KR20130132788A - Tlr 아고니스트의 치료적 용도 및 병용 요법 - Google Patents

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그레고리 디취
안드레아 파찌아베네
크리스티 만자레즈
트레사 디. 랜달
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벤티알엑스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 TLR 아고니스트, 바람직하게는 TLR8 아고니스트의 제형, 및 암을 치료하는 병용 요법을 비롯한 다양한 질환에서의 그 제형의 용도에 관한 것이다.

Description

TLR 아고니스트의 치료적 용도 및 병용 요법{THERAPEUTIC USE OF A TLR AGONIST AND COMBINATION THERAPY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/388,953, 2010년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/388,967, 및 2010년 10월 6일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/390,447을 우선권 주장하여 그의 이익을 청구한 것이고, 이들 가출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 TLR 아고니스트(agonist), 바람직하게는 TLR8 아고니스트의 제형(formulation), 및 TLR8 아고니스트와 암의 치료에 사용하기 위한 항암제의 투여를 포함하는 병용 요법(combination therapy)에 관한 것이다.
선천성 면역 및 후천성 면역 중 어느 하나 또는 둘 다의 자극을 유도하는 면역계의 자극은 호스트에 있어 방어적이거나 또는 부정적인 생리학적 결과를 야기할 수 있는 복잡한 현상이다. 최근에는 후천성 면역을 개시 및 지원하는 것으로 간주되는, 선천성 면역의 근저를 이루는 메카니즘에 대한 관심이 증가하고 있는 중이다. 이러한 관심은 병원체 연관 분자 패턴(PAMP: phathogen associated molecular pattern)에 대한 수용체로서 선천성 면역과 관련되어 있는 것으로 간주되는 톨-유사 수용체(TLR: Toll-like receptor)로서 공지된 고도로 보존된 패턴 인식 수용체 단백질의 부류에 대한 최근 발견에 의해 부분적으로 점화되고 있다. 그러므로, 선천성 면역을 조절하는데 유용한 조성물 및 방법이 매우 중요한데, 왜냐하면 그러한 조성물 및 방법은 암, 감염성 질환, 자가면역, 염증, 알러지, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환(GvHD) 및 면역결핍과 관련 있는 병태에 대한 치료적 접근법에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
톨-유사 수용체(TLR)는 생체내 활성화에서 특이적 사이토킨, 케모킨 및 성장 인자와 관련 있는 선천성 면역 반응을 개시하는 유형 I 경막 단백질의 부류이다. 모든 TLR이 특정한 세포내 신호전달 분자, 예컨대 핵 인자 카파 베타(NF-κB) 및 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MAP 키나제)를 활성화할 수 있지만, 방출된 사이토킨 및 케모킨의 특정 세트는 각각의 TLR에 특이적인 것으로 나타난다. TLR 7, 8 및 9는 면역 세포, 예컨대 수지상 세포 및 단핵구의 엔도좀 또는 리소좀 구획에 위치되어 있는 TLR의 하위 부류를 포함한다. 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포(pDC) 상에 고도로 발현되는 TLR 7 및 9와는 대조적으로, TLR8은 골수양 DC(mDC) 및 단핵구 상에 주로 발현된다. 이러한 하위 부류는 미생물 핵산, 예컨대 단일 가닥 RNA의 인식을 매개한다. TLR 8의 아고니스트는 인터류킨-6, 인터류킨-6, 종양 괴사 인자-알파, 및 인터페론-감마를 비롯한 다양한 염증성 사이토킨의 생성을 자극한다. 또한, 그러한 아고니스트는 보조 자극 분자, 예컨대 CD40, CD80, CD83 및 CD86, 주요 조직적합성 복합체 분자 및 케모킨 수용체의 증가된 발현을 촉진하기도 한다. 유형 I 인터페론, IFNα 및 IFNβ는 또한 TLR8 아고니스트에 의한 활성화시 세포에 의해 생성되기도 한다.
퓨린 뉴클레오티드 아데노신 및 구아노신과 유사한 소형 저분자량(400 달톤 미만) 합성 이미다조퀴놀린 화합물은 확인 가능한 최초 TLR 7 및 TLR 8 아고니스트였다. 이러한 화합물 중 다수는 항바이러스 및 항암 특성을 갖는 것으로 입증되었다. 예를 들면, TLR7 아고니스트(ALDARATM)는 인간 파필로마바이러스의 특정 균주에 의해 야기된 피부 병변의 치료용 국소 제제로서 미국 식약청에 의해 승인되었다. 이미퀴모드는 또한 일차적인 피부 암 및 피부 종양, 예컨대 기저 세포 암종, 각화극세포종, 화학선 각화증, 및 보웬병의 치료에 유용할 수 있다. TLR 7/8 아고니스트 레시퀴모드(R-848)는 인간 생식기 헤르페스의 치료용 국소 제제로서 평가되고 있다.
독소루비신은 암 화학요법에서 사용된 약물이다. 그것은 천연 생성물 다우노마이신과 밀접하게 관련 있는 안트라사이클린 항생제, 및 DNA를 삽입함으로써 작동하는 유사 모든 안트라사이클린이다. 독소루비신은 혈액학적 악성 종양, 다수 유형의 암종, 및 연조직 육종을 비롯한 광범위한 암의 치료에 일반적으로 사용된다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트, 및 하나 이상의 추가 치료 양식(modality)으로서, 암, 바람직하게는 고형 암(예컨대, 육종, 암종 및 림프종)의 치료, 경감 또는 예방의 용도를 위한, 백혈병의 치료, 특정 피부 병태 또는 질환, 예컨대 아토피성 피부염의 치료, 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스성 질환의 치료를 비롯한 기타 용도를 위한, 그리고 암 요법 및 감염성 질환의 치료에 사용하도록 제형화된 백신내 보조제(adjuvant)로서의 용도를 위한 항암제(예컨대, 독소루비신)와 같은 하나 이상의 추가 치료 양식의 투여를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트, VTX-2337 및 독소루비신을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, VTX-2337 및 독소루비신은 암의 치료에 사용되고, 그 암은 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 흑색종, 및 림프종, 또는 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, VTX-2337은 약 0.001 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 농도로 제형화된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml의 농도로 제형화된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 약 0.5 mg/ml, 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml의 농도로 제형화된다. 바람직하게는, 제형은 약 1-30%, 5-15%, 또는 5-10% 중량/부피 (w/v)의 시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린, 및 가장 바람직하게는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형은 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% w/v의 시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린, 가장 바람직하게는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제형은 2 mg/ml 이상의 농도로 VTX-2337을 포함하는 수용액이다. 추가의 실시양태에서, 제형은 15% w/v의 시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린, 가장 바람직하게는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제형은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 주입하기에 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 주입은 피하 경로, 근육내 경로 또는 경피 경로에 의해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 제형은 정맥내 투여에 적합하다.
바람직하게는, 재구성된 제형은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 주입하기에 적합하다. 구체적인 실시양태에서, 주입은 피하 경로, 근육내 경로 또는 경피 경로에 의해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 제형은 정맥내 투여에 적합하다.
추가로, 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 독소루비신, 및 시클로덱스트린을 함유하는 TLR8 아고니스트 VTX-02337을 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, VTX-2337은 하나 이상의 추가 치료 양식과의 병용으로 투여되고, 여기서 그 양식은 화학치료제, 사이토킨, 항체, 호르몬 요법, 또는 방사선 요법으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, VTX-2337은 고형 종양의 치료를 위한 섭생의 부분으로서 투여된다. 추가의 실시양태에서, 고형 종양은 특히 난소암, 유방암, 두경부암, 직장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 또는 림프종, 또는 이들의 임의 조합으로부터 선택된 암의 형태이다. 하나의 실시양태에서, VTX-2337은 림프종의 치료를 위한 섭생의 부분으로서 투여된다. 하나의 실시양태에서, 림프종은 호지킨 림프종이다. 또다른 실시양태에서, 림프종은 비호지킨 림프종이다. 또다른 실시양태에서, VTX-2337은 암의 치료를 위한 백신 보조제로서 사용된다. 암의 치료 방법의 특정 실시양태에서, VTX-2337은 주입 또는 정맥 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 주입은 피하 경로, 근육내 경로 또는 경피 경로에 의해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 제형은 피하 주입에 의해 투여된다.
암 치료 방법의 특정 실시양태에서, VTX-2337은 환자에게 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중)(예를 들면, 약 0.05-0.075 mg/kg, 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(환자체중))의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 약 0.02 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 예를 들면, 환자가 약 70 kg의 체중을 갖는다고 가정하면, VTX-2337은 약 1.4 mg-700 mg (예를 들면, 3.5 mg-5.25 mg, 또는 약 2.8-350 mg)의 용량으로 투여된다. 추가의 특정 실시양태에서, VTX-2337은 환자에게 1주 또는 2주 기준으로 투여된다.
또한, 본 발명은 액체이거나 동결건조된 VTX-2337, 및 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 항암제(예를 들면, 독소루비신)으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트도 제공한다. 그 액체이거나 동결건조된 VTX-2337 및 항암제(예를 들면, 독소루비신)은 키트의 동일하거나 상이한 용기에 팩킹될 수 있다. 바람직하게는, VTX-2337의 제형은 약 1-30%, 5-15%, 또는 5-10% w/v의 시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린, 가장 바람직하게는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형 VTX-2337은 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% w/v의 시클로덱스트린, 바람직하게는 β-시클로덱스트린, 가장 바람직하게는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제형은 VTX-2337의 수성 제형이다. 바람직하게는, VTX-2337은 2 mg/ml 이상의 농도로 제형화되고, 제형은 수성 제형이든 재구성되는 동결건조된 제형이든 포유동물, 바람직하게는 인간에서 피하 주입하기에 적합하다.
하나의 실시양태에서, VTX-2337은 2 mg/ml 이상의 농도로 제형화된다. 게다가, 제형은 환자(환자는 인간인 것이 바람직함)에게 주입에 의해 투여하기에 적합하고, 피하, 근육내 또는 경피 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 환자에게 약 0.02-10 mg/kg의 용량으로, 약 0.04-5 mg/kg의 용량으로 또는 약 0.05-0.075 mg/kg의 용량으로 투여된다. 추가의 특정 실시양태에서, VTX-2337은 환자에게 1주 또는 2주 기준으로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, VTX-2337은 하나 이상의 추가 치료 양식과의 병용으로 투여되고, 여기서 그 양식은 화학치료제, 사이토킨, 항체, 호르몬 요법 또는 방사선 요법으로부터 선택된다. 또한, 본 발명은 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환의 치료 방법을 제공하고, 여기서 바이러스는 간염 바이러스이다.
바람직한 실시양태에서, 독소루비신은 주입, 바람직하게는 정맥내 투여를 위해 제형화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 피내, 경피, 피하 또는 근육내 경로에 의한 투여를 위해 제형화된다.
암의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 독소루비신은 환자에게 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 투여된다.
또한, 본 발명은 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트의 저 용량 제형에 의한 암의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 0.007 mg/kg/주 이하, 예를 들면 0.002 mg/kg/주 내지 0.006 mg/kg/주의 용량으로 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트는 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드이다. 그 방법은 유일한 활성 성분으로서 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트를 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 추가로 저 용량 제형의 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트와의 병용으로 항암 약물과 같은 제2 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그 제2 치료제는 또다른 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트일 수 있거나, 또는 본 명세서에 개시된 약물 분자(예를 들면, 독소루비신, 젬시타빈, 또는 시클로포스파미드)일 수 있다. 그 방법은 또한 암의 치료를 위한 섭생에서 하나 이상의 추가 치료 양식(예를 들면, 방사선 요법)과의 병용으로 수행될 수 있다.
또다른 양태에서, 또한 본 발명은 환자에서 암의 치료를 위한 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트를 포함하는 피하 제형(dosage form)을 제공하고, 여기서 피하 제형은, 아고니스트 2-4 mg/m2 용량으로 인간에게 투여시, 아고니스트 약 55 내지 약 90 h*ng/mL, 예를 들면, 약 60 내지 약 80 h*ng/mL의 AUC0 - inf를 제공한다 .
또다른 양태에서, 또한 본 발명은 환자에서 암의 치료를 위한 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트를 포함하는 피하 제형을 제공하고, 여기서 그 피하 제형은, 인간에게 아고니스트 2-4 mg/m2의 투여시, 아고니스트 약 10 내지 약 30 ng/mL, 예를 들면, 약 15 내지 약 25 ng/mL의 Cmax를 제공한다.
또한, 본 발명은 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트(예를 들면, VTX-2337) 및 항암제(예를 들면, 독소루비신)의 액체 제형 또는 동결건조된 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 그 아고니스트 및 항암제의 제형은 동일한 약학적 조성 또는 상이한 약학적 조성으로 존재할 수 있고, 어느 경우이든지, 아고니스트 및 항암제의 제형은 동시적 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 설명은 후술하는 상세한 설명이 이해될 수 있도록 그리고 해당 기술 분야에 대한 본 발명의 기여가 보다 잘 이해될 수 있도록 본 발명의 보다 중요한 특색을 다소 넓게 기재한 것이다. 본 발명의 다른 목적 및 특색은 실시예와 함께 고려된 후술하는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 NSG-HIS 마우스로부터 유래된 혈림프양 세포(hematolymphoid cell) 에 대하여 습득된 FACS 이미지의 세트이다. NSG 마우스에는 제대혈 유도된 인간 조혈 CD34+ 줄기 세포가 수용된다. 인간 세포 생착(engraftment)(CD45+, CD45+CD14+, CD45+CD33)의 수치가 도시되어 있다. 마우스는 0.5 또는 5 mg/kg의 VTX-2337로 처리된다. CD14+ 세포(CD83, CD86)의 성숙이 도시되어 있다.
도 1b는 NSG-HIS 마우스에 VTX-2337을 SC 투여한 지 6 시간 후에 단핵구(CD45+ CD14+), mDC(CD45+ CD11c+) 및 pDC(CD45+ CD123+) 상의 활성화 마커(CD86+, MHC 부류 II)의 수치에서의 변화를 나타내는 막대 그래프의 세트이다.
도 1c는 NSG-HIS 마우스에 VTX-2337을 SC 투여한 지 6 시간 후에 혈장 사이토킨 수치(INF-g, TNF-알파, IL-12, 및 IL-10)에서의 변화를 나타내는 막대 그래프의 세트이다.
도 2는 처리를 수용하지 않거나(CTRL), 최대 내성 용량(MTD: maximum tolerated dose, 50 mg/m2)의 Doxil을 수용하거나, 또는 Doxil로 치료한 지 5 시간 후에 5 mg/kg의 VTX-2337을 수용하는 마우스에서 혈장 사이토킨 수치(IFN-g, IL-10, TNF-알파)에서의 변화를 나타내는 막대 그래프의 세트이다.
도 3a는 종양을 발생시키는 인간 난소암 세포주 OVCAR5을 사용하는 인간화된 마우스(NSG-HIS) 난소암 모델에서 NSG-HIS 마우스를 Doxil, VTX-2337 또는 이들의 병용으로 치료하기 위한 프로토콜을 나타내는 도식이다.
도 3b는 OVCAR5 세포로 접종 후 경시적으로 50 mg/m2의 Doxil, 0.5 mg/kg의 VTX-2337 또는 이들의 병용에 의해 처리된 NSG-HIS 마우스의 종양에서의 크기 변화를 나타내는 선 그래프이다.
도 3c는 인간화된 난소암 모델에서 50 mg/m2의 Doxil, 0.5 mg/kg의 VTX-2337, 또는 이들의 병용에 의해 처리된 마우스로부터 유래된 CD45+ 세포에 의해 침윤된 종양을 나타내는 IHC 이미지의 세트이다.
도 3d는 인간화된 난소암 모델에 있어서 50 mg/m2의 Doxil, 0.5 mg/kg의 VTX-2337, 또는 이들의 병용에 의해 처리된 마우스에서 종양-침윤 CD3+, CD8+, CD69+ 활성화 CD3+CD8+ T 세포, 및 CD40+ 활성화 마크로파지(CD45+CD11b+), pDC (CD45+CD123+), 및 mDC(CD45+CD11c+)의 수치에서의 변화를 나타내는 막대 그래프의 세트이다.
도 4a는, 표적 OVCAR5 세포에 대한 다양한 비율의 이펙터 TIL에 반응하여, Doxil에 의해 처리되거나 또는 VTX-2337과 Doxil의 병용에 의해 처리된 마우스로부터 증식된, TIL에 의해 용해된 용해성 51Cr 표지화 OVCAR5 세포의 분당 계수(cpm: counts per minutes)에서의 변화를 나타내는 선 그래프이다.
도 4b는 OVCAR5 세포에 의해 접종되고 도 3에서 기술된 실험에서 마우스로부터 입양 전이된(adoptively transferred) TILS에 의해 처리되는 NSG-HIS 마우스에서 경시적인 종양 크기에서의 변화를 나타내는 선 그래프이다.
도 4c는 항-MHC 부류 I(MHCI) 중화 항체의 존재 또는 부재 하에서 Doxil에 의해 처리되거나 또는 VTX-2337와 Doxil의 병용에 의해 처리된 마우스로부터 유래된, TIL에 의해 용해된 용해성 51Cr 표지화 OVCAR5 세포의 계수에서의 변화를 나타내는 선 그래프의 세트이다.
도 4d는 OVCAR5 세포 또는 혹색종 세포와 함께 항온 처리된 TIL에 의해 방출된 INFg의 수치에서의 변화를 나타내는 막대 그래프의 세트이다.
도 5a는 버퍼 단독, CD3/CD8 비드 또는 1 ｕg/mL의 VTX-2337과 함께 항온 처리되는 인간 PBMC로부터 유래되는 조건화된 배지에 의해 처리된 OVCAR5 세포에서 아넥신-V 및 7AAD에 의해 염색된 아폽토시스성 세포의 백분율에서의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 5b는 버퍼 단독, CD3/CD28 비드 또는 1 μg/mL의 VTX-2337과 함께 항온 처리되는 인간 PBMC로부터의 조건화된 배지에 의해 처리된 OVCAR5 세포에서 생 세포의 수에서의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 5c는 OVCAR5 세포 상의 TNF알파-수용체 1 발현을 나타내는 웨스턴 블롯 필름을 나타내는 이미지이다.
도 5d는 TNF알파(10 ng/ml), Doxil(1 μg/ml) 또는 이들의 병용에 의해 처리된 OVCAR5 세포의 FACS 이미지, 및 아넥신-V 및 7AAD에 의해 염색된 아폽토시스성 세포의 백분율에서의 생성된 변화를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 5e는 0.5 또는 2.5 μg/mL의 Doxil에 의해 처리된 OVCAR5 세포 상의 FLIPL 발현의 웨스턴 블롯 필름을 나타내는 이미지다.
도 5f는 10 μg/ml의 시클로헥시미드(cyclx)와 함께 24 시간 동안 예비 배양되고 이어서 10 또는 50 ng/ml의 TNF알파에 의해 처리되는 OVCAR5 세포의 FACS 이미지, 및 아넥신-X 및 7AAD에 의해 염색된 아폽토시스성 세포의 백분율에서의 생성된 변화를 나타내는 그래프의 세트이다.
도 6은 15명의 건강한 도너로부터 유래된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 그리고 또한 TLR8 또는 TLR7 및 NF-κB 유도된 리포터 유전자에 의해 형질감염된 HEK293 세포에서 VTX-2337의 효능 및 선택성을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 7은 VTX-2337이 인간 전혈에서 일련의 사이토킨 및 케모킨을 자극한다는 것을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 8은 VTX-2337이 단핵구 및 골수양 수지상 세포(mDC)를 활성화하지만, 형질세포양 수지상 세포(pDC)를 활성화하지 않는다는 것을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 9는 피하 투여를 수행한 후 VTX-3367의 약역학을 나타내는 그래프이다. 이 도면에서 숫자 라벨 "1-8"은 코호트(Cohort) 1-8에 각각 상응한다.
도 10a 및 도 10b는 복수 치료 주기에 걸친 일정한 약동학적 반응을 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 대한 상세사항은 하기 수반하는 설명에 기술되어 있다. 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 이용될 수 있지만, 이하에서는 그 바람직한 방법 및 물질이 기술된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점이 그 설명으로부터 명백해질 것이다. 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명확하게 지시하고 있지 않는 한 복수 형태도 포함한다. 달리 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 해당 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 갈등이 있는 경우, 본 발명은 조정될 것이다.
본 발명은 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트(예를 들면, VTX-2337) 및 또다른 치료 양식(예컨대, 항암제, 예를 들면 독소루비신)을 사용하여 본 명세서에 개시된 암 또는 다른 장애를 치료, 경감 또는 예방하는 조성물 및 방법을 제공한다. VTX-2337은 신규하고, 강력하며 그리고 선택적인 소분자 TLR8 아고니스트이다. VTX-2337의 제형은 PCT 국제 공개 WO10/014913에 기술되어 있다. 본 발명의 제형은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 인간 암의 치료 방법에 사용하기에 적합하다.
달리 지시되어 있지 않은 한, 본 명세서에 사용된 용어론은 구체적인 실시양태를 단지 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 후술하는 본 명세서에서 그리고 특허청구범위에서는 다수의 용어가 언급될 것이고, 이들은 하기 기술된 정의들을 갖는 것으로 정의되어야 한다.
본 발명의 문맥에서 "환자"는 바람직하게는 포유동물이다. 이 포유동물은 인간, 비인간 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이들에 국한되는 것인 아니다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 암을 갖고 있는 것으로서 이미 진단 또는 확인되어 있으며 그리고 임의로는 Doxil 치료 또는 방사선 요법과 같은 암에 대한 치료적 개입을 이미 받았거나 받고 있는 환자일 수 있다. 대안으로, 환자는 또한 암을 갖고 있는 것으로서 미리 진단되어 있지 않지만, 그러한 병태를 전개할 위험에 처해 있는 환자일 수도 있다. 예를 들면, 환자는 암에 대한 하나 이상의 증상을 나타내는 환자일 수 있다.
용어 "질환", "장애" 및 "병태"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되고, 정상 신체 기능의 임의 파괴, 또는 병리학의 임의 유형의 출현을 언급한 것이다. 정상 생리학의 파괴를 야기하는 병인론적 동인은 공지될 수 있거나 공지되지 않을 수 있다. 게다가, 2명의 환자가 동일한 장애로 진단될 수 있지만, 이들 개인에 의해 나타난 구체적인 증상은 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기본적인 원인의 제거, 증상 및/또는 이의 기본적인 원인의 발생의 예방, 및 손상의 개선 또는 치료를 언급한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 항암제의 투여에 의한 환자의 치료는 성장하는 암으로 되기 쉬운 환자(예를 들면, 유전자 소인, 환경 인자 등의 결과로서 보다 높은 위험에 처한 환자)에서 및/또는 암 재발의 위험에 있는 암 생존자에서의 화학예방 뿐만 아니라 장애 또는 질환을 억제하거나 그 퇴행을 유도함으로써 이중적인 암 환자의 치료를 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "경감하는" 또는 "완화하는"는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 경감하는 것을 언급한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "예방하는"는 임상적으로 명백한 질환 진행의 개시를 완전히 예방 또는 지연하거나, 또는 위험에 처한 개체에서 질환의 준임상적으로 명백한 단계의 개시를 예방 또는 지연하는 것을 포함한다. 이는 질환을 발달시키는 위험에 처한 환자의 예방적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물을 언급할 때, 출원인은 용어 "화합물"이 구체적인 분자 실체를 포괄하기 위한 것 뿐만 아니라 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 컨쥬케이트, 활성 대사산물, 및 기타 그러한 유도체, 유사체 및 관련 화합물(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯하여 그의 약학적으로 허용가능한 생리학적 활성 유사체를 포괄하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물의 "유효량" 및 "치료적 유효량"이란 용어는 원하는 효과를 제공하는 약물 또는 제제의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다.
"약학적 허용가능한"이란 용어는 생물학적으로 바람직하지 못하지 않거나 달리 바람직하지 못하지 않은 물질을 의미하며, 즉 그 물질은 임의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기하는 일 없이 또는 함유되어 있는 조성물의 다른 성분 중 어느 것이든지와 유해한 방식으로 상호작용하는 일이 없이 환자에게 투여된 약학 조성물 내로 혼입될 수 있다. "약학적 허용가능한"이란 용어가 약학 담체 또는 부형제를 언급하는데 사용될 때, 이는 그 담체 또는 부형제가 독성학적 및 제조 시험의 요구되는 규격을 충족한다는 것을 내포하고, 또한 그 담체 또는 부형제가 미국 식약청에 의해 마련된 비활성 성분 가이드에 포함되어야 한다는 것을 내포한다. "약리학적 활성" 유도체 또는 유사체에서와 같은 "약리학적 활성"(또는 단순하게 "활성")이란 용어는 모체 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성 및 정도상 대략 등가인 것을 갖는 유도체 또는 유사체를 언급한 것이다.
"필요에 따라 투여"에서와 같은 "필요에 따라" 또는 "을 필요로 하는"이라는 용어는, 증상이 관찰될 때, 또는 증상이 나타날 것으로 예상될 때, 또는 환자 및/또는 치료 담당 의사가 바람직하지 못한 증상(예를 들면, 암으로부터 야기되는 증상)을 (치료적으로 또는 예방적으로) 치료하는 것이 적절하다고 여기는 임의 때, 제형이 환자에게 투여된다는 것을 의미한다.
본 발명의 TLR 아고니스트
1.1 제형
VTX-2337 제형은 다음의 구조식을 지닌 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 제형은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기에 적합하지만, 다른 수단에 의한 투여에 사용될 수 있다.
Figure pct00001
본 발명의 VTX-2337 제형은 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 부형제는 그 제형의 활성제와의 병용으로 사용된 생물학적 불활성 물질을 넓게 언급한 것이다. 부형제, 예를 들면 가용화제, 안정화제, 희석제, 비활성 담체, 보존제, 결합제, 붕해제, 코팅제, 향미제, 또는 착색제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 부형제가 제형에 하나 이상의 유익한 물리적 특성, 예컨대 활성제(들)의 증가된 안정성 및/또는 용해도 특성을 제공하도록 선택된다. 본 명세서에서 기술된 바와 같이 VTX-2337은 본 발명의 제형내 일차 활성제이다. 그러나, VTX-2337은, 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 다른 활성제, 예를 들면 다른 TLR 아고니스트, 항암제 또는 항바이러스제와 함께 제형화될 수 있다.
"약학적 허용가능한" 부형제는 동물에 사용하도록, 바람직하게는 인간에 사용하도록 주립 또는 연방 규제 기관에 의해 승인되어 있거나, 또는 동물에 사용하도록, 바람직하게는 인간에 사용하도록 미국 약전, 유럽 약전 또는 또다른 일반적으로 인식된 약전에 열거되어 있는 것이다.
부형제의 예는 특정 비활성 단백질, 예컨대 알부민; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리딘; 아미노산, 예컨대 아스파르트산(이것은 대안으로 아스파트르산염이라고도 칭할 수 있음), 글루탐산(이것은 대안으로 글루탐산염이라고 칭할 수 있음), 리신, 아르기닌, 글리신, 및 히스티민; 지방산 및 인지질, 예컨대 알킬 설포네이트 및 카프릴레이트; 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트 및 폴리소르베이트; 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN(등록상표), PLURONICS(등록상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 탄수화물, 예컨대 글루코즈, 수크로즈, 만노즈, 말토즈, 트레할로즈, 및 시클로덱스트린을 비롯한 덱스트린; 폴리올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨; 킬레이트화제, 예컨대 ETDA; 및 염 형성 카운터 이온, 예컨대 나트륨을 포함한다.
VTX-2337의 제형은 TLR 아고니스트의 수성 용해도를 증가시키는 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 시클로덱스트린은 α-D-글루코즈피라노즈의 결정질 비흡습성 환형 올리고머이다. 글루코피라노즈 단위를 연결하는 결합 주위로 회전의 결여의 결과로서, 시클로덱스트린은 형상이 원통형이 아니라 환상체형(toroid)이다. 이러한 제한된 회전 때문에, 시클로덱스트린은 분자내 글루코피라노즈 단위의 수에 따라 크기가 다양하게 변하는 중심 캐비티(cavity)를 지닌 경직 구조를 갖는다. 3가지 가장 일반적인 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이고, 이들은 각각 6개, 7개 또는 8개의 글루코피라노즈 단위로 구성되어 있다. 시클로덱스트린 분자 내의 히드록실기의 배열 및 분자의 형상으로 인하여, 그 캐비티의 내부 표면은 소수성이고, 반면에 외부 표면은 친수성이다. 일차 히드록실 기는 환상체형 분자의 보다 좁은(내부) 면 상에 위치하게 되고, 반면에 이차 히드록실 기는 보다 넓은(외부) 에지 상에 위치하게 된다. 이러한 배열은 시클로덱스트린이 포접 복합체(inclusion complex)를 형성함으로써 소수성 캐비티 내에 폭 넓은 다양한 소수성 소분자를 수용하는 것을 허용한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 시클로덱스트린은 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, TRAPPSOLTM 및 기타 시클로덱스트린은 CTD, Inc. (플로리다주 하이 스프링스 소재)에 의해 제조되고, CAPTISOL(등록상표)(설포부틸에테르 β-시클로덱스트린)은 상업적으로 이용가능한 주사제, 예컨대 ABILIFY IMTM, GEODON, 및 VFEND IV로 존재한다. 바람직하게는, CAPTISOL(등록상표)은 본 발명의 제형에서 사용된다.
기타 수계 가용화제가 사용될 수 있다. 기타 그러한 제제의 예는 폴록사머(Poloxamer), 포비돈(Povidone) K17, 포비돈 K12, 트윈 80, 에탄올, 크레모포/에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 10% v/v 이하의 그러한 제제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 유계 가용화제, 예컨대 리피오돌 또는 땅꽁유가 사용된다.
특정 실시양태에서, VTX-2337의 제형은 액체로서 또는 산제, 정제, 환제 또는 캅셀제와 같은 고체 형태로서 제조될 수 있다. 액체 제형은 그러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 에멀션제로서 간주될 수 있고, 제형상 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제형은 수성 용액이다. 또다른 실시양태에서, 최종 제형은 동결건조되어 있다. 다른 실시양태에서, 제형은 콜로이드성 약물 전달 시스템을 포함한다. 그러한 약물 전달 시스템은, 예를 들면 리포좀, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐을 포함한다.
하나의 실시양태에서, VTX-2337은 포유동물, 바람직하게는 인간에 주입하기에 적합한 액체 제형 또는 동결 건조된 제형이다. 하나의 실시양태에서, 제형은 멸균성이다. 또다른 실시양태에서, 제형은 일정 양의 수성 담체에 의한 재구성시 주입하기에 적합한 멸균성 동결건조된 제형이다. 하나의 실시양태에서, 액체 제형 또는 동결건조된 제형은 하기 기술된 바와 같이 단위 제형으로서 제조된다. 그 제형은 추가된 보존제를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다.
특정 실시양태에서, VTX-2337은 하나 이상의 보조제를 추가로 포함한다. 적합한 보조제의 예는 면역 반응의 강화제(potentiator), 예컨대 미생물 유도체(예를 들면, 박테리아 생성물, 이. 콜리로부터 유래된 독소, 예컨대 콜레라 독소 및 열 반응성 독소, 지질, 리포단백질, 핵산, 펩티도글리칸, 탄수화물, 펩티드), 세포, 사이토킨(예를 들면, 수지상 세포, IL-12 및 GM-CSF), 호르몬, 및 소분자를 포함한다. 고려된 보조제는 유계 보조제(예를 들면 프로인트 보조제), CpG 올리고뉴클레오티드, 알루미늄 염 보조제, 칼슘 염 보조제, 에멀션 및 계면활성제 기초 제형(예를 들면, MF59, AS02, 몬타나이드, ISA-51, ISA-720 및 QA21)을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에 따르면, VTX-2337은 약 0.5 내지 약 50 mg/ml의 농도로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트는 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 30 mg/ml의 농도로 제형화된다. 다른 실시양태에서, VTX-2337은 약 0.5 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml의 농도로 제형화된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 0.5 내지 10 mg/ml, 0.5 내지 5 mg/ml, 또는 1 내지 5 mg/ml의 농도로 제형화된다. 다른 실시양태에서, VTX-2337은 10-20 mg/ml, 20-30 mg/ml, 또는 30-50 mg/ml의 농도로 제형화된다. 구체적인 실시양태에서, VTX-2337은 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 또는 약 40 mg/ml의 농도로 제형화된다.
VTX-2337의 제형은 임의로 단위 제형으로서 제조될 수 있다. "단위 제형(unit dosage form)"은 의도된 용도로, 즉 치료하고자 하는 환자에 대한 단일 투여로 적합한 물리적 개별 단위를 언급한 것이다. 각 단위는 적당한 약학적 허용가능한 부형제(들)에 의해 제형화된 선결정된 분량의 활성제(들)을 함유한다. 예를 들면, 바이알 당 단위 정량은 활성제의 특정 농도를 보유하는 특정 부피, 예컨대 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 또는 20 ml를 함유할 수 있다. 정량 단위는 단일 활성제, 즉 본 명세서에 설명된 바와 같은 VTX-2337, 그의 유도체 및 유사체, 또는 병용 요법에 사용하기 위한 다른 활성제(예를 들면, 항암제, 예컨대 독소루비신)과 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 단위 제형은 약 15 mg/ml 내지 약 40 mg/ml의 VTX-2337을 포함한다. 제형은 임의로 일회 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 또는 바이알 내에 함유되고, 동결건조된 조건 하에 있을 수 있다. 임시 주입 액제 및 현탁제는 해당 기술 분야에서 인지된 방법에 따라 멸균된 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다. 단위 제형의 예는 정제; 당의정(caplet); 캅셀제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캅셀제; 샤세트제; 트로키제; 로젠지제; 분산제; 좌제; 연고; 습포제(cataplasma)(찜질제); 페이스트제; 산제; 드레싱제; 크림제; 경고; 액제; 패치제; 에어로졸제(예를 들면, 비강 스프레이제 또는 흡입제); 겔제; 현탁제(예를 들면, 수성 또는 비수성 액체 현탁제, 수중유 에멀션제, 또는 유중수 액체 에멀션제), 액제 및 엘릭시르제를 비롯한, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 제형; 환자에게 피하 투여하기에 적합한 액체 제형; 및 환자에게 피하 투여하기에 적합한 액체 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균된 고형제(예를 들면, 결정질 또는 비결정질 고형제)를 포함하지만, 이들에 국한되는 것이 아니다.
본 발명에 따른 조성물 및 제형을 제조하는 방법, 및 그 조성물 및 제형을 포함하는 원료를 제조하는 방법에 관한 추가적인 정보는 해당 기술 분야의 표준 참고문헌, 예를 들면 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA] 등에서 찾아 볼 수 있다.
1.2. 이용 방법
VTX-2337과 하나 이상의 추가 치료 양식(예를 들면, 항암제, 예컨대 독소루비신)과의 병용은 암의 치료 방법에 유용하다. 바람직하게는, VTX-2337 제형은 암의 치료 섭생에서 하나 이상의 추가 치료 양식과의 병용으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 하나의 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 흑색종, 및 림프종, 또는 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서, 암은 림프종이다. 하나의 실시양태에서, 림프종은 비호지킨 림프종이다.
암을 치료하기 위한 TLR8 아고니스트 또는 암을 치료하기 위한 항암제와 TLR8 아고니스트의 병용의 효능을 시험하는 방법은 시험관내 분석(assay), 예컨대 PBMC, HEK 세포, 또는 세포를 침윤시키는 IHC 및 FACS, 및 종양 세포의 용해를 이용하는 것들, 및 생체내 분석, 예컨대 난소 세포주에 의해 주입된 NSG-HIS 마우스 또는 인간화된 마우스(NSG-HIS), 또는 인간 환자를 이용한 것들을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
1.2.1. 병용 요법
병용 요법은, VIX-2337의 투여 이외에도, 암의 예방 또는 치료에 도움을 주는 하나 이상의 양식의 부속적 사용을 포괄한다. 그러한 양식은 화학치료제, 면역치료제, 항혈관형성제, 사이토킨, 호르몬, 항체, 폴리뉴클레오티드, 방사선 및 광역학적 치료제를 포함하지만, 이들에 국한되는 것이 아니다. 특정 실시양태에서, 병용 요법은 암의 재발을 방지하거나, 전이를 억제하거나, 암 또는 전이의 성장 및/또는 전연을 억제하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "와(의) 병용으로"이란 용어는 본 발명의 VTX-2337 제형이 후술하는 섹션에서 보다 상세히 기술되어 있는 바와 같이 하나 이상의 추가 양식을 포함하는 치료 섭생의 부분으로서 투여된다는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, VTX-2337은 하나 이상의 다른 양식의 투여 전에, 이 투여와 동시에 또는 그 투여에 후속으로 투여된다. 특정 실시양태에서, VTX-2337은 항암제(예를 들면, 독소루비신)의 투여 전에 또는 후속으로(예를 들면, 5일 후에) 투여된다. 하나의 실시양태에서, VTX-2337은 하나 이상의 다른 양식과 함께 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 다른 양식은 개별 약학 조성물로 투여된다. 이러한 실시양태에 따르면, 하나 이상의 다른 양식은 VTX-2337을 투여하는데 이용된 경로와 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
1.2.1.1 독소루비신과의 병용
특정 실시양태에서, VTX-2337을 포함하는 제형은 독소루비신과의 병용으로 투여된다. 바람직하게는, 독소루비신은 퍼길화(pergylated) 리포좀 형태로 존재한다. 독소루비신의 화학 구조식은 하기와 같이 표시된다:
Figure pct00002
1.2.1.2 다른 항암제와의 병용
특정 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337을 포함하는 제형은 하나 이상의 항암제, 바람직하게는 화학치료제와의 병용으로 투여된다. 이러한 화학치료제는 다음의 화합물 군: 세포독성 항생제, 항대사산물, 항유사분열제, 알킬화제, 백금 화합물, 비소 화합물, DNA 토포이소머라제 억제제, 탁산, 뉴클로오시드 유사체, 식물성 알카로이드, 및 독소; 및 이들의 합성 유도체를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 다음은 이러한 군에 속하는 구체적인 화합물들의 비제한적인 예들이다. 알킬화제는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 및 클로람부실; 니트로소우레아, 예컨대 카르뮤스틴(BCNU) 및 로뮤스틴(CCNU); 알킬설포네이트, 예컨대 부술판 및 트레오술판; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함한다. 백금 함유 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다. 식물성 알칼로이드는 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 및 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함한다. DNA 토포이소머라제 억제제는 에피포도필린, 예컨대 에토포사이드, 테니포사이드, 토포테칸, 9-아미노캄토테신, 캄토테신, 및 크리스나톨; 및 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C를 포함한다. 항엽산제는 DHFR 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; IMP 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀산, 티아조푸린, 리바비린, 히드록시우레아 및 EICAR; 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 예컨대 데페록사민을 포함한다. 피리미딘 유사체는 우라실 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 독시플루리딘, 및 라티트렉세드; 및 시토신 유사체, 예컨대 시타라빈(arc C), 시토신 아라비노사이드, 및 플루다라빈을 포함한다. 퓨린 유사체는 머캅토퓨린 및 티오구아닌을 포함한다. DNA 항대사산물은 3-HP, 2'-데옥시-5-플루오로우리딘, 5-HP, 알파-TGDR, 알피디콜린 글리시네이트, ara-C, 5-aza-2'-데옥시시티딘, 베타-TGDR, 시클로시티딘, 구아나졸, 이노신 글리코디알데히드, 마세베신 II, 및 피라졸로이미다졸을 포함한다. 항유사분열제는 알로콜키신, 할리콘드린 B, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 티오콜키신 및 트리틸 시스테인을 포함한다.
본 발명의 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형과 함께 사용하기 위한 화학치료제의 다른 예들은 이소프레닐화 억제제; 도파민작용성 신경독소, 예컨대 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온; 세포 주기 억제제, 예컨대 스타우로스포린; 악티노마이신, 예컨대 악티노마이신 D 및 닥티노마이신; 블레오마이신, 예컨대 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 및 페플로마이신; 안트라시클린, 예컨대 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 및 미톡산트론; MDR 억제제, 예컨대 베라파밀; 및 Ca2 + ATPase 억제제, 예컨대 탑시가르긴을 포함한다.
하나 이상의 화학치료제(예를 들면, FLAG, GHOP)를 포함하는 조성물은 또한 본 발명의 VTX-2337과의 병용으로 사용하기 위해 고려된다. FLAG은 플루다라빈, 시토신 아라비노사이드(Ara-C) 및 G-CSF를 포함한다. CHOP는 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신 및 프레드니손을 포함한다. 전술한 목록의 각각은 예시적이고, 제한하고자 하는 것이 아니다.
하나의 실시양태에서, VTX-2337은 다음의 것들: IFNα, IL-2, 다카르바진(Bayer), 테모졸로마이드(Schering), 타목시펜(AZ), 카르뮤스타틴(BMS), 멜팔란(GSK), 프로카르바진(Sigma-Tau), 빈블라스틴, 카르보플라스틴, 시스플라틴, 탁솔, 시클로포스파미드, 독소루비신, 리톡산(Genentech/Roche), 헤르셉틴(Genentech/Roche), 글리벡, 이레사(AZ), 아바스틴(Genentech/Roche), 또는 타르세바(Genentech/Roche) 중 하나 이상과의 병용으로 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 다음의 것들: 에니디인, 예컨대 칼리케민 및 에스페라민; 듀오카르마이신, 메토트렉세이트, 독소루비신, 멜팔란, 클로람부실, Ara-C, 빈데신, 미토마이신 C, 시스플라틴, 에토포사이드, 블레오마이신 및 5-플루오로우라실 중 하나 이상과의 병용으로 투여된다.
본 발명의 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형과의 병용으로 사용될 수 있는 적합한 독소 및 화학치료제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed.(Mack Publishing Co. 1995)], 및 문헌[Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed.(MacMillan Publishing Co. 1985)]에 기술되어 있다. 다른 적합한 독소 및/또는 화학치료제는 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 VTX-2337과의 병용으로 사용될 수 있는 항암제의 추가 예는 다음의 것들: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스레를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라스틴; 카르뮤스타틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에불로졸; 에조루비신 히드로클로라이드; 에스트라뮤스틴; 에스트라뮤스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시티반; 포스퀴돈; 포스트리엔신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; (재조합 인터류킨 II 또는 rII2를 비롯한) 인터류킨 II, 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로뮤스틴; 로족산트론 히드로클로라이드; 마조프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스토롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로리이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 퍼그아스파라제; 펠리오마이신; 펜타뮤스틴; 페플리오마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니뮤스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로크롤라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세뮤스틴; 심트라젠; 스파르포스에이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로뮤스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술포페누르; 탈리조마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아피프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 로레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레노타이드; 버테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈에피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈노시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드를 제한 없이 포함한다.
사용될 수 있는 다른 항암제는 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 안타고니스트; 알트레타민; 암바뮤스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관형성 억제제; 안타고니스트 D; 안타고니스트 G; 안타렐릭스; ADMP-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐, 전립선 암종; 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조정제; 어퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리뮤스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 안타고니스트; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 바이칼루타미드; 바이산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파미드; 비스트라트렌 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를른스(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜타안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴논; 디뎀민 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로뮤스틴; 도세탁셀; 도코자놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코뮤스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라뮤스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 안타고니스트; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스틴; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테뮤스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레글루인; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할랄라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 레티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리스소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로족산트론; 로바스타틴; 로속리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마조프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로네이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아나존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테륨 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1 기초 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손-펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 산화물 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단스테론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔리토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 퍼그아스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 퍼릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글리딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기초 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬케이트; raf 안타고니스트; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로머타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 세인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체; 세뮤스틴; 세네신 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 형질도입 억제제; 신호 형질도입 조절제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로뮤스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관 활성 내장 펩티드 안타코니스트; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리뮤스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로뮤스틴; 타자로텐; 테코글란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 티로트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 토티포스텐트 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티오닌; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피스테론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식기 공동 유도된 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 안타고니스트; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈, 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지니오스타틴 스티말라머(stimalamer)를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
1.2.1.3 방사선 요법과의 병용
또다른 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 암의 치료를 위한 방사선 요법의 섭생과의 병용으로 투여된다. 그 방법은 외부 빔 방사선 요법, 방사선 동위원소(I-125, 백금, 이리듐), 스트론튬-89와 같은 방사선 동위원소의 장내 이식, 흉부 방사선 요법, 복강내 P-32 방사선 요법, 및/또는 전체 복부 및 골반 방사선 요법을 포함하는 섭생을 포괄한다. 임의의 적합한 세포독성 방사성 핵종 또는 치료적 동위윈소는 방사선 요법의 섭생에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 그 동위원소는 알파-방출 동위원소, 예컨대 225Ac, 224Ac, 211At, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 224Ra, 또는 223Ra이다. 다른 실시양태에서, 그 세포독성 방사성 핵종은 베타-방출 동위원소, 예컨대 186Re, 188Re, 90Y, 131I, 67Cu, 177Lu, 153Sm, 166Ho, 또는 64Cu이다. 일부 실시양태에서, 세포독성 방사성 핵종은 오제(Auger) 전자 및 저 에너지 전자를 방출하는 동위원소, 예컨대 125I, 123I 또는 77Br이다. 다른 실시양태에서, 동위원소는 198Au, 32P 등이다.
특정 실시양태에서, 환자에게 투여된 방사성 핵종의 양은 약 0.001 mCi/kg 내지 약 10 mCi/kg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 방사성 핵종의 양은 약 0.1 mCi/kg 내지 약 1.0 mCi/kg이다. 다른 실시양태에서, 환자에게 투여되는 방사성 핵종의 양은 약 0.005 mCi/kg 내지 0.1 mCi/kg이다.
1.2.1.4 치료적 항체와의 병용
또다른 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 하나 이상의 면역치료제, 예컨대 항체 또는 백신과의 병용으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 그 항체는 암에 대한 생체내 치료적 및/또는 예방적 용도를 갖는다.
본 발명의 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형과의 병용으로 사용될 수 있는 치료적 및 예방적 항체들의 비제한적인 예들은 전립선암의 치료를 위한 현재 임상 중인 인간화된 항-CTLA-4 항체인 MDX-010(Medarex, NJ); RSV 감염의 치료를 위한 인간화된 항-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 모노클로날 항체인 SYNAGIS(등록상표)(MedImmune, MD); 및 전이성 유방암의 치료를 위한 인간화된 항-HER2 모노클로날 항체인 HERCEPTIN(등록상표)(Trastuzumab)(Genentech, CA)을 포함한다. 다른 예로는 인간화된 항-CD18 F(ab')2(Genentech); 인간화된 항-CD18 F(ab')2인 CDP860(Celltech, UK); CD4에 의해 융합된 항-HIV gp120 항체인 PRO542(Progenics/Genzyme Transgenics); 인간 항-간염 B 바이러스 항체인 Ostavir(Protein Design Lab/Novartis); 인간화된 항-CMV IgG1 항체인 PROTOVIRTM(Protein Design Lab/Novartis); 뮤린 항-TNF-F(ab')2인 MAK-195(SEGARD)(Knoll Pharma/BASF); 항-CD14 항체인 IC14(ICOS Pharm); 인간화된 항-VEGF IgG1 항체(Genentech); 뮤린 항-CA 125 항체인 OVAREXTM(Altarex); 뮤린 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체인 PANOREXTM(Glaxo Wellcome/Centocor); 뮤린 항-유전자형(GD3 에피토프) IgG 항체인 BEC2(ImClone System); 키메라 항-EGFR IgG 항체인 IMC-C225(ImClone System); 인간화된 항-αVβ3 인테그린 항체인 VITAXINTM(Applied Molecular Evolution/MedImmune); 인간화된 항-CD52 IgG1 항체인 Campath 1H/LDP-03(Leukosite); 인간화된 항-CD33 IgG 항체인 Smart M195(Protein Design Lab/Kanebo); 키메라 항-CD20 IgG1 항체인 RITUXANTM(IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); 인간화된 항-CD22 IgG 항체인 LYMPHOCIDETM(Immunomedics); 인간화된 항-HLA 항체인 Smart ID10(Protein Design Lab); 방사성 표지화된 뮤린 항-HLA DIAGNOSTIC REAGENT 항체인 ONCOLYM(Lym-1)(Techniclone); 인간 항-IL8 항체인 ABX-IL8(Abgenix); 인간화된 IgG1 항체인 항-CD11a(Genentech/Xoma); 인간화된 항-ICAM3 항체인 ICM3(ICOS Pharm); 영장류화된 항-CD80 항체인 IDEC-114(IDEC Pharm/Mitsubishi); 방사성 표지화된 뮤린 항-CD20 항체인 ZEVALINTM(IDEC/Schering AG); 인간화된 항-CD40L 항체인 IDEC-131(IDEC/Eisai); 영장류화된 항-CD4 항체인 IDEC-151(IDEC); 영장류화된 항-CD23 항체인 IDEC-152(IDEC/Seikagaku); 인간화된 항-CD3 IgG인 SMART 항-CD3(Protein Design Lab); 인간화된 항-상보적 인자 5(C5) 항체인 5G1.1(Alexion Pharm); 인간화된 항-TNF-α 항체인 D2E7(CAT/BASF); 인간화된 항-TNF-Fab 단편인 CDP870(Celltech); 영장류화된 항-CD4 IgG1 항체인 IDEC-151(IDEC Pharm/SmithKline Beecham); 인간 항-CD4 IgG 항체인 MDX-CD4(Medarex/Eisai/Genmab); 인간화된 항-TNF-α IgG4 항체인 CDP571(Celltech); 인간화된 항-α4β 항체인 LDP-02(LeukoSite/Genentech); 인간화된 항-CD4 IgG 항체인 OrthoClone OKT4A(Ortho Biotech); 인간화된 항-CD40L IgG 항체인 ANTOVATM(Biogen); 인간화된 항-VLA-4 IgG 항체인 ANTEGRENTM(Elan); 인간 항-CD64(FcγR) 항체인 MDX-33(Medarex/Centeon); 인간화된 항-IL-5 IgG4 항체인 SCH55700(Celltech/Schering); 인간화된 항-IL-5 및 IL-4 항체 각각인 SB-240563 및 SB-240683(SmithKline Beecham); 인간화된 항-IgE IgG1 항체인 rhuMab-E25(Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems); 뮤린 항-CD-147 IgM 항체인 ABX-CBL(Abgenix); 래트 항-CD2 IgG 항체인 BTI-322(Medimmune/Bio Transplant); 뮤린 항-CD3 IgG2a 항체인 Orthoclone/OKT3(ortho Biotech); 키메라 항-CD25 IgG1 항체인 SIMULECTTM(Novartis Pharm); 인간화된 항-β2-인테그린 IgG 항체인 LDP-01(LeukoSite); 뮤린 항-CD18 F(ab')2인 항-LFA-1(Pasteur-Merieux/Immunotech); 인간 항-TGF-β2 항체인 CAT-152(Cambridge Ab Tech); 및 키메라 항-인자 VII 항체인 Corsevin M(Centocor)이 있다. 상기 열거된 면역반응 시약 뿐만 아니라 임의 다른 면역반응 시약은 면역반응 시약의 공급자에 의해 귄장되는 섭생을 비롯한 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 임의의 섭생에 따라 투여될 수 있다.
1.2.1.5 다른 치료제와의 병용
항암제 및 치료적 항체 이외에도, 본 발명의 VTX-2337은 다른 치료제, 예컨대 항혈관형성제(예를 들면, 고형 종양의 치료 방법 및 전이의 치료 및 예방 방법에서와 같은 것) 및 항호르몬제(특히, 유방암 및 전립선암과 같은 호르몬 의존적 암의 치료 방법에서와 같은 것)와의 병용으로 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 하나 이상의 항혈관형성제와의 병용으로 투여된다. 그러한 제제는 제한 없이 안지오스타틴, 탈리도마이드, 크링글 5, 엔도스타틴, 세르핀(Serpin)(세린 프로테아제 억제제) 항-트롬빈, 피브리노오겐의 29 kDa N-말단 및 40 kDa C-말단 단백분해 단편, 프롤락틴의 16 kDa 단백분해 단편, 혈소판 인자-4의 7.8 kDa 단백분해 단편, 혈소판 인자-4의 단편 4에 상응하는 13-아미노산 펩티드(Maione et al., 1990, Cancer Res. 51:2077-2083), 콜라겐 I의 단편에 상응하는 14-아미노산 펩티드(Tolma et al., 1993, J. Cell Biol. 122:497-511), 트롬보스폰딘 I에 상응하는 19 아미노산 펩티드(Tolsma et al., 1993, J. Cell Biol. 122:497-511), SPARC의 단편에 상응하는 20-아미노산 펩티드(Sage et al., 1995, J. Cell. Biochem. 57:1329-1334), 또는 이들의 약학적 허용가능한 염을 비롯한 이들의 임의 단편, 부류 구성원 또는 변형을 포함한다.
혈관형성을 억제하고 라미닌, 피브로넥틴, 프로콜라겐 및 EGF의 단편에 상응하는 다른 펩티드가 또한 기술되어 있다(참조 문헌: 예를 들면 Cao, 1998, Prog Mol Subcell Biol. 20:161-176). RGD 단백질을 결합하는(즉, 펩티드 모티브 Arg-Gly-Asp를 보유하는) 특정 인테그린을 차단하는 모노클로날 및 환형 펜타펩티드는 항-맥관화 활성을 갖는 것으로 입증되었다(Brooks et al., 1994, Science 264:569-571; Hammes et al., 1996, Nature Medicine 2:529-533). 게다가, 수용체 안타고니스트에 의한 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체의 억제는 혈관형성, 종양 성장 및 전이를 억제한다(Min et al., 1996, Cancer Res. 56: 2428-33; Crowley et al., 1993, Proc Natl Acad Sci. 90:5021-25).
또다른 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 호르몬 치료 양식과 함께 사용된다. 이러한 치료 양식은 호르몬 안타고니스트(예를 들면, 플루타미드, 비칼루타미드, 타목시펜, 랄록시펜, 류프롤리드 아세테이트(LUPRON), LH-RH 안타고니스트), 호르몬 생합성 및 프로세싱의 억제제, 및 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손, 레티노이드, 델토이드, 베타메타손, 코르티졸, 코르티좀, 프레드니손, 데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 미네랄로코르티코이드, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스틴), 비타민 A 유도체(예를 들면, 모든 트랜스 레틴산(ATRA)); 비타민 D3 유사체; 항게스타겐(예를 들면, 미페프리스톤, 오나프리스톤) 및 항안드로겐(예를 들면 시프로테론 아세테이트)의 투여를 포함한다.
따른 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 폴리뉴클레오티드 화합물, 예컨대 안티센스 폴리뉴클레오티드, 리보자임, RNA 간섭 분자, 삼중 나선 구조 폴리뉴클레오티드 등을 이용하는 치료 양식과 함께 사용된다.
1.2.1.6 면역조절제와의 병용
특정 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 면역조절제와의 병용으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 그 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트는 면역조절제와 함께 제형화된다. "면역조절제"는 이것이 투여되는 환자의 면역계를 억제, 차단 또는 향상시키는 물질이다. 예시적인 제제로는 사이토킨 생성을 억제하거나, 자가 항원 발현을 하향조절 또는 억제하거나, 또는 MHC 항원을 차단한다. 그러한 제제의 예는 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘(참조: 미국 특허 번호. 4,665,077), 아자티오프린(또는 시클로포스파미드, 아자티오프린에 대한 유해한 반응이 존재하는 경우); 브로모크립틴; 글루타르알데히드(이것은 미국 특허 번호 4,120,649에 기술된 바와 같이 MHC 항원을 차단하는 것); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-유전자형 항체; 시클로스포린 A; 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손; 항-인터페론-γ, -β 또는 -α 항체를 비롯한 사이토킨 또는 사이토킨 수용체 안타코니스트; 항-종양 괴사 인자-α 항체; 항-종양 괴사 인자-β 항체; 항-인터류킨-2 항체 및 항-IL-2 수용체 항체; 항-L3T4 항체; 이종성 항-림프구 글로불린; pan-T 항체, 바람직하게는 항-CD3 또는 항-CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 용해성 펩티드; 스트렙토키나제; TGF-β; 스트렙토도르나제; FK506; RS-61443; 데옥시스페르구알린; 및 라파마이신을 포함한다. 사이토킨의 예는 림포킨, 모노킨 및 전형적인 폴리펩티드 호르몬을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 사이토킨 중에서도 특히, 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체 형성 호르몬(LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-α; 뮐러 억제 물질; 마우스 고나도트로핀-결합된 펩티드; 인히빈; 악티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이오틴(TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 TGF-α 및 TGF-β; 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴(EPO); 골 형성 유도 인자(osteoinductive factor); 인터페론; 콜로니 자극 인자(CSF), 예컨대 매크로파지-CSF(M-CSF); 과립구-매크로파지-CgP(GM-CSP); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터류킨(IL), 예컨대 IL-1, IL-la, IL-2, 1L-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1I, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자, 예컨대 TNF-α 또는 TNF-β; 및 LIF 및 키트 리간드(KL)를 비롯한 다른 폴리펩티드 인자를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 사이토킨은 천연 공급원으로부터 또는 재조합 세포 배양으로부터 유래된 단백질 및 천연 서열 사이토킨의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 환자에게 하나 이상의 면역조절제, 바람직하게는 사이토킨을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직한 사이토킨은 인터류킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-18, G-CSF, GM-CSF, 트롬보포이에틴 및 γ-인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1.2.1.7 단핵구 또는 매크로파지 기능을 향상시키는 화합물과의 병용
특정 실시양태에서, 단핵구 또는 매크로파지 기능을 (예를 들면, 적어도 약 25%, 50%, 75%, 85%, 90%, 9% 또는 그 이상) 향상시키는 화합물은 본 발명의 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형과 함께 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 해당 기술 분야에 공지되어 있고, 제한 없이 사이토킨, 예컨대 인터류킨(예를 들면, IL-12), 및 인터페론(예를 들면, 알파 또는 감마 인터페론)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단핵구 또는 매크로파지 기능을 향상시키는 화합물은 VTX-233과 함께 제형화되므로 VTX-2337과 동시에 투여된다.
다른 실시양태에서, 단핵구 또는 매크로파지 기능을 향상시키는 화합물은 VTX-2337과는 별도로 투여되고, 요법의 동일 과정 중 (서로의 시간 기간 내에서) 동시에 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로 VTX-2337에 이어서 투여될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단핵구 또는 매크로파지 기능을 향상시키는 화합물은 인간 환자에게 투여되는 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 인간 환자는 인간에 대하여 정상 범위 내에 있는 혈중 백혈구, 단핵구, 호중구, 림프구 및/또는 호염기구 계수를 갖는다. 인간 혈중 백혈구(총)에 대한 정상 범위는 약 3.5-10.5 (109/L)이다. 인간 혈중 호중구에 대한 정상 범위는 약 1.7-7.0 (109/L)이고, 단핵구는 약 0.3-0.9 (109/L)이고, 림프구는 약 0.9-2.9 (109/L)이며, 호염기구는 약 0-0.3 (109/L)이고, 호산구는 약 0.05-0.5 (109/L)이다. 다른 실시양태에서, 인간 환자는 인간에 대한 정상 범위 미만 내에 있는 혈중 백혈구 계수, 예를 들면 적어도 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8 (109/L)의 백혈구를 갖는다.
1.2.2 표적 암
본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 유형은 고형암, 예컨대 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 또는 림프종, 또는 이들의 임의 조합이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 다른 유형은 인간 육종 및 암종, 예를 들면 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장육종, 췌장암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성 암종, 간종양, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 태생성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 상의아세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경종, 회돌기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 예를 들면 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병(골수아구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 단구성 백혈병 및 적백혈병), 만성 백혈병(만성 골수성(과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 및 진성 다혈구증, 림프종(호지킨병 및 비호지킨병), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 중쇄병을 포함하지만, 이들에 국한되는 것이 아니다.
1.3 투여 및 투약
본 발명의 VTX-2337은 주입을 위해 제형화되는 것이 바람직하고, 피하 투여를 위해 제형화되는 것이 가장 바람직하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 피내, 경피, 정맥내 또는 근육내 경로에 의한 투여를 위해 제형화된다.
본 발명의 제형은 의도된 용도에 효과적인 VTX-2337의 양을 함유한다. 구체적인 용량은 또한 환자의 연령, 종 및 병태를 비롯한 다수의 다른 인자에 기초하여 선택된다. 유효량은 또한 시험관내 시험 시스템으로부터 또는 동물 모델로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
특정 실시양태에서, VTX-2337의 용량은 mg/kg(체중)의 단위로 측정된다. 다른 실시양태에서, 그 용량은 mg/kg(제지방 체중: 지방 함량을 체중에서 뺀 체중)의 단위로 측정된다. 다른 실시양태에서, 용량은 환자에게 투여된 용량 당 mg의 단위로 측정된다. 용량의 임의 측정은 본 발명의 조성물 및 방법과 결부하여 사용될 수 있고, 용량 단위는 해당 기술 분야에 표준적인 수단에 의해 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 투약 섭생의 예는 매일, 주마다 3회(간헐적), 매주마다 또는 14일마다를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 특정한 실시양태에서, 투약 섭생은 1개월마다 투여 또는 6-8주마다 투여를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형은 환자, 바람직하게는 인간 환자에서 암의 치료에 적합한 치료 방식과의 병용으로 주마다 또는 2주마다 피하 주입에 의해 투여된다.
VTX-2337의 예시적인 용량은 환자 kg 당 mg의 양을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 그 용량은 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg( 환자 체중)이다. 구체적인 실시양태에서, 그 용량은 약 0.05 mg/kg(환자 체중), 약 0.1 mg/kg(환자 체중), 약 0.5 mg/kg(환자 체중), 약 1 mg/kg(환자 체중), 약 5 mg/kg(환자 체중), 또는 약 10 mg/kg(환자 체중)이다.
암을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, VTX-2337은 암 치료를 위해 단독으로 또는 병용 요법으로 환자에게 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 0.04 내지 5 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트는 약 0.05 mg/kg(환자 체중), 약 0.1 mg/kg(환자 체중), 약 0.5 mg/kg(환자 체중), 약 1 mg/kg(환자 체중), 약 5 mg/kg(환자 체중), 또는 약 10 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 투여된다. 특정 추가 실시양태에서, VTX-2337은 주마다 또는 2주마다 기초하여 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 적어도 0.05 mg, 0.50 mg, 1.0 mg, 5.0 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 또는 적어도 50 mg이다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 위해 단독으로 또는 병용 요법으로 투여된 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트(예를 들면, VTX-2337)의 용량은 0.1-10 mg/m2(예를 들면, 0.1-0.3 mg/m2, 0.1-3.9 mg/m2, 0.1-1 mg/m2, 0.1-2 mg/m2, 0.1-4 mg/m2, 2-4 mg/m2, 2.5-3.5 mg/m2, 2-6 mg/m2, 2-8 mg/m2) 내에 존재한다. 이는 0.1 mg/m2, 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2 및 그 사이의 지점을 포함한다. 2.5-3.5 mg/m2는, 신체 표면적 1.5 m2이 체중 70 kg에 상응한다는 것으로 가정하면, ~ 0.05-0.075 mg/kg이다. 투여의 빈도는 7 내지 21 일마다 1회(예를 들면, 7, 10, 14, 18, 21일 마다 1회)이다. 일부 실시양태에서, 투여의 빈도는 7 내지 21일마다 1회, 2회 또는 3회(예를 들면, 7, 10, 14, 18, 21일 마다 1회)인 것이 바람직하다. 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트는 질병 진행 또는 허용불가능한 독성까지 진행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2-20의 용량(예를 들면, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 용량)이 주어진다. 바람직한 투여 경로는 피하이다.
암을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 독소루비신은 단독으로 또는 본 발명의 병용 요법으로 환자에게 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(환자 체중) 또는 50 mg/m2(환자 신체 표면적) 이하의 용량으로 투여된다.
피내, 근육내, 복막내, 피하, 경막외, 또는 정맥내 투여에 있어서 권장 용량은 1일 당 약 0.02 내지 10 mg/kg(체중)의 범위에 있다. 국소 투여에 적합한 용량은 투여 면적에 따라 약 0.001 mg 내지 약 50 mg의 범위에 있다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 용량이 일반적으로 유지 섭생과 비교할 때 초기 치료에 있어 더 높고/높거나, 투여 빈도가 더 높다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
독소루비신은 주입을 위해 제형화되는 것이 바람직하고, 정맥내 투여를 위해 제형화되는 것이 가장 바람직하다. 특정 실시양태에서, 독소루비신은 피내, 경피, 피하 또는 근육내 경로에 의해 투여하기 위해 제형화된다.
특정 실시양태에서, 독소루비신의 용량은 mg/kg(체중)의 단위로 측정된다. 다른 실시양태에서, 용량은 mg/kg(제지방 체중)(즉, 체내 지방 함량을 뺀 체중)의 단위로 측정된다. 다른 실시양태에서, 용량은 mg/m2(신체 표면적)의 단위로 측정된다. 다른 실시양태에서, 용량은 환자에게 투여된 용량 당 mg의 단위로 측정된다. 용량의 임의 측정은 본 발명의 조성물 및 방법과 결부하여 사용될 수 있고, 용량 단위는 해당 기술 분여에서 표준적인 수단에 의해 전환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 독소루비신은 VTX-2337의 투여 전에, 그 투여와 동시에 또는 그 투여 이후에 투여된다.
암을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 독소루비신은 환자에게 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 투여된다.
1.3.1 암의 치료를 위한 예시적인 섭생
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 VTX-2337은 환자, 바람직하게는 인간 환자에서 암의 치료를 위한 현행 치료 섭생과의 병용으로 사용된다. 이러한 실시양태에 따르면, 벤조[b]아제핀 TLR 아고니스트 제형은 암의 치료를 위한 적합한 항암제(들) 전에, 이후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, VTX-2236의 투여는 암의 유형, 환자의 내역 및 상태, 및 선택된 구체적인 항암제(들)에 따라 항암제(들)의 용량 및 시기에 의해 조정된다.
하나의 실시양태에서, 섭생은 유방암의 치료를 위한 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 도세탁셀, HERCEPTIN(등록상표), 겜시타빈, IL-2, 파클리탁셀, 및/또는 VP-16(에토포사이드)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 전립선암의 치료를 위한 파클리탁셀, 도세탁셀, 미톡산트론 및/또는 안드로겐 수용체 안타고니스트(예를 들면, 플루타미드)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 백별병의 치료를 위한 플루다라빈, 시토신 아라비노사이드, 겜투주맵(MYLOTARG), 다우노루비신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 6-머캅토퓨린, 이다루비신, 미톡산트론, 에토포사이드, 아스파라기나제, 프레드니손 및/또는 시클로포스파미드를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 골수종의 치료를 위한 덱사메타손을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 흑색종의 치료를 위한 다카르바진을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 결장직장암의 치료를 위한 이리노데칸을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 폐암의 치료를 위한 파클리탁셀, 도데탁셀, 에토포사이드 및/또는 시스플라틴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 비호지킨 림프종의 치료를 위한 시클로포스파미드, CHOP, 에토포사이드, 블레오마이신, 미톡산트론 및/또는 시스플라틴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 위암의 치료를 위한 시스플라틴을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 췌장암의 치료을 위한 겜시타빈을 포함한다.
항암제에 의한 치료 지속기간은 사용된 구체적인 치료제에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 불연속적이고, 즉 1일 용량은 몇개의 부분 투여로 분할된다. 특정 실시양태에 따르면, 치료 방법은 단일 치료제 또는 일련의 치료제가 투여되는 동안 1회 이상 주기, 바람직하게는 1회 초과의 주기를 포함한다. 1회 주기에 대한 적합한 시간 기간은 당업자에 의해 실시한 일반적 방법 뿐만 아니라 주기의 총 회수 및 주기들 간의 간격에 따라 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 섭생은 100 내지 1000 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 겜시타빈을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 200 내지 4000 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 다카르바진을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 다카르바진의 용량은 700 내지 1000 mg/m2/주기의 범위에 있다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 25 내지 50 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 플루다라빈을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 200 내지 2000 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 시토신 아바리노사이드(Ara-C)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 1.5 내지 7.5 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 도세탁셀을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 5 내지 15 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 파클리탁셀을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 5 내지 20 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 시스플라틴을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 5 내지 20 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 5-플루오로우라실을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 2 내지 8 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 독소루비신을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 40 내지 160 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 에피포도필로독신을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 50 내지 200 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량으로 시클로포스파미드를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 50 내지 75, 75 내지 100, 100 내지 125, 또는 125 내지 150 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 이리노테칸을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 3.7 내지 5.4, 5.5 내지 7.4, 7.5 내지 11, 또는 11 내지 18.5 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 빈블라스틴을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 0.7 내지 1.4, 또는 1.5 내지 2 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 빈크리스틴을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 3.3 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 100, 또는 100 내지 1000 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량으로 메토트렉세이트를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 섭생은 화학치료제의 저 용량의 사용을 포괄한다. 이러한 실시양태에 따르면, 본 발명의 VTX-2337에 의한 환자의 초기 치료는 항암제에 의한 후속 항원투여에 대한 종양의 감도를 증가시킨다. 따라서, 그 항암제는 단독 투여된 항암제의 경우 허용가능한 용량보다 더 낮은 범위 부근 또는 그 아래에 있는 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 섭생은 6 내지 60 mg/m2/일 또는 그 이하인 도데탁셀의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 10 내지 135 mg/m2/일 또는 그 이하인 파클리탁셀의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 2.5 내지 25 mg/m2/일 또는 그 이하인 플루다라빈의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 0.5 내지 1.5 g/m2/일 또는 그 이하인 시토신 아라비노사이드(Ara-C)의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 10 내지 100 mg/m2/주기인 겜시타빈의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 40, 또는 40 내지 75 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량인 시스플라틴, 예를 들면 PLATINOL 또는 PLATINOL-AQ (Bristol Myers)의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 7.5 내지 75 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량인 시스플라틴의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 2 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 16, 16 내지 35, 또는 35 내지 75 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량인 카르보플라틴, 예를 들면 PARAPLATIN(Bristol Myers)의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 6 내지 10, 10 내지 30, 또는 30 내지 60 mg/m2/주기의 범위에 있는 용량인 도세탁셀, 예를 들면 TAXOTERE(Rhone Poulenc Rorer)의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 10 내지 20, 20 내지 40, 40 내지 70, 또는 70 내지 135 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량인 파클리탁셀, 예를 들면 AXOL(Bristol Myers Squibb)의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 0.5 내지 5 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량인 5-플루오로우라실의 후속 투여를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 섭생은 2 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 15, 15 내지 30, 또는 30 내지 60 mg/kg/주기의 범위에 있는 용량인 독소루비신, 예를 들면 ADRIAMYCIN(Pharmacia & Upjohn), DOXIL (Alza), RUBEX(Bristol Myers Squibb)의 후속 투여를 포함한다.
상기 기술된 투여 일정은 단지 예시 목적으로만 제공된 것이고 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
1.4 키트
본 발명은 액체이거나 동결건조된 VTX-2337 및/또는 독소루비신으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 그 액체 제형 또는 동결건조된 제형은 멸균된 것이다. 하나의 실시양태에서, 키트는 본 발명의 액체 제형 또는 동결건조된 제형 및 암 또는 감염성 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제를 하나 이상의 용기에 포함한다. 그 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제는 VTX-2337과 동일한 용기 내에 또는 하나 이상의 다른 용기 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, VTX-2337은 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 농도로 제형화되고, 그 제형은 주입, 바람직하게는 피하 주입에 적합하다. 바람직하게는, 키트는 VTX-2337을 단위 제형으로 함유한다. 가장 바람직하게는, 그 단위 제형은 약 0.02 내지 10 mg/kg 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(치료하고자 하는 환자의 체중)의 단위 용량을 제공하기에 적합한 형태로 존재한다.
특정 실시양태에서, 키트는 (예를 들면, 본 발명의 액체 제형을 단독으로 또는 또다른 예방제 또는 치료제와의 병용으로 사용하는) 암의 치료에 사용하기 위한 사용설명서 뿐만 아니라 부작용 및 하나 이상의 투여 경로에 대한 용법 정보를 추가로 포함한다. 임의적으로 그러한 용기(들)와 관련된 것은 약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태인 주의사항이 있으며, 이러한 주의사항은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 그 기관에 의한 승인을 반영한 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공개물 및 특허 문헌은 그러한 공개물 또는 문헌 각각이 본 명세서에 참고 인용되도록 구체적으로 또는 개별적으로 지시되어 있는 바와 같이 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 공개물 및 특허 문헌의 인용은 존재하는 선행 기술 중 임의 선행 기술의 승인으로서 의도된 것이 아니고, 또한 그것은 그 선행 기술의 내용 또는 일자에 관하여 임의 승인을 구성하는 것도 아니다.
본 발명은 후술하는 실시예를 참조하여 추가로 정의되는데, 그 실시예는 본 발명의 영역을 한정하는 것을 의도하지 않는다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 물질 및 방법 둘 다에 대한 수 많은 변형은 본 발명의 목적 및 이익으로부터 벗어나는 일 없이 실시될 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
1.5 실시예
실시예 1: TLR8 아고니스트 및 Doxil 화학요법은 인간 면역계 마우스 모델에서 인간 항종양 면역 반응을 강력하게 활성화한다
마우스 면역계와 인간 면역계 간의 차이 때문에, 면역조절 약물의 효과들 중 다수는 동계 마우스 모델에서 충분히 연구될 수 없다. 화학요법과 면역 조절 요법 간의 상호작용을 연구하기 위해서 인간 면역계(HIS)를 지닌 신규한 종양 함유 마우스 모델을 발생시켰다. 면역원성 종양 세포 치사를 유도하고 항원-발현 세포를 활성화하는 약물, 독소루비신과 인간 골수양 DC의 강력한 활성화 및 유형 1 극성화를 유도하는 VTX-2337, TLR8 아고니스트의 개별 효과 및 이들 간의 상호작용을 시험하였는데 그 결과 뮤린 백혈구에 대하여 감소된 활성이 나타났다. Nod/SCID/ILRγc 녹 아웃(NSG) 마우스를 HLA-A2+ 인간 도너로부터 유래된 인간 CD34+ 제대혈 세포로 접종하고; 인간 HLA-A2+ OVCAR5 난소암 종양으로 s.c. 이식하며; 그리고 퍼길화 리포좀 독소루비신(Doxil 또는 PLD), VTX-2337, 또는 병용한 양자의 약물로 처리하였다. NSG-HIS 마우스는 인간 단핵구, 매크로파지 및 형질세포양 및 골수양 DC 뿐만 아니라 T 세포 서브세트를 포함하는 완전 인간 조혈계를 나타내었다. NSG-HIS 마우스에서, VTX-2337은 6 시간 이내에 생체내에서 인간 CD14+ 및 CD11c+ 세포의 용량-의존적 활성화를 유도하였다. 인간 Th1 사이토킨 뿐만 아니라 IL-10의 일시적인 용량-의존적 상향조절이 VTX-2337으로 처리된 마우스의 혈장 내에서 관찰되었고, 그것은 6 시간 이내에 최고점에 도달하고 24 시간 이내에 하강하였다. Doxil 단독은 또한 생체내에서 CD11c+ DC의 완화한 활성화 및 Th1 사이토킨의 완화한 상향조절을 유도하였다. 2가지 약물의 병용은 CD11c+ DC 및 단핵구의 강력한 활성화를 유도하였고, Th1 사이토킨 뿐만 아니라 IL-10를 현저히 증가시켰다. HLA-A2+ OVCAR5 종양은 성공적으로 생착되었는데, 이는 인간 백혈구에 의한 침윤을 나타내었다. VTX-2337 및 Doxil 처리는 독립적으로 종양-침윤하는 인간 백혈구를 유도하였고, 인간 난소 종양 이종이식의 성장을 용량-의존적 방식으로 제한하였고, 반면에 2가지 약물의 병용은 종양-침윤하는 인간 백혈구의 최고 빈도를 유도하였고 난소 종양의 성장을 강력하게 제한하였다. VTX-2337 및 Doxil에 의한 선천성 및 후천성 면역력의 조합된 활성화 뿐만 아니라 후천성 및 선천성 면역 작동자 메카니즘에 대한 Doxil에 의한 종양의 감작화는 종양 성장을 억제하는 관찰된 상호작용의 근거하였다. NSG-HIS는 TLR8 아고니스트 및 Doxil 화학요법 동안 상호작용을 달성하기에 적합한 도구를 제공하였고, 그 결과는 임상 시험을 보장하였다.
물질 및 방법
시약:
VTX-2337 제형: 40 mg/mL의 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드, 이것은 10 mM 시트레이트 버퍼(pH=6.5) 중의 15% w/v Captisol(등록상표)(설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린)를 지닌 포접 복합체로서 제형화된 것이다. 그 제형은 사용하기 전에 적당한 농도가 되도록 0.9% 멸균된 염화나트륨으로 추가 희석하였다.
PLD(즉, Doxil, 미국 4414146 오하이오주 베드포드 소재, Ben Venue Laboratories Inc에 의해 제조된 것)는 더 유니버시티 오브 펜실베니아 병원 약국으로부터 구입하였다.
NSG - HIS 마우스의 발생: 모든 생체내 마우스 연구는 NIH(National Institutes of Health) 가이드라인에 따른 더 유니버시티 오브 펜실베니아의 Institutional Animal Care and Use Committee에 의해 승인되었다. 더 유니버시티 오브 펜실베니아 이종이식 기관으로부터 얻은 NOD-scid IL2r γ null (NSG) 마우스를 미리 조사하고(250 Rads), 이어서 그 다음 날에는 1-2 × 105 CD34+(LONZA, 2C-101)을 함유하는 T 세포-고갈된 인간 제대혈 세포의 정맥내(i.v.) 주입을 수행하였다. 대략 3개월 후, 인간 조혈계의 생착 및 재구성의 수치는 채혈 및 hCD45 염색(BD Pharmingen, clone 2D1 cat# 557833 APC-CY7)에 의해 확인하였다.
사이토킨의 측정: 일부 실험에서는 NSG-HIS에 0.5 또는 5 mg/kg인 VTX-2337 단독으로 피하(s.c.) 주입하거나, 최대 내성 용량(MTD, 50mg/m2)인 PLD와의 병용으로 복강내(i.p.) 주입하였다. 다른 실험에서는 인간 PBMC를 시험관내에서 VTX-2337로 자극시켰다. 모든 실험에서는 혈장 또는 배지 상청액은 VTX-2337 투여한지 6 시간 후에 수집하였다. VTX-2337 투여 또는 VTX-2337과 PLD의 병용 투여에 의해 유도된 사이토킨의 수치는 시험관내 그리고 생체내 둘다에서 처리된 동물로부터 수집된 배양 상청액 또는 혈장 샘플에서 96 인간 분석물의 수치를 평가하는 Luminex-계 기술을 이용하는 Rules Based Medicine(텍사스주 오스틴 소재)에 의해 측정하였다.
OVCAR5 종양 보유 NSG - HIS 마우스의 치료: OVCAR5 세포를 HLA-A2+ CD34+ 생착된 NSG-HIS 마우스 내로 (5x106 세포) s.c. 주입하였다. 미처리된 대조군 마우스에서, 종양은 점진적으로 발육하여 결과적으로 종양 항원투여 90일 이내에 동물 치사를 초래하였다. 종양을 주마다 2회 측정하고, 그 부피를 다음과 같이 계산하였다:(길이 x 길이) x (폭)/2. 종양 보유 마우스는 평균 종양 부피가 대략 50 mm3에 이르거나 종양 세포 이식 후 ~30일에 이를 때 4개의 치료 군(n=8-10/군)으로 분할하였다. 치료 군은 비히클 대조군, PLD(2주마다 i.p. 제공된 50 mg/m2)의 군, VTX-2337(각 주기 동안 다른 날마다 하여 3회 s.c. 제공된 0.5 mg/kg)의 군, 또는 PLD 치료 5일 후에 VTX-2337 치료가 시작되는 PLD와 VTX-2337의 병용의 군이었다. 치료 주기는 지속적으로 14일이었고, 3회 치료 주기가 각각의 군에 투여되었다. 각 치료 주기의 과정에 걸쳐서, PLD 제공된 군에는 주기의 1일째에, 반면에 VTX-2337를 단독 투여한 군 또는 PLD와 VTX-2337의 병용 투여한 군에는 주기의 5일째, 7일째 및 9일째에 화학요법 약물을 투여하였다.
유동 세포분석법: 백혈구의 유동 세포분석법의 분석을 위해서, 종양, 골수 또는 비장을 6 cm 페트리 접시 내에 갈아서 놓고, 15 ml 튜브에 옮겨 넣은 후, 연속 회전의 조건 하에 RPMI(Cellgro #1640CV) 중의 2 mg/ml 콜라게나제(Sigma #C9407) 및 DNAse(Sigma #D5025-15KO)을 함유하는 용액에서 2 시간 동안 항온 처리하였다. 그 현탁액을, 주사기 플런저를 사용하는 70-μm 세포 여과기(cell strainer)에 통과시키고, 세척하고, 원심분리하고, 펠릿을 2% FBS(GIBCO # 10437) 중에 재현탁시켰다. 용해를 수행한 후, 3-5x106 세포를 4℃에서 30 분 동안 0.5 mg/ml의 Ab로 염색하고, 세척하며, 유동 세포분석법 FACS-Canto(BD Pharmingen)로 분석하였다. 세포는 인간 hCD45(BD Pharmingen clone 2D1 catalog #557833 APC-CY7), hCD3(Biolegend clone UCHT1 #300429 PerCP/Cy5.5), hCD4(BD Pharmingen clone RPA-T4 #555349 APC), hCD8(eBioscience clone RPA-T8 #11-0088 FITC), hCD11b(BD Pharmingen clone ICRF44 #555388 PE), hCD11c(Biolegend clone 3.9 #301608 Pe-Cy7), hCD123(BD Pharmingen clone 7G3 #558714 PerCP-Cy5.5), hCD14(eBioscience clone 61D3 #25-0149 PE-Cy7), hCD40(eBioscience clone 5C3 #11-0409 FITC) hCD80(Biolegend clone 2D10 #305216 AF647) 및 hCD86(BD Pharmingen clone 2331(FUN-1) #555658 PE)을 사용하여 염색하였다.
시험관내에서 T 세포 증식, 반응성 선택 및 입양 전이 연구: 종양 침윤 림프구(TIL)는 다른 문헌(예를 들면, 문헌 참조: Dudley, M.E., et al. 2003. J Immunother 26:332-342 및 Riddell, S.R., and Greenberg, P.D. 1990. J Immunol Methods 128:189-201)에서 보고된 바와 같이 고 농도의 재조합 인간 인터류킨 2(rhIL-2, 600 IU/ml)를 지닌 배양액 중에 배치된 상이한 치료 군으로부터 유래된 종양의 단편으로부터 초기에 증식하였다. 요약하건대, 상이한 치료 군으로부터 유래된 종양(~2x2 mm)의 단편을, 5% 인간 혈청(Valley Biomedical Inc #1017) 및 600 I.U./ml hIL-2(Pepro Tech #AF-200-02)로 보충된 AIMV 배지(GIBCO#12055) 중에 배치하였다. 배지의 절반을 기하급수적 성장이 달성될 때까지 3일마다 교체하였다: 배양액을 필요에 따라 분리하여 ml 당 ~5x105-1x106 세포의 범위 내로 세포 농도를 유지하였다. 일단 충분한 수의 세포를 얻고 난 후, 모든 배양액을 시험관내에서 OVCAR5 반응성에 대하여 평가하였다. 이어서, OVCAR5-특이적 반응성 TIL은 종래에 기술되어 있는 기법(예를 들면, 문헌 참조:Dudley, M.E., et al. 2003. J Immunother 26:332-342)을 이용하여 증식하였다. 요약하건대 2　× 108 동종이계의 조사된 피더 세포(feeder cell)(HLA-A2+ human PBMC)를 30　mg/mL OKT3 항체(eBioscience clone OKT3 #16-0037-85), 600　IU/mL rhIL-2(PeproTech #AF-200-02), 및 1×106 TIL과 배합하고, 혼합하며, 그리고 175　cm2 조직 배양 플라스크 내로 할당하였다. 이어서, 플라스크를 5% CO2 중에 37℃에서 직립 상태로 항온 처리하였다. 5일째, 배지의 절반을 600　IU/mL rhIL-2를 함유하는 AIM V의 1:1 혼합물로 교체하였다. 이들 플라스크에 필요에 따라 배지를 첨가하여 세포 밀도를 약 0.5-1×106　세포/mL를 유지하였다. 각 초기 웰은 독립적인 TIL 배양액인 것으로 고려되고, 서로 개별적으로 유지되는 것으로 고려되었다. 입양 전이 연구에서, 비-인간 CD34+ 생착된 NSG 마우스는 1x107 증식된 T 세포의 정맥내(i.v.) 주입한지 30 내지 40일 후에 5　×106　OVCAR5 세포로 s.c. 항원 투여하였다.
사이토킨 방출 및 세포독성 분석: TIL 활성 및 특이성은 사이토킨 분비 및 직접 CTL의 분석에 의해 측정하였다. 인터페론-γ(IFNγ) 분석의 경우, TIL 및 대조군 T 세포주를 공배양 분석 전에 2회 세척하여 rhIL-2를 제거하였다. 1×105 TIL 및 1×105 자극자 세포(stimulator cell)를 96-웰 평평 바닥 플레이트의 각 웰 내에 플레이팅하였다. TIL 배양액을 일반적으로 OVCAR5 및 2개의 대조군 HLA-A2+ 흑색종 종양 세포주(526mel 및 624mel)로 자극하였다. 일부 웰에서는, MHC 의존적 활성을 보장하기 위해서, 표적 세포를 미리 항-HLA A, B, 및 C 중화 항체(eBioscience clone w6/32 #16-9983-85)로 처리하였다. 밤새 배양 후, 상청액을 수집하고, IFNγ 분비를 ELISA(Biolegend #430102)로 정량화하였다. CTL 분석에서는, OVCAR5를 크롬-55로 펄스화하고, 상이한 비율의 TIL:표적을 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 4 시간 동안 항온 처리하였다. 일부 웰에서는 HLA-A, B, 및 C 중화 항체로 미리 항온 처리하였다. 항온 처리후, 공배양액으로부터 유래된 배지 30 ml를 Lumaplate 상에 스포팅하고, 방치하여 밤새 건조시켰다. 방사성은 액체 신틸레이션 계수기 Wallac 1450 Microbeta Plus로 검출하였다.
세포 생육성 아넥신 V/7 AAD : 아폽토시스를 검출하기 위해서, 종양 세포를 아넥신 V/7AAD(BD Pharmingen #559763)으로 염색하였다. 아폽토시스성 세포는 제조자 프로토콜에 따라 유동 세포분석법으로 분석하였다. 요약하건대, 성장되고 상이한 처리가 이루어진 OVCAR5 세포를 수집하고, 1200 rpm으로 펠릿화하고, 이어서 얼음 차가운 PBS로 2회 세척하고, 결합 버퍼(Pharmingen #51-66121 E) 중에 1×106 세포/mL의 농도로 재현탁하고; 그 용액(1×105 세포) 100　mL를 2개의 5-mL 배양 튜브 각각에 옮겼다. 5 μL의 아넥신 V-PE(Pharmingen #51-65875Y)을 각각의 10 mL 용액에 첨가하고, 완만하게 와류 형성시키고, 15 분 동안 실온으로 어두운 곳에서 항온 처리하고, PBS로 세척하고, 5 μL의 7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)으로 10 분 동안 항온 처리하고, 1 시간 이내에 FACS로 분석하였다.
단백질 추출 및 웨스턴 블롯팅 분석: 총 세포 단배질을 얼음 상에서 용해 버퍼(M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent #78501 ThermoScientific) 중에서 30 분 동안 추출하였다. 이어서, 각각의 샘플로부터 유래된 50　㎍의 단백질을 100℃에서 5 분 동안 2× 로딩 버퍼 중에 변성시키고, 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 겔 상에서 분리하고, 나트로셀룰로즈 막 상에 옮겼다. 이어서, 그 막을 5% 탈지 우유 중에서 실온으로 2 시간 동안 항온 처리한 후, 4℃에서 밤새 동안 제1 항체(Cell Signaling #3210 rabbit)로 항온 처리하였다. 이어서, 그 막을 인산염 완충된 염수 0.5% Tween 20(시그마)로 3회 세척하고, 실온에서 2 시간 동안 제2 항체(BioRad 172-1019)로 항온 처리하였다. 단백질 밴드는 X-필름(Bioexpress # F-9023)과 함께 ECL (Amersham #RPN2132)을 사용하여 시각화하였다.
TLR8 아고니스트는 시험관내 인간 PBMC 중에서 항-종양 이펙터 메카니즘을 활성화한다
VTX-2337의 활성은 인간 mDC 및 단핵구 둘 다를 효과적으로 활성화하는 강력한 선택적 TLR8 아고니스트이다. 그 활성은 이러한 집단에 주로 국한되고, 다른 인간 백혈구 집단은, 간접 활성화가 단핵구 및 DC 활성화를 보장할 수 있지만, 직접 활성화되지 않는다. 인간 백혈구에 미치는 TLR8 활성화의 전반적인 효과를 시험하기 위해서, 정상 인간 지원자(n = 6)로부터 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 24 시간 동안 광범위한 농도에 걸쳐 VTX-2337로 항온 처리하였다. 높은 수치의 TNFα, IFNγ 및 IL-12p70가 VTX-2337의 의한 TLR8 활성화에 반응하여 용량 의존적 방식으로 유도되었다. 따라서, PBMC의 TLR8 활성화의 독특한 특색은 암에 대한 세포 매개 면역 반응에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 이펙터 조절물질의 유도에 있다. 결과로서, TLR8 아고니스트는 인간 면역요법에 유용하다.
TLR8 아고니스트는 NSG - HIS 마우스에 있어서 생체내에서 인간 APC 를 강력하게 활성화하고 Th1 면역 활성화를 유도한다
VTX-2337의 활성은 NSG 마우스가 인간 CD34+ 제대혈 세포에 의해 재구성되어 있는 신규한 뮤린 모델에서 평가하였다. 일단 인간 조혈 줄기 세포가 골수를 재구성하여 조혈을 개시한 후, 그 동물은 3개월 내지 4개월 내에 B 세포, CD3, CD4, CD8, NK, mDC, pDC 및 단핵구를 비롯한 인간 면역계의 완전 재구성을 나타내었다. VTX-2337에 의한 인간 PBMC에서 나타난 면역 자극 효과 때문에, NSG-HIS 마우스는 VTX-2337에 대하여 크게 반응하는 것으로 예상되었다. 실제로, 이러한 마우스에 대한 VTX-2337의 투여는 생착된 인간 CD14+ 단핵구 CD11c, mDC 및 CD123 pDC에 미치는 CD83, CD86 및 MHC 부류 I를 비롯한 복수의 보조 자극 분자의 표면 발현에서의 용량 의존적 증가에 의해 인간 PBMC에서 이미 입증된 면역 자극 효과를 배가하였다. 또한, 인간 사이토킨의 증가된 혈중 수치는 종양에 반응하는 면역에 중요한 것으로 공지되어 있고 이미 TLR8 아고니스트와 관련 있는 것으로 입증되었다. 이들은 IFNγ, TNFα 및 IL-12p40을 포함하였다.
TLR8 단백질의 구조는 종을 따라 변하고, 반면에 VTX-2337은 마우스에서 활성을 보유하였고, 그 분자는 인간 TLR8에 대하여 강력하게 선택적으로 최적화되었다.
인간 TLR8에 대한 VTX-2337의 선택성 때문에, NSG-HIS는 생체내에서 인간 백혈구에 미치는 VTX-2337의 효과를 연구하기 위해서, 인간 조혈계에 의해 재구성된 마우스 호스트의 모델로서 선택되었다. 높은 수치의 인간 조혈 세포 생착은, 다양한 구획에서 인간 (h)CD45 정량화에 의해 평가되는 바와 같이 6주령인 NSG에 i.v. 경로에 의해 투여된 인간 제대혈 CD34+ 세포의 전이를 수행한지 14주 내지 15주에 NSG-HIS 마우스에서 나타났고; hCD45+ 세포는 혈중에서 총 세포의 35-75%, 비장에서 총 세포의 40-60%, 그리고 골수에서 총 세포의 40-70%를 나타내었다.
생체내에서 VTX-2337의 활성을 입증하기 위해서, VTX-2337은 0.5 또는 5 mg/kg으로 s.c. 투여되어 이식후 몇 주 내에 NSG-HIS 마우스를 완전 재구성하였다. 비장 세포를 6 시간 후에 수집하여 활성화 마커의 수치를 평가하였다. 0.5 또는 5.0 mg/kg VTX-2337에 의해 처리된 마우스는 대조군의 미처리된 마우스(도 1b)와 비교하여 단핵구(CD45+CD14+), 골수양 DC(mDC, CD45+CD11c+) 및 혈장세포양 DC(pDC, CD45+CD123+) 상에서 CD83, CD86 뿐만 아니라 MHC 부류 II 발현의 현저한 증가를 입증하였다.
인간 사이토킨 프로파일은 Luminex계 분석을 이용하여 VTX-2337(0.5 또는 5 mg/kg)의 단일 s.c. 투여를 수행한 마우스 혈장에서 검사하였다(도 1c). IFNγ, TNFα 및 IL-12p40을 비롯한 Thr 극성화 사이토킨의 농도에서의 용량 의존적 증가는 6 시간에서 나타났다. IL-10 혈장 수치에서의 유의적인 증가가 또한 대조군과 비교하여 VTX-2337 처리된 동물에서 검출되었다. 따라서, VTX-2337은 생체내에서 인간 단핵구/DC 구획의 직접 활성화 및 인간 면역계의 후속적인 강력한 Th1 활성화를 유도하였고, 동시에 증가된 IL-10 생성도 나타났다.
PLD 를 수행한 후 TLR8 활성화는 결과적으로 Th1 사이토킨 반응을 생성한다
"단계적(phased)" 투여 일정을 시험하였는데, 이로써 최대 내성 용량(MTD, 50 mg/m2, i.p. )인 PLD는 우선 20-28주령 hCD34+ 생착된 NSG 마우스에 투여하여 종양 세포 손상 및 면역원성 항원 방출을 강제하였다: VTX-2337(0.5 mg/kg)은 5일 후에 투여하여 APC를 활성화하였다. 복수의 사이토킨의 수치를 VTX-2337 주입한지 6 시간 후에 혈장에서 측정하였다. 미처리된 NSG-HIS는 혈장 중에서 검출가능한 인터페론 감마(IFNγ)를 나타내지 않았다. 유사하게, PLD 단독에 의한 처리는 IFNγ를 전혀 유도하지 못하였다; 그러나, VTX-2337과 PLD의 병용(도 2)은 VTX-2337에 의 해 유도된 것(도 1c)과 유사한 유의적인 수치의 IFNγ를 유도하였다. 게다가, VTX-2337 및 PLD에 의한 병용 치료는 PLD 또는 VTX-2337 단독 투여와 유사한, 미처리된 대조군에 비하여 높은 TNFα 상향조절을 유도하였다. PLD 투여 후 VTX-2337의 투여는 Th1 반응을 유도하였다. 중요하게도, PLD 뿐만 아니라 VTX-2337이 단독 투여시 IL-10 상향조절을 유도하지만(도 2), 이러한 효과는 2가지 약물을 병용하면 악화되었다. 전체적으로, 이들 데이터는 PLD와 VTX-2337 투여 간의 5일 간격이 VTX-2337에 의해 유도된 Th1 사이토킨 프로파일을 유지하였고 게다가 IL-10 수치를 감소시켰다. 따라서, 이러한 병용은 최적 사이토킨 반응을 유도하였다. PLD 및 VTX-2337의 동시 투여는 IFNγ 반응을 억제하기 때문에 부정적인 상호작용을 생성하였다.
TNFα 및 IL-10의 혈장 수치에서의 증가는 PLD에 의한 NSG-HIS 마우스의 처리가 면역 활성화를 유도한다는 것을 입증하였다. 이 면역 활성화는 정상 세포 및 종양 세포 둘 다에서 "항원 세포 치사"를 유도하는 독소루비신과 일치하고, VTX-2337에 의한 TLR8 활성화가 항-종양 반응을 강화시킨다는 점을 지지한다. VTX-2337과 PLD(등록상표)의 투여는 결과적으로 항-면역 조절자 IL-10의 혈장 수치에서의 감소와 증가된 IFN γ및 TNFα 수치 둘 다를 생성하였다.
TLR8 활성화는 생체내에서 PLD 의 항종양 활성을 강화시킨다
임상 종양학 연구에서 평가되어 있는 것과 유사한 마우스내 용량, 5 mg/kg인 VTX-2337과 MTD인 PLD의 그러한 병용은 후에 종양 보유 NSG-HIS 마우스를 치료하는데 사용하였다. 그 치료 섭생은 복수의 14-일 치료 주기를 이용하여 PLD 및 VTX-2337의 약역학적 활성을 이용하도록 설계되었다. 종양 보유 NSG-HIS 마우스는 초기에 PLD를 투여하여 종양 세포 치사를 유도하였다. 이에 이어서, 5일 후에 복수의 VTX-2337 치료를 수행하여, mDC, 단핵구, 및 죽어가는 종양 세포를 제거하는 매크로파지를 비롯한 면역 스캐빈저 세포를 활성화하였다. 예상된 바와 같이, MTD인 PLD는 결과적으로 비히클 대조군에 비하여 종양 성장 속도에서의 유의적인 감소를 생성하였고, 반면에 VTX-2337 단독의 경우에는 종양 성장 속도에서의 작은 효과가 나타났다. 그 2가지 약물의 병용은 3회의 14일 치료 주기에 걸쳐서 PLD 단독에 비하여 종양 성장 속도에서의 현저한 감소를 생성하였다.
인간 난소암에 미치는 PLD와 VTX-2337의 병용 효과를 연구하는 과정에서는, hCD34 생착된 NSG-HIS-A2 마우스에 HLA-A2+ 부합된 인간 난소암 세포주 OVCAR5(5x106)를 접종하였다. 일단 종양이 잘 달성된 후, 마우스의 군(n=8-9/군)을 비히클, Doxil 단독, VTX-2337 단독 또는 VTX-2337과 Doxil의 병용으로 처리하였다. 흥미롭게도, VTX-2337의 면역조절 효과에도 불구하고, TLR8 아고니스트 단독에 의해 처리된 마우스는 대조군 미처리된 마우스와 유사한 종양 성장을 나타내었다. 예상되는 바와 같이, MTD(50 mg/m2, i.p. )인 PLD에 의해 처리된 마우스는 대조군의 미처리된 마우스에 비하여 감소된 종양 성장을 나타내었다. 중요하게도, 2가지 약물 간의 강한 긍정적 상호작용이 존재하였다; PLD의 효과는 VTX-2337과의 병용에 의해 유의적으로 향상되었고(P=0.04)(도 3b), 이는 종양 성장을 거의 완벽하게 억제하였다.
그러한 약물 상호작용을 추가 특성화하는 단계 동안에는, 종양을 각각의 처리 군으로부터 연구 종료시에 수집하고, 면역조직화학적 분석법 및 유동 세포분석법에 의해 백혈구 침윤에 대하여 평가하였다. 비교적 소수인 인간 CD45+ 세포가 대조군으로부터 유래된 종양 내에 존재하였고(도 3c), 반면에 모든 처리는 결과적으로 증가된 CD45+ 침윤을 생성하였다. PLD와 VTX-2337의 병용에 의해 처리된 마우스로부터 유래된 종양은 PLD 또는 VTX-2337 단독에 비하여 인간 CD45+ 세포의 침윤에서의 가장 큰 증가를 나타내었다(도 3c). 유동 세포 분석법을 이용하여, 상이한 군에서 종양을 침윤시키는 인간 백혈구 집단의 조성 및 성숙 상태를 추가 특성화하였다. PLD 단독은 기준선 위로 종양 침윤 백혈구에서의 유의적인 변화를 유도하지 못하였다. 흥미롭게도, TLR8 아고니스트는 총 CD3+ T 세포에서의 유의적인 증가, CD8+ T 세포의 %에서의 유의적인 증가 뿐만 아니라 CD69+ (활성화된) CD3+CD8+ T 세포의 %에서의 유의적인 증가를 나타내었다. PLD와 TLR8 아고니스트의 병용은 유사한 변화를 유도하였다. 게다가, VTX-2337 단독, PLD 단독 또는 이들의 병용에 의해 처리된 마우스에서 종양 침윤 CD40+ (활성화된) 매크로파지(CD45+CD11b+), pDC (CD45+CD123+), 및 mDC (CD45+CD11c+)에서의 증가가 발견되었다(도 3d). 흥미롭게도, 각 약물 단독에 처리된 경우에 비하여 병용에 의해 처리된 마우스에서 종양-침윤 매크로파지 대 pDc 비율 및 mDC 대 pDC 비율에서의 상대적 증가가 존재하였다.
TLR8 활성화는 PLD 투여 후 종양-특이적 CTL 의 발달을 촉진한다
상기 결과들은 종양에 대한 PLD와 VTX-2337 간의 강한 긍정적 상호작용을 나타낸다. CD8+ T 세포 매개된 거부는 항종양 면역 반응의 중요한 성분이고, 상기 상호작용을 매개하는 메카니즘 중 하나일 수 있다. 중요하게도, VTX-2337 + PLD의 병용은 효과적인 종양 억제를 생성하였다.
이러한 상호작용을 연구개발하는 과정 동안, T 세포 침윤물의 품질은 PLD, VTX-2337 또는 이들의 병용에 대한 반응으로 분석하였다. 어느 하나의 약물 단독, PLD와 VTX-2337의 병용, 또는 대조군/비히클에 의해 처리된 NSG-HIS-A2 마우스로부터 수집된, 종양 유래의 TIL을 단리하고, rhIL-2(600 IU/mL)을 사용하여 증식하였다. T 세포는 대조군으로서 종양 비보유 NSG-HIS-A2 마우스의 비장으로부터 단리하였다.
생체외 증식된 TIL은 OVCAR5 종양을 보유하는 NSG 마우스 내로 (종양 투여 후 30일 및 40일 째) 입양 전이되었다. 종양 보유 수용자 내로 입양 전이된, 비히클 대조군 또는 PLD-처리된 도너로부터 단리된 TIL 뿐만 아니라 종양 비보유 마우스의 비장으로부터 단리된 TIL은 수용자 마우스에서 종양 성장을 조절하지 못하였다(도 4b). 그러나, PLD와 VTX-2337의 병용("PLD/VTX-2337" 또는 "VTX-2337/Doxil")에 의해 처리된 마우스 유래의 TIL은 수용자 마우스에서 OVCAR5 종양의 성장을 효과적으로 제어할 수 있었다. 이들 결과는 생체내에서 병용한 PLD 및 TLR8 아고니스트는 효과적인 T 세포 항종양 면역 반응을 유도한다는 점을 확인시켜 준다.
TIL은 시험관내에서 종양 특이적 CTL의 존재에 대하여 시험하였다. PLD와 VTX-2337의 병용에 의해 처리된 도너 마우스로부터 유래된 TIL은 51Cr 표지화된 OVCAR5 표적 세포를 효과적으로 용해하였고(도 4a), 반면에 PLD 단독에 의해 처리된 도너 마우스로부터 유래된 TIL은 보다 덜한 용해 활성을 보유하였다. 표적 세포를 용해할 수 있는 그의 성능은 대조군/비히클 처리된 군으로부터 유래된 TIL보다 상당히 더 컸다. 모든 처리 군에서, TIL에 의한 표적 세포 용해는, 항-MHC 부류 I 중화 항체의 첨가가 CTL에 의한 치사를 감소시켰기 때문에(도 4), MHC-1 제한된 항원에 반응하는 CTL에 기인하였다. TIL을 OVCAR5 세포 또는 흑색종 세포주와 공배양하였다. PLD 및 PLD/VTX-2337 처리된 도너 둘 다로부터 유래된 TIL은 흑색종 세포보다 OVCAR5 세포에 대하여 반응하는 IFNγ를 상당히 많이 방출하였다(도 4d). 대조군 미처리된 마우스로부터 유래된 TIL은 OVCAR5 자극에 반응하는 최소 특이적 IFNγ를 생성하였다. 종양 비보유 마우스로부터 증식된 림프구는 OVCAR5 세포에 반응하는 세포용해 활성 또는 IFNγ 생성을 나타내지 않았다.
PLD/VTX-2337 처리된 마우스로부터 유래된 CTL(세포독성 T 세포 또는 세포독성 림프구)은 PLD 단독에 의해 처리된 마우스로부터 유래된 것보다 훨씬 더 높은 수치의 세포독성 활성을 보유하였는데, 이는 APC의 TLR8 활성화가 항-종양 특이적 T 세포의 발달을 향상시킨다는 것을 확인시켜 준다. CTL 활성은, MHC 부류 I에 대한 mAb의 첨가 및 무관한 HLA-A2+ 표적 세포에 대한 활성 결핍에 의해 입증된 바와 같이, OVCAR5에 대하여 MHC 부류 I 제한적 및 특이적 둘 다에 해당하였다. 입양 전이 실험을 이용했을 때, PLD/VTX-2337 처리로부터 결과로 생성되는 종양 특이적 CTL 활성에서의 증가가 생체내에서 항종양 활성을 부여한 것으로 입증되었다. OVCAR5에 의한 항원 투여 후 30일 또는 40일 째 1×107 T 세포에 의해 입양 전이된 비-재구성된 NSG 종양 보유 마우스에서, VTX-2337/PLD(등록상표)에 의해 투여된 마우스로부터 유래된 증식된 종양 침윤 세포는 효과적으로 종양 성장을 제어할 수 있었다. 흥미롭게도, PLD(등록상표) 단독에 의해 처리된 마우스의 종양으로부터 유도된 세포는 대조군 처리된 마우스로부터 유래된 세포보다 더 이상 효과적이지 않았다.
추가로, 결과들은 VTX-2337에 의한 APC 활성화가 안트라사이클린에 의해 유도된 후천성 면역 반응의 발달을 향상시킨다는 것을 입증해 보여준다. 종양-특이적 CTL의 발달은 PLD가 투여될 때의 VTX-2337의 치료적 효과의 중요한 성분이지만, 항종양 활성에 의한 매개자의 방출은 상보적일 수 있다. 높은 수치의 IFNγ의 방출은 NK 세포를 활성화할 수 있는데, 이는 종양 세포의 용해를 증가시킨다. VTX-2337에 의한 IL-12의 방출은 또한 종양에 대한 성공적인 면역 반응의 발달에서 중요한 결과들을 갖기도 한다. 이러한 매개자는 NK 세포를 활성화하고, 항혈관형성 경로를 강화시키며, 그리고 Th1 및 CTL 반응을 증가시키는 것으로 보고되어 있고, 또한 TNFα에 의해 향상되는 직접 항종양 활성을 갖기도 한다. 따라서, VTX-2337에 의한 TLR8의 선택적 활성화에 의해 유도된 매개자는 OVCAR5 종양 세포 상에서의 직접 활성에 대하여 평가하였다.
TNF α는 TLR8 활성화와 PLD 간의 상호작용을 부분적으로 매개한다
TNFα가 Doxil/VTX-2337 병용에 의해 나타난 향상된 항종양 활성에 원인이 되는지를 확인하기 위해 실험을 수행하였다. 새로운 현탁 분리된(elutriated) 인간 PBMC를 VTX-2337(1 ug/ml) 또는 항-CD3/28 비드로 활성화하고, 배지를 6 시간 후에 수집하였다. OVCAR5 세포를 배양 배지에 노출시키고, 아폽토시스의 평가를 24 시간에서 수행하고, 반면에 세포 생육성을 48 시간에서 수행하였다.
종양-특이적 CTL 이외에도, TLR8 활성화는 또한 종양 세포에 직접 작용하여 아폽토시스를 유도하는 TNF 부류의 구성원과 같은 용해성 매개자의 방출을 비롯한 선천적 항종양 반응을 일으킬 수도 있다. 도 1에 도시되어 있는 바와 같이, TLR8 활성화가 높은 수치의 TNFα의 생성과 관련이 있기 때문에, TNFα는 VTX-2337의 효과의 가능한 매개자이다. OVCAR5 세포에서 TNFα수용체 1(TNFR1)의 발현을 시험하고 웨스턴 블롯에 의해 입증하였다(도 5c). TNFα에 대한 OVCAR5 세포의 감도 시험 동안, 세포를 24 시간 동안, 직접 세포독성 효과를 발휘하는 용량, 20 ng/ml의 TNFα로 항온 처리하였다. TNFR1을 발현시키는 것에도 불구하고, 아넥신-V 및 7AAD 염색에 의해 측정된 바와 같이, OVCAR5 세포는 TNFα-매개된 아폽토시스에 대하여 저항성을 가졌다(도 5d).
종양 세포는 FADD-유사 IL-1h-전환 효소(FLICE)-유사 억제 단백질 또는 FLIP의 과다발현을 통해 TNFα-매개된 아폽토시스를 저항할 수 있거나, 또는 긴 형태(FLIPL, 55 KDa) 및 짧은 형태(FLIPS, 28 KDa) 둘 다로 존재할 수 있는 FLIP는 상이한 세포 유형으로 TNFα및 TRAIL를 포함하는 TNFα부류 구성원에 의해 유도된 아폽토시스를 차단할 수 있다. OVCAR5 세포는 FLIPL, FLIP의 55 Kd 형태를 발현하였다(도 5e, CTRL 래인: 대조군 미처리된 세포).
독소루비신이 세포 치사를 유발하고 생체내에서 그의 활성이 VTX-2337에 의해 향상되기 때문에, 독소루비신은 OVCAR5 세포를 TNFα유도된 아폽토시스에 대하여 보다 민감하게 하는 것으로 시험되었다. OVCAR5 세포는 대조군 배지 또는 1 ㎍/mL인 PLD를 함유하는 배지로 24 시간 동안 예비 항온 처리하고, 이어서 대조군 배지 또는 TNFα(20 ng/ml)을 함유하는 배지로 12 시간 동안 항온 처리하였다. TNFα 및 Doxil 단독은 최소 아폽토시스를 유도하였고, 반면에 아폽토시스에서의 유의적인 증가는 세포가 이들 2가지 약물의 병용에 의해 처리될 때 검출되었다(도 5d). PLD에 의한 OVCAR5 세포의 처리는 웨스텐 블롯에 의해 예시된 FLIP 발현을 억제하는 것으로 나타났다(도 5e).
TNFα는 도 1c 및 도 2에 도시된 바와 같이 VTX-2337 또는 병용 처리에 의해 생체내에서 현저하게 상향 조절되었다. 종양 세포 상에서 TNFα 수용체의 부류의 활성화는 카파제 8의 활성화를 유도할 수 있는데, 이는 결과적으로 아폽토시스를 생성한다. OVCAR5 세포는 TNFα 수용체 1을 발현하는 것으로 밝혀졌지만, TNFα단독에 대하여 거의 완벽한 저항성을 보유하였다. 그러나, 아폽토시스에서의 증가는 OVCAR5 세포가 단일 약물과 비교하여 병용 약물에 의해 처리될 때 검출되었다. 독소루비신은 DNA 내로의 삽입(intercalation)에 의해 세포를 치사시키는데, 이는 DNA 복제를 손상시키고, 손상된 거대분자 생합성에 이르는 번역을 억제하며, 그리고 ROS의 생성을 통한 DNA를 손상시킨다. 또한, PLD에 의해 예비 처리되어 있는 OVCAR5 세포에 의한 FLIP 발현의 억제가 입증되었는데, 이는 신규한 단백질 합성의 손상이 그러한 종양 세포로 하여금 TNF 부류 구성원에 의해 매개된 아폽토시스에 보다 더 민감케 한다는 점을 보여준다.
요약하건대, 독소루비신에 의해 매개된 종양 세포 치사는 면역학적으로 침묵하는 것이 아니라 면역계의 활성화 및 종양 세포 대조군에 참여하는 후천성 면역 반응의 발달에 의해 매개된다. 그러나, 독소루비신의 활성화는 또한 민역계 독성으로 인하여 보호 면역 반응의 발달을 손상시킬 수도 있다. 예기치 못하게도, 치료 섭생으로의 TLR8 아고니스트 VTX-2337의 첨가는 종양 보유 NSG-HIS 마우스를 사용하는 신규한 난소암 뮤린 모델에서 PLD(등록상표)의 항종양 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. VTX-2337 처리는 종양 내로의 면역 세포의 이동을 증가시키고 종양 특이적 CTL의 발달을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, 그 종양 특이적 CTL은 시험관내에서 OVCAR5 세포를 용해시킬 수 있고 생체내에서 종양 성장을 제어할 수 있었다. TLR8의 활성화는 또한 항종양 활성을 갖는 TNFα, IL-12 및 IFNγ를 비롯한 복수의 매개자의 방출을 유도하고, 추가로 항종양 반응을 향상시킬 수 있다. TLR8 활성화로부터 결과로 생성되는 높은 수치의 TNFα는 OVCAR5 세포에 직접 작용하여 아폽토시스를 유도할 수 있고, 한편 그 세포는 단백질 합성에 미치는 독소루비신의 효과로 인하여 그러한 아폽토시스 경로에 보다 더 민감하게 된다. 총괄적으로, 이들 결과는 면역요법이 난소암에서 현행 암 치료의 효과를 증가시킬 수 있다는 점을 입증해 보여준다. 진전된 재발성 난소암을 지닌 환자에 대한 제2 선 치료로서 PLD(등록상표)와 병용한 VTX-2337의 연구는 현재 진행 중에 있다.
실시예 2: VTX -2337의 효능 및 선택성
TLR8 및 TLR7의 VTX-2337 활성화에 대한 반수 유효 농도(half-maximal effective concentration)(EC50)는 15명의 건강한 도너로부터 유래된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 그리고 TLR8 또는 TLR7 및 NF-κB 유도된 리포터 유전자에 의해 형질감염된 HEK293 세포에서 평가하였다. 도 6에 도시되어 있는 바와 같이, PBMC에서, VTX-2337은 TNFα생성, 74 nM의 EC50에 의한 마커 TLR8 활성화, TNFα생성, EC50 ＞ 3,333nM에 의한 마커 TLR8 활성화를 자극하였는데, 이는 VTX-2337이 TLR7에 비해 TLR8에 대하여 ＞ 45배 더 선택적인 것임을 나타내 보여준다. TLR7 및 TLR8 HEK293 형질감염체(transfectant)로부터 유래된 데이터는 TLR8의 경우 70 nM의 EC50 및 TLR7의 경우 2,005 nM의 EC50를 지닌 PBMC를 사용하여 얻은 데이터와 밀접하게 상호 관련되었다. 또한, VTX-2337은 25 μM 이하의 농도에서 TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, 또는 TLR9에 대한 활성을 보유하지 않은 것으로 관찰되었다.
실시예 3: VTX -2337은 인간 전혈에서 일련의 사이토킨 및 케모킨을 자극한다
VTX-2337의 면역자극 특성은 인간 복수 분석물 패널(MAP: multiple analyte panel), 버젼 1.8(Rules Based Medicine)을 사용하여 TLR7/8 활성화에 반응하여 백혈구에 의해 제조된 사이토킨, 케모킨 및 다른 단백질을 비롯한 염증 과정과 관련된 98개의 상이한 분석물의 수치를 정량 평가함으로써 특성화하였다. 전혈을 6명의 정상 인간 지원자로부터 수집하고, Instant Leukocyte Culture System을 사용하여 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 μM의 VTX-2337 농도로 시험관내에서 활성화하였다. 도 7에 도시되어 있는 바와 같이, VTX-2337에 의한 공배양은 결과적으로 TNFα, IL-12p40, IL-1β 및 MIP-1β을 비롯한 다수의 면역 매개자에서의 용량 의존적 증가를 생성하였다.
실시예 4: VTX -2337은 단핵구 및 골수양 수지상 세포( mDC )를 활성화하지만, 혈질세포양 수지상 세포( pDC )를 활성화하지 않는다
VTX-2337의 세포 특이성을 평가하기 위해서, 건강한 도너로부터 유래된 인간 PBMC를 0.8 μM VTX-2337로 자극시키고, PBMC에 존재하는 특이적 세포 서브세트에서 세포내 사이토킨 생성을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 도 8에 도시되어 있는 바와 같이, 데이터는 단핵구(CD14+), pDC(CD123+) 및 mDC(CD11c+)에서 IL-12, TNFα 및 INFα에 대하여 양성인 세포의 백분율로서 표시된다. 각 데이터 점은 개별 도너(n=10)로부터 유래된 반응을 나타낸다. 수평 막대는 군 평균을 나타낸다. TLR8의 세포 발현 패턴과 일치하게, IL-12 및 TNFα의 세포내 수치는 VTX-2337 처리된 단핵구 및 mDC에서 상승하였지만, pDC에서는 그렇지 않았다.
실시예 5: VTX -2337의 I상 임상 연구
용량 단계적 증가 연구는 진전된 고형 종양 또는 림프종을 지닌 성인 환자에게 투여될 때 VTX-2337의 안전성, 내성 및 약리학을 평가하기 위해서 수행하였다. 본 연구의 주요 목적은 VTX-2337의 안전성 및 약역학을 평가하고 임의 용량 제한 독성을 확인하는 것이었다. 본 연구의 이차 목적은 VTX-2337에 대한 약동학적 반응을 평가하고 VTX-2337에 의한 단일 치료 주기에 대한 최대 내성 용량(MTD)을 결정하는 것이었다.
연구 절차: VTX-2337을 2 주기 동안 28일 중 1일째, 8일째 및 15일째 피하 주입을 통해 주마다 투여하였다. 변경된 피보나찌 용량 단계적 증가 방식을 이용하여, 연속적인 코호트에 0.1 mg/m2 내지 3.9 mg/m2의 범위에 있는 용량의 VTX-2337을 투여하였다. 혈장 샘플은 제1 치료 주기의 제1 용량 후 약역학적 분석을 위해 그리고 제1 치료 주기 및 제2 치료 주기의 제1 용량 후 약동학적 분석을 위해 수집하였다.
임상 반응은 RECIST에 의해 평가하고, CR(즉, 완전 반응), PR(즉, 부분 반응), 또는 SD(즉, 안정한 질환)을 지닌 환자에게 추가 치료 주기를 수용하도록 하였다.
환자 인구 통계: 다양한 최종 고형 악성 종양을 지닌 35명 환자를 8개의 연속적인 코호트로 평가하였다. 평가된 암의 분배를 다음과 같이 하였다: 결장직장 (n=9, 또는 등록 환자의 27%), 췌장(n=6 / 18%), 흑색종(n=5 / 15%), 담관암종(n=2 / 6%), 신장 세포(n=2 / 6%) 및 간세포, 유방, 자궁내막, 전립선, 난소, 혀의 선양 낭포암, 전이성 기저 세포, 십이지장 및 간의 신경내분비 암종, 및 미지 기관의 종양을 지닌 1명 환자 각자(3%).
샘플은 VTX-2337의 제1 용량의 피하 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 및 24 시간에 수집하고, VTX-2337의 혈장 수치를 LC-MS/MS로 정량화하였다. VTX-2337은 투약 후 0.5 내지 0.8 시간에 일어나는 평균 Tmax로 전신 순환 내로 급속히 흡수되었다. VTX-2337은 또한 1.7 내지 6.7 시간의 범위에 있는 평균 반감기(t1 /2)로 순환으로부터 급속히 제거되었다. 최고 혈장 수치(Cmax) 및 총 전신 노출 둘 다는 용량이 증가함에 따라 증가하였다. Cmax 및 AUC(0-∞)에 대한 용량 표준화(DN:dose normalized) 값을 계산하였다. 일반적으로, 평가된 용량 범위에 걸쳐서, VTX-2337의 약역학은 선형인 것으로 나타났다. 약역학적 결과들은 도 9 및 하기 표 1에 도시하였다.
[표 1]
Figure pct00003
VTX-2337에 대한 약동학적(PD) 반응을 평가하기 위해서, 혈액은 VTX-2337의 제1 주기의 제1 용량의 피하 투여 후 0, 4, 8, 24 시간에서 수집하였다. 면역 매개자의 혈장 수치는 인간 복수 분석물 패널(MAP), 1.8 버젼(Rules Based Medicine)을 사용하여 정량화하였다. G-CSF, MCP-1, MIP-1β 및 TNFα를 비롯한 바이오마커에서의 수에서의 용량 의존적 증가는 투약 후 4 내지 8 시간 사이에 관찰되었고, 일반적으로 수치는 24 시간이 지나면 기준선으로 복귀한다. 9명 건강한 지원자로부터 수집된 혈장에서의 매개자의 수치는 종양학 집단과 비교하기 위해 나타내었다. VTX-2337의 피하 투여 후 약동학적 반응은 하기 표 2에서 입증되어 있다.
[표 2]
Figure pct00004
VTX-2337에 대한 약동학적 반응은 반복된 투여가 비교가능한 효과를 생성하는지를 평가하기 위해서 VTX-2337에 의한 제1 치료 주기 및 제2 치료 주기(1일 및 29일) 둘 다의 제1 용량 후 측정하였다. 도 10a 및 10b에서 막대는 VTX-2337의 복수 주기를 수용한 각 코호트에서 개별 환자로부터 유래된 G-CSF 및 MIP-1β의 혈장 수치를 나타내었다. VTX-2337에 의한 하나의 치료 주기 후 면역 반응의 증가도 넓은 탈감작화도 존재하지 않았다. 바꾸어 말하면, 약동학적 반응은 복수 치료 주기에 걸쳐 일정하였다.
부작용 사건 프로파일: VTX-2337은 일반적으로 안전하고 내성이 우수하였다. 가장 일반적인 약물 관련된 부작용 사건은 주입 부위 반응, 미열 및 플루 유사 증상이었다. 이들 관찰은 면역조절제의 투여 후 예기치 못하였다. 약물 관련 혈액학적 또는 위장관 부작용 사건은 전혀 관찰되지 않았다.
요약하건대, 관찰된 바에 따르면, 신규한 TLR8 아고니스트 VTX-2337의 약한 피하 투여는 일반적으로 안전하고 내성이 우수하였고; VTX-2337의 혈장 수치 및 VTX-2337에 대한 PD 반응은 용량 의존적 방식으로 증가하였으며; VTX-2337의 피하 투여는 선천성 면역 반응의 활성화에 일치하는 사이토킨 및 케모킨을 비롯한 복수 염증 매개자의 생성을 자극하였다.
참고 인용
본 명세서에 참고 인용된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고 인용되어 있다.
균등물
본 발명은 본 발명의 사상 또는 이의 필수적인 특징으로부터 벗어나는 일 없이 다른 구체적 형태로 실시될 수 있다. 그러므로, 전술한 실시양태는 본 명세서에 기술된 본 발명을 제한하기보다는 오히려 각 관점에서 예시하기 위한 것으로 간주되어야 한다. 이로써, 본 발명의 영역은 전술한 설명에 의해서보다는 오히려 첨부된 특허청구범위에 의해 나타나고, 그 특허청구범위의 균등론의 의미 및 범위에 속하게 되는 모든 변경예는 그 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (47)

  1. 암을 치료하는 병용 요법에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 조성물은 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트 및 약학적 허용가능한 담체를 포함하고, 병용 요법은 하나 이상의 추가 치료 양식(modality)을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, TLR8 아고니스트가 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 또는 이의 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 림프종, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 암인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 양식은 유효량의 항암제를 투여하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항암제가 독소루비신, 겜시타빈, 시클로포스파미드, 또는 이들의 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트 및 항암제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트 및 항암제는 5일 간격으로 분리하여 투여되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 난소암이고, 항암제가 독소루비신의 퍼길화(pegylated) 리포좀 형태인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 독소루비신은 정맥내 투여되는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 유방암이고, 항암제가 겜시타빈 또는 시클로포스파미드인 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자가 포유동물인 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형은 피하 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 또는 경피 경로에 의해 주입되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형(formulation)은 피하 투여되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 양식은 화학치료제, 사이토킨, 항체, 호르몬 요법 및 방사선 요법으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트는 약 0.02 내지 약 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 약 5 mg/kg(환자 체중)의 농도로 투약되는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트는 약 0.02 mg/kg(환자 체중), 약 0.05 mg/kg(환자 체중), 약 0.075 mg/kg(환자 체중), 약 0.1 mg/kg(환자 체중), 약 0.5 mg/kg(환자 체중), 약 1 mg/kg(환자 체중), 약 2 mg/kg(환자 체중), 또는 약 5 mg/kg(환자 체중)의 농도로 투약되는 것인 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트는 약 2.5 내지 3.5 mg/m2(환자의 신체 표면적)의 농도로 투약되는 것인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트는 0.002 mg/kg(환자 체중) 내지 0.006 mg/kg(환자 체중)의 농도로 투약되는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, TLR8 아고니스트는 1주 또는 2주 기준으로 환자에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  20. 제4항 내지 제9항 및 제11항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 독소루비신은 약 0.02 내지 10 mg/kg(환자 체중) 또는 약 0.04 내지 5 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형은 약 1% 내지 약 30%, 약 5% 내지 15%, 또는 약 5% 내지 약 10% 중량/부피의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 또는 약 30% 중량/부피의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형은 약 15% w/v의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시클로덱스트린이 베타-시클로덱스트린인 약학 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 암은 림프종이고, 하나 이상의 치료 양식은 방사선 요법을 포함하는 것인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 림프종이 비호지킨 림프종인 약학 조성물.
  27. 0.002 mg/kg/주 내지 0.006 mg/kg/주의 용량으로 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트를 포함하는, 암을 치료하는 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트가 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드인 약학 조성물.
  29. 제27항에 있어서, TLR8 아고니스트가 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 또는 이의 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  30. 항암제 및 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트 제형을 포함하는 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, TLR8 아고니스트가 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 또는 이의 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 항암제가 독소루비신, 겜시타빈, 시클로포스파미드 또는 이들의 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 독소루비신은 퍼길화 리포좀 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 제형은 약 0.01 내지 50 mg/ml의 TLR8 아고니스트 농도를 갖는 것인 약학 조성물.
  35. 제30항에 있어서, 제형은 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 TLR8 아고니스트 농도를 갖는 것인 약학 조성물.
  36. 제30항에 있어서, 제형은 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml의 TLR8 아고니스트 농도를 갖는 것인 약학 조성물.
  37. 제30항에 있어서, 제형은 약 0.01 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml의 TLR8 아고니스트 농도를 갖는 것인 약학 조성물.
  38. 제30항에 있어서, 제형은 약 1% 내지 약 30%, 약 5% 내지 15%, 또는 약 5% 또는 약 10% 중량/부피의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  39. 제30항에 있어서, 제형은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 내지 약 30% 중량/부피의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  40. 제30항에 있어서, 제형은 약 15% w/v의 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시클로텍스트린이 베타-시클로덱스트린인 약학 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 베타-시클로덱스트린이 설포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린인 약학 조성물.
  43. 제30항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 조성물의 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트.
  44. 제43항에 있어서, 약학 조성물이 수성 제형인 약학적 팩 또는 키트.
  45. 벤조[b]아제핀 TLR8 아고니스트 제형의 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 충전된 하나 이상의 제1 용기, 및 항암제로 충전된 하나 이상의 제2 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트.
  46. 제45항에 있어서, TLR8 아고니스트가 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 또는 이의 약학적 허용가능한 염인 약학적 팩 또는 키트.
  47. 제45항에 있어서, 항암제가 독소루비신, 겜시타빈, 시클로포스파미드, 또는 이들의 약학적 허용가능한 염인 약학적 팩 또는 키트.


















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