TWI360420B

TWI360420B - Dihydropteridinones for the treatment of cancer di

Info

Publication number: TWI360420B
Application number: TW094127427A
Authority: TW
Inventors: Gerd Munzert; Martin Steegmaier
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-08-12
Publication date: 2012-03-21
Also published as: MX2007001851A; KR101353990B1; KR101283378B1; WO2006018185A8; EP1778240A2; EP3560499A1; KR20130043695A; CA2575787A1; IL181304A; US20080221099A1; IL181304A0; RU2007109109A; CA2575787C; CN104055778A; WO2006018185A2; WO2006018185A3; MX343697B; US20060074088A1; US8058270B2; JP2012211178A

Description

1360420 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於通式（I)之二氫喋啶酮，

(I) 其中基團L、R1、R2 ' R3、R4和R5具有本申枝击甲明專利範圍和專利說明書中賦予之意義’ I需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，: 視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水:物、多形物、生理上之功能性衍生物或前驅藥物之形式，以及彼等在癌症治療中之用途。【先前技術】有絲分裂激酶（PLKs)為絲胺酸/酥胺酸激酶，在細胞週期的調節過程中扮演一重要角&。在本技藝之情況中有四種有絲分裂激酶，亦即PLK·卜pLK_2、pLK_3和pLK4。有絲分裂激酶在PLK真核細胞週期 <調節（例如哺乳動物細胞中有絲分裂過程之調節)中扮演著s要角&。特別是研究顯示 PLK_1對於有絲分裂之調節扮演-中心角色（Gl〇vei· et al 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, m〇i Bi〇l 103530.doc 1360420

Ce//. 12:1791-9)。PLK-1之過度表現似乎和腫瘤細胞，包括癌症細胞，具有強烈相關（WO 2004/014899)。PLK1對於各

種腫瘤類型例如非小細胞肺癌、鱗狀上皮細胞癌、乳癌、卵巢癌或曱狀腺乳突癌以及直腸癌之過度表現已經證實 (Wolf et al. 1997, Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer ☆ z·· 94，pages 148-152)。本發明之目的為提供可用於治療各種癌症之化合物。【發明内容】本發明係關於式（I)化合物之用途，

其中 R1、R2可為相同或是不同，係指氫或視需要經取代之 C 烧基’ 或

103530.doc 1360420 R和R係共同指2_至5·員烷基橋’其可包含1至2個子， ’、 R3係指氫或選自視需要經取代之cvc12•院基、c2_Cl2•稀基、C2-cu-炔基和Ce_Ci4芳基組成之基團或視需要選自經取代和/或經橋連之c3_Ci2-環烧基、c3 C"_ 環稀基、C”c12_聚環·、C7_Ci2_聚環稀基、C5_Ci2_螺環二，、C3-Cl2-雜較基，其係含有⑴個雜原子，以及CKw雜 %烯基組成之基團，其係含有丨至2個雜原子，或 ί或^'和R共同代表飽和或不飽和C3-C4-烧基橋，其可包含1個雜原子， R4係指選自氫、-CN、經基、_NR6R7和齒素組成之基團，或係指選自視需要經取代之Ci_C6-烷基、c2_c6•烯基、c2_C6_ 炔基、CVCV统氧基、C2_C5_稀氧基、c2_c5•块氧基、Ci_c6_ 烷硫基、CrC6_烷基亞砜基和Cl_C6_烷基磺醯基組成之基團， L係指鍵聯基團，其係選自視需要經取代之c2_Ci〇_烷基、 c2-c1()-烯基、c6-c14-芳基、-c2_c4-烷基芳基、 -CVCu-芳基-CVC4-烷基’視需要經橋連之C3_Ci2j烷基和雜芳基，其係含有1或2個氮原子， η係指0或1 m係指1或2 R5係指選自視需要經取代之嗎琳基、派咬基、味p井基、哌畊基羰基、吡咯啶基、tropenyl、R8·二酮曱基哌啡基、亞砜基嗎啉基、磺醯基嗎啉基、硫嗎啉基、_NR8R9和氮雜環

103530.doc 1360420 庚基， R、R可為相同或不同，係指氫或Ci_C4烷基，以及 R8、R9係指在R5上未經取代之氮取代基，其可為相同或不同，其係指氫或選自^6_貌基、燒基、C3-cla-環院基，C6_Cm^基、々C4院基·c6_ci4芳基"比績基"比咬基、嘴咬基、C,-C4-统氧基幾基、C6-Cl4_ 芳基幾基、Cl々燒基幾基、c6_Ci4芳基甲基氧基幾基、 C6-Cm-芳基磺醯基、Ci々烷基磺醯基和。·〜芳基_ C1-C4-烷基磺醯基組成之基團，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或前驅藥物之形式，狄用於製傷一醫藥組合物’其可利用抑制作為有絲分裂調即物之有絲分裂激酶’來治療人類或非人類哺乳動物體内之不正常細胞增生特性之疾病。較佳為根據本發明式⑴化合物之用途，其中 R至R4 '汉6和R7係如前述所定義且 L係指—鍵聯基團，其係選自視需要經取代之C2-Cld 基、C2_Cl°* C6-C-芳基、燒基_C6_Ci4芳基、芳基_Cl々烧基、視需要經橋連之C3_Ci2_環烧基和雜方基’其含有1或2個氮原子 η係指1 103530.doc 1360420 m係指1或2 r5係指經由一氮原子鍵結於L之基團，其係選自視需要經取代之嗎琳基、旅咬基' R8-略井基、°比洛咬基、tropenyl、 R -二網甲基哌畊基、亞砜基嗎啉基、磺醯基嗎啉基、硫嗎琳基、-NR8R9和氮雜環庚基， r8、R9係指在R5上未經取代之氮取代基氮取代基，其可為相同或不同之基團，氫或選自Ci_C6_烷基、-Ci_C4_烷基_ C3-C10-環院基、c3_Ci()_環烷基、c6_Ci4-芳基、_Ci c4·烷基_ C6-CM-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、Ci_C4·烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、Ci_c4•烷基羰基、c6_c^芳基甲基氧基羰基、C6_CU-芳基磺醯基、Q-C4-烷基磺醯基和C6-cl4-芳基-C1-C4-烷基磺醯基，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要為其醫藥上可接受酸加成鹽類。亦較佳為根據本發明式（I)化合物之用途，其中 R至R4、R6和R7係如前述所定義， L係指一鍵聯基團，其係選自視需要經取代之κ十烷基、c2-c1()-烯基、c6-C14·芳基、_c2-C4-烷基-C6-C14-芳基、 -Ce-Cu-方基_Ci_C4_烷基、視需要經橋連之環烷基和雜芳基，其含有1或2個氮原子 η係指〇或1 m係指1或2 R5係指經由一碳原子鍵結於L之基團，其係選自Μ哌啶 103530.doc -10· 基、R8R9-哌畊基、R8-吡咯啶基、R8·哌嗜基羰基、 R8-tr〇peny卜R8·嗎啉基和R8-氮雜環庚基，且 R8、R9係指在R5上未經取代之氮取代基，其可為相同或不同’氫或選自Ci-C6-烧基、炫基-C3-C10-環烧基、 C3-C1(r環烷基、c6-CH-芳基、-C丨-c4-烷基-C6-C14-芳基、„比喃基、吡啶基、嘧啶基、Cl_C4_烷氧基羰基、C6_Ci4_芳基羰基' CVCV烧基羰基、CVCw芳基甲基氧基羰基、c6_c"_ 芳基％醯基、Ci-C4·烷基磺醯基和Cg-Cu-芳基-Ci-CV烷基續醯基之基團，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要為其醫藥上可接受酸加成鹽類。特佳為根據本發明式⑴化合物之用途，其中 L、m、n和R3至R9係如前述所定義，且 R、R2可為相同或不同，其係指選自氫、Me、Et、卜之基團，或

Rl和R2共同形成c2-c4·烷基橋，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式’並視需要為其醫藥上可接受酸加成鹽類。特佳的為根據本發明式（I)化合物之用途，其中尺1、尺2、瓜、11和厌5至厌8係如前述所定義，且 103530.doc 1360420 R係导曰選自視七要經取代之C丨- Ci〇 -烧基、C3-C7 -環院基、CrCe-雜環烷基和C6-C14-芳基基團，或 R1和R3或R2和R3係共同指一飽和或未飽和C3_C4烷基橋，其可包含1至2個雜原子， R4係指選自氫、OMe、〇H、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、 NH2、F、CL、Br、0-炔丙基、〇_ 丁炔基、CN、SMe、NMe2、 CONH2、乙炔基、丙炔基、丁炔基和烯丙基之基團，且 L係指一鍵聯基團，其係選自視需要經取代之苯基 '苯基 ® 甲基、環己基和支鏈匸丨-匕-烷基，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要為其醫藥上可接受 , 酸加成鹽類。【實施方式】在另一具體實例中，本發明係關於本發明式（I)化合物之用途，其中該化合物係選自下列表中所示之式⑴化合物組成之基團。

103530.doc •12· 1360420

27 Η >^ch3 R 义〇、CH3 ό 0 44 Η X2>V/CH3 R X ό Η ό 1 % 55 Η ^N^CH3 R X ό <fH3 % 〜卞 5 58 Η ch3 R X ό CH3 〇、 102 Η x^ch3 R 上印八ch3 ?Η3 % ό "ό 103 Η Χ,Ν. 、CH3 R ch3 % 105 Η 、CH3 R 〇、ch3 ό 夕 110 Η R 文 h3c-^xch3 〇、ch3 ό ό 103530.doc -13- CK 、ch3 CH, R ό ---- 0、 ό 一 cy R ----— R ά 0、 ό ό ά ό R 文〇、ch3 ό 一 Λ H»C 〇^CHj R ----- ό \ ------- ----- Η 115 Η Η Η Η 其中在各例中結於顯示在表Γ，、Τ νλ1、AH4和Χ5係指鍵 Α團W :通式中某一位置之基團，以取代對應之基團 R、r2、r3、r^l_r5。 H、體實例中’本發明係關於根據本發明式⑴化口物之用途’根據本發明，其中有絲分裂激酶為孔【卜在另一較佳具體實例中，本發明係關於根據本發明式⑴ 化合物之用途，其中該疾病之特徵為不適當之細胞增殖、遷移、凋亡或血管新生，較佳為不適當之細胞增殖。造成不適當之細胞增殖是來自於不適當之細胞生長、來自於過量細胞分裂、來自於細胞加速分裂和/或來自於不適當細胞之存活。 103530.doc •14· 1360420 在另一具體實例中，本發明係關於根據本發明式⑴化合物之用途，其中該疾病為癌症，其係選自癌、肉瘤、黑色素細胞瘤、骨髓性白血病、血液腫瘤形成、淋巴瘤和幼年癌症組成之群》在本發明範疇内之癌實例包括但不限於腺癌（AC)'麟狀細胞癌（SCC)以及混合或未分化上皮癌。在本發明範疇内之癌包括但不限於下列組織學： •頭頸腫瘤：SCC、AC、轉移細胞癌、黏液性表皮性腦 • 膜瘤、未分化上皮癌； •中樞神經系統腫瘤：星細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、神經瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、垂體瘤、寡突 '膠質細胞瘤、髓母細胞瘤； •支氣管腫瘤和縱隔腫瘤： - 〇支氣管腫瘤：小細胞肺癌（SCLC):燕麥細胞肺癌、間質細胞癌、結合燕麥細胞肺癌； _ 非-小細胞肺癌（NSCLC): SCC、梭狀細胞癌、AC、支氣管肺泡癌、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC ; 〇間皮瘤；〇胸腺瘤；〇甲狀腺瘤：乳頭狀甲狀腺瘤、甲狀腺濾泡瘤、間變曱狀腺癌、髓樣曱狀腺癌； •胃腸道腫瘤：〇食道癌：SCC、AC、間變食道癌、類癌、肉瘤；’ 103530.doc -15- 1360420 〇胃癌：AC、腺鱗狀上皮癌、間變胃癌；〇直腸癌：AC，包括AC、類癌、肉瘤之遺傳形式、〇肛門惡性腫瘤：SCC、移形上皮細胞癌、Ac、基底細胞癌；〇胰臟癌：AC，包括導管和腺泡癌、乳頭狀甲狀腺瘤' 腺鱗狀上皮癌、未分化胰臟癌、内分泌姨臟趙瘤；〇肝細胞癌、膽管癌、血管肉瘤、肝母細胞瘤；〇膽癌.AC、SCC、小細胞膽癌' 未分化膽癌； Φ 〇胃腸道間質腫瘤（GIST); •婦科癌：〇乳癌：AC，包括侵入性導管曱狀腺癌、小葉性甲狀腺癌和髓樣甲狀腺癌 '管狀乳癌、黏液素乳癌、潘吉德氏乳癌、發炎性乳癌、導管性乳癌和小葉性原 - 位乳癌；〇卵巢癌：上皮細胞腫瘤、間質腫瘤、胚細胞腫瘤、未分化腫瘤；〇子宮頸癌.S C C、A C、混合和未分化腫瘤；〇子宮内膜癌：AC、SCC、混合性腫瘤、未分化腫瘤；〇女陰癌：SCC、AC ; 〇陰道癌：SCC、AC ; •尿道和睪丸癌 0睪丸癌：精細胞瘤；〇非-精細胞瘤性胚細胞腫瘤：畸胎瘤、胚胎細胞癌、域毛膜癌、印黃囊腫瘤、混合性腫瘤、史托利和萊 103530.doc •16· 迪格細胞（Sertoli and Leydig-cell)腫瘤； o性腺外胚細胞腫瘤；〇攝護腺癌.AC、小細胞、SCC，〇腎細胞癌：AC，包括明細胞、乳頭狀甲狀腺瘤和嫌色性細胞腺瘤、遺傳性形式（例如von-Hippel-Lindau 症候群）、腎母細胞瘤；〇膀胱癌：轉移性細胞（膀胱尿道上皮）癌、SCC、AC; 〇尿道癌：SCC、轉移性細胞癌、AC ; 〇陰莖癌：SCC ; •内分泌組織之腫瘤：〇甲狀腺癌：乳頭狀甲狀腺瘤、甲狀腺濾泡瘤、間變甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌，包括MEN症候群；〇胰臟内分泌腫瘤；〇類癌；〇嗜鉻細胞瘤。本發明範疇内之肉瘤實例包括但不限於尤文氏肉瘤、骨肉瘤或骨性肉瘤、軟骨肉瘤、骨膜滑液肉瘤、平滑肌肉瘤、纹肌肉瘤、間皮肉瘤或間皮瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤或血管内皮細胞瘤、脂肉瘤、經膠質瘤或星細胞瘤、黏液肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、間葉瘤或混合中胚層瘤、神經母細胞瘤和明細胞肉瘤。本發㈣4内之黑色素細胞瘤實例包括但不限於淺表擴散性黑素瘤 '結節性黑素瘤和惡性雀斑樣痣黑素瘤。本發明範疇内之骨髓性白血病實你丨4ν , 构夏例包括但不限於免疫細 103530.doc 胞瘤、漿細胞瘤和多發性骨髓瘤。在另一較佳具體實例中，本發明係關於根據本發明之用途，其中血液内贅瘤為白血病。在本發明範疇内之血液内贅瘤另一實例包括但不限於急性或慢性骨髓性、紅血球或淋巴性白血病、骨趙增生異常症候群（MDS)和骨髓增生性症候群（MPS，例如慢性骨髓性白血病、骨髓纖維瘤、真性紅細胞增多原發性血小板增多症或原發性血小板增多症）。在本發明範疇内之淋巴瘤另一實例包括但不限於： •霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin-淋巴瘤）； •非-霍奇金氏-淋巴瘤：T-和B -細胞淋巴瘤 ο B -細胞淋巴瘤：初級和中級：慢性淋巴性白血病（CLL)、前淋巴細胞白血病（PLL)、小淋巴細胞淋巴瘤、毛細胞型白血病、胞漿性淋巴癌、被套細胞淋巴癌、甲狀腺滤泡瘤淋巴癌、邊緣區細胞淋巴癌，包括 MALT-淋巴瘤；高級：瀰漫性大型B-細胞淋巴癌（DLBCL包括免疫母細胞性和中央母細胞變體）、淋巴細胞淋巴癌、巴克氏（Burkitt’s)淋巴癌； ο T-細胞淋巴瘤： _初級：T-CLL、T-PLL、簟樣肉芽腫、斯薩瑞 (Sezary)-症候群；高級：間變甲狀腺癌、大細胞、T-免疫母細胞和 103530.doc - 18 - 1360420 淋巴細胞。在另一具體實例中’本發明係關於係本發明之用途，其中該疾病為癌症’其係選自混合腫瘤、未分化腫瘤和轉移性腫瘤組成之群。在本發明範疇中混合腫瘤之實例包括但不限於腺鱗狀上皮癌、混合申胚層腫瘤、癌肉瘤及其變形成癌細胞 (teratocarcinomas) ° 在本發明範疇中未分化之其他腫瘤或其轉移性癌症包括 ® 但不限於未分化腫瘤、原發部位不明癌（CUP)、原發部位不明轉移癌（MUP)以及嗜鉻細胞瘤、類癌。在另一具體實例中本發明係關於根據本發明式⑴化合物之用途，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可 -接受酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式，用於製備一可用於治療自體免疫疾病之醫藥組合物，其係選自澱粉樣變性、全身紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、克隆氏症（Cr〇hn,s disease)、多發性硬化症、全身性硬化症（硬皮症）、混合性結締組織疾病、斯格蘭（Sj0gren，s)症候群、強直性脊柱炎、自體免疫血 B ^貝塞（Behcet’s)症候群、牛皮廯、自體免疫關節炎、肉樣瘤病和糖尿病組成之群。 > . 一具體實例中’本發明係關於根據本發明式（I)化合用途視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形 <，並視需要以其醫藥 103530.doc

-19- ⑧J 1360420 上可接嗳酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式，用於製備一可用於治療真菌疾病之醫藥組合物，其係包括但不限於念珠菌病、囊球菌病、曲霉病、白徵病、圓濟、膚癖真菌病 '.組織胞漿菌病、釀母菌病、球蟲症、肺囊蟲。

同源基因編碼之有絲分裂激酶經鑑別來自多種真核細胞範圍攸真菌（釀酒酵母（S. cerevisiae)、裂變酵母（s. pombe)、自色念珠菌（c albicans))、蒼繩（黃果繩（d melanogaster))、螺蟲（線蟲（c 士㈣㈠）和脊椎動物，且代表可調節進行之中心機制（G1〇ver et al 1996, j以丨丨趴〇1， 135’ pages 1681-1684, Bachewich et al. 2003,莫耳 Bi〇i Cell

14, pages 2163-2180)。因此，較佳之局部或全身性給予一治療性有效量之式⑴化合物，視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式代表一用於治療真菌疾病之新穎方法。丹遛貫例中，本發 …〜符瀠人類或与人類哺乳動物體内不正常細胞增生之疾病的方法，包含乡樂予該哺乳動物一治療上有效量之式⑴化合物，其係視言要以其互變異構物、外消旋物 '鏡像異構物、非鏡像異* 物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可接受酸加^ 鹽頬、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生彩或其前驅藥物之形式。 ^ l〇3530.d〇c 在另-具體實财本發明㈣於治療患有—或多種上述疾病病人之方法’包含給藥予該病人—治療上有效量之式 ⑴化合物，其係視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、.溶合物、水合物多形物生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式。

利用抑制在哺乳動物體内做為有絲分裂調節物之_樣激酶來治療人類或非人類哺乳動物體内之不正常細胞增生疾病之方法包含調節、調整、結合或抑制pLK活性和/或pLK 或其中-種其他PLK異構形之過度表現，較佳為Μ]。在另一具體實例中本發明係關於本發明式⑴化合物之用途視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非兄像異構物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式，其中以口服、腸道、經皮、靜脈、腹膜或利用注射，較佳為靜脈注射，給予該活性成分0 在本發明之涵義中，式⑴化合物，視需要以其互變異構物、外*消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物之形式，並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水合物、多形物、生理上之功能性衍生物或其前驅藥物之形式’可抑制多種人類腫瘤細胞之增生，包括但不限於

Saos-2、H4、MDA-MB-435S、MDA-MB453、MCF7、 HeLa S3、HCT116、Colo 205、HT29、FaDu ' HL-60 ' 103530.doc -21 - K-562、THP-1、HepG2、A549、NCI-H460、NCI-H520、 GRANTA-519、Raji、Ramos、BRO、SKOV-3、BxPC-3、 Mia CaPa-2、DU145、PC-3、NCI-N87、MES-SA、 S K - U T-1B 和 A 4 3 1 o 下列實例可用於說明本發明但不限制其涵蓋範疇。本發明之式（I)化合物（以表2中之Nr. 46化合物為例）， 4-[[(7i〇-8-環戊基-7·乙基-5,6,7,8-四氫-5-曱基-6-氧-2-喋啶基]胺基]-3-甲氧基-#-(1-甲基-4-哌啶基）-苯甲醯胺之活性，可在細胞毒性試驗中在培養人類腫瘤細胞中決定，和/ 或利用FACS分析其在細胞週期進展中之抑制效用來做偵測。在兩種試驗方法中，該化合物表現出好至很好的活性 (見表1)。阿拉莫藍（Alamar B丨ueTM)胞毒性分析試驗阿拉莫藍（Alamar BlueTM)分析試驗係利用以偵測代謝活性為基礎之合併螢光度/色度生長指示劑，而專門用以在定量上測量細胞之增生。細胞培養基：各種人類腫瘤細胞株可購自美國型態培養基收集機構（American Type Culture Collection ; ATCC)或德國微生物收集和細胞培養基中心（the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures ; DSMZ)並在由供應商標示之75至175 cm2組織培養燒瓶之培養基中培養。將該細胞保持在37°C和5% C02之濕化環境中，具有一適當之分割率。將對數成長細胞用於分析試驗。 103530.doc •22· >析試驗條件：在實驗第一天，將1000-4000細胞（在100 ，。養基中）種入無菌96•孔盤之每個孔中。使用之細胞數量 :胞之生長速率和大小而定。每個盤中留下八個空孔以作為控制調節（4個孔用於加上還原阿拉莫藍TM之培養基，另外4個孔用於加上氧化阿拉莫藍…之培養基）。將孔盤放置在培養器中隔夜。在試驗第二天，在含有G.l% DMSO之。養基中製備連續稀釋抑制劑。使用之典型濃度為1〇、3、 1 〇.3、01、0 03、0.01、0 003和 0.001 μΜ。將 100 μΐ之稀籲釋液G辰縮2χ)加到每個孔中，以便在每個孔中產生200 μΐ 之終體積。將作為控制組之培養基和含有〇 1% DMS〇之培養基加到指定之孔中。所有數據皆完成四份。然後將細胞，培養72小時。在該培養期間完成後，將2〇…阿拉莫藍丨（AlamarBlueTM)加到每個孔中。將作為控制組之2〇 μ1還原 ' 阿拉莫藍（將AlamarBlueTM蒸壓30分鐘）加到沒有細胞之四個孔中，並將20 μΐ的AlamarBlueTMM到剩下之四個沒有細胞的孔中。經4-5小時之培養後，以螢光光譜儀測量該培養 ® 盤（激發53〇nm，散射590 nm，分裂15，整體時間〇.1)。數據分析：為了計算’取四份數據之平均值並減去底值 (background)。0.1% DMSO值（由含有細胞並在含有〇1% DMSO但不含化合物之培養基之孔中取得平均值）可作為 loo%控制組。利用反曲線分析計劃重複計算數據（Graph ?丑(1?1^1113.03版），其具有可變之希_(出11)斜率。在PI染色腫瘤細胞中之FACS分析 103530.doc •23· 1360420 將碘化丙啶（PI)計量性地結合到雙股DNa並因此為一適當試劑，可用於測量細胞DNA含量以決定殘留在多種細胞週期階段之細胞百分比（G0/1·、8_和G2/M•階段），因此在 G0或G1階段之細胞確實具有二倍體dna含量（2N)，而在G2 和M-階段（有絲分裂）中之細胞確實具有雙股（4N)DNA含量。細胞培養基：各種人類腫瘤細胞株可購自美國型態培養基收集機構（American Type Culture Collection ; ATCC)或德國微生物收集和細胞培養基中心（the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures ; DSMZ)並在由供應商標示之75至175 cm2組織培養燒瓶之培養基中培養。將該細胞保持在37。<：和5% C02之濕化環境中，具有一適當之分割率。將對數成長細胞用於分析試驗。分析試驗條件：在實驗第一天，將lxl〇6腫瘤細胞放入每 75 cm2組織培養燒瓶中含有15 ml之培養基中，並將培養基放回培養器中。隔天在含有10% DMSO之組之培養基中製備之抑制劑連續稀釋兩倍（濃縮ΙΟΟχ)。將150 μΐ濃縮ΙΟΟχ之稀釋液加到含有15 ml培養基之燒瓶中。將DMSO放入另一燒瓶中作為控制組，以產生終濃度0.1%。在含有0.1% DMSO 之培養基中所使用之典型終濃度為1.6、0.8、0.4、0.2、〇.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625 μΜ。培養 24 小時後，將細胞利用PBS清洗2次而得到，接著加入胰蛋白酶/ EDTA。經過騰蛋白化之細胞利用PBS中含有1% BSA清洗以去除塑膠。在培養基中之非黏著性細胞以及在PBS清洗液中 103530.doc • 24·

1360420 之細胞和姨蛋白化細胞利用離心5分鐘以looo rpm於40C下一起形成球狀顆粒。將懸浮物去除並用PBS清洗小球狀顆粒兩次。將經過穿刺之懸浮小球重新懸浮在殘留之PBS 丨〇〇中。為了將細胞固定，準備裝有5 ml 80%冷乙醇之5 ml 試管（Falcon)並緩慢加入細胞懸浮液，並保持在—2〇°C下放置2小時或隔夜。固定之細胞為小球狀，用pb S清洗後，將細胞小球再懸浮於含有2 ml 0.25% Triton X-100之PBS中。在冰上培養5分鐘後，將5mlPBS加到每個樣品中，並將該 • 樣品以1000 rpm於4°C再度離心5分鐘。將懸浮物去除並將小球再懸浮於0.5 ml碘化丙啶（PI)染色溶液中（0.1% RNase 及10 pg/ml碘化丙啶之PBS溶液）。將該細胞在黑暗中培養 2〇分鐘，接著轉移至5 ml聚苯乙烯圓底管中。數據分析：細胞之DNA含量可利用裝有氬雷射燈之FACS 分析儀（500 mW，散射488 nm)並利用DNA Cell Quest分析軟體（Beckton Dickinson)進行分析。在帶通濾波器中決定對數PI螢光度（Beckton Dickinson 585/43)。殘留在個別細胞週 ® 期階段中之細胞之量化（例如GO/G1-、S-和G2/M-階段）可由

Becton Dickinson出版之軟體套件完成。在細胞週期G2/M- 階段中得到之細胞的ECm值可利用反曲線分析計劃（Graph Pad Prism 3.03版）重複計算得到。表1 4-[[(7及）-8-環戊基_7_乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧基-2_ 喋啶基]胺基]-3-甲氧基-#-(1-甲氧-4-喊啶基）_苯甲醯胺之體外效能數據 103530.doc •25·

1360420

組織器官細胞株阿拉莫藍 FACS分析細胞毒性分析 G2M-捕捉 EC50 ίμΜΙ EC50 [μΜ] 骨頭 Saos-2 0.008 0.011 腦 H4 0.022 0.039 胸部 MDA-MB-435S 0.017 0.038 MCF7 0.009 子宮頸 HeLa S3 0.012 0.016 結腸 HCT116 0.009 0.009 Colo 205 0.009 HT29 0.004 頭及頸部 FaDu 0.006 0.007 白血病 HL-60 0.014 THP-1 0.009 肝 HepG2 0.010 0.039 肺 A549 0.006 0.014 NCI-H460 0.014 0.032 NCI-H520 0.010 0.018 淋巴瘤 GRANTA-519 0.005 0.012 Raii 0.014 0.020 黑色素瘤 BRO 0.004 卵巢 SKOV-3 0.004 0.011 胰臟 BxPC-3 0.025 0.022 Mia CaPa-2 0.007 前列腺 DU145 0.006 PC-3 0.007 0.012 胃 NCI-N87 0.014 子宮 MES-SA 0.010 SK-UT-1B 0.008 外陰部 A431 0.002 0.006 式（i)化合物、其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非對映異構物或其混合物，及視需要醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、生理上功能衍生物或其前藥，可單獨使用或與其他本發明之活性物質組合，特別是與其他藥學上可接受之活性物質組合使用。 103530.doc -26-

用於本發明中適合的醫藥製備物包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液及特別是注射溶液（(s.c.，i.v.，i.m.)及輸液、糖聚、乳液或可分散之散劑。在各種情況下醫藥上活性化合物之S應在從0.1至9〇重量％之範圍内，較佳的為〇5至5〇重量％之總組合物’亦即足夠達到下列特定劑量範圍之量。若需要，該特定劑量可一天給予多次。適合的錠劑’例如可藉由將活性物質與已知的賦型劑，例如惰性稀釋劑（如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖）、崩解劑（例如玉米殿粉或海藻酸）、黏著劑（例如澱粉或明膠）、潤滑劑（例如硬脂酸鎂或滑石）及/或延遲釋放劑（例如羧甲基纖維素、纖維醋法酯（cellulose acetate phthalate)或醋酸聚乙烯酯）混合來製得。錠劑亦可包含多層。膜衣旋可由此以類似錠劑所產生的錠心，塗覆上一般常用於錠劑膜衣之物質來製備，例如柯林酮（c〇llid〇ne)或蟲膠阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為了達到延遲釋放或預防不相容性’錠心亦可包含許多I。同樣的，旋劑膜衣可包含許多層以達到延遲釋放，可能的係使用上述所提及的用於錠劑之賦型劑。 3有本發明之活性物質或其組合物之糖漿或醜劑可另含有甜味劑’例如糖精、甜精（cyclamate)、甘油或糖，及增味劑例如調味劑如香草精或柳橙精。其亦可含有懸浮佐劑或增㈣彳例如幾甲基纖維素納、濕潤劑例如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物或保存劑例如對羥基苯甲酸鹽。注射溶液或輪液可以常用的方法來製備，例如加入保存 103530.doc •27· 1360420 劑例如經基笨甲酸鹽或安定劑例如乙二胺四乙酸之驗金屬鹽類’視需要可使用乳化劑及/或分散劑當使用水作為稀釋劑時’視需要可使用有機溶劑作為媒劑或辅助溶劑，並轉置於小瓶或安瓶或輸液瓶中。含有-或多種活性物質或活性物質組合物之膠囊如藉由將活性物質與惰性载劑例如乳糖或山梨糖醇混合，並將其包入明膠膠囊内來製備。

適合的检劑可例如藉由與適合本目的之載劑例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來製造。適合的賦型劑可為’例如水、醫藥上可接受之有機溶劑例如石蠘(如石油分館物)、蔬菜油(例如花生或芝麻油)、單或多功能醇類(例如乙醇或甘油），載劑例如天然礦物粉末 (::高領土、黏土、滑石、白垒土)、合成的礦物粉(例如 Γ7刀散㈣及石績鹽）、糖（例如簾糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、殿粉及

t乙烯料_)及潤滑劑（例如硬脂酸鎮、滑叾桂基硫酸鈉）。製備物可用常用的方法來投予，較佳的為口服或穿透皮路棱’特佳的為Π服路徑。當以σ服給予碗劑時，除了上述載劑外’錢劑當'然可含有添加劑，例如棒檬酸納、碳駄鈣及磷酸氫鈣與各種添加劑例如澱粉，較佳的為馬鈴薯殺粉、郷及其類似物。潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石亦可用如^l 用於製成錠劑。以水性懸浮液而言，除了上述的賦型劑外，、、尤u ,, β & '性物質可與各種增味劑或調色劑組 103530.doc 1360420 合。就非經腸用途而言，活性物質之溶液可使用適合的液體载劑來製備。用於靜脈内之劑量係為每小時1_200〇1118，較佳的為每小時5至1 〇〇〇 mg間。然而依體重或投藥路徑、個體對藥物的反應.、調配物的性質及投藥的時間或時間間隔，其視需要可能必需將特定的量分開。因此，在某些案例中使用低於上所給予的最小劑篁可能就足夠，而在其他案例中可能必須超過至高的上限。當投予量大時，將其以許多的單一劑量分散於一天當中可能較為適當。下列實例及調配物係說明本發明並非限制其範圍：醫藥調配物之實例 A) 鍵劑每旋活性物質 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯吡咯酮 15 mg 硬脂酸鎂 5 mg 500 mg 將磨成細粉之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉共同混合。將混合物過篩，然後以聚乙烯吡咯酮之水溶液濕化，柔捏’濕式造粒並乾燥。將顆粒、剩餘的玉米澱粉及硬脂酸鎮過篩並共同混合。將混合物壓成適當形狀及大小之產物敍:劑。 103530.doc

-29- 1360420 B)

錠劑每錠活性物質 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 me 400 mg 將磨成細粉之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙稀0比略嗣共同混合’將混合物過篩，然後與剩餘的玉米澱粉及水共同形成顆粒，將其.乾燥並過筛。加入羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並混合並將混合物壓成適當大小之疑劑。安瓶溶液活性物質 50 mg 氣化納 50 mg 注射用水 5 ml 將 ^叫％而安·碉鳘至pH 5.5至6 =中，加入氣化納使成等張溶液。將生成的溶液: ==源，並將遽液於無菌的條件下轉置於安瓶中的活性物質。 4疏含有5叫、25叫及5< 103530.doc

-30- 1360420 D)其他可注射溶液活性物質 10.0000 g 鹽酸IN 36.6735 g NaCl 45.0000 g WFI 4934.8265 g pH 4.3 mOs莫耳/ kg 300 活性物質 2 mg 磷酸（85%) 0.440 μΐ NaCl 9 mg WFI ad 1 ml pH 4.0 mOs莫耳/ kg 298 實例1 實例2 活性物質 2 mg/ml 鹽酸1N 6.8 μΐ NaCl 0.009 g/ml WFI(注射用水）ad 1 ml pH 4.5 mOs莫耳/ kg 295

Φ

實例3 活性物質 500 mg 鹽酸IN 1.6 ml NaCl 450.0 mg WFI ad 50 ml pH 4.0 mOs莫耳/ kg 290 實例4 活性物質 0.5 mg 鹽酸IN 1.705 μΐ NaCl 9 mg WFI ad 1 ml pH 4.8 mOs莫耳/ kg 285 實例5 實例6 活性物質 1 mg 鹽酸IN 3.6125 μΐ NaCl 0.009 g WFI ad 1 ml PH 4.8 mOs莫耳/ kg 295 103530.doc -31 - 實例7 實例8 活性物質 100 mg 醋酸 16.4 μΐ 右旋糖 2.5 g WFI ad 50 ml pH 4.4 mOs莫耳/ kg 305 活性物質 10 mg 酒石酸 4.32 mg 甘露醇 0.25 g WFI ad 5 ml pH 4.0 mOs莫耳/kg 298 製備化合物4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]_3_甲氧基甲基_4_哌啶基）_ 苯甲醯胺之方法係描述於W0 03/20722以及WO 04/76454 中，其係以引用的方式併入本文中。然而’爲了完整之因素，製造化合物4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-曱基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]-3-甲氧基-N-(l-甲基-4-哌啶基）_苯曱醯胺之方法係描述於下。應了解’該方法係本發明之一種說明，並分限制其主題。合成4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]-3-甲氧基_N-(1-曱基-4-哌啶基）-苯甲醢胺就該合成，首先如下述製備中間化合物Z3。 I μ r\

將54.0g(0_52莫耳）之〇_2_胺基丁酸懸浮於540 mL甲醇 103530.doc -32- 中，並緩慢加入132 g( 1.1莫耳）之亞硫醯氯同時以冰冷卻β 將混合物回流1.5小時然後蒸發。將油狀殘餘物與54〇 mL第三丁基甲基醚混合並將所形成之無色結晶抽氣過濾。產率：78.8 g之化合物Z3a(無色結晶）。將74.2 g之化合物Z3a及43.5 mL(0.49莫耳）環戊酮溶解於 800 mL之二氣甲烧_。在〇°C加入40.0 g(0.49莫耳）醋酸及 150.0 g( 0.71莫耳）二乙醢氧基爛氫化納後，將混合物於環境溫度下攪掉12小時’然後加入5〇〇 mL之20%碳酸氫鈉溶液。以二氣甲烷萃取水層D將組成之有機層以水沖洗，以 MgS〇4乾燥並蒸發。產率：85.8g之化合物Z3b(淡黃油狀物）。將40.0 g之化合物Z3b及30.0 g(〇.22莫耳）碳酸鉀懸浮於6〇〇 mL丙酮中，並加入45_0 g(0.23莫耳）2,4-二氯-5-硝基嘧.咬之 200 mL丙酮溶液同時以冰冷卻。丨2小時後加入另一 5 ·〇 g之 2,4-二氣-5-硝基嘧啶並將混合物攪拌3小時。蒸發反應混合物’置於800 mL乙酸乙酯及600 mL水中處理並以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以水沖洗，以MgS04乾燥並蒸發。產率：75.0 g之化合物Z3c(褐色油狀物）將100 g之化合物Z3c溶於650 mL冰醋酸中及在70°C下分批加入20 g的鐵粉。於70〇C下將混合物攪拌！小時然後在 100°C下攪拌1.5小時，然後以矽藻土熱過濾。將反應混合物蒸發’置於曱醇/二氣曱烧中處理，以石夕膠並以乙酸乙酯藉由索氏萃取（Soxhlet)純化。移除溶質並以曱醇攪拌殘餘物。產率：30.0 g之化合物Z3d(淡褐色結晶）。 103530.doc •33· 1360420 將25·0 g之化合物Z3d及6.5 mL(0_l莫耳）姨曱烧置於25ο mL二氯甲烷中並於-10°C下在加入3.8 g(〇.95莫耳）氫化鈉之60%礦油分散液。將混合物於〇。(：下攪拌20分鐘然後於環境溫度下擾拌30分鐘，最後加入冰。蒸發反應混合物並與 3 0 0 mL水混合。將形成之沉殿抽氣過濾並以石油鍵沖洗。產率：23.0 g之化合物Z3e(無色固體）。將6.0 g之化合物Z3e及5.1 g(31毫莫耳）4·胺基-3-甲氧基笨曱酸懸浮於90 mL乙醇及350 mL水中，與3.5 mL濃鹽酸混合並回流48小時。蒸發反應混合物，將殘餘物與甲醇/乙謎攪拌並將形成之沉澱抽氣過濾。產率：6.3 g之化合物Z3(淡米黃色結晶）。如下述得到4-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫_5-甲基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]_3_甲氧基·Ν·(1_甲基_4_六氫〇比啶基）-苯曱醯胺。

將 0.15 g 之化合物 Ζ3、0.12 g 之 TBTU 及 0.12 mL 之 DIPEA 溶於5 mL二氣曱烷中並在25〇C下攪拌30分鐘。然後加入5〇 mg 1-甲基-4-哌啶胺並將混合物於250C下另再攪拌2.5小時。然後以水萃取溶液及蒸發。將殘餘物溶於溫的乙酸乙酯中並以乙醚及石油醚結晶。產率：0.025 g之白色結晶。溶點：203。(：之鹼。所有本發明之式（I)化合物可藉由前述之合成A之方法加以製備’因此通式（A1)至（A9)之取代基具有上述所賦予之涵義。咸知此方法作為說明之用而不受限於其内容。

方法A

103530.doc 1360420 步驟ΙΑ 將式（Α1)之化合物與式（Α2)之化合物反應得到式（A3)之化合物（圖示1A)。此反應可根據WO 00/43369或WO 00/43 3 72加以實施。化合物（A1)係可自市售取得，例如：購自 City Chemical LLC，139 Allings Crossing Road, West Haven，CT，06516, USA。化合物（A2)之製備可藉由自文獻中得知之方法，例如：得自（a) F. Effenberger，U. Burkhart， J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333 > (b) T.

Fukuyama, C.-K. Jow ' M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374 » (c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915 5 (d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316 ； (e) J. M. Ranajuhi, Μ. M. Joullie Co/wmww. 1996, 26，1379-1384 °

圖示1A

o

於步驟1A中，將1當量之化合物（Al)和1至1.5當量，較佳為 1.1當量之鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈣，最佳為碳酸鉀於一視需要與水混合之稀釋劑，例如：丙酮、四氫呋喃、乙醚、環己烷、石油醚或二氧烷，較佳為環己烷或乙醚中攪拌。 103530.doc •35·

1360420 於0至15°C，較佳為5至10°C之溫度下，逐滴加入溶於一有機溶劑，例如：丙酮、四氫呋喃、乙醚 '環己烷或二氧烷中之1當量之式（A2)之胺基酸。將該反應混合物於攪拌之下加熱至18。(：至30〇c，較佳為約22。(：，並再攪拌10至24小時，較佳為約12小時。然而將稀釋劑蒸餾去除，將殘留物與水合併並以一機溶劑，例如：乙醚或乙酸乙酯，較佳為乙酸乙酯萃取該混合物二至三次。將合併之有機萃取物加以乾燥並將溶劑蒸餾去除。該殘留物（化合物A3)可不經任何事先純化直接使用於步驟2中。

步驟2A 將步驟1A所得之化合物（A3)於硝基處加以還原並環化成式（A4)之化合物（圖示2A)。

囷示2A

佳為冰醋g夂f酸或鹽酸水溶液，較佳為冰醋酸，並力口熱至50至70〇C’較佳為約6〇<1Ce再加入一還原劑，例如：鋅、錫或鐵’較佳為鐵粉，±至該放熱反應結束為止，並將該混合物於100至125〇C之下，較佳為約之下授拌〇,2至2 小時。冷卻至至室溫以後，將鐵鹽壚除並將溶劑蒸顧去除。使殘留物溶於-溶劑或溶劑混合物，例如：乙酸乙醋或二 103530.doc

-36 - 氯甲烧/甲醇9/1和半飽和之NaC1溶液中並濾經例如：矽藻土。將有機相乾燥並加以蒸發。殘留物（化合物（A4))可藉由

層析或藉由結晶法加以純化，或作為合成步驟3A之粗產物。步驟3A 步驟2A中獲得之化合物（A4)可藉由如圖示3A之親電子性取代反應而形成式（A5)之化合物。

囫示3A

於步驟3A中，將1當量之式（A4)之醯胺溶於一有機溶劑，例如：二甲基曱醯胺或二甲基乙醯胺，較佳為二〒基乙醯胺中’並冷卻至約-5至5°C，較佳為〇。(：。然後加入0.9至1.3當量之氫化鈉和〇.9至1.3當量之一甲基化試劑’例如：蛾曱烧。將該反應於約〇至1 〇〇C，較佳為約5。匸之下授拌0· 1- 3小時，較佳為約1小時並可視需要於此溫度範圍之下再靜置12小時。將該反應混合物倒至冰水上並分離沉殺物。殘留物（化合物（A5))可藉由層析法，較佳為在矽膠上或藉由結晶法加以純化或於合成步驟4A中作為粗產物。

步驟4A 可根據得知於文獻例如：（8)]^_?.¥.；6〇31^11(1，<^.\^·

McOmie j 1951，1218-1221 或（b) F. H. S. Curd， F. C. R〇se j. c/zem· Soc· 1946，343-348 之版本 4.1 A 或得知 103530.doc -37- 1360420 於例如：（a) Banks «/· d/w. C/zew. Soc. 1944，（56，1131，（b) Ghosh和 Dolly J· CAew. Soc. 1981，55，512-513 或（c) N. P. Reddy 和 M. Tanaka Ze". 1997，35, 4807-4810之4.2 A之方法，將步驟3A中得到之化合物（A5) 胺化以生成式（A9)之化合物（圖示4A)。

圖示4A Φ

如：環丁碾、例如於版本4.1A中，i當量之化合物（A5)和⑴當量，較佳為W當量之化合物（A6)不加溶劑或與一有機溶劑，例甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲苯、N_曱 103530.doc

-38. 1360420 基吡咯烷酮、—甲基亞礪或二氧烷，較佳為環丁砜於100至 220 C ’較佳為約16〇〇c下加熱〇丨至4小時，較佳為丨小時。冷卻之後藉由加入有機溶劑或溶劑混合物，例如：乙鱗/ 甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚，較佳為乙醚/甲醇9/ι 將產物（A9)結晶或藉由層析法純化。例如於版本4.2 A中，將1當量之化合物（A5)和！至3當量之化合物（A6)於攪拌之下與酸，例如：11〇當量之1〇·38%鹽酸及/或醇，例如：乙醇、丙醇、丁醇，較佳為乙醇，迴流 1至48小時，較佳為約5小時。將沉澱之產物（Α9)濾除並視需要以水洗滌，乾燥並自適當之有機溶劑中結晶出來。例如於版本4.3 Α中，將1當量之化合物（Α5)和1至3當量之化合物（Α7)溶於一溶劑，例如：甲笨或二氧烷中並與一膦配體，例如2,2·-雙-(二苯基膦）-i，广二萘基和一鈀催化劑，例如二（二节基茚丙酮）_二鈀（〇)和一鹼，例如：碳酸铯混合，並迴流1-24小時，較佳為17小時。將反應混合物於例如：矽膠上純化並將產物（A8)自溶液中分離或藉由適當之結晶獲得。將產物（A8)溶於適當之溶劑，例如：二氧烧中並與酸’例如：半濃鹽酸以溶劑與酸為3:丨之比例混合。再將該混合物迴流1 - 48小時’例如：12小時並將生成之沉殿物分離。視需要以結晶法將該產物（A9)純化。 103530.doc • 39- 1360420

步驟5A 囷示5A

例如：將！當量之化合物（八9)以1當量之一活化劑’例如〇笨并二唑基-N，N，N’，N'-四甲基腺四氟硼酸酯（TBTU)和一鹼例如約1.5當量，溶於一有機稀釋劑，例如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N_曱基吡咯烷酮、二甲基乙醯胺，較佳為二氣甲烷或二甲基甲醯胺之二異丙基乙胺 (dIPEA)加以溶解。加入丨當量之胺（A1 〇)之後，將該反應混 •合物於2〇°@1〇〇°α下授拌0.1至24小時。藉由例如：結晶或層析純化得到式（A 11)之產物。通式（I)之化合物可類似下列合成實例加以合成。實例之號碼相當於表2所用之號碼。然而此等實例僅作為根據本發明之步驟之說明用，而非將本發明限定於其主要主題内。 -些用以合成該實例之中間化合物之製備亦於下文中加以説明β 酸之製備 103530.doc -40-

為了要合成表2之化合物實例94和實例95之化合物，首先如下文之說明製備中間化合物Z1。

將50·0 g(0.48莫耳）D-丙胺酸甲酯X HC1和49.1 g(0.50莫耳）環己酮置於300 mL二氣甲烷中並再與41.0 g(〇.5〇莫耳）醋酸鈉和159.0 g(0.75莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉合併。將該展合物授拌過夜並再加入3〇〇 mL之1 〇%碳酸氫納溶液。以二氯甲烧萃取水相。合併之有機相以1〇%碳酸氫鈉溶液加以洗務’經NaJO4乾燥並加以蒸發。產率：72.5 g之化合物Zla(透明液體）將72.5 g之化合物Zla置於500 mL水申並加入溶於500 mL 乙驗之"76.6 g(0.39莫耳）2,4-二氣_5_硝基嘧啶。於_5〇(：之下’逐滴加入100 mL 10%碳酸氫鉀溶液。將該混合物於_5〇c 之下攪拌3小時並再於室溫之下攪拌12小時。將有機相分離，經NazSO4乾燥。於蒸發期間產物會結晶析出。產率：48.0 g之化合物Zlb(黃色晶體）將48.0 g之化合物Zlb溶於35〇冰醋酸並加熱至 60 C，將溫度升至i〇5〇c之同時，分批加入47 5 g鐵粉。將該反應混合物於80QC之下攪拌3小時’再趁熱濾經纖維素並加以裔發。將殘留物於水和乙酸乙酯中攪拌，抽氣過濾並 103530.doc -41 - 1360420 以乙酸乙酯洗滌淺灰色之沉澱物。以稀氨水和水洗滌濾液，將有機相經Na2S04乾燥、濾經活性碳並加以蒸發。可得更淺灰色之固體。產率：29.5 g之化合物Zlc(淺灰色晶體）將32.1 g之化合物zic置於300 mL二曱基乙醯胺中並與13 mL(0.2莫耳）碘甲烷合併。於-5。(：之下，將6.4 g(0.16莫耳）氫化鈉以60%分散於礦物油之形式分批加入。2小時之後，將反應混合物倒至8 0 0 mL冰水上。將所生成之沉澱物抽氣過濾並以石油謎加以洗蘇。產率：33.0 g之化合物Zld(米色晶體）將4_〇 g之化合物Zld和2.3 g(15毫莫耳）之4-胺基-3-曱基苄酸懸浮於50 mL乙醇和120 mL水中，與2 mL濃鹽酸合併並迴流48小時。將冷卻所形成之沉澱物抽氣過濾並以水、乙醇和乙醚加以洗條。產率：2.9 g之化合物Z1 (無色晶體）要合成表2之實例188和實例203之化合物，首先如下述說明般製備中間化合物Z2。

將128.2 g(〇.83莫耳）D-丙胺酸乙酯X HC1和71.5 g(0.85莫 103530.doc -42· 1360420 耳）環戊酮,容於1500 mL二氯甲烷之溶液與7〇1(〇85莫耳）醋駄鈉和265.6 g( 1.25莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉合併。將該反應混合物攪拌12小時並再倒至丨.5匕之1〇%碳酸氫鈉溶液内。以氯甲烷萃取水相。使合併之有機相經Na2S〇4乾燥並加以蒸發。產率：143.4 g之化合物Z2a(無色油）將66.0 g之化合物Z2a置於500 mL水之内並與溶於5〇〇 mL 乙醚之85.0 g(0.44莫耳）2,4_二氣·5_硝基嘧啶合併。於—5〇c 之下，逐滴加入100 mL之1〇%碳酸氫鉀溶液並將該反應混合物於室溫之下攪拌48小時。以乙醚萃取水相，使合併之有機相經NadO4乾燥並加以蒸發。以石油趟萃取暗紅色固體並加以抽氣過濾。產率：88.0 g之化合物Z2b(黃色晶體）將88_0 g之化合物Z2b溶於1〇〇〇 mL冰醋酸中並於60oC之下分批加入85 g鐵粉，同時溫度升至丨1〇〇c。將該混合物於 60°C之下攪拌1小時，再趁熱抽氣濾經纖維素並加以蒸發。將該褐色固體與700 mL水一起攪拌並加以抽氣過濾。產率：53.3 g之化合物Z2c(淺棕色晶體）將53.3 g之化合物2：2c溶於300 mL二甲基乙醯胺中並與13 mL(0.21莫耳）碘甲烷合併。於-5〇c之下，將5.0 g(〇.21莫耳）氫化納以60%分散於礦物油之形式分批加入。丨2小時之後’將反應混合物倒至1 〇〇〇 mL冰水上並將所生成之沉澱物加以抽氣過濾。產率：40.0 g之化合物Z2d(無色晶體） 103530.doc -43- 1360420 將4.0 g之化合物Z2d和2.8 g(16毫莫耳）之4_胺基_3_氯苄酸懸浮於25 mL乙醇和60 mL水中，與3mL濃鹽酸合併並迴流43小時。將冷卻時生成之沉澱物抽氣過濾並以水、乙醇和乙謎加以洗條。產率：0.9 g之化合物Z2(無色晶體）為了要合成表2之化合物實例19、21、22、23、45、55、 58、116、128、13卜 133、134、136、138、177、217、231、 239、46、184、166和187之化合物，首先如下文之說明般製備中間化合物。

Z3 將54.0 g(0.52莫耳）D-2-胺基丁酸懸浮於540 甲醇中並於以冰冷卻之同時慢慢加入莫耳）亞硫醯氣。將該混合物迴流1.5小時並再加以蒸發。將剩餘之油與54〇11^之第二丁基甲基乙醚合併並將所得之無色晶體加以抽氣過渡。產率：78.8 g之化合物Z3 a(無色晶體）將74.2 g之化合物Z3a和43.5 mL(0.49莫耳）環戊酮溶於 800 mL 一氯甲烧中。於0oC之下加入40.0 g(〇.49莫耳）醋酸 -44 - 103530.doc

1360420 鈉和150.0 g(0.71莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉之後，將該混合物於室溫之下攪拌12小時並再加入500 mL 20%碳酸氫鈉溶液。以二氯甲烷萃取水相。以水洗滌合併之有機相，經 MgS04乾燥並加以蒸發。產率：85.8 g之化合物Z3b(淡黃色油）將40.0 g之化合物Z3b和30.0 g(〇.22莫耳）碳酸鉀懸浮於 600 mL丙酮申並於以冰冷卻同時與溶於2〇〇 mL丙酮之45.0 g(0.23莫耳）2,4-二氯-5-硝基嘧啶混合。小時之後，加入另外5 ·0 g之2,4-二氣-5-硝基嘧啶並將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物加以蒸發，溶洗於8〇〇 mL乙酸乙酯和 600 mL水中並以乙酸乙酯萃取水相。以水洗滌合併之有機相’經MgS04乾燥並加以蒸發。產率：75.0 g之化合物Z3c(褐色油）將100 g之化合物Z3c溶於650 mL冰醋酸中並於70°C下分批加入20 g鐵粉。將該混合物於7〇γ下攪拌丄小時，再丨〇〇〇c 之下攪拌1 _5小時，再趁熱濾經矽藻土。將該反應混合物加以蒸發’溶洗於甲醇/二氣甲烷中，施加於矽膠上並以乙酸乙酯進行索氏（Soxhlet)萃取來加以純化。去除溶劑並將殘留物與甲醇一起攪拌。產率：30.0g之化合物Z3d(淺棕色晶體）將25.〇 g之化合物Z3c^〇65 mL(〇.i莫耳）碘甲烷置於250 mL二甲基乙醯胺中並於_1〇〇c之下加入呈6〇%分散於礦物油中之3.8 g(0.95莫耳）氫化鈉。將該混合物於〇。匚攪拌2〇分鐘再於至/ja之下授拌3 0分鐘並最後加入冰。將該反應混 103530.doc

•45- 1360420 合物加以蒸發並與300 mL水合併《將所生成之沉澱物抽氣過遽並以石油越加以洗務。產率：23.0 g之化合物Z3e(無色固體）將6.0 g之化合物Z3e和5.1 g(31毫莫耳）之4-胺基-3-懸浮於90 mL乙醇和350 mL水中，與3.5 mL濃鹽酸合併並迴流48小時。將該反應混合物加以蒸發，將殘留物與甲醇/乙一起攪拌並將所生成之沉澱物抽氣過濾。 •u/ 首先如下產率：6.3 g之化合物Z3(淺米色晶體）為了要合成表2實例81、82、93及137之文之說明般製備中間化合物Z4。

將25.0 g(〇.l9莫耳）ι_胺基環丙烷_丨_羧酸乙酯^ 16.8 g(0.20莫耳）環戊酮溶於3〇〇 mL二氣甲烷中並與i64 g(0.20莫耳）醋酸鈉和617 g(〇 29莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉合併。將該混合物攪拌過夜並再將該反應混合物倒至4〇〇 mL之10%碳酸氫鈉溶液上。以二氣甲烷萃取水相。使合併之有機相經NadO4乾燥並加以蒸發。產率· 34.5 g之化合物Z4a(無色油） 103530.doc

•46· 將溶於350 mL乙醚之42.5 g(0.22莫耳）2,4-二氣-5-硝基嘧啶加至溶於350 mL水之34.5 g之化合物Z4a之混合物中。於-5°C之下’加入80 mL 10%碳酸氫鉀溶液並將該混合物於室溫之下攪拌過夜。以乙醚萃取水相。使合併之有機相經 Na2S04乾燥並加以蒸發。產率：53.8 g之化合物Z4b(褐色油）將20.1 g之化合物Z4b溶於200 mL冰醋酸並於60°C之下分批加入19.1 g鐵粉，同時溫度升至1〇〇。(：。將該混合物於 60°C之下攪拌3小時，再抽氣濾經纖維素並加以蒸發。以水和乙酸乙酯萃取殘留物並將該黃色沉澱加以抽氣過濾。以稀氨水和水洗滌濾液，將有機相經Na2S04乾燥並加以蒸發。加入乙醚之後，產物會結晶析出。產率：4.0 g之化合物Z4c(黃色晶體）將7_8 g之化合物Z4c和2.6 mL(0.04莫耳）破曱烧溶於1〇〇 mL二甲基乙醯胺中並於-5°C之下分批加入呈60%分散於礦物油中之1.5 g(0.04莫耳）氫化鈉。經2小時之後，將反應混合物倒至冰水上並將所生成之沉澱物抽氣過濾。產率：7.5 g之化合物Z4d(淺棕色晶體）將3.0 g之化合物Z4d和1.9 g(ll毫莫耳）之4-胺基-3-甲氧苄酸懸浮於40 mL乙醇和80 mL水中，與2 mL濃鹽酸合併並迴流20小時。再加入另〇·5 g之4-胺基-3-曱氧苄酸並將該混合物迴流48小時。將冷卻時產生之沉澱物加以抽氣過濾並以上水、乙醇和乙醚加以洗滌。

產率：2.1 g之化合物Z4(無色晶體）m.p.:222-223°C 103530.doc -47- 1360420 為了要合成表 2 之實例 162、43、53、161、202、211、215 和212之化合物’首先如下文之說明般製備中間化合物Z5。

將73.4 mL(0.5莫耳）2-溴異丁基乙酯、87.1 mL(0.75莫耳）3-甲基-1-丁胺、82.5 g(0.6莫耳）峨化鈉和76.〇 g(〇.6莫耳）碳酸鉀溶於1000 mL乙酸乙酯之混合物迴流3天。濾除任何存在之鹽類並將濾液加以蒸發。產率：97.0g之化合物Z5a(紅色油）將49.0 g(〇.25莫耳）2,4-二氣-5-硝基嘧啶和38.3 g(0.28莫籲耳）碳酸_懸浮於500 mL丙網中並於〇°c下與溶於375 mL丙酮之93.0 g之化合物Z5a合併。將該反應物於室溫之下攪拌過夜’過濾並加以蒸發。以水洗滌溶於乙酸乙酯之殘留物並將有機相經MgS04乾燥並加以蒸發。產率：102.7 g之化合物Z5b(褐色油）將22.7 g之化合物Z5b溶於35〇 mL冰醋酸並於⑼^下加入1 7.4 g鐵粉。加完之後，將該混合物迴流〇 5小時，趁熱過遽並加以蒸發。將殘留物溶洗於2〇〇氣甲烷/甲醇 103530.doc -48- 1360420 (9:1)中並以氣化鈉溶液加以洗滌。將有機相抽氣濾經矽藻土，經MgSCU乾燥，蒸發並以管柱層析法加以純化（溶離液: 乙酸乙酯/環己烷1:1)。產率：1.9g之化合物Z5c(無色晶體）

將1.9 g之化合物Z5c溶於32 mL二甲基乙醯胺中並同於以冰冷卻之同時與呈60%分散於礦物油中之0.3 g(7毫莫耳）氫化鈉合併。10分鐘後加入0.5 mL(7毫莫耳）之碘甲烷並將該混合物於室溫之下攪拌3小時。將該反應混合物加以蒸發並與水合併。將所生成之沉澱物抽氣過濾並以石油醚加以洗滌。產率：1.6g之化合物Z5d(無色晶體）將14.0 g之化合物Z5d和10.0 g(〇.〇6莫耳）4-胺基-3-甲氧午酸懸浮於200 mL二氧烧和80 mL水中，與1〇 mL濃鹽酸合併並迴流40小時。將冷卻時生成之沉澱物加以抽氣過濾並以水、二氧烷和乙醚加以洗滌。產率：l3.9g之化合物Z5(無色晶體）

為了要合成表2之實例88、194、229和89之化合物，首先如下文之說明般製備中間化合物Z6。 fV 丫0

Z6 •03530.doc -49- ⑧ 1360420 將6.〇 g(0·06莫耳）L-2-胺基丁酸置於80 mL之〇_5 Μ硫酸中並於o°c下與溶於15 mL水之55 g(〇〇8莫耳）亞硝酸鈉合併。將反應混合物於0〇C下檀拌22小時，與硫酸敍合併並加以過濾。將濾液以乙醚加以萃取並將合併之有機相經 MgS〇4乾燥並加以蒸發。產率：6.0g之化合物Z6a(黃色油）以冰冷卻之同時，將2〇〇 mL甲醇相繼與65 〇 mL(〇⑽莫耳）亞硫醯氯和溶於50 mLf醇中之76〇 §之化合物Ζ6&合併。將該混合物於下攪拌丨小時並於室溫之下攪拌2小時並再於0°C下，以真空去除甲醇含剩下之亞硫醯氣。產率：40.0 g之化合物Z6b(黃色油）將30.0 mL(0_17莫耳）三氟曱績酸酐置於15〇 mL:氯甲貌中並於以冰冷卻之同時，於一小時内與2〇〇 §之化合物和14.0 mL(0.17莫耳）吡啶溶於5〇 mL二氣甲烷之溶液合併《將該合物於室溫之下攪拌2小時，將所生成之所有鹽類加以抽氣過濾並再以1〇〇 „![水洗滌之，將有機相經MgS〇4 乾燥並加以蒸發。產率·· 42_0 g之化合物Z6c(鮮黃色油）將溶於200 mL二氯甲烷之42.〇 g之化合物Z6c於一小時内’在以冰冷卻之同時逐滴加至15.5 mL(0.17莫耳）苯胺和 24.0 mL(0_17莫耳）三乙胺溶於4〇〇 mL二氣曱烷之溶液中。將該混合物於室溫之攪拌1小時並於35。〇之下再授掉2小時。以水洗滌該反應混合物，經MgS〇4乾燥並加以蒸發。將所剩之殘留物經蒸潑純化（95-100oC、1 * 1 (Γ3毫巴）。 •50- 103530.doc

產率：14.0g之化合物Z6d(無色油）將14.0 g之化合物Z6d和16.0 g(〇.l莫耳）碳酸鉀懸浮於1〇〇 mL丙酮並於10°C之下與16.0 g(〇.〇8莫耳）2,4-二氣-5-确基嘧啶合併。將該混合物於40°C下攪拌4小時，將生成之所有鹽類抽氣過遽並將濾液加以蒸發。殘留物溶洗於3 〇〇 mL乙酸乙酯中並以水洗滌之。有機相經MgS〇4乾燥並加以蒸發。產率：31.0 g之化合物Z6e(褐色油）將31.0 g之化合物Z6e溶於200 mL冰醋酸並於6〇oc下分批加入10 g鐵粉，同時溫度升至85°C。將該混合物於之下再携:拌1小時’遽經石夕藻土並加以蒸發。以甲醇萃取殘留物。產率：4.5 g之化合物Z6f(褐色晶體）將呈60°/。分散於礦物油中之〇·6 g(i6毫莫耳）之氫化鋼於-20 C之下分批加至4_5 g之化合物Z6f和1 .〇 mL( 16毫莫耳）碘甲烷溶於1 00 mL二甲基乙醯胺之混合物。1小時之後’將該反應混合物與5 0 mL水合併並加以蒸發。將殘留物與200 mL水攪拌，並將沉澱物抽氣過濾並以石油醚加以洗滌。產率：4.5 g之化合物Z6g(無色晶體） 1.5 g之化合物Z6g和1.4 g(8毫莫耳）甲基4-胺基-3-甲氧苯曱酸甲酯溶於30 mL甲苯之懸浮液與〇.4 g(〇.6毫莫耳）of 2,2'·雙-(二苯基膦）-1/-二萘基、ο υ g(〇 3毫莫耳）三（二节基茚丙酮）·二鈀（0)和7.0 g(21毫莫耳）碳酸鉋合併並迴流17 小時。將該反應混合物施加於矽膠上並以管柱層析法加以 103530.doc 1360420 純化（溶離液：二氯甲烷/甲醇9:1)。產率：1.7g之化合物Z6h(黃色晶體）將L7 g之化合物Z6h溶於5〇 mL二氧烷中，與1$ mL半濃鹽酸合併並迴流12小時。冷卻之後將所生成之沉殿物抽氣過濾》產率：1.1 g之化合物Z6(無色固體）為了要合成表2之實例26、20、32、56、ιοί、112及2〇9 之化合物’首先如下文說明般製備中間化合物z7。

Z7 將50_0 g(〇.36莫耳）D-丙胺酸甲酯X HC1懸浮於500 mL二氯甲院和35 mL丙_中並與3〇.〇 g(〇.37莫耳）醋酸鈉和80.0 g(0.38莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉合併。將該混合物攪拌12 小時並再倒至400 mL 10%碳酸氫鈉溶液上《使有機相經 Na^SO4乾燥並加以蒸發。產率：51.0g之化合物Z7a(黃色油）將51.0 g之化合物Z7a溶於450 mL水之懸浮液與溶於450 mL乙越之80.0 g(〇.4l莫耳）2,4-二氣-5-硝基吡啶合併。於-5°C之下，逐滴加入1〇〇 mL 10%碳酸氫鉀溶液。將反應 103530.doc -52-

1360420 混合物攪拌3小時，使有機相經NadO4乾燥並加以蒸發。產率：74 g之化合物Z7b(黃色油）將18.6 g之化合物Z7b溶於200 mL冰醋酸中並於6〇°c之下，分批加入20.0 g之鐵粉。將該混合物於6〇<JC之下攪拌2 小時並再抽氣濾經纖維素。將殘留物溶於乙酸乙酯中並以水和濃氨水加以洗滌。將有機相經NaJO4乾燥並加以蒸發。使殘留物自乙鍵中結晶析出。產率：9.8 g之化合物Z7c(無色晶體）將17.0 g之化合物27〇和7 mL(0.1莫耳）蛾甲院溶於2〇〇 mL二曱基乙醯胺中並於_5°C之下與呈60%分散於礦物油中之4.0 g(〇.l莫耳）氫化鈉合併》將該反應混合物攪拌3〇分鐘並再倒至300 mL冰水上。將所生成之沉澱物抽氣過濾並以石油趟加以萃取0 產率：14.8 g之化合物Z7d(米色晶體）將0.9 g之化合物Z7d和1.5 g(9毫莫耳）4·胺基-3-甲氧节酸加熱至210。(：經30分鐘。冷卻之後，以乙酸乙酯萃取殘留物並將所得之沉澱物抽氣過濾。產率：1.2g之化合物Z7(灰色晶體）下列酸類之係例如類似於所說明之合成般加以製備。 103530.doc « … ⑧ 1360420

Z11 胺組成份L-R5之合成下列之胺，1，1-二甲基-2-甲基-2-0底咬-1-基-乙胺係如‘ 甲基胺基-1-基-乙胺和I1-二文般獲得。

根據下列參考文獻製備化合物：（a) S· Schuetz等人，

Arzneimittel-F or s chung 1971, 21, 739-763, (b) V. j^j·

Belikov 等人 ’ TWraAei/row 1970，26，1199-1216和g 1950, 72, 2978 〇如下文之其他胺係以說明於上之經修改方法加以製備 103530.doc -54· 1360420 說明。 1,1-二甲基-2-嗎啉-1-基-乙胺

取8·7 mL嗎啉和9·3 mL 2_硝基丙烷，並以冰加以冷卻，慢慢逐滴加入7.5 mL甲醛（37%)和4 mL之0.5莫耳/L Na0H 溶液（<10°C)。再將該混合物於250c下攪拌1小時並於5〇〇c 攪拌1小時。以水和乙醚處理該溶液並以乙醚萃取水相3 次。使合併之有機相經NaSCU乾燥並於溶於二氧烷（4莫耳⑴ 之HC1合併，將所生成之沉澱物抽氣過濾。產率：21·7 §白色粉末β 將5 g之白色粉末溶於8〇 mL甲醇中並加入2 g RaNi，於 W和50psi之下以氫處理4〇分鐘。此產生3_6g之1,丨_二甲基-2-嗎琳_1_基-乙胺。下列之胺之製備係類似此方法。 1，1_二甲基甲基哌畊-1·基-乙胺

103530.doc c. -55 - ⑧ 1360420 1,3-二嗎啉-2-胺基-丙烷之合成

MM

將5 g的Aldrich製造之1,3二嗎啉-2-硝基丙烷溶於80 mL 曱醇中並加入2§1^1^，於30。(：和50?8丨下以氫處理5.5小時。得4.2 g之1，3二嗎淋-2-胺基-丙炫。

4 -胺基节基嗎琳

此胺之製備係說明於下列參考文獻中：S. Mitsuru等人， /· Med. C/zem. 2000,萃3, 2049-2063。 4_胺基-1-四氫_4Η-β比喃-4-基-旅咬

將20 g(l〇〇毫莫耳）之4•第三丁氧羰基_胺基哌啶溶於25〇 mL CHAl2中並於室溫之下與1〇 g(1〇〇毫莫耳）四氫_4h吡南4酮和42g(2〇〇毫莫耳）NaBH(OAc)3—起授拌12小時。再將該混合物與水和碳酸鉀合併，將有機相分離出來並於真空中將溶劑去除。將殘留物溶S2〇〇mLCH2C12中並於室溫 103530.doc

-56· 1360420 之下與100 mL三氟醋酸一起攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物溶洗於CHCh中並再次蒸發濃縮，然後溶洗於丙酮内並以醚化HC1將氯化氫予以沉澱。產率：Μ 3 g(560/〇)。順式-和反式-4-嗎啉-環己胺 —.·00 Η2ν{^ν〇。二节基-4-嗎淋·環己胺將3.9 g(30毫莫耳）4-二苄基環己酮溶於100 mL 中並於室溫之下與3·9 g(45毫莫耳）嗎啉和9.5 g(45毫莫耳） NaBH(OAc)3攪拌12小時。再將該混合物與水和碳酸鉀合併，分離有機相，將之乾燥並於真空中將溶劑去除。此殘留物經矽膠管柱純化（約20mL矽膠；約50〇1111^乙酸乙酯9〇/ 甲醇10 + 1%濃氨水）。將所要之部份於真空中加以蒸發。產生6.6 g(60%)順式-異構物和2 g(i8%)反式·異構物。或者可如下製備反式·二苄基_4-嗎淋-環己胺：將33 g(112毫莫耳）4-二苄基環己酮溶於3〇〇 Me〇H 中，與17.4 g(250毫莫耳）羥胺氣化氫合併並於6〇〇c之下攪拌4小時一將溶劑加以蒸發，與5〇〇 mL水和5〇 g碳酸鉀合併並以300 mL二氯甲烷萃取兩次。將有機相於真空中蒸發，將自石油醚中結晶析出之殘留物溶於1 5 L Et〇H中並加熱至70°C。分批加入166 g鈉並將該混合物迴流至鈉溶解為 103530.doc ⑧ •57- 止。於真空中將溶劑去除，將殘留物與100 mL水合併並以 400 mL乙醚萃取兩次《以水洗滌有機相，乾燥並於真空中蒸發並使用一管柱（大約1.5 L石夕膠；大約2L乙酸乙酯80/甲醇20+2%濃氨水）分離該反式-異構物。產率：12.6 g(41.2%)。將6.8 g(23毫莫耳）反式-1-胺基-4-二苄基胺基環己烧溶於90 mL DMF中並於1〇〇。(：下與5 mL(42毫莫耳）之2,2，-二氯乙基乙醚和5 g碳酸鉀攪拌8小時。冷卻之後，將該混合物與30 mL水合併’將沉澱之晶體抽氣過濾並通過一短管柱加以純化（大約20 mL石夕穋、大約1 〇〇 mL乙酸乙醋）。使殘留物自甲醇和濃HC1中以二鹽酸鹽之型式結晶析出。產率：7 3 g(72.4〇/〇)。反式-4-嗎啉-環己胺將7.2 g(16.4毫莫耳）之反式_二苄基_4_嗎啉環己胺溶於 100 mL MeOH 中並於 30-50〇C之下，於 1.4 g Pd/C〇〇%)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HC1中結晶析出。產率：3.9 g(930/〇)。順式-異構物可以類似之方法加以製備。順式-和反式-4-哌啶-環己胺

反式-二苄基-4-哌啶-環己胺將2.0 g(6.8毫莫耳）反式-i_胺基_4·二見實例2)溶於50 mL DMF中並於宮！二苄基胺基環己烷（參 DMF中並於室溫之下與1.6 g(7毫莫 103530.doc 1360420 耳）1，5-二溴丙烷和2 g碳酸鉀攪拌48小時。將該混合物加以冷卻，與水合併，以100 mL二氯甲烷萃取兩次，乾燥並於真空中將溶劑去除《將殘留物經一管柱（大約100 mL矽膠、大約500 mL乙酸乙酯80/曱醇20 + 1%濃氨水）加以純化。將需要之部份於真空中加以蒸發並自石油醚中結晶析出。產率：1.2 g(49%) 〇反式-4-哌啶-環已胺 1.7 g(4.8毫莫耳）之反式-二苄基_4-哌啶-環己胺溶於35 mL MeOH並於20。(：之下，在350 mg Pd/C(10%)上氫化。於真空中將溶劑去除並將殘留物自乙醇和濃HC1中結晶析出。產率：1.1 g(78%) » 順式-異構物可以類似之方法加以製備。順式-和反式-4-(4-苯基-派畊-i_基）-環己胺

將4.1 g (2 5.3毫莫耳）4-二苄基環己嗣溶於50 mL二氣甲烧中並於室溫之下與7·4 g(25.3毫莫耳）N-苯基哌畊和7.4 g(35毫莫耳）NaBH(〇Ac)3—起攪拌12小時。再將該混合物與水和碳酸卸合併’分離有機相，加以乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物於矽膠管柱（乙酸乙酯8〇/甲醇20 + 0.5〇/〇濃氨水）上純化。產率：g(15 8%)順式-異構物和 0.27(2.5%)反式·異構物。反式-4-(4-苯基-旅哨基）_環己胺 103530.doc… ⑧ 1360420 將270 mg(0.61毫莫耳）反式-二苄基·[4_(4•苯基·哌嗜基）-環己基]-胺溶於5 mL MeOH中並於20-30oC之下在40 mg Pd/C(10°/〇)上氫化。於真空中將溶劑去除並使殘留物自乙醇和濃HC1中結晶析出。產率：1 j 〇 mg(69%)。順式-異構物可以類似之方法加以製備。順式-和反式-4-(4-環丙基甲基_哌畊基環己胺

-•0^0^ Ν〇Ν 將9·8 g(33.4毫莫耳）4-二苄基環己酮溶於1〇〇 mL二氣甲烷中並於室溫之下與5.6 g(40毫莫耳）N-環丙基甲基哌畊和 8.5 g(40毫莫耳）NaBH(OAc)3攪拌12小時。再將該混合物與

水和碳酸鉀合併，分離有機相並加以乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物於矽膠管柱（大約5〇mL矽膠、大約3 l乙酸乙酯95/曱酵5 + 0.25%濃氨水）上純化。將所要之部份於真空中蒸發。將較快溶離出之順式化合物自乙酸乙酯中結晶析出。使反式化合物自乙醇+濃HC1中結晶析出。產率：85 g(61%)順式-異構物和2.2 g(n%)反式-異構物。順式-4-(4-環丙基甲基_哌岍-1_基）_環己胺將8.5 g(20毫莫耳）順式-二苄基_[4_(4_環丙基甲基-哌井1-基）-%_己基]-胺溶於mL MeOH並於30-50oC之下在 g Pd/C(10%)上加以氫化。於真空中將溶劑去除並使殘留物自乙醇和濃HC1中結晶析出。產率：4.4 g(91〇/〇)。反式-異構物可以類似之方法加以製備。 103530.doc

-60 · 1360420 合成實例實例152 將 0.15 g 之化合物 Z10、（M4 g TBTU、〇 13 社 DIpEA 溶於二氣甲炫中並於25〇C之下授拌20分鐘。再加入9〇此 1-(3-胺基丙基）-4-曱基旅4並將該混合物於25〇(：之下再授拌2小時。再以二氣甲烷稀釋該溶液並以水加以萃取。藉由添加石油醚' 乙醚和乙酸乙酯至有機相中將產物加以沉澱。產率：〇.16g之米色固體。實例164 將 0.10g 之化合物 Z10、0.1 gTBTU、0.08mLmPEA 溶於 4 mL二氯甲烷中並於25。(：之下攪拌2〇分鐘。再加入44叫二甲基胺基丙胺並將該混合物於25°C之下再授拌2小時。再以二氣甲烷稀釋該溶劑並以水加以萃取。加石油醚、乙醚和丙酮至有機相以使產物沉澱出來。產率：〇〇8 g黃色固體。實例242 將 0.15 g 之化合物 Z10、〇·14 g TBTU、0.13 mL DIPEA 溶於5 mL二氯甲烷中並於25〇C之下攪拌2〇分鐘。再加入75叫 1-(2-胺基乙基）α底咬並將該混合物於25。〇之下再搜拌2小時。再以一氯甲烧稀釋該溶劑並以水加以萃取。加石油_、乙醚和乙酸乙酯至有機相以沉澱出產物。產率：〇.丨4 g黃色固體。實例188 將 0.1 g 之化合物 Z2、〇.〇9 g TBTU、0.05 mL DIPEA 溶於 15 mL二氣甲烷中並於25〇c之下攪拌2〇分鐘。再加入33 mg 10353O.doc⑧. 1360420 1-曱基-4-胺基哌啶並於25。(：之下攪拌3小時。以2〇 mL水萃取該溶液，然後於真空中蒸發。使產物自乙醚中結晶析出產率：0.047 g白色晶體。實例203 將 0.1 g之化合物Z2、0.09 g TBTU、〇_5 mL DIPEA溶於 15 mL二氣曱烷中並於25〇Ci下攪拌3〇分鐘。再加入5〇瓜居4_ 胺基-1-苄基哌啶並將該混合物於25〇c之下攪拌3小時。以2〇 mL水萃取該溶液，然後於真空中蒸發。再將殘留物於矽膠上層析並使產物自乙醚中結晶分離。產率：〇〇15 g白色晶體。實例94 將〇.17g之化合物 Zi、0.19gTBTU、o.u mLmpEA溶於 50mL二氣曱烷中並於25〇C之下攪拌3〇分鐘。再加入63 mg 1-甲基-4-胺基哌啶並將該混合物於25QC之下再攪拌17小時。將50 mL水和1 g碳酸鉀加至該溶液中並使用相分離匣將有機相分離，然後於真空中加以蒸發。再藉由於矽膠上層析將產物純化並使用乙鍵使經純化之產物結晶析出。產率：0.1 g白色晶體。實例95 將 0.17g 之化合物 Z1、〇.19gTBTU、〇 u mLDIPEA 溶於 50mL二氯曱烷並於25。0之下攪拌3〇分鐘。再加入刀爪^外 -3-β-胺基-唤烷並於25。〇之下將該混合物再攪拌17小時。將 50 mL水和1 g碳酸鉀加至該溶液中並使用相分離匣將有機相分離，然後於真空_加以蒸發。再藉由於矽膠上層析將產物純化並使用乙醚使經純化之產物結晶析出。產率：〇〇3 103530.doc -62- 1360420 g白色晶體。實例46 將 0.15g之化合物Z3、0.l2gTBTU、0.12mL DIPEA溶於 5 mL二氯甲烷中並於25。(：之下攪拌30分鐘。再加入5〇mg卜甲基-4-胺基哌啶並於25°C之下將該混合物再攪拌2.5小時。再以水萃取該溶液並再加以蒸發。將殘留物溶於溫乙酸乙酯中並使用乙醚和石油醚使之結晶析出。產率：〇〇25 g白色晶體。實例80 0.2£之化合物乙8、〇.28丁31'1；、0.111^01?£八溶於1〇11^ 一氣曱烧中並於25 C之下擾掉30分鐘。再加入1〇〇 mg 1-甲基-4-胺基哌啶唤烷並於25°C之下將該混合物再攪拌17小時。以稀碳酸_溶液萃取該溶液並加以蒸發。以乙鱗使殘留物結晶析出。產率：〇.. 12 g白色晶體。實例190

將 0.2 g化合物 Z8、〇_2 g TBTU、0.3 mL DIPEA溶於 5 mL 二氯曱统中並並將該混合物於250C之下檀拌1小時。再加入〇·13 g 4-胺基-1-苄基哌啶並將該混合物於25<5Ci下再攪拌。以10 mL二氣甲烷稀釋該溶液並以20 mL水加以萃取。再將該產物於矽膠上純化並以乙酸乙酯和以醚使之結晶析出。產率·· 0.23 g之化合物Z8。將0.23 g苄基胺Z8溶於1〇 mL甲醇中，與50 mg Pd/C合併並於25°C和3巴之下氫化3小時。加入石油醚和乙酸乙酯可得白色晶體。將其於矽膠上層析並以乙酸乙酯和以醚使之 103530.doc -63· 1360420 結晶析出。產率：0.075 g白色晶體。實例196

將〇.lg化合物 Z10、〇.〇9 g TBTU、0.3 mLDIPEA溶於 4 mL 二氯曱烷中並於25〇C之下攪拌20分鐘。再加入67 mg χχ胺並將該混合於25 〇C之下再攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋該溶液並以水加萃取。將其於矽膠上層析並將殘留物溶於丙酮中，合併醚化HC1並分離所生成之沉澱物。產率：〇〇9 g鮮黃色固體。實例166 將〇·1 g之化合物 Z10、0.11 g TBTU、0.14 mLDIPEA溶於 2 mL二甲基甲醯胺中並於5〇〇Ci下攪拌3小時。再加入55 mg之4-嗎啉曱基笨基胺。再於17小時内將該反應冷卻至室。真空中去除二曱基甲酿胺，將殘留物溶洗於二氣甲烧中並以水加以萃取。再將其於矽膠上層析並使產物自乙酸乙酯和乙醚t結晶析出。產率：〇.〇6 g淡黃色晶體。實例81 將 0.2 g之化合物 Z4、0,2 g TBTU、0.1 mL DIPEA溶於 10 mL二氯甲烷中並於25〇c之下攪拌3〇分鐘。再加入〇^ g卜甲基-4-胺基哌啶咹烷並於25%之下將該混合物再攪拌口小時。以碳酸鉀水溶液萃取該溶液並再加以蒸發。使用乙鍵使產物結晶析出。產率：〇. 16 g白色晶體。實例162 將 0.1 g 之化合物 Z5、0.07 gTBTU、0.15 mLDIPEA 溶於 5 mL二氣曱烧中並於25〇c之下授拌2〇分鐘。再加入〇.〇4 g卜 10353O.doc •64- 1360420 甲基-4-胺基哌啶並於25°C之下再攪拌2小時β再以15 mL二氯甲烷稀釋該溶液並以20 mL水加以萃取。將殘留物溶於 MeOH和丙酮中並與1 mL醚化HC1合併並加以蒸發。使用乙謎、乙酸乙酯和少量MeOH得到結晶產物。產率：〇·丨g白色晶體。實例88 將 0.1 g之化合物 Z6 ' 0_12 g TBTU、0.12 mL DIPEA溶於 10 mL二氣甲烷中並於25°C下攪拌30分鐘。再加入〇〇4 g卜甲基-4-胺基哌啶並將該混合物於25 °C下再授拌2小時。然後以10 mL.一乱甲炫稀釋該溶液並以10 mL水加以萃取。使用乙酸乙酯、乙醚和石油醚獲得一結晶產物。產率：〇_6 §白色晶體。實例89 將 0.1 g 之化合物 Z6、〇·〇8 g TBTU、〇.〇8 mL DIPEA 溶於 10 mL二氣曱烷中並於25°C下攪拌30分鐘。再加入37 4^之 N，N-二甲基新戊二胺並將該混合物於25下再攪拌2小時。然後以10 mL二氣甲烷稀釋該溶液並以1〇加以萃取。再將該產物於矽膠層析並使用乙酸乙酯、乙醚和石油醚加以結晶。產率：0.005 g白色晶體。實例26

將 0.15 g之化合物Z7、0.16 g TBTU、1 mL DIPEA溶於5 mL 二氣甲烷中並於25°C下攪拌30分鐘。再加入〇 Λ §之4_嗎啉環己胺並將該混合物於25。〇下再攪拌17小時。然後將殘留物與10 mL 10%碳酸鉀溶液合併，分離沉澱物並以水加以洗 103530.doc -65- 1360420 滌。再將之溶於二氣甲烷並再蒸發一次。使用乙酸乙酯使產物結晶。產率：ο·ι g白色晶體。實例9 將150 mg之化合物Z9及93 mg順式-4-嗎啉-環己胺溶於5 mL上氯甲烷中並於室溫之下與16〇 mg TBTU和1 mL DIPEA 攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與1〇 mL 10% 碳酸鉀溶液合併◊將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌，溶於二氯甲烧中’乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸 • 乙酯中結晶出來。產率：82.0 mg。實例16 將150 mg之化合物Z8和73 mg反式-4·哌啶-環己胺溶於5 mL二氣甲烷中並於室溫之下與16〇 mg(〇.50毫莫耳）之 TBTU和1 mL DIPEA授拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10 mL 10%碳酸鉀溶液合併。將沉澱物抽氣過濾’ 以水洗務，溶於一：氯甲烧中’乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸乙酯中結晶出來。產率：87.0 mg。 •實例37 將100 mg之化合物Z9和42 mg之3-胺基-1-乙基-吼咯啶溶於10 mL二氣曱烧中並於室溫之下與9〇 TBTU* 〇 5 mL之DIPEA攪拌12小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10 mL 10%碳酸鉀溶液合併。將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌，溶於二氣甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物從乙酸乙酯/石油醚中結晶出來。產率：24 .〇。實例120 103530.doc -66- 1360420 將100 mg之化合物Z11和73 mg 4-胺基-1-四氫_4H_吡喃_ 4-基-哌啶溶於1〇 mL二氯甲烷中並將其於室溫之下與9〇 mgTBTU和0.5mLDIPEA—起攪拌！小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10 mLl 0%碳酸鉀溶液合併^將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌，溶於二氣甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。使殘留物自乙酸乙酯/石油醚中結晶析出。產率：89 mg 〇實例212 將150 mg之化合物Z5和150 mg反式-4-(4-環丙基甲基-哌畊-1-基）-環己胺（鹽酸鹽）溶於5 mL二氣曱统中並於室溫之下與160 mg之TBTU和2 mL DIPEA授拌2小時。於真空中將溶劑去除，將殘留物與10 mL 10%碳酸鉀溶液合併。將沉殿物抽氣過濾’以水洗滌，溶於二氯甲烷中，乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物經一管柱（20 mL矽膠、300 mL乙酸乙酯90/甲醇10+2%濃氨水）純化。將所要之部份於真空中加以蒸發並自乙酸乙酯中結晶析出。產率：140 mg。實例232 將390 mg之化合物Z11和240 mg反式-4-(4-第三丁氧幾基_ 哌畊-1-基）-環己胺溶於2.5 mL NMP中並於室溫之下與482 mg TBTU和1 mL三乙胺攪拌2小時。然後將該混合物與1〇〇 mL水和200 mg碳酸鉀合併並將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌並經矽膠管柱純化。將適當之部份於真空中蒸發，溶於2 mL 二氣甲院中，與2 mL三氟醋酸合併並於室溫之下搜拌2小時，再次與100 ml水和200 mg碳酸鉀合併並將沉澱物抽氣 103530.doc •67· ⑧ 1360420 過濾並以水加以洗滌。然後經一矽膠管柱純化該沉澱物。將所要之部份於真空中蒸發並使殘留物自乙醇和濃鹽酸中結晶析出。產率：95 mg。實例213 將60 mg之化合物實例232溶於1〇 mL乙酸乙酯中並於室溫之下與1 mL醋酸酐和1 mL三乙胺攪拌3分鐘。於真空中將溶劑去除’將殘留物與水和氨水合併’將沉澱之晶體抽氣過/慮並以水和少量冷丙酮加以洗蘇β產率：4〇 mg。實例218 將1.2 g之化合物Z9和0.5g 1，4-二氧螺環[4.5]癸-8-基胺溶於20 mL二氣甲烷中並於室溫之下與i 28 g TBTU和4 mL 二乙胺一起攪拌12小時。再加入5 0 mL水和〇 _ 5 g碳酸卸，分離有機相.，乾燥並於真空中加以蒸發。使殘留物自乙酸乙酉曰中結晶析出，與2 5 mL之1 N鹽酸和2 0 mL甲醇合併並於 50°C之下攪拌30分鐘。於真空中去除甲醇，將沉澱物抽氣過濾，以水加以洗滌並加以乾燥。將殘留物溶洗於2〇 mL 二氣甲烧中並於室溫之下與〇·5 g硫代嗎啉和〇 5 g NaBH(OAc)3攪拌12小時。然後將該混合物與水和碳酸鉀合併’分離有機相，加以乾燥並於真空中將溶劑去除。將殘留物於矽膠管柱上純化。將所要之部份於真空中加以蒸發並以醚化HC1將氯化氫予以沉澱。產率：86 mg反式-異構物；非晶形粉末。實例187 將溶於5 mL二氯甲烧之200 mg之化合物Z3與0.1 mL二異 103530.doc -68- 1360420 丙基乙胺和180 mg TBTU合併並攪拌30分鐘。再加入191 mg 之4-(4-f基-哌畊-1-基）-苯基胺並將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物與水合併並以二氯T烷萃取水相。使合併之有機相經NhSCU乾燥並加以蒸發。殘留物以管柱層析法加以純化（溶離液：二氣甲烧/甲醇1〇〇:7)。產率：128 mg(淡黃色晶體）。表2中所列之式⑴之化合物之取得可尤其類似於前述之方法。表2中在每-情況之縮寫^2、1、^和1代替對應之基團 R1、R2、R3、R4夺口 T ^ R和L-R，代表連接至表2所示通式之位置。

103530.doc

-69- 1360420 表2

103530.doc •70-

1360420 7 Η R /〇X 、ch3 CH3 8 Η 、CH3 R k^CHo Η 4, 9 Η 、CH3 R H3C 八 CH3 〇、ch3 8 10 Η 、CH3 R )C k/CH3 Η ό 11 Η 、CH3 R )C k/CH3 Η CH3 12 Η 、CH3 R v- Η XV 13 Η 、CH3 R X ό ?Η3 〇、 ό HjC 入 OV 14 Η CH3 R Η ό HgC 入 CH3 15 Η )、ch3 R 〇、ch3 ό ό 103530.doc -71 -

1360420 16 Η R K ό 〇、CH3 ό ό 17 Η 、ch3 R )C ό CH3 0\ ό 18 Η 、CH3 R ά Η 6 19 Η R 〇、ch3 ό ό 20 Η 、CH3 R 上八 CH3 CH3 〇、 ό h3c」 21 Η x?^ch3 R ά ch3 〇\ Λ, 3HaC I CHa 3 3 ch3 22 Η R X ό ch3 ό 23 Η ^/CH3 \ R ch3 % ό 24 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 ό 0 103530.doc -72- 1360420 25 Η R 〇、CH3 26 Η R 文叩八CH3 〇、ch3 27 Η X^CH3 R 上 H3C 八 CH3 〇、CH3 6 0 28 Η \、^ch3 R 上 H3C 八 CHg 〇、ch3 ό 29 Η , R V 〇、ch3 6 0 30 Η 、ch3 R 6 fH3 0、 31 Η 、ch3 R H CH, 32 Η 、CH3 R 义叫八ch3 〒h3 % 33 Η 、CH3 R 义叫八ch3 H % 103530.doc -73 - ⑧ 1360420

103530.doc -74- 1360420 43 Xj—ch3 CH3 〆〇、 ό 44 H ^N^CH3 R Η ό CHj 45 H R Ha。、 ό 、N 46 H X?^/CH3 R 八 H3C〆、 Φ CH3 47 H x?^ch3 R ά Η 0 ch3 48 H 、ch3 R X 0' Η ό CHj 49 H 、CH3 R ό CH3 〇、 Ό ck| ό 50 H \、ch3 R k/CH3 /0、 CH3 H3cJ^ h3c) ό 51 H V R κ ό ch3 0、 %.CH3 ch3 103530.doc -75-

1360420 52 Η R CH3 〇\ 53 xrCH3 CH3 V HjC CH3 CH3 〇、 CH3 54 Η R 上八％ CH3 % δ 55 Η X2^/CH3 R 6 〒η3 Ν 56 Η 、CH3 R χ h3c 八 ch3 ?Η3 〇、 δ 57 Η R 义 h3c八叫 CH3 〇、 IL〇h3 CHj 58 Η )^CH3 R ό CH3 〇\ ^Lch, c 59 Η 、CH3 R ό 〆〇、 H3C、\ 6 CH3 60 Η 、CH3 R <fH3 % ^LcH3 103530.doc -76-

1360420 61 X,CH3 Χ2\ CH3 八 \ ό 62 Η R ch3 \ 63 Η 、CH3 R CH3 〇、 64 Η \、ch3 R 0 ?Η3 Ν 65 Η R 6 CH3 〇、〇 66 Η 、CH3 R 6 〒η3 0^' 67 Η R ό 〒Η3 % CH3 H3c^^xs 68 Η Χ,Ν. 。、叫 R )C ό Η Ά 69 Η 、叫 R ό Η 70 Η 、ch3 R h Η O^x, 103530.doc -77-

1360420 71 Η ν R 入 H3C、 Ο 72 Η V R 八呔。〆、' Ό 73 Η R 丄 Η Λ CH3 CK3 74 Η ν ch3 R 〆〇、 H3C、 75 Η '、CH3 R CH3 ch3 76 Η R ch3 0、 # 八丫 77 Η ν R 丄 Η \ 0 78 Η ν R ηΛ, Η 0 79 Η R ά Η 'a Λ 80 Η X^ch3 R CH, I 3 〇、 H.C α Λ 103530.doc -78-

1360420 81 Η V R CHs ό CH3 82 Η V R ά CHs 〇χ 83 Η '、叫 R 0. H,C^ 'Ό 84 Η ch3 R ό CH3 〇、 6 85 Η ch3 R ό Η ό 86 Η \、昍3 R ό CH, I 3 〇\ & 87 Η '、昍3 R ό ch3 H3〇 δ 88 Η ^/CH3 R ό /〇、 h3c〆、 ό ch3 89 Η R ό H3C、 t/CH3 VcH3 103530.doc •79- 1360420 90 Η R CH3 〇、 f CH3 91 Η \ R ό CH3 〇、 ό Ν 92 Η CH3 R ό Η CH3 93 Η V R ά Η 94 Η ch3 R ό h3c、y ό CH, 95 Η CH3 R ό h3c、 ό Ν 96 Η ch3 R ό /〇、 h3c〆、 ό CH3 97 Η R ό η3〆、 98 Η ΧζΝ* 、ch3 R ό 〇、ch3 103530.doc -80-

1360420

99 Η R 上 H3C 八 CH3 〇、CH3 念. 100 Η 、CH3 R h3c^xch3 〇、ch3 ό 101 Η 、CH3 R 上 H3C 八 CH3 CH3 % ό 102 Η X2>V/CH3 R 上 h3c^ch3 CH3 0、 ό 103 Η 、、ch3 R ό ch3 〇、 6 "o 104 Η 、CH3 R ό <fH3 % ό "o 105 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 f 106 Η 、CH3 R 〇、ch3 CH, 107 Η :、ch3 R ά 〇、ch3 103530.doc -81* 1360420

103530.doc •82-

1360420 117 Η 、ch3 R ό CH3 〇、 118 Η R ό 0、 119 Η 、CH3 R ό 俨 0、 ό 120 Η R ό ch3 〇、 ό ό 121 Η 、CH3 R ό CH3 〇、 X $ ό J 122 Η R ό ch3 。、 ό )—CH3 H3C 123 Η 、CH3 R ό 〒H3 〇、 ύ ) h3c 124 Η 、CH3 R ό . ch3 〇、 i )-ch3 H3C 125 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 103530.doc -83 -

1360420 ο • % 126 Η R ό 〇、CH3 127 Η 、CH3 R ό 〇、CH3 128 Η 、、/CH3 R 6 〇、CH3 129 Η x^ch3 R 义 H3C^CH3 〇、ch3 130 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 § 131 Η X2、/CH3 R ά 〇、ch3 132 Η >^S^CH3 R 义 h3c^ch3 〇、ch3 133 Η R h 〇、CH3 134 Η )^CH3 R b 〇、ch3 Εξ ό 103530.doc -84· 1360420 135 Η R 上 H3C 八 CH3 〇、ch3 136 Η R 6 〇、ch3 137 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 138 Η R ά 〇、CH3 6 139 Η \ R 上 Η3〇^〇Η3 ό Ν’ CH3 140 Η v V-CH3 R 上 h3c^ch3 H〆0、 ό CHj 141 Η v R 上 H3C^-CH3 H3c’0、 \ Ό 142 Η v R 上 h3c^ch3 h3c〆0、 v 0 143 Η v ^-CH〗 R 上 h3c^ch3 H p 0 144 Η v V~CH3 R 上 H3C^CH3 H 6 Ch 103530.doc •85-

1360420

HaCv 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 Η

H

R H3C' 'CH3

0〆 I •CH3

CH3 0、 CH3 H3C、 >K/CH3 X2Nv/CH3

R

HjC, 'CH3

、CH3 CH30、

H

CH, H,C CH3 h^c 'CH, 叩’、CH3 叩’、CH3

CH-I 3 0、 CH, I 3 0、 Λ CH. I 3 0、 0、

H

CH,

H

CH, 103530.doc -86- 1360420

ο

103530.doc -87 - 1360420 165 Η R h3c^ch3 CH3 ά、 \ c 166 Η R ά ch3 〇、〇 167 Η R 1 CH3 〇、 ^Si-CH3 168 Η R 1 CH3 〇、 H^C" H3C CH3 169 Η R 乂 ch3 〇、 \ 0 170 Η ^S^ch3 R H3C 八 CH3 CH3 0、 0 171 Η R CH3 〇、 \ ό 172 Η ^ν^/〇Η3 R \ ch3 〇、 ό 173 Η R ch3 % nAt H3C 174 Η CH3 R V CK 1 3 〇\ ό cy 103530.doc • 88 -

1360420 175 Η R CH3 〇、 f CH, H3C^N''CH3 176 Η R 义 H3C 八 CHg CHs 〇、 H3C 入 177 Η R ά 0、 f CH3 H3C/N、CH3 178 Η CHg R 义 CK I 3 0^ 6 179 Η ch3 R Η3〇^^〇Η3 ch3 〇\ ό 180 Η v-ch3 R ό 入 ό cy 181 Η R ό ?Ha 6 "ο 182 Η R ίΗ3 N 0 183 Η x2-^/CH3 R 义 H3C 八 CH3 ch3 ό、 f^CH, 0 184 Η ^^CH3 R X ό ch3 〇\ f^CH, 0 103530.doc -89-

1360420 185 Η ''Μ R CH3 〇、 0 186 Η R ό CH3 〇、 φ 0 CH, 187 Η ch3 R CH3 〇\ 9 188 Η '、ch3 R ά Cl\ χ4 6 CH3 189 Η X2Nv/CH3 R ό 〇、ch3 ό 0 190 Η '、ch3 R ά CH3 ό 191 Η V R 上 H3C 八 CH3 H3C、〇、 ό 192 Η '、ch3 R ό ch3 〇、 \ 0 193 Η \、/CH3 R ό ch3 〇、 H3CJ^ f ch3 0 103530.doc -90- @ 1360420 194 Η R ό CH3 0、 \ 广CH3 0 195 Η A、％ R CH, CH3 0、 0 196 Η R CH3 % 9 197 Η a h3c^ch3 CH3 〇、 9 198 Η R /〇、 h3c 6 CH, 199 Η o R 〆〇、 h3c \ ό 0 200 Η A u R CH3 〇、 \ ό CH3 201 Η u R ch3 N ό "ο 202 /CH3 ^CH3 CK I 3 0、 ο 103530.doc -91 -

1360420

203 Η 、叫 R ό a" 204 Η 、CH3 R CH3 % ό 205 Η CH3 R ch. 〇、ch3 ό 0 206 Η R k/CH3 〇、CH3 ό 夕 207 Η 、CH3 R l^CH3 〇、CH3 ί 208 Η 、ch3 R X CH3 〇、ch3 209 Η 、CH3 R 上 H3C^CH3 ί4 〇、CH3 6 0 CH, 210 Η R ό 〇、ch3 ό ό 211 Xt-ch3 ch3 H^C^CHg 〇、ch3 ό ό 103530.doc •92-

1360420 -CH3 CH3 0' 212 CH, 'CH3 CH3 O' 213

H

R 'CH3 0 X^CH3 214

H

R 义叩八CHj 0、 'CH3 0 \、 x, 215 CHj 、CH, CH, CH3 O' 216

H

R 'CH3 0 CHi x. 0、 217

H

R 'CH3 〇、 218

H

R H3C ος 、CH， XN^CH3 219

H

R H,C CH, 'CH, CH3 220

H

R CH. CHj CH, 〇、 'CH, 103530.doc •93· 1360420 221 Η R 〇、CH3 6 p CH. 222 Η R ο、 6 0 <k 223 Η 、CH3 R ό /0、 r ^ CH3 ό 224 Η 义、CH3 R ά。 CH3 〇、 225 Η R % H ό 226 Η R dr、 Η〆。、 ό u 227 Η 、CH3 R ch3 % % δ 228 Η 、CH3 R h3c^vch3 〇、ch3 ό ό 229 Η X2^/CH3 R ό ΪΗ3 0、 Ά 广W 0 103530.doc -94-

1360420

230 Η R ό CH3 〇、 A 0 231 Η R CH3 0、 0 232 Η R ό 〇、ch3 ό 0 233 Η Χ,>ν R 〇、CH3 ό /χ 234 Η x^ch3 R 义 H3C 八 CH3 〇、ch3 ό ΙΝχ 235 Η 、CH3 R V hC 八 CH3 〇、ch3 ί 0 236 Η 、CH3 R H3CACH3 〇、ch3 6 0 0 237 Η ch3 R 义 H3C 八 CH3 〒H3 0、 \ ό 238 Η Χχ 、CH3 R 0 ch3 0、 ό 103530.doc 95 1360420

‘ft 239 Η R 0 CH3 〇、 0 240 Η R ό CH3 H3C’N、CH3 241 Η Xi^CH3 R H3C 八 CH3 CH3 \ A 0 CH, 242 Η X,^/CH3 R V CHg ch3 〇\ \ 0 243 Η Xi^CH3 R CH3 °、 \ y叫 CH3 244 Η X{^CH3 R V 呔。八CH3 CK I 3 0、 \ 〇、. -96- 103530.doc

Claims

1360420 〜—._ 申請專利範圍： A告；iL第094127427號專刺f請案 ———-- _中文申請專利範圍替換本(1⑻年11月）種選自下列結構式所示化合物之用途

/阳年//月/日修正本

視需要以其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像丨異構物及其混合物之形式並視需要以其醫藥上可接受酸加成鹽類、溶合物、水合物或多形物之形式，其係用於製備治療選自由癌、肉瘤、黑色素細胞瘤、骨髓性白灰病、企液腫瘤形成、淋巴瘤和幼年癌症組成群之癌症之藥物。 • 2·如請求項1之用途，其中該藥物係用於治療白血病。 3·如睛求項1或2之用途，其中該藥物係用於治療選自由混合腫瘤、未分化腫瘤及其轉移性腫瘤組成之群之癌症。 4·如請求項1之用途’其中該藥物係用於治療局部或全身性真菌疾病。 5‘如請求項4之用途’其中該藥物係用於治療選自由下列組成之群之疾病：念珠菌病、囊球函病、曲霉病、白徽病、圓癬、膚癬真菌病、組織胞漿菌病、釀母菌病、球蟲症、肺囊蟲。 )03530-100] 1〇ld| 1360420 6.如請求項1、2 以口服、腸道 4及5中任一項之用途，其中該活性成份係經皮、靜脈、腹膜或利用注射來給藥。 103530-1001101.doc -2-