JP6162106B2 - 生分解性複合材料 - Google Patents
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Description
(S1)少なくとも1つの有機成分(c)を含水溶液に添加する工程であって、懸濁液を形成する工程と、
(S2)工程(S1)による懸濁液に、無機成分(a)と、無機成分(b)と、存在する場合、無機成分(d)と、任意に架橋剤とを添加するとともに、これらの成分を混合する工程であって、溶液を形成する工程と、
(S3)工程(S2)による溶液をモールドに移した後に、凍結乾燥によって混合物を乾燥させる工程であって、複合材料を形成する工程と、
を含む、方法に関する。
(i)少なくとも1つの有機成分(c)を含水溶液に添加することであって、懸濁液を形成することと、
(ii)(i)による懸濁液に、無機成分(a)として、1000μm〜2000μmのサイズ及び0.8g/cm3〜1.5g/cm3の嵩密度の粒子を有する顆粒状材料と、無機成分(b)として、150μm〜500μmのサイズ及び0.8g/cm3〜1.5g/cm3の嵩密度の粒子を有する顆粒状材料と、無機成分(d)として、150μm〜500μmのサイズ及び0.8g/cm3〜1.5g/cm3の嵩密度の粒子を有する顆粒状材料と、任意に架橋剤とを添加するとともに、これらの成分を混合することであって、溶液を形成することと、
(iii)(ii)による溶液をモールドに移した後に、凍結乾燥によって混合物を乾燥させることであって、複合材料を形成することと、
によって製造することができる。
(i)ブタコラーゲンを含水溶液に添加することであって、懸濁液を形成することと、
(ii)(i)による懸濁液に、無機成分(a)として、β−リン酸三カルシウムに対して2重量%〜10重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有する純相β−リン酸三カルシウムで構成され、1000μm〜2000μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料と、無機成分(b)として、β−リン酸三カルシウムに対して2重量%〜10重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有する純相β−リン酸三カルシウムで構成され、150μm〜500μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料と、架橋剤として酢酸とを添加するとともに、これらの成分を混合することであって、溶液を形成することと、
(iii)(ii)による溶液をモールドに移した後に、凍結乾燥によって混合物を乾燥させることであって、複合材料を形成することと、
によって製造することができる。
(i)ブタコラーゲンを含水溶液に添加することであって、懸濁液を形成することと、
(ii)(i)による懸濁液に、無機成分(a)として、(アルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミック添加剤に対して)1重量%〜5重量%のケイ素でドープされるアルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミック添加剤で構成され、1000μm〜2000μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料と、無機成分(b)として、(アルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミック添加剤に対して)1重量%〜5重量%のケイ素でドープされるアルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミック添加剤で構成され、150μm〜500μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料と、架橋剤として酢酸とを添加するとともに、これらの成分を混合することであって、溶液を形成することと、
(iii)(ii)による溶液をモールドに移した後に、凍結乾燥によって混合物を乾燥させることであって、複合材料を形成することと、
によって製造することができる。
構成成分A:99%の純相β−リン酸三カルシウム、粒状、嵩密度1.1±0.1g/cm3及び粒径63μm未満(d50=15±5μm)。
構成成分B:75±5重量%のSiO2と、9±3重量%のMgOと、15±5重量%のNa2Oとからなる生体吸収性焼結ガラス。かかるガラスは、欧州特許出願第03090348(公開1413321)号及び欧州特許出願第03090349(公開1413322)号の出願番号の特許に記載されている。
構成成分C:下記元素組成を有する化学式Ca2KNa(PO4)2の急速吸収性のガラスセラミック:23±2重量% Ca、11.5±2重量% K、6.5±2重量% Na、55±2重量% PO4、2.5±1重量% Mg。この種類のガラスセラミックは、欧州特許出願第03/090348(公開1413321)号及び欧州特許出願第03/090349(公開1413322)号の出願番号の特許に記載されている。
構成成分D:注入を目的とする水。
構成成分E:10μm未満の粒径を有する炭酸水素アンモニウム。
構成成分F:10μm〜50μmの粒径を有する炭酸水素アンモニウム。
構成成分G:50μm〜500μmの粒径を有する炭酸水素アンモニウム。
構成成分H:構成成分Aが、回転運動を行う皿形造粒機上に構成成分Dとともに断続的に噴霧されるため、雪だるま式に膨らんでいく。1000℃における5時間の焼結操作、及びその後の篩分け後に、球状顆粒が、およそ30%〜40%の多孔度及び約1.2g/cm3の密度を有する150μm〜5000μmの画分で形成された。粉末X線回折によって純相β−リン酸三カルシウムが確認される。測定ガスとしてクリプトンを用いたBET法によって測定した比表面積は0.1m2/g〜0.15m2/gの範囲の値を示した。
構成成分I:構成成分Aを、10重量%の構成成分E、20重量%の構成成分F及び10重量%の構成成分Gと均質混合させ、冷間静水圧加圧にかける。80℃における12時間の昇華プロセス及びその後の1000℃における5時間の焼結操作後に、粉砕及び篩分けを行う。その後の1000℃における5時間の焼結操作によって、150μm〜8000μmのサイズの顆粒が得られ、これは、約65%の多孔度及び0.8g/cm3の嵩密度を有し、粉末X線回折によれば純相である。孔分布は離散的である、換言すると、ミクロポア、すなわち10μm未満の孔のみが互いに相互連結している。メソポア(10μm〜50μm)及びマクロポア(50μm超)は、相互連結するミクロポア網目構造中に離散的に分布しており、ミクロポアを介して血液及び体液にアクセス可能である。粉末X線回折によって純相β−リン酸三カルシウムが確認される。測定ガスとしてクリプトンを用いるBET法を用いた測定によって、0.15m2/g〜0.2m2/gの比表面積が判明した。
構成成分K:Schwartzwalder−Somers法に従って製造される、45ポアズパーインチ(pores per inch)(ppi、1000μmの孔径に相当)の孔径分布を有する網状ポリウレタンスポンジ。
構成成分L:Schwartzwalder−Somers法に従って製造される、80ポアズパーインチ(ppi、500μmの孔径に相当)の孔径分布を有する網状ポリウレタンスポンジ。
構成成分M:構成成分Aを構成成分Dとともにスラリーとし、5重量%の構成成分Bを添加し、この混合物を細かく磨砕した結果、2μm〜5μmの粒径分布(d50)を有するチキソトロープスラリーが得られる。スラリーの半分を構成成分K中に混練させ、半分を構成成分L中に混練させる。1000℃における5時間の焼結後、残留物がないようにPUフォームを完全に燃焼が完了すると、400μm(出発構成成分K)及び250μm(出発構成成分L)の孔径を有する緻密に焼結されたセラミックが残る。同じ条件下における粉砕、篩分け及び更なる焼結によって、80%の全多孔度及びおよそ0.6g/cm3の嵩密度を有し、いずれの場合にも、孔直径が各半分について言及される、150μm〜8000μmの粒径の顆粒が得られる。粉末X線回折によって純相β−リン酸三カルシウムが確認される。
構成成分N:構成成分Cを構成成分Dとともにスラリーとし、5重量%の構成成分Bを添加し、この混合物を細かく磨砕した結果、2μm〜5μmの粒径分布(d50)を有するチキソトロープスラリーが得られる。スラリーの半分を構成成分K中に混練させ、半分を構成成分L中に混練させる。1000℃における5時間の焼結後、残留物がないようにPUフォームを完全に燃焼が完了すると、400μm(出発構成成分K)及び250μm(出発構成成分L)の孔径を有する緻密に焼結されたセラミックが残る。同じ条件下における粉砕、篩分け及び更なる焼結によって、80%の全多孔度及びおよそ0.6g/cm3の嵩密度を有し、いずれの場合にも、孔直径が各半分について言及される、150μm〜8000μmの粒径の顆粒が得られる。粉末X線回折によって、相KNaCa2(PO4)2に対応することが確認される(PDF番号51−579)。
構成成分O:制御条件下で飼育されたブタの組織から得られる、主に1型のブタコラーゲン。本材料は「食用に適する」ものに指定されている。ブタ組織は制御環境条件下で加工される。コラーゲンは高純度に精製される。調製プロセスの残渣はほんのわずかしか存在しないため、毒性効果は考慮しない。
構成成分P:100%酢酸
構成成分Q:制御条件下で飼育されたブタの組織から得られるブタゼラチン。本材料は「食用に適する」ものに指定されている。ブタ組織は制御環境条件下で加工される。
構成成分R:ゲニピン
構成成分Iの粒子画分1000μm〜2000μmを篩分けによって分離し、その5.6g分をそれぞれ、20mlの構成成分Dに懸濁させ、これに74μlの構成成分Pを添加する。0、1、3、6及び23時間後に、材料を濾過、洗浄及び乾燥させた。その後、粒子を洗浄、濾過、乾燥させて、レーザ散乱装置(Fritsch Analysette)を用いて粒径について試験し、走査型電子顕微鏡を用いて表面の完全性について試験し、粉末X線回折により相純度について試験した。表1は、酢酸の作用下においた種々の時間後のリン酸三カルシウム粉末のd10、d50及びd90の値を示す。
16.5gの構成成分Oを3.5mlの構成成分Dに添加し、コロイドミルを用いて懸濁させる。構成成分Iの粒子画分1000μm〜2000μmを篩分けによって分離し、5.6gを懸濁液に添加した。74μlの構成成分Pの添加後、この材料を室温で撹拌する。0、30、120及び165分後に、酸を中和し、混合物をモールドに注ぎ入れ、凍結乾燥させる。粉末X線回折を用いて、酸の作用時間がリン酸カルシウムの相安定性に影響を及ぼしたかどうかを試験する。結果から、酸の作用によって材料の相安定性に何ら影響がなかったことが示される。
顆粒状画分150μm〜500μmを篩分けによって構成成分Hから分離する。画分150μm〜500μm及び1000μm〜2000μmを篩分けによって構成成分Iから分離する。これらの成分を表2による様々な比率で混合させる。190gの構成成分Oを1000mlの構成成分Dに懸濁させ、コロイドミルを用いて磨砕する。760gの顆粒状混合物を添加して、混合物を均質混合させる。10mlの構成成分Bの添加後、混合物を中和し、正方形の高級鋼製モールドに注ぎ入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥手法(低速又は高速)に応じて、0.2g/ml又は0.4g/mlの密度を有する複合材料を得ることが可能である。表2は、種々の混合物についての情報、並びに測定した密度及び比表面積を提示するものである。
体積収縮を求めるとともに均質性をモニタリングするために、実施例3に記載の本発明による複合材料を、密度測定を伴う焼却分析にかけ、成形体を複合体から切り出し、その体積及び重量を測定して、それから密度を確認した。その後、成形体をるつぼに移し、成形体の有機相を、残留物がないようにオーブン内で焼却させると、セラミックが残ったので、その重量及び嵩密度を冷却後に測定した。この分析に基づき、有機成分及び無機成分の体積パーセント、並びに比較的迅速な吸収後に残る体積を求めることが可能である。試験結果を表3にまとめる。本発明による複合材料との比較のために、2つの市販のコラーゲン/TCP複合体である「Vitoss Foam Strip」及び「Vitoss Foam Pack」も試験した。
2.25gの構成成分Qを15mlの構成成分Dと混合して、撹拌しながら70℃に加熱する。構成成分Qが完全に溶解して、溶液を40℃に冷却したら、初めに、0.0225gの構成成分R、次いで、13.5gの構成成分Iの顆粒状画分150μm〜500μm、また1gの同じ物質の150μm未満の画分を添加する。その後、溶液を温かい状態でモールドに注ぎ入れ、冷蔵庫に入れて冷却し、架橋させる。12時間後に移植片をモールドから出すことができる。梱包後、γ線滅菌を行ってもよい。
1.5gの構成成分Qを15mlの構成成分Dと混合して、撹拌しながら70℃に加熱する。構成成分Aが完全に溶解したら、0.0225gの構成成分R、20gの構成成分Iの150μm未満の顆粒状画分、及び2.5gの構成成分Iの顆粒状画分150μm〜500μmを添加する。その後、空気を溶液に吹き込み、発泡材料をモールドに注ぎ入れる。冷却及び架橋のために、モールドを冷蔵庫に入れる。12時間後に移植片をモールドから出すことができる。梱包後、γ線による滅菌を行ってもよい。
顆粒状画分150μm〜500μm及び画分1000μm〜4000μmを、篩分けによって構成成分Mから分離し、1:1の比率で混合させる。190gの構成成分Oを1000mlの構成成分Dに懸濁させ、コロイドミルを用いて磨砕する。2つの顆粒状画分の混合物を添加して、この混合物を均質混合させる。10mlの構成成分Bの添加後、混合物を中和し、正方形の高級鋼製モールドに注ぎ入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥手法(低速又は高速)に応じて、0.2g/ml又は0.4g/mlの密度を有する複合材料を得ることが可能である。梱包後、γ線による滅菌を行ってもよい。
顆粒状画分150μm〜500μm及び画分1000μm〜4000μmを、篩分けによって構成成分Mから分離し、1:1の比率で混合させる。190gの構成成分Oを1000mlの構成成分Dに懸濁させ、コロイドミルを用いて磨砕する。2つの顆粒状画分の混合物を添加して、この混合物を均質混合させる。10mlの構成成分Bの添加後、混合物を中和し、正方形の高級鋼製モールドに注ぎ入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥手法(低速又は高速)に応じて、0.2g/ml又は0.4g/mlの密度を有する複合材料を得ることが可能である。梱包後、γ線による滅菌を行ってもよい。
Claims (19)
- 連通孔基本構造を有する骨再建又は骨置換用の生分解性複合材料であって、該複合材料は無菌状態でありかつ少なくとも、無機成分(a)と、無機成分(b)と、無機成分(d)と、少なくとも1つの有機成分(c)とを含有し、前記無機成分(a)が顆粒状材料であり、各顆粒が、該顆粒の体積に対して30体積%〜40体積%の顆粒内多孔度を有し、前記無機成分(b)が顆粒状材料であり、各顆粒が、該顆粒の体積に対して60体積%〜70体積%の顆粒内多孔度を有し、前記無機成分(a)の密度と前記無機成分(b)の密度とが異なる連通孔基本構造を有する骨再建又は骨置換用の生分解性複合材料であって、
ここで、前記無機成分(a)が、前記複合材料に対して2重量%〜20重量%の量で存在し、前記無機成分(b)が、前記複合材料に対して60重量%〜78重量%の量で存在し、前記無機成分(d)が、前記複合材料に対して0.1重量%〜28重量%の量で存在し、前記有機成分(c)が、前記複合材料に対して10重量%〜20重量%の量で存在するが、但し、前記複合材料中に含まれるこれらの成分の総量が100重量%以下であり、
ここで、前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)が、いずれの場合にも、β−リン酸三カルシウムに対して0重量%〜15重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有する純相β−リン酸三カルシウムで構成される顆粒状材料又は(アルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミックに対して)1重量%〜15重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有するアルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミックで構成される顆粒状材料であり、
ここで、前記少なくとも1つの有機成分(c)がコラーゲンであり、並びに
ここで、前記複合材料の密度が、0.1g/cm 3 〜2g/cm 3 、又は0.2g/cm 3 〜0.4g/cm 3 であることを特徴とする、生分解性複合材料。
- 前記無機成分(a)の嵩密度がおよそ0.8g/cm3〜1.5g/cm3であり、前記無機成分(b)の嵩密度がおよそ0.5g/cm3〜0.9g/cm3であるが、但し前記無機成分(b)の嵩密度が前記無機成分(a)のものよりも小さく、密度の差が少なくとも0.1g/cm3であることを特徴とする、請求項1に記載の生分解性複合
材料。
- 前記無機成分(a)、前記無機成分(b)、前記無機成分(d)、前記無機成分(a)及び前記無機成分(b)、前記無機成分(a)及び前記無機成分(d)、又は、前記無機成分(a)かつ前記無機成分(b)かつ前記無機成分(d)が、ミクロポア及び/又はメソポア及び/又はマクロポアを含有し、ここで、前記ミクロポア、メソポア及び/又はマクロポアが相互連結することを特徴とする、請求項1又は2に記載の生分解性複合材料。
- 前記ミクロポアが、離散的なメソポア及びマクロポアが均質に分布するように導入されている、相互連結する網目構造を形成することを特徴とする、請求項3に記載の生分解性複合材料。
- 前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)が、生物活性で多角形の丸みのある粒子を含有する顆粒状材料であり、該粒子が、β−リン酸三カルシウムに対して0重量%〜15重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有する純相β−リン酸三カルシウムで構成される顆粒状材料又は(アルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミックに対して)1重量%〜15重量%のケイ酸マグネシウムナトリウムガラス添加剤を有するアルカリオルトリン酸カルシウムガラスセラミックで構成される顆粒状材料である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記無機成分(a)が、1000μm〜2000μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料であり、前記無機成分(b)が、150μm〜500μmのサイズの粒子を有する顆粒状材料であり、前記無機成分(d)が、150μm〜500μmのサイズの粒子と前記無機成分(a)又は前記無機成分(b)の多孔度に基づきおよそ50体積%〜60体積%という全多孔度とを有する顆粒状材料であり、
ここで、前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)が、一次粒子が少なくとも10μmのd50値を有する顆粒状材料であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記コラーゲンが天然コラーゲン及び/又は再生コラーゲンであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記コラーゲンが、動物由来、又はブタ若しくはウシ由来のものであることを特徴とする、請求項7に記載の生分解性複合材料。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン、II型コラーゲン若しくはIII型コラーゲン、又はそれらの組合せであることを特徴とする、請求項7又は8に記載の生分解性複合材料。
- 前記生分解性複合材料が、骨形成タンパク質を含み、
該骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP10、BMP11、BMP12、BMP14、BMP15、BMP16、IGF、TGF、PDGF、GDF1、GDF3、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDF10、GDF11、又はそれらの組合せから選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記有機成分(c)が、前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)を封入し、及び/又は、前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)の孔中に入り、これらの孔を塞ぐことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記有機成分(c)と前記無機成分(a)、前記無機成分(b)及び前記無機成分(d)とが架橋していることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 添加剤として、前記複合材料の孔中及び/又は表面上に、(i)改質セルロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、又はそれらの組合せから選択されるヒドロゲル形成物質の水溶液、及び/又は(ii)少なくとも1つの抗菌物質、創傷治癒促進物質、骨成長促進物質、及び/又は凝固阻害物質を含む更なる成分を含有することを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記複合材料の比表面積が、0.1m2/g〜2m2/g、又は0.2m2/g〜0.4m2/gであることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記複合材料の密度と比表面積との比率が、0.1〜3、又は0.5〜0.7若しくは1.5〜2.0であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 前記複合材料の燃焼分析に従い、密度と体積収縮との比率が、0.1〜1.0、又は0.2〜0.3若しくは0.5〜0.7であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 標準的な幾何学形状、若しくは矩形、平行六面体、円柱形若しくは立方体の形状で、又は骨欠損形状、若しくは寛骨臼の中空形状若しくは抜歯窩の円錐形状で存在することを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の生分解性複合材料。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の複合材料を製造する方法であって、
(S1)少なくとも1つの有機成分(c)を含水溶液に添加する工程であって、懸濁液を形成する工程と、
(S2)工程(S1)による懸濁液に、無機成分(a)と、無機成分(b)と、無機成分(d)と、任意に架橋剤とを添加するとともに、これらの成分を混合する工程であって、溶液を形成する工程と、
(S3)工程(S2)による前記溶液をモールドに移した後に、凍結乾燥によって混合物を乾燥させる工程であって、前記複合材料を形成する工程と、
を含み、
ここで、該工程(S3)において、凍結乾燥後に更に、前記複合材料を80℃〜120℃で0.25時間〜48時間熱処理にかけることを特徴とする、方法。
- 架橋剤として、有機酸又は、有機酸の水溶液若しくはアルコール溶液を、工程(S1)による前記懸濁液に添加する、又は
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は、又は、メタン酸(ギ酸)、エタン酸(酢酸)、プロパン酸(プロピオン酸)、ブタン酸(酪酸)、n−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸(吉草酸)、n−吉草酸、イソ吉草酸、2−メチル酪酸、ピバル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、ヒドロキシ酢酸(グリコール酸)、ヒドロキシプロピオン酸(乳酸)、D−乳酸、L−乳酸及びそれらのラセミ体、β−ヒドロキシプロピオン酸、α−ヒドロキシ吉草酸、β−ヒドロキシ吉草酸、γ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシマロン酸(タルトロン酸)、D−ヒドロキシコハク酸(リンゴ酸)、L−ヒドロキシコハク酸及びそれらのラセミ体、鏡像異性的に純粋なジヒドロキシコハク酸(酒石酸)及びそれらのラセミ体(ラセミ酸)、プロペン酸(アクリル酸)、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、メソシュウ酸、アセトンジカルボン酸、オキサロ酢酸、アコニット酸、トリカルバリル酸、アスコルビン酸、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ゲニピン、グルコース、フルクトース、マルトース、デキストロース、サッカロース、又はそれらの組合せの水溶液若しくはアルコール溶液を、工程(S1)による前記懸濁液に添加することを特徴とする、請求項18に記載の方法。
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