BR112013018533B1 - Processo para a preparação de amida do ácido pirazol carboxílico - Google Patents

Processo para a preparação de amida do ácido pirazol carboxílico Download PDF

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO
PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDA DO ÁCIDO PIRAZOL CARBOXÍLICO.
A presente invenção relaciona-se com um processo para a pre- paração de (9-diclorometileno-1,2,3I4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
O composto (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e suas propriedades microbicidas sâo descritos, por exemplo, na WO 10 2007/048556.
De acordo com a WO 2011/015416, a (9-diclorometileno-1,2,3,4tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil1 H-pirazol-4-carboxílico pode ser preparada por
a) reação do composto da fórmula II
Cl\,CI
Jk (II).
na presença de um catalisador em um solvente orgânico adequado com o composto da fórmula III
para formar um composto da fórmula IV
b) hidrogenação do composto da fórmula IV na presença de um catalisador metálico adequado para formar o composto da fórmula V
2/16
c) redução do composto da fórmula V na presença de um agente redutor para formar o composto da fórmula VI
(VI),
d) desidratação do composto da fórmula VI na presença de um ácido para formar o composto da fórmula VII
(VII),
e) reação do composto da fórmula VII com hidroxilamina para formar o composto da fórmula VIII
»
f) acilação do oxigênio de oxima do composto da fórmula VIII na presença de um solvente e um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de acetila, cloreto de pivaloíla, cloreto de benzoíla ou cloreto de cloroacetila) ou anidrido de acila como anidrido acético ou anidrido de pivaloíla e finalmente reação do produto assim obtido com o composto da fórmula IX
(IX).
Surpreendentemente, foi agora descoberto que o rendimento da reação de acilação (passo f) pode ser signifícativamente melhorado pela seleção de um reagente de acilação específico.
Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um
3/16 processo para a preparação do composto da fórmula I
(D, processo esse que compreende acilação do oxigênio de oxima do composto da fórmula VIII
T na presença de um solvente e um agente de acilação da fórmula
XI
Ri-C(X)-CI (XI), em que X é oxigênio ou enxofre;
R1 é cloro se X é oxigênio ou enxofre; ou
Ri é alcóxi C-|-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi se X é oxigênio;
a) se Ri é cloro e o composto da fórmula XI foi adicionado ao composto da fórmula VIII; reação do produto da fórmula XIIa assim obtido
em que X é oxigênio ou enxofre; com um composto da fórmula
IX
(IX); ou
4/16
b) se Rí é cloro e o composto da fórmula VIII foi adicionado ao composto da fórmula XI; ou Ri é alcóxi CrC6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi se X é oxigênio;
reação do produto da fórmula XII assim obtido
em que X é oxigênio ou enxofre;
Ri é cloro se X é oxigênio ou enxofre; ou
Ri é alcóxi Ci-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi se X é oxigênio;
com o composto da fórmula IX
(IX).
Os grupos alcóxi ocorrendo nas definições dos substituintes podem ser lineares ou ramificados e são, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n-hexilóxi, íso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, íso-butóxi ou tert-butóxi.
Uma forma de realização preferencial do processo de acordo com a invenção compreende a acilação do oxigênio de oxima do composto da fórmula VIII
na presença de um solvente e um agente de acilação da fórmula
XI
R-i-C(X)-CI (XI), em que X é oxigênio; Ri é alcóxi C-i-Ce, 0Η3-0(=0Η2)-Ο-, fenóxi
5/16 ou triclorometóxi; preferencialmente alcóxi Ci-Ce, fenóxi ou triclorometóxi; e reação do produto da fórmula XII assim obtido
em que X é oxigênio; Rt é alcóxi C-|-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi;
com o composto da fórmula IX
(IX).
Agentes de acilação preferenciais da fórmula XI são aqueles em que Ri é metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi ou isopropeniióxi e X é oxigênio, mais preferencialmente Ri é metóxi, etóxi, isopropóxi ou fenóxi e X é oxigênio, em particular Ri é etóxi.
Os compostos da fórmula XII são novos, foram especialmente desenvolvidos para o processo de acordo com a invenção e constituem portanto um objetivo adicional da invenção. Compostos da fórmula XII preferenciais são aqueles em que Ri é metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi ou isopropeniióxi e X é oxigênio, mais preferencialmente Ri é metóxi, etóxi, isopropóxi ou fenóxi e X é oxigênio, em particular Ri é etóxi.
O processo de acordo com a invenção consiste em duas transformações químicas: reação do oxigênio de oxima com o agente de acilação seguida de transformação in situ do derivado acilado para formar o composto da fórmula I por reação com 1,0 a 1,3 equivalentes, preferencialmente 1,05 equivalentes, do composto da fórmula IX vantajosamente na presença de um ácido (preferencialmente HCI, H2SO4 ou CH3SO3H, o mais preferencial CH3SO3H). A adição do ácido acelera a formação do composto da fórmula I e portanto reduz significativamente 0 tempo de reação.
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A acilação é vantajosamente realizada na presença de uma base. A base é usada em uma quantidade de 1 a 1,5 equivalentes no que diz respeito ao composto da fórmula VIII, em particular em uma quantidade de 1,2 equivalentes. Bases adequadas para a acilação são piridina ou aminas terciárias como trietilamina. Trietilamina é especialmente preferencial como uma base. Temperaturas de reação preferenciais para o processo são de 60 a 150°C, em particular 85-125°C, o mais preferencial 95 a 115°C. Em outra forma de realização preferencial da presente invenção, a reação é realizada a uma temperatura de 130 a 135°C com um agente de acilação da fórmula XI em que Ri é etóxi e X é oxigênio.
Solventes adequados são tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, xileno, clorobenzeno ou acetonitrilo. O solvente mais preferencial é xileno.
Se o agente de acilação é fosgeno ou tiofosgeno, a estrutura do composto obtido a partir da reação da oxima da fórmula VIII com fosgeno ou tiofosgeno depende da ordem de adição dos reagentes.
Se o composto da fórmula XI em que Ri é cloro e X é oxigênio ou enxofre é adicionado ao composto da fórmula VIII; o composto da fórmula Xlla
em que X é oxigênio ou enxofre; é obtido.
Se o composto da fórmula VIII é adicionado ao composto da fórmula XI em que Ri é cloro e X é oxigênio ou enxofre; o composto da fórmula XII
x (XII), em que X é oxigênio ou enxofre e Ri é cloro; é obtido.
Para os compostos da fórmula XI, em que Ri é alcóxi Ci-C6,
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CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi se X é oxigênio; o composto da fórmula XII foi obtido independentemente a partir da ordem de adição dos reagentes.
Os compostos da fórmula XIIa são novos, foram especialmente desenvolvidos para o processo de acordo com a invenção e constituem portanto um objetivo adicional da invenção. Em um composto da fórmula XII preferencial, X é oxigênio.
Foi também descoberto que a adição de CH3SO3H acelera a formação do composto da fórmula I e portanto reduz significativamente o tempo de reação.
O composto da fórmula IX é conhecido e está comercialmente disponível. O composto é divulgado, por exemplo, em EUA-5,093,347.
Exemplos preparatórios:
O composto da fórmula VIII pode ser preparado de acordo com a WO 2011/015416 como se segue:
Exemplo P1: Preparação do composto da fórmula IV:
Solução de catalisador:
A uma suspensão agitada de AICI3 (60,0 g, 0,45 mol) em tolueno (200 g) foi adicionado tetra-hidrofurano (46,0 g, 0,64 mol) gota a gota a 2025°C sob atmosfera inerte (nitrogênio). A solução límpida de catalisador foi armazenada á temperatura ambiente.
Cicloadição de Diels-Alder:
Um reator de vidro foi carregado com uma solução fria de 6,6diclorofulveno em tolueno (858 g, 0,479 mol, 8,2%) e 1,4-benzoquinona (56,9 g, 0,526 mol). O conteúdo do reator foi arrefecido até -9°C enquanto era agitado sob atmosfera inerte (nitrogênio). Foi adicionada solução de catalisador (40 g, contém 7,8 g de AICI3) ao reator no espaço de 30 min a -9°C, depois foi adicionada uma quantidade adicional de solução de catalisador
8/16 (10 g, contém 2,0 g de AICI3) no espaço de 60 min. Após agitação durante
3,5 horas a -9°C, a mistura reacional foi temperada por adição gota a gota de etanol (70 ml_) a -9°C. A massa reacional foi agitada a -9°C durante 30 min e filtrada. O produto foi lavado com mistura fria de etano/tolueno (2:1, 360 mL) e seco em vácuo. Rendimento de 102 g (83%).
1H RMN (CDCI3i 400 MHz) δ 3,40 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,21 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 2H). 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 47,5, 49,6, 103,4, 134,8, 142,6, 147,6, 196,6.
O 6,6-diclorofulveno da fórmula II é conhecido e divulgado e.g. em Chemical Communications, 20, 1293 (1971). O 6,6-diclorofulveno da fórmula II pode ser, por exemplo, preparado por reação do ciclopentadieno com CCI4 na presença de um catalisador metálico selecionado de complexos de rutênio, cobre, ferro, paládio e ródio ao composto da fórmula X
e reação do composto da fórmula X com uma base em um solvente apropriado para formar o 6,6-diclorofulveno.
A 1,4-benzoquinona é conhecida e está comercialmente disponível.
Exemplo P2: Preparação do composto da fórmula V:
o
Um frasco com duas tubuladuras de 1L foi carregado com o composto da fórmula IV (36,6 g, 0,143 mol) e 5%-Rh/C (3,0 g, 0,42 mol% Rh, conteúdo de água 58,0%). O frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio duas vezes seguido de adição de tetra-hidrofurano (600 mL). Depois a mistura reacional foi evacuado até o tetra-hidrofurano ferver e recarregada com hidrogênio a partir de um balão duas vezes. O consumo de hidrogênio foi monitorizado usando um contador de bolhas. Agitação intensa
9/16 da mistura reacional é essencial para hidrogenação rápida. A conversão foi monitorizada por 1H RMN e estava completa após 7 horas. Em esse momento, o consumo de hidrogênio tornou-se muito lento. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro. O bolo de filtração, o qual continha produto não dissolvido, foi lavado com tetra-hidrofurano algumas vezes para dissolvê-lo. O filtrado combinado foi evaporado e o resíduo cristalino restante foi agitado com metanol (150 mL) durante cerca de 15 min à temperatura ambiente, depois arrefecido em um banho de gelo, agitado durante 15 min adicionais, filtrado, lavado com metanol e seco ao ar. Rendimento de 32,7 g (88%).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,47 - 1,53 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 2H), 2,82 - 2,92 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 23,7, 38,8, 43,9, 50,5, 106,9, 144,0, 207,8.
Exemplo P3: Preparação do composto da fórmula VI:
Uma mistura do composto da fórmula V (47,3 g, 0,183 mol), metanol (300 mL) e tetra-hidrofurano (300 ml_) foi arrefecido até 0-5°C em um banho de gelo. Foi adicionado borohidreto de sódio (2,17 g, 0,0573 mol) em porções durante 1,5 horas. Permitiu-se que a mistura reacional aquecesse até à temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi particionado entre metil-tert-butiléter (1000 mL) e HCI a 0,5 N (300 mL). A fase orgânica foi separada, filtrada e evaporada. O resíduo foi seco em vácuo. Rendimento de 46,9 g (98%) mistura 9:1 de isômeros na hidroxila).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,58 - 1,72 (m, 3H), 1,84 (sla, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,48 - 2,55 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,41 (m, 1H).
Exemplo P4: Preparação do composto da fórmula VII:
10/16
O composto da fórmula VI finamente pulverizado (26,25 g, 0,1005 mol) foi adicionado no espaço de 10 min a um ácido sulfúrico a 96% intensamente agitado (80 mL) à temperatura ambiente (arrefecimento com um banho de água). A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min e depois vertida lentamente em uma mistura de gelo (200 g), água gelada (200 mL) e metil-tert-butiléter (250 mL) sob agitação vigorosa. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com metil-tertbutiléter (70 mL). O extrato combinado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio a 3% (150 mL) e depois com salmoura (100 mL). A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi extraído em hexano a ferver (100 + 10 + 10 mL). A solução quente foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro (ligeira evacuação) e deixada a cristalizar à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de cristalização foi arrefecida adicionalmente até 0°C (banho de gelo) e mantida a esta temperatura durante 30 min. Os cristais grandes formados foram filtrados, lavados com hexano (30 mL) e secos ao ar. O liquido mãe foi concentrado até 15 mL de volume e foi coletada cultura adicional. Rendimento de 20,7 g (85%).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,23 - 1,32 (m, 2H), 1,88 - 2,14 (m, 4H), 2,23 - 2,30 (m, 1H), 2,35 - 2,57 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 23,3, 24,2, 25,0, 25,7, 37,4, 42,2, 49,6, 102,3, 140,7, 149,2, 167,1, 193,7.
Exemplo P5: Preparação do composto da fórmula VIII:
Uma mistura do composto da fórmula VII (24,6 g, 0,101 mol), hidrocloreto de hidroxilamina (8,43 g, 0,121 mol), piridina (12,0 g, 0,152 mol) e etanol absoluto foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistu
11/16 ra reacional foi particionada entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (500 mL) e evaporada. O resíduo cristalino restante foi seco em vácuo. Rendimento de 25,6 g (99%).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,17 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 2H), 2,14 - 2,31 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 3,36 (d, 4=3,4 Hz, 1H), 3,64 (d, 4= 3,3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H).
Exemplo P6: Preparação do composto da fórmula XIIb:
Uma mistura do composto da fórmula VIII (104,2 g, 0,40 mol) e trietilamina (44,7 g, 0,44 mol) em tolueno (400 g) foi tratada com uma solução de cloroformato de etila (53,2 g, 0,49 mol) em tolueno (200 g) a 25 °C no espaço de 60 min e agitada a 25°C durante 50 min adicionais. A mistura reacional foi tratada com água (150 g). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 g) e salmoura (30 g) e evaporada até à secura. O óleo amarelo restante foi dissolvido em etanol quente (700 g) e lentamente arrefecido até 5°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com etanol frio e seco em vácuo. Rendimento de 90,1 g (68%, 99+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL).
O liquido mãe foi evaporado para obter 43 g do material que cristalizou novamente a partir de etanol quente (150 g). O precipitado foi filtrado, lavado com etanol frio e seco em vácuo para render 25,7 g adicionais (19%, 99+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL) do produto desejado Xllb.
P. f. 110°C.
1H RMN (CDCi3, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,87 - 2,01 (m, 2H), 2,24 (td, J = 6,8 e 18,4 Hz, 1H), 2,35 - 2,51 (m, 2H), 2,75 (td, J = 5,8 e 17,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, 4 = 0,8 e 3,3 Hz, 1H), 3,98 (d, 4=3,0 Hz, 1H), 4,31 (q, 4 = 7,1 Hz, 2H).
12/16 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ (isômero principal) 14,29, 21,01,
23,46, 23,67, 25,89, 26,08, 43,39, 49,29, 64,52, 101,49, 134,21, 149,42,
153,94, 156,89, 157,45.
Exemplo P7: Preparação do composto da fórmula Xllc:
(Xltc).
Uma mistura do composto da fórmula VIII (10,43 g, 0,040 mol) e trietilamina (4,47 g, 0,044 mol) em tolueno (50 g) foi tratada com uma solução de cloroformato de metila (4,20 g, 0,044 mol) em tolueno (10 g) a 25°C no espaço de 60 min e agitada a 25°C durante 90 min adicionais. A mistura reacional foi tratada com água (60 g). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com tolueno (30 g). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 g) e evaporadas. O sólido amarelo restante foi seco em vácuo. Rendimento de 5,80 g (41%, ca. 90% de pureza como determinado por análise de CL).
O material em bruto (5,50 g) foi recristalizado a partir de metanol (90 g) para propósitos analíticos. O precipitado foi filtrado, lavado duas vezes com metanol frio e seco em vácuo. Rendimento de 4,70 g (95%, 99+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL).
P. f. 159°C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,23 - 1,37 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,86 - 2,01 (m, 2H), 2,24 (td, J = 6,8 e 18,4 Hz, 1H), 2,37 - 2,50 (m, 2H), 2,75 (td, J = 5,8 e 17,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 1,3 e 3,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ (isômero principal) 21,01, 23,46, 23,64, 25,89, 26,10, 43,39, 49,31, 55,15, 101,56, 134,16, 149,40, 154,54, 157,08, 157,61.
Exemplo P8: Preparação do composto da fórmula XIId:
13/16
Uma mistura do composto da fórmula VIII (10,43 g, 0,040 mol) e trietilamina (4,47 g, 0,044 mol) em tolueno (50 g) foi tratada com uma solução de cloroformato de isopropila a 30% (p/p) em tolueno (18,0 g, 0,044 mol) a 25DC no espaço de 60 min e agitada a 25 °C durante 90 min adicionais. A mistura reacional foi tratada com água (40 g). A camada orgânica foi separada e evaporada até à secura. O sólido amarelo restante (13,8 g) foi dissolvido em isopropanol quente (150 g) e lentamente arrefecido até 5°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com isopropanol frio e seco em vácuo. Rendimento de 11,3 g (82%, 99+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL).
P. f. 135 °C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,25 - 1,41 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,78 - 1,87 (m, 2H), 1,89 -2,03 (m, 2H), 2,25 (td, J = 6,8 Hz, 11,6 Hz, 1H), 2,37 -2,54 (m, 2H), 2,77 (td, J = 5,8 Hz, 17,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 1,3 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,00 (sept, J = 6,3 Hz, 1H).
13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ (isômero principal) 21,04, 21,77 (2C), 23,46, 23,73, 25,91, 26,09, 43,39, 49,29, 72,68, 101,48, 134,30, 149,45, 153,51, 156,71, 157,31.
Exemplo P9: Preparação do composto da fórmula XIle:
Uma mistura do composto da fórmula VIII (10,43 g, 0,040 mol) e trietilamina (4,47 g, 0,044 mol) em tolueno (50 g) foi tratada com uma solução de cloroformato de fenila (7,10 g, 0,45 mol) em tolueno (10 g) a 25 °C no espaço de 60 min e agitada a 25 °C durante 4 h adicionais. A mistura reacional foi tratada com água (30 g). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraída com tolueno (50 g). As camadas orgânicas combinadas evaporadas até à secura. O sólido amarelo restante (15,5 g) foi dissolvido em isopropanol quente (105 g) e lentamente arrefecido até 5°C. O
14/16 precipitado resultante foi filtrado, lavado com isopropanol frio e seco em vácuo. Rendimento de 12,9 g (85%, 99+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL).
P. f. 143 °C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ (isômero principal) 1,27 - 1,41 (m, 2H), 1,82 - 1,89 (m, 2H), 1,92 - 2,04 (m, 2H), 2,28 (td, J = 6,8 e 18,4 Hz, 1H), 2,44 (td, J = 5,3 e 18,4 Hz, 1H), 2,56 (td, J = 7,3 e 17,2 Hz, 1H), 2,84 (td, J = 5,8 e 17,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 1,0 e 3,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,36 - 7,45 (m, 2H).
13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ (isômero principal) 21,04, 23,50, 23,80, 25,90, 26,10, 43,42, 49,36, 101,68, 120,95 (2C), 126,11, 129,52 (2C), 134,05, 149,37, 151,05, 152,24, 157,65, 158,25.
Exemplo P10: Preparação do composto da fórmula Xllf:
Uma mistura do composto da fórmula VIII (7,8 g, 0,030 mol) e trietilamina (3,4 g, 0,034 mol) em tolueno (50 g) foi tratada com cloroformato de isopropenila (4,0 g, 0,033 mol) a 25°C no espaço de 60 min e agitada a 25°C durante 100 min adicionais. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com tolueno (2x10 g). As lavagens combinadas foram evaporadas até à secura e o sólido foi seco em vácuo. Rendimento de 10,3 g (99%, 98+% de pureza como determinado por 1H RMN quantitativa e análises de CL).
P. f. 155°C.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ (isôrnero principal) 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 2H), 1,88 - 2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,25 (td, J = 6,6 e
18,5 Hz, 1H), 2,35 -2,54 (m, 2H), 2,78 (td, J - 5,8 e 17,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 0,8 e 3,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 0,8 Hz, 1H), 4,87 (q, J= 1,5 Hz, 1H).
13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ (isômero principal) 19,12, 21,01, 23,46, 23,71, 25,88, 26,08, 43,37, 49,32, 101,58, 102,34, 134,05, 149,37, 151,54, 152,91, 157,40, 157,95.
15/16
Exemplo P11: Preparação da (9-diclorometileno-1,2,314-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 Hpirazol-4-carboxílico da fórmula I:
ch3
Uma mistura do composto da fórmula VIII (31,2 g, 0,120 mol) e trietilamina (13,4 g, 0,132 mol) em xileno (mistura de isômeros) (120 g) foi tratada com cloroformato de etila (15,9 g, 0,147 mol) a 25°C no espaço de 30 min e agitada a 25°C durante 30 min adicionais. A mistura reacional foi sucessivamente tratada com uma solução do composto da fórmula IX (24,5 g, 0,126 mol) em xileno (mistura de isômeros) (57 g) e com MeSO3H (1,15 g, 0,012 mol) a 25 °C em porções únicas. A mistura reacional foi aquecida até 110°C sob um ligeiro vácuo (30 a 40 kPa (300 - 400 mbar)) no espaço de 75 min e agitada a 110°C durante 2 horas adicionais, nas quais ca. 75 g de um destilado foram removidos da mistura reacional. A mistura foi arrefecida até 60 - 70°C, tratada sucessivamente com água (13 g) e solução aquosa de NaOH a 30% (p/p) (22 g) e agitada a 60 - 70°C durante 30 min. Mais xileno (mistura de isômeros) (40 g) e água (5 g) foram adicionados à mistura a 60 70 °C. A camada orgânica foi separada a 75 - 80°C e a camada aquosa foi re-extraída com xileno (mistura de isômeros) (15 g). As camadas orgânicas combinadas foram aquecidas até 90°C a 230 mbar para remover ca. 68 g de um destilado. A mistura foi tratada com meticiclohexano (57 g) a 85 - 90°C, inoculada e arrefecida até 5°C no espaço de 8 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com meticiclohexano e seco em vácuo. Rendimento de 42,2 g (87%, >98% de pureza como determinado por 1H RMN quae e análises de CL).
1H RMN (CDCI3) 400 MHz) δ 1,37 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 6,91 (t, JH.F = 54,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
16/16
8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H). O composto [2-diclorometileno-1-hidróxi-3-(2hidróxi-etil)-indan-4-il]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico não foi encontrado no produto final.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para preparação do composto da fórmula I (I), caracterizado por compreender:
    acilação do oxigênio de oxima do composto de fórmula VIII (VIII), (VIII), na presença de um solvente e um agente de acilação de fórmula XI RrC(X)-CI (XI), em que X é oxigênio;
    Ri é cloro, alcóxi C1-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi;
    a) se R1 for cloro e o composto de fórmula XI foi adicionado ao composto da fórmula VIII; o produto de reação de fórmula XIIa é assim obtido (XI Ia) em que X é oxigênio;
    com o composto de fórmula IX (IX); ou
    Petição 870190005889, de 18/01/2019, pág. 12/14
  2. 2/3
    b) se Ri for cloro e o composto de fórmula VIII foi adicionado ao composto de fórmula XI; ou Ri for alcóxi C1-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi;
    o produto de reação de fórmula XII é assim obtido (XII), em que X é oxigênio;
    R1 é cloro, alcóxi C1-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi;
    com o composto de fórmula IX
    2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do agente de acilação ser selecionado de um composto de fórmula XI, em que R1 é metóxi, etóxi, isopropóxi, isopropenilóxi ou fenóxi.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do agente de acilação ser cloroformato de etila.
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do agente acilado reagir com o composto de fórmula IX na presença de um ácido.
  5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do agente acilado reagir com o composto de fórmula IX na presença de CH3SO3H.
  6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do agente de acilação ser cloroformato de etila e do derivado acilado reagir com o composto de fórmula IX na presença de CH3SO3H.
  7. 7. Composto de fórmula XII
    Petição 870190005889, de 18/01/2019, pág. 13/14
    3/3 (XII),
    5 caracterizado pelo fato de X ser oxigênio;
    Ri ser cloro, alcóxi Ο-Οθ, CH3-C(=CH2)-O-, fenóxi ou triclorometóxi.
  8. 8. Composto de fórmula XIIa (XI Ia), caracterizado pelo fato de X ser oxigênio.

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