KR20240027288A - 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물, 및 그 제조방법 - Google Patents
가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물, 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산; 생체 적합성 미립자; 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 가교 히알루론산은, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 푸마르산(FA ; Fumaric acid)에 의해 가교 결합된 푸마르산-가교 히알루론산을 포함한다. 본 발명에 따르면, 적절한 점도, 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다.
Description
본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 하나의 실시형태에 따라서 피부 필러의 유효성분으로서 히알루론산(HA ; Hyaluronic acid)을 포함하되, 이에 더하여 히알루론산(HA)이 푸마르산(FA ; Fumaric Acid)에 의해 가교된 푸마르산-가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자(폴리카프로락톤(PCL) 및/또는 폴리락트산(PLA)의 미립자)를 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
인간의 수명은 과거에 비해 기대 이상으로 늘어나고 있다. 이러한 시대적 상황에 맞추어 얼굴이나 신체 등의 외모에 대한 관심이 증가하고 있으며, 피부 상태를 개선하고 외모의 부족한 부분을 보완하고자 하는 피부 미용 시술이 늘어나고 있다. 대표적으로는 생체 적합성의 필러 조성물을 피부에 국소적으로 주입하여 주름을 개선하고 모양을 형성하는 방법이다. 필러 조성물은 주사기를 통해 인체의 볼, 입술, 가슴 및 엉덩이 등의 특정 부위에 주입되어 연부 조직을 확장시키고 피부의 잔주름 및 깊은 주름을 감소(완화)시켜 주름을 개선하고 피부의 윤곽을 교정할 수 있다.
일반적으로, 필러 조성물은 필러 유효성분으로서 생체 적합성의 히알루론산(HA ; Hyaluronic acid)이 사용되고 있다. 히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 이는 안구의 유리액, 관절의 활액 및 닭벼슬 등에 많이 존재한다. 이러한 히알루론산(HA)은 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하고 생체 적합성을 가짐으로 인해 피부 필러(dermal filler)로서 유용하다.
그러나 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간에 불과한 짧은 반감기를 나타내어 체내 지속성이 낮다. 이에, 히알루론산의 가교 결합을 통해 반감기(체내 지속성)를 증대시키고 있으며, 주로 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 가교제를 사용하여 가교 결합시킨 가교 히알루론산을 사용하고 있다. 가교 히알루론산은 비가교의 선형 히알루론산보다 생체 내 지속성이 높다. 예를 들어, 한국 등록특허 제10-2334794호, 한국 공개특허 제10-2017-0117368호, 한국 공개특허 제10-2020-0070125호 및 한국 공개특허 제10-2020-0130685호 등에는 위와 관련한 기술이 제시되어 있다.
필러 조성물은 적절한 점도와 기계적 강도(탄성도 등)가 요구되고 있다. 그러나 종래의 가교 히알루론산을 주성분으로 하는 필러 조성물은 점도가 높고 탄성도가 낮다. 이에 따라, 피부에 주입될 경우, 주입된 부위에서 이탈할 가능성은 낮으나, 주입된 형태(모양)를 오랫동안 유지하지 못하여 형태 유지 기간(지속성)이 짧은 문제점이 있다.
이에, 본 발명은 적절한 점도, 기계적 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지할 수 있는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 데에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산;
생체 적합성 미립자; 및
폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따라서, 상기 가교 히알루론산은, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 푸마르산(FA ; Fumaric acid)에 의해 가교 결합된 푸마르산-가교 히알루론산을 포함한다.
아울러, 본 발명의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 피부 필러 조성물은, 상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 50 ~ 80 : 10 ~ 40 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물의 제조방법으로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 가교제를 반응시켜 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산을 생성하는 제2단계;
생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합하는 제4단계를 포함하는 피부 필러 조성물의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 제2단계에서는, 상기 가교제로서 푸마르산(FA)을 사용하되, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 상기 푸마르산(FA)을 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비로 포함하는 반응물을 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)으로부터 선택된 하나 이상의 존재 하에서 80℃ ~ 160℃의 온도에서 2 ~ 4시간 동안 에스테르화 가교 반응시켜 푸마르산-가교 히알루론산을 생성한다. 또한, 상기 제4단계에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및 비타민 C를 더 혼합할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 필러 특성이 개선되는 효과를 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 필러 특성에 유리한 적절한 점도 및 기계적 강도(탄성도 등)와 함께 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 제조예에 따라 제조된 푸마르산-가교 히알루론산의 SEM 사진이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "및/또는"은 전후에 나열한 구성요소들 중에서 적어도 하나 이상을 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "하나 이상"은 하나 또는 둘 이상의 복수를 의미한다.
본 발명은, 적어도 필러 특성이 개선된 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 가교 히알루론산 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물(이하, 「필러 조성물」로 약칭한다.)은 필러의 유효성분으로서, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산(제1필러); 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산(제2필러); 생체 적합성 미립자(제3필러); 및 폴리에틸렌글리콜(PEG ; Polyethylene glycol)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따라서, 상기 가교 히알루론산(제2필러)은 푸마르산(FA ; Fumaric acid)(가교제)에 의해 가교 결합된 푸마르산-가교 히알루론산을 포함한다. 이때, 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 푸마르산-가교 히알루론산은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 푸마르산(FA)을 약 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비로 포함하는 반응물이 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)으로부터 선택된 하나 이상의 존재 하에서 에스테르화 가교 반응되어 생성된 것이 사용된다.
상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 미립자로서, 이는 피부에 주입되어 필러 조성물의 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성을 개선한다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 각 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러) 간의 균질한 혼합 분산 및/또는 필러 조성물의 유연화를 도모한다. 또한, 본 발명에 따른 필러 조성물은 필러의 유효성분으로서, 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러), 생체 적합성 미립자(제3필러) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하되, 이에 더하여 선택적인 부가 성분으로서 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제1필러로서의 비가교 히알루론산(가교되지 않은 선형의 히알루론산), 제2필러로서의 가교 히알루론산(바람직하게는, 푸마르산(FA)에 의해 가교된 푸마르산-가교 히알루론산) 및 제3필러로서 생체 적합성 미립자를 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 비가교 히알루론산과 가교 히알루론산(바람직하게는, 푸마르산-가교 히알루론산)의 혼합으로 적절한 점도와 기계적 강도(탄성도 등)를 가지며, 이와 함께 생체 적합성 미립자에 의해 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성이 개선된다. 이에 따라 본 발명의 필러 조성물은 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다. 또한, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의해 각 성분들이 균질하게 혼합 분산되고 유연성을 가져 주사기를 통해 원활히 주입될 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 본 발명에 따른 필러 조성물을 제조하기 위한 제조방법으로서, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 가교제를 반응시켜 가교 히알루론산을 생성(합성)하는 제2단계; 생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및 상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합하는 제4단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법을 제공한다. 이하, 본 발명의 실시형태에 따른 필러 조성물의 제조방법을 설명하면서 본 발명에 따른 필러 조성물의 실시형태를 함께 설명하면 다음과 같다.
[제1단계] 비가교 히알루론산
본 발명에서, 상기 비가교 히알루론산은 가교 결합되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 통상과 같다. 구체적으로, 상기 비가교 히알루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결된 히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다. 상기 히알루론산염은, 예를 들어 히알루론산나트륨 등을 들 수 있다.
상기 비가교 히알루론산은, 예를 들어 통상과 같이 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 것을 사용할 수 있다. 본 제1단계에서는 적어도 위와 같은 비가교 히알루론산을 포함하는 비가교 히알루론산 용액을 준비한다. 이때, 상기 비가교 히알루론산 용액은 비가교 히알루론산(히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염)의 분산을 위한 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 포함할 수 있다.
[제2단계] 가교 히알루론산의 생성
비가교 히알루론산과 가교제를 반응시켜, 상기 비가교 히알루론산이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산을 생성(합성)한다. 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 비가교 히알루론산은 가교되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 상기한 바와 같다. 즉, 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 비가교 히알루론산은, 예를 들어 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 히알루론산 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따라서, 상기 가교 히알루론산의 생성(합성)을 위한 가교제는 푸마르산(FA ; Fumaric acid)으로부터 선택된다. 즉, 본 발명에서, 상기 가교 히알루론산은, 비가교 히알루론산(가교되지 않은 히알루론산 및/또는 히알루론산염)이 푸마르산(FA)에 의해 가교 결합된 푸마르산-가교 히알루론산을 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 푸마르산-가교 히알루론산은 기존의 다른 가교물(예를 들어, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 에테르계 가교제를 사용하여 가교 결합된 가교 히알루론산)에 비해 반응성이 좋고 필러 특성(탄성도 등)에 유리하며, 이는 또한 피부 자극(독성)이나 부작용이 없다.
한편, 상기 가교제로서 푸마르산(FA) 대신에 푸마르산 유도체(예를 들어, 푸마르산에 염소기(Cl-)가 결합된 푸마르산 염화물 등)를 고려해 볼 수 있다. 그러나 상기 푸마르산 유도체(푸마르산 염화물 등)는 푸마르산(FA)보다 반응성에서는 다소 유리할 수 있으나, 이는 잔류물(미반응물)이 존재할 경우 독성이나 부작용을 유발한다. 이에 반해, 상기 푸마르산(FA)은 잔류하더라도 독성이나 부작용을 유발하지 않고, 기존 에테르계 가교제 비해 높은 반응성을 가지며 필러에 적합한 특성을 갖는다.
본 발명에서, 상기 푸마르산-가교 히알루론산은, 하기 (a) 내지 (c) 중에서 선택된 하나 이상의 가교물을 포함한다.
(a) 히알루론산이 푸마르산(FA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산의 가교물
(b) 히알루론산염이 푸마르산(FA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산염의 가교물
(c) 히알루론산과 히알루론산염이 푸마르산(FA)(가교제)에 의해 가교 결합된 히알루론산-히알루론산염의 가교물
또한, 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 푸마르산-가교 히알루론산을 생성(합성)함에 있어서는 비가교 히알루론산(가교되지 않은 히알루론산 및/또는 히알루론산염)과 푸마르산(FA)을 약 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비(즉, 비가교 히알루론산 : 푸마르산 = 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비)로 포함하는 반응물을 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(KPS ; potassium persulfate), 과황산나트륨(SPS ; sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(SBS ; sodium bisulfite)으로부터 선택된 하나 이상의 존재 하에서 80℃ ~ 160℃의 온도에서 2 ~ 4시간 동안 에스테르화 가교 반응시켜 생성(합성)하는 것이 바람직하다. 보다 구체적인 실시형태에 따라서, 반응기에 비가교 히알루론산(가교되지 않은 히알루론산 및/또는 히알루론산염)을 약 2 ~ 3중량%로 포함하는 용액에 푸마르산(FA)을 약 0.01 ~ 0.5중량%(반응물 기준)로 넣고, 여기에 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite) 중에서 선택된 하나 또는 두 개 이상을 더 첨가한 다음, 반응기의 온도를 80℃ ~ 160℃로 유지시키면서 2시간 ~ 4시간 동안 교반을 진행하여 반응시킨다.
상기 푸마르산-가교 히알루론산을 생성(합성)함에 있어서, 상기 비가교 히알루론산과 푸마르산(FA)의 중량비(혼합 비율), 반응 온도 및 반응 시간은 푸마르산-가교 히알루론산의 제조효율(생성율), 반응성, 액성(pH) 및 필러 특성 등에 영향을 끼치는 중요한 기술적 인자로 작용한다.
먼저, 상기 비가교 히알루론산과 푸마르산(FA)의 중량비(혼합 비율)에 있어서, 푸마르산(FA)이 0.01 중량비 미만으로 사용되는 경우 푸마르산-가교 히알루론산의 제조효율(생성율)이 저하되며, 푸마르산(FA)이 0.5 중량비를 초과하여 사용되는 경우 미반응된 푸마르산의 잔류량이 많아지고 pH가 낮아진다. 그리고 상기 반응 온도가 80℃ 미만인 경우 반응성이 떨어져 비가교 히알루론산과 푸마르산(FA)의 가교 결합이 잘 진행되지 않으며, 상기 반응 온도가 160℃를 초과하는 경우 과도한 반응으로 점도가 너무 증가될 수 있다. 이때, 점도가 너무 증가되는 경우 필러 특성이 떨어지고, 유연성 저하로 주사기에 의한 피부 주입 시 압출이 어려워질 수 있다. 이러한 점을 고려할 때, 상기 반응 온도는, 바람직하게는 110℃ ~ 150℃가 좋다. 아울러, 상기 반응 시간은 2 ~ 4시간 정도가 바람직하며, 반응 시간이 2시간 미만인 경우 반응물의 사용량에 비해 푸마르산-가교 히알루론산의 제조효율(생성율)이 낮아질 수 있고, 4시간을 초과하는 경우 점도가 크게 증가될 수 있다.
따라서, 상기 푸마르산-가교 히알루론산을 생성(합성)함에 있어서는 푸마르산-가교 히알루론산의 제조효율(생성율), 반응성, 액성(pH) 및 필러 특성 등을 고려하여, 위와 같은 조건에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite) 중에서 선택된 하나 이상은 비가교 히알루론산과 푸마르산(FA)의 가교 결합을 위한 반응 개시제 및/또는 반응 촉매로서 작용한다. 이때, 상기 차아인산염은, 예를 들어 차아인산나트륨(Sodium hypophosphite)(NaPO2H2) 및 이의 1수화물(Sodium hypophosphite monohydrate) 등을 사용할 수 있다. 상기 푸마르산-가교 히알루론산의 생성(합성) 시에 차아인산염, 과황산칼륨, 과황산나트륨 및 아황산수소나트륨 중에서 선택된 하나 이상이 첨가되지 않은 경우, 푸마르산-가교 히알루론산의 생성이 어렵거나 반응속도가 현저히 낮아질 수 있다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 상기 차아인산염, 과황산칼륨, 과황산나트륨 및 아황산수소나트륨 중에서 선택된 하나 이상은 푸마르산(FA) 100중량부에 대하여 약 0.1 ~ 10중량부, 또는 0.5 ~ 5중량부로 사용될 수 있다.
하기 [화학식]은 상기 푸마르산-가교 히알루론산의 생성 과정(반응식)을 예시한 것으로서, 이는 선형 히알루론산(HA)과 푸마르산(FA)의 가교 반응을 보인 것이다. 하기 [화학식]에서, n은 예를 들어 50 ~ 5,000의 정수일 수 있으며, 구체적인 예를 들어 200 ~ 3,000의 정수일 수 있다. 하기 [화학식]에 보인 바와 같이, 상기 푸마르산-가교 히알루론산은 히알루론산(HA)의 -OH과 푸마르산(FA)의 -COOH에 의한 에스테르(-COO-) 결합을 갖는다.
[화학식]
본 제2단계에서는 적어도 위와 같은 가교 히알루론산(푸마르산-가교 히알루론산)을 포함하는 가교 히알루론산 용액을 제조한다. 이때, 상기 가교 히알루론산 용액은 겔(gel) 상태의 가교 히알루론산(푸마르산-가교 히알루론산겔)을 포함하되, 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 더 포함할 수 있다. 또한, 본 제2단계에서는 상기 겔(gel) 상태의 가교 히알루론산(푸마르산-가교 히알루론산겔)을 생성(합성)한 후, 통상과 같이 절단, 분쇄, 중화 및/또는 정제 등의 공정을 진행하여 미립자의 마이크로겔을 수득할 수 있다. 이때, 상기 정제는 중화제 및 미반응 가교제 등을 제거하기 위한 것으로서, 이는 통상과 같이 세척 공정 및/또는 여과 공정 등을 포함할 수 있다. 위와 같은 공정으로 수득된 미립자의 마이크로겔은 멸균/살균 처리된 후, 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분(제2필러)으로 사용될 수 있다.
[제3단계] 생체 적합성 미립자의 준비
상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는 생체 적합성 고분자(또는, 생분해성 고분자)로부터 제조된 미립자로서, 이는 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 필러 조성물의 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성 등을 개선할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는, 예를 들어 0.1 x 105 내지 5.0 x 105 Da(달턴), 0.1 x 105 내지 3.0 x 105 Da, 또는 0.2 x 105 내지 3.0 x 105 Da의 평균 분자량을 가지는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 미립자를 사용할 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 폴리카프로락톤(PCL ; Polycarprolactone), 폴리락트산(PLA ; Polylactic acid), 폴리디옥사논(PDO ; Ppolydioxanone), 폴리글리콜산(PGA ; Polyglycolic acid) 및 이들의 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 생체 적합성 고분자를 포함할 수 있다. 여기서, 상기 폴리락트산(PLA)은 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA) 및/또는 폴리-D,L-락트산(PDLLA)을 포함한다. 또한, 상기 공중합체는 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리락트산(PLA)으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 공중합체로서, 이는 예를 들어 폴리카프로락톤-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리글리콜산 공중합체 및/또는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 등을 들 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 크기(직경)가 작고 균일한 분포도를 가지는 것이 좋으며, 이는 예를 들어 구형의 입자로서 1㎛ ~ 100㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가질 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 구체적인 예를 들어 볼륨감 및 체내 지속성을 갖게 하면서 주사기에 의한 주입이 원활하도록 1㎛ ~ 30㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가지는 구형 입자를 사용할 수 있다. 또한, 상기 생체 적합성 미립자는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2중량% ~ 10중량%로 포함될 수 있다. 이때, 생체 적합성 미립자의 함량이 2중량% 미만인 경우, 이의 사용에 따른 볼륨감 및/또는 체내 지속성의 개선 효과가 미미할 수 있다. 그리고 생체 적합성 미립자의 함량이 10중량%를 초과하는 경우, 경우에 따라서 주사기에 의한 주입이 원활하지 않거나 이물감을 가질 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 바람직하게는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 3중량% ~ 8중량%로 포함될 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는 통상과 같은 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 유화법, 막유화법, 용매 증발법, 유화 용매 증발법, 스프레이 건조법, 침전법 및/또는 기계적 분쇄법 등을 통해 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 하나의 실시형태에 따라서 유기 용매에 생체 적합성 고분자를 녹인 고분자 용액과 계면활성제가 포함된 분산 용액을 강하게 교반시켜 에멀젼(emulsion)을 형성한 후, 용매를 제거(증발 및/또는 여과 등)하여 미립자를 분리하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합을 사용할 수 있으며, 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합을 사용할 수 있다.
[제4단계] 혼합
다음으로, 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러, 바람직하게는 푸마르산-가교 히알루론산), 생체 적합성 미립자(제3필러) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합한다. 이때, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은, 예를 들어 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 사용할 수 있다. 이러한 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 각 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러)을 균질하게 혼합 분산시키고 필러 조성물을 유연화시켜, 적어도 필러 특성을 개선하고 주사기의 원활한 주입을 도모한다.
본 제4단계(혼합)에서는 적어도 필러 특성을 고려하여, 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 가교 히알루론산(제2필러), 생체 적합성 미립자(제3필러) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 50 ~ 80 : 10 ~ 40 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 필러 조성물은, 유효성분으로서의 비가교 히알루론산(제1필러) : 가교 히알루론산(제2필러) : 생체 적합성 미립자(제3필러) : 폴리에틸렌글리콜(PEG) = 50 ~ 80 : 10 ~ 40 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비를 가질 수 있다. 이러한 중량비로 혼합된 경우, 양호한 필러 특성을 가지면서 유연성을 가져 주사기를 통한 주입이 원활하게 진행될 수 있다. 각 성분들의 구체적인 함량은 필러 조성물의 피부 적용 부위, 사용방법 및/또는 보관방법 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 필러 조성물은, 필러 조성물 전체 중량 기준으로 상기 4가지 유효성분을 약 5 ~ 80중량%, 또는 10 ~ 60중량%로 포함할 수 있다. 그리고 나머지 잔량은 첨가제, 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등이 차지할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 따라서, 본 제4단계(혼합)에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 더 혼합할 수 있다. 이때, 상기 이눌린, 이소플라본 및 비타민 C는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 각각 0.1 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다.
상기 이눌린(Inulin)은 식물에서 생산되는 과당중합체(fructan) 계통의 천연 다당류로서, 산업적으로는 주로 치커리(chicory)로부터 추출할 수 있다. 이눌린을 생산하는 식물들은 이눌린을 에너지원으로 이용하고, 뿌리 또는 지하경(rhizomes) 등에 저장한다. 이눌린은 미국 식품의약국(FDA)에 의해 가공식품의 식이섬유 성분으로서 승인된 바 있으며, 소화되지 않는 수용성 식이섬유로서 다양한 가공식품들에서 감미료, 식감 변화 등의 용도로 이용되고 있다. 이눌린은 사슬 끝에 존재하는 하나의 포도당 잔기와, β-(2,1) 결합으로 연결된 반복적인 과당 잔기들로 구성되어 있다(화학식: C6nH10n+2O5n+1). 표준적인 이눌린의 중합 정도(degree of polymerization; DP), 즉, 이눌린 사슬에 포함되어 있는 과당 단위체의 수는 2에서 60이다. 이눌린은 일반적인 섬유 성분에 비해 물에 잘 녹는다. 액체와 완전히 섞이면 이눌린은 겔(gel)을 형성하고 지방과 비슷하게 흰색의 크리미한 구조를 형성한다. 불용성의 초미세 이눌린 결정 입자들로 구성되는 3차원 겔 네트워크는 많은 양의 물을 고정하고, 물리적인 안정성을 부여한다. 이러한 이눌린 구조는 또한 거품과 에멀전의 안정성을 증대시킬 수도 있다. 이눌린은 약물의 부형제(excipient: 약에 사용되는 직접적인 약효가 없는 물질)로서, 단백질성 약물의 안정화, 용해율 증대, 특정 목표로의 운반 증대 등 다양한 목적으로 이용된다. 이눌린은 또한 신장의 기능, 즉, 사구체여과율(glomerular filtration rate)을 측정하는 표준 진단 도구로서 이용된다. 이눌린이 정맥으로 투입되면 이후 신장을 통해 배설된다. 위와 같은 기능 및 작용을 가지는 이눌린은 본 발명의 필러 조성물에 포함되어, 예를 들어 필러 조성물의 안정화, 용해율 증대 및/또는 약리 효과 등을 도모할 수 있다.
상기 이소플라본(isoflavone)은 주로 콩(대두)에 함유된 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 화합물이다. 상기 이소플라본은 본 발명의 필러 조성물에 포함되어, 예를 들어 피부 미백, 노화 방지 및 주름 개선 등을 도모할 수 있다. 상기 이소플라본은 콩(대두)에 함유된 것으로서 제니스테인(genistein), 다이드제인(daidzein), 글리시테인(glycitein), 포르모노네틴(formononetin), 비오카닌 A(biochanin A) 및 에쿠올(equol) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 비타민 C는 면역 기능 향상, 콜라겐의 생성 촉진, 피부 미백, 노화 방지 및 주름 개선 등을 위해 사용된다. 상기 비타민 C는 L-아스코르브산(L-ascorbic acid), 아스코르브산 폴리펩타이드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트(Ascorbyl palmitate) 및 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 본 제4단계(혼합)에서는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 마취제, 완충액, 식염수 및/또는 첨가제 등을 더 혼합하여 필러 조성물을 제조할 수 있다.
상기 마취제는 국소 마취제로서, 예를 들어 리도카인(lidocaine), 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate) 및/또는 벤조카인(benzocaine) 등으로부터 선택될 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 2중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 완충액은, 예를 들어 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸바비투르산 및/또는 아세트산 나트륨 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용액을 사용할 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2 ~ 30중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 첨가제는 글리세린, 아미노산, 산화방지제 및/또는 미네랄 등을 예로 들 수 있으며, 이들은 각각 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조예, 실시예 및 비교예를 예시한다. 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기의 비교예는 종래 기술을 의미하는 것은 아니며, 이는 단지 실시예와의 비교를 위해 제공된다.
[제조예] 푸마르산-가교 히알루론산의 합성
< 제조예 1 >
평균 분자량 약 1.5 x 105 Da의 히알루론산(HA)을 준비(Sigma-Aldrich에서 구입)한 다음, 이를 인산염 완충액에 넣고 약 90℃에서 혼합 교반하여, 히알루론산(HA)이 약 2.4wt%로 균질하게 용해된 히알루론산 용액을 제조하였다. 또한, 가교제로서 무수 푸마르산(FA)을 준비(Sigma-Aldrich에서 구입)하였다. 이때, 무수 푸마르산(FA)에 히알루론산(HA)을 직접 첨가하게 되면 에스테르 결합이 일어나지 않으므로, 먼저 반응기에 무수 푸마르산(FA)과 탈이온수(저항률이 18cm인 Millipore Milli-Q 여과 시스템을 통해 얻음)을 혼합 교반하여 푸마르산(FA)을 탈이온수에 녹였다. 이후, 반응기의 푸마르산 수용액에 상기 히알루론산 용액을 넣은 다음, 차아인산나트륨 수화물(Sodium hypophosphite monohydrate)을 첨가하였다. 히알루론산(HA)과 푸마르산(FA)은 약 2.4 : 0.2의 중량비로 사용되고, 차아인산나트륨 수화물은 푸마르산 100중량에 대해 약 4.5중량부로 사용되었다.
질소기류 하에서 반응기의 온도를 120±2℃의 항온으로 유지하고 약 3시간 동안 교반하여 가교화 반응(에스테르화 반응)을 진행하였다. 가교화 반응이 진행되는 동안 점도의 증가로 교반이 제대로 이루어지지 않아 초기보다 마그네틱 바(magnetic bar)의 rpm 속도를 높여주며 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 겔 상태의 푸마르산-가교 히알루론산이 생성됨을 확인하고, 통상과 같은 방법으로 중화와 정제를 진행하여, 푸마르산-가교 히알루론산을 포함하는 필러 용액을 제조하였다.
< 제조예 2 및 3 >
상기 제조예 1과 대비하여, 각 제조예에 따라 히알루론산(HA)과 푸마르산(FA)의 중량비, 반응 온도 및 반응 시간의 합성 조건을 달리하여 각 제조예에 따른 푸마르산-가교 히알루론산을 포함하는 필러 용액을 제조하였다. 각 제조예에 따른 푸마르산-가교 히알루론산의 합성 조건을 하기 [표 1]에 나타내었다.
[시험예 1] 표면 이미지 관찰
첨부된 도 1은 각 제조예에 따라 제조된 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액을 탈수 및 건조한 후의 SEM 사진이다. 도 1에 보인 바와 같이, 비가교 히알루론산(도 1의 비가교 HA)에 비해, 상기 각 제조예에 따라 푸마르산(FA)으로 가교된 FA-가교 HA의 경우, 표면 구조가 변화(다공성이 증가)됨을 알 수 있었다. 또한, 푸마르산(FA)의 사용량에 따라 표면 구조가 조금씩 달라짐을 알 수 있었다.
[시험예 2] 물성 평가
상기 각 제조예에 따른 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액에 대하여, 통상과 같은 방법으로 레오미터(Rheometer)를 이용하여 1 Hz 주파수에서 탄성 모듈러스(G')와 점도를 측정하였다. 그 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다.
| 비 고 | 푸마르산-가교 히알루론산의 생성 조건 | 물성 평가 결과 | |||
| 히알루론산 : 푸마르산의 중량비 |
반응 온도 | 반응 시간 | 탄성 모듈러스 (G') |
점도 | |
| 제조예 1 | 2.4 : 0.2 | 120℃ | 3 시간 | 26.8 Pa | 8.4 Pa·s |
| 제조예 2 | 2.4 : 0.4 | 165℃ | 5 시간 | 30.9 Pa | 14.7 Pa·s |
| 제조예 3 | 2.4 : 0.005 | 75℃ | 3 시간 | 14.2 Pa | 3.8 Pa·s |
상기 [표 1]에 보인 바와 같이, 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액은 반응에 사용된 히알루론산(HA)과 푸마르산(FA)의 중량비(혼합 비율), 반응 온도 및 반응 시간의 합성 조건에 따라 물성(탄성 모듈러스(G') 및 점도)이 달라짐을 알 수 있었다. 먼저, 제조예 1과 같은 탄성 모듈러스(G') 및 점도는 필러 특성에 적합한 수치를 나타낸다. 반면에, 반응 온도가 높고 반응 시간이 긴 경우(제조예 2)에는 점도가 과도하게 높아짐을 알 수 있었다. 또한, 히알루론산(HA) 대비 푸마르산(FA)의 중량비가 낮고 반응 온도가 낮은 경우(제조예 3), 가교 반응이 제대로 진행되지 않아 탄성 모듈러스(G')가 매우 낮고, 점도의 경우에도 매우 낮게 평가됨을 알 수 있었다.
[실시예 1]
질소기류 하에서 교반기가 달린 용기에 제1필러로서 히알루론산 용액(인산염 완충액에 히알루론산(HA)이 약 13.5wt%의 용해된 비가교 히알루론산 용액)을 넣고, 여기에 제2필러로서 상기 제조예 1에 따라 제조된 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액을 투입하였다. 이후, 상기 혼합 용액에 폴리에틸렌글리콜(PEG)(MW 400, Sigma-Aldrich에서 구입)을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 생체 적합성 미립자(제3필러)로서 평균 직경 약 15㎛의 PCL 마이크로 미립자를 투입하고 균질해질 때까지 혼합 교반하였다.
다음으로, 상기 교반 용액에 첨가 성분으로서 이눌린(독일 Merck사 제품), 제니스테인을 주성분으로 하는 이소플라본 용액(독일 BASF사 제품), L-아스코르브산(비타민 C 제품) 및 리도카인을 더 첨가하고, 약 32℃에서 혼합 교반하였다. 이어서, 멸균 처리한 후 기포를 제거하여 본 실시예에 따른 필러 조성물을 제조하였다. 본 실시예에 따라 제조된 필러 조성물은 제1필러로서의 히알루론산 용액(비가교 히알루론산) 약 68.2wt%, 제2필러로서의 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액 약 12.5wt%, 제3필러로서의 PCL 마이크로 미립자 약 6.4wt% 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 약 3.2wt%를 포함하고, 나머지는 첨가 성분 등이다.
상기 PCL 마이크로 미립자는 폴리카프로락톤(PCL)(평균 분자량 약 0.5 x 105 Da)을 용매 디클로로메탄에 녹인 PCL 용액과 증류수에 메틸셀룰로오스(MC)를 분산시킨 분산 용액을 준비하고, 상기 PCL 용액과 분산 용액을 약 500rpm으로 교반시켜 에멀젼이 형성되도록 한 다음, 용매를 증발시킨 후 여과지로 여과시켜 분리한 것을 사용하였다. 이때, 분리된 PCL 미립자는 증류수로 3회 세척 후, 동결 건조되었다.
[비교예 1]
상기 실시예 1과 대비하여, 제2필러(푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액)를 혼합하지 않은 것을 본 비교예에 따른 시편으로 사용하였다.
[비교예 2]
상기 실시예 1과 대비하여, 제1필러(히알루론산 용액)를 혼합하지 않고, 제2필러로는 제조예 2에 따라 제조된 푸마르산-가교 히알루론산 필러 용액을 사용한 것을 본 비교예에 따른 시편으로 사용하였다.
상기 각 실시예 및 비교예에 따른 필러 조성물에 대하여, 상기와 동일한 방법으로 탄성 모듈러스(G')와 점도를 측정하였다. 또한, 각 필러 조성물을 주사기에 충전한 후, 압출력을 평가하였다. 이때, 압출력은 주사기를 손으로 눌렀을 때, 필러 조성물의 압출 정도(힘이 드는 정도)로 평가하였다. 그 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
| 비 고 | 탄성 모듈러스 (G') |
점도 | 주사기에 의한 압출력 |
| 실시예 1 (제조예 1) |
25.1 Pa | 7.1 Pa·s | 적절 |
| 비교예 1 | 14.2 Pa | 4.1 Pa·s | 너무 쉽게 압출됨 |
| 비교예 2 (제조예 2) |
31.3 Pa | 11.9 Pa·s | 압출이 잘 되지 않음 |
상기 [표 2]에 보인 바와 같이, 실시예 1에 따른 필러 조성물은 선형의 비가교 히알루론산(제1필러), 푸마르산-가교 히알루론산(제2필러) 및 PCL 마이크로 미립자(제3필러)의 혼합을 포함하되 유연성을 가져 필러 특성에 유리한 물성을 가지면서 주사기에 의한 압출이 적절함을 알 수 있었다.
Claims (7)
- 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물이고,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산;
생체 적합성 미립자; 및
폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 피부 필러 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피부 필러 조성물은, 상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 50 ~ 80 : 10 ~ 40 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하는 피부 필러 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 생체 적합성 미립자는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리디옥사논(PDO), 폴리글리콜산(PGA) 및 이들의 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 생체 적합성 고분자를 포함하고, 1㎛ ~ 30㎛의 평균 입자 크기를 가지며,
상기 생체 적합성 미립자는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2중량% ~ 10중량%로 포함되고,
상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 피부 필러 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 있어서,
상기 가교 히알루론산은, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 푸마르산에 의해 가교 결합된 푸마르산-가교 히알루론산을 포함하는 피부 필러 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 푸마르산-가교 히알루론산은, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 푸마르산을 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비로 포함하는 반응물이 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)으로부터 선택된 하나 이상의 존재 하에서 에스테르화 가교 반응되어 생성된 피부 필러 조성물.
- 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물의 제조방법이고,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 가교제를 반응시켜 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상이 가교제에 의해 가교 결합된 가교 히알루론산을 생성하는 제2단계;
생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
상기 비가교 히알루론산, 가교 히알루론산, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합하는 제4단계를 포함하고,
상기 제2단계는, 상기 가교제로서 푸마르산을 사용하되, 상기 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상과 상기 푸마르산을 2 ~ 3 : 0.01 ~ 0.5의 중량비로 포함하는 반응물을 차아인산염(hypophosphite), 과황산칼륨(potassium persulfate), 과황산나트륨(sodium persulfate) 및 아황산수소나트륨(sodium bisulfite)으로부터 선택된 하나 이상의 존재 하에서 80℃ ~ 160℃의 온도에서 2시간 ~ 4시간 동안 에스테르화 가교 반응시켜 푸마르산-가교 히알루론산을 생성하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
- 제6항에 있어서,
상기 제4단계에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및 비타민 C를 더 혼합하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
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2022
- 2022-08-23 KR KR1020220105316A patent/KR102643334B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|
| KR102643334B1 (ko) | 2024-03-05 |
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