KR20140019333A - 피라졸 카르복실산 아미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 제조 방법에 관한 것으로서, 용매 및 화학식 XI의 아실화제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물의 옥심 산소를 아실화하고,
Figure pct00051
(VIII),
R1-C(X)-Cl (XI); X는 산소 또는 황이고; R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시이고; 및
a) R1은 염소이고 화학식 XI의 화합물이 화학식 VIII의 화합물에 첨가되면; 이와 같이 획득한 화학식 XIIa의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키고
Figure pct00052
(XIIa)
X는 산소 또는 황이며
Figure pct00053
(IX)
b) R1은 염소이고 상기 화학식 VIII의 화합물이 상기 화학식 XI의 화합물에 첨가되면; 또는 X가 산소이면 R1은 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시이면;
이와 같이 획득한 화학식 XII의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써
Figure pct00054
(XII),
X는 산소 또는 황이고; R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

피라졸 카르복실산 아미드의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLE CARBOXYLIC ACID AMIDE}
본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (9-dichloromethylene-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalen-5-yl)-amide)의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화합물 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드 및 그 살균성이 예를 들면, WO 2007/048556에 기재되어 있다.
WO 2011/015416에 따르면, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드는
a) 화학식 II의 화합물을
Figure pct00001
(II),
적당한 유기 용매 내에서 촉매의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물로 하는 단계
Figure pct00002
(III),
Figure pct00003
(IV),
b) 금속 촉매의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 수소화하는 단계
Figure pct00004
(V),
c) 환원제의 존재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 환원하는 단계
Figure pct00005
(VI),
d) 산의 존재하에 화학식 VI의 화합물을 탈수하여 화학식 VII의 화합물로 하는 단계
Figure pct00006
(VII),
e) 화학식 VII의 화합물을 히드록실아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물로 하는 단계
Figure pct00007
(VIII),
및
f) 상기 화학식 VIII의 화합물의 옥심 산소를 용매 및 산 염화물(예를 들면, 염화아세틸, 염화피발로일, 염화벤조일 또는 염화클로로아세틸) 또는 아세트산 무수물과 같은 아실 무수물 또는 피발로일 무수물의 존재하에 아실화하고 최종적으로 이와 같이 획득한 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계에 의하여 제조될 수 있다
Figure pct00008
(IX).
놀랍게도, 상기 아실화 반응(단계 f)의 수율은 특정 아실화제를 선택함으로써 현저하게 향상될 수 있다는 것을 현재 알게 되었다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되는데,
Figure pct00009
(I),
상기 방법은 상기 화학식 VIII의 화합물의 옥심 산소를
Figure pct00010
(VIII),
용매 및 화학식 XI의 아실화제의 존재하에 아실화하는 단계를 포함하되,
R1-C(X)-Cl (XI),
X는 산소 또는 황이고;
R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이며; 또는
R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계:
및
a) R1은 염소이고 상기 화학식 XI의 화합물이 상기 VIII의 화합물에 첨가되면; 이와 같이 획득한 화학식 XIIa의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키되
Figure pct00011
(XIIa)
X는 산소 또는 황인 단계;
Figure pct00012
(IX); 또는
b) R1은 염소이고 상기 화학식 VIII의 화합물이 상기 XI의 화합물에 첨가되면; 또는 X가 산소이면 R1은 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시이면;
이와 같이 획득한 화학식 XII의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키되
Figure pct00013
(XII),
X는 산소 또는 황이고;
R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계를 포함한다.
Figure pct00014
(IX).
치환기의 정의에 있어서 나타나는 알콕시기들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 일 실시예는 화학식 VIII의 화합물의 옥심 산소를
Figure pct00015
(VIII),
용매 및 화학식 XI의 아실화제의 존재하에 아실화하는 단계,
R1-C(X)-Cl (XI),
X는 산소이고; R1은 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시; 바람직하게는 C1-C6 알콕시, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계; 및 이와 같이 획득한 화학식 XII의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure pct00016
(XII),
X는 산소이고; R1은 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계를 포함한다.
Figure pct00017
(IX).
화학식 XI의 바람직한 아실화제들은 상기와 같으며, R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 이소프로페닐옥시이고, X는 산소이며, 더 바람직하게는 R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 페녹시이며 X는 산소이고, 특히 R1은 에톡시이다.
화학식 XII의 화합물들은 신규한 것이고, 본 발명에 따른 방법을 위해 특별히 개발되었으며, 따라서 본 발명의 다른 목적을 이룬다. 화학식 XII의 바람직한 화합물들은 상기와 같으며, R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 이소프로페닐옥시이고, X는 산소이며, 더 바람직하게는 R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 페녹시이며 X는 산소이고, 특히 R1은 에톡시이다.
본 발명에 따른 방법은 2 가지 화학적 변형들로 이루어져 있다: 상기 옥심 산소를 상기 아실화제와 반응시키고, 이후 화학식 IX의 화합물 1.0 내지 1.3 당량, 바람직하게는 1.05 당량과 유리하게는 산(바람직하게는 HCl, H2SO4 또는 CH3SO3H, 가장 바람직하게는 CH3SO3H)의 존재하에 반응시켜 아실화 유도체를 화학식 I의 화합물로 인시츄(in situ) 변형. 산을 첨가하게 되면 화학식 I의 화합물의 형성을 촉진하게 되며 따라서, 반응 시간을 현저하게 감소시킨다.
상기 아실화는 염기의 존재하에 유리하게 수행된다. 상기 염기는 상기 화학식 VIII의 화합물에 대하여 1 내지 1.5 당량의 양, 특히 1.2 당량의 양으로 사용된다. 상기 아실화에 대하여 적당한 염기들은 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 삼차 아민류이다. 트리에틸아민은 염기로서 특히 바람직하다. 상기 방법에 대한 바람직한 반응 온도들은 60 내지 150℃, 특히, 85 내지 125℃이며, 가장 바람직하게는 95 내지 115℃이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 상기 반응은 R1이 에톡시이고 X는 산소인 화학식 XI의 아실화제와 130 내지 135℃의 온도에서 수행된다.
적당한 용매들은 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 크실렌, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 크실렌이다.
상기 아실화제가 포스젠 또는 티오포스젠이면, 상기 화학식 VIII의 옥심과 포스젠 또는 티오포스젠의 반응으로부터 얻은 화합물의 구조는 반응물들의 첨가 순서에 따라 달라진다.
R1이 염소이고 X는 산소 또는 황인 상기 화학식 XI의 화합물이 상기 화학식 VIII의 화합물에 첨가되면; X가 산소 또는 황인 화학식 XIIa의 화합물이 얻어진다
Figure pct00018
(XIIa),
상기 화학식 VIII의 화합물이 R1이 염소이고 X는 산소 또는 황인 상기 화학식 XI의 화합물에 첨가되면; X가 산소 또는 황이고 R1이 염소인 화학식 XII의 화합물이 얻어진다.
Figure pct00019
(XII),
X가 산소이면 R1이 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 화학식 XI의 화합물들에 대하여; 상기 화학식 XII의 화합물은 상기 반응물들의 첨가 순서와는 무관하게 얻어졌다.
화학식 XIIa의 화합물들은 신규한 것이고, 본 발명에 따른 방법을 위해 특별히 개발되었으며, 그러므로 본 발명의 다른 목적을 이룬다. 화학식 XII의 바람직한 일 화합물에서, X는 산소이다.
CH3SO3H을 첨가하게 되면 화학식 I의 화합물의 형성을 촉진하게 되며 따라서, 반응 시간을 현저하게 감소시킨다는 것도 알게 되었다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있으며 상업적으로 이용가능하다. 상기 화합물은 예를 들면, 미국 특허 5,093,347 호에 개시되어 있다.
제조예:
화학식 VIII의 화합물은 아래와 같이 WO 2011/015416에 따라 제조될 수 있다:
실시예 P1: 화학식 IV의 화합물의 제조
Figure pct00020
(IV).
촉매 용액:
톨루엔(200 g)에 AlCl3(60.0 g, 0.45 몰)을 현탁한 교반된 현탁액에 비활성 분위기(질소) 하의 20 내지 25℃에서 테트라하이드로퓨란(46.0 g, 0.64 몰)을 적하 첨가하였다. 촉매의 맑은 용액은 주위 온도에서 저장하였다.
딜스-알더 시클로첨가:
유리 반응기에 톨루엔(858 g, 0.479 몰, 8.2%) 및 1,4-벤조퀴논(56.9 g, 0.526 몰)에 용해시킨 6,6-디클로로풀벤의 차가운 용액을 적재하였다. 반응기 내용물은 비활성 분위기(질소) 하에서 교반되면서 -9℃로 냉각되었다. 촉매 용액(40 g, AlCl3 7.8 g 함유)은 -9℃에서 30 분 이내에 상기 반응기에 첨가되고, 이후 추가량의 촉매 용액(10 g, AlCl3 2.0 g 함유)이 60 분 이내에 첨가되었다. -9℃에서 3.5 시간 동안 교반한 이후에, 상기 반응 혼합물은 -9℃에서 에탄올(70 ml)를 적하 첨가하여 ?칭(quench)하였다. 반응 질량을 -9℃에서 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 생성물은 차가운 에탄올/톨루엔 혼합물(2:1, 360 ml)로 세척하였으며, 진공 중에 건조하였다. 수율 102 g(83%).
Figure pct00021
화학식 II의 6,6-디클로로풀벤은 공지되어 있으며 예컨대, 케미칼 커뮤니케이션즈, 20, 1293 (1971)에 개시되어 있다. 상기 화학식 II의 6,6-디클로로풀벤은 예를 들면, 시클로펜타디엔을 루테늄, 구리, 철, 팔라듐 및 로듐 착체들로부터 선택된 금속 촉매의 존재하에 CCl4와 반응시켜 화학식 X의 화합물로 하고
Figure pct00022
(X),
상기 화학식 X의 화합물을 적당한 용매 내에서 염기와 반응시켜 6,6-디클로로풀벤으로 하여 제조될 수 있다.
1,4-벤조퀴논은 공지되어 있으며 상업적으로 이용가능하다.
실시예 P2: 화학식 V의 화합물의 제조
Figure pct00023
(V).
1 리터의 2구 플라스크에 화학식 IV의 화합물 (36.6 g, 0.143 몰) 및 5%-Rh/C (3.0 g, 0.42 몰% Rh, 수 함유량 58.0%)를 채웠다. 상기 플라스크를 진공시켰고 질소로 2 회 재충진하였으며, 이후 테트라하이드로퓨란(600 ml)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물은 테트라하이드로퓨란이 끓을 때까지 진공시켰고 풍선으로부터의 수소로 2 회 재충진하였다. 수소가 소모되는 것을 기포 계수기를 이용하여 관찰하였다. 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반하는 것은 신속한 수소화 반응에 필수적이다. 변환을 1H NMR로 관찰하였으며 7 시간 후에 완료되었다. 이때, 수소의 소모는 매우 느렸다. 상기 반응 혼합물은 유리 프릿(frit) 필터를 통해 여과시켰다. 용해되지 않은 생성물을 함유하는 필터 케이크(cake)는 테트라하이드로퓨란으로 수회 세척되어 이를 용해하였다. 합친 여과액을 증발시켰으며, 잔존하는 결정 잔사는 주위 온도에서 약 15 분 동안 메탄올(150 ml)로 교반하였고, 이후 얼음조 내에서 냉각시켰고, 추가로 15 분 동안 교반하였고, 여과시켰고, 메탄올로 세척하였으며, 공기 중에서 건조시켰다. 수율 32.7 g(88%).
Figure pct00024
실시예 P3: 화학식 VI의 화합물의 제조:
Figure pct00025
(VI).
화학식 V의 화합물(47.3 g, 0.183 몰), 메탄올(300 ml) 및 테트라하이드로퓨란(300 ml)의 혼합물을 얼음조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화 붕소 나트륨(2.17 g, 0.0573 몰)을 1.5 시간 동안 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였으며 상기 용매는 회전증발로 제거하였다. 상기 잔사는 메틸-터트-부틸에테르(methyl-tert-butylether)(1000 ml) 및 0.5 N 염산(300 ml) 사이에서 구획되었다. 유기상은 분리하고, 여과시켰으며 증발시켰다. 상기 잔사는 진공 중에 건조시켰다. 수율 46.9 g(98%, 히드록실에서 이성질체들의 9:1 혼합물).
Figure pct00026
실시예 P4: 화학식 VII의 화합물의 제조:
Figure pct00027
(VII).
곱게 분말시킨 화학식 VI의 화합물(26.25 g, 0.1005 몰)을 주위 온도(수조로 냉각)에서 격렬하게 교반된 96% 황산(80 ml)에 10 분 이내에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30 분 동안 교반되었으며, 이후 얼음(200 g), 얼음물(200 ml) 및 메틸-터트-부틸에테르(250 ml)의 혼합물에 격렬히 교반시키며 천천히 부었다. 유기상은 분리되었으며 수상은 메틸-터트-부틸에테르(70 ml)로 추출하였다. 합친 추출액은 중탄산나트륨의 3% 용액(150 ml)로 세척하였으며 이후 식염수(100 ml)로 세척하였다. 상기 유기상은 분리되었으며, 상기 용매는 회전 증발로 제거되었다. 잔사는 끓는 헥산(100 + 10 + 10 ml)에 추출되었다. 상기 뜨거운 용액은 유리 프릿 필터(약간 진공)를 통해 여과시켰고 주위 온도에서 결정화를 위해 방치되었다. 1 시간 후에 결정화 혼합물은 0℃(얼음조)로 더 냉각되었으며, 이 온도에서 30 분 동안 유지되었다. 형성된 큰 결정들은 여과시키고, 헥산(30 ml)으로 세척하였으며 공기 중에 건조시켰다. 모액을 15 ml 부피로 농축시켰으며 추가 수확물을 수거하였다. 수율 20.7 g(85%).
Figure pct00028
실시예 P5: 화학식 VIII의 화합물의 제조:
Figure pct00029
(VIII).
화학식 VII의 화합물(24.6 g, 0.101 몰), 염산히드록실아민(8.43 g, 0.121 몰), 피리딘(12.0 g, 0.152 몰) 및 무수 에탄올의 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 아세트산에틸(500 ml) 및 물(500 ml) 사이에서 구획되었다. 유기상은 분리되었고, 물(500 ml)로 2 회 세척하였으며 증발시켰다. 잔존하는 결정 잔사는 진공 중에 건조시켰다. 수율 25.6 g(99%).
Figure pct00030
실시예 P6: 화학식 XIIb의 화합물의 제조:
Figure pct00031
(XIIb).
톨루엔(400 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(104.2 g, 0.40 몰) 및 트리에틸아민(44.7 g, 0.44 몰)의 혼합물을 25℃에서 60 분 이내에 톨루엔(200 g)에 에틸클로로포르메이트(53.2 g, 0.49 몰)를 용해시킨 용액으로 처리하고, 25℃에서 추가로 50 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(150 g)로 처리하였다. 유기층은 분리되고, 물(50 g) 및 식염수(30 g)로 세척하였으며 증발시켜 건조하였다. 잔류하는 황색 오일을 뜨거운 에탄올(700 g)에 용해시켰으며 5℃로 천천히 냉각시켰다. 이에 의하여 생성된 침전물은 여과시켰고, 차가운 에탄올로 세척하였으며, 진공 중에 건조시켰다. 수율 90.1 g(68%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 99+% 순도).
모액을 증발시켜 물질 43 g을 획득하였고 이는 뜨거운 에탄올(150 g)로부터 다시 결정화되었다. 침전물은 여과시켜, 차가운 에탄올로 세척하며 진공 중에 건조시켜 원하는 생성물 XIIb를 추가로 25.7 g(19%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 99+% 순도)를 얻었다.
녹는점 110℃.
Figure pct00032
실시예 P7: 화학식 XIIc의 화합물의 제조:
Figure pct00033
(XIIc).
톨루엔(50 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(10.43 g, 0.040 몰) 및 트리에틸아민(4.47 g, 0.044 몰)의 혼합물을 25℃에서 60 분 이내에 톨루엔(10 g)에 메틸클로로포르메이트(4.20 g, 0.044 몰)를 용해시킨 용액으로 처리하고, 25℃에서 추가로 90 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(60 g)로 처리하였다. 유기층은 분리되었으며 수층은 톨루엔(30 g)으로 추출하였다. 합친 유기층들은 물(50 g)로 세척하였고 증발시켰다. 잔존하는 황색 고체는 진공 중에 건조하였다. 수율 5.80 g(41%, LC 분석에 의하여 측정된 바와 같이 약 90% 순도).
미정제 물질(5.50 g)은 분석 목적을 위하여 뜨거운 메탄올(90 g)으로부터 재결정시켰다. 침전물은 여과시켰고, 차가운 메탄올로 2 회 세척하였으며 진공 중에 건조시켰다. 수율 4.70 g(95%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 99+% 순도).
녹는점 159 ℃.
Figure pct00034
실시예 P8: 화학식 XIId의 화합물의 제조:
Figure pct00035
(XIId).
톨루엔(50 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(10.43 g, 0.040 몰) 및 트리에틸아민(4.47 g, 0.044 몰)의 혼합물을 25℃에서 60 분 이내에 톨루엔(18.0 g, 0.044 몰)에 이소프로필 클로로포르메이트를 용해시킨 30%(w/w) 용액으로 처리하고, 25℃에서 추가로 90 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(40 g)로 처리하였다. 유기층은 분리되었으며 증발시켜 건조시켰다. 잔류하는 황색 고체(13.8 g)를 뜨거운 이소프로판올(150 g)에 용해시켰으며, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 이에 의하여 생성된 침전물은 여과시켰고, 차가운 이소프로판올로 세척하였으며, 진공 중에 건조시켰다. 수율 11.3 g(82%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 99+% 순도).
녹는점 135℃.
Figure pct00036
실시예 P9: 화학식 XIIe의 화합물의 제조:
Figure pct00037
(XIIe).
톨루엔(50 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(10.43 g, 0.040 몰) 및 트리에틸아민(4.47 g, 0.044 몰)의 혼합물을 25℃에서 60 분 이내에 톨루엔(10 g)에 페닐클로로포르메이트(7.10 g, 0.45 몰)을 용해시킨 용액으로 처리하고, 25℃에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30 g)로 처리하였다. 유기층은 분리되었으며 수층은 톨루엔(50 g)으로 재추출시켰다. 합친 유기층들은 증발시켜 건조시켰다. 잔류하는 황색 고체(15.5 g)를 뜨거운 이소프로판올(105 g)에 용해시켰으며, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 이에 의하여 생성된 침전물은 여과시켰고, 차가운 이소프로판올로 세척하였으며, 진공 중에 건조시켰다. 수율 12.9 g(85%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 99+% 순도).
녹는점 143 ℃.
Figure pct00038
실시예 P10: 화학식 XIIf의 화합물의 제조:
Figure pct00039
(XIIf).
톨루엔(50 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(7.8 g, 0.030 몰) 및 트리에틸아민(3.4 g, 0.034 몰)의 혼합물을 25℃에서 60 분 이내에 이소프로페닐 클로로포르메이트(4.0 g, 0.033 몰)로 처리하고, 25℃에서 추가로 100 분 동안 교반하였다. 이에 의하여 생성된 침전물은 여과하고 톨루엔(2 x 10 g)으로 세척하였다. 합친 세척물들은 증발시켜 건조시켰으며 고체는 진공 중에 건조시켰다. 수율 10.3 g(99%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 98+% 순도).
녹는점 155℃.
Figure pct00040
실시예 P 11: 화학식 I의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 제조:
Figure pct00041
(I),
크실렌(이성질체들의 혼합물)(120 g) 내에서 화학식 VIII의 화합물(31.2 g, 0.120 몰) 및 트리에틸아민(13.4 g, 0.132 몰)의 혼합물을 25℃에서 30 분 이내에 에틸클로로포르메이트(15.9 g, 0.147 몰)로 처리하고, 25℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 25℃에서 단일 분량으로 크실렌(이성질체들의 혼합물)(57 g)에 용해시킨 화학식 IX의 화합물(24.5 g, 0.126 몰)의 용액 및 MeSO3H(1.15 g, 0.012 몰)로 연속 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 약간의 진공(300 내지 400 mbar)하에서 75 분 이내에 110℃로 가열하였으며, 110℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였으며, 증류액 약 75 g을 상기 반응 혼합물로부터 제거하였다. 상기 혼합물은 60 내지 70℃로 냉각시켰고, 물(13 g) 및 30%(w/w) 수용성 NaOH 용액(22 g)으로 차례로 처리하였으며, 60 내지 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 60 내지 70℃에서 크실렌(이성질체들의 혼합물)(40 g) 및 물(5 g)을 더 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층은 75 내지 80℃에서 분리되었으며, 수층은 크실렌(이성질체들의 혼합물)(15 g)으로 재추출시켰다. 합친 유기층들은 230 mbar에서 90℃로 가열하여 약 68 g의 증류액을 제거하였다. 상기 혼합물은 85 내지 90℃에서 메티시클로헥산(57 g)으로 처리하고, 접종하였으며, 8 시간 이내에 5℃로 냉각시켰다. 이에 의하여 생성된 침전물은 여과시켰고, 메티시클로헥산으로 세척하였으며 진공 중에 건조시켰다. 수율 42.2 g(87%, 정량 1H NMR 및 LC 분석들에 의해 측정된 바와 같이 >98% 순도).
Figure pct00042
화합물 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산[2-디클로로메틸렌-1-히드록시-3-(2-히드로-에틸)-인단-4-일]-아미드는 최종 생성물에서 발견되지 않았다.

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 있어서,
    Figure pct00043
    (I),
    상기 방법은
    화학식 VIII의 화합물의 옥심 산소를
    Figure pct00044
    (VIII),
    용매 및 화학식 XI의 아실화제의 존재하에 아실화하는 단계를 포함하되,
    R1-C(X)-Cl (XI),
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
    R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계:
    및
    a) R1은 염소이고 상기 XI의 화합물이 상기 화학식 VIII의 화합물에 첨가되면; 이와 같이 획득한 화학식 XIIa의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키되
    Figure pct00045
    (XIIa)
    X는 산소 또는 황인 단계;
    Figure pct00046
    (IX); 또는
    b) R1은 염소이고 상기 화학식 VIII의 화합물이 상기 XI의 화합물에 첨가되면; 또는 X가 산소이면 R1은 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시이면;
    이와 같이 획득한 화학식 XII의 생성물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키되,
    Figure pct00047
    (XII),
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
    R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법
    (IX).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아실화제는 화학식 XI의 화합물로부터 선택되며, R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시 또는 페녹시이고 X는 산소인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 아실화제는 에틸-클로로포르메이트인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아실화제를 산의 존재하에 상기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아실화제를 CH3SO3H의 존재하에 상기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 아실화제는 에틸-클로로포르메이트이며, 아실화 유도체를 CH3SO3H의 존재하에 상기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 방법.
  7. 화학식 XII의 화합물로서,
    Figure pct00049
    (XII),
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은 X가 산소 또는 황이면 염소이고; 또는
    R1은 X가 산소이면 C1-C6 알콕시, CH3-C(=CH2)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 화합물.
  8. 화학식 XIIa의 화합물로서,
    Figure pct00050
    (XIIa),
    X는 산소 또는 황인 화합물.
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