JP2017071614A - ピラゾールカルボン酸アミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造方法の提供。【解決手段】式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒及び式（ＸＩ）：Ｒ1Ｃ（Ｘ）−Ｃｌのアシル化剤の存在下、アシル化し、得られた式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩ）を、式（ＩＸ）の化合物と反応させる方法。【選択図】なし

Description

本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造方法に関する。

化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド及びその殺菌特性は、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。

国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットによれば、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドは、
ａ）式ＩＩ

の化合物を、適切な有機溶媒中、触媒の存在下で式ＩＩＩ

の化合物と反応させて、式ＩＶ

の化合物にすること、
ｂ）式ＩＶの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｖ

の化合物にすること、
ｃ）式Ｖの化合物を還元剤の存在下で還元して式ＶＩ

の化合物にすること、
ｄ）式ＶＩの化合物を酸の存在下で脱水して式ＶＩＩ

の化合物にすること、
ｅ）式ＶＩＩの化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式ＶＩＩＩ

の化合物にすること、
及び、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のオキシム酸素を、溶媒、及び、酸塩化物（例えば塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、又は塩化クロロアセチル）又は無水酢酸若しくは無水ピバロイル酸のような酸無水物の存在下でアシル化し、最後に、得られた生成物を式ＩＸ

の化合物と反応させること、
によって製造することができる。

驚くべきことに、特定のアシル化剤を選択することによって、アシル化反応（工程ｆ）の収率を大幅に向上できることが見出された。

したがって、本発明によれば、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、前記方法は式ＶＩＩＩ

の化合物のオキシム酸素を、溶媒及び式ＸＩ
Ｒ₁−Ｃ（Ｘ）−Ｃｌ（Ｘｌ）
（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｘが酸素又は硫黄でＲ₁が塩素であるか、Ｘが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）のアシル化剤の存在下、アシル化することと、
ａ）Ｒ₁が塩素であり、かつ式ＸＩの化合物が式ＶＩＩＩの化合物に添加された場合、得られた式ＸＩＩａ

（式中、Ｘは酸素又は硫黄である）の生成物を、
式ＩＸ

の化合物と反応させること、又は、
ｂ）Ｒ₁が塩素であり、かつ式ＶＩＩＩの化合物が式ＸＩの化合物に添加された場合、若しくはＸが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシの場合、得られた式ＸＩＩ

（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｘが酸素又は硫黄でＲ₁が塩素であるか、Ｘが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）の生成物を、式ＩＸ

の化合物と反応させること、を含む、方法が提供される。

置換基の定義におけるアルコキシ基は、直鎖であっても分岐であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシロキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシである。

本発明にかかる方法の好ましい実施形態は、式ＶＩＩＩ

の化合物のオキシム酸素を、溶媒及び式ＸＩ
Ｒ₁−Ｃ（Ｘ）−Ｃｌ（Ｘｌ）
（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシであり、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）のアシル化剤の存在下、アシル化し、得られた式ＸＩＩ

（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）の生成物を式ＩＸ

の化合物と反応させることを含む。

好ましい式ＸＩのアシル化剤は、Ｒ₁がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、又はイソプロペニロキシでＸが酸素のものであり、より好ましくはＲ₁がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はフェノキシでＸが酸素のものであり、特にはＲ₁がエトキシのものである。

式ＸＩＩの化合物は、新規であり、本発明にかかる方法のために特別に開発されたため、本発明の更なる目的を構成する。好ましい式ＸＩＩの化合物は、Ｒ₁がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、又はイソプロペニロキシでＸが酸素のものであり、より好ましくはＲ₁がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はフェノキシでＸが酸素のものであり、特にはＲ₁がエトキシのものである。

本発明にかかる方法は、２つの化学的変換からなる。すなわち、オキシム酸素のアシル化剤との反応と、それに続く、有利には酸（好ましくはＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、又はＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、最も好ましくはＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）の存在下における、１．０〜１．３当量、好ましくは１．０５当量の式ＩＸの化合物との反応による、アシル化された誘導体の式Ｉの化合物へのｉｎ ｓｉｔｕ変換である。酸の添加によって式Ｉの化合物の生成が速まり、その結果反応時間が大幅に短縮される。

アシル化は、有利には塩基の存在下で行われる。塩基は、式ＶＩＩＩの化合物に対して１〜１．５当量、特には１．２当量用いられる。アシル化に好適な塩基は、ピリジン、又は、トリエチルアミンのような３級アミンである。トリエチルアミンが塩基として特に好ましい。本方法に好ましい反応温度は６０〜１５０℃、特には８５〜１２５℃、最も好ましくは９５〜１１５℃である。本発明の別の好ましい実施形態では、反応は、Ｒ₁がエトキシでＸが酸素である式ＸＩのアシル化剤を用いて、１３０〜１３５℃の温度で行われる。

好適な溶媒は、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、クロロベンゼン、又はアセトニトリルである。最も好ましい溶媒はキシレンである。

アシル化剤がホスゲン又はチオホスゲンの場合、式ＶＩＩＩのオキシムがホスゲン又はチオホスゲンと反応することによって得られる化合物の構造は、反応物を添加する順序に依存する。

Ｒ₁が塩素でＸが酸素又は硫黄である式ＸＩの化合物が式ＶＩＩＩの化合物に添加される場合、式ＸＩＩａ

（式中、Ｘは酸素又は硫黄である）の化合物が得られる。

式ＶＩＩＩの化合物が、Ｒ₁が塩素でＸが酸素又は硫黄である式ＸＩの化合物に添加される場合、式ＸＩＩ

（式中、Ｘは酸素又は硫黄でありＲ₁は塩素である）の化合物が得られる。

Ｘが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである式ＸＩの化合物では、反応物の添加順序に関係なく式ＸＩＩの化合物が得られた。

式ＸＩＩａの化合物は、新規であり、本発明にかかる方法のために特別に開発されたため、本発明の更なる目的を構成する。好ましい式ＸＩＩの化合物では、Ｘは酸素である。

ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈの添加によって、式Ｉの化合物の生成が速まり、その結果反応時間が大幅に短縮されることも見出された。

式ＩＸの化合物は公知であり、市販されている。この化合物は、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に開示されている。

製造例
式ＶＩＩＩの化合物は、以下のように国際公開第２０１１／０１５４１６号パンフレットに従って製造することができる。

実施例Ｐ１：式ＩＶの化合物の製造

触媒溶液：
撹拌されているＡｌＣｌ₃（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）のトルエン（２００ｇ）懸濁液に、不活性雰囲気（窒素）下、テトラヒドロフラン（４６．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を２０〜２５℃で滴下した。透明な触媒溶液は室温で保管した。
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化付加：
ガラス製反応器に、冷温の６，６−ジクロロフルベントルエン溶液（８５８ｇ、０．４７９ｍｏｌ、８．２％）及び１，４−ベンゾキノン（５６．９ｇ、０．５２６ｍｏｌ）を入れた。反応器の中身を、不活性雰囲気（窒素）下、撹拌しながら−９℃に冷却した。触媒溶液（４０ｇ、７．８ｇのＡｌＣｌ₃を含有）を、−９℃で３０分以内に反応器へ添加し、その後、追加的な量の触媒溶液（１０ｇ、２．０ｇのＡｌＣｌ₃を含有）を６０分以内に添加した。−９℃で３．５時間撹拌した後、−９℃でエタノール（７０ｍｌ）を滴下することによって反応混合物をクエンチした。反応物を−９℃で３０分撹拌し、濾過した。生成物を冷温のエタノール／トルエン混合物（２：１、３６０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。収量１０２ｇ（８３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ４７．５，４９．６，１０３．４，１３４．８，１４２．６，１４７．６，１９６．６。

式ＩＩの６−６ジクロロフルベンは公知であり、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０，１２９３（１９７１）に開示されている。式ＩＩの６−６ジクロロフルベンは、例えば、ルテニウム、銅、鉄、パラジウム、及びロジウムの錯体から選択される金属触媒の存在下、シクロペンタジエンをＣＣｌ₄と反応させて式Ｘ

の化合物にし、式Ｘの化合物を適切な溶媒中で塩基と反応させて６−６ジクロロフルベンにすることによって製造することができる。

１，４−ベンゾキノンは公知であり、市販されている。

実施例Ｐ２：式Ｖの化合物の製造

１ｌの２口フラスコに、式ＩＶの化合物（３６．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）及び５％のＲｈ／Ｃ（３．０ｇ、０．４２ｍｏｌ％Ｒｈ、含水量５８．０％）を入れた。フラスコの脱気及び窒素充填を２回行った後、テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を添加した。その後、反応混合物をテトラヒドロフランが沸騰するまで脱気して風船から水素を充填することを２回行った。水素の消費量は計泡器を用いて測定した。迅速な水素化のためには反応混合物の激しい撹拌が必要である。変換は¹Ｈ ＮＭＲによって監視し、７時間後に完了した。この時、水素の消費は非常に遅くなった。反応混合物をガラスフリットフィルターで濾過した。溶解していない生成物を含有する濾過ケーキを、テトラヒドロフランで数回洗浄して生成物を溶かした。濾液を集めて溶媒留去し、残った結晶性の残留物を室温で約１５分間、メタノール（１５０ｍｌ）と共に撹拌し、その後、氷浴で冷却し、更に１５分間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、空気中で乾燥した。収量３２．７ｇ（８８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２３．７，３８．８，４３．９，５０．５，１０６．９，１４４．０，２０７．８。

実施例Ｐ３：式ＶＩの化合物の製造

式Ｖの化合物（４７．３ｇ、０．１８３ｍｏｌ）、メタノール（３００ｍｌ）、及びテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を、氷浴で０〜５℃に冷却した。１．５時間かけて、水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を室温まで温め、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍｌ）と０．５ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）で分液した。有機層を分離し、濾過して溶媒留去した。残留物を真空乾燥した。
収量４６．９ｇ（９８％、水酸基の部分で異性体である９：１の混合物）。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）。

実施例Ｐ４：式ＶＩＩの化合物の製造

微細に粉末化された式ＶＩの化合物（２６．２５ｇ、０．１００５ｍｏｌ）を、激しく撹拌した９６％の硫酸（８０ｍｌ）に、室温（水浴で冷却）で１０分以内に添加した。反応混合物を同じ温度で３０分撹拌し、その後、激しく撹拌した状態の、氷（２００ｇ）、氷冷水（２００ｍｌ）、及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物の中へゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、３％の重曹溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、その後食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残留物は沸騰ヘキサン（１００＋１０＋１０ｍｌ）で抽出した。熱溶液をガラスフリットフィルターで濾過（わずかに減圧）し、結晶化のために室温で放置した。
１時間後、結晶混合物を更に０℃まで冷却（氷浴）し、この温度で３０分維持した。生成した大きな結晶を濾過し、ヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥した。母液は１５ｍｌの体積まで濃縮し、追加的な目的物結晶を集めた。収量２０．７ｇ（８５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ２３．３，２４．２，２５．０，２５．７，３７．４，４２．２，４９．６，１０２．３，１４０．７，１４９．２，１６７．１，１９３．７。

実施例Ｐ５：式ＶＩＩＩの化合物の製造

式ＶＩＩの化合物（２４．６ｇ、０．１０１ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、ピリジン（１２．０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）、及び無水エタノールの混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで分液した。有機層を分離し、水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、溶媒留去した。残った結晶性残留物を真空乾燥した。収量２５．６ｇ（９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。

実施例Ｐ６：式ＸＩＩｂの化合物の製造

トルエン（４００ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（１０４．２ｇ、０．４０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４．７ｇ、０．４４ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で６０分以内に、クロロギ酸エチル（５３．２ｇ、０．４９ｍｏｌ）のトルエン（２００ｇ）溶液で処理し、更に２５℃で５０分撹拌した。反応混合物を水（１５０ｇ）で処理した。有機層を分離し、水（５０ｇ）及び食塩水（３０ｇ）で洗浄し、乾燥するまで溶媒留去した。残った黄色オイルを熱エタノール（７００ｇ）に溶解し、５℃までゆっくり冷却した。得られた析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥した。収量９０．１ｇ（６８％、純度９９＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。

母液を溶媒留去して４３ｇの物質を得て、これも熱エタノール（１５０ｇ）から結晶化させた。析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥することで、更に２５．７ｇの目的生成物ＸＩＩｂ（１９％、純度９９＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８及び１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝５．８及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ（主異性体）１４．２９，２１．０１，２３．４６，２３．６７，２５．８９，２６．０８，４３．３９，４９．２９，６４．５２，１０１．４９，１３４．２１，１４９．４２，１５３．９４，１５６．８９，１５７．４５。

実施例Ｐ７：式ＸＩＩｃの化合物の製造

トルエン（５０ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（１０．４３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で６０分以内に、クロロギ酸メチル（４．２０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）のトルエン（１０ｇ）溶液で処理し、更に２５℃で９０分撹拌した。反応混合物を水（６０ｇ）で処理した。有機層を分離し、水層をトルエン（３０ｇ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｇ）で洗浄し、溶媒留去した。残った黄色固体を真空乾燥した。収量５．８０ｇ（４１％、純度約９０％（ＬＣ分析により決定））。

分析のために、未精製物（５．５０ｇ）を熱エタノール（９０ｇ）から再結晶した。析出物を濾過し、冷メタノールで２回洗浄し、真空乾燥した。収量４．７０ｇ（９５％、純度９９＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。
融点１５９℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８及び１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ， Ｊ＝５．８及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ（主異性体）２１．０１， ２３．４６， ２３．６４， ２５．８９， ２６．１０， ４３．３９， ４９．３１， ５５．１５， １０１．５６， １３４．１６， １４９．４０， １５４．５４， １５７．０８， １５７．６１。

実施例Ｐ８：式ＸＩＩｄの化合物の製造

トルエン（５０ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（１０．４３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で６０分以内に、３０％（ｗ／ｗ）のクロロギ酸イソプロピルのトルエン溶液（１８．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）で処理し、更に２５℃で９０分撹拌した。反応混合物を水（４０ｇ）で処理した。有機層を分離し、乾燥するまで溶媒留去した。残った黄色固体（１３．８ｇ）を熱イソプロパノール（１５０ｇ）に溶解し、５℃までゆっくり冷却した。得られた析出物を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥した。収量１１．３ｇ（８２％、純度９９＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。
融点１３５℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ（主異性体）２１．０４，２１．７７（２Ｃ），２３．４６，２３．７３，２５．９１，２６．０９，４３．３９，４９．２９，７２．６８，１０１．４８，１３４．３０，１４９．４５，１５３．５１，１５６．７１，１５７．３１。

実施例Ｐ９：式ＸＩＩｅの化合物の製造

トルエン（５０ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（１０．４３ｇ、０．０４０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で６０分以内に、クロロギ酸フェニル（７．１０ｇ、０．４５ｍｏｌ）のトルエン（１０ｇ）溶液で処理し、更に２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｇ）で処理した。有機層を分離し、水層をトルエン（５０ｇ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥するまで溶媒留去した。残った黄色固体（１５．５ｇ）を熱イソプロパノール（１０５ｇ）に溶解し、５℃までゆっくり冷却した。得られた析出物を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥した。収量１２．９ｇ（８５％、純度９９＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。
融点１４３℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．８及び１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．３及び１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．３及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝５．８及び１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．０及び３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ（主異性体）２１．０４，２３．５０，２３．８０，２５．９０，２６．１０，４３．４２，４９．３６，１０１．６８，１２０．９５（２Ｃ），１２６．１１，１２９．５２（２Ｃ），１３４．０５，１４９．３７，１５１．０５，１５２．２４，１５７．６５，１５８．２５。

実施例Ｐ１０：式ＸＩＩｆの化合物の製造

トルエン（５０ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（７．８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で６０分以内に、クロロギ酸イソプロペニル（４．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）で処理し、更に２５℃で１００分撹拌した。得られた析出物を濾過し、トルエン（２×１０ｇ）で洗浄した。洗浄液を合わせて乾燥するまで溶媒留去し、固体を真空乾燥した。収量１０．３ｇ（９９％、純度９８＋％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。
融点１５５℃。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ（主異性体）１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．６及び１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝５．８及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δ（主異性体）１９．１２，２１．０１，２３．４６，２３．７１，２５．８８，２６．０８，４３．３７，４９．３２，１０１．５８，１０２．３４，１３４．０５，１４９．３７，１５１．５４，１５２．９１，１５７．４０，１５７．９５。

実施例Ｐ１１：式Ｉの、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造

キシレン（異性体混合物）（１２０ｇ）中の、式ＶＩＩＩの化合物（３１．２ｇ、０．１２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．４ｇ、０．１３２ｍｏｌ）との混合物を、２５℃で３０分以内に、クロロギ酸エチル（１５．９ｇ、０．１４７ｍｏｌ）で処理し、更に２５℃で３０分撹拌した。反応混合物を、式ＩＸの化合物（２４．５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のキシレン（異性体混合物）（５７ｇ）溶液と、ＭｅＳＯ₃Ｈ（１．１５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）とを２５℃でそれぞれ一度に添加することで、連続的に処理した。反応混合物を、わずかに減圧した状態（３００〜４００ｍｂａｒ）で、７５分以内に１１０℃に加熱し、１１０℃で更に２時間撹拌した。この際の、約７５ｇの蒸留物は反応混合物から除去した。混合物を６０〜７０℃に冷却し、水（１３ｇ）と３０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ水溶液（２２ｇ）で連続的に処理し、６０〜７０℃で３０分撹拌した。混合物に、追加のキシレン（異性体混合物）（４０ｇ）と水（５ｇ）を６０〜７０℃で添加した。有機層を７５〜８０℃で分離し、水層をキシレン（異性体混合物）（１５ｇ）で再抽出した。有機層を合わせ、２３０ｍｂａｒで９０℃に加熱し、約６８ｇの蒸留物を除去した。混合物を８５〜９０℃でメチルシクロヘキサン（５７ｇ）で処理し、種結晶を入れ、８時間以内に５℃まで冷却した。得られた析出物を濾過し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。収量４２．２ｇ（８７％、純度＞９８％（¹Ｈ ＮＭＲ及びＬＣによる定量分析で決定））。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ_H-F＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）。化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−ジクロロメチレン−１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダン−４−イル］−アミドは、最終生成物中に見られなかった。

Claims (8)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物の製造方法であって、前記方法は、式ＶＩＩＩ
   

   

   の化合物のオキシム酸素を、溶媒及び式ＸＩ
   Ｒ₁−Ｃ（Ｘ）−Ｃｌ（Ｘｌ）
   （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、
   Ｘが酸素又は硫黄でＲ₁が塩素であるか、
   Ｘが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）
   のアシル化剤の存在下、アシル化することと、
   ａ）Ｒ₁が塩素であり、かつ前記式ＸＩの化合物が前記式ＶＩＩＩの化合物に添加された場合、得られた式ＸＩＩａ
   

   

   （式中、Ｘは酸素又は硫黄である）の生成物を
   式ＩＸ
   

   

   の化合物と反応させること、又は、
   ｂ）Ｒ₁が塩素であり、かつ前記式ＶＩＩＩの化合物が前記式ＸＩの化合物に添加された場合、若しくはＸが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシの場合、得られた式ＸＩＩ
   

   

   （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、
   Ｘが酸素又は硫黄でＲ₁が塩素であるか、
   Ｘが酸素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）の生成物を
   式ＩＸ
   

   

   の化合物と反応させること
   を含む、方法。
2. 前記アシル化剤が、Ｒ₁がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソプロペニロキシ、又はフェノキシでＸが酸素の前記式ＸＩの化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記アシル化剤が、クロロギ酸エチルである、請求項２に記載の方法。
4. 前記アシル化剤が、酸の存在下で前記式ＩＸの化合物と反応する、請求項１に記載の方法。
5. 前記アシル化剤が、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈの存在下で前記式ＩＸの化合物と反応する、請求項１に記載の方法。
6. 前記アシル化剤が、クロロギ酸エチルであり、前記アシル化された誘導体がＣＨ₃ＳＯ₃Ｈの存在下で前記式ＩＸの化合物と反応する、請求項１に記載の方法。
7. 式ＸＩＩ
   

   

   （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、
   Ｘが酸素又は硫黄でＲ₁が塩素であるか、
   Ｘが塩素でＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、ＣＨ₃−Ｃ（＝ＣＨ₂）−Ｏ−、フェノキシ、又はトリクロロメトキシである）の化合物。
8. 式ＸＩＩａ
   

   

   （式中、Ｘは酸素又は硫黄である）の化合物。