CN104039367A - 生物可降解复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物可降解复合材料以及其制备方法。根据本发明的生物可降解复合材料优选为可用于再生医学领域的骨重建材料，尤其是用作骨再生的骨缺陷临时填料。

Description

生物可降解复合材料
技术领域
本发明涉及生物可降解复合材料以及其制备方法。根据本发明的生物可降解复合材料优选为可用于再生医学领域的骨重建材料，尤其是用作骨再生的骨缺陷临时性填料。
背景技术
骨缺陷以及其处理已经久为人所知。例如，在外伤事件(骨折)情况下会出现骨缺陷。此外，疾病，例如肿瘤，由于骨质疏松或卸荷，如在牙槽脊萎缩的情况下所引起的骨质溶解，也会造成骨缺陷。在所有这些情况下，都存在必须通过再生措施进行处理的骨缺陷。
适合于移植的内生(自生)骨的贮备非常有限：可以在髂脊区域、在下巴或颌角中、在胫骨头处，或者通过在肋骨或腓骨处的移出，以实现用于在另一个位置重建的骨的移出。除了有限的可获取性，自生骨的移出还关系到病人相当大的风险，比如骨移出的进一步外科手术以及在移出位置产生术后不适的可能性。
除了自生骨的移出，还应提及来自人类捐献者的供体骨(外源骨(allogenic bone)，异体移植(allograft))。这类骨要使用繁琐的化学方法处理，以除去来自骨的所有外来过敏物。除了排异反应的风险，还应该提及对应于捐献者年龄以及生活方式的骨矿物差异，这就不能保证有可重现的治疗结果，即使在经过绝对可重复的制备方法之后。该内容见述于出版物GRYNPAS，"Age and disease-related changes in the mineral phaseof bone",Calcif.Tissue Int.1993,53(1):57-64。
作为替代自生骨的进一步可能方法，已经进行了各种尝试处理哺乳动物的骨，以便除去所有的有机物质。在这些情况下，同样仍有免疫反应的残留风险，并且同样仍有疾病跨越物种屏障的可能性。现在可以使用复杂精良的技术，在所谓异体骨代用材料的情况下最大程度地减少这类风险。
除了所述风险，许多生物来源的材料也有相对于X射线不透明的问题：临床医学家可能发现在X射线图像中很难将骨移植体与健康的骨环境区分开，并且相应地可能不是总能令人满意地检查缺陷的填充是否已经成功而充分，以及难以监测康复进程。EP0932373因此提出了包括脱矿物和部分脱矿物的骨粒子的骨植入体，所述骨植入体配备有不透射线的标志物。
替代生物材料的开发要求有对代谢和天然骨重建及降解过程的认识。骨不断地由造骨细胞形成，并且由破骨细胞再吸收。生物材料的降解通过细胞吸收和水解降解两者发生。
在六十年代发现了信号蛋白，所述信号蛋白是哺乳动物细胞分泌的，以影响相邻的细胞(Urist,Marshall R.(1965)."Bone:formation by auto-induction".Science12:150(698):893-899)。其起骨诱导的作用，也即它们能够诱导骨生长。这些所谓的Bone Morphogenetic Protein(BMP)(骨形态发生蛋白)和各种生长因子如转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)和其它的细胞因子可导致高度加速的骨生长。为了不从哺乳动物的骨或其它身体部分提取这些蛋白，现在正在努力使用重组生物技术生产。为了实现材料的缓慢释放，可提供使细胞因子固定在其上或其中的基体。这类基体可以是例如骨重建材料、生物陶瓷、有机聚合物以及胶原或明胶。
由于上述与自生骨、供体骨或异体骨使用相关的许多问题，能代替或补充天然骨材料使用的合成生物材料形式的替代物的早期研究已经开始。
在合成生物材料的情况下，骨替代材料和骨重建材料之间是有区别的。骨替代材料不可吸收或者只可很轻微地吸收，并且一旦完全康复，其可在缺损中形成骨/骨替代材料构造。相比之下，骨重建材料是完全可吸收的，并且在经过一定时间后可被内生的局部骨代替。合成骨替代材料或骨重建材料例如由已经烧结或从溶液沉淀的磷酸钙组成，例如羟磷灰石(HA，Ca10(PO4)6(OH)2)或β-磷酸三钙((β-TCP,Ca3(PO4)2)；生物陶瓷，例如生物玻璃或玻璃陶瓷；或生物可降解塑料。典型的骨替代材料由例如HA或钛组成。典型的骨重建材料由以下组成：β-TCP，生物玻璃，可吸收玻璃陶瓷或生物可降解塑料，如聚酯。
骨重建介质的再生潜力在很大程度上是由其孔隙度的特定形貌所决定的。对于血液和体液的渗透，对于向细胞提供营养，以及对于材料的分解/降解，孔(pore)和孔穴(cavity)都很重要。互连的微孔网络主要保证材料的生物相容性，而100-500μm大小范围的互连大孔主要促进通过材料的骨生长。在复合材料和松散颗粒两者中，当描述粒间空隙与骨向内生长行为的关系时，粒间空隙应类似地理解为孔。
粒径和粒子形貌对于骨重建介质的再生潜力也很重要。小的粒子会引起炎症、无菌性炎症反应。例如，久已为人所知的磨损，尤其是人造关节的关节面磨损，会导致由巨形外来机体清除细胞(巨噬细胞)对粒子的吞噬清除所造成的炎症反应。所述过程通常称为吞噬作用，其可以简单地描述为粒子被巨噬细胞结合或结合到巨噬细胞中，以及随后将其清除。巨噬细胞吞噬作用是众多研究的课题。GONZALEZ等(O.Gonzalez,R.L.Smith,S.B.Goodman,"Effect of size,concentration,surface area andvolume of polymethylmethacrylate particles on human macrophages in vitro",Journal of Biomedical Materials Research1996(30),463-473)报告了易吞噬(0.325μm和5.5μm)和不易吞噬(200μm)的粒子。PETERS等写道，关于β-磷酸三钙所构成的生物材料，为了避免吞噬作用现象，平均粒径应该在大于或等于7-10μm的范围(F.Peters,D.Reif,"Functional Materials forBone Regeneration from Beta-Tricalcium Phosphate",Mat.-wiss.u.Werkstofftech.2004,35(4),203-207)。
骨重建介质的其它重要性能有例如生物相容性、稳定性，尤其是机械强度，可吸收性、总孔隙度、与骨缺陷的适应性、以及治疗医生的易操作度。
生物相容性是对骨重建介质的基本要求，因为其决定了合成材料与人体组织的相容性。有许多因子在生物相容性中起作用。例如，骨重建介质的表面性质对于生物相容性，正如其总体设计(例如粒径、粒子形貌、总孔隙度、以及粒间和颗粒内孔隙的形貌，也即孔隙大小分布和骨重建介质的单独颗粒内以及颗粒之间的互连)和化学组成一样重要。为了使内生的防御细胞不会将所述材料识别为外来体，重要的是骨重建介质与所替代的骨组织必须在物理和化学特性上相匹配。然而，骨重建介质的行为总是会像外来体，因为其毕竟不是内生的组分。
为了增加生物相容性，已经建议例如向合成生物材料加入胶原，因为这样可以得到骨类似物，这里假定骨由30%的1型胶原和70%的缺钙碳磷灰石组成。胶原是生物相容的，并且可以形成骨形成细胞(造骨细胞)粘合的优选基体。1型胶原是最常见的变例，其通常用于再生医学和组织工程领域。胶原可以从人类或动物组织提取，例如皮肤或腱。由胶原和磷酸钙组成的有机无机复合材料可以通过体外矿化或者通过传统的混合和冷冻干燥方法得到。
例如，对含羟磷灰石的复合材料中的胶原已有描述(Rodrigues et al.,Characterization of a bovine collagen-hydroxyapatite composite scaffold forbone tissue engineering,Biomaterials24,2003,4987-4997)。复合材料的表面有Arg-Gly-Asp(RGD)蛋白序列，这对特定成骨细胞的整联蛋白与基底表面相互作用有积极影响。由胶原和羟磷灰石组成的复合材料以及各种制备方法也在Wahl und Czernuska的出版刊物中有描述(Collagen-Hydroxyapatite Composites for Hard Tissue Repair,European Cells andMaterials,11,2006,43-56)。
为了增加机械强度，EP1413321提出了使用玻璃陶瓷，尤其是碱性正磷酸钙(calcium alkali orthophosphate)玻璃陶瓷，例如具有化学组成Ca2KNa(PO4)2的。所述材料还可以掺杂硅酸盐，除了具有提高的机械稳定性，还表现出增加的生物活性和长吸收次数。
有许多其总体设计和/或其化学组成不同的其它合成骨替代或骨重建材料已为人们所知。例如，以下文献描述了骨替代或骨重建材料：EP0267624,DE29922585,DE3717818,WO2004/112855,EP1413323,EP0941130,WO2009/00445,US2003/009235,EP0164483,US4,795,467,EP0243178,EP0984745,DE3414924,DE4222763,DE3784646,US5,071,436,EP0309241,EP0386253,EP1891984,WO98/22154,EP1150726,EP1270025,US2005/0159820,US7,189,263,WO02/22045,DE102006026000,WO03/022319,US2008/0187571,WO2006/031196,US7,544,212,WO2005/051447,WO2006/095154,US2006/0172918,WO03/071991,DE102005034421,US2002/0133238和EP0302847。
也已经有人提出在合成生物材料中使用生物活性化合物。例如，对骨替代或骨重建材料结合成骨蛋白、生长因子、抗菌素和其它生物活性化合物已有描述，例如，在WO89/09787,WO89/09788,DE69403439,WO02/051449,WO96/39202,EP1372748和EP1719531中。
尽管已有大量已知的和商业途径可得到的骨替代和骨重建材料，在矫形外科领域对骨缺陷的处理，以及同样地在口腔或颌面部中对缺损的处理仍然是对临床医学家的巨大挑战。其原因是，直到现在，一直没有可获取的材料能够与骨组织的物理和化学特性以最佳的方式匹配，同时其具有所要求的机械强度、可吸收性、对骨缺陷的适应性以及治疗医生的易操作性。
迄今为止已知骨替代和骨重建材料的缺点是其经常只能对所要求性能之一进行优化。例如，在骨替代和骨重建材料具有良好机械强度的情况下，可吸收性、对骨缺陷的适应性和治疗医生的易操作度通常有限。
已知骨替代和骨重建材料的其它问题是其X射线不透明性低，从而导致不能成功进行监测处理。
迄今已知的骨替代和骨重建材料的孔的形貌以及粒径也可能产生问题。例如，骨不能完全地通过孔太长且弯曲的骨替代和骨重建材料生长。过长的互连大孔体系也蕴藏了细菌的风险，所述细菌能定居在大孔体系的封闭端中，从而躲避抗菌素的系统性处理，例如，如PALM所描述(Palm,F."Cerasorb M-a new synthetic pure-phaseβ-TCP ceramic in oraland maxillofacial surgery",Implants2006,3(Sept))。进一步，粒子太小或在吸收过程或由于磨损而碎裂成微粒的骨替代和骨重建材料可能会引起炎症反应。使用骨替代和骨重建材料时，由于其为非内生的组织，骨替代和骨重建材料的行为总是像外来体，因此发生炎症、无菌性炎症反应仍然是观察到的常见问题。
本发明的目的是提供新型生物可降解复合材料，尤其是骨重建材料，与现有技术相比，所述材料具有改善的性能，例如，如通过防止吞噬作用而降低发生异物反应，有更高的X射线不透明性以及更好的易操作性和对骨缺陷的适应性。
发明内容
本发明涉及生物可降解复合材料，尤其是骨重建材料，所述材料具有改善的性能。
为此目的，本发明提供了一种生物可降解复合材料，其特征在于所述复合材料至少含有无机组分(a)；无机组分(b)；和至少一种有机组分(c)；其中无机组分(a)的密度和无机组分(b)的密度不同。
尤其是，本发明提供了用于骨重建或替代的生物可降解复合材料，所述材料具有开孔式的基础结构，其特征在于所述复合材料至少含有无机组分(a)；无机组分(b)；和至少一种有机组分(c)；其中无机组分(a)是颗粒材料，并且每个颗粒具有以颗粒体积计30-40体积%的颗粒内孔隙度；无机组分(b)是颗粒材料，并且每个颗粒具有以颗粒体积计60-70体积%的颗粒内孔隙度；并且无机组分(a)的密度和无机组分(b)的密度不同。
术语“生物可降解”是指可以在患者机体内通过细胞吸收和/或水解降解而降解的复合材料。
如本文中所使用的术语“无机组分”是指适合作为骨替代或骨重建材料的生物相容的无机材料。这类材料在现有技术中已为人们所知，并且包括，例如，生物陶瓷，尤其是磷酸钙陶瓷，含SiO2、Na2O、K2O、CaO和/或P2O5的生物玻璃，玻璃陶瓷，或它们的混合物。
如本文中所使用的术语“有机组分”是指可以用于骨替代或骨重建材料的生物相容的有机化合物或生物相容的有机材料。这类化合物或材料在现有技术中已为人们所知，并且包括，例如，生物可降解塑料，如聚酯，乳酸或乙醇酸的聚合物，明胶，胶原，氨基多糖，透明质酸，透明质酸钠，透明质酸钙，甲基纤维素，乙基纤维素，丙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，淀粉，右旋糖酐，羟乙基淀粉，藻酸盐，聚乙二醇，白蛋白，壳聚糖，多肽，蛋白质和抗菌素。
优选地，所述生物可降解复合材料的特征在于，无机组分(a)存在量为2-20重量%，以复合材料计；无机组分(b)存在量为60-78重量%，以复合材料计；有机组分(c)的存在量为10-20重量%，以复合材料计，条件是复合材料中所含组分的总量不高于100重量%。
所述生物可降解复合材料的特征还可以在于，无机组分(a)的密度大约是0.8-1.5g/cm3，无机组分(b)的密度大约是0.5-0.9g/cm3，条件是无机组分(b)的密度低于无机组分(a)的密度，并且密度差为至少0.1g/cm3。
所述生物可降解复合材料的特征还可以在于，无机组分(a)的堆密度大约是0.8-1.5g/cm3，无机组分(b)的堆密度大约是0.5-0.9g/cm3，条件是无机组分(b)的堆密度低于无机组分(a)的，并且密度差为至少0.1g/cm3。
所述密度差为无机组分(a)的密度与无机组分(b)的密度之差(密度差=[无机组分(a)的密度-无机组分(b)的密度])。
所述生物可降解复合材料可以另外含有无机组分(d)。优选地，这类复合材料的特征在于，无机组分(a)存在量为2-20重量%，以复合材料计；无机组分(b)存在量为60-78重量%，以复合材料计；无机组分(d)存在量为0.1-28重量%，以复合材料计；有机组分(c)存在量为10-20重量%，以复合材料计，条件是复合材料中所含组分的总量不高于100重量%。优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)和/或无机组分(b)和/或任选存在的无机组分(d)含有微孔和/或中孔和/或大孔。根据本发明，<10μm的孔为微孔，10-50μm的孔为中孔，>50μm的孔为大孔。优选地，微孔、中孔和/或大孔可以互连。更优选地，微孔形成孔间互连网络，离散的中孔和大孔以均匀的分布引入到所述互连网络中。
更优选地，所述生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)的孔隙度、无机组分(b)的孔隙度和/或任选存在的无机组分(d)的孔隙度为20-85体积%，在每种情况均以无机组分的总体积计。
优选地，所述生物可降解复合材料的特征可以进一步在于，无机组分(a)、无机组分(b)和/或任选存在的无机组分(d)是含有生物活性、多边形、磨圆的粒子的颗粒材料，其由磷酸钙和/或含钠和/或含钾和/或含钙和/或含硅酸盐的酸性和/或中性和/或碱性的生物玻璃、玻璃陶瓷或它们的混合物组成。
优选地，所述生物可降解复合材料的特征还可以在于，无机组分(a)和/或无机组分(b)和/或任选存在的无机组分(d)是含有生物活性、多边形、磨圆的粒子的颗粒材料，其由磷酸钙组成，所述磷酸钙含有以磷酸钙计0-25重量%的硅酸盐玻璃添加剂，该磷酸钙的晶格的晶体结构没有任何改变，所述磷酸钙选自β-磷酸三钙，优选含0-15重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相(pure phase)β-磷酸三钙，磷酸一钙一水合物，无水磷酸一钙，磷酸二钙二水合物，无水磷酸二钙，β-磷酸三钙，磷酸四钙，白磷钙石，磷酸八钙，羟磷灰石，氧磷灰石，A型碳磷灰石，B型碳磷灰石，缺钙羟磷灰石，无定形磷酸钙，无定形的含碳酸盐磷酸钙，碱性正磷酸钙玻璃陶瓷，或它们的混合物。
进一步，所述生物可降解复合材料的特征可以优选在于，无机组分(a)是粒子大小为1000-2000μm的颗粒材料，无机组分(b)是粒子大小为150-500μm的颗粒材料，任选存在的无机组分(d)是粒子大小为150-500μm的颗粒材料，总孔隙度大约是50-60体积%，以无机组分(a)或(b)的孔隙度计。
总孔隙是指所有存在孔的和。孔隙度分为颗粒内孔隙度(也即无机组分(a)、(b)或(d)之一的单一颗粒中所含的孔)，和粒间孔隙度(也即所讨论无机组分的颗粒之间的空隙所形成的孔)。可根据所讨论无机组分颗粒的堆密度(bulk density)和夯实密度(tamped density)测定总孔隙度。所讨论无机组分堆密度(重量/体积)的测定包括，用无机组分填充量筒至固定的体积(容积)，并且通过称重来确定无机组分的重量。然后通过夯实体积计冲击500下夯实材料，再次测定量筒中的体积；测得的密度(重量/体积)即为夯实密度。夯实体积计商业途径可得到，例如Erweka的Tampingvolumeter SVM22。根据欧洲药典Ph.Eur4,2002;Chapter2.9.15Bulkand tamped densities，进行夯实体积的测量。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)是粒子大小为150-500μm且密度为0.9-1.5g/cm3的颗粒材料，而无机组分(b)是粒子大小为1000-2000μm且密度为0.6-0.8g/cm3的颗粒材料。
通常可得到的颗粒状无机生物材料有各种粒度范围。可以得到特定粒径(颗粒直径)的粒子，例如，通过粉碎相对较大的生物陶瓷碎片，随后使用多级筛通过筛分分离。筛分例如有可商购的，如FritschAnalysette3振动筛分机。通过使用规定网目尺寸(平均值)的合适的试验筛(根据DIN4197)，例如0.15mm、0.25mm、0.5mm、1mm、2mm、4mm，可以得到含有特定大小(粒径)的粒子的颗粒材料。例如，用网目尺寸0.5mm(500μm)的试验筛首先筛分生物陶瓷，然后用网目尺寸0.15mm(150μm)的试验筛筛分已经通过筛的材料(≤500μm的粒子)，留下的材料(筛余物)是大小为150-500μm的粒子，而已通过筛子的粒子的大小为≤150μm。筛分之后，对单个级份进行称重，因此测得其分布。
优选地，无机组分(a)的颗粒内孔隙度(也即包含在单一颗粒(粒子)中的所有微孔、中孔和/或大孔的和)是30-40体积%，优选35体积%，以无机组分的单一粒子的体积计。
优选地，无机组分(b)的颗粒内孔隙度是60-70体积%，优选60体积%，以无机组分的单一粒子的体积计。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)是其初级粒子d50值为至少10μm的颗粒材料。d50值通过激光散射测定。为此，相应的产品为商业途径可得到的，例如FritschAnalysette22激光粒度机，其具有NeNe激光(波长632.8nm，激光输出4mW，激光类别IIIB)；根据Fraunhofer或Mie理论计算粒径分布。
“初级粒子”应理解为无机组分的初始粒子，所述初始粒子通过烧结团聚而形成颗粒；颗粒为初级粒子的团聚体，其中初级粒子相互牢固地粘合在一起。
无机组分(a)、无机组分(b)和无机组分(d)的颗粒(颗粒材料的粒子)的粒径可以为150-4000μm。优选地，无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)的颗粒材料可以由<63μm的烧结的初级粒子构成。根据本发明，优选使用<63μm并且d50值为至少10μm的初级粒子。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)在每种情况下都是由纯相β-磷酸三钙构成的颗粒材料，所述材料含有以β-磷酸三钙计0-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂，或以β-磷酸三钙计0-100重量%的碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂，尤其是Ca2KNa(PO4)2。
尤其优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)在每种情况下为由纯相β-磷酸三钙组成的颗粒材料，所述材料含有以β-磷酸三钙计0-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂，或为由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷组成的颗粒材料，所述材料含有1-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷计)，尤其是Si掺杂的Ca2KNa(PO4)2。
由纯相β-磷酸三钙构成的颗粒材料可以根据以下所述制备，用于组分M，所述材料含有0-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂，以β-磷酸三钙计。
由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷构成的颗粒材料可以根据以下所述制备，用于组分N，所述材料含1-15重量%，优选1-5重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷计)。
进一步，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)选自：明胶、胶原、糖胺聚糖、透明质酸、透明质酸钠、透明质酸钙、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、右旋糖酐、羟乙基淀粉、藻酸盐、聚乙二醇、白蛋白、壳聚糖、有机处理或脱矿物的外源或异体移植骨(allogenic or xenogenicbone)、合成多肽、甲状旁腺素、成骨蛋白、或它们的组合
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)的胶原为天然和/或复性的胶原。
进一步，生物可降解复合材料的特征可以优选在于，至少一种有机组分(c)的胶原为动物来源，优选为猪或牛来源。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)的胶原为I、II、或III型胶原，或它们的组合。
进一步，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)的成骨蛋白选自：OP-1,OP-2,OP-3,BMP2,BMP3,BMP4,BMP5,BMP6,BMP9,BMP10,BMP11,BMP12,BMP14,BMP15,BMP16,IGF,TGF,PDGF,GDF1,GDF3,GDF5,GDF6,GDF7,GDF8,GDF9,GDF10,GDF11，或它们的组合。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)包封无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)，和/或包含在且塞住无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)的孔。
进一步，生物可降解复合材料的特征可以在于，至少一种有机组分(c)与无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)是交联的。
生物可降解的复合材料的特征还可以在于，含有作为添加剂的其它组分在孔中和/或复合材料的表面上，该其它组分包括(i)水凝胶形成物的水溶液，所述水凝胶形成物选自改性纤维素、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、右旋糖酐、透明质酸、透明质酸钠、聚乙二醇、或它们的组合；和/或(ii)至少一种抗细菌、促进创伤康复、促进骨生长和/或禁止凝固的物质。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，复合材料的密度为0.1-2g/cm3，优选0.2-0.4g/cm3。“复合材料的密度”是指堆密度(重量/体积)，其通过用复合材料填充量筒至固定的体积，并且通过称重来确定复合材料的重量而测定。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，复合材料的比表面积为0.1-2m2/g，优选0.2-0.4m2/g。可根据Brunauer Emmett and Teller(BET)，使用气体吸附方法测定比表面积。
优选地，生物可降解复合材料的特征可以在于，复合材料的密度和比表面积之比为0.1-3，优选0.5-0.7或1.5-2.0。
生物可降解复合材料的特征还可以优选在于，根据复合材料的燃烧分析，其密度和体积收缩率之比为0.1-1.0，优选0.2-0.3或0.5-0.7。针对燃烧分析，复合材料在空气中在800℃时“燃烧”>30分钟(直至2小时)。通过在燃烧前后排水的方法测定样品体积，确定体积收缩率。使用燃烧分析之前的体积和燃烧分析之后的体积之差来确定体积收缩率。
生物可降解复合材料存在的形状可以为几何标准形状，优选为长方形、平行六面体、圆柱形或立方体，或者为骨缺陷的形状，优选髋臼的空球形形状或抽出腔区(extraction alveolus)的圆锥形形状。
优选地，生物可降解复合材料可以为无菌形式。
根据本发明，生物可降解复合材料还包括如上所述特征的所有组合，特别优选为优选特征的组合。
本发明还涉及用于制备根据本发明复合材料的方法，其包括以下步骤：
(S1)向含水溶液中加入至少一种有机组分(c)，以形成悬浮体；
(S2)向步骤(S1)的悬浮体加入无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)；并且，可选地添加交联剂；以及混合各组分以形成溶液；
(S3)将步骤(S2)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
优选地，本发明方法的特征可以在于，在步骤(S3)中冷冻干燥之后，对复合材料在80-120℃下另外进行0.25-48小时的热处理。
进而，本发明方法的特征可以在于，将以下有机酸或有机酸的水或酒精(alcoholic solution)溶液作为交联剂加入步骤(S1)的悬浮体中，优选蚁酸、醋酸、丙酸、或以下物质的水溶液或酒精溶液：甲酸(蚁酸)、乙酸(醋酸)、丙烷酸(丙酸)、丁烷酸(丁酸)、正丁酸、异丁酸、戊烷酸(戊酸)、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、特戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、羟基乙酸(乙醇酸)、羟基丙酸(乳酸)、D-乳酸、L-乳酸和以及其消旋体、β-羟基丙酸、α-羟基戊酸、β-羟基戊酸、γ-羟基戊酸、羟基丙二酸(丙醇二酸)、D-羟基琥珀酸(苹果酸)、L-羟基琥珀酸以及其消旋体、二羟基琥珀酸(酒石酸)旋光异构纯的及其消旋体(外消旋酒石酸)、丙烯烃酸(丙烯酸)、富马酸、马来酸、柠檬酸、中草酸、丙酮二羧酸、丁酮二酸、乌头酸、丙三羧酸、抗坏血酸、甲醛、戊二醛、京尼平(Genipin)、葡萄糖、果糖、麦芽糖、右旋糖、蔗糖、或其组合。
优选地，本发明方法的特征可以在于，对步骤(S2)的溶液通过引入气体或通过机械操作进行发泡，并且用发泡溶液进行步骤(3)，在冷冻干燥或热处理之前或之后进行复合材料成型。
除非另外指明，本说明书中所含的所有量和重量百分比(重量%)均相对于复合材料的总重量。
用于骨重建或替代的含开孔式的基础结构的本发明生物可降解复合材料可以通过以下制备：
(i)向含水溶液中加入猪胶原以形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的颗粒材料，其由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，粒子大小为1000-2000μm；作为无机组分(b)的颗粒材料，其由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，粒子大小为150-500μm；和作为交联剂的乙酸，以及混合各组分以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
优选地，在步骤(ii)中使用乙酸作为交联剂。
作为无机组分(a)、(b)、和(d)，纯相β-磷酸三钙尤其合适。
作为有机组分(c)，猪胶原，优选地猪的1型或3型胶原，或者它们的混合物尤其合适。
用于骨重建或替代的具有开孔式的基础结构的本发明生物可降解复合材料可以通过以下制备：
(i)向含水溶液中加入猪胶原以形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的颗粒材料，所述颗粒材料由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，其粒子大小为1000-2000μm；作为无机组分(b)的颗粒材料，所述颗粒材料由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，其粒子大小为150-500μm；和作为交联剂的乙酸，以及混合各组分以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
进一步，用于骨重建或替代的含开孔式的基础结构的本发明生物可降解复合材料可以通过以下步骤制备：
(i)向含水溶液中加入猪胶原形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的颗粒材料，所述颗粒材料由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂构成，其掺杂有1-5重量%的硅(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂计)，且粒子大小为1000-2000μm；作为无机组分(b)的颗粒材料，所述颗粒材料由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂构成，其掺杂有1-5重量%的硅(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂计)，且粒子大小为150-500μm，和作为交联剂的乙酸，以及混合各组分，以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
该新型生物可降解复合材料的优点是，因此提供了用于骨重建或骨替代的柔性材料，该材料在其实施方案中可以模制、捏合或恢复回原来的形状。本发明的复合材料因此表现出非凡的易操作性，可以适于所讨论的骨缺陷。本发明的复合材料是生物相容的且是骨诱导的，也即其形成新形成骨的导向路经(guideway)。进一步，本发明的复合材料的所有组分可以为有机体所吸收，也即可以经过细胞或水解降解。
一个特别的优点是康复过程可以用放射方法监测，因为本发明的复合材料由于其更高的X射线不透明性，可以在移植位置与生物环境区分开来。
本发明复合材料的进一步优点在于所用组分的停留时间的不同，所述停留时间是材料被100%吸收之前在有机体中保持的持续时间。至少一种的有机组分(c)的停留时间少于无机组分(a)、(b)和任选的(d)。理想地，无机组分生长相对较缓慢，需在3-6个月的时间内完全被骨代替，而有机组分只有3-8周的停留时间。借助于制备方法，有机组分可以例如交联，这样可以以可控制的方式将有机组分的停留时间调节在3-8周。有机组分的抑制作用可以保证不会发生无机组分的再结晶，例如磷酸钙相转变。
进一步，本发明的复合材料不限于使用特殊应用方法的应用；其适于普遍的应用，也即医学领域所常见的所有应用方法，特别是在牙科医学领域和整形外科领域中，例如，如压舌板、解剖刀、镊子、刷子、刀或注射或药筒系统。本发明的复合材料还可以不用将其碎裂成为小粒子的情形下就切割。
本发明的复合材料具有开孔式的基础结构，所述结构既具有能止血的(haemostyptic)性能，又能允许本发明复合材料获得血管(血管生成)和组织：血管和结缔组织在骨康复的早期可生长到本发明的复合材料中。血管使得能够在本发明复合材料的内部为细胞和初发组织代谢区(compartment)提供氧和营养。当出现空间上充分稳定的结缔组织结构的时候，有机组分已完全吸收。本发明的复合材料被内生的局部骨代替，这样可激励骨生长，且由于其位置固定器的功能，能防止更快速生长的结缔组织的向内生长。
本发明复合材料的进一步优点是其机械上非常稳定的结构。该结构使得本发明复合材料的孔隙度增加，且其生物活性增强。进一步，本发明复合材料的结构得到稳定，这样能使材料只会在用有机酸进行延长处理后受攻击或分解。根据本发明，酸在0-6小时期间的作用既不影响相稳定性也不影响初级粒子大小。只是在作用6小时以后才会发生任何可识别的初级粒子尺寸的减少，但仍不会降到能引发吞噬作用的临界阈值之下。
本发明复合材料的特别优点是创伤康复问题很少会遇见。例如，本发明复合材料的孔优选在移植的时候堵塞，目的是使材料初期时不会被躲避抗菌素系统性处理的病原体所渗透。如果孔填充胶原，如所优选，还可以让抗菌素穿过开口的海绵状胶原结构。进一步，在移植后的伤口愈合的急性期，总能观察到巨噬细胞吞噬活性的提高。由于这类急性炎症反应，有可能使可溶性无机生物陶瓷受到攻击，导致碎裂成小的次级粒子。这些小的次级粒子可以反过来触发进一步的吞噬反应，并相应地显著增加无菌性异物反应的风险。因为本发明复合材料具有机械上非常稳定的结构，所以可以避免这些过程。优选无机组分被有机组分完全包封可以提供额外的预防措施，以避免在移植后的初始阶段期间发生早熟的粒子碎裂。本发明复合材料的表面结构是均匀的，因此尤其是生物相容的，特别是如果有机组分完全包封了无机组分。
附图说明
图1：本发明复合材料与商业途径可得到的骨替代材料的X射线比较图像。A：本发明的胶原/TCP复合材料，密度0.2g/cm3，B：本发明的胶原/TCP复合材料，密度0.4g/cm3，C：VITOSS Foam Pack，低密度，D：VITOSS Foam Strip，高密度。与商业产品的情况相比，本发明复合材料的性质更均匀，因此更加生物相容。进一步，颗粒粒子由于其密度差异，明显更加突出，结果是，X射线不透明性更高，并且在X射线图像中材料可以更容易在骨环境中看见。
图2：本发明的两种明胶/陶瓷复合材料的X射线透射图像，显示了A：陶瓷粒径150-500μm和B：500-1000μm。可以看见X射线的不透明性程度高和均匀的表面结构。
图3：本发明的胶原/TCP复合材料用乙酸处理前后的X射线粉末衍射图。在PDF文件#55898中，以条形图的形式显示纯相β-磷酸三钙作为对比。无定形的光晕由胶原反射所引起。可以看出，磷酸钙的相纯度不受乙酸作用的影响。
图4：显示含胶原作为有机组分的本发明复合材料的一个实施方案的陶瓷表面的扫描电镜图像。可以看出，陶瓷的多孔结构被胶原覆盖；胶原塞住了孔，并且胶原纤维交联了无机组分的颗粒。
以下根据实施例说明本发明。
实施例
关于本发明复合材料的制备，提供了组分A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、O、P、Q和R。所述组分如下：
组分A：99%的纯相β-磷酸三钙，颗粒状，堆密度1.1±0.1g/cm3，并且粒径<63μm(d50=15±5μm)。
组分B：生物可吸收的烧结玻璃，包括75±5重量%的SiO2，9±3重量%的MgO和15±5重量%的Na2O。这些玻璃在申请号EP03090348和EP03090349的专利中有描述。
组分C：化学式为Ca2KNa(PO4)3的快速可吸收玻璃陶瓷，其具有以下元素组成：23±2重量%的Ca，11.5±2重量%的K，6.5±2重量%的Na，55±2重量%的PO4，2.5±1重量%的Mg。这类玻璃陶瓷在申请号为EP03090348和EP03090349的专利中有描述。
组分D：用于注射目的的水。
组分E：粒径<10μm的碳酸氢铵。
组分F：粒径10-50μm的碳酸氢铵。
组分G：粒径50-500μm的碳酸氢铵。
组分H：在执行滚动运动的圆盘造粒机上用组分D断续喷涂组分A，这样按照雪球效果越滚越大(rolling-up)。在1000℃下5小时的烧结操作和随后的筛分之后，以150-5000μm的级份形成了球形颗粒，其孔隙度约30-40%，并且密度为约1.2g/cm3。X射线粉末衍射方法证实了纯相β-磷酸三钙。以氪作为测量气体用BET方法测定比表面积，所给出的值为0.1-0.15m2/g的范围内。
组分I：将组分A与10重量%的组分E、20重量%的组分F和10重量%的组分G密切混合，并且经过冷等静压处理。经过80℃的升华过程12小时以及随后1000℃的烧结操作5小时，然后进行粉碎和筛分。随后在1000℃的烧结操作5小时得到粒径为150-8000μm的颗粒，颗粒的孔隙度约65%，且堆密度为0.8g/cm3，根据X射线粉末衍射方法为纯相。孔分布为离散的，也即只有微孔即<10μm的孔是彼此相互连接的。中孔(10-50μm)和大孔(>50μm)在互连的微孔网络中离散分布，并且，通过微孔，可接近血液和体液。X射线粉末衍射方法证实了纯相β-磷酸三钙。以氪作为测量气体用BET方法测定表明比表面积为0.15-0.2m2/g。
组分K：网格状聚氨酯海绵，根据Schwartzwalder-Somers方法生产，孔径分布为45孔/英寸(ppi，对应于1000μm的孔径)。
组分L：网格状聚氨酯海绵，根据Schwartzwalder-Somers方法生产，孔径分布为80孔/英寸(ppi，对应于500μm的孔径)。
组分M：将组分A用组分D制成浆液；加入5重量%的组分B并且将混合物细磨，这样得到粒径分布为2-5μm(d50)的触变淤浆。将一半的浆液捏合到组分K中，一半捏合到组分L中。在1000℃下烧结5小时之后，PU发泡材料已经完全燃烧尽，没有残留物，留下孔径400μm的紧密烧结陶瓷(初始组分K)和250μm的紧密烧结陶瓷(初始组分L)。粉碎、筛分并在相同条件下进一步烧结，得到粒径150-8000μm的颗粒，颗粒的总孔隙度为80%且堆密度为约0.6g/cm3，每种情况下所述孔隙直径均指各自的一半。X射线粉末衍射方法证实了纯相β-磷酸三钙。
组分N：将组分C用组分D制成浆液；加入5重量%的组分B并且将混合物细磨，这样得到粒径分布为2-5μm(d50)的触变淤浆。一半的浆液捏合到组分K中，一半捏合到组分L中。在1000℃烧结5小时之后，PU发泡材料已经完全燃烧尽，没有残留物，留下孔径400μm的紧密烧结陶瓷(初始组分K)和250μm的紧密烧结陶瓷(初始组分L)。粉碎、筛分并且在相同条件下进一步烧结，得到粒径150-8000μm的颗粒，颗粒的总孔隙度为80%，且堆密度为约0.6g/cm3，每种情况下所述孔隙直径均指各自的一半。X射线粉末衍射方法证实对应于KNaCa2(PO4)2相(PDF#51-579)。
组分O：猪胶原，主要为1型，从在控制条件下饲养的猪的组织得到。材料声称“适于人类消费”。猪组织在控制环境条件下处理。胶原高度纯化。只有微量的制备方法残留物存在，因此排除毒性作用。
组分P：乙酸100%
组分Q：从在控制条件下饲养的猪的组织得到的猪凝胶。材料声称“适于人类消费”。猪组织在控制环境条件下处理。
组分R：京尼平
实施例1
将1000-2000μm的组分I粒子级份通过筛分分离出来，将其5.6g份各自悬浮在20ml的组分D中，并向其中加入74μl的组分P。在0、1、3、6和23小时之后，对材料进行过滤、洗涤和干燥。然后对粒子进行洗涤、过滤和干燥，并且使用激光分散装置(Fritsch Analysette)测试粒径，通过扫描电子显微方法测试表面完整性，并且通过X射线粉末衍射方法测试相纯度。表1显示了在乙酸作用不同的时间之后，磷酸三钙粉末的d10、d50和d90值。
表1
由表1可见，只是在6小时以后才有明显的粒径减小，细粉级份用d10值表示，其比更粗级份的颗粒碎裂要经历更大的降解。相应地，认为表面积相对较大的小粒子的表面蚀刻会比粒子边界蚀刻影响更大。甚至在23小时后，细粉级份也基本上没有下降到易吞噬范围的临界阈值之下，这样可以排除由于组分I在骨或组织中移植所引起的增加过多异物反应的风险，即使在延长的酸处理之后。
X射线粉末衍射方法相对于相纯度的结果在图3中给出。由图3可见，乙酸的作用也不影响相纯度，这样既可以排除由于组分I在骨或组织中移植所引起的增加过多异物反应的风险，又可以排除在延长的酸处理后由于变形为不可吸收的磷酸钙相所引起的吸收性减小的风险。
实施例2
将16.5g组分O加入3.5ml的组分D，并通过胶体磨悬浮。将1000-2000μm的组分I粒子级份通过筛分分离出来，并且将5.6g加入到悬浮体中。加入74μl的组分P之后，在室温下搅拌材料。0、30、120、和165分钟之后，将酸中和并且将混合物倒入到模具中，并进行冷冻干燥。使用X射线粉末衍射方法测试酸的作用时间是否对磷酸钙的相稳定性有影响。结果表明，酸的作用对材料的相稳定性没有影响。
实施例3
通过筛分从组分H分离出150-500μm的颗粒级份。通过筛分从组分I分离出150-500μm的级份和1000-2000μm的级份。根据表2，将这些组分以各种比例混合在一起。将190g组分O悬浮在1000ml的组分D中，并通过胶体磨研磨。加入760g的颗粒混合物，并将混合物密切混合。加入10ml的组分B之后，将混合物中和并且倒入到方形高等级钢模中，并且冷冻干燥。取决于冷冻干燥的过程(缓慢或快速)，可以得到密度为0.2或0.4g/ml的复合材料。表2提供了不同的混合物和密度以及所测定的比表面积的信息。
表2：各种胶原/陶瓷复合材料与胶原相比的测量结果
可以看出，100%的纯胶原有高出5-8倍的表面积。因此可以持久降低孔隙度。开始时陶瓷的孔不可接近，因为胶原渗透到陶瓷中并且弥散在多孔陶瓷结构中(参见，例如，图4)。通过加入颗粒磷酸钙，可以在宽的范围调节密度与比表面积之间的比例。
实施例4
为了测定体积收缩率并且监测均匀性，将本发明根据实施例3的复合材料经焚烧分析进行密度测量，其中从复合材料切出成型体，测定其体积和重量，由此确定密度。成型体然后转移到坩埚中，并在炉中将模制坯体的有机相焚绕，没有残留物，留下陶瓷，冷却后测定其重量和堆密度。根据该分析可以测定有机和无机组分的体积百分数，以及较快吸收之后所保持的体积。测试结果汇集在表3中。为了与本发明的复合材料比较，还测试了两种商业途径可得到的胶原/TCP复合材料“VITOSSFoam Strip”和“Vitoss Foam Pack”。
表3：根据焚烧分析的复合材料的体积收缩率
密度为0.2g/cm3的本发明的复合材料在胶原烧尽后的体积收缩率为70-80%。密度为0.4g/cm3的本发明复合材料在胶原烧尽后的体积收缩率为60-70%。考虑到密度和收缩密度之比，本发明复合材料的密度和收缩密度之比为0.2-0.6。相比之下，商业途径可得到的胶原/TCP复合材料在烧尽之后明显表现出较少的体积收缩率，也即在“Vitoss Foam Strip”的情况下为21%，在“Vitoss Foam Pack”的情况下为53%。本发明的复合材料含有更高比例的胶原。移植之后，有机组分(例如胶原)能比无机组分在骨环境中更快地被吸收。本发明的复合材料体积下降更多，因此其还涉及再生更快，以及相应地处理获得成功更快。
实施例5
将2.25g的组分Q与15ml的组分D混合并加热到70℃，伴随着搅拌。一旦组分Q完全溶解，且溶液已冷却到40℃，首先加入0.0225g的组分R，然后加入13.5g150-500μm颗粒级份的组分I以及1g同样物质的<150μm的级份。溶液然后在仍温热时倒入模具中，放置在冰箱中冷却并且交联。植入物可以在12小时后脱模。包装后可进行γ杀菌。
实施例6
1.5g的组分Q与15ml的组分D混合并且加热到70℃，伴随着搅拌。一旦组分A完全溶解，加入0.0225g的组分R，20g的<150μm的颗粒级份的组分I以及2.5g150-500μm颗粒级份的组分I。然后向溶液中吹入空气，将发泡的材料倒入模具中。将模具放置在冰箱中冷却并且交联。植入物可以在12小时之后脱模。包装后可进行γ射线杀菌。
实施例7
通过筛分从组分M分离出150-500μm的颗粒级份和1000-4000μm的级份，并且以1:1的比例混合。将190g组分O悬浮在1000ml的组分D中，并通过胶体磨研磨。加入两种颗粒级份的混合物，并将混合物密切混合。加入10ml的组分B之后，将混合物中和，倒入方形高等级钢模中，并进行冷冻干燥。取决于冷冻干燥过程(缓慢或快速)，可以得到密度为0.2或0.4g/ml的复合材料。包装后可进行γ射线杀菌。
实施例8
通过筛分从组分M分离出150-500μm的颗粒级份和1000-4000μm的级份，并且以1:1的比例混合。将190g组分O悬浮在1000ml的组分D中，并通过胶体磨研磨。加入两种颗粒级份的混合物，并且将混合物密切混合。加入10ml的组分B之后，将混合物中和，倒入方形高等级钢模中，并进行冷冻干燥。取决于冷冻干燥过程(缓慢或快速)，可以得到密度为0.2或0.4g/ml的复合材料。包装后可进行γ射线杀菌。

Claims (38)

1.用于骨重建或替代的生物可降解复合材料，所述材料具有开孔式的基础结构，其特征在于所述复合材料至少含有无机组分(a)；无机组分(b)；和至少一种有机组分(c)；其中无机组分(a)是颗粒材料，并且每个颗粒具有以颗粒体积计30-40体积%的颗粒内孔隙度；无机组分(b)是颗粒材料，并且每个颗粒具有以颗粒体积计60-70体积%的颗粒内孔隙度；且无机组分(a)的密度和无机组分(b)的密度不同。
2.权利要求1的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)的存在量以复合材料计为2-20重量%；无机组分(b)的存在量以复合材料计为60-78重量%；有机组分(c)的存在量以复合材料计为10-20重量%，条件是复合材料中所含组分的总量不高于100重量%。
3.权利要求1或2的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)的堆密度大约是0.8-1.5g/cm3，无机组分(b)的堆密度大约是0.5-0.9g/cm3，条件是无机组分(b)的堆密度低于无机组分(a)的堆密度，且密度差为至少0.1g/cm3。
4.权利要求1-3之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料另外含有无机组分(d)。
5.权利要求4的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)的存在量以复合材料计为2-20重量%；无机组分(b)的存在量以复合材料计为60-78重量%；无机组分(d)的存在量以复合材料计为0.1-28重量%；有机组分(c)的存在量以复合材料计为10-20重量%，条件是复合材料中所含组分的总量不高于100重量%。
6.权利要求1-5之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)和/或无机组分(b)和/或任选存在的无机组分(d)含有微孔和/或中孔和/或大孔。
7.权利要求6的生物可降解复合材料，其特征在于微孔、中孔和/或大孔互相连接。
8.权利要求6或7的生物可降解复合材料，其特征在于微孔形成互连网络，离散的中孔和大孔以均匀的分布引入到互连网络中。
9.权利要求1-8之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)、无机组分(b)和任选存在的无机组分(d)是含有生物活性、多边形、磨圆的粒子的颗粒材料，其由磷酸钙和/或含钠和/或含钾和/或含钙和/或含硅酸盐的酸性和/或中性和/或碱性的生物玻璃、玻璃陶瓷或它们的混合物组成。
10.权利要求1-9之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)和/或无机组分(b)和/或任选存在的无机组分(d)是含有生物活性、多边形、磨圆的粒子的颗粒材料，其由磷酸钙组成，所述磷酸钙含有以磷酸钙计0-25重量%的硅酸盐玻璃添加剂，且磷酸钙晶格的晶体结构没有任何改变，所述磷酸钙选自β-磷酸三钙，优选含0-15重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙，磷酸一钙一水合物，无水磷酸一钙，磷酸二钙二水合物，无水磷酸二钙，磷酸四钙，白磷钙石，磷酸八钙，羟磷灰石，氧磷灰石，A型碳磷灰石，B型碳磷灰石，缺钙羟磷灰石，无定形磷酸钙，无定形的含碳酸盐磷酸钙，碱性正磷酸钙玻璃陶瓷，或它们的混合物。
11.权利要求1-10之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)是粒子大小为1000-2000μm的颗粒材料，无机组分(b)是粒子大小为150-500μm的颗粒材料，任选存在的无机组分(d)是粒子大小为150-500μm的颗粒材料，并且总孔隙度以无机组分(a)或(b)的孔隙度计大约是50-60体积%。
12.权利要求1-10之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)是粒子大小为150-500μm且密度为0.9-1.5g/cm3的颗粒材料，而无机组分(b)是粒子大小为1000-4000μm且密度为0.6-0.8g/cm3的颗粒材料。
13.权利要求1-12之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)是其初级粒子的d50值为至少10μm的颗粒材料。
14.权利要求1-13之一的生物可降解复合材料，其特征在于无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)在每种情况下都是由纯相β-磷酸三钙构成的颗粒材料，其含有以β-磷酸三钙计0-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂，或由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷构成的颗粒材料，其含有1-15重量%的硅酸钠镁玻璃添加剂(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷计)。
15.权利要求1-14之一的生物可降解复合材料，其特征在于至少一种有机组分(c)选自：明胶、胶原、糖胺聚糖、透明质酸、透明质酸钠、透明质酸钙、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、右旋糖酐、羟乙基淀粉、藻酸盐、聚乙二醇、白蛋白、壳聚糖、有机处理或脱矿物的外源或异体移植骨、合成多肽、甲状旁腺素、成骨蛋白、或它们的组合。
16.权利要求15的生物可降解复合材料，其特征在于胶原为天然和/或复性的胶原。
17.权利要求15的生物可降解复合材料，其特征在于胶原是动物来源的，优选是猪或牛来源的。
18.权利要求15-17之一的生物可降解复合材料，其特征在于胶原为I、II或III型胶原，或它们的组合。
19.权利要求15的生物可降解复合材料，其特征在于成骨蛋白选自：OP-1、OP-2、OP-3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP10、BMP11、BMP12、BMP14、BMP15、BMP16、IGF、TGF、PDGF、GDF1、GDF3、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDF10、GDF11，或它们的组合。
20.权利要求1-19之一的生物可降解复合材料，其特征在于有机组分(c)包封无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)，和/或包含在无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)的孔中，且塞住所述孔。
21.权利要求1-20之一的生物可降解复合材料，其特征在于有机组分(c)与无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)是交联的。
22.权利要求1-21之一的生物可降解复合材料，其特征在于其含有作为添加剂的其它组分在孔中和/或复合材料的表面上，该其它组分包括(i)水凝胶形成物的水溶液，所述水凝胶形成物选自改性纤维素、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、右旋糖酐、透明质酸、透明质酸钠、聚乙二醇、或它们的组合；和/或(ii)至少一种抗细菌、促进创伤康复、促进骨生长和/或禁止凝固的物质。
23.权利要求1-22之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料的密度为0.1-2g/cm3，优选0.2-0.4g/cm3。
24.权利要求1-23之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料的比表面积为0.1-2m2/g，优选0.2-0.4m2/g。
25.权利要求1-24之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料的密度与比表面积之比为0.1-3，优选0.5-0.7或1.5-2.0。
26.权利要求1-25之一的生物可降解复合材料，其特征在于根据复合材料的燃烧分析，其密度和体积收缩率之比为0.1-1.0，优选0.2-0.3或0.5-0.7。
27.权利要求1-26之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料存在的形状为几何标准形状，优选为长方形、平行六面体、圆柱形或立方体，或者为骨缺陷的形状，优选髋臼的空球形形状或抽出腔区的圆锥形形状。
28.权利要求1-27之一的生物可降解复合材料，其特征在于复合材料为无菌形式的。
29.用于骨重建或替代的生物可降解复合材料，该材料具有开孔式的基础结构，并通过以下步骤制备：
(i)向含水溶液中加入至少一种有机组分(c)，以形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的粒子大小为1000-2000μm且堆密度为0.8-1.5g/cm3的颗粒材料，作为无机组分(b)的粒子大小为150-500μm且堆密度为0.8-1.5g/cm3的颗粒材料，和作为无机组分(d)的粒子大小为150-500μm且堆密度为0.8-1.5g/cm3的颗粒材料，和任选存在的交联剂，以及混合各组分以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
30.权利要求29的生物可降解复合材料，其特征在于在步骤(ii)中使用乙酸作为交联剂。
31.权利要求29或30的生物可降解复合材料，其特征在于在(ii)中无机组分(a)、(b)和(d)在每种情况下都是纯相β-磷酸三钙。
32.权利要求29-31之一的生物可降解复合材料，其特征在于在(i)中的有机组分(c)是猪胶原，优选1型或3型的猪胶原，或它们的混合物。
33.用于骨重建或替代的生物可降解复合材料，所述材料具有开孔式的基础结构，其可以通过以下步骤制备：
(i)向含水溶液中加入猪胶原以形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的颗粒材料，其由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，粒子大小为1000-2000μm；作为无机组分(b)的颗粒材料，其由以β-磷酸三钙计含2-10重量%硅酸钠镁玻璃添加剂的纯相β-磷酸三钙构成，粒子大小为150-500μm；和作为交联剂的乙酸，以及混合各组分以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
34.用于骨重建或替代的生物可降解复合材料，所述材料具有开孔式的基础结构，并可以通过以下步骤制备：
(i)向含水溶液中加入猪胶原以形成悬浮体；
(ii)向(i)的悬浮体加入作为无机组分(a)的颗粒材料，其由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂构成，掺杂有1-5重量%的硅(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂计)，且粒子大小为1000-2000μm；作为无机组分(b)的颗粒材料，其由碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂构成，掺杂有1-5重量%的硅(以碱性正磷酸钙玻璃陶瓷添加剂计)，且粒子大小为150-500μm；和作为交联剂的乙酸，以及混合各组分以形成溶液；
(iii)将(ii)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
35.制备权利要求1-28之一的复合材料的方法，其包括以下步骤：
(S1)向含水溶液中加入至少一种有机组分(c)以形成悬浮体；
(S2)向步骤(S1)的悬浮体加入无机组分(a)、(b)和任选存在的(d)；和加入任选存在的交联剂；以及混合各组分以形成溶液；
(S3)将步骤(S2)的溶液转移到模具中，然后通过冷冻干燥干燥混合物，以形成复合材料。
36.权利要求35的方法，其特征在于在步骤(S3)中在冷冻干燥之后，对复合材料在80-120℃下另外进行0.25-48小时的热处理。
37.权利要求35或36的方法，其特征在于，将以下有机酸或有机酸的水溶液或酒精溶液作为交联剂加入步骤(S1)的悬浮体中，优选蚁酸、醋酸、丙酸、或以下物质的水溶液或酒精溶液：甲酸(蚁酸)、乙酸(醋酸)、丙烷酸(丙酸)、丁烷酸(丁酸)、正丁酸、异丁酸、戊烷酸(戊酸)、正戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、特戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、羟基乙酸(乙醇酸)、羟基丙酸(乳酸)、D-乳酸、L-乳酸和以及其消旋体、β-羟基丙酸、α-羟基戊酸、β-羟基戊酸、γ-羟基戊酸、羟基丙二酸(丙醇二酸)、D-羟基琥珀酸(苹果酸)、L-羟基琥珀酸以及其消旋体、二羟基琥珀酸(酒石酸)旋光异构纯的及其消旋体(外消旋酒石酸)、丙烯烃酸(丙烯酸)、富马酸、马来酸、柠檬酸、中草酸、丙酮二羧酸、丁酮二酸、乌头酸、丙三羧酸、抗坏血酸、甲醛、戊二醛、京尼平、葡萄糖、果糖、麦芽糖、右旋糖、蔗糖、或它们的组合。
38.权利要求29-31之一的方法，其特征在于，对步骤(S2)中的溶液通过引入气体或通过机械操作进行发泡，以及用发泡溶液进行步骤(3)，在冷冻干燥或热处理之前或之后进行复合材料的成型。
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