CN107206127A - 生物相容性模制件 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于支撑新骨形成，特别是在哺乳动物优选人中的颌骨或颌骨部分的再形成的生物相容性模制件，其中模制件适合放置在颌骨上，并且被设计为固体本体。本发明还涉及用于产生生物相容性模制件的组合物、用于产生生物相容性模制件的方法、生物相容性模制件的用途以及包含多个模制件的试剂盒。

Description

生物相容性模制件

技术领域

本发明涉及用于支撑新骨形成的生物相容性模制件。

背景技术

在医学中，存在其中期望骨材料由人或动物患者本身新近形成的众多应用。这特别适合于牙科医学，如果颌骨受到攻击和例如通过牙周炎被部分破坏。

对于人或动物颌骨上的成骨细胞的靶向生长，已知在模制件中形成腔。成骨细胞可在这些腔中生长，并且由此填充骨缺损或增大颌的高度和/或宽度。已证明不利的是，特别是在相对大病灶的情况下，这些材料中的一些无法提供足够的稳定性用于令人满意的成骨或骨化，并且此外，被太快速且不均匀地再吸收。因此，填充或增大的目标往往不能被满足。

尽管其他材料被非常缓慢地再吸收，但它们不允许在上层中的任何更多的成骨细胞生长，因为由于屏障的长停留时间不再存在可用于成骨细胞生长的任何营养介质。

因此，本发明的目的是克服现有技术的缺点并且提供鼓励成骨细胞生长的模制件。

该目的通过根据权利要求1的生物相容性模制件来实现。本发明的优选实施例是从属权利要求的主题。

发明内容

根据本发明，提供了生物相容性模制件，其作用于支撑新骨形成，特别是在哺乳动物优选人中的颌骨或颌骨部分的再形成。在这种情况下，模制件适合放置在骨基部，特别是颌骨上。根据本发明的生物相容性模制件形成为在处理过程中血管和成骨细胞生长到其中的固体本体。然后在模制件的逐渐再吸收期间发生骨形成。一方面，这种固体本体在成骨细胞生长期间为颌骨的再形成提供了足够的稳定性，并且另一方面，固体本体被设计成使得血管和新近形成的骨材料可完全生长通过它。由于生物相容性，成骨由固体本体或形成它的材料促进，并且同时实现颌骨的稳定，直到骨增大结束。

在使用期间，即在骨形成过程中，模制件或固体本体被逐渐地再吸收。这种再吸收伴随病灶由新近形成的骨材料的相应填充或者由引发或进行成骨的成骨细胞填充。

令人惊奇的是，已显示所选择的块状形式有利地支撑骨化或成骨，因为成骨细胞能够从至少两侧迁移进入，并且因此可发生更完全和更均匀的生长。形成更均匀的骨突，这证明了整体上有利于新近形成的骨的稳定性。这导致了在将植入物插入新近形成的骨内的期间的优点。

具体实施方式

因此，本发明提供了模制件，其最初形成用于血管生长进入和后续骨化的空间。模制件作用于骨缺损和病灶的临时填充或桥接，所述骨缺损和病灶无法仅通过机体的再生能力来补救。同时，模制件还可充当用于重建外科、骨肿瘤或用于增大的填充元件，例如在插入牙植入物之前。

到处理结束时，模制件完全被新近形成的骨物质所替代。模制件的组分被连续地再吸收，并且因此产生其中可形成新骨的空间。直到这个空间填充骨材料，缓慢降解的模制件稳定了新近形成的骨结构。

如果模制件由包含至少一种结构材料并且由颗粒组成或包含颗粒的组合物形成，则它被视为有利的。组合物并不限于这两种组分，而是可另外包含进一步的组分。为了产生模制件，另外向组合物中加入水，优选蒸馏水，以便确保模制性。该水由组合物结合或在成品模制件的干燥过程中蒸发。

结构材料优选选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物。所有上述材料可被完全再吸收，并且从其在颌手术和植入医学领域中的使用是已知的，并且适合使用。优选使用熟石膏，除相应的可再吸收性之外，所述熟石膏还确保在骨生长期间模制件或固体本体的足够稳定性。同时这种材料有利于血管的生长。术语“熟石膏”是从牙科众所周知的。关于其硬度，熟石膏在同样用于牙科领域的印模石膏和硬石膏之间。在用简单的牙科工具产生模制件之后，可进一步处理这种石膏，并且因此这种石膏允许固体本体与颌部状况相适应。

模制件还能吸收和稳定形成的血块。这增加了血管可在整个模制件中同时生长的机会。这些血管作用于向成骨细胞供应营养素，使得可发生骨化或成骨，在此期间形成新的骨材料，并且因此例如可重建由于牙周炎而先前受损的颌骨。

在这种情况下，可被机体完全再吸收的模制件永久地固有地稳定，并且尺寸形成为使得仅在足够的骨化或成骨后，即当不再需要支撑结构时，再吸收过程才结束。根据本发明的模制件可优选地以不同的尺寸大量生产。在这种情况下，模制件形成为使得它可直接用于骨处或骨上而不改变，除了微小修正之外。为此，模制件制备为以不同的尺寸可获得并且适合不同的使用位置。如果模制件可完全被人体或动物体再吸收，则它被视为有利的。

同样可在本发明的上下文中使用的透明质酸(或透明质酸衍生物)对治疗牙周膜的病理变化具有有利的作用，并且显示对成纤维细胞、骨再生和伤口愈合的积极作用。在本发明的上下文中，将透明质酸(或其衍生物)直接加入根据本发明的组合物中或与根据本发明的组合物混合。可替代地，在制备模制件之后并且在插入或放置在骨基部上期间，可将透明质酸制剂加入或倒在操作位置上。在这种情况下，透明质酸具有不同的功能。

在本发明的上下文中，透明质酸的基础工作原理规定，在水性环境中，在透明质酸链的自发聚集之后产生三维网状网络。细胞和纤维组分可嵌入该网络中。这有利于且促进骨结构的形成。同时，透明质酸在细胞外基质及其组分的组构中具有调节作用。在这种情况下，形成的透明质酸网络是物质交换的先决条件，并且同时充当针对外来物质渗透的屏障。由于网络的形成及其冷凝，可保护细胞免受降解过程和羟基自由基的影响。因此提供的透明质酸护套服务于不同的细胞类型，作为针对外部例如病毒或细菌影响的保护，并且因此也有利于成骨细胞的存活概率。

此外，带负电荷的透明质酸具有借助于氢键和极性末端结合大量水和不同血浆蛋白的能力，并且因此充当细胞外基质的一类“渗透缓冲液”。透明质酸也证明有利于控制慢性炎症中心，并且具有抗炎潜力。透明质酸也影响细胞生长因子，并且因此对细胞生长过程有积极影响，且因此支持组织再生。这些众多优点与本发明或组合物结合使用。令人惊奇的是，已显示可显著改进骨或骨材料的再生。

令人惊奇的是，已显示根据本发明的模制件通过与现有技术相比允许明显优异形式的骨化或骨形成。

如果在模制件或组合物中提供的颗粒选自基础材料且所述基础材料选自文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBDA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(z.B.)或其混合物，则它被视为有利的。

特别地，可设想从供体骨产生颗粒。本发明也涵盖了从来自骨库的骨产生的颗粒。

本发明还将FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)或DFDBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)的使用视为有利的。由于由从相同物种的遗传上不同的个体获取的材料形成颗粒，骨生长可最佳地进行。有利地减少炎症反应的概率。使用异种材料生产颗粒也证明是有利的。

对于适合于人的颗粒的生产，牛、猪和马的骨是特别合适的。颗粒由海藻特别是海藻提取物、珊瑚或贻贝形成也是可能的并且由本发明涵盖。贻贝的贝壳证明特别适合于颗粒的生产，因为它们由钙/蛋白质混合物(更精确地，文石)组成，并且因此可被机体特别良好地再吸收。

此外，还能够从自体材料，即由患者本身提供的材料产生颗粒。为此，首先将骨材料从患者身上取出，加工以形成颗粒，并且制备用于根据本发明的模制件中，所述模制件在进一步治疗的情况下被插入或植入患者内。在这种情况下，患者体内的炎症反应的发生概率降到最低。

此外，能够使用异质材料例如磷酸钙、陶瓷或生物玻璃来生产颗粒。

颗粒的基础材料优选由以下组成：与0至50％，特别是15至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料组合的文石。异种骨材料或者其他上述材料中的一种或多种的使用同样是可能的并且由本发明涵盖。还涵盖了不同材料的组合或混合物以及其与文石组合的用途。

如果颗粒的基础材料仅由骨材料，特别是同种异体、自体和/或异种骨材料形成，则这是有利的。

颗粒优选具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。从再吸收的观点来看，这些粒度或粒度范围证明是最佳的。通过选择适合特定患者或预期用途的晶粒度，可限定再吸收的持续时间和速度，并且因此还可改进治疗的成功。除粒度之外，颗粒材料的孔隙率也是应该注意的标准。颗粒中或颗粒表面上的大量孔或多孔体可基本上扩大可用于血管或成骨细胞生长的表面，并且因此可改进成骨细胞的生长。颗粒材料的孔隙率一方面来源于材料本身，或者另一方面可通过颗粒或颗粒原材料的适当预处理、或通过酸处理或类似处理而设定在限定范围内。

如果在模制件和骨基部之间提供密封材料，以便预防血管生长或者损伤骨生长的物质或微生物渗透到模制件内，则这证明是有利的。在这种情况下，特别是从胶原，优选1型胶原或3型胶原或1型胶原和3型胶原的混合物和/或透明质酸或透明质酸衍生物形成密封材料。

在视为有利的本发明的一个进一步实施例中，条件是形成模制件的组合物含有至少一种进一步的物质。这优选选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素或其混合物。当维生素和微量元素作用于供养新近形成的细胞时，他汀类或他汀类制剂促进免疫调节，并且因此减少炎症的倾向。抗生素作用于控制或预防骨基质上或骨基质中的细菌感染。本发明并不限于上述物质，而是包括本领域技术人员熟悉且可用于本发明的背景下的所有物质和物质的混合物。

在这方面，已证明如果至少一种进一步的物质构成组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％，则是有利的。

根据本发明，基本构造中的模制件由如上所述的结构材料和同样预定义的颗粒形成。在这方面，如果在模制件中提供1:1至1:4的结构材料与颗粒的比率，则这被视为有利的。由1份结构材料和2份颗粒形成的模制件被视为特别有利的。根据预期用途和在该处要形成新骨的部位处的状况，上述比率当然也可不同地设定。从组合物生产可模制化合物所需的水，优选蒸馏水和无菌水，保持不予考虑。

令人惊讶的是，已显示如果是允许足够稳定的骨材料生长的问题，则1:2的结构材料与颗粒的比率已证明是最成功的。除通过以这种方式配置用于骨生长或骨化的模制件提供的结构之外，结构材料和颗粒的相应比率还确保了时间上限定的再吸收。

生物相容性模制件优选为块状或长方体形。在这种情况下，可理解的是，还存在形成模制件的可能性，使得其在形状中适合于骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部。如果标准化的模制件是可用的，则在将它放置在骨上之前，该部件可在其形状中，即特别是其高度、宽度和长度中进行适应。因此，确保了提供适合于患者状况的模制件。进一步的优点是具有均匀形状的模制件的生产可为标准化的，并且因此是成本有效的。

如果其为块状或长方体形、或者在其形状中适合于骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部的模制件具有其边缘长度在每种情况下在1至5cm之间的边缘，则这被视为有利的。如果边缘长度在1.5至3cm之间，则这被视为有利的。这种标准化的模制件1优选具有1.5cm的最大宽度、3cm的最大高度和同样1.5cm的最大高度。相应的边缘长度和所得到的模制件的尺寸和体积确保完整的血管能够完全流过它，并且可发生足够稳定的成骨。同时，实现了在愈合过程期间模制件的完全再吸收。

在根据本发明的生物相容性模制件的一个进一步实施例中，如果该模制件具有至少一个孔，则这被视为有利的。该孔作用于紧固工具特别是螺钉的通过，所述紧固工具用于将模制件紧固在骨上。在这种情况下，在模制件的生产(即模制)期间，一个或多个孔已经被引入模制件内。可替代地，显然也可使用合适的工具将这些孔追溯地引入模制件内。也可在模制件中提供先前限定的或个别适应的布置，其适合于模制件在骨上的稍后布置点。

用于生产生物相容性模制件的组合物具有同等的发明意义。这包括结构材料和颗粒或由结构材料和颗粒组成。结构材料和颗粒在加入水后按次序以限定比率混合，以由此特别是根据本发明形成模制件。

结构材料优选选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物。所有上述材料可被完全再吸收，并且从其在已知的矫形颌手术和植入医学领域中的使用是已知的，并且适合使用。优选使用熟石膏，除相应的可再吸收性之外，所述熟石膏还确保模制件或固体本体的足够稳定性。术语“熟石膏”是从牙科众所周知的。关于其硬度，熟石膏在同样用于牙科领域的印模石膏和硬石膏之间。在模制件生产之后，可进一步处理这种石膏，并且因此这种石膏允许用简单的工具使固体本体与颌部状况相适应。

如果颗粒选自基础材料且所述基础材料选自文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBDA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(z.B.)或其混合物，则它被视为有利的。

特别地，可设想从供体骨产生颗粒。本发明同样涵盖了从来自骨库的骨产生的颗粒。

本发明还将FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)或DFDBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)的使用视为有利的。由于由从相同物种的遗传上不同的个体获取的材料形成颗粒，骨生长可最佳地进行。有利地减少炎症反应的概率。使用异种材料生产颗粒也证明是有利的。

对于适合于人的颗粒的生产，牛、猪和马的骨是特别合适的。颗粒由海藻特别是海藻提取物、珊瑚或贻贝产生也是可能的并且由本发明涵盖。贻贝的贝壳证明特别适合于颗粒的生产，因为它们由钙/蛋白质混合物(更精确地，文石)组成，并且因此可被机体特别良好地再吸收。

此外，还能够从自体材料，即由患者本身提供的材料产生颗粒。为此，首先将骨材料从患者身上取出，加工以形成颗粒，并且制备用于根据本发明的模制件中，所述模制件在进一步治疗的情况下被插入或植入患者内。在这种情况下，患者体内的炎症反应的发生概率降到最低。

此外，能够使用异质材料例如磷酸钙、陶瓷或生物玻璃来生产颗粒。

颗粒优选具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。从再吸收的观点来看，这些粒度或粒度范围证明是最佳的。通过选择适合特定患者或预期用途的晶粒度，可限定再吸收的持续时间和速度，并且因此还可改进治疗的成功。除粒度之外，颗粒材料的孔隙率也是应该注意的标准。颗粒中或颗粒表面上的大量孔或多孔体可基本上扩大可用于血管或成骨细胞生长的表面，并且因此可改进血管或成骨细胞的生长。颗粒材料的孔隙率一方面来源于材料本身，或者另一方面可通过颗粒或颗粒原材料的适当预处理、或通过酸处理或类似处理而设定在限定范围内。

在视为有利的本发明的一个进一步实施例中，条件是组合物含有至少一种进一步的物质。这优选选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素或其混合物。当维生素和微量元素作用于供养新近形成的细胞时，他汀类或他汀类制剂促进免疫调节，并且减少炎症的倾向。抗生素作用于控制或预防骨基质上或骨基质中的细菌感染。本发明并不限于上述物质，而是包括本领域技术人员熟悉且可用于本发明的背景下的所有物质和物质的混合物。

在这方面，已证明如果至少一种进一步的物质构成组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％，则是有利的。

颗粒或基础材料优选具有由至少一种胶原、透明质酸和/或透明质酸衍生物或其混合物制成的护套层。

通过涂布颗粒或基础材料提供进一步的优点。因此，从患者吸收血液，使得在模制件内和模制件上的每个部位处均可获得体细胞。同样促进了生长到模制件内的血管的生长，因为这些血管对于向成骨细胞永久供应营养素是至关重要的。只有存在足够的营养素供应时才能形成新骨材料。

同样可在本发明的上下文中使用的透明质酸(或透明质酸衍生物)对治疗牙周膜的病理变化具有有利的作用，并且显示对成纤维细胞、骨再生和伤口愈合的积极作用。在本发明的上下文中，将透明质酸(或其衍生物)直接应用于颗粒。在这种情况下，透明质酸具有不同的功能。在本发明的上下文中，透明质酸的基础工作原理提供了在水性环境中，在透明质酸链的自发聚集之后产生三维网状网络。细胞和纤维组分可嵌入该网络。这有利于且促进骨结构的形成。同时，透明质酸在细胞外基质及其组分的组构中具有调节作用。在这种情况下，形成的透明质酸网络是交换物质的先决条件，并且同时作为阻止外来物质渗透的屏障。由于网络的形成和其冷凝，可保护细胞免受降解过程和羟基自由基的影响。如此提供的透明质酸护套服务于不同的细胞类型，作为针对外部例如病毒或细菌影响的保护，并且因此也有利于成骨细胞的存活概率。

此外，带负电荷的透明质酸具有借助于氢键和极性末端结合大量水和不同血浆蛋白的能力，并且因此充当细胞外基质的一类“渗透缓冲液”。透明质酸也证明有利于控制慢性炎症中心，并且具有抗炎潜力。透明质酸也影响细胞生长因子，并且因此对细胞生长过程有积极影响，且因此支持组织再生。这些众多优点与本发明结合使用。令人惊奇的是，已显示可显著改进骨或骨材料的再生。因此，实现通过与现有技术相比明显优良的骨化或成骨形式，其尤其由根据本发明的组合物和与其他组分组合包含或释放的透明质酸产生。

根据本发明，组合物由如上定义的结构材料和同样预定义的颗粒形成。在这方面，如果在组合物中提供1:1至1:4的结构材料与颗粒的比率，则这被视为有利的。由一份结构材料和两份颗粒形成的组合物被视为特别有利的。根据预期用途，上述比率当然也可逆转或修改。然而，令人惊奇的是，已显示组合物中1:2的结构材料与颗粒的比率已被证明是最成功的。材料的再吸收可借助于结构材料与颗粒的限定比率来控制。

然而，总的来说，组合物的所有组分都可由人体或动物体再吸收。

可用于组合物中的颗粒的基础材料由下述组成：与0％至50％，特别是15％至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料组合的文石。异种骨材料或者其他上述材料中的一种或多种的使用同样是可能的并且由本发明涵盖。还涵盖了不同材料的组合以及其与文石组合的用途。

本发明还包括用于产生生物相容性模制件的方法。在这种情况下，该方法包括以下步骤：

(i)通过混合如前所述的组合物来产生可模制成型材料。为此，使用水，优选蒸馏水和无菌水。

(ii)将模制件模制为块状或长方体形模制件，和

(iii)使模制件干燥。

在这种情况下，模制件优选作为标准化部件产生，且因此特别适合于大量生产。在该方法中产生的模制件可在使用中适合患者的颌骨中的相应状况。

干燥在室温下或在特定的干燥炉中在高温下进行。在本发明的一个实施例中，提供了模制件的燃烧。

在干燥过程中模制件的收缩作为在产生/模制期间的大尺寸余量加以考虑。

任选地或可替代地，该方法还可包括以下步骤：

(ia)确定骨结构的形式，特别是在其中或在其上要引入所述模制件的颌骨或颌骨部分的形状，和

(iia)参考所确定的形式对模制件模制。在这种情况下，例如，从X射线图像推导出模制件将引入其中或其上的颌骨或颌骨部分的形状。

在插入之前，模制件已经适合相应的缺陷部位或与之配合产生。因此，避免了成品模制件的后续加工并且提供了精确配合的模制件。

为了进一步改进模制件的适应性，可预先进行骨结构的负模型的任选创建。

为了预防细菌的生长且因此避免炎症，或为了预防细菌计数，如果该方法还包括特别是通过用γ辐射照射使模制件灭菌的步骤(iv)，则这被视为有利的。当然，热灭菌也是可能的。

通过使用用于模制的模具，优选硅酮模具，基本上简化了模制件的生产。该模具可以不同的尺寸生产和使得可用。在生产过程中，使模具填充使用水从本发明的组合物产生的模制材料。在去除模具之后，使模制件干燥，任选地加工(平滑化、钻孔、研磨、倒角等)，随后灭菌，然后包装。

为了允许将模制件紧固在颌或颌骨上，在干燥之前或干燥之后将至少一个通孔引入模制件内被视为有利的。这个/这些孔然后作用于螺钉的通过，模制件借助于所述螺钉与颌连接。在骨的形成和模制件的再吸收之后，然后可从新近形成的骨中去除这些螺钉。

本发明还提供了如上定义的模制件的用途。模制件特别适用于整形医学或牙科医学中。该用途优选根据本发明发生，用于支撑特别是在颌骨中的新骨形成，其中模制件骨稳定新近形成的骨，并且随后或在新骨形成期间被完全再吸收并被新近形成的骨替代。

在这方面，使用模制件用于现有骨结构的骨增大被视为有利的。在这种情况下，特别是高达大约1.5cm的骨增大是可能的。

当使用模制件时，如果在使用之前进行模制件的长度、宽度和/或高度的适应，则这被视为有利的。

本发明还包括包含如上所述的多个模制件的试剂盒。在这种情况下，模制件优选地具有相同或不同的尺寸和/或形状。因此，在使用中，最合适的模制件可从试剂盒中选择，并且可用于颌骨的增大。在这种情况下，可选择从尺寸和形状的角度来看最合适的模制件，然后可在使用部件之前进行模制件的长度、宽度和/或高度的适应。然后使用常规工具进行预制模制件的再加工。尺寸可通过过量材料的简单磨损来调整。根据本发明的试剂盒允许用户选择最合适的模制件，使得对适应的需要仅是非常低的。

实例：

通过根据本发明的模制件诱导的有利的骨化或成骨可在动物实验中加以证实。在动物实验中，在三只猪的颅盖上植入块状模制件，下文指定为模制件1或模制件2。

在这种情况下，模制件具有下述特征：

模制件A：

重量：大约15g

组成：

2/3石膏作为结构材料

1/3根据本发明的颗粒

模制件的尺寸：

长度：2cm

宽度：1cm

高度：1.5cm

模制件B：

重量：大约15g

组成：

2/3羧酸盐粘固剂作为结构材料

1/3根据本发明的颗粒

模制件的尺寸：

长度：2cm

宽度：1cm

高度：1.5cm

将上述模制件植入三只猪的颅盖上。模制件A在相应动物的左侧上，模制件B在右侧上。为了将模制件紧固到颅盖，将孔引入颅盖内。这些孔作用于螺钉的通过，借助于所述螺钉将模制件以螺丝拧紧到颅骨。

8周后，处死动物，并且组织学检查植入部位。

结果：

在其中植入模制件A的部位处，材料的降解及其再吸收已开始。同时存在可检测的骨再生或新骨形成。可看到良好的愈合和高度中的垂直增加。在已形成的骨中，螺钉6被骨材料包围。

在实验期间，在其中植入模制件B的部位处，存在材料降解的降低甚至不发生。另外，在那里不能检测到骨再生或新骨形成。发生伤口愈合的一些障碍。

从下述附图描述和附图中可看出进一步的优点和方便的实施例。在图中：

图1显示了模制件的优选实施例的图示，和

图2显示了上述举例说明性实验通过计算机断层摄影术的评估。

模制件1在图1中透视显示。在顶部，模制件1具有适于颌骨形状的倒角2。模制件1的进一步端面3相对于彼此成直角。这导致块状或长方体形模制件1。此处作为标准元件示出的该模制件1可在使用之前适应于患者的颌部中的特定状况。因此，端面3相应地修整或磨损。在这种情况下，也可适应模制件1的尺寸。在图1所示的实施例中，模制件1具有3cm的长度、1.5cm的高度和同样1.5cm的宽度。模制件1由从熟石膏和从骨材料形成的颗粒产生的组合物形成。使组合物与蒸馏水混合，直到产生具有可模制稠度的化合物。接下来，用模制材料填充硅酮模具。该硅酮模具具有成品模制件1的形状。从模具中取出后，使模制件1干燥。在硅酮模具的尺寸形成方面考虑了在干燥期间材料的收缩。在灭菌和包装后，模制件1可用于使用。模制件1的最终加工在它插入或放置在颌骨上之前进行。另外，在模制件中提供两个孔4。通过这些孔4，可借助于骨螺钉将模制件1紧固到颌骨(未示出)。在模制件1的再吸收和新骨形成结束之后，螺钉可再次从颌部去除。剩余的孔例如填充有还促进成骨和后续骨化的材料。

为了预防骨膜细胞或牙龈细胞不利地渗透到模制件1内，可借助于胶原将模制件1相对于周围的牙齿密封。

为了将模制件1附接到颌骨，首先将牙龈的上瓣回折。颌骨的表面任选地被粗糙化以便促进骨的生长。然后将模制件1应用于相应的位置，并且通过销或螺钉固定到颌骨。然后，将牙龈瓣在模制件1上折叠并且固定到模制件1的外表面。骨膜然后沿着模制件1的外表面生长，使得在一段时间之后，具有完整的颌骨、骨膜和牙龈的原始颌部情形被恢复。在新骨形成已发生之后，去除模制件1的二次操作不是必要的，因为模制件1被机体完全降解。

血管和骨细胞生长到模制件1内，并且逐渐地它们完全通过模制件1。当这发生时，颌骨被连续改造。总的来说，插入的模制件1提供了充当用于形成新血管的基部或框架的结构。最终，如果成骨细胞具有足够的营养素供应以便形成新的骨材料，则这种基部导致新骨形成。模制件1完全被机体再吸收。模制件1的整个插入部位可用透明质酸溶液洗涤，所述透明质酸溶液有利于第一生长期中的血管生长。

图2显示了上述举例说明性实验通过计算机断层摄影术的评估。

在图2的左侧上，可看到和鉴定在猪的颅盖5上的模制件A 1的植入部位。模制件B1在图2的右侧上显示。为了将模制件1紧固到颅盖5，孔4已引入颅盖内。这些孔4作用于螺钉6的通过，所述螺钉6仍然可在CT图像中看到，并且模制件1借助于所述螺钉6以螺丝拧紧到颅骨5。

图2显示了在实验已运行8周后的结果。在其中植入模制件A 1的部位处，模制件1的材料降解及其再吸收已开始。同时存在可检测的骨再生或新骨形成。可看到良好的愈合和高度中的垂直增加。在已形成的骨7中，螺钉6被骨材料包围。

在实验期间，在其中植入模制件B 1的部位处，存在材料降解的降低或甚至不发生。另外，在那里不能检测到骨再生或新骨形成。发生伤口愈合的一些障碍。

本发明包括：

用于支撑新骨形成，特别是在哺乳动物优选人中的颌骨或颌骨部分的再形成的生物相容性模制件，其中所述模制件适合放置在所述颌骨上，并且被设计为固体本体。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述模制件由包含至少一种结构材料和颗粒的组合物或由至少一种结构材料和颗粒组成的组合物形成。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述结构材料选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物，优选熟石膏。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述颗粒由选自下述的基础材料形成：文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(例如)或其混合物。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述颗粒具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。

如上构造的生物相容性模制件，其中在所述组合物中，所述结构材料和所述颗粒以1:1至1:4，优选1:2的比率提供。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述组合物含有至少一种进一步的物质，特别地其中所述至少一种进一步的物质选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素、透明质酸、透明质酸衍生物、胶原和/或其混合物，特别地其中所述至少一种进一步的物质构成所述组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述固体本体可完全被人或动物体再吸收。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述颗粒的基础材料由下述组成：

-文石和

-0-50％，特别是15至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料。

如上构造的生物相容性模制件，其中在所述模制件和所述颌骨或骨基部之间提供密封材料，特别地其中所述密封材料由胶原特别是1型胶原或1型胶原和3型胶原的混合物和透明质酸或透明质酸衍生物形成。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述模制件基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是所述颌骨或颌骨部分中的凹部。

如上构造的生物相容性模制件，其中所述模制件基本上为块状或长方体形，并且在形状中适合于所述骨特别是所述颌骨或颌骨部分中的凹部。

如前所述构造的生物相容性模制件，其中基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部的所述模制件，具有其边缘长度在每种情况下在1至5cm之间，优选在1.5至3cm之间的边缘。

如上构造的生物相容性模制件，其中基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部的所述模制件，设置有用于紧固工具特别是螺钉通过的至少一个孔。

此外，本发明包括用于产生如上定义的生物相容性模制件的组合物，所述组合物包含结构材料和颗粒或由结构材料和颗粒组成。

如上构造的组合物，其中所述结构材料选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物，优选熟石膏。

如上构造的组合物，其中所述颗粒由选自下述的基础材料形成：文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(例如)或其混合物。

如上构造的组合物，其中所述颗粒或所述基础材料优选具有由至少一种胶原、透明质酸和/或透明质酸衍生物或其混合物制成的护套层。

如上构造的组合物，其中所述颗粒具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。

如上构造的组合物，其中在所述组合物中，所述结构材料和所述颗粒以1:1至1:4，优选1:2的比率提供。

如上构造的组合物，其中所述组合物含有至少一种进一步的物质，特别地其中所述至少一种进一步的物质选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素或其混合物，特别地其中所述至少一种进一步的物质构成所述组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％。

如上构造的组合物，其中提供了所述组分被人体或动物体的完全再吸收性。

如上构造的组合物，其中所述颗粒的基础材料由下述组成：

-文石和

-0-50％，特别是15至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料。

本发明还包括用于产生生物相容性模制件，特别是如上定义的模制件的方法，所述方法包括以下步骤：

(iv)通过将根据权利要求12至20所述的组合物与水，优选蒸馏水混合来产生可模制成型材料，

(ii)将所述模制件模制为块状或长方体形模制件，和

(iii)使所述模制件干燥。

上述提及的方法，其可替代地包括以下步骤：

(ia)确定骨结构的形式，特别是在其中或在其上要引入所述模制件的颌骨或颌骨部分的形状，以及(iia)参考所确定的形式将所述模制件模制。

上述提及的方法，其任选地包括以下步骤：

(ib)创建所述骨结构的负模型。

上述提及的方法，其还包括(iv)特别通过用γ辐射照射使所述模制件灭菌。

上述提及的方法，其中所述模制件的模制使用模具发生。

上述提及的方法，其中在干燥之前或干燥之后，将至少一个通孔引入所述模制件内。

本发明还包括由上文提及的组合物形成并且根据上述方法生产、如上定义的生物相容性模制件在医学中，特别是整形医学或牙科医学中的用途，优选用于支撑特别是在所述颌骨中的新骨形成，其中所述生物相容性模制件提供了新骨形成的基础结构，并且在新骨形成的过程中可完全被再吸收。

上述用途，用于现有骨结构的骨增大。

上述用途，其中在使用之前提供所述模制件的长度、宽度和/或高度的适应。

本发明还包括包含如上所定义的多个模制件的试剂盒。

上述试剂盒，其中所述模制件具有相同或不同的尺寸和/或形状。

上述试剂盒，其中在使用之前提供所述模制件的长度、宽度和/或高度的适应。

权利要求现在与申请一起提交，并且后面是在制作时的尝试，而不妨碍实现更为深远的保护。

如果特别是相关现有技术的更仔细检查揭示了一个或其他特征对于本发明的目的是有利的，但不是至关重要的，则当然将寻求不再包括这样的特征的制剂，特别是在主权利要求中。

还应当注意，在各种实施例中描述并且在附图中示出的本发明的构造和变体可以任何方式彼此组合。在这种情况下，各个特征或多个特征可以任何方式彼此互换。还公开了这些特征的组合。

在从属权利要求中阐述的依赖性是指通过分别的附属权利要求的特征的主权利要求的主题的进一步实施例。然而，这些不应被理解为由于从属附属权利要求的特征而放弃实现独立的客观保护。

在审查进行的过程中，迄今为止仅已在说明书中公开的特征可被请求保护为具有本发明的基本重要性，例如区别于现有技术，所请求保护的是这些。

仅已在说明书中公开的特征或者来自包括多个特征的权利要求的各个特征可并入权利要求1内，以便在任何时候将其与现有技术区分开，即使这些特征已与其他特征结合提及或者与其他特征结合实现特别有利的结果。

Claims (26)

1.一种用于支撑新骨形成，特别是在哺乳动物优选人中的颌骨或颌骨部分的再形成的生物相容性模制件(1)，其中所述模制件(1)适合放置在所述颌骨上，并且被设计为固体本体。

2.根据权利要求1所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述模制件(1)由包含至少一种结构材料和颗粒的组合物或由至少一种结构材料和颗粒组成的组合物形成，其中所述结构材料选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物，优选熟石膏，和/或，所述颗粒由选自下述的基础材料形成：文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(z.B.BioCoral)或其混合物，特别地其中所述颗粒具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。

3.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，在所述组合物中，所述结构材料和所述颗粒以1:1至1:4，优选1:2的比率提供。

4.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述组合物含有至少一种进一步的物质，特别地其中所述至少一种进一步的物质选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素、透明质酸、透明质酸衍生物、胶原和/或其混合物。

5.根据权利要求4所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述至少一种进一步的物质构成所述组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％。

6.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述固体本体可完全被人体或动物体再吸收。

7.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述颗粒的基础材料由下述组成：

-文石和

-0-50％，特别是15至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料。

8.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，在所述模制件(1)和所述颌骨或骨基部之间提供密封材料，特别地其中所述密封材料由胶原特别是1型胶原或1型胶原和3型胶原的混合物和透明质酸或透明质酸衍生物形成。

9.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述模制件(1)基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是所述颌骨或颌骨部分中的凹部。

10.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，所述模制件(1)基本上为块状或长方体形、或者在形状中能够适合于所述骨特别是所述颌骨或颌骨部分中的凹部。

11.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部的所述模制件，具有其边缘长度在每种情况下在1至5cm之间，优选在1.5至3cm之间的边缘。

12.根据前述权利要求中任一项所述的生物相容性模制件(1)，其特征在于，基本上为块状或长方体形、或者在形状中适合于所述骨特别是颌骨或颌骨部分中的凹部的所述模制件(1)，具有用于紧固工具特别是螺钉(6)通过的至少一个孔(4)。

13.一种用于产生根据权利要求1至12中任一项所述的生物相容性模制件(1)的组合物，所述组合物包含结构材料和颗粒或由结构材料和颗粒组成，其中所述结构材料特别地选自印模石膏、熟石膏、硬石膏、超硬石膏、玻璃离子体粘固剂、羧酸盐粘固剂或其混合物，优选熟石膏，和/或，所述颗粒由选自下述的基础材料形成：文石、贝壳、同种异体骨材料、自体骨材料、异种骨材料、FDBA(冷冻干燥的骨同种异体移植物)、DFBA(经脱钙的冷冻干燥的骨同种异体移植物)、海藻或海藻提取物、陶瓷、磷酸钙特别是磷酸三钙或磷酸四钙、α-或β-磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷、生物玻璃、基于文石的骨替代材料(z.B.BioCoral)或其混合物，其中所述颗粒或所述基础材料优选具有由至少一种胶原、透明质酸和/或透明质酸衍生物或其混合物制成的护套层。

14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述颗粒具有1至3mm，特别是1.1至2mm，优选1.5mm的粒度。

15.根据权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，在所述组合物中，所述结构材料和所述颗粒以1:1至1:4，优选1:2的比率提供。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有至少一种进一步的物质，特别地其中所述至少一种进一步的物质选自他汀类、维生素、微量元素、抗生素或其混合物。

17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述至少一种进一步的物质构成所述组合物的0.1至3％，特别是0.2至1.5％，优选0.25％，其中特别地，所述组合物的特征在于所述组分可被所述人体或动物体完全再吸收。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的组合物，其特征在于，所述颗粒的基础材料由下述组成：

-文石和

-0-50％，特别是15至35％，优选25％的骨材料，特别是同种异体或自体骨材料。

19.一种用于产生生物相容性模制件(1)，特别是根据权利要求1至12中任一项所述的模制件(1)的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)通过将根据权利要求10所述的组合物与水，优选蒸馏水混合来产生可模制成型材料，

(ii)将所述模制件(1)模制为块状或长方体形模制件(1)，和

(iii)使所述模制件(1)干燥。

20.根据权利要求19所述的方法，所述方法可替代地包括以下步骤：

(ia)确定骨结构的形式，特别是在其中或在其上要引入所述模制件(1)的颌骨或颌骨部分的形状，和

(iia)参考所确定的形式将所述模制件(1)模制，特别地任选包括以下步骤：

(ib)创建所述骨结构的负模型。

21.根据权利要求19或20所述的方法，所述方法还包括

(iv)特别通过用γ辐射照射使所述模制件(1)灭菌和/或其特征在于所述模制件(1)的模制使用模具发生。

22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其特征在于，在干燥之前或干燥之后，将至少一个通孔(4)引入所述模制件(1)内。

23.根据权利要求1至12中任一项所述的生物相容性模制件(1)在医学中，特别是整形医学或牙科医学中的用途，优选用于支撑特别是在所述颌骨中的新骨形成，其中所述生物相容性模制件(1)提供了用于新骨形成的基础结构，并且在新骨形成的过程中完全被再吸收，特别是用于现有骨结构的骨增大。

24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，在使用之前提供所述模制件(1)的长度、宽度和/或高度的适应。

25.一种包括根据权利要求1至12中任一项所述的多个模制件(1)的试剂盒，特别地，其中所述模制件具有相同或不同的尺寸和/或形状。

26.根据权利要求25所述的试剂盒，其特征在于，在使用之前提供所述模制件(1)的长度、宽度和/或高度的适应。