgleiten der Partikel aneinander und so zu einer mangelhaften Haftung führen. Zu kleine Pulvergrößen verursachen ein rissiges Pulverbett, so dass die Teile schon während des 3D-Druckprozesses instabil werden. Zu große Pulver haben zu schlechte Fließeigenschaften, das Material verklebt nicht richtig, so dass die 3D-Druckprozesse nicht zu einem gewünschten Ergebnis führen.
(b) Niedrige Verklumpungstendenz: zu feine Materialien lassen sich mit einem Bindersystem leicht durch einen dreidimensionalen Prototyping Prozess schichtweise drucken. Die feinsten Partikel haften durch ihre hohe Oberfläche gut aneinander, so dass man relativ mühelos einen fest zusammenhaltenden Körper erhalten kann. Durch die hohe Verklumpungstendenz feinster Materialien ist jedoch ein maßhaltiges Produkt kaum erhältlich. Gleichzeitig lässt sich kaum eine homogene Schicht Keramikmaterial in den zu druckenden Keramikbereich bringen.
(c) Wie zuvor schon ausgeführt wurde, muss die Partikelverteilung des Materials sowie das Herstellungsverfahren noch dazu so gestaltet sein, dass ein Knochenaufbaumittel aus den keramischen Partikeln ein Gerüst aus Primärpartikeln aufweist, die oberhalb der phagocytierbaren Größe liegt, die im allgemeinen bei > 7 µm angegeben wird.
(d) Die Partikelgröße sollte darüber hinaus noch so beschaffen sein, dass mit einem angepassten thermischen Sinterprozess eine interkonnektierende Mikroporosität des Knochenaufbaumittels erreicht werden kann. Wie beschrieben führt eine interkonnektierende Mikroporosität zur Erhöhung der Oberfläche des Knochenaufbaumittels, somit zu einer schnelleren Resorption/Degradation sowie dem Durchbauen des Materials mit Blutgefäßen und Knochengewebe. Darüber hinaus dienen interkonnektierende Mikroporen der Durchtränkung mit Blut und Körperflüssigkeiten und damit auch der Zellernährung.

Somit ist die Beschaffenheit des Ausgangsmaterials nach oben und nach unten hin begrenzt.
Die Publikation „Design and Fabrication of standardized hydroxyapatite scaffolds with a defined macro-architecture by rapid prototyping for bone-tissue-engineering research (C. E. Wilson, J. D. de Bruijn, C. A. van Blitterswijk, A. J. Verbout, W. J. A Dhert, J. Biomed. Mater. Res. 2004, 68A, 123–132) beschreibt die Herstellung von standardisierten Gerüsten aus Hydroxylapatit zum Zweck des Tissue Engineering. Mittels Rapid-Prototyping-Technologie wurden Gussformen aus Kunststoff hergestellt. Ein Schlicker aus Hydroxylapatit suspendiert in Wasser wurde in die Kuststoff-Formen gegossen. Durch eine Brenntechnik verbrannten die Gussformen, die in Form gehaltenen Hydroxylapatit-Partikel blieben zurück und wurden miteinander versintert. Durch die Brenntechnik entstanden neben der Hauptphase Hydroxylapatit auch β-Tricalciumphosphat.
Poröse, biodegradierbare Komposite aus Polylactid-co-glycolid mit β-Tricalciumphosphat, hergestellt mittels Rapid-Prototyping-Verfahren werden in der Publikation „Performance of degradable composite bone repair products made via three-dimensional fabrication techniques“ (T. D. Roy, J. L. Simon, J. L. Ricci, E. D. Rekow, V. P. Thompson, J. R. Parsons, J. Biomed. Mater. Res. 2003, 66A, 283–291) beschrieben. Mittels des sogenannten TheriForm^TM-Prozesses wurden unter Verwendung von Kochsalz als Porogen und Chloroform als Binder Kompositmaterialien schichtweise gedruckt. Mittels Wasser wurde das Kochsalz aus dem Material gelöst, zurück blieb ein poröses Komposit.
Dreidimensional gedruckte Implantatmaterialien aus Hydroxylapatit werden in der Publikation „Three-Dimensional Printing of Porous Ceramic Scaffolds for Bone Tissue Engineering“ (H. Seitz, W. Rieder, S. Irsen, B. Leukers, C. Tille, J. Biomed. Mater. Res. Part B: Appl. Biomater. 2005, 74B, 782–788) beschrieben. Als Bindersystem für die schichtweise gedruckten Implantatmaterialien dient ein Polymer. Es wurden kleine Kanalporen bis zu einem minimalen Durchmesser von 450 µm und minimale Wanddicken von 330 µm erreicht.
In WO 9419112 A2 wird ein schnelles dreidimensionales Druckverfahren vorgeschlagen. Durch das tropfenweise Aufbringen eines Binders auf eine partikuläre Pulverschicht werden dreidimensionale Formkörper erzeugt. Ein Binder-Druckkopf verfügt über eine Reihe von Düsen zur Lieferung eines Stroms von Bindermaterial-Tropfen in ausgewählten Regionen der Schicht des porösen Materials. Weiterhin wird ein Mittel zur Kontrolle der Lieferung des Tropfenstroms des Binders beansprucht sowie ein Mittel zur Bewegung des Druckkopfes in einer Art Raster-Scan, wobei der Druckkopf entlang einer festen Scan- Achse in Richtung an ausgewählten Stellen der Schicht des porösen Materials eine Anzahl an Tropfen liefert, gefolgt von einer entgegen gesetzten Bewegung des Druckkopfes, um dabei eine zweite Menge an Tropfen des Bindemittels zu liefern die mit der ersten Menge der Tropfen des Bindemittels überlappt.
WO 9915293 A1 offenbart eine Methode, einen Formkörper aus Pulvern zu erzeugen unter Anwendung eines dreidimensionalen Druckprozesses. Nachdem eine Pulverschicht vorbereitet wurde, wird eine Salzlösung auf die Pulverkörner gedruckt um die Partikel zusammenzufügen. Diese Schritte werden so lange wiederholt, bis eine erwartete Menge an Pulver gedruckt wurde. Danach wird dafür gesorgt, dass ein Material, unterschiedlich von dem pulverförmigen Ausgangsmaterial aus der Salzlösung entsteht. Die Pulver können metallisch oder keramisch sein. Die Salze können Metalle enthalten, kristallisiert oder verschmolzen sein oder einen Film auf der Pulverschüttung bilden. Die Salzlösung kann darüber hinaus ein Polymer als Binder enthalten. Der Prozess zum Verbinden der Pulverpartikel unter Mithilfe der Salze kann durch Reduktion der Metallsalze zu den Metallen erfolgen, beispielsweise unter Zuhilfenahme thermischer Methoden oder Wasserstoffhaltiger Agentien. Die durch Reduktion entstandenen Metalle können bis zur Sinterung oder Schmelze erhitzt werden.
WO 0134371 A2 beschreibt eine Methode zum dreidimensionalen Drucken partikulärer Materialien, wobei das partikuläre Material einen ionischen Reaktanden enthält. Eine homogene Flüssigkeit wird auf einen Bereich der Pulverschicht gegeben wobei nachfolgend ein Ionenaustausch zwischen den Reaktanden im Pulver und in der Flüssigkeit eintritt und dieses eine Verfestigung des Pulvers in dem bedruckten Bereich bewirkt. Kationischer und anionischer Reaktand reagiert miteinander unter Bildung einer verfestigenden Masse. Der ionische Reaktand kann ein Elektrolyt oder ein Polyelektrolyt sein, beispielsweise Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Alkalisalze. Besonders erwähnt als partikuläre Materialien sind Aluminiumoxid, Titandioxid, Siliciumdioxid, Gläser, Gips und Kalk sowie Metalle.
Die vorgenannten Lösungen gewährleisten nicht zuverlässig die geforderte Partikelgröße in Zusammenhang mit der Phasenreinheit und Porosität, die für die Herstellung des Knochenaufbaumittels und daraus hergestellten Implantaten erforderlich sind. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein patientenindividuelles Knochenaufbaumittel unter Verwendung eines Bindersystems zum Verbinden von Calciumphosphatpartikeln und resorbierbaren Glaskeramiken und ein Verfahren zur Herstellung des Knochenaufbaumittels zu entwickeln, welches es gestattet, pulverförmige Keramikpartikel mit einem Bindersystem zum Zweck der Herstellung von patientenindividuellen, dem Knochendefekt angepassten resorbierbaren Implantaten zu verkleben, wobei die Implantate eine reproduzierbar poröse Makro-Architektur (eine definierte Partikelgröße in Verbindung mit einem stabilen Sintergerüst und einer Porosität) aufweisen und eine hohe Passgenauigkeit bei hoher Phasenreinheit besitzen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit den kennzeichnenden Merkmalen des 1. und 30. Patentanspruchs gelöst.
Das patientenindividuelle Knochenaufbaumittel, welches unter Verwendung eines Bindersystems und auf der Basis von Calciumphosphatpartikeln oder insbesondere resorbierbaren Glaskeramikpartikeln hergestellt ist, wird erfindungsgemäß auf der Basis von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln unter Verwendung eines Bindersystems, welches eine wässrige oder alkoholische Lösung organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren aus gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Dihydroxycarbonsäuren, Zuckern oder aus Kombinationen der vorgenannten Lösungen und weiterhin viskositätserhöhende Substanzen, Gele oder Hydrogel-bildende Substanzen enthält, hergestellt, wobei das Bindersystem aus dem fertig gestellten Knochenaufbaumittel wieder entfernt worden ist (bevorzugt durch thermisches Sintern).
Die Calciumphosphatpartikel können dabei aus gesinterten oder durch Fällung hergestellten Keramiken des Calciumphosphat-Systems bestehen und bilden ein poröses keramisches Netzwerk.
Die wässrigen oder alkoholischen Lösungen organischer Säuren können aus der Klasse der Carbonsäuren aus Methansäure (Ameisensäure), Ethansäure (Essigsäure), Ropansäure (Propionsäure), Butansäure (Buttersäure), n-Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure (Valeriansäure), n-Valeriansäure, Iso-Valeriansäure, 2-Methylbuttersäure, Pivalinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hydroxypropionsäure (Milchsäure), D-Milchsäure, L-Milchsäure und deren Racemate, Beta-Hydroxypropionsäure, Alpha-Hydroxyvaleriansäure, Beta-Hydroxyvaleriansäure, Gamma-Hydroxy-valeriansäure, Hydroxymalonsäure (Tartronsäure), D-Hydroxybernsteinsäure (Äpfelsäure), L-Hydroxybernsteinsäure und deren Racemate, enantiomerenreine Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure) und deren Racemate (Traubensäure), Propensäure (Acrylsäure), Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mesoxalsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Aconitsäure, Tricarballylsäure, Ascorbinsäure, Glucose, Fructose, Maltose, Dextrose, Saccharose oder Kombinationen der vorgenannten Lösungen bestehen.
Das Bindersystem kann ebenfalls wässrige oder alkoholische Lösungen von modifizierten Stärken oder modifizierten Zellulosen enthalten. Dies können sein: Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginate, Hyaluronsäure, Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Stärke, Dextran, Dextransulfate, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Kollagen, Gelatine oder Kombinationen aus den vorgenannten Substanzen.
Die Calciumphosphatpartikel bestehen bevorzugt aus gesinterten oder durch Fällung hergestellten Keramiken des Calciumphosphat-Systems.
Bevorzugt bestehen die Calciumphosphatpartikel aus Dicalciumphosphat-dihydrat (Brushit), wasserfreiem Dicalciumphosphat (Monetit), β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Fluorapatit, Chlorapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B und Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltige Calciumphosphate sowie Calciumpyrophosphat oder deren Gemischen.
Vorzugsweise bestehen die Calciumphosphatpartikel aus Beta-Tricalciumphosphat mit einer Phasenreinheit ≥99 Masse-% bezogen auf die Fremdphase Hydroxylapatit.
Die Glaskeramikpartikel können aus gesinterten Alkali- und Erdalkalielementhaltigen Silicat- und/oder Phosphatgläsern bestehen.
Bevorzugt bestehen die Glaskeramikpartikel aus Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumhaltigen Silicat- und/oder Phosphat- und/oder Silicophosphatgläsern.
Die Calciumphosphat- oder Glaskeramikpartikel weisen insbesondere einen Durchmesser im Größenbereich bis 300 µm auf, wobei die Partikelgrößenverteilungen der Calciumphosphat- oder Glaskeramikpartikel bevorzugt folgende Werte aufweisen: für den d₁₀-Wert zwischen 1 und 5 µm, für den d₅₀-Wert zwischen 12 und 17 µm und für den d₉₀-Wert zwischen 25 und 35 µm. Dabei bedeutet d₁₀ 10% der Partikel; d₅₀ 50% der Partikel und d₉₀ 90% der Partikel.
Die Calciumphosphat- bzw. Glaskeramikpartikel besitzen z.B. eine Porosität bis 80 Vol.-% bei einem Größenbereich bis 300 µm. Bevorzugt liegen die Poren in Abhängigkeit von der Partikelgröße der Calciumphosphat- bzw. Glaskeramikpartikel in einem Bereich von 0,01 bis 200 µm.
Die Poren der Calciumphosphat- bzw. Glaskeramikpartikel sind entweder diskret oder interkonnektierend ausgebildet.
Die Partikelgrößen der Primärpartikel (Calciumphosphatpartikel/Glaskeramikpartikel) sind derart ausgestaltet, dass sie ein poröses keramisches Netzwerk bilden. Weiterhin sind sie schichtweise dreidimensional druckbar und die Partikel können durch thermisches Versintern miteinander verbunden werden. Vorteilhafter Weisen ist die mittlere Partikelgröße der Calciumphosphat- oder Glaskeramikpartikel oberhalb des Bereiches, der Fremdkörperreaktionen auslösen kann, angesiedelt.
Die Calciumphosphatpartikel/Glaskeramikpartikel sind bevorzugt so miteinander zu einem porösen keramische Netzwerk verbunden, dass ein Zerfall in kleinste Subpartikel bei der Resorption und/oder Degradation des Knochenaufbaumittels verhindert wird.
Weiterhin beträgt die Gesamtporosität des Knochenaufbaumittels 20 bis 80 Vol.-%, bevorzugt größer oder gleich 50%.
Die Poren des Knochenaufbaumittels weisen bevorzugt eine Größe bis 4000 µm auf und sind statistisch oder regulär verteilt, können interkonnektieren sowie von polygoner, abgerundet-versinterter, runder und/oder tubulärer Gestalt und/oder Kombinationen hiervon sein.
Dabei weisen insbesondere regulär verteilte Poren eine Größe von 1000 bis 4000 µm und statistisch verteilte Poren eine Größe von 0.01 bis 500 µm auf.
Vorteilhaft ist weiterhin, dass das patientenindividuelle Knochenaufbaumittel Wachstumsfaktoren enthalten kann.
Diese Wachstumsfaktoren werden vorzugsweise aus patienteneigenem Blut gewonnenen und enthalten z.B. Plättchenreiches Plasma (PRP).
Weiterhin kann das patientenindividuelle Knochenaufbaumittel

– mit Knochenwachstumsproteinen (BMPs) und/oder Wachstumsfaktoren (GFs);
– mit Wachstumsfaktoren BMP-1 bis BMP-12, insbesondere BMP-2 und BMP-7 (OP-1) oder seinen Gemischen oder
– Wachstumsfaktoren wie TGF-β, IGF, FGF, PDGF, VEFGF, HGF,PTH oder Gemischen dieser

Das Verfahren zur Herstellung eines patientenindividuellen Knochenaufbaumittels erfolgt unter Verwendung von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln und einem Bindersystem, wobei erfindungsgemäß das Knochenaufbaumittel aus Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln unter Verwendung eines, eine wässrige oder alkoholische Lösung organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren enthaltenden Bindersystems durch schichtweises dreidimensionales Drucken hergestellt wird und das Bindersystem nach dem dreidimensionalen Drucken durch ein thermisches Sinterverfahren entfernt wird, wobei die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel untereinander versintern derart, dass ein patientenindividuelles Knochenaufbaumittel mit einem porösen keramischen Netzwerk entsteht und wobei ein Bindersystem aus wässrigen oder alkoholischen Lösungen von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren und Dihydroxycarbonsäuren, Zucker oder Kombinationen hiervon eingesetzt wird, welches viskositätserhöhende Substanzen aufweist.
Die Calciumphosphatpartikel bestehen bevorzugt aus gesinterten oder durch Fällung hergestellten Keramiken des Calciumphosphat-Systems. Diesen können die mechanische Stabilität des Knochenaufbaumittels erhöhende unreagierte Ausgangssubstanz (bevorzugt 10 bis 70 Gew.-%) zugesetzt werden.
Die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel weisen dabei eine Korngrößenverteilung auf, die das dreidimensionale schichtweise Drucken mit einem Bindersystem ermöglicht. Die die Werte für die Partikelgrößenverteilung der Calciumphosphate, welche zum schichtweisen Drucken verwendet werden, nehmen dabei vorzugsweise folgende Beträge an: für den d₁₀-Wert zwischen 1 und 5 µm, für den d₅₀-Wert zwischen 12 und 17 µm und für den d₉₀-Wert zwischen 25 und 35 µm.
Die Korngrößenverteilung der Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel wird so gewählt, dass durch eine thermische Behandlung kleine Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel auf Kosten der größerer Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel versintern, wodurch ein Sintergerüst mit einer durchschnittlichen Primärpartikelverteilung größer als der phagocytierbare Bereich entsteht.
Verfahrensgemäß findet ein Bindesystem aus wässrigen oder alkoholischen Lösungen von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren und Dihydroxycarbonsäuren, Zucker oder Kombinationen hiervon Anwendung. Weiterhin wird ein Bindesystem eingesetzt, welches als Komponente (bevorzugt aus Haupkomponente) wässrige oder alkoholische Lösungen von Methansäure (Ameisensäure), Ethansäure (Essigsäure), Propansäure (Propionsäure), Butansäure (Buttersäure), n-Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure (Valeriansäure), n-Valeriansäure, Iso-Valeriansäure, 2-Methylbuttersäure, Pivalinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hydroxypropionsäure (Milchsäure), D-Milchsäure, L-Milchsäure und deren Racemate, Beta-Hydroxypropionsäure, Alpha-Hydroxyvaleriansäure, Beta-Hydroxyvaleriansäure, Gamma-Hydroxyvaleriansäure, Hydroxymalonsäure (Tartronsäure), D-Hydroxybernsteinsäure (Äpfelsäure), L-Hydroxybernsteinsäure und deren Racemate, Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure) enantiomerenrein und deren Racemate (Traubensäure), Propensäure (Acrylsäure), Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mesoxalsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Aconitsäure, Tricarballylsäure, Ascorbinsäure, Glucose, Fructose, Maltose, Dextrose, Saccharose oder Kombinationen davon enthält.
Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn ein Bindesystem eingesetzt wird, welches die Viskosität des Knochenaufbaumaterials erhöhende Substanzen aufweist.
Zur Erhöhung der Viskosität des Bindersystems werden dabei bevorzugt wässrige oder alkoholische Lösungen von modifizierten Stärken oder modifizierten Zellulosen, namentlich Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginate, Hyaluronsäure, Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Stärke, Dextran, Dextransulfate, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Kollagen, Gelatine oder Kombinationen aus den genannten Substanzen eingesetzt.
Dem dreidimensionalen schichtweisen Druckprozess folgt ein das restlose Ausbrennen der Bindersubstanzen sowie eine feste Versinterung der Partikel gewährleistender Sinterschritt.
Es werden dabei nach dem 3D-Drucken der Calciumphosphatartikel und/oder Glaskeramikpartikel (schichtweises Auftragen der Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel unter Verwendung des Bindersystems) folgende Verfahrensschritte durchgeführt:

– Stabilisierung des Gefüges durch Trocknung,
– Brennen in verschiedenen Temperaturstufen, wobei der Binder entfernt wird und eine Versinterung der Partikel erfolgt,
– Abkühlen auf Raumtemperatur.

Die nach dem schichtweisen Auftragen durchgeführten Verfahrensschritte werden bevorzugt mit folgenden Parametern durchgeführt:

– Stabilisierung des Gefüges 30–180 min durch Trocknung bei 40–120°C,
– Brennen mit einer Temperatursteigerung von 1 bis 10°C/min 10 bis 30 Stunden auf 1000 bis 1300°C,
– Temperaturverringerung mit 2 bis 5°C/min auf 500 bis 900°C,
– Brennen bei 500 bis 900°C 5 bis 24 Stunden,
– Abkühlen auf Raumtemperatur mit 0,5°C/min bis 15°C/min.

Es ist möglich, den Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln 10 bis 70 Gew.-% unreagierter Ausgangssubstanz zuzusetzen, wobei bei Verwendung von Calciumphospatpartikeln die unreagierte Ausgangssubstanz bevorzugt aus Calciumcarbonat und dem Calciumsalz einer Phosphorsäure besteht.
Im Fall der Glaskeramiken bestehen die unreagierten Ausgangssubstanzen aus den Alkali- oder Erdalkalioxiden, -carbonaten, -phosphaten oder -silicaten.
Bevorzugt weisen die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel einen Größenbereich von 0,1–150 (300) µm auf. Die Porendurchmesser liegen bei insbesondere 0,01–50 µm. Die Calciumphosphatpartikel bestehen vorzugsweise aus Dicalciumphosphat-dihydrat (Brushit), wasserfreiem Dicalciumphosphat (Monetit), β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Fluorapatit, Chlorapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphen Calciumphosphat, amorphe carbonathaltige Calciumphosphate sowie Calciumpyrophosphat unter Verwendung oder deren Kombinationen und werden mittels des Bindersystems miteinander verklebt oder verbunden. Die Glaskeramikpartikel bestehen dabei aus gesinterten Alkali- und Erdalkalielementhaltigen Silicat- und/oder Phosphatgläsern. Bevorzugt bestehen die Glaskeramikpartikel aus Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumhaltigen Silicat- und/oder Phosphat- und/oder Silicophosphatgläsern und werden mittels der genannten Bindersysteme miteinander verbunden.
Patientenindividuelle Implantate können dadurch schichtweise mittels eines dreidimensionalen Rapid-Prototyping-Prozesses hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen, z.B. durch den Rapid-Prototyping Prozess schichtweise hergestellten patientenindividuellen Knochenaufbauimplantate beinhalten Mikroporen (<10 µm Durchmesser) und Makroporen (>10 µm Durchmesser). Diese Poren können statistisch verteilt oder regulär angeordnet sein. Sie können sowohl eine polygone als auch eine abgerundet-versinterte, eine runde und/oder eine tubuläre/röhrenförmige Gestalt aufweisen. Auch Kombinationen der Porenmorphologien sind möglich. Die Poren können interkonnektierend sein. Die Mikroporen können ein interkonnektierendes Gerüstsystem bilden, in die statistisch oder regelmäßig angeordnete Makroporen eingebracht sind.
Die Bindersysteme zum Verkleben der Partikel kommen bevorzugt aus der Gruppe der organischen Säuren. Die organischen Säuren zum Verkleben der Partikel können sein: Methansäure (Ameisensäure), Ethansäure (Essigsäure), Propansäure (Propionsäure), Butansäure (Buttersäure), n-Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure (Valeriansäure), n-Valeriansäure, Iso-Valeriansäure, 2-Methylbuttersäure, Pivalinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hydroxypropionsäure (Milchsäure), D-Milchsäure, L-Milchsäure und deren Racemate, Beta-Hydroxypropionsäure, Alpha-Hydroxyvaleriansäure, Beta-Hydroxyvaleriansäure, Gamma-Hydroxyvaleriansäure, Hydroxymalonsäure (Tartronsäure), D-Hydroxybernsteinsäure (Äpfelsäure), L-Hydroxybernsteinsäure und deren Racemate, enantiomerenreine Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure) und deren Racemate (Traubensäure), Propensäure (Acrylsäure), Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mesoxalsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Aconitsäure, Tricarballylsäure, Ascorbinsäure und wässrige oder alkoholische Lösungen bzw. Gemische der hier beschriebenen Säuren.
Weiterhin können die Bindersysteme auch aus der Gruppe der Zucker, wie z.B. Glucose, Fructose, Maltose, Dextrose, Saccharose stammen. Kombinationen aus den genannten Substanzen sowie wässrige und alkoholische Lösungen hiervon sind ebenso geeignet. Zur Erhöhung der Viskosität können Gel- und/oder Hydrogelbildende Substanzen wie modifizierte Stärken oder modifizierte Zellulosen, namentlich Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylzellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginate, Hyaluronsäure, Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Stärke, Kollagen, Gelatine, Kombinationen aus den genannten Substanzen oder wässrige oder alkoholische Lösungen hiervon eingesetzt werden.
Die sauren Bindersysteme führen zu einer Reaktion der Calciumphosphate. Am Beispiel des Verbindens von β-Tricalciumphosphat entstehen zwischen den Calciumphosphatpartikeln geringe Mengen an Dicalciumphosphat-Dihydrat (Brushit) im Gemisch der Calcium-Salze der entsprechenden Carbonsäure. So entsteht beispielsweise bei der Verwendung von Citronensäurelösung als Binder eine Mischung von Calciumcitrat und Brushit. Diese zwei Substanzen verkleben durch Kristallisation an den Korngrenzen die zu verbindenden Calciumphosphate. Es ist erfindungsgemäß dass durch einen dem schichtweisen Drucken folgender Sinterprozess diese Reaktion umkehrt. Aus Brushit und dem Calciumsalz der Säure entsteht in einem reversiblen Prozess wiederum das ursprüngliche Calciumphosphat.
1 zeigt beispielhaft die Umkehrung der Reaktion beim schichtweisen 3D-Drucken von β-Tricalciumphosphat mit einer Weinsäurelösung, gefolgt von einem thermischen Sinterprozess.
Die Partikelgrößenverteilung der Calciumphosphate und/oder der Glaskeramikpartikel ist so gewählt, dass sie einen reibungslosen Rapid-Prototyping-Prozess gewährleistet. Gleichzeitig sind die Primärpartikel so beschaffen, dass die kleinen Partikel beim Sinterprozess auf Kosten der großen Partikel wachsen und ein poröses Gerüst aus Primärpartikeln zurückbleibt, welches eine durchschnittliche Größenverteilung von > 7 µm aufweist und im Zusammenhang mit einem stabilen Sintergerüst auftritt.
Es ist erfindungsgemäß, dass sich die Werte der Partikelgrößenverteilungen der Calciumphosphate und/oder Glaskeramikpartikel zum schichtweisen 3D-Drucken patientenindividueller Knochenaufbaumittel für den d₁₀-Wert zwischen 1 und 5 µm, für den d₅₀-Wert zwischen 12 und 17 µm und für den d₉₀-Wert zwischen 25 und 35 µm befinden. Der Sinterprozess der die Versinterung der Partikel gewährleistet ist so beschaffen, dass die Bindersubstanzen des Bindesystems restlos ausgebrannt werden und eventuell entstandene Fremdphasen bei der Herstellung des 3D gedruckten Formkörpers reversibel wieder in ein phasenreines Calciumphosphat umgewandelt werden.
Zur Erhöhung der Primärstabilität des patientenindividuell hergestellten Knochenaufbaumittels kann der Keramik bis zu 70% unreagierte Ausgangssubstanz zugefügt werden, die dann durch den Sinterprozess zu derselben Keramik reagiert, woraus die Restsubstanz besteht und somit ein phasenreines Material entsteht.
Die Erfindung soll durch nachstehende Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung jedoch zu beschränken.
Die zugehörigen Darstellungen zeigen:
1: zwei Röntgenpulverdiffraktogramme von dem ungesinterten, verbundenen Prototypen (A) und die Phasenzusammensetzung nach dem Sintern (B);
2: Rasterelektronenmikroskop-Aufahme der Oberfläche eines Formteils, hergestellt durch den Rapid-Prototyping-Prozess;
3: Rasterelektronenmikroskopie-Aufnahme des gesinterten Produktes in höherer Vergrößerung (500X).
Für die Herstellung der patientenindividuellen Knochenaufbaumittel werden folgende Bestandteile A bis Q bereitgestellt. Dabei sind:

Bestandteil A: Pulverförmiges zu 99% phasenreines β-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 ± 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1–50 µm, einer Schüttdichte von 1,1 ± 0,1 g/cm³ und einem d₅₀-Wert von 15,1 µm;
Bestandteil B: Pulverförmiges zu 99% phasenreines β-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 ± 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1–50 µm, einer Schüttdichte von 1,1 ± 0,1 g/cm³ und einem d₅₀-Wert von 16,0 µm;
Bestandteil C: Pulverförmiges zu 99% phasenreines β-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 ± 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1–50 µm, einer Schüttdichte von 1,1 ± 0,1 g/cm³ und einem d₅₀-Wert von 13,6 µm;
Bestandteil D: Pulverförmiges zu 99% phasenreines β-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 ± 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1–50 µm, einer Schüttdichte von 1,1 ± 0,1 g/cm³ und einem d₅₀-Wert von 16,5 µm;
Bestandteil E: Pulverförmiges Calciumcarbonat zur Analyse;
Bestandteil F: Pulverförmiges, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat zur Analyse;
Bestandteil G: Pulverförmige (2R, 3R)-(+)-Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure) zur Analyse;
Bestandteil H: Pulverförmiges Citronensäure-Monohydrat zur Analyse;
Bestandteil I: Pulverförmiges Oxalsäure-Dihydrat zur Analyse;
Bestandteil K: Wasser für Injektionszwecke;
Bestandteil L: Pulverförmige Methylcellulose niedriger Viskosität;
Bestandteil M: Pulverförmige Methylcellulose hoher Viskosität;
Bestandteil N: Pulverförmige Hydroxypropylcellulose hoher Viskosität;
Bestandteil O: Pulverförmige Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität;
Bestandteil P: Dextran;
Bestandteil Q: Pulverförmige Saccharose, gewonnen aus Zuckerrüben.

Ausführungsbeispiel 1:
1 kg Bestandteil A wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine Lösung von 25g Bestandteil G wurde mit Bestandteil K auf 100 ml aufgefüllt. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 1.2 zu 1.05 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil G und Bestandteil K durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1250°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 20 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckporzesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 1,4 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 65 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 1.5 bis 3%. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 2–6%.
Ausführungsbeispiel 2:
1 kg Bestandteil A wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine gesättigte Lösung von Bestandteil I in Bestandteil K wurde hergestellt. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 1.9 zu 1.1 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil I und Bestandteil K durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1200°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 24 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 1°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 2,0 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 65 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 0,2 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 4 bis 7 %.
Ausführungsbeispiel 3
1 kg Bestandteil A wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine Lösung von 25g Bestandteil G wurde mit Bestandteil K auf 100 ml aufgefüllt. Zu der Lösung wurden 1,5 Gew.-% Bestandteil L gegeben. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 1.0 zu 0.9 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil G, Bestandteil K und Bestandteil L durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1250°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 20 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 1,4 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 55 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 1,5 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 2 bis 6 %.
Ausführungsbeispiel 4
1 kg Bestandteil C wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine Lösung von 25g Bestandteil G wurde mit Bestandteil K auf 100 ml aufgefüllt. Zu der gesättigten Lösung wurden 2,5 Gew.-% Bestandteil N gegeben. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 1,3 zu 1.0 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil I, Bestandteil K und Bestandteil L durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1250°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 20 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 0,5 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 52 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen –0,05 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 4 bis 6 %.
Ausführungsbeispiel 5
1 kg Bestandteil D wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine gesättigte Lösung von Bestandteil H in Bestandteil K wurde hergestellt. Zu der gesättigten Lösung wurden 1,5 Gew.-% Bestandteil P gegeben. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 2.0 zu 1.0 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil I, Bestandteil K und Bestandteil L durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1250°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 20 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 2,0 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 60 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 1,5 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 2 bis 6 %.
Ausführungsbeispiel 6
1 kg Bestandteil B wurde in den Pulvervorratsbehälter des 3D-Printers Z402 gegeben. Eine gesättigte Lösung von Bestandteil I in Bestandteil K wurde hergestellt. Zu der gesättigten Lösung wurden 1,5 Gew.-% Bestandteil O und 1 Gew.-% Bestandteil Q gegeben. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 2.0 zu 1.0 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil I, Bestandteil K und Bestandteil L durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt. Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1250°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 20 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 900°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 1,4 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 60 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar. Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 1,5 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 2 bis 6 %.
Ausführungsbeispiel 7
200 g einer Mischung aus 26,7 Gew.-% Bestandteil E und 73,3 Gew.-% Bestandteil F wurden hergestellt. Zu der Mischung wurden 800 g Bestandteil A gegeben und 4 Stunden unter Zuhilfenahme eines Kubusmischers vermischt. Die Mischung wurde danach in den Bauraum des 3D-Druckers verbracht. Eine Lösung von 25g Bestandteil G wurde mit Bestandteil K auf 100 ml aufgefüllt. Zu der Lösung wurden 1,5 Gew.-% Bestandteil L gegeben. Mit den Einstellungen „Binderaußensättigung zu Binderinnensättigung“ von 2.0 zu 1.0 wurde unter Benutzung des Bindersystems aus Bestandteil I, Bestandteil K und Bestandteil L durch schichtweises Drucken ein fester Formkörper hergestellt.
Nach der Entnahme des Formkörpers aus dem Bauraum wurde dieser 45 min lang bei 75°C getrocknet. Danach wurde das anhaftende restliche Pulver mittels Druckluft vom Formkörper weggeblasen und der individuell aufgebaute Formkörper in einen Ofen verbracht. Der Formkörper wird mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C/min auf 1100°C aufgeheizt, bei dieser Temperatur 48 Stunden belassen, daraufhin mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf 850°C abgekühlt, 20 Stunden bei dieser Temperatur belassen und danach mit einer Abkühlrate von 0,5°C/min auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der entstandene Formkörper war maßhaltig und fest. Durch die Einmischung unreagierter Ausgangsmasse und den Sinterprozess waren die Primärpartikel derart stark miteinander verschmolzen, dass ein abriebfester Körper entstanden war, der mit interkonnektierenden Mikroporen (<10 µm) und Makroporen (>10 µm) durchzogen war. Aufgrund des Druckprozesses waren außerdem regulär angeordnete, tubuläre Makroporen mit einem Durchmesser von 2,0 mm in das interkonnektierend-poröse Netzwerk eingebracht. Die Gesamtporosität betrug 70 Vol.-%. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigte ein phasenreines β-Tricalciumphosphat. Spuren des Bindersystems waren nicht mehr nachweisbar.
Die Toleranzen nach dem Druckprozess betrugen 1,5 bis 3 %. Der Schwundverlust nach dem Sinterprozess betrug 2 bis 8 %.
In 1 sind zwei Röntgenpulverdiffraktogramme von dem ungesinterten, verbundenen Prototypen (A) und die Phasenzusammensetzung nach dem Sintern (B) dargestellt. Dabei wird der Bewegungswinkel 2 ϑ in Abhängigkeit von der Röntgenstrahlintensität angegeben. Es ist deutlich erkennbar (s. Pfeil im Diagramm), dass beim Rapid-Prototyping-Prozess ein geringer Anteil Calciumhydrogenphosphat-dihydrat (Brushit) entstanden ist. Dieser Prozess ist reversibel durch das Sinterverfahren. Nach dem Sinterschritt besteht die Keramik ausschließlich aus phasenreinem β-Tricalciumphosphat.
2 zeigt eine Rasterelektronenmikroskop-Aufahme der Oberfläche eines Formteils, welches durch einen Rapid-Prototyping-Prozess hergestellt wurde. Diese Übersichtsaufnahme verdeutlicht die Möglichkeit, Makroporen mit dem Prozess zu generieren.
Eine Rasterelektronenmikroskopie-Aufnahme eines gesinterten Produktes in höherer Vergrößerung (500X) zeigt 3. Durch den 3-D Printing-Prozess (Rapid-Prototyping-Prozess) in Kombination mit dem Sinterverfahren ist ein interkonnektierendes, mikro- und makroporöses Netzwerk aus Partikeln der phasenreinen β-TCP-Keramik entstanden.
Das erfindungsgemäß hergestellte patientenindividuelle Knochenaufbaumittel und ein damit hergestelltes Implantat aus Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln unter Verwendung des neuartigen Bindesystems gewährleistet ein Knochenaufbaumittel/Implantat mit einer porösen Struktur in Verbindung mit einer optimale Partikelgrößen und einem stabilen Sintergerüst, die nach Implantation im Körper zeitdefiniert resorbiert werden. Das Risiko einer entzündlichen Fremdkörperreaktion, die die Knochenregeneration behindert, wird auf ein Minimum beschränkt.
Es wird weiterhin eine hohe Phasenreinheit gewährleistet. Durch die Porosität wird gesichert, dass die in das Knochenaufbaumittel einwachsenden Zellen genügend mit Nährstoffen versorgt werden können.
Weiterhin wird mit der Erfindung eine hohe Passgenauigkeit der aus dem Knochenaufbaumittel hergestellten Implantate gewährleistet.

Claims

Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel, unter Verwendung eines Bindersystems und auf der Basis von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass das patientenindividuelle Knochenaufbaumittel aus Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln gebildet wird und unter Verwendung eines Bindersystems, welches eine wässrige oder alkoholische Lösung organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren aus gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Dihydroxycarbonsäuren, Zuckern oder aus Kombinationen der vorgenannten Lösungen und weiterhin viskositätserhöhende Substanzen, Gele oder Hydrogel-bildende Substanzen enthält, aufgebaut ist, wobei die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel thermisch gesintert sind und ein poröses keramisches Netzwerk bilden und das Bindersystem daraus entfernt ist.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrigen oder alkoholischen Lösungen organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren aus Methansäure (Ameisensäure), Ethansäure (Essigsäure), Propansäure (Propionsäure), Butansäure (Buttersäure), n-Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure (Valeriansäure), n-Valeriansäure, Iso- Valeriansäure, 2 Methylbuttersäure, Pivalinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hydroxypropionsäure (Milchsäure), D-Milchsäure, L-Milchsäure und deren Racemate, Beta-Hydroxypropionsäure, Alpha-Hydroxyvaleriansäure, Beta-Hydroxyvaleriansäure, Gamma- Hydroxyvaleriansäure, Hydroxymalonsäure (Tartronsäure), D-Hydroxybernsteinsäure (Äpfelsäure), L-Hydroxybernsteinsäure und deren Racemate, enantiomerenreine Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure), und deren Racemate (Traubensäure), Propensäure (Acrylsäure), Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mesoxalsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Aconitsäure, Tricarballylsäure, Ascorbinsäure, Glucose, Fructose, Maltose, Dextrose, Saccharose oder Kombinationen der vorganannten Lösungen bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindersystem wässrige oder alkoholische Lösungen von modifizierten Stärken oder modifizierten Zellulosen enthält.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindersystem Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginate, Hyaluronsäure, Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Stärke, Dextran, Dextransulfate, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Kollagen, Gelatine oder Kombinationen aus den vorgenannten Substanzen enthält.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel aus gesinterten oder durch Fällung hergestellten Keramiken des Calciumphosphat-Systems bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel aus Dicalciumphosphat-dihydrat (Brushit), wasserfreiem Dicalciumphosphat (Monetit), β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Fluorapatit, Chlorapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltige Calciumphosphate sowie Calciumpyrophosphat oder deren Gemischen bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel vorzugsweise aus Beta-Tricalciumphosphat mit einer Phasenreinheit ≥99 Masse-% bezogen auf die Fremdphase Hydroxylapatit bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Glaskeramikpartikel aus leichtlöslichen und/oder schwerlöslichen gesinterten Alkali- und Erdalkalielementhaltigen Silicat- und/oder Phosphatgläsern bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Glaskeramikpartikel bevorzugt aus Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumhaltigen Silicat- und/oder Phosphat- und/oder Silicophosphatgläsern bestehen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel einen Durchmesser im Größenbereich bis 300 µm aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikelgrößenverteilungen der Calciumphosphatpartikel und/oder der Glaskeramikpartikel folgende Werte aufweisen: für den d₁₀-Wert zwischen 1 und 5 µm, für den d₅₀-Wert zwischen 12 und 17 µm und für den d₉₀-Wert zwischen 25 und 35 µm.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel und/oder die Glaskeramikpartikel eine Porosität bis 80 Vol.-% aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der Calciumphosphatpartikel und/oder der Glaskeramikpartikel einen Größenbereich von bis zu 300 µm aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der Calciumphosphatpartikel und/oder der Glaskeramikpartikel in Abhängigkeit von der Partikelgröße einen Größenbereich von 0,01 bis 200 µm aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der Calciumphosphatpartikel und/oder der Glaskeramikpartikel diskret oder interkonnektierend ausgebildet sind.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikelgrößen der Primärpartikel (Calciumphosphatpartikel/Glaskeramikpartikel) derart ausgestaltet sind, dass sie schichtweise dreidimensional druckbar sind.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die die mittlere Partikelgröße der Calciumphosphatpartikel und/oder der Glaskeramikpartikel oberhalb eines Bereiches, der Fremdkörperreaktionen auslösen kann, liegt.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel derart miteinander einen Zerfall in kleinste Subpartikel bei der Resorption und/oder eine Degradation des Knochenaufbaumittels verhindernd zu einem porösen keramischen Netzwerk verbunden sind.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtporosität des Knochenaufbaumittels 20 bis 80 Vol.-%, beträgt.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtporosität des Knochenaufbaumittels größer oder gleich 50% beträgt.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren des Knochenaufbaumittels eine Größe bis 4000 µm aufweisen und statistisch oder regulär verteilt sind, diskret oder interkonnektierend ausgestaltet sind sowie von polygoner, abgerundeter, versinterter, runder und/oder tubulärer Gestalt und/oder Kombinationen hiervon sind.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass regulär verteilte Poren des Knochenaufbaumittels eine Größe von 500 µm bis 4000 µm aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass statistisch verteilte Poren des Knochenaufbaumittels eine Größe von 0,01 µm bis 500 µm aufweisen.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 1 bis 23. dadurch gekennzeichnet, dass es Wachstumsfaktoren enthält.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es aus patienteneigenem Blut gewonnene Wachstumsfaktoren enthält.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es Plättchenreiches Plasma (PRP) enthält.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Knochenwachstumsproteinen (BMPs) und/oder Wachstumsfaktoren (GFs) vermischt ist.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Wachstumsfaktoren BMP-1 bis BMP-12, insbesondere BMP-2 und BMP-7 (OP-1) oder seinen Gemischen vermischt ist.
Patientenindividuelles Knochenaufbaumittel nach einem der Ansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Wachstumsfaktoren wie TGF-β, IGF, FGF, PDGF, VEFGF, HGF, PTH oder Gemischen dieser vermischt ist.
Verfahren zur Herstellung eines patientenindividuellen Knochenaufbaumittels nach einem der Ansprüche 1 bis 29, unter Verwendung von Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln und einem Bindersystem, dadurch gekennzeichnet, dass das Knochenaufbaumittel aus Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln besteht und unter Verwendung eines, eine wässrige oder alkoholische Lösung organischer Säuren aus der Klasse der Carbonsäuren enthaltenden Bindersystems durch schichtweises dreidimensionales Drucken hergestellt wird und dass nach dem dreidimensionalen Drucken ein thermisches Sinterverfahren durchgeführt wird, wobei das Bindersystem entfernt wird und die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel miteinander versintern derart, dass ein patientenindividuelles Knochenaufbaumittel mit einem porösen keramischen Netzwerk entsteht und wobei ein Bindersystem aus wässrigen oder alkoholischen Lösungen von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Dicarbonsäuren und Dihydroxycarbonsäuren, Zucker oder Kombinationen hiervon eingesetzt wird, welches viskositätserhöhende Substanzen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass als Calciumphosphatpartikel Dicalciumphosphat-dihydrat (Brushit), wasserfreies Dicalciumphosphat (Monetit), β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Fluorapatit, Chlorapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B und Calcium-defizientes Hydroxylapatit, amorphes Calciumphosphat, amorphe carbonathaltige Calciumphosphate sowie Calciumpyrophosphat oder deren Gemische eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel vorzugsweise aus Beta-Tricalciumphosphat mit einer Phasenreinheit ≥99 Masse-% bezogen auf die Fremdphase Hydroxylapatit bestehen.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Glaskeramikpartikel aus leichtlöslichen und/oder schwerlöslichen gesinterten Alkali- und Erdalkalielementhaltigen Silicat- und/oder Phosphatgläsern bestehen.
Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Glaskeramikpartikel bevorzugt aus Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumhaltigen Silicat- und/oder Phosphat- und/oder Silicophosphatgläsern bestehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel eine Korngrößenverteilung aufweisen, die das dreidimensionale schichtweise Drucken mit einem Bindersystem ermöglicht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Werte für die Partikelgrößenverteilung der Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel, welche zum schichtweisen Drucken verwendet werden, folgende Beträge annehmen: für den d₁₀-Wert zwischen 1 und 5 µm, für den d₅₀-Wert zwischen 12 und 17 µm und für den d₉₀-Wert zwischen 25 und 35 µm.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel eine Korngrößenverteilung aufweisen und durch eine thermische Behandlung kleine Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel auf Kosten der größeren Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel versintern und durch das Versintern ein Sintergerüst mit einer durchschnittlichen Primärpartikelverteilung größer als der phagocytierbare Bereich gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bindersystem eingesetzt wird, welches als Komponente (Haupkomponente) wässrige oder alkoholische Lösungen von Methansäure (Ameisensäure), Ethansäure (Essigsäure), Propansäure (Propionsäure), Butansäure (Buttersäure), n-Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure (Valeriansäure), n-Valeriansäure, Iso- Valeriansäure, 2-Methylbuttersäure, Pivalinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Hydroxyessigsäure (Glycolsäure), Hydroxypropionsäure (Milchsäure), D-Milchsäure, L-Milchsäure und deren Racemate, Beta-Hydroxypropionsäure, Alpha-Hydroxyvaleriansäure, Beta- Hydroxyvaleriansäure, Gamma-Hydroxyvaleriansäure, Hydroxymalonsäure (Tartronsäure), D-Hydroxybernsteinsäure (Äpfelsäure), L-Hydroxybernsteinsäure und deren Racemate, Dihydroxybernsteinsäure (Weinsäure) enantiomerenrein und deren Racemate (Traubensäure), Propensäure (Acrylsäure), Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mesoxalsäure, Acetondicarbonsäure, Oxalessigsäure, Aconitsäure, Tricarballylsäure, Ascorbinsäure, Glucose, Fructose, Maltose, Dextrose, Saccharose oder Kombinationen davon enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindesystem zur Erhöhung seiner Viskosität wässrige oder alkoholische Lösungen von modifizierten Stärken oder modifizierten Zellulosen, namentlich Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginate, Hyaluronsäure, Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Stärke, Dextran, Dextransulfate, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Kollagen, Gelatine oder Kombinationen aus den genannten Substanzen enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass dem dreidimensionalen schichtweisen Druckprozess ein das restlose Ausbrennen der Bindersubstanzen sowie eine feste Versinterung der Partikel gewährleistender thermischer Sinterschritt folgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden: – Verbringen der Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel in den Bauraum eines 3D-Druckers – im 3D-Drucker schichtweises Aufbauen mittels wechselweisem Auftragen des Bindesystems und schichtweisem Auftragen neuer Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel, – Stabilisierung des Gefüges durch Trocknung, – Brennen in verschiedenen Temperaturstufen, wobei der Binder entfernt wird und eine Versinterung der Calciumphosphatpartikel und/oder Glaskeramikpartikel erfolgt, – Abkühlen auf Raumtemperatur.
Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass die nach dem schichtweisen Auftragen durchgeführten Verfahrensschritte mit folgenden Parametern durchgeführt werden: – Stabilisierung des Gefüges 30–180 min durch Trocknung bei 40–120°C, – Brennen mit einer Temperatursteigerung von 1 bis 10°C/min 10 bis 30 Stunden auf 1000 bis 1300°C, – Temperaturverringerung mit 2 bis 5°C/min auf 500 bis 900°C, – Brennen bei 500 bis 900°C 5 bis 24 Stunden, – Abkühlen auf Raumtemperatur mit 0,5°C/min bis 15°C/min.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass den Calciumphosphatpartikeln und/oder Glaskeramikpartikeln, die mechanische Stabilität des Knochenaufbaumittels erhöhende, unreagierte Ausgangssubstanz zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass den Calciumphosphatpartikeln 10 bis 70 Gew.-% unreagierter Ausgangssubstanz zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, dass den Calciumphosphatpartikeln unreagierte Ausgangssubstanz aus Calciumcarbonat und dem Calciumsalz einer Phosphorsäure zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 45, dadurch gekennzeichnet, dass den Calciumphosphatpartikeln unreagierte Ausgangssubstanz aus phasenreinem Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass den Glaskeramikpartikeln unreagierte Ausgangssubstanz aus den Alkali- oder Erdalkalioxiden, -carbonaten, -phosphaten oder -silicaten zugesetzt wird.