KR20130043695A - 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논 - Google Patents

암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논 Download PDF

Info

Publication number
KR20130043695A
KR20130043695A KR1020137009370A KR20137009370A KR20130043695A KR 20130043695 A KR20130043695 A KR 20130043695A KR 1020137009370 A KR1020137009370 A KR 1020137009370A KR 20137009370 A KR20137009370 A KR 20137009370A KR 20130043695 A KR20130043695 A KR 20130043695A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
optionally
formula
Prior art date
Application number
KR1020137009370A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101353990B1 (ko
Inventor
게르트 문체르트
마르틴 스테그마이어
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34926179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130043695(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20130043695A publication Critical patent/KR20130043695A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101353990B1 publication Critical patent/KR101353990B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 암종, 육종, 흑색종, 골수종, 혈액 종양, 림프종, 소아암 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암, 아밀로이드증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 전신성 경화증(경피증), 혼합성 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 자가면역성 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 자가면역성 관절염, 유육종증 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역성 질환 및 균에 의한 질환과 같은, 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 유사분열 조절제로서 PLK(polo-like kinase)를 억제함으로써 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논{Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases}
본 발명은 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 디하이드로프테리디논과, 암 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
위의 화학식 I에서,
L, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서 및 청구의 범위에 기재된 의미를 갖는다.
폴로형 키나제(PLK: polo-like kinases)는 세포 주기에서의 과정들을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 당업계에서는 4종의 PLK, 즉 PLK-1, PLK-2, PLK-3 및 PLK-4가 개시되어 있다. PLK는 진핵 세포 주기의 조절(예: 포유동물 세포에서의 유사분열 기전의 조절)의 역할을 수행한다. 특히 유사분열의 조절에 관해서는 PLK-1이 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(참조: Glover et al., 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Qian et al., 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9). PLK-1의 과발현은 암을 포함한 종양 세포와 밀접하게 관련되는 것으로 보인다(WO 제2004/014899호). 비-소세포 폐암, 편평세포 암종, 유방암, 난소암 또는 유두암 및 결장 직장암과 같은 각종 종양에 대해 PLK1의 과발현이 보고되었다(참조: Wolf et al., 1997, Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al., 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al., 2000, Pathol Res Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al., 2004, Br. J. Cancer 90, pages 815-821; Ito et al., 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al., 2003, Cancer Sci. 94, pages 148-152).
본 발명의 목적은 다양한 암 질환의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 유사분열 조절제로서 PLK를 억제함으로써 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pat00002
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, R1과 R2는 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 2 내지 5원의 알킬 브릿지를 형성하고,
R3은 수소이거나, 임의로 치환된 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 그룹이거나, 임의로 치환되고/거나 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 C3-C12-헤테로사이클로알킬, 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 C3-C12-헤테로사이클로알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
R1과 R3 또는 R2와 R3은 함께 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 형성하고,
R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C5-알킬옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 그룹이고,
L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 1 또는 2이고,
R5는 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택된 그룹이고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체이다.
바람직하게는,
R1 내지 R4, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같고,
L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
n이 1이고,
m이 1 또는 2이고,
R5가 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, R8-피페라지닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택된, 질소 원자를 통해 L에 결합된 그룹이고,
R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한,
R1 내지 R4, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같고,
L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
n이 0 또는 1이고,
m이 1 또는 2이고,
R5가 R8-피페리디닐, R8R9-피페라지닐, R8-피롤리디닐, R8-피페라지닐카보닐, R8-트로페닐, R8-모르폴리닐 및 R8-아자사이클로헵틸로부터 선택된, 탄소 원자를 통해 L에 결합된 그룹이고,
R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도도 바람직하다.
구체적으로,
L, m, n 및 R3 내지 R9가 상기 정의된 바와 같고,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, Me, Et 및 Pr로부터 선택된 그룹이거나, R1과 R2가 함께 C2-C4-알킬 브릿지를 형성하는, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
특히,
R1, R2, m, n 및 R5 내지 R8이 상기 정의된 바와 같고,
R3이 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 그룹이거나,
R1과 R3 또는 R2와 R3이 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 형성하고,
R4가 수소, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, Cl, Br, O-프로파르길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 알릴로부터 선택된 그룹이고,
L이 임의로 치환된 페닐, 페닐메틸, 사이클로헥실 및 분지된 C1-C6-알킬로부터 선택된 연결기인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 표에 기재된 화학식 I의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pat00003
Figure pat00004
위의 표에서,
각각의 경우에 사용된 약어 X1, X2, X3, X4 및 X5는 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 L-R5 대신에 표에 도시된 화학식 I에서의 위치에 대한 연결기를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 PLK가 PLK-1인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 다른 양태에서, 본 발명은 질환이 부적절한 세포 증식, 이동, 세포사멸 또는 혈관신생, 바람직하게는 부적절한 세포 증식을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 부적절한 세포 증식이란 부적절한 세포 성장, 과도한 세포 분열, 가속화된 세포 분열 및/또는 부적절한 세포 생존으로부터 기인한 세포의 증식을 의미한다.
바람직한 또 다른 양태에서, 본 발명은 질환이 암종, 육종, 흑색종, 골수종, 혈액 종양, 림프종 및 소아암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 암종의 예로는 선암종(AC), 편평 세포 암종(SCC) 및 혼합 또는 미분화 암종이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 본 발명의 범위에 속하는 암종은 다음과 같은 조직학을 제한 없이 포함한다.
● 두경부 종양: SCC, AC, 이행 세포암, 점막 유표피암, 미분화 암종;
● 중추 신경계 종양: 성상세포종, 교모세포종, 수막종, 신경초종, 슈반세포종, 상의세포종, 뇌하수체종, 핍지교종, 수모세포종;
● 기관지 및 종격동 종양:
○ 기관지 종양:
■ 소세포 폐암(SCLC): 귀리 세포 폐암, 중간 세포암, 혼합 귀리 세포 폐암;
■ 비-소세포 폐암(NSCLC): SCC, 방추 세포 암종, AC, 기관지폐포 암종, 대세포 NSCLC, 투명 세포 NSCLC;
○ 중피종;
○ 흉선종;
○ 갑상선 암종: 유두암, 난포암, 역형성암, 수질암;
● 위장관의 종양:
○ 식도암: SCC, AC, 역형성암, 암양종, 육종;
○ 위암: AC, 편평상피암, 역형성암;
○ 대장암: 유전성 AC를 포함한 AC, 암양종, 육종;
○ 항문암: SCC, 이행 상피성 암, AC, 기저 세포 암종;
○ 췌장암: 맥관 및 선포 암을 포함한 AC, 유두암, 편평상피암, 미분화암, 내분비 췌장의 종양;
○ 간세포 암종, 담관암, 혈관육종, 간 모세포종;
○ 담낭암: AC, SCC, 소세포암, 미분화암;
○ 위장관 간질 종양(GIST);
● 부인과 암:
○ 유방암: 침윤성 맥관, 소엽 및 수질암을 포함한 AC, 관상암, 점액암, 파제트(Paget) 암종, 염증성 암종, 상피내 맥관 및 소엽 암종;
○ 난소암: 상피성 종양, 간질 종양, 생식 세포 종양, 미분화 종양;
○ 자궁경부암: SCC, AC, 혼합 및 미분화 종양;
○ 자궁내막암: AC, SCC, 혼합 종양, 미분화 종양;
○ 외음부암: SCC, AC;
○ 질암: SCC, AC;
● 요로 및 고환암:
○ 고환암: 고환종;
○ 비정상피성 생식 세포 종양: 기형종, 배아 세포 암종, 융모상피암, 난황낭 종양, 혼합 종양, 세르톨리(Sertoli) 및 라이디히(Leydig) 세포 종양;
○ 생식선외 생식 세포 종양;
○ 전립선암: AC, 소세포암, SCC;
○ 신장 세포암: 투명 세포를 포함한 AC, 맥관 및 난염성 세포 암종, 유전성 형태(예: 폰 히펠-린다우(von-Hippel-Lindau) 증후군), 신모세포종;
○ 방광암: 이행 세포(요로상피)암, SCC, AC;
○ 여성 요도암: SCC, 이행 세포암, AC;
○ 음경암: SCC;
● 내분비 조직의 종양:
○ 갑상선암: MEN 증후군을 포함한 맥관암, 난포암, 역형성암, 수질 암종;
○ 내분비 췌장의 종양;
○ 암양종;
○ 크롬친화세포종.
본 발명의 범위에 속하는 육종의 예로는 유잉(Ewing) 육종, 골육종, 연골육종, 활막 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 중피 육종 또는 중피종, 섬유육종, 혈관육종 또는 혈관내피종, 지방육종, 신경교종 또는 별아교세포종, 점액육종, 악성 섬유 조직구종, 간엽 또는 혼합 중배엽 종양, 신경모세포종 및 투명 세포 육종이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 흑색종의 예로는 표재 확장성 흑색종, 소결절성 및 악성 흑자 흑색종이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 골수종의 예로는 면역종, 형질세포종 및 다발성 골수종이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
바람직한 다른 양태에서, 본 발명은 혈액 종양이 백혈병인 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 혈액 종양의 예로는 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 적혈구 또는 림프 기원, 골수이형성 증후군(MDS) 및 골수증식 증후군(MPS, 예를 들면 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증, 진성 다혈구증 또는 혈소판 증가증)이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 림프종의 예로는,
● 호지킨 림프종;
● 비-호지킨 림프종: T- 및 B-세포 림프종
○ B-세포 림프종:
■ 저등급 및 중등급: 만성 림프성 백혈병(CLL), 전림프구 백혈병(PLL), 소림프구성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 형질세포모양 림프구 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, MALT-림프종을 포함한 변연부 림프종;
■ 고등급: 범발성 대 B-세포 림프종(DLBCL, 면역아세포성 및 중심모세포성 변종 포함), 림프모구성, 버키트(Burkitt) 림프종;
○ T-세포 림프종:
■ 저등급: T-CLL, T-PLL, 균상 식육종, 세자리(Sezary) 증후군;
■ 고등급: 역형성 대세포, T-면역아세포성 및 림프모구성이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
바람직한 다른 양태에서, 본 발명은 질환이 혼합 종양, 미분화 종양 및 이들의 전이암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 혼합 종양의 예로는 선편평세포 암종, 혼합 중배엽 종양, 암육종 및 기형암종이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 기타 미분화 종양 또는 그의 전이암의 예로는 미분화 종양, 원발부위 불명의 암종(CUP), 원발부위 불명의 전이암(MUP) 및 크롬친화세포종, 암양종이 포함되나, 이들에 제한되지는 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 아밀로이드증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 전신성 경화증(경피증), 혼합성 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 자가면역성 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 자가면역성 관절염, 유육종증 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 칸디다증, 크립토콕쿠스병, 아스페르길루스증, 털곰팡이증, 백선, 피부사상균증, 히스토플라스마증, 분아균증, 콕시듐증, 주폐포자충을 제한 없이 포함하는 균에 의한 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
PLK를 암호화하는 동종 유전자들은 다양한 진핵생물, 즉 진균류(S. cerevisiae, S. pombe, C. albicans), 파리(D. melanogaster), 벌레(C. elegans) 및 척추동물로부터 동정되고 있으며, 유사분열의 진행을 조절하는 데 중심적 기전을 나타낸다(참조: Glover et al., 1996, J Cell Biol, 135, pages 1681-1684, Bachewich et al., 2003, Mol Biol Cell 14, pages 2163-2180). 따라서, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 형태의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 우선적으로 국소 또는 전신 투여하는 것은 균에 의한 질환을 치료하기 위한 새로운 치료 방법이다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 형태의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 형태의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 언급된 1종 이상의 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 1종 이상의 질환을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 유사분열 조절제로서 PLK를 억제함으로써 치료하는 방법은, PLK 활성 및/또는 PLK 또는 다른 PLK 이성체 중 어느 하나, 바람직하게는 PLK-1의 과발현을 조절, 변화, 결합 또는 억제하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분이 경구, 장, 경피, 정맥내, 복강내 또는 주사(바람직하게는 정맥내)로 투여되는, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 형태의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 정의 내에서, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물은 Saos-2, H4, MDA-MB-435S, MDA-MB453, MCF7, HeLa S3, HCT116, Colo 205, HT29, FaDu, HL-60, K-562, THP-1, HepG2, A549, NCI-H460, NCI-H520, GRANTA-519, Raji, Ramos, BRO, SKOV-3, BxPC-3, Mia CaPa-2, DU145, PC-3, NCI-N87, MES-SA, SK-UT-IB 및 A431을 제한 없이 포함하는 각종 사람 종양 세포주의 증식을 억제한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고서 본 발명을 예시한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드(표 2의 예시 화합물 46)의 활성은 배양된 사람 종양 세포에 대한 세포독성 시험 및/또는 그가 세포 주기 진행에 미치는 억제 효과를 모니터하는 FACS 분석에 의해 측정될 수 있다. 두 시험 방법에서 본 발명의 화합물은 양호 내지는 매우 양호한 활성을 나타낸다(표 1 참조).
알라마 블루(Alamar BlueTM) 세포독성 분석
알라마 블루 분석은 대사 활성의 검측을 기초로 형광/비색 성장 표시자를 혼입시켜서 세포의 증식을 정량적으로 측정하도록 고안되었다.
세포 배양: 다양한 사람 종양 세포주를 미국 모식균 배양 수집(ATCC) 또는 독일 미생물 및 세포 배양물 수집(DSMZ)에서 구입하고, 75 내지 175㎠의 조직 배양 플라스크를 사용하여 공급사에 의해 지시된 배지에서 배양한다. 세포를 적합한 분할비로 습윤 분위기하에 37℃ 및 5% CO2에서 유지시킨다. 대수적으로 성장하는 세포를 분석에 사용한다.
분석 조건: 실험 첫째 날에 1,000 내지 4,000 세포(매질 100㎕)를 멸균성 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 접종시킨다. 사용되는 세포의 수는 성장 속도와 세포의 크기에 따라서 달라진다. 각각의 플레이트에서 8개의 웰은 대조물을 수용하기 위해 남겨 둔다(4개의 웰은 배지와 환원된 알라마 블루의 혼합물, 그리고 4개의 웰은 배지와 알라마 블루의 혼합물). 플레이트를 배양기 내에서 밤새 유지시킨다. 실험 둘째 날에 0.1% DMSO를 함유한 배지 중에서 일련의 억제제 희석액을 제조한다. 사용되는 전형적 농도는 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 및 O.OO1μM이다. 희석액 100㎕(2×농축물)를 웰 1개당 200㎕의 최종 부피가 되도록 각각의 웰에 첨가한다. 대조군으로서 순 배지와 0.1% DMSO 함유 배지를 지정된 웰에 첨가한다. 모든 데이터 점들은 4회 반복해서 얻는다. 이어서, 세포를 72시간 동안 배양한다. 이 배양기간 후, 알라마 블루 20㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 대조물로서, 환원된 알라마 블루(30분간 고압가열된 알라마 블루) 20㎕를 세포가 없는 4개의 웰에 첨가하고, 알라마 블루 20㎕를 세포가 없는 나머지 4개의 웰에 첨가한다. 4 내지 5시간 동안 배양한 후, 형광 광도계(여기 530㎚, 방출 590㎚, 슬릿 15, 노출 시간 0.1)를 사용하여 플레이트를 측정한다.
데이터 분석: 4회 반복해서 얻은 데이터의 평균값을 산출하고 배경값을 제한다. 0.1% DMSO 값(0.1% DMSO를 함유하고 화합물은 함유하지 않는 매질 중의 세포를 갖는 8개의 웰로부터 얻은 평균값)을 100% 대조군으로서 사용한다. 가변성 힐(Hill) 슬로프를 갖는 S자형 곡선 분석 프로그램(Graph Pad Prism 버전 3.03)을 사용하여 반복적 계산에 의해 데이터를 피팅한다.
PI 염색된 종양 세포에 대한 FACS 분석
프로피디움 요오드(PI)는 이중 가닥 DNA에 화학량론적으로 결합하고, 따라서 다양한 세포 주기 단계(G0/1-, S- 및 G2/M-단계)에 존재하는 세포의 백분율을 측정하기 위하여 세포의 DNA 함량을 측정하기 위한 적합한 시약이다. G0 또는 G1 단계의 세포는 이배체 DNA 함량(2N)을 갖는 반면 G2 및 M(유사분열) 단계의 세포는 이중(4N) DNA 함량을 갖는다.
세포 배양: 다양한 사람 종양 세포주를 미국 모식균 배양 수집(ATCC) 또는 독일 미생물 및 세포 배양물 수집(DSMZ)에서 구입하고, 75 내지 175㎠의 조직 배양 플라스크를 사용하여 공급사에 의해 지시된 배지에서 배양한다. 세포를 적합한 분할비로 습윤 분위기하에 37℃ 및 5% CO2에서 유지시킨다. 대수적으로 성장하는 세포를 분석에 사용한다.
분석 조건: 실험 첫째 날에 1×106 종양 세포를 각각의 75㎠ 조직 배양 플라스크에서 15㎖의 배지 중에 평판 배양하고 배양물을 다시 배양기로 옮긴다. 다음 날 10% DMSO를 함유한 조직 배지 중에서 억제제의 일련의 2배 희석액(100×농축)을 제조한다. 100×농축 희석액 150㎕를 플라스크 내의 매질 15㎖에 첨가한다. 대조군으로서 DMSO를 별개의 플라스크에 0.1%의 최종 농도로 제공한다. 사용되는 전형적인 최종 농도는 0.1% DMSO를 함유한 배지 중 1.6, 0.8, 0.4, 0.2, 0.1, 0.05, 0.025, 0.0125, 0.00625μM이다. 24시간의 배양 후 세포를 PBS로 2회 세척하여 수집한 후 트립신/EDTA를 첨가한다. 트립신화된 세포를 PBS 중의 소성 1% BSA를 사용하여 세척한다. 배지 중의 비-점착성 세포와 PBS 세척액 중의 세포를 4℃에서 1,000rpm으로 5분간 원심 분리함으로써 트립신화 세포와 함께 펠릿화한다. 상청액을 따라버리고 펠릿을 PBS로 2회 세척한다. 상청액을 흡인한 후 펠릿을 나머지의 PBS(약 100㎕)에 재현탁시킨다. 세포 고정을 위하여, 80%의 차가운 에탄올 5㎖를 갖는 15㎖들이 시험관(Falcon)을 준비하고 세포 현탁액을 서서히 첨가한 후 -20℃에서 적어도 2시간 또는 밤새 방치시킨다. 고정된 세포를 펠릿화하고 PBS로 1회 세척한 후 세포 펠릿을 PBS 중의 0.25% 트리톤 X-100 2㎖에 재현탁시킨다. 얼음 위에서 5분간 배양한 후 각각의 시료에 PBS 5㎖를 첨가하고 시료를 4℃에서 1,000rpm으로 5분간 다시 원심 분리한다. 상청액을 따라버리고 펠릿을 프로피디움 요오드(PI) 염색 용액(PBS 중의 0.1% RNase 및 10㎍/㎖ 프로피디움 요오드) 0.5㎖에 재현탁시킨다. 세포를 암실에서 20분간 배양한 후 5㎖들이 폴리스티렌 둥근 바닥 관에 옮긴다.
데이터 분석: 세포의 DNA 함량의 분석은 아르곤 레이저(500mW, 방출 488㎚)가 구비된 FACS 분석기와, DNA 셀 퀘스트(Cell Quest) 분석 소프트웨어(Beckton Dickinson)를 사용하여 수행할 수 있다. 대수적 PI 형광은 대역 통과 필터(Beckton Dickinson 585/43)를 사용하여 측정한다. 개별적 세포 주기 단계(예: G0/G1-, S- 및 G2/M-단계)에 존재하는 세포 군집의 정량화는 ModFit LT 소프트웨어 패키지(제조원: Becton Dickinson)를 사용하여 수행한다. 세포 주기의 G2/M 단계에서 정지된 세포에 대한 EC50 값은 S자형 곡선 분석 프로그램(Graph Pad Prism 버전 3.03)을 사용하여 산출한다.
Figure pat00005
토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리학적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따른 다른 활성 물질 및 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 함께 배합될 수 있다.
본 발명에 따른 용도에 적합한 약제학적 제제로는 예를 들면 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 구체적으로 주사(피하, 정맥내, 근육내) 및 주입 용액, 시럽, 유화액 또는 분산성 분말이 포함된다. 각각의 경우 약제학적 활성 화합물의 양은 후술되는 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양, 즉 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위이어야 한다. 필요에 따라서는 특정된 투여량을 하루에 여러 차례로 제공할 수 있다.
적합한 정제는 예를 들면 활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 함께 혼합함으로써 얻을 수 있다. 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는 정제의 제법과 동일한 방법으로 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불혼화성을 막기 위하여 코어를 다수의 층으로 구성할 수도 있다. 마찬가지로, 정제 피복물도 가능하다면 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 여러 개의 층으로 구성함으로써 지연된 방출을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 배합물을 함유한 시럽 또는 엘릭시르는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 또는 풍미 향상제, 예를 들면 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 현탁 부형제 또는 증점제, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제도 함유할 수 있다.
주사 및 주입 용액은, 예를 들면 임의로 유화제 및/또는 현탁제를 사용하여 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하여 통상적인 방법으로 제조하고(희석제로서 물을 사용한 경우에는 가용화제 또는 보조 용매로서 유기 용매를 임의로 사용할 수 있다), 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병에 옮겨 담는다.
1종 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 배합물을 함유하는 캡슐은 예를 들면 활성 물질들을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 함께 혼합한 후 이들을 겔라틴 캡슐에 충전시켜서 제조할 수 있다.
적합한 좌약은 당해 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 함께 혼합하여 제조할 수 있다.
적합한 부형제의 예로는 물, 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 1관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 천연 광물 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 광물 분말(예: 고분산성 실리카 및 실리케이트), 당(예: 글루코오스, 락토오스 및 덱스트로오스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰오로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우일 설페이트)와 같은 담체를 들 수 있다.
본 발명의 제제는 통상의 방법으로 투여되며, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 특히 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여시 정제는 상술된 담체 이외에 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제, 및 전분(바람직하게는 감자 전분), 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제들을 당연히 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질들을 상술한 부형제 이외에 각종 풍미 향상제 또는 착색제와 함께 배합할 수 있다. 비경구 용도를 위하여, 적합한 액상 담체 재료를 사용하여 활성 물질의 용액을 제조할 수 있다.
정맥내 용도를 위한 투여량은 시간당 1 내지 2,000㎎, 바람직하게는 시간당 5 내지 1,000㎎이다.
그러나, 체중 또는 투여 방법, 약제에 대한 개별적 반응, 사용되는 제제의 성질 및 투여 시간 또는 간격에 따라서, 특정화된 양을 임의로 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부의 경우에는 상기 특정화된 최소량보다 적은 양을 사용하는 것으로 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 특정화된 상한치를 초과해야만 할 것이다. 다량을 투여하는 경우에는 하루 동안 다수의 일회 용량으로 나누어 투여하는 것을 권장할 만하다.
하기 제형의 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고서 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 1개당
활성 물질 100㎎
락토오스 140㎎
옥수수 전분 240㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
-------------
500㎎
미분된 활성 물질, 락토오스 및 일부의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 체분리한 후 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤화하고 혼련한 후 습식 과립화하고 건조한다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체분리하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 모양과 크기를 갖는 정제로 제조한다.
B) 정제 정제 1개당
활성 물질 80㎎
락토오스 55㎎
옥수수 전분 190㎎
미세결정성 셀룰로오스 35㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
나트륨 카복시메틸 전분 23㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
-------------
400㎎
미분된 활성 물질, 일부의 옥수수 전분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후 혼합물을 체분리하고 나머지 옥수수 전분 및 물로 처리하여 과립을 형성한 후 이것을 건조시키고 체분리한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합한 후 혼합물을 압축하여 적합한 크기를 갖는 정제로 제조한다.
C) 앰풀 용액
활성 물질 50㎎
염화나트륨 50㎎
주사용수 5㎖
활성 물질을 그 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 등장성으로 만든다. 얻어진 용액을 여과하여 발열 물질을 제거하고 여과액을 무균 조건하에 앰풀에 옮겨 담은 후 멸균하고 융합 밀봉한다. 앰풀은 5㎎, 25㎎ 및 50㎎의 활성 물질을 함유한다.
D) 추가의 주사 용액
Figure pat00006
Figure pat00007
화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 제조 방법은 본 명세서에 참조로서 기재되는 WO 제03/20722호 및 WO 제04/76454호에 설명되어 있다.
그러나, 완벽을 기하기 위해 화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 제조 방법을 아래에 다시 설명한다. 이 방법은 본 발명을 예시할 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다.
4-[[(7R)-8- 사이클로펜틸 -7-에틸-5,6,7,8- 테트라하이드로 -5- 메틸 -6-옥소-2- 프테리 디닐]아미노]-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )- 벤즈아미드의 합성
합성을 위해, 우선 중간체 화합물 Z3을 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00008
D-2-아미노부티르산 54.0g(0.52mol)을 메탄올 540㎖에 현탁시키고 티오닐 클로라이드 132g(1.1mol)과 함께 빙냉하면서 서서히 배합한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후 증발시킨다. 남은 오일을 3급-부틸메틸에테르 540㎖와 함께 배합하고 형성된 무색 결정을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z3a(무색 결정) 78.8g.
화합물 Z3a 74.2g과 사이클로펜타논 43.5㎖(0.49mol)를 디클로로메탄 800㎖에 용해시킨다. 0℃에서 나트륨 아세테이트 40.0g(0.49mol)과 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 150.0g(0.71mol)를 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 20% 탄산수소나트륨 용액 500㎖를 첨가한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상들을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z3b(담황색 오일) 85.8g.
화합물 Z3b 40.0g과 탄산칼륨 30.0g(0.22mol)을 아세톤 600㎖에 현탁시키고, 아세톤 200㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 45.0g(0.23mol)과 함께 빙냉하면서 배합한다. 12시간 후 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5.0g을 더 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 800㎖와 물 600㎖에 용해시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합해진 유기상들을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z3c(갈색 오일) 75.0g.
화합물 Z3c 100g을 빙초산 650㎖에 용해시키고 70℃에서 철 분말 20g을 회분식으로 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 1시간, 이어서 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 규조토(키젤거(kieselguhr))를 통해 고온 여과시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 메탄올/디클로로메탄에 첨가한 후 실리카겔에 도포하고 에틸 아세테이트를 사용하여 속슬렛(Soxhlet) 추출에 의해 정제한다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올과 함께 교반한다. 수득량: 화합물 Z3d(담갈색 결정) 30.0g.
화합물 Z3d 25.0g과 메틸 요오다이드 6.5㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 250㎖에 첨가하고 -10℃에서 수소화나트륨 3.8g(0.95mol)을 60% 광물유 분산액으로서 첨가한다. 이것을 0℃에서 20분, 이어서 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후 마지막으로 얼음을 첨가한다. 반응 혼합물을 증발시키고 물 300㎖와 함께 배합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z3e(무색 고체) 23.0g.
화합물 Z3e 6.0g과 4-아미노-3-메톡시벤조산 5.1g(31mmol)을 에탄올 90㎖와 물 350㎖에 현탁시키고, 진한 염산 3.5㎖와 배합한 후 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르와 함께 교반한 후 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z3(연한 베이지색 결정) 6.3g.
4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드는 후술하는 바와 같이 수득한다.
화합물 Z3 0.15g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 50㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 더 교반한다. 그런 다음, 용액을 물로 추출하고 증발시킨다. 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르와 석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.025g, 융점: 203℃(염기).
본 발명에 따른 화학식 I의 모든 화합물들은 아래에 설명된 합성 방법 A에 의해 제조될 수 있다[여기서, 화학식 A1 내지 A9의 치환체들은 상기 설명된 의미를 갖는다]. 이 방법은 본 발명을 예시할 뿐 이를 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다.
방법 A
단계 1A
화학식 A1의 화합물을 화학식 A2의 화합물과 반응시켜서 화학식 A3의 화합물을 수득한다(반응식 1A). 이 반응은 WO 제00/43369호 또는 WO 제00/43372호에 따라 수행될 수 있다. 화합물 A1은 예를 들면 City Chemical LLC사(139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA)로부터 상업적으로 구입가능하다. 화합물 A2는 하기 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다: (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; (b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; (c) R.K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; (d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; (e) J.M. Ranajuhi, M.M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.
[반응식 1A]
Figure pat00009
단계 1A에서, 화합물 A1 1당량 및 염기(바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 가장 바람직하게는 탄산칼륨) 1 내지 1.5당량(바람직하게는 1.1당량)을 임의로 물과 혼합된 희석액(예: 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산, 석유 에테르 또는 디옥산, 바람직하게는 사이클로헥산 또는 디에틸에테르) 중에서 교반한다.
0 내지 15℃(바람직하게는 5 내지 10℃)의 온도에서 유기 용매(예: 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산 또는 디옥산)에 용해된 화학식 A2의 아미노산 1당량을 적가한다. 반응 혼합물을 18 내지 30℃(바람직하게는 약 22℃)의 온도로 교반하면서 가열한 후 10 내지 24시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 더 교반한다. 이어서, 희석액을 증류시키고, 잔류물을 물과 함께 배합하고 혼합물을 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트(바람직하게는 에틸 아세테이트)와 같은 유기 용매로 2 내지 3회 추출한다. 합해진 유기 추출물들을 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔류물(화합물 A3)은 정제 처리 없이 단계 2에 사용될 수 있다.
단계 2A
단계 1A에서 얻은 화합물 A3을 니트로 그룹에서 환원시키고 고리화하여 화학식 A4의 화합물을 제조한다(반응식 2A).
[반응식 2A]
Figure pat00010
단계 2A에서, 니트로 화합물 A3 1당량을 산(바람직하게는 빙초산, 포름산 또는 염산, 가장 바람직하게는 빙초산)에 용해시키고, 50 내지 70℃(바람직하게는 약 60℃)로 가열한다. 이어서, 환원제(예: 아연, 주석 또는 철, 바람직하게는 철 조각)를 첨가하여 발열 반응을 완결시키고, 혼합물을 100 내지 125℃(바람직하게는 약 117℃)에서 0.2 내지 2시간(바람직하게는 0.5시간) 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각한 후 철염을 여과시키고 용매를 증류시킨다. 잔류물을 용매 또는 용매 혼합물(예: 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 9/1 및 반포화 NaCl 용액)에 용해시키고, 예를 들어 키젤거를 통해 여과한다. 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물(화합물 A4)은 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제되거나 조 생성물로서 합성 단계 3A에 사용될 수 있다.
단계 3A
단계 2A에서 얻은 화합물 A4을 반응식 3A에 도시된 바와 같이 친전자 치환 반응시켜서 화학식 A5의 화합물을 수득한다.
[반응식 3A]
Figure pat00011
단계 3A에서 화학식 A4의 아미드 1당량을 유기 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드)에 용해시키고 약 -5 내지 5℃(바람직하게는 0℃)로 냉각한다.
이어서, 수소화나트륨 0.9 내지 1.3당량 및 메틸화 시약(예: 메틸 요오다이드) 0.9 내지 1.3당량을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 0 내지 10℃(바람직하게는 약 5℃)에서 0.1 내지 3시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반하고, 임의로 이 온도에서 12시간 동안 더 방치시킬 수 있다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 침전물을 단리한다. 잔류물(화합물 A5)은 크로마토그래피(바람직하게는 실리카겔 사용) 또는 결정화에 의해 정제되거나 조 생성물로서 합성 단계 4A에 사용될 수 있다.
단계 4A
단계 3A에서 얻은 화합물 A5를 아민화하여 화학식 A9의 화합물을 수득하는 단계(반응식 4A)는, 변형 방법 4.1A에 대해서는 예를 들면 (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221 또는 (b) F.H.S. Curd, F.C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348, 변형 방법 4.2A에 대해서는 예를 들면 (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513 또는 (c) N.P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810의 문헌에 공지된 방법들을 사용하여 수행할 수 있다.
[반응식 4A]
Figure pat00012
일례로 변형 방법 4.1A에서, 화합물 A5 1당량과 화합물 A6 1 내지 3당량(바람직하게는 약 2당량)을 용매 없이 또는 유기 용매(예: 설폴란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디옥산, 바람직하게는 설폴란) 중에서 0.1 내지 4시간(바람직하게는 1시간) 동안 100 내지 220℃(바람직하게는 약 160℃)에서 가열한다. 냉각 후, 생성물 A9를 유기 용매 또는 용매 혼합물(예: 디에틸에테르/메탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸에테르, 바람직하게는 디에틸에테르/메탄올 9/1)을 첨가하여 결정화하거나 크로마토그래피로 정제한다.
일례로 변형 방법 4.2A에서, 화합물 A5 1당량과 화합물 A6 1 내지 3당량을 산, 예를 들면 10 내지 38% 염산 1 내지 10당량 및/또는 알코올(예: 에탄올, 프로판올, 부탄올, 바람직하게는 에탄올)과 함께 환류 온도에서 1 내지 48시간(바람직하게는 약 5시간) 동안 교반한다. 침전된 생성물 A9를 여과하고 임의로 물로 세척한 후 건조시키고 적합한 유기 용매로부터 결정화한다.
일례로 변형 방법 4.3A에서, 화합물 A5 1당량과 화합물 A7 1 내지 3당량을 용매(예: 톨루엔 또는 디옥산)에 용해시키고 포스핀 리간드(예: 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 및 팔라듐 촉매(예: 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐(0)) 및 염기(예: 탄산세슘)와 함께 배합하고, 1 내지 24시간(바람직하게는 17시간) 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 예를 들면 실리카겔로 정제하고 생성물 A8을 용액으로부터 단리시키거나 적합한 결정화에 의해 수득한다. 생성물 A8을 적합한 용매(예: 디옥산)에 용해시키고 산(예: 반농축 염산)과 함께 예를 들면 3:1의 용매 대 산의 비율로 혼합한다. 이어서, 혼합물을 1 내지 48시간(예: 12시간) 동안 환류시키고, 형성된 침전물을 단리한다. 필요에 따라 생성물 A9를 결정화에 의해 정제한다.
단계 5A
[반응식 5A]
Figure pat00013
일례로, 화합물 A9 1당량을 활성화 시약, 예를 들면 0-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 염기, 예를 들면 1.5당량의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 함께 유기 희석액, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 아민 A10 1당량을 첨가한 후 반응 혼합물을 20 내지 100℃에서 0.1 내지 24시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한다. 예로서 결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 화학식 A11의 생성물을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같은 합성 실시예와 동일한 방법으로 합성될 수 있다. 실시예의 번호는 표 2에 사용된 번호와 일치한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 예시적 방법일 뿐 본 발명을 제한하지 않는다.
합성에 사용되는 일부 중간체 화합물의 제조도 아래에 설명된다.
산의 제조
표 2의 실시예 94 및 95의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z1을 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00014
D-알라닌 메틸 에스테르×HCl 50.0g(0.48mol)과 사이클로헥사논 49.1g(0.50mol)을 디클로로메탄 300㎖에 첨가한 후 나트륨 아세테이트 41.0g(0.50mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 159.0g(0.75mol)과 배합한다. 혼합물을 밤새 교반한 후 10% 탄산수소나트륨 용액 300㎖를 첨가한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상들을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z1a(투명한 액체) 72.5g.
화합물 Z1a 72.5g을 물 500㎖에 넣고 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 76.6g(0.39mol)을 첨가한다. -5℃의 온도에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가한다. 혼합물을 -5℃에서 3시간, 이어서 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시 생성물이 결정화된다. 수득량: 화합물 Z1b(황색 결정) 48.0g.
화합물 Z1b 48.0g을 빙초산 350㎖에 용해시키고 60℃로 가열한다. 온도를 105℃로 상승시키면서 철 분말 47.5g을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 셀룰로오스를 통해 고온 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 중에서 교반한 후 흡입 여과하고, 담회색 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 묽은 암모니아와 물로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 활성 목탄을 통해 여과한 후 증발시킨다. 약간 더 밝은 회색의 고체가 얻어진다. 수득량: 화합물 Z1c(담회색 결정) 29.5g.
화합물 Z1c 32.1g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 넣고 메틸 요오다이드 13㎖(0.2mol)와 배합한다. -5℃에서 수소화나트륨 6.4g(0.16mol)을 60% 광물유 분산액으로서 회분식으로 첨가한다. 2시간 후 반응 혼합물을 얼음물 800㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z1d(베이지색 결정) 33.0g.
화합물 Z1d 4.0g과 4-아미노-3-메틸벤조산 2.3g(15mmol)을 에탄올 50㎖와 물 120㎖에 현탁시키고, 진한 염산 2㎖와 배합한 후 48시간 동안 환류시킨다. 냉각시 형성된 침전물을 흡입 여과하고 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z1(무색 결정) 2.9g.
표 2의 실시예 188 및 실시예 203의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z2를 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00015
D-알라닌 에틸 에스테르×HCl 128.2g(0.83mol)과 사이클로펜타논 71.5g(0.85mol)의 디클로로메탄 1500㎖ 중의 용액을 나트륨 아세테이트 70.1g(0.85mol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 265.6g(1.25mol)과 함께 배합한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 10% 탄산수소나트륨 용액 1.5ℓ에 붓는다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상들을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z2a(무색 오일) 143.4g.
화합물 Z2a 66.0g을 물 500㎖에 넣고 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 85.0g(0.44mol)과 함께 배합한다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기상들을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 암적색 고체를 석유 에테르와 함께 교반하고 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z2b(황색 결정) 88.0g.
화합물 Z2b 88.0g을 빙초산 1,000㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 85g과 함께 회분식으로 배합하면서 온도를 110℃로 상승시킨다. 이것을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 셀룰로오스를 통해 고온 흡입 여과하고 증발시킨다. 갈색 고체를 물 700㎖와 함께 교반하고 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z2c(담갈색 결정) 53.3g.
화합물 Z2c 53.3g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 용해시키고 메틸 요오다이드 13㎖(0.21mol)와 배합한다. -5℃에서 수소화나트륨 5.0g(0.21mol)을 60% 광물유 분산액으로서 회분식으로 첨가한다. 12시간 후 반응 혼합물을 얼음물 1,000㎖에 붓고, 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z2d(무색 결정) 40.0g.
화합물 Z2d 4.0g과 4-아미노-3-클로르벤조산 2.8g(16mmol)을 에탄올 25㎖와 물 60㎖에 현탁시키고 진한 염산 3㎖와 배합한 후 43시간 동안 환류시킨다. 냉각시 형성된 침전물을 흡입 여과하고 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z2(무색 결정) 0.9g.
표 2의 실시예 19, 21, 22, 23, 45, 46, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 및 187의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z3을 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00016
D-2-아미노부티르산 54.0g(0.52mol)을 메탄올 540㎖에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 132g(1.1mol)과 함께 빙냉시키면서 서서히 배합한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키면서 증발시킨다. 남은 오일을 3급-부틸메틸에테르 540㎖와 배합하고, 형성된 무색 결정을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z3a(무색 결정) 78.8g.
화합물 Z3a 74.2g 및 사이클로펜타논 43.5㎖(0.49mol)를 디클로메탄 800㎖에 용해시킨다. 0℃에서 나트륨 아세테이트 40.0g(0.49mol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 150.0g(0.71mol)을 첨가한 후 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 20% 탄산수소나트륨 용액 500㎖를 첨가한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상들을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z3b(담황색 오일) 85.8g.
화합물 Z3b 40.0g과 탄산칼륨 30.0g(0.22mol)을 아세톤 600㎖에 현탁시키고, 아세톤 200㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 45.0g(0.23mol)과 함께 빙냉시키면서 배합한다. 12시간 후 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5.0g을 더 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트 800㎖와 물 600㎖에 용해시킨 후 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합해진 유기상들을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z3c(갈색 오일) 75.0g.
화합물 Z3c 100g을 빙초산 650㎖에 용해시키고 70℃에서 철 분말 20g을 회분식으로 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 1시간, 이어서 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 키젤거를 통해 고온 여과한다. 반응 혼합물을 증발시키고 메탄올/디클로로메탄에 용해시킨 후 실리카겔에 도포하고 에틸 아세테이트를 사용하여 속슬렛 추출에 의해 정제한다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올과 함께 교반한다. 수득량: 화합물 Z3d(담갈색 결정) 30.0g.
화합물 Z3d 25.0g과 메틸 요오다이드 6.5㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 250㎖에 넣고 -10℃에서 수소화나트륨 3.8g(0.95mol)을 60% 광물유 분산액으로서 첨가한다. 이것을 0℃에서 20분, 이어서 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 마지막으로 얼음을 첨가한다. 반응 혼합물을 증발시키고 물 300㎖와 배합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z3e(무색 고체) 23.0g.
화합물 Z3e 6.0g과 4-아미노-3-메톡시벤조산 5.1g(31mmol)을 에탄올 90㎖와 물 350㎖에 현탁시키고, 진한 염산 3.5㎖와 배합한 후 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르와 함께 교반한 후 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z3(밝은 베이지색 결정) 6.3g.
표 2의 실시예 81, 82, 93 및 137의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z4를 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00017
에틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트×HCl 25.0g(0.19mol)과 사이클로펜타논 16.8g(0.20mol)을 디클로로메탄 300㎖에 용해시키고 나트륨 아세테이트 16.4g(0.20mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 61.7g(0.29mol)과 함께 배합한다. 이것을 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 붓는다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상들을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z4a(무색 오일) 34.5g.
디에틸 에테르 350㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 42.5g(0.22mol)을 물 350㎖ 중의 화합물 Z4a 34.5g의 혼합물에 첨가한다. -5℃에서 혼합물을 10% 탄산수소칼륨 용액 80㎖와 배합하고 주위 온도에서 밤새 교반한다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출한다. 합해진 유기상들을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z4b(갈색 오일) 53.8g.
화합물 Z4b 20.1g을 빙초산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 19.1g과 함께 회분식으로 배합하면서 온도를 100℃로 상승시킨다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 셀룰로오스를 통해 흡입 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 중에서 교반하고 황색 침전물을 흡입 여과한다. 여과물을 묽은 암모니아와 물로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 디에틸 에테르를 첨가한 후 추가의 생성물이 결정화된다. 수득량: 화합물 Z4c(황색 결정) 4.0g.
화합물 Z4c 7.8g과 메틸 요오다이드 2.6㎖(0.04mol)를 디메틸아세트아미드 100㎖에 용해시키고 -5℃에서 수소화나트륨 1.5g(0.04mol)을 60% 광물유 분산액으로서 회분식으로 첨가한다. 2시간 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z4d(담갈색 결정) 7.5g.
화합물 Z4d 3.0g과 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.9g(11mmol)을 에탄올 40㎖와 물 80㎖에 현탁시키고, 진한 염산 2㎖와 배합한 후 20시간 동안 환류시킨다. 4-아미노-3-메톡시벤조산 0.5g을 더 첨가하고 48시간 동안 환류시킨다. 냉각시 형성된 침전물을 흡입 여과하고 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z4(무색 결정) 2.1g, 융점: 222-223℃.
표 2의 실시예 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 및 212의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z5를 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00018
에틸 2-브로모이소부티레이트 73.4㎖(0.5mol), 3-메틸-1-부틸아민 87.1㎖(0.75mol), 나트륨 요오다이드 82.5g(0.6mol) 및 탄산칼륨 76.0g(0.6mol)의 에틸 아세테이트 1,000㎖ 중의 혼합물을 3일 동안 환류시킨다. 존재하는 모든 염들을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z5a(적색 오일) 97.0g.
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 49.0g(0.25mol)과 탄산칼륨 38.3g(0.28mol)을 아세톤 500㎖에 현탁시키고, 0℃에서 아세톤 375㎖ 중의 화합물 Z5a 93.0g과 함께 배합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 여과 및 증발시킨다. 에틸 아세테이트에 용해된 잔류물을 물로 세척하고 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z5b(갈색 오일) 102.7g.
화합물 Z5b 22.7g을 빙초산 350㎖에 용해시키고 60℃에서 철 분말 17.4g과 함께 회분식으로 배합한다. 첨가를 마친 후 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고 고온 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9:1) 200㎖에 용해시키고 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 키젤거를 통해 흡입 여과한 후 MgSO4로 건조시키고 증발시키고 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)로 정제한다. 수득량: 화합물 Z5c(무색 결정) 1.9g.
화합물 Z5c 1.9g을 디메틸아세트아미드 32㎖에 용해시키고, 60% 광물유 분산액으로서의 수소화나트륨 0.3g(7mmol)과 함께 빙냉하면서 배합한다. 10분 후 메틸 요오다이드 0.5㎖(7mmol)를 첨가하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 물과 배합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z5d(무색 결정) 1.6g.
화합물 Z5d 14.0g과 4-아미노-3-메톡시벤조산 10.0g(0.06mol)을 디옥산 200㎖와 물 80㎖에 현탁시키고 진한 염산 10㎖와 배합한 후 40시간 동안 환류시킨다. 냉각시 형성된 침전물을 흡입 여과하고 물, 디옥산 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z5(무색 결정) 13.9g.
표 2의 실시예 88, 194, 229 및 89의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z6를 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00019
L-2-아미노부티르산 6.0g(0.06mol)을 0.5M 황산 80㎖에 첨가하고 0℃에서 물 15㎖ 중의 나트륨 니트라이트 5.5g(0.08mol)과 함께 배합한다. 반응 혼합물을 0℃에서 22시간 동안 교반하고, 암모늄 설페이트와 배합한 후 여과한다. 여과액을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기물을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z6a(황색 오일) 6.0g.
메탄올 200㎖를 티오닐 클로라이드 65.0㎖(0.89mol), 및 메탄올 50㎖ 중의 화합물 Z6a 76.0g과 함께 빙냉하면서 순차적으로 배합한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간, 이어서 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 메탄올과 남은 티오닐 클로라이드를 0℃에서 진공 제거한다. 수득량: 화합물 Z6b(황색 오일) 40.0g.
트리플루오로메탄설폰산 무수물 30.0㎖(0.17mol)를 디클로로메탄 150㎖에 첨가하고, 빙냉하면서 1시간 이내에 화합물 Z6b 20.0g 및 피리딘 14.0㎖(0.17mol)의 디클로로메탄 50㎖ 중의 용액을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 형성된 모든 염을 흡입 여과한 후 물 100㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z6c(담황색 오일) 42.0g.
디클로로메탄 200㎖ 중의 화합물 Z6c 42.0g을 빙냉하면서 1시간 이내에 아닐린 15.5㎖(0.17mol) 및 트리에틸아민 24.0㎖(0.17mol)의 디클로로메탄 400㎖ 중의 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간, 추가로 35℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 남은 잔류물을 증류(95 내지 100℃, 1×10-3mbar)에 의해 정제한다. 수득량: 화합물 Z6d(무색 오일) 14.0g.
화합물 Z6d 14.0g 및 탄산칼륨 16.0g(0.1mol)을 아세톤 100㎖에 현탁시키고 10℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 16.0g(0.08mol)과 배합한다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반한 후 형성된 모든 염을 흡입 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300㎖에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z6e(갈색 오일) 31.0g.
화합물 Z6e 31.Og을 빙초산 200㎖에 용해시키고 60℃에서 철 분말 10g과 함께 회분식으로 배합하면서 온도를 85℃로 상승시킨다. 혼합물을 60℃에서 1시간 더 교반한 후 키젤거를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올과 함께 교반한다. 수득량: 화합물 Z6f(갈색 결정) 4.5g.
화합물 Z6f 4.5g과 메틸 요오다이드 1.0㎖(16mmol)의 디메틸아세트아미드 100㎖ 중의 혼합물에 -20℃에서 수소화나트륨 0.6g(16mmol)을 60% 광물유 분산액으로서 회분식으로 첨가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물 50㎖와 배합하고 증발시킨다. 잔류물을 물 200㎖와 함께 교반한 후 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르로 세척한다. 수득량: 화합물 Z6g(무색 결정) 4.5g.
화합물 Z6g 1.5g과 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 1.4g(8mmol)의 톨루엔 30㎖ 중의 현탁액을 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.4g(0.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 0.23g(0.3mmol) 및 탄산세슘 7.0g(21mmol)과 함께 배합하고 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔에 적용하고 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제한다. 수득량: 화합물 Z6h(황색 결정) 1.7g.
화합물 Z6h 1.7g을 디옥산 50㎖에 용해시키고 반농축 염산 15㎖와 배합한 후 12시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z6(무색 고체) 1.1g.
표 2의 실시예 26, 20, 32, 56, 101, 112 및 209의 화합물을 합성하기 위하여, 첫째로 중간체 화합물 Z7을 후술하는 바와 같이 제조한다.
Figure pat00020
D-알라닌 메틸 에스테르×HCl 50.0g(0.36mol)을 디클로로메탄 500㎖ 및 아세톤 35㎖에 현탁시키고, 나트륨 아세테이트 30.0g(0.37mol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 80.0g(0.38mol)과 함께 배합한다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 붓는다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z7a(황색 오일) 51.0g.
화합물 Z7a 51.0g의 물 450㎖ 중의 현탁액을 디에틸 에테르 450㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 80.0g(0.41mol)과 함께 배합한다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득량: 화합물 Z7b(황색 오일) 74g.
화합물 Z7b 18.6g을 빙초산 200㎖에 용해시키고 60℃에서 철 분말 20.0g과 함께 회분식으로 배합한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후 셀룰로오스를 통해 흡입 여과한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 진한 암모니아로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 화합물 Z7c(무색 결정) 9.8g.
화합물 Z7c 17.0g과 메틸 요오다이드 7㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 200㎖에 용해시키고 -5℃에서 60% 광물유 분산액으로서의 수소화나트륨 4.0g(0.1mol)과 함께 배합한다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 얼음물 300㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 석유 에테르와 함께 교반한다. 수득량: 화합물 Z7d(베이지색 결정) 14.8g.
화합물 Z7d 0.9g과 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.5g(9mmol)을 30분간 210℃로 가열한다. 냉각한 후 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 얻어진 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 화합물 Z7(회색 결정) 1.2g.
아래의 산들은 예를 들면 상술한 합성 방법과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
Figure pat00021

아미노 성분 L-R5의 합성
화학식
Figure pat00022
의 1,1-디메틸-2-디메틸아미노-1-일-에틸아민 및 화학식
Figure pat00023
의 1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민은 다음과 같은 참조 문헌에 따라 제조될 수 있다: (a) S. Schuetz et al., Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763, (b) V.M. Belikov et al., Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216 및 (c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.
다른 아민들은 상기 설명된 문헌의 변형된 방법에 의해 다음과 같이 제조될 수 있다.
1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일- 에틸아민
Figure pat00024
모르폴린 8.7㎖와 2-니트로프로판 9.3㎖를 빙냉하면서 반응시키고 포름알데하이드(37%) 7.5㎖와 0.5mol/ℓ NaOH 용액 4㎖를 서서히 적가한다(<10℃). 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간, 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 물과 에테르로 처리하고 수성상을 에테르로 3회 추출한다. 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 디옥산(4mol/ℓ) 중에서 HCl과 배합한 후, 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 수득량: 백색 분말 21.7g. 백색 분말 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고 RaNi 2g을 첨가하고 35℃ 및 50psi에서 40분 동안 수소로 처리한다. 이로써 1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민 3.6g이 얻어진다.
하기 아민들도 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
1,1-디메틸-N- 메틸피페라진 -1-일- 에틸아민
Figure pat00025

1,1-디메틸-2- 피롤리딘 -1-일- 에틸아민
Figure pat00026

1,3- 디모르폴린 -2-아미노-프로판
Figure pat00027
1,3-디모르폴린-2-니트로프로판(제조원: Messrs. Aldrich) 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고 RaNi 2g을 첨가하고 30℃ 및 50psi에서 5.5시간 동안 수소로 처리한다. 이로써 1,3-디모르폴린-2-아미노-프로판 4.2g이 얻어진다.
4- 아미노벤질모르폴린
Figure pat00028
이 아민의 제조 방법은 문헌[참조: S. Mitsuru et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063]에 설명되어 있다.
4-아미노-1- 테트라하이드로 -4H-피란-4-일-피페리딘
Figure pat00029
4-3급-부틸옥시카보닐-아미노피페리딘 2Og(100mmol)을 CH2Cl2 250㎖에 용해시키고, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 10g(100mmol) 및 NaBH(OAc)3 42g(200mmol)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 물과 탄산칼륨을 첨가하고 유기상을 분리시키고 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 200㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 100㎖와 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 CHCl3에 용해시키고 다시 증발시킨 후 아세톤에 용해시키고 에테르성 HCl를 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 수득량: 14.3g(56%).
시스 - 및 트랜스-4- 모르폴리노 - 사이클로헥실아민
Figure pat00030

디벤질 -4- 모르폴리노 - 사이클로헥실아민
4-디벤질사이클로헥사논 3.9g(30mmol)을 CH2Cl2 100㎖에 용해시키고 모르폴린 3.9g(45mmol) 및 NaBH(OAc)3 9.5g(45mmol)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 물과 탄산칼륨을 첨가하고 유기상을 분리시키고 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(약 20㎖의 실리카겔; 약 500㎖의 에틸 아세테이트 90/메탄올 10 + 1% 진한 암모니아)을 통해 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시킨다. 수득량: 시스-이성체 6.6g(60%) 및 트랜스-이성체 2g(18%).
달리, 트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민은 다음과 같은 방법으로 제조될 수도 있다.
4-디벤질사이클로헥사논 33g(112mmol)을 MeOH 300㎖에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 17.4g(250mmol)과 배합한 후 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 증발시키고 물 500㎖ 및 탄산칼륨 50g과 배합하고 디클로로메탄 300㎖로 2회 추출한다. 유기상을 건조시키고 진공 중에서 증발시킨 후 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화하고 EtOH 1.5ℓ에 용해시키고 70℃로 가열한다. 나트륨 166g을 회분식으로 첨가하고 나트륨이 용해될 때까지 혼합물을 환류시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 100㎖와 배합한 후 에테르 400㎖로 2회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 건조한 후 진공 증발시키고 칼럼(약 1.5ℓ의 실리카겔; 약 2ℓ의 에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 2% 진한 암모니아)을 사용하여 트랜스 이성체를 단리한다. 수득량: 12.6g(41.2%).
트랜스-1-아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산 6.8g(23mmol)을 DMF 90㎖에 용해시키고 2,2'-디클로로에틸 에테르 5㎖(42mmol) 및 탄산칼륨 5g과 함께 100℃에서 8시간 동안 교반한다. 냉각한 후 물 30㎖를 첨가하고, 침전된 결정을 흡입 여과한 후 짧은 칼럼(약 20㎖의 실리카겔, 약 100㎖의 에틸 아세테이트)을 통해 정제한다. 잔류물을 메탄올과 진한 HCl로부터 디하이드로클로라이드로서 결정화한다. 수득량: 7.3g(72.4%).
트랜스-4- 모르폴리노 - 사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 7.2g(16.4mmol)을 MeOH 100㎖에 용해시키고 30 내지 50℃에서 Pd/C(10%) 1.4g으로 수소화한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 에탄올과 진한 HCl로부터 결정화한다. 수득량: 3.9g(93%).
시스 이성체는 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
시스 - 및 트랜스-4- 피페리디노 - 사이클로헥실아민
Figure pat00031

트랜스- 디벤질 -4- 피페리디노 - 사이클로헥실아민
트랜스-1-아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산(실시예 2 참조) 2.0g(6.8mmol)을 DMF 50㎖에 용해시키고 1,5-디브로모펜탄 1.6g(7mmol) 및 탄산칼륨 2g과 함께 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고 물과 배합한 후 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하고 건조시킨 다음, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 칼럼(약 100㎖의 실리카겔, 약 500㎖의 에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 1% 진한 암모니아)을 사용하여 정제한다. 목적하는 분획물을 진공 중에서 증발시키고 석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 1.2g(49%).
트랜스-4- 피페리디노 - 사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민 1.7g(4.8mmol)을 MeOH 35㎖에 용해시키고 20℃에서 Pd/C(10%) 350㎎ 상에서 수소화한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 에탄올과 진한 HCl로부터 결정화한다. 수득량: 1.1g(78%).
시스 이성체는 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
시스 - 및 트랜스-4-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 사이클로헥실아민
Figure pat00032
4-디벤질사이클로헥사논 4.1g(25.3mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 N-페닐피페라진 7.4g(25.3mmol) 및 NaBH(OAc)3 7.4g(35mmol)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 물과 탄산칼륨을 첨가하고 유기상을 분리시키고 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 0.5% 진한 암모니아)로 정제한다. 수득량: 시스-이성체 1.7g(15.8%) 및 트랜스-이성체 0.27(2.5%).
트랜스-4-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 270㎎(0.61mmol)을 MeOH 5㎖에 용해시키고 20 내지 30℃에서 Pd/C(10%) 40㎎으로 수소화한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 에탄올과 진한 HCl로부터 결정화한다. 수득량: 110㎎(69%).
시스 이성체는 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
시스 - 및 트랜스-4-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로헥실아민
Figure pat00033
4-디벤질사이클로헥사논 9.8g(33.4mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 N-사이클로프로필메틸피페라진 5.6g(40mmol) 및 NaBH(OAc)3 8.5g(40mmol)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 물과 탄산칼륨을 첨가하고 유기상을 분리시키고 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(약 50㎖의 실리카겔, 약 3ℓ의 에틸 아세테이트 95/메탄올 5 + 0.25% 진한 암모니아)로 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시킨다. 더욱 신속하게 용리되는 시스 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 트랜스-화합물은 에탄올 + 진한 HCl로부터 결정화한다. 수득량: 시스-이성체 8.5g(61%) 및 트랜스-이성체 2.2(13%).
시스 -4-(4- 사이클로프로필메틸 -피페라진-1-일)- 사이클로헥실아민
시스-디벤질-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 8.5g(20mmol)을 MeOH 170㎖에 용해시키고 30 내지 50℃에서 Pd/C(10%) 1.7g 상에서 수소화한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 에탄올과 진한 HCl로부터 결정화한다. 수득량: 4.4g(91%).
트랜스-이성체는 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예의 합성
실시예 152
화합물 Z1O 0.15g, TBTU 0.14g 및 DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 90㎕를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출한다. 유기상에 석유 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 수득량: 베이지색 고체 0.16g.
실시예 164
화합물 Z1O 0.1Og, TBTU 0.1g 및 DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 디메틸아미노프로필아민 44㎕를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출한다. 유기상에 석유 에테르, 에테르 및 아세톤을 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 수득량: 황색 고체 0.08g.
실시예 242
화합물 Z1O 0.15g, TBTU 0.14g 및 DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 1-(2-아미노에틸)피페리딘 75㎕를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출한다. 유기상에 석유 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 수득량: 황색 고체 0.14g.
실시예 188
화합물 Z2 0.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.05㎖를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 33㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 더 교반한다. 용액을 물 20㎖로 추출한 후 진공 중에서 증발시킨다. 에테르를 사용하여 생성물을 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.047g.
실시예 203
화합물 Z2 0.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.5㎖를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 4-아미노-1-벤질피페리딘 50㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 더 교반한다. 용액을 물 20㎖로 추출한 후 진공 중에서 증발시킨다. 이어서, 잔류물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 처리하고, 단리된 생성물을 에테르로 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.015g.
실시예 94
화합물 Z1 0.17g, TBTU 0.19g 및 DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 63㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 더 교반한다. 이 용액에 물 50㎖와 탄산칼륨 1g을 첨가하고 상 분리 카트리지를 사용하여 유기상을 분리한 후 진공 중에서 증발시킨다. 이어서, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 정제된 생성물을 에테르로 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.1g.
실시예 95
화합물 Z1 0.17g, TBTU 0.19g 및 DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 엑소-3-β-아미노-트로판 77㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 더 교반한다. 이 용액에 물 50㎖와 탄산칼륨 1g을 첨가하고 상 분리 카트리지를 사용하여 유기상을 분리한 후 진공 중에서 증발시킨다. 이어서, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 정제된 생성물을 에테르로 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.03g.
실시예 46
화합물 Z3 0.15g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 1-메틸-4-아미노피페리딘 50㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 물로 추출한 후 증발시킨다. 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트로 용해시키고 에테르와 석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.025g.
실시예 80
화합물 Z8 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 1-메틸-4-아미노피페리딘 100㎎을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 탄산칼륨 희석 용액으로 추출하고 증발시킨다. 잔류물을 에테르를 사용하여 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.12g.
실시예 190
화합물 Z8 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 4-아미노-1-벤질피페리딘 0.13g을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 메틸렌 클로라이드 10㎖로 희석하고 물 20㎖로 추출한다. 그런 다음, 생성물을 실리카겔을 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트와 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 화합물 Z8 0.23g.
벤질아민 Z8 0.23g을 메탄올 10㎖에 용해시키고 Pd/C 50㎎과 배합하고 25℃에서 3시간 동안 3bar하에 수소화한다. 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 백색 결정이 생성된다. 이들을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 처리하고 에틸 아세테이트와 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.075g.
실시예 196
화합물 Z1O O.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 아민 67㎎을 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출한다. 그런 다음 이들을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 처리하고 잔류물을 아세톤에 용해시킨 후 에테르성 HCl과 배합하고, 형성된 침전물을 단리한다. 수득량: 담황색 고체 0.09g.
실시예 166
화합물 Z1O 0.1g, TBTU 0.11g 및 DIPEA 0.14㎖를 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시키고 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 4-모르폴리노메틸페닐아민 55㎎을 첨가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 17시간 내에 주위 온도로 냉각한다. 이어서, 디메틸포름아미드를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 추출한다. 이어서, 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트와 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 황색을 띠는 결정 0.06g.
실시예 81
화합물 Z4 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.1g을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 탄산칼륨 수용액으로 추출한 후 증발시킨다. 에테르를 사용하여 생성물을 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.16g.
실시예 162
화합물 Z5 0.1g, TBTU 0.07g 및 DIPEA 0.15㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 20분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 15㎖로 희석하고 물 20㎖로 추출한다. 잔류물을 MeOH 및 아세톤에 용해시키고 에테르성 HCl 1㎖와 배합한 후 증발시킨다. 에테르, 에틸 아세테이트 및 소량의 MeOH를 사용하여 결정성 생성물을 수득한다. 수득량: 백색 결정 0.1g.
실시예 88
화합물 Z6 0.1g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고 물 10㎖로 추출한다. 에테르, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 결정성 생성물을 수득한다. 수득량: 백색 결정 0.6g.
실시예 89
화합물 Z6 0.1g, TBTU 0.08g 및 DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, N,N-디메틸네오펜탄디아민 37㎕를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고 물 10㎖로 추출한다. 그런 다음, 생성물을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피 처리하고 에틸 아세테이트, 에테르 및 석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.005g.
실시예 26
화합물 Z7 0.15g, TBTU 0.16g 및 DIPEA 1㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 30분간 교반한다. 이어서, 4-모르폴리노사이클로헥실아민 0.1g을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 더 교반한다. 이어서, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한 후 침전물을 단리하고 물로 세척한다. 그런 다음, 이것을 디클로로메탄에 용해시키고 다시 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 수득량: 백색 결정 0.1g.
실시예 9
화합물 Z9 150㎎과 아민 93㎎을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 TBTU 160㎎ 및 DIPEA 1㎖와 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한다. 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨 후 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 수득량: 82.0㎎.
실시예 16
화합물 Z8 150㎎과 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민 73㎎을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 TBTU 160㎎(0.50mmol) 및 DIPEA 1㎖와 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한다. 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 수득량: 87.0㎎.
실시예 37
화합물 Z9 100㎎과 3-아미노-1-에틸-피롤리딘 42㎎을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 TBTU 90㎎ 및 DIPEA 0.5㎖와 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한다. 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 24.0㎎.
실시예 120
화합물 Z11 100㎎과 4-아미노-1-테트라하이드로-4H-피란-4-일-피페리딘 73㎎을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 TBTU 90㎎ 및 DIPEA 0.5㎖와 함께 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한다. 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화한다. 수득량: 89㎎.
실시예 212
화합물 Z5 150㎎과 트랜스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민(하이드로클로라이드) 150㎎을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 TBTU 160㎎ 및 DIPEA 2㎖와 함께 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 배합한다. 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 칼럼(20㎖의 실리카겔, 300㎖의 에틸 아세테이트 90/메탄올 10 + 2% 진한 암모니아)을 사용하여 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 수득량: 140㎎.
실시예 232
화합물 Z11 390㎎과 트랜스-4-(4-3급-부틸옥시카보닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민 240㎎을 NMP 2.5㎖에 용해시키고 TBTU 482㎎ 및 트리에틸아민 1㎖와 함께 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 물 100㎖과 탄산칼륨 200㎎을 첨가하고, 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척한 후 실리카겔 칼럼을 통해 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시키고 디클로로메탄 2㎖에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 2㎖와 배합하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 또다시 물 100㎖와 탄산칼륨 200㎎와 배합하고 침전물을 흡입 여과한 후 물로 세척한다. 그런 다음, 침전물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 에탄올과 진한 염산으로부터 결정화한다. 수득량: 95㎎.
실시예 213
실시예 232의 화합물 60㎎을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고 아세트산 무수물 1㎖ 및 트리에틸아민 1㎖와 함께 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 물 및 암모니아와 배합한 후 침전된 결정을 흡입 여과하고 물 및 소량의 차가운 아세톤으로 세척한다. 수득량: 40㎎.
실시예 218
화합물 Z9 1.2g과 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일아민 0.5g을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고 TBTU 1.28g 및 트리에틸아민 4㎖와 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 물 50㎖와 탄산칼륨 0.5g을 첨가한 후 유기상을 분리시키고 건조시키고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고 1N 염산 25㎖ 및 메탄올 20㎖와 배합하고 50℃에서 30분간 교반한다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고 티오모르폴린 0.5g 및 NaBH(OAc)3 0.5g과 함께 실온에서 12시간 동안 교반한다. 물과 탄산칼륨을 첨가하고 유기상을 분리하고 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제한다. 적합한 분획물을 진공 중에서 증발시키고, 에테르성 HCl를 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 수득량: 트랜스-이성체 86㎎, 비결정성 분말.
실시예 187
디클로로메탄 5㎖ 중의 화합물 Z3 200㎎을 디이소프로필에틸아민 0.1㎖ 및 TBTU 180㎎과 배합하고 30분간 교반한다. 이어서 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 191㎎을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물과 배합하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 100:7)로 정제한다. 수득량: 128㎎(담황색 결정).
표 2에 나열된 화학식 I의 화합물들은 상기 설명된 방법과 동일하게 얻어진다. 표 2에 사용된 약어 X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각의 경우에 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 L-R5 대신에 표 2에 도시된 화학식 I에서의 위치에 대한 연결기를 나타낸다.
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055

Claims (15)

  1. 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 유사분열 조절제로서 폴로형 키나제(PLK: polo-like kinase)를 억제함으로써 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 I
    Figure pat00056

    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나, R1과 R2는 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 2 내지 5원의 알킬 브릿지를 형성하고,
    R3은 수소이거나, 임의로 치환된 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 그룹이거나, 임의로 치환되고/되거나 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 C3-C12-헤테로사이클로알킬, 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 C3-C12-헤테로사이클로알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
    R1과 R3 또는 R2와 R3은 함께 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 형성하고,
    R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C5-알킬옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 그룹이고,
    L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R5는 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택된 그룹이고,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4, R6 및 R7이 제1항에서 정의된 바와 같고,
    L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
    n이 1이고,
    m이 1 또는 2이고,
    R5가 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, R8-피페라지닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택된, 질소 원자를 통해 L에 결합된 그룹이고,
    R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체인 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 내지 R4, R6 및 R7이 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같고,
    L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한 헤테로아릴로부터 선택된 연결기이고,
    n이 0 또는 1이고,
    m이 1 또는 2이고,
    R5가 R8-피페리디닐, R8R9-피페라지닐, R8-피롤리디닐, R8-피페라지닐카보닐, R8-트로페닐, R8-모르폴리닐 및 R8-아자사이클로헵틸로부터 선택된, 탄소 원자를 통해 L에 결합된 그룹이고,
    R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 R5에서의 비치환 질소 치환체인 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 하기 표에 도시된 화학식 I의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 용도.
    Figure pat00057

    Figure pat00058

    Figure pat00059

    위의 표에서,
    각각의 경우에 사용된 약어 X1, X2, X3, X4 및 X5는 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 L-R5 대신에 표에 도시된 화학식 I에서의 위치에 대한 연결기를 나타낸다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴로형 키나제(PLK)가 PLK-1인 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 부적절한 세포 증식, 이동, 세포사멸 또는 혈관신생을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암종, 육종, 흑색종, 골수종, 혈액 종양, 림프종 및 소아암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 암이 백혈병인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 혼합 종양, 미분화 종양 및 이들의 전이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경색증, 전신성 경화증(경피증), 혼합성 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 자가면역성 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 자가면역성 관절염, 유육종증 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 균에 의한 질환의 국소 또는 전신 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체, 생리적 기능성 유도체 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 칸디다증, 크립토콕쿠스병, 아스페르길루스증, 털곰팡이증, 백선, 피부사상균증, 히스토플라스마증, 분아균증, 콕시듐증 및 주폐포자충으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 경구, 장, 경피, 정맥내, 복강내 또는 주사로 투여되는 용도.
  14. 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체 또는 생리적 기능성 유도체 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 사람 또는 사람이 아닌 포유동물의 신체에서의 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  15. 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약리적으로 허용되는 산 부가염, 용매 화합물, 수화물, 다형체 또는 생리적 기능성 유도체 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 언급된 1종 이상의 질환을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 언급된 1종 이상의 질환을 앓는 환자의 치료 방법.
KR1020137009370A 2004-08-14 2005-08-09 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논 KR101353990B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019359.1 2004-08-14
EP04019359 2004-08-14
PCT/EP2005/008626 WO2006018185A2 (en) 2004-08-14 2005-08-09 Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077005855A Division KR101283378B1 (ko) 2004-08-14 2005-08-09 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130043695A true KR20130043695A (ko) 2013-04-30
KR101353990B1 KR101353990B1 (ko) 2014-01-22

Family

ID=34926179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137009370A KR101353990B1 (ko) 2004-08-14 2005-08-09 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논
KR1020077005855A KR101283378B1 (ko) 2004-08-14 2005-08-09 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077005855A KR101283378B1 (ko) 2004-08-14 2005-08-09 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20060074088A1 (ko)
EP (3) EP1778240B1 (ko)
JP (2) JP2008509949A (ko)
KR (2) KR101353990B1 (ko)
CN (2) CN101022809A (ko)
AR (1) AR050694A1 (ko)
AU (1) AU2005274387B2 (ko)
BR (1) BRPI0513977A (ko)
CA (1) CA2575787C (ko)
ES (1) ES2800308T3 (ko)
IL (2) IL181304A (ko)
MX (2) MX2007001851A (ko)
NZ (1) NZ553722A (ko)
RU (1) RU2406503C2 (ko)
TW (1) TWI360420B (ko)
WO (1) WO2006018185A2 (ko)
ZA (1) ZA200700281B (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
JP2009525046A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アルファ−シヌクレインキナーゼ
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
TW200808325A (en) * 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2631003T3 (es) 2006-10-19 2017-08-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos
ATE497961T1 (de) 2006-12-14 2011-02-15 Vertex Pharma Als proteinkinaseinhibitoren geeignete verbindungen
EP2185559A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
CN103122001A (zh) 2007-09-25 2013-05-29 武田药品工业株式会社 Polo样激酶抑制剂
CA2713753A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Elan Pharma International Limited Alpha-synuclein kinase
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
KR20110039278A (ko) * 2008-06-23 2011-04-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제
WO2010025073A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroimidazo [ 1, 5-f] pteridines as polo-like kinase inhibitors
CN102020643A (zh) * 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2012007273A (es) * 2009-12-23 2012-12-17 Elan Pharm Inc Pteridinonas como inhibidores de la quinasa tipo polo.
US20120329803A1 (en) * 2010-02-17 2012-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones, method for production and use thereof
AU2011252808B2 (en) 2010-05-14 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
JP6022442B2 (ja) 2010-05-14 2016-11-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 男性用避妊組成物および使用方法
US9045445B2 (en) 2010-06-04 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
AR085406A1 (es) 2011-02-25 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Oxazinopteridinas y oxazinopteridinonas n-sustituidas
US20130131069A1 (en) * 2011-05-13 2013-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
EP3024464A1 (en) * 2013-07-26 2016-06-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of myelodysplastic syndrome
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
AR099052A1 (es) 2014-01-09 2016-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de azaindol
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111520A (ko) * 2014-01-31 2016-09-26 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
KR20160115953A (ko) 2014-01-31 2016-10-06 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도
CN105940005A (zh) 2014-01-31 2016-09-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
RU2722179C2 (ru) 2014-02-28 2020-05-28 Тэнша Терапеутикс, Инк. Лечение состояний, ассоциированных с гиперинсулинемией
MX2017001756A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diazepano y sus usos.
MX2017001757A (es) * 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
EP3212654B1 (en) 2014-10-27 2020-04-08 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
UA123946C2 (uk) 2015-09-11 2021-06-30 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
DE68908786T2 (de) 1988-06-16 1994-03-17 Smith Kline French Lab Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) * 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (ko) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
KR100400419B1 (ko) 1995-05-19 2003-12-18 신젠타 파티서페이션즈 아게 방향족니트로화합물의촉매적수소화방법
US5698556A (en) * 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
HU226167B1 (hu) 1996-09-23 2008-05-28 Lilly Co Eli Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE229955T1 (de) * 1998-08-11 2003-01-15 Pfizer Prod Inc Substituierte 1,8-naphthyridin-4(1h)-one als phosphodiesterase 4-inhibitoren
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
AU777468B2 (en) 1999-09-15 2004-10-21 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
PL358271A1 (en) 2000-03-06 2004-08-09 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
HUP0401293A3 (en) 2001-09-04 2008-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
ES2293965T3 (es) * 2001-12-14 2008-04-01 Laboratoires Serono Sa Metodo de inducir la ovulacion utilizando un modulador no polipeptidico de los niveles de camp.
PL372890A1 (en) * 2002-05-03 2005-08-08 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
CA2493908A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
EA008778B1 (ru) 2003-02-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20070134200A1 (en) 2003-03-26 2007-06-14 Wyeth Immunogenic composition and methods
CA2522158C (en) 2003-04-14 2018-03-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005067935A1 (de) * 2004-01-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2575804A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridinones used as plk (polo like kinase) inhibitors
EP1784406A1 (de) * 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
CA2617589A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP1994002A1 (en) * 2006-03-07 2008-11-26 AstraZeneca AB Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
EP2185559A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TW200612956A (en) 2006-05-01
KR101283378B1 (ko) 2013-07-08
WO2006018185A8 (en) 2006-06-01
AU2005274387B2 (en) 2011-03-17
US20080221099A1 (en) 2008-09-11
CN104055778A (zh) 2014-09-24
JP2012211178A (ja) 2012-11-01
CA2575787C (en) 2013-12-24
EP3560499A1 (en) 2019-10-30
KR20070044052A (ko) 2007-04-26
WO2006018185A2 (en) 2006-02-23
US20060074088A1 (en) 2006-04-06
AR050694A1 (es) 2006-11-15
KR101353990B1 (ko) 2014-01-22
JP2008509949A (ja) 2008-04-03
IL227841A (en) 2016-04-21
RU2007109109A (ru) 2008-09-20
EP1778240A2 (en) 2007-05-02
CA2575787A1 (en) 2006-02-23
IL181304A (en) 2015-05-31
IL181304A0 (en) 2007-07-04
BRPI0513977A (pt) 2008-05-20
TWI360420B (en) 2012-03-21
RU2406503C2 (ru) 2010-12-20
ZA200700281B (en) 2008-05-28
AU2005274387A1 (en) 2006-02-23
EP1778240B1 (en) 2020-03-25
EP2409706A1 (en) 2012-01-25
WO2006018185A3 (en) 2006-04-13
CN101022809A (zh) 2007-08-22
US8058270B2 (en) 2011-11-15
NZ553722A (en) 2010-08-27
ES2800308T3 (es) 2020-12-29
EP3560499B1 (en) 2024-03-06
MX2007001851A (es) 2007-03-28
IL227841A0 (en) 2013-09-30
MX343697B (es) 2016-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101353990B1 (ko) 암 질환의 치료를 위한 디하이드로프테리디논
KR100983462B1 (ko) 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
US8003786B2 (en) Dihydropteridinone compounds
US7208489B2 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-ones
KR20070050478A (ko) 세포 증식과 관련된 질환 치료용 배합물
JP2015508786A (ja) アミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体
CN112457306A (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
KR20150001967A (ko) 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체의 Ｔ315Ｉ-Ｂｃｒ-Ａｂｌ 점돌연변이종의 저해 활성
JP4484854B2 (ja) ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170106

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee