KR20130020781A - 신경계 질환을 검출하기 위한 영상화제 - Google Patents

신경계 질환을 검출하기 위한 영상화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 tau 단백질 및 β-아밀로이드 펩티드에 결합할 수 있는 화학식(I) 내지 화학식(V)의 영상화제 및 그러한 화학식(I) 내지 화학식(V)을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 신경계 질환을 검출하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Aβ 및 tau 응집체를 영상화하는 방법으로서, 화학식(I) 내지 화학식(V)의 방사성 표지된 화합물을 포함하는 검출 가능한 양의 약제학적 제형을 도입하고, 환자에서의 아밀로이드 침착물 및/또는 tau 단백질과 회합된 표지된 화합물을 검출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법 및 조성물은 AD 및 그 밖의 신경계 질환의 진행에 대한 전임상 진단 및 모니터링을 가능하게 한다. 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 입체이성질체에서 기 정의는 다음과 같다: X25-X28은 각각 독립적으로 CH, CR11, 또는 N이고; X29는 CH, N, O 또는 S이고; X30은 CH, C, 또는 N이고; X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13 또는 N이고; R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, -(0-CH2- CH2)n-, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서, R11-R13중의 하나 이상의 탄소는 N, O, S, 트리아졸로 또는 할로로 임의로 치환되며, 여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아민, 아미노, 알콕시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클, 이탈기, CN, OH 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다:
Figure pct00622

Description

신경계 질환을 검출하기 위한 영상화제{IMAGING AGENTS FOR DETECTING NEUROLOGICAL DISORDERS}
본 출원은 전체 내용이 본원에서 참조로 통합되는 2010년 3월 23일자 출원된 USSN 12/661,777호의 일부계속출원이다. USSN 12/661,777호는 전체 내용이 본원에서 참조로 통합되는 2009년 3월 23일자 출원된 미국 가출원 제61/162,421을 기초로 하고 있으며 이를 우선권 주장하고 있다.
선행 출원 및 그 출원에서 또는 그 출원의 진행 동안 인용된 모든 문헌("출원 인용 문헌") 및 출원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 인용되거나 참조된 모든 문헌("본원 인용 문헌"), 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원 또는 본원에서 참조로 통합된 어떠한 문헌에서 언급된 어떠한 제품을 위한 제조자의 지시사항, 설명, 제품 명세, 및 제품 시이트가 본원에서 참조로 통합되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
분야
본 발명은 일반적으로 신경계 질환을 검출하기 위한 영상화제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease: AD)의 검출, 전임상 진단 및 진행의 추적을 위한 노인반(senile plaque: SP) 및/또는 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle: NFT)을 표적으로 하는 신규한 진단 영상화제의 발견에 관한 것이다.
배경
현재, 치매의 주요 원인인 알쯔하이머 질환(AD)은 연령 65 내지 69세의 연령군의 1%에서 발명하고 있으며, 95세 및 그 초과의 연령에서는 40 내지 50%로 증가된다. AD 환차는 인지 손상 및 기억 기능의 결핍을 포함하는 숨길 수 없는 임상 증상을 나타낸다. 현재의 작업 모델에서, AD와 연관된 세 가지 "단계"가 있다. 첫 번째로, 신경 세포가 신경세포 결핍증을 유도하는 시넵스성/대사성 기능부전의 결과로서 병을 가지게 된다. 두 번째로, 조직학적 단계에서, 신경섬유 덩어리 및 베타 아밀로이드판(beta amyloid plaque)의 축적이 시작되어, 뇌에서의 불용성 단백질의 시기적으로 부적절한 응집을 유도한다. 마지막으로, AD가 결국 신경세포 괴사 및 뇌 용적의 수축을 유발시킨다. AD 환자는 전형적으로 사후 조직병리학적 시험에 의해서 입증되는 대뇌 피질에서의 심각한 노인반(SP)을 지닌다. SP는 40-43 아미노산 펩티드를 생성시키도록 더 긴 아밀로이드 전구체 단백질로부터 분할된 β-아밀로이드 펩티드를 함유하는 세포외 침착물이다. 뇌에서의 아밀로이드 응집물은 AD를 유도하는 일련의 사건들에서 중요한 역할을 한다. 흥미롭게도, 정상의 인지 기능을 지닌 노인에서의 노인반의 전개 및 존재에도 불구하고, NFT 및 노인반 침착의 중증은 알려진 대로라면 인지 기능의 손실 및 신경 회로 변질과 연관이 있다.
AD 뇌의 사후 검시의 주요 신경 병리학적 관찰은 세포외 β-아밀로이드 펩티드 및 세포내 신경섬유 덩어리(NFT)를 통해서 AD의 존재를 확인한다. NFT는 과포스포릴화된 tau 단백질의 필라멘트로부터 유도된다. NFT의 존재 및 중증도는 치매의 중증도와 인지 손상과 연관되어 있다.(Dickinson, D.W., Neurobiol. Aging 1997, 18 [4 suppl]:S21-S26). AD의 병리학적 과적은 치매의 임상 증상의 존재 전에 시작되어야 한다.
치매가 미국에서 4대 사망원인임에도 불구하고, 약제 중재는 아직 치료법으로 상업화되지 않았다. 최근, 마르완 엔. 사바흐(Marwan N. Sabbagh)는 AD 약제의 임상적 개발의 현재 상태에 대한 개관을 공개했다(The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 2009, 7(3), p.167). 디메본(dimebon), 후퍼진 A(huperzine A), 정맥내 면역글로불린, 및 메틸티오니늄 클로라이드의 완료된 임상 II 단계으로부터의 고무적인 결과가 ICAD 2008에 보고되었다. 19개의 화합물이 현재 임상 II 단계중에 있으며, 3 가지의 화합물(AN 1792, 레코조탄 SR(lecozotan SR), 및 SGS742)이 이러한 개발 단계에서 실패하였다
AD의 효과를 억제하는 약제 연구에 추가로, 연구자들은 초기의 검출을 위한 확립된 기술을 포함한 다른 수단에 의해서 AD를 검출하기 위해서 시도하고 있다. 현재, 질환의 세포 병 또는 조직 단계 중 하나를 표적으로 함으로써 AD-관련된 병인을 확인하기 위해서 시도하는 많은 전략이 있다. AD의 잘-확립된 징후를 효능적으로 확인하는 일련의 AD 영상화제가 존재하지만, 이러한 늦은 단계의 진단은 과거 36개월 지난 추가의 질환 진행에 대해서는 거의 방어를 제공하지 못한다. 흥미롭게도, 뇌에서의 노인반 및 신경세포 덩어리의 검출이 환자가 AD에 걸렸음을 반드시 입증하지는 못할 수 있다.
2006년 12월 5일자의 최근 논의 그룹으로부터의 요약에 의한 바와 같이(Biochemical Pharmacology Discussion Group, cosponsored by the American Chemical Society's New York section), 연구자들은 현재 β-아밀로이드 단백질(BAP) 생산을 차단하거나 돌연변이 tau 단백질 형성을 조절함으로써 AD 전구체를 표적하는 방법에 초점을 맞추고 있다. 분명하게는, 이러한 촛점을 맞춘 연구의 노력은 AD를 잠재적으로 유도하는 AD 전구체의 형성을 조절하는 것을 목적으로 하고 있으며, 이러한 현재의 전략은 현재의 치료보다 더욱 효과적으로 완전한 AD 개시를 지연시킬 수 있다. 또한, 신경학적 영상화는 AD 치료제의 개발을 옹호하고 또한 증상발현전 위험 AD 환자를 확인하기 위한 이중 노력으로 AD 전구체를 확인함으로써 치료적 경향을 반영해야 한다. 최근의 약물 개발은 증상발현전 AD 환자에서의 SP 및 NFT의 축적을 방지하는데 목적을 두었다. 따라서, 살아있는 인간의 뇌에서 이러한 병변을 수준을 측정하는 능력은 AD의 증상발현전 진단에 요망되며, 또한, 질환의 진행을 모니터링하기 위해서 요망된다.
불행하게도, AD는 조직학적 시험이 수행될 때까지 환자에게서 확인될 수 없기 때문에, 이들 드레이서의 흡수와 관련된 생화학 과정 사이의 연결을 이해하는 것이 여러 해 동안 풀리지 않고 있다.
따라서, SP를 영상화하는 것과 결부된 BFT의 생체내 영상화는 AD의 조기 및 정확한 진단에 유용할 nt 있다. tau 병인의 정량적 평가가 도한 치매의 중증도를 추적하는데 유용할 수 있는데, 그 이유는 신경염성 병인의 형성이 치매의 임상적 중증도와 관련되기 때문이다((Dickson, 1997). 내후각뇌피질(entorhinal cortex)에서의 NFT의 침착은 아주 초기의 AD 환자에서의 신경 손실과 밀접하게 관련되어 있다(Gomez-Isla et al., 1996). 신경섬유 병의 병인적 형성을 방지하는 신규한 치료가 임상적 적용에 이용될 수 있다면, 이러한 영상화 기술은 치료 효율의 평가에 적용될 수 있을 것이다.
현재, AD의 신경학적 영상화는 플라크 및 원섬유 매개된 트레이서 흡수를 기반으로 하는 AD의 존재를 확인하고, 후속하여, 현재 진행중인 강한 임상 시험인 트레이서를 영상화하는 발생물이다. 많은 이들 트레이서가 형광 염료로부터 유래되는 화학형을 함유한다.
살아있는 뇌에서의 Aβ 응집체를 검출하기 위한 효능적인 리간드는 온전한 혈관-뇌 장벽을 가로질러야 한다. 따라서, 뇌 흡수는 비교적 작은 분자 크기 및 증가된 친지성을 지니는 리간드를 사용함으로써 개선될 수 있다.
이전의 신경병 연구는 NFT의 침착이 AD의 임상적 증상의 발현 전에 발생함을 제시하고 있다. AD의 아주 조기 단계에서도, 환자는 AD의 신경학적 진단에 충분한 내후각뇌피질 및 해마에서의 상당한 수의 NFT를 나타낸다. 따라서, SP를 영상화하는 것과 관련된 NFT의 생체내 영상화는 AD의 조기 및 정확한 진단 및 질환의 진행에 대한 모니터링 및 치료 효율의 평가에 유용할 수 있다.
tau 또는 Aβ 응집체와 특이적으로 결합하는 신규 화합물의 발견 및 현재의 후보물질의 최적화가 신경계 질환의 검출, 특히, 환자에서의 AD의 영상화 및 검출을 위한 생체내 tau- 및 Aβ 영상화제의 개발을 위해서 관심이 높다.
요약
본 발명은 SP 및 NFT에 대한 향상된 결합 성질을 지니는 일련의 화학식(I)의 화합물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 방사성 표지된 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진단학적 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 아밀로이드 침착 및/또는 tau 응집을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 유효량의 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, 아밀로이드 침착 또는 tau 응집과 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 구체예는 화학식(I)의 바이아릴 또는 비스-방향족 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 화학식(I)의 화합물로서, 아릴 성분중 하나 이상이 방사성 표지를 지니는 측쇄로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 화학식(I)의 화합물로서, 방사성 표지가 18F인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로서, 아릴 성분 중 하나 이상이 비치환되거나 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로서, 아릴 성분이 비치환된 또는 치환된 융합된 헤테로아릴인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로서, 하나 이상의 융합된 헤테로아릴이 바이사이클인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로서,하나 이상의 융합된 헤테로아릴이 트리사이클인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기재된 바와 같은 방사성 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진단용 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아밀로이드판(amyloid plaque) 및/또는 tau 응집과 관련된 신경계 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, 아밀로이드 침착 또는 tau 응집과 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아밀로이드판 응집과 관련된 신경계 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, 아밀로이드 침착과 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 tau 단백질 응집과 관련된 신경계 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, tau 응집체와 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아밀로이드판 및/또는 tau 단백질 응집과 관련된 알쯔하이머 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, 아밀로이드 침착물 및/또는 tau 응집체와 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아밀로이드판 응집과 관련된 알쯔하이머 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, 아밀로이드 침착물과 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 tau 단백질 응집과 관련된 알쯔하이머 질환을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출 가능한 양의 상기 기재된 바와 같은 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하고, tau 응집체와 회합된 표지된 화합물을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(IV)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(V)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(IV)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(V)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(IV)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(V)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본원에서, 청구범위 및/또는 단락들에서, 용어, 예컨대, "포함하는", "포함한", 및 "포함" 등은 미국특허법에서 그에 부여된 의미를 지닐 수 있으며; 용어 "본질적으로 ~으로 이루어진" 및 "본질적으로 ~으로 이루어지는"은 미국특허법에서 그에 대해서 기재하고 있는 의미를 지니고, 예를 들어, 구성요소가 명백히 열거되지 않게 하지만, 종래 기술에서 밝혀졌거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특성에 영향을 주는 구성요소는 배제함을 주지해야 한다.
이들 및 그 밖의 구체예가 첨부된 도면과 함께하는 경우에 하기 상세한 설명으로부터 자명하게 되거나 그에 포함된다. 본원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 특허 및 참조 문헌의 전체 개시내용이 본원에서 참조로 통합된다.
출원서는 컬러로 수행된 하나 이상의 이미지를 포함한다. 컬러 이미지에 의한 본 특허 출원 공보의 사본은 필요한 요금의 요청 및 지불 시에 청에 의해서 제공될 수 있다.
예로 주어지지만 본 발명을 단지 기재된 특정의 구체예로 한정하는 것이 아닌 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 결부되어 최상으로 이해될 수 있다.
도 1a는 W366 및 관련된 화합물의 IC50 값을 측정하기 위해서 사용된 뇌 슬라이스 검정의 예를 도시하고 있다.
도 1b는 W366 및 관련된 화합물의 IC50 값을 측정하기 위해서 사용된 뇌 슬라이스 검정의 예를 도시하고 있다.
도 2는 형광 화합물의 전체 tau 결합을 도시하고 있다. AD 뇌 부분에 대한 T482가 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색(100μM에서의 T482의 이중 표지화)함으로써 확인된다.
도 3은 바람직한 화합물 T482의 생체외 오토라이도그래프 이미지를 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 Aβ 또는 tau 항체에 의해서 면역염색(100μM에서의 T540의 이중 표지화)함으로써 확인되는 Aβ 플라크(Aβ plaque) 및 tau 응집체를 함유하는 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T540의 결합을 나타낸다.
도 5는 세 가지의 상이한 유형의 뇌 부분: Aβ 플라크는 함유하지만, tau 응집체는 함유하지 않는 Aβ+/tau- 뇌(비-AD 공여자로서의 뇌 은행(brain bank)에 의해서 진단); Aβ 플라크 및 tau 응집체 둘 모두를 함유하는 Aβ+/tau+ 뇌(AD 환자로서 뇌 은행에 의해서 진단됨); 및 정상(대조군) 뇌에서, 바람직한 화합물 T540의 생체외 오토라디오그래프 이미지를 나타낸다. Aβ 및/또는 tau의 존재 또는 부재는 면역염색에 의해서 확인되었다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T542의 결합을 도시하고 있다.
도 7은 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T544의 결합을 도시하고 있다.
도 8a 및 도 8b는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T520의 결합을 도시하고 있다.
도 9a 및 도 9b는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T522의 결합을 도시하고 있다.
도 10a 및 도 10b는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T541의 결합을 도시하고 있다.
도 11은 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T527의 결합을 도시하고 있다.
도 12는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T539의 결합을 도시하고 있다.
도 13a 및 도 13b는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T499의 결합을 도시하고 있다.
도 14는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T525의 결합을 도시하고 있다.
도 15는 바람직한 화합물 T525의 생체외 오토라디오그래프 이미지를 도시하고 있다.
도 16은 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T543의 결합을 도시하고 있다.
도 17은 트레이서 T114에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 18은 트레이서 T442에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 19은 트레이서 T549에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 20은 트레이서 T525에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 21은 트레이서 T482에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 22은 트레이서 T510에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 23은 18F-T777의 오토라디오그래프를 도시하고 있다.
도 24는 Tau와 아밀로이드 부하와의 18F-T777 상관관계를 도시하고 있다.
도 25는 마우스에서의 18F-T777 PK를 도시하고 있다.
도 26은 18F-T808의 오토라디오그래프를 도시하고 있다.
도 27은 Tau와 아밀로이드 부하와의 18F-T808 상관관계를 도시하고 있다.
도 28은 트레이서 T557에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 29은 트레이서 T620에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 30은 트레이서 T684에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 31은 트레이서 T704에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 32은 트레이서 T713에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 33은 트레이서 T721에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
도 34은 트레이서 T730에 대한 뇌 이미지(뇌 흡수)를 도시하고 있다.
상세한 설명
이하 설명은 본 발명의 유리한 구체예와 관련하여 본 발명을 기재할 것이다. 본 발명은 이들 유리한 구체예로 어떠한 방식으로든 제한되지 않는데, 그 이유는 이들이 순수하게 본 발명을 예시하도록 포함되고 있고, 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 기술분야의 전문가에게는 자명한 가능한 변화 및 변경을 포함하는 것으로 의도되기 때문이다.
본 발명의 구체예 중 하나는 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 결합, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 (C2-C4)알켄, 또는 (C1-C4)알킨이고;
Z는 하기 기
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고;
여기서, X1 및 X13은 각각 독립적으로 C, CH, N, O, 또는 S이고;
X2-X12 및 X14-X18은 각각 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
Y1은 N, O 또는 S이고;
R1-R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, -(0-CH2-CH2)n-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10 CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 포화된 헤테로사이클릴이고,
여기서, 마지막 17개 기는 할로겐, 이탈기, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되거나;
R1 및 R2는 N, O, 및 S로부터 선택된 고리중의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성하고, 그러한 고리는 할로겐 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;
R3-R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, -(0-CH2-CH2)n-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, R10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 헤테로사이클릴이고,
여기서, 마지막 17개 기는 할로겐, 이탈기, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;
R10은 H, 알킬, 알켄, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, -OS02알킬, -OS02아릴, -OSi(알킬)3, -OTHP 또는 방사성 표지이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00003
이며, X9-X13중 하나 이상이 질소이고, m이 1인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R6 중 하나 이상이 -(O-CH2-CH2)2-인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00004
이며, X9-X16 중 하나 이상이 질소이고, m이 1인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00005
이며, X9-X18 중 하나 이상이 질소이고, m이 1인 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00006
이며, X9-X12 중 하나 이상이 질소이고, m이 1인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00007
이며, A가 아세틸렌이고, X9-X16 중 하나 이상이 질소인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, A가 결합이고, Z가 퀴놀린인 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R9 중 하나 이상이 포화된 헤테로사이클인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, m이 1이고, R1이 포화된 헤테로사이클인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, Z가 하기 구조식
Figure pct00008
이며, X9-X16 중 둘 이상이 질소인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, A가 결합이며, Z가 하기 구조식
Figure pct00009
이며, X1-X16 중 셋 이상이 질소인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, A가 결합이며, Z가 하기 구조식
Figure pct00010
이며, X9-X18 중 둘 이상이 질소인 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, A가 C2 알킨 또는 아세틸렌이며, Z가 하기 구조식
Figure pct00011
이며, X9-X13 중 둘 이상 또는 Y1이 질소인, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R2 중 하나 이상이 헤테로사이클을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R2 중 하나 이상이 포화된 헤테로사이클을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R9 중 하나 이상이 -(O-CH2-CH2)2- 또는 -(O-CH2-CH2)3-을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는, R1-R9 중 하나 이상이 11C, 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 76Br 및 77Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 표지를 포함하는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(II)로서 표현될 수 있는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 화학식(II)는 분자의 좌측 부분에 표지된 원소를 함유하는 W366 및 이의 관련된 화합물을 나타낸다:
Figure pct00012
상기 식에서,
X는 N 또는 C이고;
Y는 S 또는 O;
Z는 결합, S, O, 알킬, -(OCH2CH2)n-, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L*는 방사성 활성 표지이고;
Ar은 O, S, 할로겐, 알킬 또는 -(OCH2CH2)n-로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이고;
G는 H, S, O, 할로겐, 알킬, -(OCH2CH2)n- 또는 아릴이고;
n은 1 , 2, 또는 3이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 분자의 우측 부분에 표지된 원소를 함유하는 W366 및 이의 관련된 화합물을 나타내는 화학식(III)으로서 표현될 수 있는 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식에서,
X는 N 또는 C이고;
Y는 S 또는 O;
Z는 S, O, 알킬, -(OCH2CH2)n-; O, S, 할로겐, 알킬 또는 -(OCH2CH2)n-로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L*는 방사성 활성 표지이고;
J는 결합, S, O, 알킬, -(OCH2CH2)n-, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar은 O, S, 할로겐, 알킬 또는 -(OCH2CH2)n-로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이고;
G는 H, S, O, 할로겐, 알킬, -(OCH2CH2)n- 또는 아릴이고;
n은 1 , 2, 또는 3이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 표지된 원소 및 치횐된 피리딜 부분을 함유하는 W366 및 이의 관련된 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
또 다른 구체예에서, 본 발명은 표지된 원소(11C-NHMe 또는 18F 중 하나)를 함유하는 하기 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
도식 1. 화학식(II) 및 화학식(III)의 Aβ 영상화제의 대표적인 예
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 입체이성질체를 포함한다. 그러한 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라, 개별적인 거울상이성질체 및 부분이성질체를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
화학식(I)의 어떠한 구성에서의 1회 이상으로 어떠한 변화가 발생하는 경우에, 각각의 경우의 정의는 어떠한 다른 경우에서의 그 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변화의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 경우에만 허용 가능하다.
화학식(I)의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 화합물 또는 조성물의 제조 동안에 발생할 수 있거나, 수화는 때로는 화합물의 흡습 특성으로 인해서 발생할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 공지된 방법(즉, 화학 문헌에서 지금까지 사용된(실시예 부분에서 상세히 나타낸 바와 같은 방법 A-S) 또는 기재된 방법)의 적용 또는 조정에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아밀로이드 침착물 및/또는 tau 응집물을 영상화하는 방법에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물이 영상화제로서 사용되는 경우에, 이들은 적합한 방사상 활성 동위원소, 예를 들어, 방사성 활성 할로겐, 예컨대, 18F, 방사상 활성 금속 및 그 밖의 검출 가능한 방사성 활성 원자, 예컨대, 11C로 표지화될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 영상화제로서 화학식(II) 및 화학식(III)의 방사성 표지된 화합물에 관한 것이다. 이들 영상화제는 이들이 알킨 릴커를 통해서 단단히 결합되는 새로운 결합 부분을 함유하는 점에서 독특하다. 이들 결합 모티프(motif)는 AD 환자와 연관된 생화학적 현상의 더욱 완전한 개관을 제공하는 직교 결합 부위(orthogonal binding site)와 동시에 상호작용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 벤조티아졸 및 아세틸렌 결합 모티프 둘 모두를 함유하는 화합물, 예컨대, 노인반 및 잠재적으로 NFT의 직교 결합 부위와 상호작용하도록 설계된 W366 및 이와 관련된 화합물에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들 조영제는 잠재성을 제공하여 생화학적 정보의 더욱 완전한 데이타셋을 제공한다. 도 1a 및 도 1b는 W366 및 이와 관련된 화합물의 IC50 값을 측정하기 위해서 사용되는 뇌 슬라이스 검정(brain slice assay)의 예를 도시하고 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 tau 응집체를 위한 조영제로서의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
정상의 마우스에게 정맥내로 주입되는 경우의 본 발명의 화합물의 용액은 우수한 뇌 흡수를 보이는 것이 공지되어 있다. 이들 화합물은 또한 tau 원섬유에 높은 결합 친화성을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 사용한 오토라디오그래피는 AD 뇌 부분에서의 NFT의 표지화를 입증하고 있다. 형광 검정 데이터는 이들 조영제의 tau 응집체 및 Aβ 원섬유에 대한 결합 능력을 나타낸다. 신경병리학적 염색에서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드판 및/또는 tau 응집체를 염색시킨다.
본원에서 나타낸 결과는 세 가지 상이한 유형의 뇌 부분(Tau+/Aβ+, Tau-/Aβ+, 및 Tau-/Aβ-))에서의 트레이서의 뇌 부분 염색 연구 및 오토라디오그래피를 기반으로 한다. 이들 결과는 도 2 내지 도 16 및 표 1 내지 표 3에 나타내어져 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 도식 2에 예시된 바와 같은 방사성 표지를 함유하는 연장된 측쇄를 지니는 화학식(I)의 퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 도식 2 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 이러한 종류의 화합물은 tau 단백질에 결합한다. 이들 화합물은 연장된 측쇄, 특히 피페리딘 또는 모르폴린 및/또는 폴리에테르, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 또는 -(OCH2CH2)n-, 여기서, n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 3일 수 있다)을 함유하는 연장된 측쇄를 포함한다. 이들 구조적 특징은 tau 응집체에 대한 이들 화합물의 결합 친화성에서 중요한 역할을 할 수 있다. 형광 검정 데이터는 이들 작용제의 tau 응집체에 대한 결합 능력을 나타내고 있다.
도 12, 도 13a, 도 13b, 및 도 14는 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색시킴으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 바람직한 형광 화합물 T539, T499, 및 T525의 결합을 나타낸다. 도 15는 세 가지의 상이한 뇌 부분: Aβ 플라크는 함유하지만, tau 응집체는 함유하지 않는 Aβ+/tau- 뇌(비-AD 공여자로서의 뇌 은행에 의해서 진단); Aβ 플라크 및 tau 응집체 둘 모두를 함유하는 Aβ+/tau+ 뇌(AD 환자로서 뇌 은행에 의해서 진단됨); 및 정상(대조군) 뇌에서, T525의 생체외 오토라이도그래프 이미지를 나타내고 있다. Aβ 및/또는 tau의 존재 또는 부재는 면역 염색에 의해서 확인된다.
Figure pct00017
도식 2. 뇌 부분에서 형광 화합물의 Tau/Aβ 결합(또한 본원에서 Ab로서 사용됨)의 정량적 결과(4+는 가장 강한 것이고, 1+는 가장 약한 것이다)
표 1. 본 발명의 퀴놀린 화합물의 대표적인 예
Figure pct00018
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 또 다른 구체예는 도식 3에 예시된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분 및 방사성 표지를 함유한 연장된 측쇄를 지니는 화학식(I)의 아세틸렌 화합물에 관한 것이다. 도식 3 및 표 2에서 나타낸 바와 같이, 이러한 종류의 화합물은 tau 단백질에 대한 높은 결합 친화성을 지닌다. 이들 화합물은 연장된 측쇄, 특히 바이아릴 알킨 코어 구조에서 PEG와 같은 폴리에스테르를 함유하는 연장된 측쇄를 포함하며, 상기 아릴 성분 중 하나는 치환된 벤즈이미다졸이다. 그러한 구조적 변화는 이들 화합물의 증가된 선택성을 유도한다.
Figure pct00027
도식 3. 뇌 부분에서의 형광 화합물의 Tau/Aβ 결합의 정량적 결과(4+는 가장 강한 것이고, 1+는 가장 약한 것이다)
표 2. 본 발명의 아세틸렌 화합물의 대표적인 예
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
도 2, 도 4a 및 도 4b는 tau 또는 Aβ로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T482 및 T540의 결합을 도시하고 있다. 도 3 및 도 5는 세 가지 유형의 상이한 뇌 부분: Aβ 플라크는 함유하지만, tau 응집체는 함유하지 않는 Aβ+/tau- 뇌(비-AD 공여자로서의 뇌 은행에 의해서 진단); Aβ 플라크 및 tau 응집체 둘 모두를 함유하는 Aβ+/tau+ 뇌(AD 환자로서 뇌 은행에 의해서 진단됨); 및 정상(대조군) 뇌에서, T482 및 T540의 생체외 오토라이도그래프 이미지를 나타내고 있다. Aβ 및/또는 tau의 존재 또는 부재는 면역 염색에 의해서 확인된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 트리사이클릭 아릴 부분을 포함하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 도식 4에 도시된 벤즈이미다졸 피리미딘은 tau 단백질에 대한 높은 결합 친화성을 나타낸다. 도 6a 내지 6c, 도 7, 도 8a, 도 8b, 도 9a, 도 9b, 도 10a, 도 10b, 및 도 11은 tau 또는 Aβ 항체로 면역염색함으로써 확인된 AD 뇌 부분에 대한 형광 화합물 T542, T544, T520, T522, T541, 및 T527의 결합을 도시하고 있다.
Figure pct00031
도식 4. 뇌 부분에서 형광 화합물의 Tau/Aβ 결합의 정량적 결과(4+는 가장 강한 것이고, 1+는 가장 약한 것이다)
표 3. 본 발명의 벤즈이미다졸 및 트리사이클릭 벤즈이미다졸 화합물의 대표적인 예
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 또 다른 구체예는 트리사이클릭 아릴 부분을 포함하는 추가의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 도식 5에 나타낸 벤즈이미다졸 피리미딘이 tau 단백질에 대해서 높은 결합 친화성을 나타낸다:
Figure pct00037
여기서, 불소는 방사성 활성 동위원소, 예컨대, 18F로 대체될 수 있다.
도식 5. 뇌 부분에서 형광 화합물의 Tau/Aβ 결합의 정량적 결과(4+는 가장 강한 것이고, 1+는 가장 약한 것이다)
Figure pct00038
Figure pct00039
상기 화합물에서, R1 및/또는 R2는 일차 아민 또는 이차 아민일 수 있다. 예를 들어, R1 및/또는 R2는 -NH-(CnH2n)n-일 수 있다.
"F"가 18F 또는 또 다른 방사성 표지로 대체될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 구조식(IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00040
상기 식에서,
A는 결합, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알켄, 또는 (C1-C4)알킨이고;
Z는 하기 기
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고;
여기서,
X19-X24는 각각 독립적으로 CH2, N, NH, O, NH, S, SH이고;
X13은 각각 독립적으로 C, N, O, 또는 S이고;
X5-X12 및 X14-X18은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
Y1은 N, O, 또는 S이고;
R1-R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, -(0-CH2-CH2)n-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 헤테로사이클, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10 CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 포화된 헤테로사이클릴이고,
여기서, 마지막 17개 기는 할로겐, 이탈기, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되거나;
R1 및 R2는 N, O, 및 S로부터 선택된 고리중의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 고리를 형성하고, 그러한 고리는 할로겐 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;
R3-R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕시, -(0-CH2-CH2)n-, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, R10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 폴리사이클릭 헤테로사이클이고,
여기서, 마지막 17개 기는 할로겐, 이탈기, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, R10, 방사성 표지 또는 방사성 표지로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;
R10은 H, 알킬, 알켄, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 아릴, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, -OS02알킬, -OS02아릴, -OSi(알킬)3, -OTHP 또는 방사성 표지이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0 또는 1이다.
예를 들어, 도식 6에 도시된 벤즈이미다졸 피리미딘은 tau 단백질에 대한 높은 결합 친화성을 나타낸다
Figure pct00042
Figure pct00043
"F"가 18F 또는 또 다른 방사성 표지로 대체될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 일반적인 구조식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체를 지닐 수 있다:
Figure pct00044
상기 식에서,
X25-X28은 각각 독립적으로 CH, CR11, 또는 N이고;
X29는 CH, N, O 또는 S이고;
X30은 CH, C, 또는 N이고;
X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13 또는 N이고;
R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, -(0-CH2- CH2)n-, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, R10COO알킬, NR10COO아릴, NR10 CO알킬, NR10 CO 아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고,
여기서, 하나 이상의 탄소는 N, O, S, 트리아졸로 또는 할로로 임의로 치환되며,
여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아민, 아미노, 알콕시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, NR10COO알킬, NR10 COO아릴, NR10 CO알킬, NR10 CO 아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클, 이탈기, CN, OH 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 또한 구조식(Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체를 지닐 수 있다:
Figure pct00045
상기 식에서,
X29는 CH, N, O 또는 S이고;
X30은 CH, C, 또는 N이고;
X31 -34은 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13 또는 N이고;
R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10 CO알킬, NR10 CO 아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고,
여기서, 하나 이상의 탄소는 N, O, S 또는 할로로 임의로 치환되며,
여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아미노, 알콕시 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 일반적인 구조식(Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체를 지닌다:
Figure pct00046
상기 식에서,
X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13, N, O 또는 S이고,
R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10 CO알킬, NR10 CO 아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고,
여기서, 하나 이상의 탄소는 N, O, S 또는 할로로 임의로 치환되며,
여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아미노, 알콕시 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 구조식의 화합물을 지닐 수 있다:
9
Figure pct00047
상기 식에서,
R14는 알킬, 알킬아릴, 할로 또는 방사성 활성 동위원소이다.
본 기술분야의 전문가는 상기 구조식에 대한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 하기 구조식이 양호한 성질을 나타낼 수 있다:
Figure pct00048
또한, 방사성 표지(예, 18F)가 형광 태그(tag)로 대체될 수 있음이 이해될 것이다. 그러한 태그는 브롬화에티듐(Ethidium bromide), 플루오레세인(Fluorescein), 녹색 형광 단백질(Green fluorescent protein) 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식(IV) 및 화학식(V)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 노 조직에서의 노인반 및/또는 신경섬유 덩어리의 영상화 및 검출을 위한 방법으로서, 신경계 질환의 검출을 위해서 조직을 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 신경계 질환이 노인반에 대한 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물의 친화성을 측정함으로써 검출되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 신경계 질환이 tau 응집체에 대한 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물의 친화성을 측정함으로써 검출되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 뇌 조직에서의 아밀로이드 침착물의 생체외 또는 시험관내 검출을 위한 방법으로서, 아밀로이드 침착의 검출을 위해서 조직을 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 환자에서의 아밀로이드 침착을 생체내 검출하기 위한 방법으로서, 환자에게 유효량의 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물을 투여하고, 환자에서의 아밀로이드 침착물에 대한 화합물의 결합 수준을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 뇌 조직에서의 tau 단백질의 생체외 또는 시험관내 검출을 위한 방법으로서, 조직을 신경섬유 덩어리의 검출을 위한 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 환자에서의 신경섬유 덩어리를 생체내 검출하기 위한 방법으로서, 환자에게 유효량의 화학식(IV) 내지 화학식(V) 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 화합물을 투여하고, tau 단백질에 대한 화합물의 결합 수준을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 질환이 알쯔하이머 질환(AD)인 상기 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 검출이 감마 영상화, 자기공명 영상화, 자기 공명 분광법 또는 형성 분광법을 이용하여 수행되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 감마 영상화에 의한 검출이 PET 또는 SPECT인 상기 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식을 포함하는 화합물 및 조성물로서, 화합물이 아밀로이드 및/또는 tau 단백질 결합 화합물인 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 아밀로이드 및/또는 tau 단백질 결합 화합물은 아밀로이드 침착 및/또는 NFT의 생체 내 영상화하고 아밀로이드 침착 및/또는 NFT를 지닌 신경 조직과 정상의 신경 조직을 구분하기에 적합한 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
Aβ 화합물은 전형적으로는 합성 Aβ1-42 원섬유을 사용하는 경쟁 결합 검정법으로 평가된다(IC50). tau의 경우에 상황은 더욱 복잡한데, 그 이유는 단일의 tau 유전자의 교번 스플라이싱의 생성물로서 AD 뇌에 잠재적으로 존재하는 tau의 6가지 이소형이 존재하기 때문이다. 따라서, 최근의 문헌 보고는 단지 하나의 재조합 이소형, Tau-441에 의존한다. 더 큰 복잡성을 부가하기 위해서, 일부 시험관 내에서 모방하기 어려운 다양한 tau 이소형이 시험관내에서 과포스포릴화된다. 또한, 이들 tau 원섬유에 대한 구조적 정보가 결여되어 화합물의 결합에 대한 설명을 어렵게 한다.
tau(과포스포릴화된 다양한 이소형) 및 아밀로이드 응집체의 본래의 형태가 뇌 부분에 존재하며, 그에 다라서, 화합물 시험에 바람직하다. 시험 화합물의 자가-형광의 이용이 화합물이 tau 덩어리/PHF 및/또는 아밀로이드판에 결합하는 지에 대한 지표를 제공할 수 있다. 이는 추가로 Aβ 및 tau 항체로 면역염색시키고 이미지를 중첩시킴으로써 확인된다. 문제점은 일부 화합물이 다른 신호에 비해서 강한 형광 신호를 나타낼 수 있으며 AD 뇌에서의 Aβ 반 및 tau 덩어리의 동시 존재로 인해서 형광 신호가 정량화에 사용될 수 없다는 것이다. 그러나, 신소 세기를 정성적으로 "평가(rate)"하고, 이들 응집체에 대한 결합을 나타내는 화합물을 구별하는 것이 가능하다.
추가로, tau 응집체를 함유하지 않고 Aβ 반만을 함유하는 뇌, Aβ 반/tau 응집체를 함유하는 뇌 및 대조군 뇌에서 선택성이 평가될 수 있다.
불행하게도, Aβ가 존재하지 않으면서 단지 tau 만을 지니는 AD 뇌는 없다. 이들 뇌 부분에서의 방사성 표지된 트레이서를 시험함으로써, 다양한 시험 화합물의 상대적인 결합 세기(신호 세기) 및 선택성이 더욱 정량적으로 평가될 수 있는데, 그 이유는 이들이 모두 동일한 방사성 트레이서를 함유하기 때문이다. 예를 들어, 시험 트레이서는 아밀로이드에는 결합하지 않으면서 tau에만 결합하면, 뇌 부분에서 Aβ 반에서만의 신호를 보이지 않을 것이다. 화합물이 단지 아밀로이드에만 결합하면, 두 가지 유형 모두의 뇌에서 흡수를 보일 것이다. 선택적 화합물을 확인하고 추가로 정량화하는 어려움은 측정하기가 어려운 아밀로이드 대 tau의 상대적인 양에 있다.
본 발명의 구체예 중 하나에서, 화학식(I)의 화합물의 자가-형광이 이용되어 화합물이 뇌 부분에서의 tau/아밀로이드에 결합하는지와 이것이 정량적인 평가를 제공하는지를 측정하는 것이다. 다음 단계는 추가의 평가 및 정량화를 위해서 상이한 뇌 유형을 사용하여 오트라디오그래프를 진행하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드 및/또는 tau 단백질 프로브는 지중해열(Mediterranean fever), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome), 특발성 골수종(idiopathic myeloma), 아밀로이드 다발신경증(amyloid polyneuropathy), 아밀로이드 심근병증(amyloid cardiomyopathy), 전신 노인성 아밀로이드증(systemic senile amyloidosis), 다발신경병(polyneuropathy), 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌 출혈(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, 다운 증후군(Down's syndrome), 스크래피(Scrapie), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease), 쿠루(kuru), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 갑상선의 수질성 암종(medullary carcinoma of the thyroid), 분리된 동맥 아밀로이드(isolated atrial amyloid), 당뇨병 환자에서의 β2-마이크로글로불린 아밀로이드, 봉입체 근염(inclusion body myositis), 근쇠약 질환에서의 β2-아밀로이드 침착(β2-amyloiddeposits in muscle wasting disease), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy) 및 랑게르한스섬 II형 당뇨병 인슐린종(Islets of Langerhans diabetes Type II insulinoma)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 질환에서의 아밀로이드 침착 및/또는 NFT를 검출하고 정량화하기 위해서 사용된다.
본 발명의 화합물 및 프로브는 바람직하게는 아밀로이드 및/또는 관련 병을 영상화(진단, 검출, 정량화 및 평가를 포함)하기에 효과적인 용량에서 낮은 독성을 나타낸다.
구체예 중 하나에서, 본 발명은 신경계 질환의 영상화 및 검출에 적합한 비히클 또는 희석제 중에 방사성 표지된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 진단용 제형에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 아밀로이드 펩티드의 검출을 위한 약제학적 진단용 제형에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 신경섬유 덩어리의 tau 단백질의 검출을 위한 약제학적 진단용 제형에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 신경학적 질환의 검출을 위한 약제학적 진단용 제형에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 알쯔하이머 질환의 검출을 위한 약제학적 진단용 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 방사성 활성 진단제 조성물은 어떠한 첨가제, 예컨대, pH 조절제(예, 산, 염기, 완충액), 안정화제(예, 아스코르브산) 또는 등장화제(예, 염화나트륨)를 함유할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 뇌 조직에서 노인반 및/또는 신경섬유 덩어리를 영상화하고 검출하기 위한 방법으로서, 조직을 화학식(V)의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 뇌 조직에서 아밀로이드 침착을 생체외 또는 시험관내 검출하기 위한 방법으로서, 조직을 아밀로이드 침착을 검출하기 위한 화학식(V)의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 환자에서의 아밀로이드 침착을 생체내 검출하기 위한 방법으로서, 유효량의 화학식(V)의 화합물을 환자에게 투여하고, 환자에서의 아밀로이드 침착물에 대한 화합물의 결합 수준을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 뇌 조직에서의 tau 단백질의 생체외 또는 시험관내 검출하기 위한 방법으로서, 조직을 신경섬유 덩어리의 검출을 위한 화학식(V)의 화합물로 처리함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 환자에서의 신경섬유 덩어리의 생체내 검출을 위한 방법으로서, 유효량의 화학식(V)의 화합물을 환자에게 투여하고, tau 단백질에 대한 화합물의 결합 수준을 검출함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 신경계 질환에 특징인 SP 및 NFT를 검출하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 알쯔하이머 질환(AD)을 검출하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 감마 영상화, 자기공명 영상화, 자기공명 분광법 또는 형성 분광법을 이용함으로써 수행되는 신경계 질환의 영상화 및 검출을 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 SP 및 NFT를 영상화하고 검출하는 방법으로서, 검출이 PET 또는 SPECT에 의한 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정의 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물 및 방법은 영상화를 위해서, 특히 의학적 영상화를 위해서 사용된다.
핵 의학에서의 진단 기술은 체내로 감마선을 방출하는 방사성 활성 트레이서를 사용한다. 이들 트레이서는 일반적으로 특이적 생리학적 과정이 면밀히 조사되게 하는 화합물에 결합된 수명이 짧은 동위원소이다. 이들은 주사, 흡입 또는 경구로 투여될 수 있다. 첫 번째 유형은 단일의 광자가 많은 상이한 각도에서 기관을 보이게 할 수 있는 감마 카메라에 의해서 검출되는 유형이다. 그러한 카메라는 방사선이 방출되는 지점으로부터 영상을 형성시키며; 이러한 영상은 컴퓨터에 의해서 강화되고 비정상 상태의 지표를 위한 모니터상에서 의사에 의해서 보여진다.
양전자 방출 단층촬영(PET)은 사이클로트론에서 생성된 동위원소를 이용한 정밀하고 전문화된 기술이다.
양전자-방출 방사성 핵종은, 일반적으로는, 주사에 의해서 도입되고, 표적 조직에서 축적된다. 그러한 핵종이 붕괴됨에 따라서, 핵종은 양전자를 방출하고, 그러한 양전자는 즉각적으로 근처의 전자와 조합하여 반대 방향으로 확인 가능한 감마선을 동시 방출한다. 이들은 PET 카메라에 의해서 검출되고, 이들의 기원의 아주 정확한 지표를 제공한다. 트레이서로서 불소-18을 사용한 PET의 가장 중요한 임상적 역할은 종양학에 있는데, 그 이유는 이것이 대부분의 암을 검출하고 평가하는 가장 정확한 비-침습적 방법인 것으로 입증되었기 때문이다. 이는 또한 심장 및 뇌의 영상화에 잘 사용된다.
PET 및 SPECT를 포함한 많은 의학적 진단 과정은 본 기술분야에 공지된 방사성 표지된 화합물을 사용한다. PET 및 SPECT는 아주 민감한 기술이고, 트레이서로 일컬어지는 소량의 방사성 표지된 화합물을 필요로 한다. 표지된 화합물은 상응하는 비-방사성 활성 화합물과 정확히 동일한 방식으로 생체내 전달, 축적 및 전환된다. 트레이서 또는 프로브는 PET 영상화에 유용한 방사성 핵종, 예컨대, 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu 및 124I, 또는 SPECT 영상화에 유용한 방사성 핵종, 예컨대, 99Tc, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123I, 125I, 131I 및 32P로 방사성 표지될 수 있다.
PET는 환자의 조직에서 양전자-방출 동위원소를 지니는 분자 영상화 트레이서의 분포를 기반으로 하여 영상을 생성시킨다. PET 방법은 조사되는 조직 또는 기관에서의 세포 수준에 대한 기능장애(malfunction)을 검출하기 위한 잠재성을 지닌다. PET는 임상 종양학에서, 예컨대, 종양 및 전이(metastases)의 영상화를 위해서 사용되었으며, 뇌 및 심장 기능을 맵핑(maping)할 뿐만 아니라, 특정의 뇌 질환의 진단을 위해서 사용되었다. 유사하게, SPECT는 진성 3D 표현이 예를 들어, 종양, 감염증(백혈구), 갑상선 또는 뼈를 영상화하기에 도움이 될 수 있는 어떠한 감마 영상화 연구를 수행하기 위해서 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 아밀로이드 침착 및 NFT를 영상화하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 조영제로서 사용되는 경우에, 이들은 적합한 방사성 활성 동위원소 또는 방사성 표지 또는 방사성 활성 표지, 예를 들어, 방사성 활성 할로겐, 예컨대, 18F 또는 방사성 활성 금속 및 그 밖의 검출 가능한 방사성 활성 원자, 예컨대, 11C로 로 표지된다.
방사성 할로겐과 관련하여, 125I 동위원소가 실험실 시험에 유용하지만, 이들은 일반적으로 진단 목적으로는 유용하지 않을 것인데, 그 이유는 125I의 비교적 긴 반감기(60일) 및 낮은 감마 방출(30-65Kev) 때문이다. 동위원소 123I는 30 시간의 반감기 및 159 Kev의 감마 에너지를 지니며, 그에 따라서, 이는 진단 목적으로 사용되는 리간드의 표지화가 이러한 동위원소 또는 18F(2 시간의 반감기)로 수행될 수 있음이 예상된다. 사용될 수 있는 다른 동위원소에는 131I, 77Br 및 76Br이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또한 방사성 표지로서 탄소의 방사성 활성 동위원소를 함유한다. 이는 하나 이상의 방사성 활성 탄소, 바람직하게는 탄소 원자에 대한 배경 수준의 활성보다 높은 특이적 활성을 지니는 11C을 포함하는 화합물을 나타낸다. 천연 원소들은 다양한 동위원소의 형태로 존재함이 공지되어 있으며, 이들 중 일부는 방사성 활성이다. 천연 원소들의 방사성 활성은 이들 동위원소의 자연적 분포 또는 존재비의 결과이며, 일반적으로 배경 수준으로 일컬어진다. 본 발명의 탄소 표지된 화합물은 자연 존재비보다 높고, 그에 따라서, 배경 수준보다 높은 특이적 활성을 지닌다. 본 발명의 탄소 표지된 조성물은 추적, 영상화, 방사선 치료 등에 사용될 수 있다.
당업자는 영상화 목적으로 표지된 화합물을 검출하기 위한 다양한 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일광자 단층촬영 (single photon emission computed tomography: SPECT)이 방사성 표지된 화합물을 검출하기 위해서 사용될 수 있다. 화합물내로 도입되는 표지는 요망되는 검출 방법에 좌우될 수 있다. 당업자는 양전자 방출 원자, 예컨대, 18F의 PET 검출을 잘 알고 있다. 본 발명은 또한 18F가 비-방사성 표지된 불소 원자로 치환되는 본원에 기재된 특이적 화합물에 관한 것이다. 당업자는 광자-방출 원자, 예컨대, 123I 또는 99 mTc의 SPECT 검출을 잘 알고 있다.
방사성 활성 진단제는 신뢰할 만한 진단을 보장할 수 있는 충분한 방사성 활성 및 방사성 활성 농도를 지녀야 한다. 방사성 활성의 요망되는 수준은 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해서 본원에서 제공된 방법에 의해서 얻어질 수 있다. 아밀로이드 침착 및 NFT의 영상화는 또한 아밀로이드 침착 및 NFT의 양이 측정될 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
뇌의 생체내 조영제에 대한 주요 선결요건 중 하나는 볼러스(bolus) 정맥내 주입 후에 온전한 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 능력이다. 본 발명의 영상화 방법의 첫 번째 단계에서, 표지된 화학식(I)의 화합물이 검출 가능한 양으로 조직 또는 환자에게 도입된다. 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 일부이며, 당업자에게는 공지된 방법으로 조직 또는 환자에게 투여된다. 예를 들어, 화합물은 경구, 직장내, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 방광내, 국소(분말, 연고 또는 점적액) 또는 구강 또는 비내 스프레이로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 표지된 화합물이 검출 가능한 양으로 환자에게 도입되고, 화합물이 아밀로이드 침착물 및/또는 tau 단백질과 회합되기에 충분한 시간이 경과한 후에, 표지된 화합물이 비침습적으로 검출된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 표지된 화학식(I)의 화합물이 환자에게 도입되고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 회합되기에 충분한 시간이 허용되고, 이어서, 환자로부터의 조직의 샘플이 제거되고 조직 내의 표지된 화합물이 환자와는 떨어져서 검출된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 조직 샘플이 환자로부터 제거되고, 표지된 화학식(I)의 화합물이 조직 샘플내로 도입괸다. 화합물이 아밀로이드 침착물 및/또는 tau 단백질와 결합되기에 충분한 시간 후에 화합물이 검출된다.
검출 가능한 양은 선택된 검출 방법에 의해서 검출되기에 필요한 표지된 화합물의 양이다. 검출을 제공하기 위해서 환자에게 도입되는 표지된 화합물의 양은 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 선택된 검출 방법에 의해서 검출될 때까지, 표지된 화합물의 양을 증가시키는 것이 환자에게 주어질 수 있다. 표지가 화합물에 도입되어 화합물의 검출을 제공한다.
필요한 시간의 길이는 검출 가능한 양의 표지된 화학식(I)의 화합물을 환자에게 도입하고, 이어서, 투여 후에 다양한 시점에서 표지된 화합물을 검출함으로써 용이하게 측정될 수 있다.
환자에 대한 표지된 화합물의 투여는 일반적 또는 국소 투여 경로에 의할 수 있다. 예를 들어, 표지된 화합물은 신체 전체에 전달되도록 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 표지된 화합물이 특정의 관심 기관 또는 조직에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자에서의 알쯔하이머 질환의 진행을 진단하고 추적하기 위해서 뇌에서의 아밀로이드 침착물을 편재시키고 정량화하는 것이 바람직다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 소위 의학적 판단의 범내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉 사용되기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합하고, 이들의 의도된 사용에 효과적인 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염 또는 산부가염 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 나타낸다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기 산 부가염을 나타낸다. 또한, 비-독성 유기산, 예컨대, 지방족 모노 및 디카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산 및 알칸디오익산(alkanedioic acid), 방향족 산 및 지방족 및 방향족 설폰산으로부터 유래된 염이 포함된다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일반응계내에서 제조되거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 그에 따라서 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 추가의 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 옥레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트(lactiobionate) 및 라우릴설포네이트 염, 프로피오네이트, 피발레이트, 사이클라메이트, 및 이세티오네이트 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 이들은 알칼리금속 및 알칼리토금속, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 등을 기초로 하는 양이온 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 에틸아민 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아닌, 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다(참조예: 본원에서 참조로 통합되는 문헌[Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts , J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)])
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 6 개 이하의 탄소, 바람직하게는 4개 이하의 탄소의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 모두를 나타낸다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알켄"은 어떠한 두 개의 탄소 원자 사이에 이중결합을 지니는 6 개 이하의 탄소, 바람직하게는 4개 이하의 탄소의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 모두를 나타낸다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킨"은 어떠한 두 개의 탄소 원자 사이에 삼중결합을 지니는 6 개 이하의 탄소, 바람직하게는 4개 이하의 탄소의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 모두를 나타낸다. 알킨은 통상적으로 아세틸렌으로서 공지되어 있지만, 명칭 아세틸렌은 특별히 C2H2이다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는, 사슬 길이가 제한되지 않는 한, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 알콕시는 길이가 1 내지 4개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 길이가 1 또는 2개의 탄소 원자이다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 명세서 및/또는 청구범위에서 특이적 사용으로 달리 정의되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "방사성 할로겐"은 18F, 123I, 125I, 131I, 76Br 및 77Br을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 염소, 브롬, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소에 의해서 치환된 상기 알킬기중 어떠한 기를 나타낸다. 가장 바람직하게는 알킬은 단일의 할로, 예컨대, 불소로 알킬의 말단부에서 치환된다.
용어 "방사성 할로알킬"은 할로겐 방사성 동위원소를 함유하는 상기 정의된 할로알킬을 나타낸다. 이러한 유형의 기의 한 가지 예는 18F-(C1 -4)알킬이다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 -OH를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에서 5 내지 14개의 원자를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 기를 나타낸다. 본 발명의 아릴 화합물은 비-치환 또는 추가로 치환된 페닐, 나프틸, 및 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 아릴기는 또한 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, N, S 또는 O를 함유하여 "헤테로아릴"을 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 비-치환된 또는 추가로 치환된 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조티아졸릴, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸 피리미딘, 이미다조이미다졸 피리딘, 벤조푸로피리딘, 벤조푸로피리미딘, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌, 인돌릴, 인다졸릴, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 결합된 "아릴"기를 나타내며, 추가로 치환된 벤질옥시 및 페녹시 등을 포함한다.
용어 "조직"은 환자의 신체의 일부를 의미한다. 이는 반드시 동일할 필요는 없지만 특이적 기능을 함께 수행하는 동일한 기관으로부터의 세포의 총체이다. 조직의 예는 뇌, 심장, 간, 혈관, 및 동맥을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
용어 "환자" 또는 "피검체"는 사람 및 다른 동물을 의미한다.
당업자는 화합물이 영상화 목적으로 아밀로이드 침착물과 회합되기에 충분한 시간을 측정하는 것을 잘 알고 있다.
용어 "회합"은 표지된 화합물과 아밀로이드 침착물 사이의 화학적 상호작용을 의미한다. 회합의 예는 공유 결합, 이온성 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 착화(complex)을 포함한다.
하기 예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하고 있지만 이로 제한되지는 않는다. 당업자에게는 일반적으로 직면하게 되고 자명한 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적합한 변경 및 조정은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예 :
주: 당량은 몰당량을 나타낸다. 실제 용적은 몰 당량을 리터로 곱함으로써 계산된다. 따라서, 1mmol을 5 용적과 곱하면 5mmol이다.
1. 개시된 화합물의 제조를 위한 일반적인 실험 과정:
방법 A: 스즈키 커플링 반응( Suzuki Coupling reaction )을 위한 일반적인 과정:
Figure pct00049
DMF(30 mL)중의 아릴/헤테로사이클릭 할라이드 (1.0 당량), 보론산 또는 보로네이트 에스테르(1.1-1.5 당량), K2C03(3.0 당량) 및 Pd[PPh3]4 (0.01 -0.05 당량)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(Biotage Emrys Initiator microwave reactor (250 W)) 내에서 조사(irradiate)시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 바이아릴 생성물을 수득하였다.
방법 B: 소노가시라 커플링 반응( Sonogashira Coupling reaction )을 위한 일반적인 과정:
Figure pct00050
ACN(30 mL)중의 할라이드(1.0 당량), 아세틸렌(1.1 -1.5 당량), CuI(0.05 당량), Pd[PPh3]4 또는 PdCl2(PPh3)2 (0.01-0.05 당량) 및 DIPEA (3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이치환된 아세틸렌 유도체를 수득하였다.
방법 C: 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00051
DMF (10 mL)중의 페놀 유도체(1.0 당량), 알킬화제(1.1 당량), 및 Cs2C03 (3.0 당량)의 혼합물을 Ar 하에 60℃에서 1 내지 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 완료시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
방법 D: 염기로서 NaH 를 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00052
DMF(10 mL)중의 아민(1.0 당량)의 용액에 NaH (1.5-6 당량)을 첨가한 다음, 알킬화제 (1.1-2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 15 시간 동안 교반하고, LCMS에 의해서 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H20(3 x 20 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬화된 생성물을 수득하였다.
방법 E: 염기로서 Cs 2 CO 3 을 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00053
DMF(10 mL)중의 아민(1.0 당량)의 용액에 알킬화제(1.1-2 당량) 및 Cs2CO3(2-3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 내지 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 환료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 물(30 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 요망되는 생성물이 고체로서 침전되면, 이들을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 순수한 생성물을 얻었다. 요망되는 생성물이 침전되지 않으면, 혼합물을 EtOAc(4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H20(3 x 40 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬화된 생성물을 수득하였다.
방법 F: 알콜의 토실화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00054
DCM(20 mL)중의 알콜(1.0 당량)의 냉각된 용액에 Ts2O(1.5 당량) 및 Et3N (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서, 점진적으로 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, DCM을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 토실레이트를 수득하였다.
방법 G: 아릴 메틸 에테르의 디메틸화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00055
DCM (10 mL)중의 아릴 메틸 에테르(1.0 당량)의 냉각된 용액에 BBr3(5.0 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서, 점진적으로 실온으로 가온하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, DCM(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H20(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켜 예상된 페놀을 수득하였다.
방법 H: CuI 및 DIPEA 를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 클릭 반응( Click reaction)을 위한 일반적인 과정:
Figure pct00056
THF (29 mL)중의 아지드 유도체(1.0 당량)의 용액에 아세틸렌 유도체(1.0 당량), CuI(0.2 당량), DIPEA(0.4 당량)를 첨가하였다. LCMS에 의해서 반응이 완료된 것을 여겨질 때까지 반응 혼합물을 Ar하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 트리아졸을 수득하였다.
방법 I: K 2 CO 3 을 사용한 실릴 탈보호를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00057
MeOH(20 mL)중의 실릴 보호된 화합물(1.0 당량)의 용액에 K2C03(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 J: TBAF 에 의한 실릴 탈보호를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00058
THF(20 mL)중의 실릴 보호된 화합물(1.0 당량)의 용액에 THF (1.0M, 1.0 당량) 중의 TBAF의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 K: THP 및 케탈 유도체의 탈보호를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00059
1,4-디옥산(20 mL) 중의 탈보호된 유도체(1.0 당량)의 용액에 1,4-디옥산(4.0M, 3.8 mL) 중의 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하여 요망되는 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 L: 니트로피리딜을 플루오로피리딜 화합물로 전환시키기 위한 일반적인 과정:
Figure pct00060
DMS0(10 mL)중의 니트로피리딜 유도체(1.0 당량)의 용액에 KF (5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 물(10 mL)로 켄칭시키고, DCM(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H20(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산 또는 EtOAc:DCM 또는 MeOH:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 F-피리딜 화합물을 수득하였다.
방법 M: 플루오로피리딜을 아미노피리딜 화합물로 전환시키는 일반적인 과정:
Figure pct00061
플루오로피리딜 유도체(1.0 당량) 및 아민 유도체(과량)의 현탁액을 120℃에서 10분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응을 물(10 mL)로 켄칭시키고, DCM(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H20(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:DCM을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노피리딜 화합물을 수득하였다.
방법 N: CuSO 4 · H 2 O 및 소듐 아스코르베이트를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 클릭 반응을 위한 일반적인 과정:
Figure pct00062
3차-BuOH:H20(1:1, 100 mL)의 혼합물중의 아지드 유도체(1.0 당량)의 용액에 아세틸렌(0.9 - 1.2 당량), CuS04 ·5H20(0.2 당량) 및 소듐 L-아스코르베이트(0.4 당량)을 첨가하였다. LCMS에 의해서 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지, 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 Ar 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)과 혼합하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 수거된 고형물을 에테르(5 x 10 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 최종 트리아졸을 수득하였다.
방법 O: 플루오르화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00063
아세토니트릴(1.0mL)중의 전구체(알킬 토실레이트/브로마이드, 1.0 당량)의 용액에 THF (4M, 1.0 당량)중의 용액 Bu4NF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴(1 mL)로 희석시키고, 0.45㎛ 필터를 통해서 여과한 후에, 0.05% TFA를 각각 함유하는 ACN:물을 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 플루오르화된 생성물을 수득하였다.
방법 P: TFA 를 사용한 Boc 및 케탈 탈보호를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00064
DCM(100 mL)중의 보호된 화합물(1.0 당량)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서, 물(200 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHC03 포화용액(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 Q: 알콜로부터 아닐린의 원-폿( one - pot ) 환원성 아민화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00065
DCE(1 mL)중의 알콜(0.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약(0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 주사기 필터로 고형물을 여과해냈다. 여액을 DCE (1 mL)중의 치환된 아닐린(0.1 mmol) 및 NaBH(QAc)3(0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 내지 10분 동안 교반하고, 1N NaOH 용액(1 mL)으로 신속하게 켄칭시켰다. DCE 층을 분리하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-20% EtOAc/DCM)로 정제하여 요망되는 모노 알킬화된 아닐린을 수득하였다.
방법 R: 파라포름알데하이드의 환원성 디메틸화를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00066
THF (5 mL)중의 파라포름알데하이드(1.0 mmol)의 현탁액에 진한 황산(98%, 0.1 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교합하면서, THF(5 mL)중의 아닐린(0.1 mmol) 및 NaBH4(1.0 mmol)의 현탁액을 상기 파라포름알데하이드에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1N NaOH 용액(1 mL)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CDM과 물 사이에 분배시켰다. DCM 층을 분리하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-10% EtOAc/DCM)에 의해서 정제하여 요망되는 N,N-디메틸 아닐린을 수득하였다.
방법 S: 벤즈이미다졸 유도체의 제조를 위한 일반적인 과정:
Figure pct00067
EtOH (10 mL)중의 2-아미노아닐린(1.0 당량), 벤조알데하이드/알데하이드 유도체(1.0 당량) 및 1,4-벤조퀴논(1.0 당량)의 용액을 95℃에서 4 내지 6 시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% EtOAc/DCM)에 의해서 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
2. 상기 기재된 일반적인 과정에 따른 청구된 화합물의 제조
W366 의 제조
Figure pct00068
2- 요오도 -6-메톡시벤조[d]티아졸(2)의 제조
자기 교반 막대가 구비된 100mL 둥근 바닥 플라스크에, ACN(33.0 mL) and PTSA(6.3 g, 33.33 mmol), 화합물 1(2.0 g, 11.11 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이에, H20(7 mL)중의 NaN02 (1.5 g, 22.22 mmol) 및 KI (4.6 g, 27.78 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O((175 mL))를 첨가하고, 이어서, 포화 NaHCO3(pH 약 9) 및 Na2S203(2M, 23 mL)로 염기성이 되게 하였다. 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL), 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(0.5:9.5)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물 2(1.62 g, 50%)를 백색 결정 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00069
4- 브로모 -2- 플루오로 -N- 메틸아닐린(4)의 제조.
자기 교반 막대가 구비된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 MeOH (26.0 mL), 화합물 3(0.5 g, 2.63 mmol), NaOMe(0.71 g, 13.16 mmol) 및 파라포름알데하이드(0.394 g, 13.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHB4(0.5 g, 13.16 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 다시 1 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, MeOH를 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL), 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(0.5:9.5)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물 4(0.5 g, 93%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00070
2- 플루오로 -N- 메틸 -4-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )아닐린(6)의 제조.
5mL 마이크로파 튜브에 DMF(2.5 mL) 중의 화합물 4(0.5 g, 2.45 mmol), 화합물 5(0.7 mL, 4.9 mmol), [Pd(PPh3)4](0.3 g, 0.245 mmol), CuI(0.07 g, 0.37 mmol) 및 NH(C2H5)2(0.8 mL, 7.35 mmol)를 충전시켰다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(50mL)을 첨가하고, 이어서, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL), 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 미정제 혼합물을 다음 단계를 위해서 사용하였다. MS (ESI): 222.1(M+H+).
4- 에티닐 -2- 플루오로 -N- 메틸아닐린(7)의 제조.
자기 교반 막대가 구비된 25mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 6(미정제 0.4 g), MeOH(9 mL) 및 K2C03(0.5 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔을 첨가하고(약 10g), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 화합물 7(0.26 g. 96%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 150.1(M+H+).
2- 플루오로 -4-{(6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-일) 에티닐 )-N- 메틸아닐린의 제조
5mL 마이크로파 튜브에 ACN(2.0 mL)중의 화합물 2(0.2 g, 0.68 mmol), 화합물 7(0.1 g, 0.68 mmol) [Pd(PPh3)4](0.08 g, 0.034 mmol), CuI(0.02 g, 0.05 mmol) 및 TEA(0.28 mL, 2.04 mmol)를 충전시켰다. 현탁액을 100℃에서 5분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:디클로로메탄(DCM)(0-100%)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물 8(0.084 g, 39%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00071
2-((3- 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ) 에티닐 ) 벤조 [d]티아졸-6-올( W366 )의 제조.
DCM(5.2 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 25mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 8 (0.08 g, 0.26 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr3(DCM중의 1M의 0.75 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, DCM(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10 mL), 염수(10mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 W366 (0.02 g, 26%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00072
W378 표준의 제조:
Figure pct00073
2- 요오도 -5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘(10)의 제조.
자기 교반 막대가 구비된 25mL 둥근 바닥 플라스크에 ACN(4.0 mL), PTSA(0.79 g, 4.14 mmol) 및 화합물 9(0.25 g, 1.38 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. 이에, H2O(0.9 mL)중의 NaNO2(0.19 g, 2.76 mmol) 및 KI (0.57 g, 3.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H20(15 mL)에 첨가하고, 포화 NaHCO3(pH 약 9)로 염기성이 되게 하고, Na2S203(2M, 3 mL)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL), 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:4)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 화합물 10(0.12 g, 30%)을 백색 결정상 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00074
2- 플루오로 -4-((5- 메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일) 에티닐 )-N-메틸아닐린(W378)의 제조.
5mL 마이크로파 튜브에 ACN (2.0 mL)중의 화합물 10(0.12 g, 0041 mmol), 화합물 7(0.06 g, 0041 mmol), [Pd(PPh3)4](0.05 g, 0.004 mmol), CuI (0.012 g, 0.06 mmol) 및 TEA(0.2 mL, 1.23 mmol)을 충전시켰다. 현탁액을 100℃에서 5분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:DCM(0-100%)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 커플링 생성물 W378 (0.04 g, 31%)를 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 314.0(M+H+).
W366 표지화 전구체의 제조:
Figure pct00075
4-((6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-일) 에티닐 )-N- 메틸 -2- 니트로아닐린의 제조
5mL 마이크로파 튜브에 ACN (5 vol) 중의 화합물 2(3 당량), 4-에티닐-N-메틸-2-니트로아닐린(1 당량), [Pd(PPh3)4] (0.05 당량), CuI(0.05 당량) 및 TEA(5 당량)를 충전시켰다. 현탁액을 100℃에서 5분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:DCM(0-100%)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 커플링 생성물을 수득하였다.
2-((4-( 메틸아미노 )-3- 니트로페닐 ) 에티닐 ) 벤조 [d]티아졸-6-올의 제조
DCM(5 vol)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에
To a round bottomed flask equipped, with a magnetic stir bar containing DCM (5 vol) is placed 4-((6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)에티닐)-N-메틸-2-니트로아닐린(1 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr3(DCM중의 1M의 5 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHC03로 중화시키고, DCM (2 x 5 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5 vol), 염수(5 vol)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
4-((6-( 에톡시메톡시 ) 벤조 [d]티아졸-2-일) 에티닐 )-N- 메틸 -2- 니트로아닐린의 제조.
2-((4-(메틸아미노)-3-니트로페닐)에티닐)벤조[d]티아졸-6-올(1 당량)을 함유하는 실온하의 둥근 바닥 플라스크에 THF(5 vol)를 첨가하였다. 이러한 용액에 NaH(1.3 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 MOM-Cl(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(10 vol)에 붓고, DCM(10 vol)내로 추출하였다. 유기 층을 물(10 vol)로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 건조한 상태로 농축시켰다. 이러한 물질을 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
N-(4-((6-( 에톡시메톡시 ) 벤조 [d]티아졸-2-일) 에티닐 )-2- 니트로페닐 )-N-메틸포름아미드( W366 표지화 전구체)의 제조.
4-((6-(메톡시메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)에티닐)-N-메틸-2-니트로아닐린(1 당량)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 포름산(5 당량), 아세트산 무수물(5 당량) 및 DCM (5 vol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 7일 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 이러한 물질을 실리카겔 상에서 용리액으로서 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
2-(피리딘-4-일)퀴놀린( T123 )의 제조
Figure pct00076
2-(피리딘-4-일)퀴놀린 T123는 2-클로로퀴놀린(82 mg, 0.5 mmol) 및 피리딘-4-일보론산(61.5 mg, 0.5 mmo3)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 오프 화이트(off white) 고형물(100 mg, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00077
5-(퀴놀린-2-일) 피콜리노니트릴 ( T124 )의 제조
Figure pct00078
5-(퀴놀린-2-일)피콜리노니트릴 T124을 2-클로로퀴놀린(82 mg, 0.5 mmol} 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴(115 mg, 0.5 mmol)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 황색 고형물(3 mg, 3%)로서 수득하였다.
Figure pct00079
N,N-디메틸-5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2- 아민(T125)의 제조
Figure pct00080
N,N-디메틸-5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민 T125를 2-클로로퀴놀린(82 mg, 0.5 mmol) 및 (6-(디메틸아미노)-피리딘-3-일)보론산(83 mg, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 황색 고형물(90 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00081
2-(4- 플루오로피리딘 -3-일)퀴놀린( T126 )의 제조
Figure pct00082
2-(4-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린 T126을 2-클로로퀴놀린(82 mg, 0.5 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산 (70 mg, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 백색 고형물(80 mg, 71%)로서 수득하였다.
Figure pct00083
2-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 퀴녹살린 ( T127 )의 제조
Figure pct00084
2-(6-플루오로피리딘-3-일)퀴녹살린 T127을 2-(6-플루오로피리딘-3-일)퀴녹살린(82 mg, 0.5 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(111 mg, 0.5 mmol)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 백색 고형물(93 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00085
2-(피리딘-3-일) 퀴녹살린T128 )의 제조
Figure pct00086
2-(피리딘-3-일)퀴녹살린 T128을 2-클로로퀴놀린(82 mg, 0.5 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(70 mg, 0.5 mmol)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 백색 고형물(80 mg, 71 %)로서 수득하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
의 제조
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시퀴놀린 T138을 2-클로로-6-메톡시퀴놀린(65 mg, 0.33 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(75 mg, 0.33 mmol)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 황색 고형물(30 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00089
Figure pct00090
의 제조
4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸아닐린 T139를 2-클로로-6-메톡시퀴놀린(65 mg, 0.33 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산(55 mg, 0.33 mmol)으로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 황색 고형물(30 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
의 제조
3차-부틸 5-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 T432을 was prepared using 일반적인 과정 A from 2-클로로퀴녹살린(24 mg, 0.145 mmol) 및 3차-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2~일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(50 mg, 0.145 mmol)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 생성물을 백색 왁스(30 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
의 제조
2-(1H-인돌-5-일)퀴놀린 T433을 일반적인 과정 P를 사용하여 제조하였다. 반응을 10 mg의 양의 T432에 대해서 수행하였다. T433을 활생 고형물(5 mg, 35%)로서 분리하였다.
Figure pct00095
Figure pct00096
의 제조
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)퀴놀린 T453를 2-클로로퀴놀린 (32 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(51 mg, 0.2 mmol)로부터 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 생성물은 오프-화이트 고형물(22 mg, 42%)로서 얻었다.
Figure pct00097
2-(1-(3- 플루오로프로필 )-1H-인돌-5-일)퀴놀린( T461 )의 제조
Figure pct00098
2-(1H-인돌-5-일)퀴놀린을 일반적인 과정 A를 이용하여 2-클로로퀴놀린 (32 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(51 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 오프-화이트 고형물(22 mg, 42%)로서 얻었다. MS (ESI): 245 (M+H+).
2-(1-(3-플루오로프로필)-1H-인돌-5-일)퀴놀린 T461을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 24 mg의 양의 2-(1H-인돌-5-일)퀴놀린에 대해서 수행하였다. T461을 황색 왁스(0,8 mg, 2.6%)로서 분리하였다.
Figure pct00099
4-(4- 플루오로퀴놀린 -2-일)-N- 메틸아닐린(T466)의 제조
Figure pct00100
3차-부틸 메틸(4-(4- 니트로퀴놀린 -2-일) 페닐 )카르바메이트
클로로포름(12 mL)중의 4-니트로퀴놀린 1-옥사이드(940 mg, 4.9 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에, POBr3(1.77 g, 6.2 mmol)를 작은 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, DCM(50 mL)으로 희석시키고, 얼음(0℃)에 부었다. 이러한 현탁액에, 1M NaOH을 첨가하여 pH를 약 9로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2-브로모-4-니트로퀴놀린을 황색 고형물(620 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00101
2-브로모-4-니트로퀴놀린 (50 mg, 0.2 mmol) 및 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페닐)카르바메이트(66 mg, 0.2 mmol)를 일반적인 과정 (A)를 이용하여 반응시켜 3차-부틸 메틸(4-(4-니트로퀴놀린-2-일)페닐)카르바메이트를 황색 오일(52 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00102
4-(4- 플루오로퀴놀린 -2-일)-N- 메틸아닐린 T466
3차-부틸 메틸(4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)페닐)카르바메이트를 일반적인 과정 M을 이용하여 3차-부틸 메틸(4-(4-니트로퀴놀린-2-일)페닐)카르바메이트(10 mg, 0.026 mmol) 및 KF(60 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 3차-부틸(4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트를 등명한 오일(4,5 mg, 49%)로서 분리하였다.
Figure pct00103
3차-부틸 (4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트(4.5 mg, 0.013 mmol)를 일반적인 과정 P를 이용하여 TFA로 처리하였다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 T466을 오랜지색 고형물(1.8 mg, 55%)로서 수득하였다.
Figure pct00104
N- 메틸 -4-(퀴놀린-3-일)아닐린 ( T477 )의 제조
Figure pct00105
3-브로모퀴놀린(42 mg, 0,2 mmol) 및 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트(66 mg, 0.2 mmol)를 일반적인 과정 (A)를 이용하여 반응시켜 3차-부틸 메틸(4-(퀴놀린-3-일)페닐)카르바메이트를 등명한 왁스(44 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00106
이어서, 3차-부틸 메틸(4-(퀴놀린-3-일)페닐)카르바메이트(44 mg, 0.13 mmol)를 일반적인 과정 P를 이용하여 TFA로 처리하였다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 T477을 오랜지색 왁스(3 mg, 29%)로서 수득하였다.
Figure pct00107
Figure pct00108
의 제조
5-(4-플루오로퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 T480을 일반적인 과정 M을 이용하여 N,N-디메틸-5-(4-니트로퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민(4 mg, 0.014 mmol) 및 KF(16 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5-(4-플루오로퀴놀린-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 담갈색 고형물(1.4 mg, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
의 제조
4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)아닐린 T492를 일반적인 과정 M을 이용함으로써 4-(4-니트로퀴놀린-2-일)아닐린(6 mg, 0.02 mmol) 및 KF(26 mg, 0.45 mmol)으로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)아닐린을 황색 고형물(2 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
의 제조
4-(이소퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸아닐린 T500을 일반적인 과정 A를 이용함으로써 3-클로로이소퀴놀린(41 mg, 0.25 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산(41 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T500을 백색 고형물(11 mg, 17%)로서수득하였다.
Figure pct00113
Figure pct00114
의 제조
3-클로로이소퀴놀린(33 mg, 0.2 mmol) 및 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란~2~일)페닐)카르바메이트(66 mg, 0.2 mmol)를 일반적인 과정 A를 이용하여 3차-부틸 (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐)(메틸)카르바메이트를 등명한 오일(12 mg, 18%)로서 수득하였다.
Figure pct00115
4-(이소퀴놀린-3-일)-N-메틸아닐린 T501을 일반적인 과정 K를 이용하여 제조하였다. 반응을 12 mg의 양의 3차-부틸 (4-(이소퀴놀린-3-일)페닐)(메틸)에 대해서 수행하였다. T501을 오프-화이트 고형물(7 mg, 72%)로서 분리하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
의 제조
N,N-디메틸-4-(퀴놀린-7-일)아닐린 T504를 일반적인 과정 A를 이용하여 7-브로모퀴놀린 (52 mg, 0.25 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산(41 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T504를 황색 고형물(52 mg, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
의 제조
N,N-디메틸-4-(퀴놀린-6-일)아닐린 T505을 일반적인 과정 A를 이용하여 6-브로모퀴놀린 (52 mg, 0.25 mmol) 및 (4-(디메틸아미노)페닐)보론산(41 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T505를 황색 고형물(42 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
의 제조
N-메틸-4-(퀴놀린-6-일)아닐린 T514를 일반적인 과정 A를 이용하여 6-브로모퀴놀린(41 mg, 0.2 mmol) 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(46 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T514를 검은색 고형물(20 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
의 제조
N-메틸-4-(퀴놀린-7-일)아닐린 T515를 일반적인 과정 A를 이용하여 7-브로모퀴놀린(41 mg, 0.2 mmol) 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(46 mg, 0,2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T515를 황색 왁스(18 mg, 38%)로서 수득하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
의 제조
4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-N-메틸아닐린 T523을 일반적인 과정 A를 이용하여 2-클로로-6-메톡시퀴놀린(39 mg, 0.2 mmol) 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(46 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T523을 갈색 고형물(27 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
의 제조
1-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)에탄온 T405를 일반적인 과정 A를 이용하여 1-(4-브로모페닐)에탄온(117 mg, 0.5 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(100 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 생성물 T405를 황색 고형물(64 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00128
5-((1-(2- 플루오로에틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 에티닐 )피리딘-2-아민 (T568)의 제조
Figure pct00129
3차-부틸 (5-에티닐피리딘-2-일)카르바메이트를 3차-부틸 (5-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트(200 mg, 0.69 mmol)을 일반적인 과정 J를 이용하여 제조하였다. 생성물을 백색 고형물(98 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00130
3차-부틸 (5-에티닐피리딘-2-일)카르바메이트(22 mg, 0.1 mniol) 및 2-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(24.3 mg, 0.1 mmol)을 일반적인 과정 B를 이용하여 반응시켜 3차-부틸 (5-((1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트(12 mg, 31%)를 수득하였다.
Figure pct00131
5-((1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)피리딘-2-아민을 일반적인 과정 P를 이용하여 3차-부틸 (5-((1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)피리딘-2-일)카르바메이트(10 mg, 0.026 mmol)로부터 제조하였다. 생성물 T568을 황색 고형물(0.5 mg, 5%)로서 수득하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
의 제조
3차-부틸-4-(6- 메톡시퀴놀린 -2-일) 페닐 )(N- 메틸 ) 카르바메이트
T406를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T406을 백색 고형물(0.118 g, 62%)로서 분리하엿다.
Figure pct00134
Figure pct00135
의 제조
4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-N-메틸아닐린 비스 TFA 염 T407을 일반적인 과정 P를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.045 g의 규모로 수행하였다. 미정제 혼합물을 HPLC(아세토니트릴: H20: 0.05% TFA) 시스템에 의해서 정제하였다. T407을 오랜지색 고형물(0.018 g, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
의 제조
3차-부틸 4-(6-플루오로에톡시)퀴놀린-2-일)-N-메틸아닐린 카르바메이트 T408을 일반적인 과정 A 및 일반적인 과정 C를 연속적으로 이용하여 제조하였다. 반응을 0.042 g의 규모로 수행하였다. T408을 오프-화이트 고형물(0.070 g, 76%, 두 단계에서)로서 분리하였다.
Figure pct00138
Figure pct00139
의 제조
4-(6-플루오로에톡시)퀴놀린-2-일)-N-메틸아닐린 디하이드로클로라이드 T409를 일반적인 과정 K를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.045 g의 규모로 수행하였다. T409를 오랜지색 고형물(0.035 g, 83%)로서 분리하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
의 제조
3차-부틸 (4-(퀴놀린-2-일)페닐)카르바메이트 T410을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.164 g의 규모로 수행하였다. T410을 오프-화이트 고형물(0.203 g, 64%)로서 분리하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
의 제조
N-(2-플루오로에틸)-4-(퀴놀린-2-일)아닐린 디하이드로클로라이드 T411을 일반적인 과정 A 및 일반적인 과정 D를 연속적으로 이용하여 제조하였다. 반응을 0.036 g의 규모로 수행하였다. T411을 오랜지색 고형물(0.018 g, 48%, 2 단계에서)로서 분리하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
의 제조
3차-부틸-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)(4-(퀴놀린-2-일)페닐-카르바메이트(AS-5306-190 Boc)를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.020 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-190 Boc를 오프 세미 고형물(off semi solid)(0.020, 70%)로서 분리하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
의 제조
N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)(4-(퀴놀린-2-일)아닐린 T412를 일반적인 과정 K를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.020 g의 규모로 수행하였다. 미정제 생성물 NaHCO3로 중화시키고 정제하였다. T412를 황색 오일(O.O1Og, 63%)로서 분리하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149
의 제조
4-(이소퀴놀린-1-일)-N,N-디메틸아닐린 T420를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.105 g의 규모로 수행하였다. T420을 오프 화이트 고형물(0.115 g , 72%)로서 분리하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
의 제조
3차-부틸 (4-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-N-메틸)카르바메이트 T426을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.082 g의 규모로 수행하였다. T426을 무색 오일(0.0.78 g, 46%)로서 분리하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
의 제조
4-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-N-메틸아닐린 디하이드로클로라이드 T427을 일반적인 과정 K를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.048 g의 규모로 수행하였다. T427을 황색 고형물(0.038 g, 72%)로서 분리하였다.
Figure pct00154
Figure pct00155
의 제조
3(4-(퀴놀린-2-일)페닐)옥사졸리딘-2-온 T428을 염기((0.010 g, 33%)로서 NaH를 사용한 T-410의 N-알킬화 동안에 부산물로서 분리하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
의 제조
N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸-4-(퀴놀린-2-일)아닐린 T442을 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.031 g의 규모로 수행하였다. T442를 황색 오일(0.015 g, 42%)로서 분리하였다.
Figure pct00158
의 제조
2-플루오로-4-(퀴놀린-2일)아닐린 T445을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.090 g의 규모로 수행하였다. T445를 백색 고형물(0.120 g, 91%)로서 분리하였다.
Figure pct00160
Figure pct00161
의 제조
DCE-AcOH (10:1 , 5 ml)중의 T445(0.024 g, 0.95 mmol) 및 파라포름알데하이드 (0.06 g, 2.0eq)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.061 g, 3.0 eq)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성물을 콤비플래시 정제 시스템(Combiflash purification system)(실리카겔, 0-10% EtOAc:DCM)상에서 정제하였다. T458을 오프 화이트 세미 고형물(0.005g, 20%)로서 분리하였다.
Figure pct00162
Figure pct00163
의 제조
N-메틸-2-니트로-4-(퀴놀린-2-일)아닐린 T463을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.045 g의 규모로 수행하였다. T463을 황색 고형물(0.068 g, 88%)로서 분리하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
의 제조
2-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)아닐린 T467을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T467을 오프 화이트 고형물(0.112 g, 81 %)로서 분리하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
의 제조
N-N-디메틸-4-(퀴놀린-2-일)아닐린 T476을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.092 g의 규모로 수행하였다. T-467을 황색 고형물(0.120 g, 86%)로서 분리하였다.
Figure pct00168
Figure pct00169
의 제조
2-플루오로-4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-N-메틸아닐린 디하이드로클로라이드 T483를 일반적인 과정 D 및 일반적인 과정 K를 연속적으로 이용하여 제조하였다. 반응을 0.030 g의 규모로 수행하였다. T483을 오랜지색 고형물(0.025 g, 2 단계에서 86%)로서 분리하였다.
Figure pct00170
Figure pct00171
의 제조
4-(4-플루오로퀴놀린-2-일)-N-N-디메틸아닐린 T484를 일반적인 과정 L을 이용하여 제조하였다. 반응을 0.030 g의 규모로 수행하였다. T484를 담황색 고형물(0.012 g, 44%)로서 분리하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
의 제조
3-플루오로프로필 4-(4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 T498을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032 g의 규모로 수행하였다. T498을 오프 화이트 고형물 (0.030 g, 70%)로서 분리하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
의 제조
2-(4-(4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시퀴놀린 T499를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032 g의 규모로 수행하였다. T499를 오프 화이트 고형물(0.005 g, 13%)로서 분리하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
의 제조
3차-부틸-(4-(6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)퀴놀린-2-일)-페닐)-카르바메이트 T509를 일반적인 과정 C 및 일반적인 과정 A를 연속적으로 이용하여 제조하였다. 반응을 0.045 g의 규모로 수행하였다. T509를 오프 화이트 고형물(0.010 g, 2 단계에서 8.4%)로서 분리하였다.
Figure pct00178
의 제조
4-(6-(2-(2-(플루오로에톡시)에톡시)에톡시)퀴놀린-2-일)-N-N-디메틸아닐린 T510dmf 일반적인 과정 C 및 일반적인 과정 A를 연속적으로 이용하여 제조하였다. 반응을 0.037 g의 규모로 수행하였다. T510을 담황색 고형물(0.006 g, 2 단계에서 7.2%)로서 분리하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
의 제조
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N-N-디메틸퀴놀린-6-아닐린 T513을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.0.036 g의 규모로 수행하였다. T513을 황색 고형물(0.015g, 54%)로서 분리하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
의 제조
2-(4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-6-메톡시퀴놀린 T519를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.050 g의 규모로 수행하였다. T519를 오프 화이트 고형물(0.010 g, 17.5%)로서 분리하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
의 제조
2-(4-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에틸)피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시퀴놀린 T530을 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032 g의 규모로 수행하였다. T530을 오프 화이트 고형물(0.004 g, 9%)로서 분리하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
의 제조
2-(4-디메틸아미노)페닐)퀴놀린-6-올 T531을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.0.236 g의 규모로 수행하였다. T531을 황색 고형물(0.218 g, 53%)로서 분리하였다.
Figure pct00188
Figure pct00189
의 제조
4-플루오로-2-(4-(4-메틸피페라진-1일)페닐퀴놀린 T559를 일반적인 과정 L을 이용하여 제조하였다. 반응을 0.005 g의 규모로 수행하였다. T559를 담황색 고형물(0.004 g, 89%)로서 분리하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
의 제조
6-메톡시-2-(4-(피페리진-1-일)페닐)퀴놀린 AS-5332-52를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.194 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-52를 오프 화이트 고형물(0.269 g, 84%)로서 분리하였다.
Figure pct00192
Figure pct00193
의 제조
2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-니트로퀴놀린 AS-5332-80을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.06 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-80을 적색 고형물(0.062 g, 75%)로서 분리하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
의 제조
N- 메틸 -N-(2-니트로-4-(퀴놀린-2-일) 페닐 ) 포름아미드 AS -5332-30. 아세트산 무수물(0.600 g, 22 당량) 및 HCO2H(0.252 g, 22 당량)의 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 DCM(5 mL)중의 T463(0.078 g)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 콤비플래시 정제 시스템(실리카겔, 0-20% EtOAc:DCM)상에서 정제하였다. AS-5332-30을 황색 고형물(0.054 g, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00196
Figure pct00197
의 제조
3차-부틸 2- 플루오로 -4-(6- 메톡시퀴놀린 -2-일) 페닐 ) 카르바메이트 AS -5332-32): THF(3.0 mL) 중의 T467 (0.050 g, 0.186 mmol)의 용액에 Boc 무수물(0.82 g, 0.373 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 콤비플래시 정제 시스템(실리카겔, 0-20% EtOAc:DCM)상에서 정제하였다. AS-5332-32를 오프 화이트 고형물(0.040 g, 58%)로서 분리하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
의 제조
N-N-디메틸-4-(4-니트로퀴놀린-2-일)아닐린 AS-5332-36을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.126 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-36을 황색 고형물(0.103 g, 70%)로서 분리하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
의 제조
4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-N-메틸-2-니트로아닐린 AS-5332-42를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.050 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-42를 황색 고형물(0.080 g, 100%)로서 분리하였다.
Figure pct00202
Figure pct00203
의 제조
N-(4-(6- 메톡시퀴놀린 -2-일)-2- 니트로페닐 )-N- 메틸포름아미드 AS -5332-43: 아세트산 무수물(0.305 g, 22 당량) 및 HCO2H(0.137 g, 22 당량)의 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 이러한 혼합물에 DCM(5 mL)중의 AS-5332-42(0.042 g)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 콤비플래시 정제 시스템(실리카겔, 0-20% EtOAc:DCM)상에서 정제하여 AS-5332-43을 황색 고형물(0.034 g, 74%)로서 분리하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
의 제조
3차-부틸 4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-2-니트로페닐(메틸)카르바메이트 AS -5332-46: THF(3.0 mL) 중의 AS-5332-42(0.030 g, 0.186 mmol)의 용액에 Boc 무수물(0.063 g, 0.0.291 mmol) 및 DMAP (0.012 g, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하하고, 잔류물을 콤비플래시 정제 시스템(실리카겔, 0-7% EtOAc:DCM)상에서 정제하여 AS-5332-43을 오프 화이트 고형물 (0.040g, 100%)로서 분리하였다.
Figure pct00206
Figure pct00207
의 제조
N,N-디메틸-5-(6-니트로퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민 AS-5332-49를 일반적인 과정 A를 이용하고, 스즈키 커플링(방법 A)을 후속시켜 제조하였다. 반응을 0.104 g의 규모로 수행하였다. AS-5332-4를 오랜지 레드 색 고형물(0.1 g, 68%)로서 분리하였다.
Figure pct00208
Figure pct00209
의 제조
2-(4- 아지도페닐 )퀴놀린 * TFA : T446 1N HCl(1 mL)중의 4-(퀴놀린-2-일)아닐린 디하이드로클로라이드(29.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NaN02 용액(0.3 mL 물 중의 7.0 mg, 0.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, NaN3(1.0 mL 물 중의 7.8 mg, 0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)로 정제하여 T446을 담황색 고형물(23.0 mg, 64 %)로서 수득하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
의 제조
2-(4-(4-(3-플루오로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)퀴놀린*TFA: T443을 일반적인 과정 N을 이용하여 제조하였다. 반응을 4.0 mg의 양의 T446에 대해서 수행하였다. T443을 갈색 고형물(2.7 mg, 39 %)로서 분리하였다.
Figure pct00212
Figure pct00213
의 제조
4-(퀴놀린-2- 일에티닐 )아닐린: T444를 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 16.0 mg의 양의 2-클로로퀴놀린에 대해서 수행하였다. T444를 담황색 고형물(6.0 mg, 25 %)로서 분리하였다.
Figure pct00214
Figure pct00215
의 제조
N-(4-(퀴놀린-2-일) 페닐 )벤젠-1,4- 디아민 *3 TFA : T447 DCM(1.0 mL)중의 4-(퀴놀린-2-일)아닐린 디하이드로클로라이드(7.6 mg, 0.026 mmol)의 용액에 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산(12.4 mg, 0.052 mmol), Cu(OAc)2 (4.8 mg, 0.026 mmol) 및 트리에틸아민(0.036 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 요망되는 생성물이 형성됨을 나타냈다. 이러한 혼합물에 디옥산(1.0 mL)중의 4N HCl을 첨가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 T447을 갈색 고형물(4.3 mg, 25 %)로서 수득하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
의 제조
N-(3-플루오로프로필)-4-(퀴놀린-2-일에티닐)아닐린: T454를 일반적인 과정 Q를 이용하여 제조하였다. 반응을 4.0 mg의 양의 T444에 대해서 수행하였다. T454를 담황색 고형물(2.3 mg, 46 %)로서 분리하였다.
Figure pct00218
Figure pct00219
의 제조
4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)아닐린: T464을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 60.0 mg의 양의 2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. T464를 담황색 고형물(35.9 mg, 1 %)로서 분리하였다.
Figure pct00221
의 제조
4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)-N-(3-플루오로프로필)아닐린: T465를 일반적인 과정 Q를 이용하여 제조하였다. 반응을 33.3 mg의 양의 T464에 대해서 수행하였다. T465 w를 백색 고형물(8.9 mg, 21 %)로서 분리하였다.
Figure pct00222
Figure pct00223
의 제조
2-(6-(벤질옥시)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸: T469를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 100 mg의 양의 2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. T469를 백색 고형물(75.0 mg, 42 %)로서 분리하였다.
Figure pct00224
Figure pct00225
의 제조
6-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)나프탈렌-2-올* 포르메이트 : T470 THF(2 mL) 중의 2-(6-(벤질옥시)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(73 mg, 0.21 mmol)의 용액에 MeOH(2 mL), Pd-C(10%, 30 mg), 및 포름산(0.30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱시키고, 마이크로파 바이알에 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 Pd-C로 여과하고, 여액을 농축시켜 T470을 백색 고형물(60 mg, 94 %)을 수득하였다.
Figure pct00226
Figure pct00227
의 제조
2-(6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸*TFA: T473을 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 반응을 16 mg의 양의 T470에 대해서 수행하였다. T473을 담황색 고형물(1.9 mg, 8.6 %)로서 분리하였다.
Figure pct00228
Figure pct00229
의 제조
2-(6-(2-플루오로에톡시)나프탈렌-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸*TFA: T474를 일반적인 과정 C를 이용하여 제조하였다. 반응을 16 mg의 양의 T470에 대해서 수행하였다. T474를 담황색 고형물(9.4 mg, 39 %)로서 분리하였다.
Figure pct00230
Figure pct00231
의 제조
4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린: T481을 일반적인 과정 R을 이용하여 제조하였다. 반응을 26.0 mg의 양의 T464에 대해서 수행하였다. T481을 담황색 고형물(11.2 mg, 39 %)로서 분리하였다.
Figure pct00232
Figure pct00233
의 제조
4-((1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린: T482을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 10.1 mg의 양의 T481에 대해서 수행하였다. T482을 담황색 고형물(9.6 mg, 81 %)로서 분리하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
의 제조
5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민: T490를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 106 mg의 양의 2-클로로퀴놀린에 대해서 수행하였다. T490를 백색 고형물(135 mg, 94 %)로서 분리하였다.
Figure pct00236
Figure pct00237
의 제조
N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸-5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민. T502를 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 7.4 mg의 양의 T502-전구체에 대해서 수행하였다. 담황색 오일로서의 T502(3.8 mg, 73 %).
Figure pct00238
Figure pct00239
의 제조
3차-부틸 5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-일- 카르바메이트 T503 :
DCM(5 mL) 중의 5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민(130 mg, 0.59 mmol)의 용액에 Boc20(154 mg, 0.71 mmol), DIEA(76 mg, 0.59 mmol) 및 DMAP(14 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. LCMS는 모노-Boc, 디Boc 생성물 및 출발물질이 존재함을 나타냈다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 DCM의 혼합물에 용해시켰다. DCM을 증발시킴에 따라, 침상 결정이 형성되었다. 결정을 여과에 의해서 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, T503 백색 침상물(67 mg, 35 %)을 수득하였다.
Figure pct00240
Figure pct00241
의 제조
4-((6-플루오로피리딘-3-일)에티닐)-N,N-디메틸아닐린: T516을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 90 mg의 양의 5-브로모-2-플루오로피리딘에 대해서 수행하였다. T516을 담황색 고형물(50 mg, 41 %)로서 분리하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
의 제조
N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민: T525를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 22.0 mg의 양의 T490에 대해서 수행하였다. T525를 담황색 오일(3.3 mg, 9.3 %)로서 분리하였다.
Figure pct00244
Figure pct00245
의 제조
2-((5-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)에탄올: T526를 일반적인 과정 M을 이용하여 2-플루오로피리딘 유도체 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 제조하였다. 반응을 45 mg의 양의 T516에 대해서 수행하였다. T526을 담황색 고형물(40 mg, 72 %)로서 분리하였다.
Figure pct00246
Figure pct00247
의 제조
2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴놀린*3TFA: T535를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 17.0 mg의 양의 2-클로로퀴놀린에 대해서 수행하였다. T535를 담황색 고형물(10.0 mg, 42 %)로서 분리하였다.
Figure pct00248
Figure pct00249
의 제조
2-브로모-1-(4-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)피페라딘-1-일)에탄온 T536: DCM (2 mL) 중의 2-(4-(피페라진-1-일)페닐)퀴놀린*3TFA (8.6 mg, 0.014 mmol)의 용액에 TEA(9.0 mg, 0.089 mmol)를 첨가한 다음, 2-브로모아세틸 브로마이드(12.0 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. DCM 층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로파토그래피(실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/DCM)에 의해서 정제하여 T536을 백색 고형물(3.7 mg, 66 %)로서 수득하였다.
Figure pct00250
Figure pct00251
의 제조
2-플루오로-1-(4-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)피페라진-1-일)에탄온: T537을 일반적인 과정 O를 이용하여 제조하였다. 반응을 2.8 mg의 양의 T536에 대해서 수행하였다. T537을 백색 고형물(1.9 mg, 80 %)로서 분리하였다.
Figure pct00252
Figure pct00253
의 제조
N-(3-플루오로프로필)-4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)아닐린: T540를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 6.7 mg의 양의 T465에 대해서 수행하였다. T540을 백색 고형물(5.9 mg, 84 %)로서 분리하였다.
Figure pct00254
Figure pct00255
의 제조
5-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)-N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸피리딘-2-아민: T546을 일반적인 과정 O를 이용하여 제조하였다. 반응을 30.2 mg의 양의 T546-전구체에 대해서 수행하였다. T546을 담황색 검(11.6 mg, 53 %)으로서 분리하였다.
Figure pct00256
Figure pct00257
의 제조
6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴놀린: T550을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 38.6 mg의 양의 2-클로로-6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시) 퀴놀린에 대해서 수행하였다. T550을 백색 결정(7.2 mg, 13 %)으로서 분리하였다.
Figure pct00258
Figure pct00259
의 제조
2-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸: T468을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.029 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. 요망되는 생성물 T468을 황색 고형물(0.043 g, 55%)로서 분리하였다.
Figure pct00260
Figure pct00261
의 제조
2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸: T460을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.027 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서수행하였다. 황색 고형물로서의 요망되는 생성물 T460(0.010 g, 14%).
Figure pct00262
Figure pct00263
의 제조
4'-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N,N-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-아민:
EW5338-028을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.052 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. EW5338-028을 황색 고형물(0.076 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00264
Figure pct00265
의 제조
4'-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르보니트릴:
EW5338-043을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을0.052 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. EW5338-043을 황색 고형물(0.076 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00266
Figure pct00267
의 제조
4'-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N,N-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민:
EW5338-036을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.052 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. EW5338-036를 황색 고형물(0.076 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00269
의 제조
2-(벤조푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸: T488을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.34 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. T488을 황색 고형물(0.1 g, 14%)로서 분리하였다.
Figure pct00270
Figure pct00271
의 제조
2-(벤조[b]티오펜-2~일)-1H-벤조[d]이미다졸: T493을 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.4 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. T493을 황색 고형물(0.7 g, 76%)로서 분리하였다.
Figure pct00272
Figure pct00273
의 제조
2-(벤조푸란-2-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸: T495를 일반적인 과정 S를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.34 g의 양의 2-아미노아닐린에 대해서 수행하였다. T495를 고형물(0.3 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00274
Figure pct00275
의 제조
1-(2-플루오로에틸)-2-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸: T538을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.01 g의 양의 T468에 대해서 수행하였다. T538을 백색 고형물(0.012 g, 100%)로서 분리하였다.
Figure pct00276
Figure pct00277
의 제조
4'-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N,N-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-아민: T543을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.030 g의 양의 EW5338-028에 대해서 수행하였다. T543을 황색 고형물(0.007 g, 20%)로서 분리하였다.
Figure pct00278
Figure pct00279
의 제조
4'-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르보니트릴: T556을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.036 g의 양의 EW5338-043에 대해서 수행하였다. T556을 황색 고형물(0.009 g, 22%)로서 분리하였다.
Figure pct00280
Figure pct00281
의 제조
4'-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N,N-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민: T548을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.036 g의 양의 EW5338-036에 대해서 수행하였다. T548을 황색 고형물(0.014 g, 33%)로서 분리하였다.
Figure pct00282
Figure pct00283
의 제조
2-(벤조푸란-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸: T489를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.052 g의 양의 T488에 대해서 수행하였다. T489를 황색 고형물(0.076 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00284
Figure pct00285
의 제조
2-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸:
T494를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.052 g의 양의 T493에 대해서 수행하였다. T494를 황색 고형물(0.076 g, 50%)로서 분리하였다.
Figure pct00286
Figure pct00287
의 제조
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸: T532를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.08 g의 양의 6-브로모벤조이미다졸에 대해서 수행하였다. T532를 황색 고형물(0.025 g, 29%)로서 분리하였다.
Figure pct00288
Figure pct00289
의 제조
4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N,N-디메틸아민: T533을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.08 g의 양의 6-브로모-N-2-플루오로에틸벤조이미다졸에 대해서 수행하였다. T533을 황색 고형물(0.025 g, 29%)로서 분리하였다.
Figure pct00290
Figure pct00291
의 제조
2-(6-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린: T455를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T455를 백색 고형물(0.14 g, 100%)로서 분리하였다.
Figure pct00292
Figure pct00293
의 제조
4-플루오로-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린 2,2,2-테트라플루오로아세테이트: T485를 일반적인 과정 L을 이용하여 제조하였다. 반응을 0.017 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 ACN(0.05% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하는 HPLC에 의해서 정제하였다. T485를 백색 고형물(0.09 g, 58%)로서 분리하였다.
Figure pct00294
Figure pct00295
의 제조
5-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트: T487을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.02 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 ACN (0.05% TFA)/H20 (0.05% TFA)을 사용하는 HPLC에 의해서 정제하였다. T487을 백색 고형물(0.018 g, 77%)로서 분리하였다.
Figure pct00296
Figure pct00297
의 제조
N,N-디메틸-4-(퀴놀린-6-일에티닐)아닐린: T517을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T517을 황색 고형물(0.1 g, 76%)로서 분리하였다.
Figure pct00298
Figure pct00299
의 제조
2-플루오로-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린: T524를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T524를 백색 고형물(0.09 g, 76%)로서 분리하였다.
Figure pct00300
Figure pct00301
의 제조
4-(5-(6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)퀴놀린-2-일)피리딘-2-일)모르폴린: T539를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.037 g의 규모로 수행하였다. T539를 백색 고형물(0.04 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
의 제조
6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린: T545를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.039 g의 규모로 수행하였다. T545를 백색 고형물(0.035 g, 66%)로서 수행하였다.
Figure pct00304
Figure pct00305
의 제조
4-(이소퀴놀린-1-일에티닐)-N,N-디메틸아닐린: T547을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.064 g의 규모로 수행하였다. T547을 황색 고형물(0.1 g, 76%)로서 분리하였다.
Figure pct00306
Figure pct00307
의 제조
4-(4-(6-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)퀴놀린-2-일)페닐)모르폴린: T549를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.033 g의 규모로 수행하였다. T549를 백색 고형물(0.035 g, 76%)로서 분리하였다.
Figure pct00308
Figure pct00309
의 제조
T450: DMF(1.0 mL) 중의 1,2-페닐렌디아민 (80 mg, 0.740 mmol) 및 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드(80 mg, 0.436 mmol)의 혼합물을 마이크로파중에서 200℃에서 15분 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 prepHPLC에 의해서 정제하고, NaHC03로 중화시켜 T450(20 mg, 19.35 %)를 수득하였다.
Figure pct00310
Figure pct00311
의 제조
T452: DMF (1.0 mL)중의 2-브로모벤즈이미다졸(0.05 g, 0.254 mmol), 2-플루오로피리딘-5-보론산(0.036 g, 0.254 mmol), 탄산칼륨(0.190 ml, 0.381 mmol), 및 PdCl2(dppi)2DCM( 10.36 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 미정제 생성물 prepHPLC에 의해서 정제하여 T452(6 mg, 11.09 %)를 수득하였다.
Figure pct00312
Figure pct00313
의 제조
T497을 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 20 mg의 양의 T450에 대해서 수행하였다. T497 TFA 염을 분리하였다(6 mg, 25.1 %).
Figure pct00314
Figure pct00315
의 제조
T555: DMF(2.0 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌(0.1 g, 0.508 mmol), 4-디메틸아미노페닐 보론산(0.084 g, 0.508 mmol), 구리(I) 아이오다이드(9.67 mg, 0.051 mmol), 및 탄산칼륨(0.508 ml, 1.015 mmol)의 용액에 DCM(2.0 mL) 중의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.021 g, 0.025 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 마이크로파 중에서 120℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T555 TFA 염(0.010 g, 5.61 %)을 수득하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
의 제조
T558: DMF(2.0 mL)중의 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (0.08 g, 0,404 mmol), 4-디메틸아미노페닐보론산 (0.087 g, 0.525 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (7.69 mg, 0.040 mmol) 및 탄산칼륨 (0.404 ml, 0.808 mmol)의 용액에 DCM (2.0 mL)중의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.016 g, 0.020 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC상에서 정제하여 T558 TFA 염((0.008 g, 0.023 mmol, 수율 5.62 %)을 수득하였다.
Figure pct00318
Figure pct00319
의 제조
T496을 일반적인 과정 B을 이용하여 제조하였다. 반응을 50mg의 규모로 수행하였다. 여과하고, prep HPLC상에서 정제하여 T496 TFA 염(0.02 g, 30.8 %)을 수득하였다.
Figure pct00320
Figure pct00321
의 제조
T508을 일반적인 과정 D를 이용하여 T481 및 2-(2-(2-플루오로에톡시)-에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 반응을 60 mg의 양의 T481에 대해서 수행하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T508(5 mg, 5.51 %)을 수득하였다.
Figure pct00322
Figure pct00323
의 제조
T527을 일반적인 과정 B를 이용하여 2-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 5-에티닐-7-아자인돌로부터 제조하였다. 반응을 105mg의 양의 2-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. 미정제 생성물을 Prep HPLC에 의해서 정제하여 T527 TFA 염(0.01 g, 6.24 %)을 수득하였다.
Figure pct00324
Figure pct00325
의 제조
T528을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 63mg의 양으로 제조하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T528 TFA 염(0.005 g, 4.21 %)을 수득하였다.
Figure pct00326
Figure pct00327
의 제조
T534를 일반적인 과정 B를 이용하여 2-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3차-부틸 메틸-4-(에티닐)페닐카르바메이트로부터 제조하였다. 반응을 53mg의 양의 2-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. 미정제 생성물을 ISCO 컬럼에 의해서 정제하여 3차-부틸 4-((1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)페닐(메틸)카르바메이트(0.03 g, 35.3 %)를 수득하였다. 이를 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에, 20% 황산(1.5 mL, 5.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 물(2.0 mL)로 희석시키고, preparative HPLC에 의해서 정제하여 T534를 TFA 염(0.004 g, 12.88 %)으로서 수득하였다.
Figure pct00328
Figure pct00329
의 제조
T541을 일반적인 과정 B를 이용하여 2-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸-1H-벤조[d]이미다졸 및 3차-부틸 메틸-4-(에티닐)페닐카르바메이트로부터 제조하였다. 반응을 72mg의 양의 2-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. 미정제 생성물을 ISCO 컬럼에 ㅇ의해서 정제하여 3차-부틸 4-((1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)페닐(메틸)카르바메이트(0.02 g, 19.21 %)를 수득하였다. 이를 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에, 20% 황산(1.0 mL, 3.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T541 TFA 염(0.004 g, 19.44 %)을 수득하였다.
Figure pct00330
Figure pct00331
의 제조
T551을 일반적인 과정 B를 이용하여 2-에티닐-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-브로모피리딘으로부터 제조하였다. 반응을 40mg의 양의 2-에티닐-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸에 대해서 수행하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T551 TFA 염(0.006 g, 7.44 %)을 수득하였다.
Figure pct00332
Figure pct00333
의 제조
2-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(디에틸아미노)페닐)에탄온:
MeOH(7 mL)중의 2-아미노벤즈이미다졸(197 mg, 1.5 mmol) 및 2-브로모-4'-(디에틸아미노)아세토페논(402 mg, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하고, NaHCO3(포화수용액, 30 mL)를 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 MgS04로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 5:95 (MeOH:DCM)까지의 구배로 용리시키는 실리카겔상에서 정제하여 2-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(디에틸아미노)페닐)에탄온(176 mg, 36%)을 베이지색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00334
의 제조
4-(1H- 벤조[d]이미다조 [1,2-a] 이미다졸 -2-일)-]-N,N- 디에틸아닐린 트리플루 오로아세테이트 T506 :
A solution of 2-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-(디에틸아미노)페닐)에탄온(50 mg, 0.155 mmol)의 용액을 AcOH (2 mL)중에서 수 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 ACN에 용해시키고, semi-prep HPLC에 의해서 정제하여 T506(15 mg, 24%)를 제이지색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00335
Figure pct00336
의 제조
T552를 일반적인 과정 B을 이용하여 제조하였다. 반응을 40mg의 규모로 수행하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T552 TFA 염(0.006 g, 6.98 %)을 수득하였다.
Figure pct00337
Figure pct00338
의 제조
T553을 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 40mg의 규모로 수행하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T553 TFA 염(0.006 g, 7.42 %)을 제조하였다.
Figure pct00339
Figure pct00340
의 제조
T554를 일반적인 과정 B를 이용하여 제조하였다. 반응을 40mg의 규모로 수행하였다. 미정제 생성물을 prep HPLC에 의해서 정제하여 T554 TFA 염(0.006 g, 6,85 %)을 수득하였다.
Figure pct00341
Figure pct00342
의 제조
T564를 일반적인 과정 B를 이용하여 5-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 3차-부틸 5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트에 이어서, NaOH에 의한 가수분해에 의해서 제조하였다. 반응을 85 mg의 양의 5-브로모-1-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 대해서 수행하였다. T564 TFA 염을 분리하였다(0.007 g, 5.40 %).
Figure pct00343
Figure pct00344
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-메틸아닐린 비스트리플루오로아세테이트 T522: 실온의 MeOH(3 mL) 중의 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-아닐린(25 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 파라포름알데하이드(110 mg, 3.7 mmol)에 이어서, NaCNBH4(40 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, NaHCO3(2 X 15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 semi-prep HPLC에 의해서 정제된 오일을 얻었다. 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린 비스트리플루오로아세테이트(2.0 mg, 4%)를 오랜지색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00345
Figure pct00346
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린 비스트리플루오로아세테이트 T521를 또한 앞선 반응(1 mg, 2%)으로부터 얻었다.
Figure pct00347
Figure pct00348
의 제조
4-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린 T520: MeOH:THF:H20 (1:1:3, 2 mL)중의 4-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 많은 과량의 Na2S204를 첨가하였다. 반응을 NaHC03(수용액)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H2O에 이어서, 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 MgS04로 건조시켰다. 잔류물을 semi-prep HPLC에 의해서 정제하여 T520을 TFA 염(3 mg, 7%)으로서 수득하였다.
Figure pct00349
Figure pct00350
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린 T518: 에탄올(3 mL) 중의 2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(58 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 SnCl2·2H20(361 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 환류시키고, 이어서, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 1N NaOH에 이어서, H20로 세척하였다. DCM 층을 MgS04로 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5% MeOH/DCM)에 의해서 정제하여 T518을 황색 고형물(35 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00351
Figure pct00352
의 제조
2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘 T511: AcOH(10 ml) 중의 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(410 mg, 1.9 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(248 mg, 1.9 mmol)의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해서 제거하고, 잔류물을 DCM과 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하고 순수한 2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(85 mg, 15%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00353
Figure pct00354
의 제조
4-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 T512: 앞선 반응에서의 DCM 층을 H20로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100% EtOAc)에 의해서 정제하여 4-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(120 mg, 22%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00355
Figure pct00356
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로프로필)아닐린 T542: 0.5 mL DCM중의 3-플루오로프로판-1-올(4 mg, 0.05 mmol)에 데스-마틴 시약(42 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(4 mg, 0.015 mmol) 및 NaBH(OAc)3(43 mg, 0.2 mmol)의 혼합물내로 교반하면서 직접 여과하였다. 5분 동안 격렬하게 교반시킨 후에, 반응을 0.5 M NaOH(2 mL)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하고, 유기 상을 MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로프로필)아닐린을 황색 고형물(2.7 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00357
Figure pct00358
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)-N-(3-플루오로프로필)아닐린 T544를 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로프로필)아닐린을 위한 과정을 이용하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(10 mg, 0.038 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-올 (8 mg, 0.1 mmol)로부터 제조하였다. 생성물 T544를 황색 고형물(7 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00359
Figure pct00360
의 제조
4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)-아닐린 T557: 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸)아닐린을 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로프로필)아닐린을 위한 과정을 이용하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(10 mg, 0.038 mmol) 및 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(23 mg, 0.075 mmol)로부터 제조하였다. 생성물 T557을 황색 고형물(1.2 mg, 5.1 %)로서 수득하였다.
Figure pct00361
Figure pct00362
의 제조
GC-5333-63의 합성: 4-브로모아닐린(10 g, 58 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 파라포름알데하이드(5.18 ml, 1 74 mmol) 및 25% 소듐 ㅁ메톡사이드 용액(48.3 ml, 291 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(6.17 mL, 174 mmol)을 반응 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(50 mL)로 세척하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10% EtOAc/DCM)에 의해서 정제하여 GC-5333-63(7.5 g, 69 %)을 수득하였다.
Figure pct00363
GC-5333-65를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 4 g의 규모로 수행하였다. GC-5333-65를 무색 오일로서 바이오테이지 정제 시스템(500 mg, 10 %)상의 구배 용리액중의 20% EtOAc:헥산 혼합물에 용리시켰다.
Figure pct00364
T478을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 30 mg의 규모로 수행하였다. T478을 고형물(8 mg, 23 %)로서 분리하였다.
Figure pct00365
3. 방사성 표지 전구체의 제조:
Figure pct00366
의 제조
2-((3차-부톡시카르보닐)(4-(퀴놀린-2-일)페닐)아미노)에틸-4메틸-벤젠-설포네이트 T411P를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.187 g의 규모로 수행하였다. T411P를 오일(0.014 g, 6%)로서 분리하였다.
Figure pct00367
Figure pct00368
의 제조
2,2-디메틸-4-옥소-5-(4-(퀴놀린-2-일)페닐)3,8,11-트리옥사-아자트리데칸-13일-4-메틸벤젠설포네이트 T442P를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032 g의 규모로 수행하였다. T442P를 담황색 오일(0.028 g, 46%)로서 분리하였다.
Figure pct00369
Figure pct00370
의 제조
3-(토실옥시)프로필-(4-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 T498P를 염기(방법 E)로서 Cs2CO3를 사용하는 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상의 구배 용리액 중의 20% EtOAc:DCM 혼합물에 용리시켰다. T498P를 담황색 고형물(0.010 g, 18%)로서 분리하였다.
Figure pct00371
Figure pct00372
의 제조
2-(2-(2-((2-(4-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-6-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트 T510P을 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.050 g의 규모로 수행하였다. T510P를 황색 고형물(0.030 g, 29%)로서 분리하였다.
Figure pct00373
Figure pct00374
의 제조
2-(4-(4-(2-(6-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)에틸-4메틸벤젠설포네이트 T530P를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.1 g의 규모로 수행하였다. T530P를 오프 화이트 오일(0.046 g, 24%)로서 분리하였다.
Figure pct00375
Figure pct00376
의 제조
2-(2-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸-4-메틸벤젠설포네이트: T482P를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 140 mg의 양의 T481에 대해서 수행하였다. T482P를 백색 고형물(135 mg, 55 %)로서 분리하였다.
Figure pct00377
Figure pct00378
의 제조
2-(메틸(5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-일)아미노)에탄올: T491을 일반적인 과정 M을 이용하여 제조하였다. 반응을 110 mg의 양의 T455에 대해서 수행하였다. T491을 담황색 고형물(120 mg, 88 %)로서 분리하였다.
Figure pct00379
Figure pct00380
의 제조
2-(2-(2-(메틸(5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트: T502P를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 94 mg의 양의 T491에 대해서 수행하였다 T502P를 담황색 오일(86 mg, 49 %)로서 분리하였다.
Figure pct00381
Figure pct00382
의 제조
2,2-디메틸-4-옥소-5-(5-(퀴놀린-2-일)피리딘-2-일)-3,8,11-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일 4-메틸벤젠설포네이트: T525P를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 67.0 mg의 양의 1503에 대해서 수행하였다. T525P를 무색 오일(80.5 mg, 65 %)로서 분리하였다.
Figure pct00383
Figure pct00384
의 제조
4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)아닐린: T540P를 위한 CL-5311-144 중간체를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 277 mg의 양의 T464에 대해서 수행하였다. CL-5311-144를 담황색 고형물(140 mg, 48 %)로서 분리하였다.
Figure pct00385
Figure pct00386
의 제조
3-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)페닐아미노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트: T540P를 일반적인 과정 Q를 이용하여 제조하였다. 반응을 80.0 mg의 양의 CL-5311-144에 대해서 수행하였다. T540P를 담황색 고형물(83.0 mg, 56 %)로서 분리하였다.
Figure pct00387
Figure pct00388
의 제조
2-(2-(2-((5-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트: T546P를 일반적인 방법 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 35 mg의 양의 T526에 대해서 수행하였다. T546P를 무색 검(30.2 mg, 47 %)으로서 분리하였다.
Figure pct00390
의 제조
2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)퀴놀린-6-올: T550P를 위한 CL-5311-146 중간체를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다 반응을 208 mg의 양의 2-클로로퀴놀린-6-올에 대해서 수행하였다. CL-5311-146을 회색 고형물(214 mg, 58 %)로서 분리하였다.
Figure pct00391
Figure pct00392
의 제조
2-(2-(2-(2-(4-(4-메틸피페하진-1-일)페닐)퀴놀린-6-일옥시)에톡시)-에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트: T550P를 일반적인 과정 C를 이용하여 제조하였다. 반응을 101 mg의 양의 CL-5311-146에 대해서 수행하였다. T550P를 백색 고형물(90.0 mg, 47 %)로서 분리하였다.
Figure pct00393
Figure pct00394
의 제조
2-(2-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸-4-메틸벤젠설포네이트 T543P를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.082 g의 규모로 수행하였다. T543P를 황색 고형물(0.050 g, 38%)로서 분리하였다.
Figure pct00395
Figure pct00396
의 제조
2-클로로퀴놀린-6-올: DHK-6-71을 일반적인 과정 G를 이용하여 제조하였다. 반응을 2 g의 규모로 수행하였다. DHK-6-71을 황색 고형물(1.72 g . 93%)로서 분리하였다. MS(ESI): 180.0 (M+H+).
2-(4-모르폴리노페닐)퀴놀린-6-올: DHK-6-77을 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.2 g의 규모로 수행하였다. DHK-6-77을 황색 고형물(0.31 g, 91 %)로서 분리하였다. MS (ESI): 307.1 (M+H+).
2-(2-(2-((2-(4-모르폴리노페닐)퀴놀린-6-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트: T549P를 일반적인 과정 C를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.19 g의 규모로 수행하였다. T549P를 백색 고형물(0.1 g, 27%)로서 분리하였다.
Figure pct00397
Figure pct00398
의 제조
5-((6-니트로피리딘-3-일)에티닐)벤조[d]티아졸: T114P를 일반적인 과정 A를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.04 g의 규모로 수행하였다. T114P를 활색 고형물(0.070 g, 99%)로서 분리하였다.
Figure pct00399
Figure pct00400
의 제조
T508P를 일반적인 과정 D를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.2 g의 규모로 수행하였다. T508P를 고형물(0.18 g, 42.9 %)로서 분리하였다.
Figure pct00401
Figure pct00402
의 제조
T527P를 일반적인 과정 D를 이용하여 부틸 5-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)-1H-피롤로[2.3-b]피리딘-1-카르복실레이트 및 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)로부터 제조하였다. 반응을 0,21 g의 양의 부틸 5-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에티닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트에 대해서 수행하였다. T527P를 무색 오일(0.07 g, 18.53 %)로서 분리하였다.
Figure pct00403
Figure pct00404
의 제조
(E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온: 1-(4-니트로페닐)에탄온(2.2 g. 13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(25 ml)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃로 밤새 가열하였다. 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, H2O로 2회 세척하였다. DCM 층을 MgSQ4로 건조시켰다. 미정제 생성물 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 100% EtOAc)에 의해서 정제하여 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(2.2 g)을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00405
Figure pct00406
의 제조
3차-부틸(4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)페닐)카르바메이트: 디-3차-부틸 디카르보네이트(4 mL) 중의 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린(350 mg, 1.3 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc)에 의해서 직접적으로 정제하여 3차-부틸 (4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)페닐)카르바메이트(249 mg, 53%)를 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00407
Figure pct00408
의 제조
3-((4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일) 페닐 )(3차- 부톡시카르보닐 )아미노)프로필 4- 메틸벤젠설포네이트 T544P 표제 화합물을 일반적인 과정 D를 이용하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2a]피리미딘-4-일)아민 및 프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)로부터 제조하였다. T554P를 고형물(130 mg, 21 %)로서 분리하였다.
Figure pct00409
Figure pct00410
의 제조
N,N-디메틸-5-(4-니트로퀴놀린-2-일)피리딘-2-아민 T480P을 일반적인 과정 A를 이용하여 2-브로모-4-니트로퀴놀린(50 mg, 0.2 mmol) 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산(34 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고형물(40 mg, 68%)로서 얻었다.
Figure pct00411
Figure pct00412

의 제조
4-(4-니트로퀴놀린-2-일)아닐린 T492P를 일반적인 과정 A를 이용함으로써 2-브로모-4-니트로퀴놀린(50 mg, 0,2 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(44 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 암갈색 고형물(31 mg, 58%)로서 얻었다.
Figure pct00413
Figure pct00414
의 제조
N-메틸-4-(4-니트로퀴놀린-2-일)아닐린 T466P를 일반적인 과정 A를 이용하여 2-브로모-4-니트로퀴놀린(50 mg, 0.2 mmol) 및 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(46 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 생성물 T466P를 갈색 고형물(37 mg, 66%)로서 얻었다.
Figure pct00415
Figure pct00416
의 제조
6-메톡시-2-(4-(4-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-페닐)퀴놀린 AS-5332-79를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.032g으로 수행하였다. AS-5332-79를 오프 화이트 고형물(0.025 g, 54%)로서 분리하였다.
Figure pct00417
Figure pct00418
의 제조
2-(4-(4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일)페닐)-6-메톡시퀴놀린 AS-5332-94, T499P (CI)를 일반적인 과정 E를 이용하여 제조하였다. 반응을 0.025 g으로 수행하였다. T-99P (CI)를 오프 화이트 고형물(0.010 g, 32%)로서 분리하였다.
Figure pct00419
4. 방사화학을 위한 일반적인 과정
방사성 표지화 제조 과정 및 과정의 제어에 대한 설명
[F-18] 플루오라이드 이온의 생산을 위한 일반적인 과정
18F-방사성 표지화:
사이클로트론 표적에서 생성된 수성 [F-18]플루오라이드 이온이 음이온 교환 수지 카트리지를 통해서 통과된다. [O-18]H2O가 음이온 교환 수지를 통해서 용이하게 통과되면서 [F-18]플루오라이드가 보유된다. [F-18]플루오라이드가 물(0.4 mL)중의 탄산칼륨 (3 mg)의 용액을 이용함으로써 컬럼으로부터 용리되고 반응 용기에 수집된다. 아세토니트릴(1mL)에 용해된 Kryptofix? 222(20 mg)가 반응 용기 중의 수성 [F-18]플루오라이드 혼합물에 첨가된다. Kryptofix는 강한 K+/F 이온-쌍의 형성을 방지하는 포타슘 이온을 격리시킨다. 이는 [F-18]플루오라이드 이온의 화학적 반응성을 증가시킨다. 혼합물은 불활성 가스의 스트림 및/또는 감압(250mbar)하에 70 내지 115℃에서 가열함으로써 건조되며, 추가의 분취량의 아세토니트릴이 첨가되어 플루오라이드 혼합물이 완전히 건조한 상태가 되게 한다. 이러한 증발 단계는 물을 제거하며, [F-18]을 수성 [F-18]플루오라이드 보다 훨씬 더 반응성인 무수 형태로 전환시킨다.
불소-18[F-18]은 물 중에서의 안정한 동위원소, 산소-18(O-18)의 양성자 충격에 의해서 생성된다. 충격의 경우에, 풍부한 O-18의 화학적 형태는 [O-18]H2O이다. 생성된 [F-18]불소는 수성 [F-18]플루오라이드 이온이다. 표적 물이 약 1-2mL 표적내에 부하되고 약 350psi로 가압된다. 탄탈 표적체가 고강도의 내구성 금속 호일에 공급된다. 호일은 Havar?이라 일컬어지는 합금이다. Havar?의 주요 성분은 코발트, 니켈, 크롬, 및 철이다. 이러한 얇은 Havar? 윈도우는 양성자의 유입은 허용하지만, 가압된 물 및 양성자 조사를 견디기에 충분히 내구성이다. 설비로는 40-60 40-60 microamp 빔 전류와 함께 11 MeV 양전자를 생성시키는 두 개의 Siemens RDS-111 Eclipse 사이클로트론을 사용한다. 표적 둘 모두가 탄탈 금속으로 제조되며 F-18의 생산을 위해서 배타적으로 사용된다. 양성자 충격 후에, [F-18] 플루오라이드 이온을 함유한 [O-18]H2O를 차폐된 인클로저(enclosure)("고온 셀")에 옮긴다. 이어서, 수성 [F-18]플루오라이드를 [O-18]H2O로부터 분리한다.
[F-18] 플루오라이드의 추출 및 무수 형태로의 전환
앞선 섹션에서 설명된 바와 같은, 사이클로트론 표적에서 생성된 수성 [F-18]플루오라이드 이온이 음이온 교환 수지 카트리지를 통해서 통과된다. [0-18]H2O는 음이온 교환 수지를 쉽게 통과하고, [F-18]플루오라이드는 보유된다. [F-18]플루오라이드는 물(0.4mL)중의 탄산칼륨(3mg)의 용액을 이용함으로써 컬럼으로부터 용리되고 반응 용기에 수집된다. 아세토니트릴(1mL)에 용해된 Kryptofix? 222(20 mg)가 반응 용기 중의 수성 [F-18]플루오라이드 혼합물에 첨가된다. Kryptofix는 강한 K+/F 이온-쌍의 형성을 방지하는 포타슘 이온을 격리시킨다. 이는 [F-18]플루오라이드 이온의 화학적 반응성을 증가시킨다.
혼합물은 불활성 가스의 스트림 및/또는 감압(250mbar)하에 70 내지 115℃에서 가열함으로써 건조되며, 추가의 분취량의 아세토니트릴이 첨가되어 플루오라이드 혼합물이 완전히 건조한 상태가 되게 한다. 이러한 증발 단계는 물을 제거하며, [F-18]을 수성 [F-18]플루오라이드 보다 훨씬 더 반응성인 무수 형태로 전환시킨다.
W366 전구체와의 무수 [F-18] 플루오라이드의 반응
무수 DMSO(0.5 - 2.5mL)에 용해된 니트로 전구체(1 내지 20 mg)의 용액을 무수 [F-18]플루오라이드를 함유한 반응 용기에 첨가한다. 용기를 약 150 ± 10℃로 15 ± 5분 동안 가열하여 하기 도식에 예시된 바와 같이 [F-18]플루오라이드에 의한 방향족 니트로 이탈기의 치환을 유도한다. 이어서, 반응 혼합물을 2N HCl (1mL)로 처리하고, 105℃에서 10분 동안 환류시킨다.
Figure pct00420
[F-18] W366 의 HPLC 정제
미정제 [F-18]W366을 함유하는 반응 혼합물이 냉각되고, 먼저 Al203 카트리지를 통해서 통과된 다음, MeCN(1 ± 0.5 mL) 및 H20 (2 ± 1.0 mL)를 통해서 통과된다. 이어서, 최종 용액을 HPLC 샘플 루프에 옮겨지고 semi-prep HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 분리를 통해서 정제된다(ACE C18 Pyramid, 7μ, 250 x 10 mm, Phenomenex Luna, C18, 5μ, 10 X 250 mm, 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 x 10 mm중 하나에서, 5.5 mL/min까지의 구배 시스템을 사용하지만, 높은 역압이 존재하는 경우 시스템이 낮은 유속에서 출발할 수 있거나, 시스템이 낮은 유속에서 출발하고, 이어서, 최대 유속으로 증가될 수 있다). 첫 번째 컬럼은 100 mg/L의 아스코르브산을 함유하는 5% MeCN(0.1 % 포름산):95% H20(0.1 % 포름산)에서 출발하고, 30분에서 95:5 용매 혼합물이 되는 선형 구배를 사용한다. 컬럼 유출물이 직렬로 연결된 UV(220, 254 또는 280nm) 및 방사능 검출기(radiometric detector)를 이용함으로써 모니터링된다. 정제된 [F-18]W366은 방사능 탐지기가 주된 피크를 나타내기 시작하는 시간과 일치하는 W366 참조 표준에 대해서 결정된 체류 시간 범위에서 컬럼으로부터 수집된다. 생성물이 유출된 후에, 이것이 수집되고, HPLC 부하 루프에 부하되고 다시 정제된다. (ACE C18 Pyramid, 7μ, 250 x 10 mm, Phenomenex Luna, C18, 5μ, 10 X 250 mm, 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 x 10 mm중 하나에서, W366를 정제하기에 적합한 등용매 시스템, 예컨대, 40% MeCN:0.1 % 포름산 및 100 mg/L의 아스코르브산을 함유한 물을 5.5 mL/min까지 사용하지만, 높은 역압이 존재하는 경우 시스템이 낮은 유속에서 출발할 수 있거나, 시스템이 낮은 유속에서 출발하고, 이어서, 최대 유속으로 증가될 수 있다).
정제된 [F-18] W366 의 제형화 , 무균 여과 및 살균 충전
HPLC 정제 컬럼으로부터 용리된 정제된 [F-18]W366 분획이 5 ± 5 mg/mL의 아스코르브산을 함유하는 물(40-100mL)로 희석되고 C18 SepPak 카트리지상으로 포집된다. C18 SepPak 카트리지가 5 ± 5 mg/mL의 아스코르브산을 함유하는 물(10mL)로 세척된 다음, 0.5 내지 0.9mL의 EtOH에 의한 생성물의 용리가 수행된다. 이어서, 샘플이 25 ± 25 mg/mL의 아스코르브산을 함유하는 무균의 물(4.5-9.0 mL의 물)로 희석되어 최대 10% EtOH:물중의 [F-18]W366의 최종 제형을 수득하였다. 이어서, 용액을 0.45㎛ 무균 필터를 통해서 사전부하된 수거 바이알내로 처리된다.
생물학적 데이터
개시된 화합물은 이하 나타낸 바와 같이 18F-PiB에 대한 결합에 양호하게 경쟁적이다. 요약하면, 높은 아밀로이드판 및 피브릴을 지닌 뇌의 영역으부터 5 마이크론 두께의 사람 뇌 슬라이스를 블로커(2.5 및 0.25 μM 전체 농도)의 존재하에 또는 블로커의 부재(대조군)하에 2.5%:2.5%:95% DMSO:EtOH:PBS 중의 약 20uCi의 방사성 표지된 트레이서와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이스를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 슬라이스를 PBS로 신속하게 세척한 다음, 70% EtOH:PBS로 2 분 동안 세척하고, 이어서, 30% EtOH:PBS로 2분 동안 세척하고, 이어서, PBS로 신속하게 세척하였다. 슬라이스를 30분 동안 건조시키고, 이어서, 오토라디오그래프 필름상에 20분 동안 노출시켰다. 이어서, 뇌 슬라이스를 슬라이드로부터 제거하고, 방사성 활성을 감마 계수기에서 계수하였다. 계수 값을 표정하고, IC50 값을 측정하기 위해서 블로킹 백분율을 측정하였다. 더 낮은 수치는 더 효과적으로 화합물이 트레이서로 대체됨을 나타낸다.
T114 전구체와의 무수 [F-18] 플루오라이드의 반응
Figure pct00421
[F-18] 플루오라이드를 상기 일반적인 과정에 따라서 K2C03 및 Kryptofix-2.2.2를 사용하여 제조하였다. 무수 DMSO(1.0mL)에 용해된 T114P(10 mg)의 용액을 무수 [F-18] 플루오라이드를 함유하는 반응 용기에 첨가하였다. 용기를 약 150℃로 20분 동안 가열하였다. 반응을 물(4mL)을 함유하는 바이알에 넣고, 이어서, 생성되는 용액을 HPLC 샘플 루프(5mL)에 옮기고, semi-prep HPLC 컬럼(Phenomenex Gemini C18, 250 x 10 mm)을 사용하는 크로마토그래피 분리를 통해서 정제하였다. 이러한 컬럼은 5mL/ram의 유속을 이용하고, 1000mL의 물 당 0.85mL의 12N HCl을 함유하는 40% MeCN:60% H20의 등용매 시스템을 이용한다. 컬럼 유출물이 직렬로 연결된 UV(254nM) 및 방사능 검출기(radiometric detector)를 이용함으로써 모니터링된다. 정제된 [F-18]T114는 방사능 탐지기가 주된 피크를 나타내기 시작하는 시간과 일치하는 T114 참조 표준에 대해서 결정된 체류 시간 범위에서 컬럼으로부터 수집된다. 이러한 시스템에서의 [F-18]T114의 체류 시간은 약 39분이다.
정제된 [F-18] T114 의 제형화
HPLC 정제 컬럼으로부터 용리된 정제된 [F-18]T114를 물(50mL)로 희석시키고, C18 SepPak 카트리지를 통해서 여과하였다. C18 SepPak 카트리지를 물(10ml)로 세척한 후에, 0.5mL의 에틸 알콜로 생성물을 용리시킴으로써 세척하였다. 이어서, 샘플을 4.5mL의 물로 희석시켜서 물 중의 최대 10% 에틸 알콜 중에 [F-18]T114의 최종 제형을 수득하였다.
지방족 토실레이트의 [F-18] 표지화를 위한 일반적인 과정
[F-18] 플루오라이드를 상기 기재된 일반적인 과정에 따른 K2C03 및 Kryptofix-2.2,2를 사용하여 제조하였다. 냉각시킨 후에, 무수 DMSO 또는 MeCN (1mL)중의 토실레이트 전구체(5mg 내지 20mg)의 용액을 Explora RN 합성 모듈의 반응 용기중의 "건조한" 반응성 [F-18] 플루오라이드 이온의 잔류물에 첨가하고, 반응물을 10 내지 15분 동안 가열(80℃ 내지 110℃)하였다. 반응물을 70℃로 냉각시켰다.
전구체가 산 불안정성 보호기를 함유하면, 1N HCl(1mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOAc (0.5mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 물(1.5mL)을 함유하는 별도의 바이알에 첨가하고, HPLC 샘플 루프에 넣어 정제를 시작하였다.
전구체가 염기 불안정성 보호기를 함유하면, 1:1의 MeOH: 1N NaOH (1mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃로 가열하였다. 5분 후에, 반응물을 물(2mL)을 함유하는 별도의 바이알에 첨가하고, HPLC 샘플 루프에 넣어 정제를 시작하였다.
전구체가 보호기를 함유하지 않으면, 생성되는 반응 혼합물을 물(3mL)을 함유하는 별도의 바이알에 첨가하고, HPLC 샘플 루프에 넣어 정제를 시작하였다.
정제는 semi-prep HPLC (Phenomenex Gemini C18, 250x10mm, 유속 5mL/min)에 의해서 수행되었다. 최종 생성물의 용리는 H20(0.05%TFA)중의 5% MeCN (0.05%TFA)에서 개시되고 MeCN (0.05%TFA)의 최종 농도가 15 내지 20분 이내에 도달할 때까지 계속된다. MeCN (0.05%TFA)의 최종 농도가 도달되면, [F-18] 생성물이 수거될 때까지 용리는 등용매로 수행된다. 수거가 완료되면, 상기 기재된 최종 제형이 이어진다.
표 4: 지방족 토실레이트의 방사성 표지화 결과
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
개시된 화합물의 제조를 위한 일반적인 실험 과정
일반적인 실험 과정 A: 스즈키 커플링
자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에, 아릴/헤테로사이클릭 할라이드 (1 당량), 보론산 또는 보로네이트 에스테르(1.1 당량), K2C03(3 당량), P[PPh3]4 (0.05 당량) 및 DMF(30 vol)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 30분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAc 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 바이아릴을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 B: 소노가시라 커플링
자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 아릴/헤테로사이클릭 할라이드 (1 당량), 아세틸렌(1.1-1.5 당량), CuI(0.05 당량), P[PPh3]4 또는 PdCl2(PPh3)2 (0.01-0.05 당량), DIPEA (3 당량) 및 ACN (30 vol)을 넣었다. 현탁액을 120℃에서 30분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAc 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 이치환된 아세틸렌을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 C: 페놀의 알킬화
DMF (10 vol)을 함유하는 자기 교반 막대, 고무 마개, 및 아르곤 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 페놀(1 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 알킬화제(1.1 당량), Cs2C03(3 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAe 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 D: NaH 를 사용한 N-알킬화
DMF (10 vol)을 함유하는 자기 교반 막대, 고무 마개, 및 아르곤 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 아민(1 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 NaH (1.5-6 당량), 알킬화제 (1.1-2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 내지 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(50vol)에 붓고, EtOAc (4 x 40 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20 (3 x 40 vol), 염수(50 vol)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAe 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 E: Cs 2 CO 3 를 사용한 N-알킬화
DMF (10 vol)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 아민 (1 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 알킬화제(1.1-2 당량), Cs2CO3(2-3 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1 내지 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 반응물을 이어서 물(50vol)에 부었다. 생성물이 고형물이면, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
생성물이 물에 가용성이며, EtOAc(4 x 40 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20 (3 x 40 vol), 염수(50 vol)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAe 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 F: 알콕의 토실화
DCM (17 vol)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 알콜(1 당량)을 넣고, 0℃로 냉각하였다. 이러한 용액에 Ts20 (1.5 당량), Et3N (3 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, DCM을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 토실레이트를 수득하였다.
일반적인 실험 과정 G: 아릴 메틸 에테르의 탈메틸화
DCM (5 vol)을 함유하는 자기 교반 막대, 고무 마개, 및 아르곤 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 메틸 에테르(1 당량)를 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 BBr3(5 당량)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 NaHCO3 용액(50vol)로 켄칭시키고, DCM(4 x 10 vol)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 DCM을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 토실레이트를 수득하였다. H20(3 x 10 vol)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 진공 중에서 농축시켜 페놀을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 H: CuI 와 DIPEA 를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 "클릭" 반응
THF (29 vol)를 함유하는 자기 교반 막대, 고무 마개, 및 아르곤 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 아지드 (1 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 아세틸렌(1 당량), CuI(0.2 당량), DIPEA(0.4 당량)을 첨가하고, 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 여겨질 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 트리아졸을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 I: K 2 CO 3 를 사용한 실릴 탈보호
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(20 vol) 중의 실릴 보호된 화합물(1 당량)을 넣었다. 이러한 화합물에 K2C03(1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 J: TBAF 에 의한 실릴 탈보호
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 실릴 보호된 화합물(1 당량)을 넣었다. 이러한 화합물에 TBAF(THF중의 1M 용액)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 K: Boc , THF 및 케탈 탈보호
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 보호된 화합물(1 당량)을 넣었다. 이러한 화합물에 HCl(디옥산 중의 1M 용액, 3.8vol))를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 MeOH (3.8 vol)중의 진한 HCl(0.08 vol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하여 최종 화합물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 L: 니트로피리딜의 플루오로피리딜 화합물로의 전환
DMSO (10 vol)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 니트로 화합물(1 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 KF(5 당량)을 첨가하고, 반응을 140℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응을 물(10 vol)로 켄칭시키고, DCM(4 x 10 vol)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(3 x 10 vol)로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc 또는 DCM:EtOAc 또는 DCM:MeOH를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 F-피리딜 화합물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 M: 플루오로피리딜의 아니노피리딜 화합물로의 전환
자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 플루오로피리딜 유도체(1 당량), 아민(과량)을 넣었다. 현탁액을 120℃에서 10분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응물을 물(10 vol)로 켄칭시키고, DCM (4 x 10 vol)내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(3 x 10 vol)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:DCM를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 아미노피리딜 화합물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 N: CuSO 4 · H 2 O 및 소듐 아스코르베이트를 사용한 아지드와 아세틸렌 사이의 "클릭" 반응
t-BuOH:H20 (1:1, 100 vol)을 함유하는 자기 교반 막대, 고무 마개, 및 아르곤 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 아지드(1 당량)를 넣었다. 이러한 용액에 아세틸렌(0.9 - 1.2 당량), CuSO4·5H2O(0.2 당량), 소듐 L-아스코르베이트(0.4 당량)를 첨가하고, 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 여겨질 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 vol)로 세척하고, 0℃에서 냉각하고, 여과하고, 에테르(50 vol)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 최종 트리아졸을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 O: TBAF 에 의한 플루오르화
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크 또는 바이알에 전구체(1 당량)를 넣었다. 이러한 화합물에 Bu4NF (THF중의 4M 용액, 20 vol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 HCl(1N, 40 vol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴(1 mL)로 희석시키고, 0.45㎛ 필터를 통해서 여과한 다음, 둘 모두 0.05% TFA를 함유하는 ACN:물을 사용하는 HPLC에 의해서 정제하여 플루오르화된 생성물을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 P: TFA 을 사용하는 Boc 및 케탈 탈보호
자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DCM (200 vol)중의 보호된 물질(1 당량)을 넣었다. 이러한 화합물에 TFA (10 vol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 vol)에 붓고, DCM(2 x 100 vol)내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 vol), NaHC03 용액(50 vol)으로 세척하고, 건조(Na2S04)시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 탈보호된 물질을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 Q: 2- 및 4-아릴 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘의 제조
30 mL의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민중의 2-브로모-1-아릴에탄온(20 mmol)의 용액을 110℃에서 15 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 3-(디메틸아미노)-1-아릴프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
40 mL의 아세트산 중의 3-(디메틸아미노)-1-아릴프로프-2-엔-1-온 (10 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (10 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 현탁시키고, 포화된 Na2C03(2x50 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해서 정제하여 선형의 2-아릴 벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 "L"자형 4-아릴 벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘을 수득하였다.
일반적인 실험 과정 R: SnCl 3 에 의한 니트로벤젠의 아닐린으로의 환원
30 mL EtOH중의 니트로벤젠(1 mmol) 및 SnCl2·2H20 (5 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1 M NaOH (30 mL)에 취하였다. 혼합물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하고, 유기 상을 MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 역상 HPLC에 의해서 정제하였다.
일반적인 실험 과정 S: 환원성 아민화를 통한 아닐린의 알킬화
실온에서 3 mL DCM중의 알콜(1 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약(1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 3 mL의 DCE를 첨가하였다. 이를 3 mL의 DCE 중의 아닐린(0.5 mmol) 및 NaBH(AcO)3(1.5 mmol)의 교반 혼합물 내로 직접 솜 패트를 통해서 여과하였다. 반응물을 5 분 동안 격렬하게 교반하고, Na2CO3(30 mL, 포화됨)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(2x50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물 실리카 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해서 정제하였다.
상기 기재된 일반적인 과정에 따른 개시된 화합물의 제조
T698 의 합성:
Figure pct00426
2-(4- 메톡시페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: DHK -7-8의 제조:
AcOH (2 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 1H-벤조이미다졸-2-아민(0.13 g, 0.974 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(0.2 g, 0.974 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 24 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해서 반응이 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM 3X)으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 구배 용리에서 60% EtOAc:헥산 혼합물을 사용하는 콤비플래시 정제 시스템에 의해서 정제하여 0.05 g (20%)의 메톡시 화합물 DHK-7-8을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z; 276.1 [M+H]+.
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드 : DHK -7-10의 제조:
HBr(H20중의 40%)(10 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-8 (0.02 g, 0.0727 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응물을 135℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시켜 0.023 g (82%)의 DHK-7-10 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 262.0 [M+H]+를 0.02 g의 규모로 수행하였다. 0.015 g( 83%)의 DHK-7-10를 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 261.0 (M+H)+.
2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T698 의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(C)을 따랐다. 반응을 0.01 g의 규모로 수행하였다. 6 mg(55%)의 T698를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 308.1 (M+H)+.
T705 의 합성:
Figure pct00427
(E)-3-(디메틸아미노)-1-(3- 니트로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온: DHK -7-12의 제조:
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(50 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 밀봉 튜브에 1-(3-니트로페닐)에탄온(5 g, 30 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응물을 115℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 고체 생성물을 여과하고, 에테르로 세척하여 5.3 g(80%)의 DHK-7-12를 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 221.1 (M+H)+.
2-(3- 니트로페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: DHK - 7-16의 제조:
AcOH (20 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 1H-벤조이미다졸-2-아민(1 g, 7.5 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(1.7 g, 7.5 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, 반응 혼합물을 NaHC03 용액으로 중화시켰다. 황색 고형물을 여과하고, DCM으로 세척하여 니트로 화합물 DHK-7-16 0.83 g (39%)을 수득하였다. MS (ESI. Pos.) m/z: 291.1 (M+H)+
3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린: T711 의 제조:
EtOH(50 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DH-7-16 (0.825 g, 2.8 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 SnCl2·2H20 (0.87 g, 17 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, 1N NaOH를 첨가하였다. 황색 고형물을 여과하고, 물로 세척하여 아미노 화합물 T711 0.74 g (100%)를 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 261.1 (M+H)+
3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3- 플루오로프로필 )아닐린: T705의 제조:
환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)를 따랐다. 반응을 0.023 g의 규모로 수행하였다. 18 mg (64%)의 T705를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 321.1 (M+H)+.
T721 의 합성:
Figure pct00428
(E)-3-(디메틸아미노)-1-(3- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온: DH -7-15의 제조:
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(50 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 밀봉된 튜브에 1-(3-메톡시페닐)에탄온(5 g, 30 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응물을 115℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 구배 용리에서 70% EtOAc:헥산 혼합물을 사용하는 콤비플래시 정제 시스템에 의해서 정제하여 5.5 g (81%)의 메톡시 화합물 DHK-7-15를 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 206.1 (M+H)+
4-(3- 메톡시페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘 T715 및 2-(3- 메톡시페 닐) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T716 의 제조:
AcOH(20 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 1H-벤조이미다졸-2-아민(1 g, 7.5 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 DHK-7-15(1.5 g, 7.5 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 135℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, 반응 혼합물을 NaHC03 용액으로 중화시키고, DCM로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 구배 용리에서 60-70% EtOAc:헥산 혼합물을 사용하는 콤비플래시 정제 시스템에 의해서 정제하여 0.42 g (81 %)의 T716을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 276.1. 컬럼을 100% EtOAc로 용리시켜 0.58 g (81%)의 T715을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 276.1 [M+H]+.
4-( 벤조[4,5]이미다졸 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드 : DHK -7-23의 제조:
HBr(H20중의 40%)(10 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 T716(0.34 g, 1.2 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응물을 135℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시켜 0.35 g (83%)의 DHK-7-23을 갈색 고형물로서 수득하였다. MS: [M+H]+: 262.0.
2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘: T721의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 반응을 0.023 g의 규모로 수행하였다. 15 mg (75%)의 T721을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 308.1 (M+H)+
T727 의 합성:
Figure pct00429
3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)페놀 하이드로브로마이드 : DHK -7-25의 제조:
HBr(H20중의 40%)(10 mL)dmf 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 T715(0.55 g. 2.0 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 반응물을 135℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시켜 0.58 g (85%)의 DHK-7-25를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 262.0 (M+H)+
4-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [4 ] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T727 의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 반응을 0.03 g의 규모로 수행하였다. 0.02 mg (74%)의 T727을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 308.1 (M+H)+.
T745 의 합성:
Figure pct00430
3-( 벤조l4 ,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-N-(3- 플루오로프로필 )-N- 메틸아 닐린 T745 의 제조:
MeOH (2 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 T705 (0.003 g, 0.012 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 물중의 HCHO(0.007 g, 0,23 mmol, 20 당량) 및 NaCNBH3(0.002 mg. 0.035 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 1.5 mg (50%)의 T745를 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 335.0 (M+H)+.
T746 의 합성:
Figure pct00431
5-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로아닐린 : DHK -7-62의 제조:
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정 (A)를 따랐다. 반응을 0.05 g의 규모로 수행하였다. 0.015 g (27%)의 DHK-7-62를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 279.1 (M+H)+.
5-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로 -N-(3- 플루오로프로 필)아닐린: T746 의 제조:
환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)를 따랐다. 반응을 0.014 g의 규모로 수행하였다. 8 mg(47%)의 T746을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 339.1 (M+H)+.
T752 의 합성:
Figure pct00432
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 메톡시아닐린 : DHK -7-64의 제조:
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정 (A)를 따랐다. 반응을 0.078 g의 규모로 수행하였다. 0.09 g(99%)의 DHK-7-64를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 291.3 (M+H)+.
5-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로 -N-(3- 플루오로프로 필)아닐린: T752 의 제조:
환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)를 따랐다. 반응을 0.036 g의 규모로 수행하였다. 2 mg (4%)의 T752를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 351.1 (M+H)+.
T756 의 합성:
Figure pct00433
2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T756 의 합성:
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정 (A)를 따랐다. 반응을 0.078 g의 규모로 수행하였다. 0.09 g (95%)의 T756을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 294.1 (M+H)+.
T760 의 합성:
Figure pct00434
2-아미노-5-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 하이드로브로마이 드: DHK -7-65의 제조:
HBr(H2O중의 40%)(10 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-64(0.05 g, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응물을 130℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시켜 0.06 g (98%)의 DHK-7-65를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 277.1 (M+H)+.
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2-(2- 플루오로에톡시 )아닐린: T760의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)를 따랐다. 반응은 0.06 g의 규모로 수행하였다. 0.004 mg (7%)의 T760을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 323.1 (M+H)+.
T770 의 합성:
Figure pct00435
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로페놀 : DHK -7-90의 제조:
탈메틸화 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (G)을 따랐다. 반응을 0.03 g의 규모로 수행하였다. 0.028 g (98%)의 DHK-7-90을 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z . 280.1 (M+H)+.
2-(3- 플루오로 -4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [4,5|이미다조[1,2- aj 피리미딘: T770 의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 반응을 0.04 g의 규모로 수행하였다. 0.010 mg (28%)의 T770을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos) m/z 326.1 (M+H)+.
T777 의 합성:
Figure pct00436
2-(4- 플루오로피리딘 -1-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T777 의 제조:
DMF (1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 (0.02 g, 0.089 mmo 1.0 당량), 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.019 g, 0.133 mmol, 1 .5 당량) 및 트리에틸아민 (0.037 ml, 0.266 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 0.015 g (63%)의 T777을 오프-백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z , 271, 1 (M+H)+.
T780 의 합성:
Figure pct00437
2-( 플루오로피리딘 -3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: DHK -7-100의 제조:
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정 (A)을 따랐다. 반응을 0.058 g의 규모로 수행하였다. 0.06 g (97%)의 DHK-7-100을 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos) m/z 265.1 (M+H)+.
2-(6-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리딘-3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T780 의 제조:
DMF (1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 DHK-7-100(0.025 g, 0.095 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.020 g, 0.142 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.040 ml, 0.284 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 0.025 g (76%)의 T780을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z, 348.1 (M+H)+.
T802 의 합성:
Figure pct00438
N-(2- 플루오로에틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-아민: T802 의 제조:
DMF (1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 (0.02 g, 0.081 mmol, 1.0 당량), 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (0.012 g, 0.121 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.034 ml, 0.242 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 0.015 g (81 %)의 T802를 오프-백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 331.1 (M+H)+.
T808 의 합성:
Figure pct00439
2-(1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올: DHK -7-140의 제조:
DMF (1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.108 g, 0.435 mmol, 1.0 당량) 및 2-피페리딘-4-일)에탄올)(0.067 g. 0.522 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 10분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 물을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해서 수거하여 0.07 g (54%)의 DHK-7-140을 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 297.1 (M+H)+.
2-(4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T808의 제조:
DCM(1mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-140 (0.01 g, 0.034 mmol, 1.0 당량)을 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 DAST(0.041 mL, 0.34 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 확인된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 5 mg (50%)의 T808을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos) m/z 299.0 (M+H)+.
T809 의 합성:
Figure pct00440
1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-올: DHK -7-107의 제조:
DMF(1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.15 g, 0.604 mmol, 1.0 당량) 및 피페리딘-4-올(0.092 g, 0.906 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 물을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해서 수거하여 0.095 g (59%)의 DHK-7-107을 갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 269.1 (M+H)+.
2-(4-(3- 플루오로프로폭시 )피페리딘-1-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T809 의 제조:
아르곤 하에 DMF(1mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-107(0.0.17 g, 0.063 mmol, 1.0 당량)을 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 NaH(60%)(0.003 g, 0.127 mmol, 2 당량) 및 3-플루오로프로필 메탄설포네이트(0.02 g. 0.127 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 확인된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 5 mg (24%)의 T809를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI. Pos.) m/z . 329.1 (M+H)+.
T819 의 합성:
Figure pct00441
2-(4-(2-(2- 플루오로에톡시 )에틸)피페리딘-1-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T819 의 제조:
아르곤 하에 DMF(1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-140(0.02 g, 0.066 mmol, 1.0 당량)을 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 NaH(60%)(0.016 g, 0.675 mmol, 10 당량) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(0.086 g, 0.675 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 3 mg (13%)의 T819를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 343.1 (M+H)+.
전구체의 합성
T698 전구체의 합성:
Figure pct00442
2-(4-(2- 브로모에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘: T698P 의 제조:
페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 반응을 0.2 g의 규모로 수행하였다. 0.030 mg (14%)의 T698P를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 368.1 (M+H)+.
T705 전구체의 합성:
Figure pct00443
3-((3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 페닐 )아미노)프로필 4- 메틸벤젠설포네이트 : T705 의 제조:
환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)을 따랐다. 반응을 0.12 g의 규모로 수행하였다. 30 mg(14%)의 T705P를 황색 고형물로서 분리하였다. MS (ESI, Pos.) m/z : 473.1 (M+H)+.
T777 전구체의 합성 1:
Figure pct00444
1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4- 일메탄설포네이트 : T777P1의 제조:
DCM (1 mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-107(0.03 g, 0.112 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 메탄 설포닐클로라이드(0.064 g, 0.559 mmol, 5 당량) 및 Et3N(0.1 13 g, 1.11 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 확인된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 30 mg(77%)의 T777P1을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z . 347.1 (M+H)+.
T777 전구체의 합성 2:
Figure pct00445
2-(1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올: T777P2의 제조:
DMF(1 mL)를 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알에 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.067 g, 0.27 mmol, 1.0 당량), 4-브로모피페리딘 하이드로클로라이드(0.099 g, 0.405 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.810 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 현탁액을 100℃에서 10분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 미정제 생성물을 HPLC에 의해서 정제하여 0.06 g (67%)의 T777P2를 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z 332, 1 (M+H)+.
T808 전구체의 합성:
Figure pct00446
2-(1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸 메탄설포 네이트: T808P 의 제조:
DCM(1mL)을 함유하는 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DHK-7-140(0.06 g, 0.202 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이러한 용액에 메탄 설포닐클로라이드(0.158 mL, 2.02 mmol, 10 당량) 및 Et3N (0.564 mL, 4.05 mmol, 20 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 것으로 확인된 후에, 용매를 완전히 증발시키고, HPLC에 의해서 정제하여 35 mg (46%)의 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z. 375.1 (M+H)+.
5-(2- 플루오로에틸 )-3-(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-1H,5H- 피리도[1,2-a]벤조이미다올 : T626
Figure pct00447
1-브로모-2-플루오로에탄에 의한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (E)을 따랐다. 반응을 10.0 mg의 양의 3-(4-메톡시페닐)-1-옥소-1H,5H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸에 대해서 수행하였다. 3.8 mg (33 %)의 T626을 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00448
1- 클로로 -3-(4- 메톡시페닐 )- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 : T639
Figure pct00449
POCl3(1 ml)중의 T628(108 mg, 0.37 mmol)의 현탁액을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 중탄산나트륨으로 pH 약 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시키고, 잔류물을 플러시 크로마토그래피(EtOAc/DCM, 0 내지 20%)에 의해서 정제하여 37.0 mg(32 %)의 T639를 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00450
2-(1H- 벤즈이미다졸 -2-일)- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 : T640
Figure pct00451
마이크로파 바이알에 2-에티닐-1H-벤즈이미다졸(10 mg, 0.070 mmol), 및 아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 합성기에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 아세트산을 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 플러시 크로마토그래피(MeOH DCM, 0 내지 10%)에 의해서 정제하여 5.0 mg (50 %)의 T640를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00452
2-[1-(2- 플루오로에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 : T644
Figure pct00453
1-브로모-2-플루오로에탄에 의한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (E)를 따랐다. 반응을 3.2 mg의 양의 T640에 대해서 수행하였다. 2.5 mg(68 %)의 T644를 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00454
1-아미노-3-(4- 메톡시페닐 )- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 : T662
Figure pct00455
벤젠(2mL)중의 1-아지도-3-(4-메톡시페닐)-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(12,0 mg, 0.038 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(15.0 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 잔류물로 농축시켰다. 메탄올(2mL)을 상기 잔류물에 첨가한 다음, HCl(진한, 1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 4.6 mg(42 %)의 T662를 담황색 고형물로서 수득하였다.
1- 하이드록실 -3-(4- 히드록시페닐 )- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 * HBr : T664
Figure pct00456
48% HBr/H2O(1.0 mL) 및 48% HBr/HOAc(1.0 mL)중의 T628(60 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 생성되는 고체 침전물을 여과에 의해서 수거하였다. 고형물을 에테르로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 35 mg(47 %)의 T664를 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00457
1- 하이드록실 -3-(4-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 )- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 * TFA : T665
Figure pct00458
1-브로모-2 -플루오로에탄에 의한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)를 따랐다. 반응을 40 mg의 양의 T664에 대해서 수행하였다. 10,8 mg(22 %)의 T665를 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00459
3-(4-(2- 플루오로에틸 ) 페닐 )- 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 * TFA : T666
Figure pct00460
8% HBr/H20 (1.0 mL) 및 48% HBr/HOAc (1.0 mL)중의 3-(4-메톡시페닐)-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸*TFA(4.6 mg, 0.012 mmol)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켜 중간체 페놀을 수득하였다. 1-브로모-2-플루오로 에탄에 의한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 1.5 mg(30 %)의 T666을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00461
1-(4- 아미노페닐 )-3- 메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 -4- 카르보니트릴 * TFA : T672
Figure pct00462
4-아미노페닐 보론산에 의한 스즈키 커플린 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (A)을 따랐다. 반응을 241 mg의 양의 1-클로로-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-4-카르보니트릴에 대해서 수행하였다. 100 mg(34 %)의 T672를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00463
1-(4-(3- 플루오로프로필아미노 ) 페닐 )-3- 메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 -4- 카르보니트릴 * TFA : T679
Figure pct00464
3-플루오로프로판올에 의한 원-폿 환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)를 따랐다. 반응을 3.2 mg의 양의 T672에 대해서 수행하였다. 2.4 mg(65 %)의 T679를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00465
1-(4-(3-(4- 메틸페닐설포닐옥시 ) 프로필아미노 ) 페닐 )-3- 메틸피리도[1,2~a]벤 즈이미다졸-4- 카르보니트릴 : T679 -전구체
Figure pct00466
3-하이드록시프로필 4-메틸벤젠설포네이트에 의한 원-폿 환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)을 따랐다. 반응을 100 mg의 양의 T672에 대해서 수행하였다. 40 mg (23 %)의 T679-전구체를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00467
5-((2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 )에틸))-3-(4- 하이드록시페닐 )-1-옥소-1H,5H-피 리도[1,2-a]벤즈이 미다졸* TFA : T682
Figure pct00468
2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에틸 토실레이트에 의한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (E)을 따랐다. 반응을 40 mg의 양의 T664에 대해서 수행하였다. 7.9 mg (13 %)의 T682를 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00469
7-아미노-2-(4- 메톡시페닐 )피리도[1,2-a] 벤즈이미다졸 : T696
Figure pct00470
EtOH(6 mL)중의 2-(4-메톡시페닐)-7/8-니트로-피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸(40 mg, 0.125 mmol)의 현탁액에 SnCl2·2H20(169 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 3 NaOH 용액으로 처리하고, 이어서, DCM(3 x 10 mL)로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 잔류물로 증발시키고, HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 18.0 mg(36 %)의 T696을 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00471
8-아미노-2-(4- 메톡시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T697
Figure pct00472
EtOH (6 mL)중의 2-(4-메톡시페닐)-7/8-니트로-피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸(40 mg, 0.125 mmol)의 현탁액에 SnCl2·2H2O(169 mg, 0.75 mmol)를첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 3 NaOH 용액으로 처리하고, 이어서, DCM(3 x 10 mL)로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 잔류물로 증발시키고, HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 10.0 mg(20 %)의 T697을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00473
7-(3- 플루오로프로필아미노 )-2-{4- 메톡시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T699
Figure pct00474
3-플루오로프로판올에 의한 원-폿 환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)을 따랐다. 반응을 1N HCl을 첨가하면서 5.5 mg의 양의 T696로 수행하고 HPLC에 의해서 정제하였다. 1.3 mg(22 %)의 T699를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00475
6- 클로로 -7-(3- 플루오로프로필아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 피리미디노 [1,2-a] 벤 즈이미다졸: T700
Figure pct00476
3-플루오로프로판올에 의한 원-폿 환원성 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)을 따랐다. 반응을 1N HCl을 첨가하면서 5.5 mg의 양의 T696에 대해서 수행하고 HPLC에 의해서 정제하였다. 2,0 mg(33 %)의 T699를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00477
2-(4- 시아노페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T709
Figure pct00478
아세트산(15mL) 중의 (E)-4-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)벤조니트릴(2.0 g, 10.0 mmol) 및 2-아미노벤즈이미다졸(1.33 g, 10 mmol)의 용액을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 잔류물로 농축시키고, 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 잔류 아세트산을 중화시켰다. 생성되는 현탁액에 EtOAc를 첨가하고, 음파파쇄하고, 여과하였다. 수거된 고형물을 물과 에테르로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 630 mg(23 %)의 T709를 황색 고형물로서 수득하였다. 소량을 NMR 및 생검을 위해서 HPLC (아세토니트릴/H2O)에 의해서 정제하였다.
Figure pct00479
8-(3- 플루오로프로필아미노 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T723
Figure pct00480
3-플루오로프로판올에 의한 원-폿 아민화를 위한 일반적인 실험 과정 (Q)을 따랐다. 반응을 2.0 mg의 양의 T697에 대해서 수행하였다. 0.6 mg(25 %)의 T699를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00481
7-아미노-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T729
Figure pct00482
48% HBr/H20(1.0 mL) 및 48% HBr/HOAc(1.0 mL) 중의 T696(10.0 mg, 0.034 mmol)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켜 중간체 페놀을 수득하였다. 1-브로모-2-플루오로에탄에 의한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 2.8 mg(25 %)의 T729를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00483
8-아미노-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 .) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T730
Figure pct00484
48% HBr/H2O(1.0 mL) 및 48% HBr/HOAc(1.0 mL) 중의 T697 (6.1 mg, 0.021 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켜 중간체 페놀을 수득하였다. 1-브로모-2-플루오로에탄에 의한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 1.9 mg(28 %)의 T730을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00485
8- Boc -아미노-2-(4-(2-(4- 메틸설포닐옥시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈 이미다졸: T730 -전구체
Figure pct00486
THF (10 mL)중의 8-아미노-2-(4-(2-(4-메틸설포닐옥시)에톡시)페닐)피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸*3TFA(80 mg, 0.098 mmol)의 현탁액에 Boc20(367 mg, 1.68 mmol) 및 TEA(85 mg, 0.841 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하엿다. 잔류물을 플러시 크로마토그래피(EtOAc/DCM, 0 내지 40%)에 의해서 정제하여 21.2 mg(38 %)의 T730-전구체를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00487
2-(4- 아미노메틸페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T732
Figure pct00488
4-(3차-부톡시가르보닐아미노)페닐보론산에 의한 스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정 (A)을 따랐다. 반응을 40 mg의 양의 2-클로로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸에 대해서 수행하엿다. 스즈키 반응 후에, 혼합물을 디옥산/DCM중의 4N HCl로 처리하여 Boc 기를 제거하였다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 8.7 mg(16 %)의 T732를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00489
2-(2- 플루오로피리딘 -4-일) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T737
Figure pct00490
2-플루오로피리딘-4-일보론산에 의한 스즈키 커플린을 위한 일반적인 실험 과정 (A)를 따랐다. 반응을 40 mg의 양의 2-클로로피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸에 대해서 수행하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 6.2 mg (12 %)의 T732를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00491
7-N,N-디메틸아미노-2-(4- 하이드록시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T767
Figure pct00492
48% HBr/H20(1.0 mL) 및 48% HBr/HOAc(1.0 mL)중의 T696 (54.0 mg, 0.186 mmol)의 현탁액을 밀봉 튜브에서 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축시켜 페놀-아민을 수득하였다. 잔류물을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 포름알데하이드 용액(물중의 37%, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 NaBH3CN (60 mg, 0.955 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)의해서 정제하여 36 mg(64 %)의 T767을 적색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00493
7-N,N-디메틸아미노-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T769
Figure pct00494
1-브로모-2-플루오로에탄에 의한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (C)을 따랐다. 반응을 6.8 mg의 양의 T767에 대해서 수행하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 4.9 mg (63 %)의 T769를 적색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00495
8-N,N-디메틸아미노-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미 다졸: T772
Figure pct00496
메탄올(2mL)중의 T730(6.0 mg, 0.0.186 mmol)의 용액에 포름알데하이드 용액(물중의 37%, 0.1 mL) 및 NaBH3CN(6.0 mg, 0.0952 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해서 정제하여 1.0 mg(15 %)의 T772를 적색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00497
(8- 메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 -3-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트 : T798-전구체 1
Figure pct00498
DCM (6.0 mL)중의 (8-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-3-일)피페리딘-4-올(66.3 mg, 0.223 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(51 mg, 0.445 mmol) 및 TEA(45 mg, 0.446 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후에, 중탄산나트륨 용액(포화, 6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하고, NaHC03로 중화시켜 65.6 mg(52 %)의 T798-전구체 1을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00499
2-(4- 브로모피페리딘 -1-일)-8- 메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 : T798 -전구체 2
Figure pct00500
DMF(1.0 mL)중의 T798-전구체 1(3.0 mg, 0.008 mmol)의 용액에 LiBr(14 mg, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물)에 의해서 정제하고, 이어서, NaHC03로 중화시켜 1.4 mg (48 %)의 T798-전구체 2를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00501
T704 의 합성:
Figure pct00502
MeOH (2 ml)중의 소듐 시아노보로하이드라이드(15.93 mg, 0.254 mmol)를 T557(10 mg, 0.025 mmol)및 MeOH(2 ml)중의 포름알데하이드 용액(0.041 ml, 0.507 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하였다. prep HPLC에 정제하여 T704(2 mg, 4.90 μmol, 19.31 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 409.1 [M+H]+.
T717 및 T718 의 합성
Figure pct00503
2-아미노벤즈이미다졸(0.345 g, 2.59 mmol) 및 아세트산(양: 12 ml)중의 (E)-1-(4-브로모페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(0.5 g, 2.59 mmol)을 합하였다. 반응물을 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 농축시키고, 물로 희석시켰다. 여과하고 고형물을 건조시켰다. 희석시키고, prepHPLC에 의해서 정제하여 T717(0.1 g, 0.380 mmol, 14.68 % 수율), MS (ESI, Pos.) m/z: 264.0 [M+H]+ 및 T718 (0.1 g, 0.380 mmol, 14.68 % 수율), MS (ESI, Pos.) m/z: 264.0 M+H]+을 수득하였다..
T720 의 합성
Figure pct00504
소듐 시아노보로하이드라이드(19.62 mg, 0.312 mmol)를 T542 (10 mg, 0.031 mmol) 및 MeOH(1 ml)중의 포름알데하이드 용액(0.019 ml, 0.624 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반하였다. prep HPLC에 정제하여 T720(1.4 mg, 4.19 μmol, 13.41 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 335.1 [M+H]+.
T768 의 합성
Figure pct00505
3차-부틸 (2-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘~2-일)페닐)카르바메이트의 제조
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), w/DCM(0.033 g, 0.040 mmol)을 DMF중의 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.2 g, 0.806 mmol). 3차-부틸 (2-(4.4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트(0.386 g, 1.209 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.015 g, 0.081 mmol), 및 탄산칼륨(0.806 ml, 1.612 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이프에서 15분 동안 20℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산중의 0% 내지 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시에 의해서 정제하여 3차-부틸 (2-(벤조[4,53이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐)카르바메이트(0.13 g, 0.361 mmol, 44.7 % 수율)를 수득하였다.
T768 의 제조. 수소화나트륨 60%(0.028 g, 0.721 mmol)를 DMF (양: 2 ml)중의 3차-부틸 (2-(벤조[4,5]이미다조[1,2~a]피리미딘-2-일)페닐)카르바메이트(0.13 g, 0.361 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 5 분 후에, 1-브로모-3-플루오로프로판(0.102 g, 0.721 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. TFA(트리플루오로아세트산)(1 ml, 12.98 mmol)를 생성되는 잔류물에 첨가하였다. 5 분 후에, 용액을 농축시키고, 생성물을 PREP HPLC에 의해서 정제하여 T768(0.007 g, 0.022 mmol, 6.06 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 321 ,0 [M+H]+.
T776 및 T778 의 합성:
Figure pct00506
2-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-7- 니트로벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘의 제조. 발연질산 90% (Nitric acid red fuming)(0.076 ml, 1.514 mmol)를 0℃의 황산(0.5 ml, 9.38 mmol)중의 T695 (0.2 g, 0.757 mmol)의 사전냉각 용액에 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 생성되는 침전물을 진공 여과하여 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-니트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.234 g, 0.757 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
T776 의 제조. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.041 g, 0,647 mmol)를 THF (비율: 10.00, 양: 1 ml) 및 MeOH(비율: 1.000, 양: 0.1 ml)중의 2-(6-플루오로피리딘~3-일)-7-니트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(O.1g, 0.323 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 메탄올로 희석시키고, 여과하고, PREP HPLC에 의해서 정제하여 T776(0.007 g, 0.025 mmol, 7.75 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 280.0 [M+H]+.
T778의 제조. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.023 g, 0.358 mmol)을 포름알데하이드 용액(0.029 ml, 0.358 mmol) 및 MeOH (양: 2 ml)중의 T776 (0.01 g, 0.036 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. PREP HPLC에 의해서 정제하여 T778(0.002 g, 6.51 μmol, 18.17 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 308.0 [M+H]+.
T812 의 합성
Figure pct00507
1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 아제티딘 -3-올의 제조.
아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(0.022 g, 0.202 mmol), 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.05 g, 0.202 mmol) 및 트리에틸아민(0.028 ml, 0,202 mmol)을 마이크로웨이브에서 100℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물로 희석시키고, ppt를 진공 여과하였다. 물로 세척하여 1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(0.048 g, 0.200 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 아제티딘 -3-일 4- 메틸벤젠설포네 이트의 제조. p-톨루엔설폰산 무수물(0.098 g, 0.300mmol)을 DCM(양:0.666mL)중의 1-(벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘-2-일)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.079g, 0.200mmol, 100% 수율) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.070 mL, 0.400mmil)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 함하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 1-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 아제티딘 -3-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.079g, 0.200mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
T812 의 제조
TBAF(테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1M THF)(1ml, 1.000mmol) 및 1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리디딘-2-일)아제티딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.035g, 0.089mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, PREP HPLC에 의해서 정제하여 T812(0.002g, 8.26μmol, 9.30% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 343.0 [M+H]+.
T814 의 합성
Figure pct00508
T814의 합성. 소듐 하이드라이드 60%(6.70mg, 0.291 mmol)을 DMF(양: 0.486 ml) 중의 1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아제티딘-3-올(0.035g, 0.146mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(0.037g, 0.291mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. PREP HPLC에 의해서 정제하여 T814(0.002g, 6.99μmol, 4.80% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 287.0 [M+H]+.
T815 의 합성
Figure pct00509
3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2- 일(메틸)아미노 )프로판-1-올의 제조. 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.2g, 0.806 mmol), 3-(메틸아미노)프로판-1-올(0.072g, 0.806 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.141 ml, 0.806 mmol)을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하엿다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.207g, 0.808 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
T815 의 제조. 수소화나트륨 60%(3.59 mg, 0.156 mmol)을 DMF(양: 0.390 ml)중의 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.02g, 0.078 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(0.020g, 0.156 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 농축시키고, PREP HPLC에 의해서 정제하여 T815(0.002g, 6.61μmol, 8.48% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 303.0 [M+H]+.
T816 의 합성
Figure pct00510
3-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2- 일(메틸)아미노 )프로필 4- 메틸벤젠 설포네이트의 제조. p-톨루엔설폰산 무수물(0.382g, 1.170 mmol)을 DMF(양: 1.951 ml)중의 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.02g, 0.780 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.273m, 0.156 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 농축시키고, PREP HPLC에 의해서 정제하여 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(0.02 g, 0.049 mnmol, 6.24 % 수율)를 제조하였다.
T816 의 제조.
DAST (0.206 ml, 1.561 mmol)을 0℃에서 DCM (양: 1.951 ml)중의 용액 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.1g, 0.390 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 포화된 NaHCO3으로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 유기물을 합하고, 여과하고, 농축시키고, PREP HPLC에 의해서 정제하여 T816(0.003 g, 0.012 mmol, 2.98 % 수율)을 수득하였다. MS (ES1, Pos.) m/z: 259.0 [M+H]+.
T818 의 합성
Figure pct00511
T818 의 제조. 수소화나트륨 60%(9.27 mg, 0.403 mmol)을 DMF(양: 1.008 ml)중의 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(0.05 g, 0.202 mmol), 3-플루오로프로판-1-올(0.031 g, 0.403 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. PREP HPLC에 의해서 정제하여 T818(0.003 g, 0.012 mmol, 6.07 % 수율)을 수득하였다. MS (ESI, Pos.) m/z: 246.0 [M+H]+.
2- 브로모벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘의 합성
Figure pct00512
2-( 트리클로로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘의 제조. (E)-1,1,1-트리클로로-4--에톡시부트-3-엔-2-온(6.1 g, 28.0 mmol)을 톨루엔(양: 100 mL)중의 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3.73 g, 28.0 mmol) 및 트리에틸아민(3.91 mL, 28.0 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 여과하였다. 고형물을 수거하고, 진공하에 건조시켜 미정제 2-(트리클로로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(8.04 g, 28.1 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-올의 제조. 수산화나트륨(36.5 ml, 36.5 mmol)을 아세토니트릴(양: 122 ml)중의 2-(크리클로로메틸)-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(8.04 g, 28.1 mnrol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 얼음을 생성되는 잔류물에 첨가한 다음, 35mLdml 1M HCl을 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 미정제 벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-올(5.2 g, 28.1 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
2- 브로모벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘의 제조. 포스포러스 옥시브로마이드(25 g, 87 mmol)를 DCE(비율: 1.000, 양: 93 ml) 및 DMF (비율: 0.01, 양: 0.927 ml)중의 벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-올(5.2 g, 28.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 얼음물로 희석시키고, 진한 수산화암모늄으로 pH 8로 켄칭시켰다. 생성되는 잔류물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 미정제 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(6.97 g, 28.1 mmol; 100 수율)을 수득하였다.
Figure pct00513
5-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 펜트 -4-인-1-올.
2ml 디옥산중의 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(40 mg, 0.2 ninrol), 펜트-4-인-1-올(22 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23 mg, 0.02 mmol), D1PEA(50 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 이를 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 염수(30 mL) 및 물(2x30 mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(DCM 중의 EtOAc, 10% 내지 100%)에 의해서 정제하여 5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)펜트-4-인-1-올을 황색 고형물(28 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00514
Figure pct00515
2-(6-(3- 플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘. 0.3 mL의 NMP중의 5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피리딘-2-올(8 mg, 0.03 mmol), 및 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(21 mg, 0.09 mmol)에 Cs2CO3(15 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(3x10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(TFA 완충제와 함께 물/MeCN)에 의해서 정제하여 2-(6-(3-플루오로프로폭시)피리딘-3-일)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘을 오프-화이트 고형물(3 mg, 31%)로서 수득하였다.
Figure pct00516
5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-1-(3-플루오로프로필)피리딘-2(1H)-온(T567). 표제 화합물을 상기 정제로부터의 부산물로서 백색 고형물(2 mg, 20%)로 분리하였다.
Figure pct00517
Figure pct00518
2-(4- 메톡시페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘. 표제 화합물을 일반적인 과정 Q를 이용하여 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 1mmol의 양으로 제조하였다. Na2CO3로 중화시킨 후에, 고형물을 여과를 통해서 수거하고, EtOAc (3x 10 mL)로 세척하여 2-(4-메톡시페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘을 황색 고형물(55 mg, 20%)로서 수득하였다.
Figure pct00519
Figure pct00520
4-(4- 메톡시페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘( T572 ). 표제 화합물을 일반적인 과정 Q를 이용하여 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 1mmol의 양으로 제조하였다. Na2CO3로 중화시킨 후에, 현탁액을 여과하고, 여액을 실리카 크로마토그래피(DCM중의 EtOAc, 5% 내지 80%)에 의해서 정제하여 4-(4-메톡시페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘을 황색 고형물(42 mg, 15%)로서 수득하였다.
Figure pct00521
Figure pct00522
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀( T582 ). 0.5 mL DCM중의 4-(4-메톡시페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(12 mg, 0.043 mmol)에 1 mL의 BBr3 용액(DCM중의 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고,
얼음(10g) 상에서 켄칭시키고, EtOAc(3x10 mL)로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(TFA 완충된 물/MeCN)에 의해서 정제하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00523
Figure pct00524
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로벤조니트릴 ( T747 ). 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2--a]피리미딘 및 (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 0.1 mmol의 양으로 제조하였다. 잔류물을 물(3x5 mL), EtOAc(3x2 mL), 및 DCM(3x2 mL)로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴(T747)을 오랜지색 고형물(10 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure pct00525
Figure pct00526
5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴(T748).
표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2--a]피리미딘 및 (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산으로부터 0.1 mmol의 양으로 제조하였다. 잔류물을 물(3x5 mL), EtOAc(3x2 mL), 및 DCM(3x2 mL)로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴(T747)을 오랜지색 고형물(12 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00527
1. 3-아릴 치환된 피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 계열 화합물( T590 , T591 , T592, T600 , T601 , T602 , T621 , T622 )의 제조
Figure pct00528
화합물들을 일반적으로 표준 스즈키 및 알킬화(또는 환원성 아민화) 과정을 이용하여 상기 도식을 통해서 제조하였다.
3-(4- 플루오로에틸옥시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 : T590
Figure pct00529
3-(4- 아미노페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤조이미다졸 , TFA 염; T591
Figure pct00530
3-(4-2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미 다졸, TFA 염; T592
Figure pct00531
3-(4- 하이드록시페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 , TFA 염; T600
Figure pct00532
3-(4(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 )페닐) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 , TFA 염: T601
Figure pct00533
3-(3-(2- 플루오로피리딜 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 , TFA 염; T602
Figure pct00534
3-(4- 플루오로에틸아미노페닐 ) 피리미도 [1,2-a] 벤즈이미다졸 , TFA 염; T621
Figure pct00535
3-(4-N-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 )에틸) 아미노페닐 피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸 , TFA 염; T622
Figure pct00536
Figure pct00537
4-(8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린. 표제 화합물을 일반적인 과정 Q 및 R을 이용하여 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온 및 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민으로부터 0.1 mmol의 양으로 제조하였다. 4-(8-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(T581)을 황색 고형물(1.2 mg, 0.4%)로서 얻었다.
Figure pct00538
Figure pct00539
N-디 Boc 4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린. 5 mL의 디-3차-부틸 디카르보네이트중의 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린(521 mg, 2 mmol)의 현탁액을 120℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피에 가하여 표제 화합물을 황색 왁스(550 mg, 60%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 461.
3차-부틸 (4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일) 페닐 ) 카르바메이트 .
6 mL의 MeOH중의 N-디Boc 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린(532 mg, 1.15 mmol) 및 K2C03(828 mg, 6 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각하였다 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물에 분배시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(300 mg, 72%). MS(ESI) m/z [M+H]+ 361.
3-((4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일) 페닐 )(3차- 부톡시카르보닐 )아미노)프로필 4- 메틸벤젠설포네이트 .
0℃의 DMF(9 mL)중의 3차-부틸 (4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)페닐)카르바메이트(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 NaH(38 mg, 0.91 mmol, 오일중에 60% 분산됨)을 첨가하였다. 0℃에서 5 분 동안 교반한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(653 mg, 1.7 mmol)를 6개의 분획으로 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반한 후에 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl 용액(40 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2x50 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 크로마토그래피(DCM 중의 THF, 0% 내지 18%)에 의해서 정제하고, 이어서, 역상 HPLC (TFA 완충된 물/MeCN)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오랜지색 고형물(160 mg, 34%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 573.
3차-부틸 (3- 아지도프로필 )(4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일) 페닐 ) 카르바메이트 . DMF (2 mL)중의 3-((4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)페닐)(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 NaN3(83 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 취하고, 물(2x50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 444.
N-(3- 아지도프로필 )-4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)알라닌. 3mL의 DCM중의 3차-부틸 (3-아지도프로필)(4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)페닐)카르바메이트(상기 언급된 물질)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(TFA 완충된 물/MeCN)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오랜지색 오일(61 mg, TFA 염)으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 344.
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)-N-(3-(4-(3- 플루오로프로필 )-1 H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)아닐린.
실온으 THF(0.25mL)중의 N-(3-아지도프로필)-4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린(9 mg, 0.026 mmol)의 용액에 5-플루오로펜트-1-인(2 방울), CuI(1 mg, 0.005 mmol), 및 DIPEA (10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC((TFA 와완충된 물/MeCN)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오랜지색 고형물(5 mg, 44%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 430.
Figure pct00540
N-(3- 플루오로프로필 )-4-(7- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-ㅇ ev 일)아닐린( T620 ). 실온의 0.3 mL의 DCM중의 3-플루오로프로판-1-올(5 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약(42 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0.3 mL의 DCE를 첨가하였다. 이를 솜 패드를 통해서 0.3 mL의 DCE중의 4-(7-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(5 mg, 0.017 mmol, 하기 일반적인 실험 과정 Q 및 R로 제조됨) 및 NaBH(AcO)3 (42 mg, 0.2 mmol)의 교반 혼합물내로 여과하였다. 반응물을 5분 동안 격렬하게 교반하고, Na2CO3(2 mL, 포화됨)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(2x10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(TFA 완충된 물/MeCN)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오랜지색 고형물(5 mg, 53%, TFA 염)으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 351.
Figure pct00541
4-(7- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린( T64 6) 및 4-(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린( T647 ). 1 mL DCE중의 4-(7-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(20 mg, 0.069 mmol)의 현탁액에 파라포름알데하이드(11 mg, 0.35 mmol)을 첨가한 다음, NaBH(Ac0)3(102 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, Na2CO3(5 mL, 포화됨)를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 물(2x20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(TFA 완충된 물/MeCN)에 가하여 표제 화합물을 TFA 염: 4-(7-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린(T646, 1,5 mg, 7%), 오랜지색 고형물,
Figure pct00542
4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸아닐린(T647, 7 mg, 27%), 황색 고형물, MS(ESI) m/z [M+H]+ 323을 수득하였다.
Figure pct00543
1-(1,1- 디메톡시에틸 )-4-니트로벤젠. MeOH 중의 1-(4-니트로페닐)에탄온 (5g, 30 mmol)의 용액에 트리메톡시메탄(3.2 g, 30 mmol)을 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설폰산(29 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시가 동안 교반하고, 고체 Na2CO3(16 mg, 0.15 mmol)를 첨가함으로서 켄칭시켰다. 30분 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 중성 알루미나 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 미정제 생성물을 MeOH로 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물(6.4 g, 100%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 212.
1,1,1- 플루오로 -4- 메톡시 -4-(4- 니트로페닐 ) 부트 -3-엔-2-온.
CHC13(70 mL)중의 1-(1,1-디메톡시에틸)-4-니트로벤젠(2.9 g, 14 mmol)의 용액에 0℃의 피리딘(2.2 g, 28 mmol)을 첨가한 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(5.9 g, 28 mmol)을 적가하였다. 이어서, 용액을 밀봉 튜브에 옮기고, 90℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 0.1N HCl(3x70 mL) 및 물(70 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc, 5% 내지 20%)에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 44%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 276.
2-(4- 니트로페닐 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘 및 4-(4- 니트로페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘. 톨루엔(36 mL) 중의 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(479 mg, 3.6 mmol)의 용액에 TEA를 첨가하였다. 이를 1.5 분 동안 실온에서 교반한 다음, 1,1,1-트리플루오로-4-메톡시-4-(4-니트로페닐)부트-3-엔-2-온(1 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분해하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 두 이성질체를 함유하는 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 359.
4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린 ㅁ 및 4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)알라닌. `상기 물질을 일반적인 실험 과정 R을 이용하여 SnCl2로 처리하였다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피(DCM중의 EtOAc, 5% 내지 60 %)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오랜지색 고형물: 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조[4;5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(236 mg, 20%), MS(ESI) m/z [M+H]+ 329; 4-(2-(트리플루오로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린(940 mg, 80%), MS(ESI) m/z [M+H]+ 329을 수득하였다.
N-(3- 플루오로프로필 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린( T693 ). 표제 화합물을 일반적인 과정 S를 이용하여 4-(4-(트리플루오로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린 및 3-플루오로프로판-1-올로부터 0.03 mmol의 양으로 제조하였다. N-(3-플루오로프로필)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(T693)을 오랜지색 고형물(3.9 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00544
N-(3- 플루오로프로필 )-4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린. 표제 화합물을 일반적인 과정 S를 이용하여 -(트리플루오로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-4-일)아닐린 및 3-플루오로프로판-1-ㅇ오올로부터 0.03 mmol의 양으로 제조하였다. N-(3-플루오로프로필)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(T693)을 오랜지색 고형물(5 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00545
Figure pct00546
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로아닐린 ( T713 ). 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 0.059 mmol의 양의 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (4-아미노-3-플로오로페닐)보론산으로부터 제조하였다. 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로아닐린을 오랜지색 고형물(10 mg, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct00547
Figure pct00548
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로 -N-(3- 플루오로프로필 )아닐린( T725 ). 표제 화합물을 첫 번째로 열거된 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (4-아미노-3-플로오로페닐)보론산으로부터 및, 이어서, 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 S를 이용하여 제조하였다. 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-(3-플루오로프로필)아닐린을 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00549
Figure pct00550
5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로아닐린(T736). 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (3-아미노-4-플로오로페닐)보론산으로부터 제조하였다. 5-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로아닐린을 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00551
Figure pct00552
2-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-4- 플루오로아닐린 ( T739 ). 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (2-아미노-5-플로오로페닐)보론산으로부터 제조하였다. 2-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-4-플루오로아닐린을 오랜지색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00553
Figure pct00554
4-( 벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸아닐린. DCE 중의 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-2-플루오로아닐린(20 mg, 0.072 mmol)의 현탁액에 파라포름알데하이드(4.5 mg, 0.14 mmol)를 첨가한 다음, NaBH(AcO)3(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, Na2CO3(5 mL, 포화됨)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(2x20 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (TFA 완충된 물/MeCN)에 가하여 4-(벤조[4,5]이미다조[1,2a]피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-메틸아닐린을 오랜지색 고형물(4.5 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure pct00555
Figure pct00556
2-(1H-인돌-5-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘( T759 ). 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 A(스즈키 커플링 반응)을 이용하여 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (iH-인돌-5-일)보론산으로부터 0.12 mmol의 양으로 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (TFA 완충된 물/MeCN)에 가하여 2-(1H-인돌-5-일)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(T759)을 오랜지색 고형물(20 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00557
Figure pct00558
8-메톡시-2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘. 표제 화합물을 일반적인 실험 과정 Q를 이용하여 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온 및 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민으로부터 6 mmol의 양으로 제조하였다. 8-메톡시-2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘을 오랜지색 고형물(50 mg, 2.6%)로서 수득하였다.
Figure pct00559
4-(8-(2- 플루오로에톡시 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린( T76 1). 0℃의 0.5 mL DCM중의 8-메톡시-2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘(20 mg, 0.062 mmol)에 BBr3(0.31 mL, 0.31 mmol, 1.0 M DCM 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (TFA 완충된 물/MeCN)에 가하여 2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-8-올을 오랜지색 고형물(5 mg, 21%, TFA 염)으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z [M+H]+ 307.
0.1 mL EtOH중의 2-(4-니트로페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-8-올(2 mg. 0.007 mmol) 및 SnCl2·2H20(6 mg, 0.026 mmol)의 현탁액을 2.5 시간 동안 환류가열하였다. 일반적인 실험 과정 R을 따랐다. 미정제 생성물, 2-(4-아미노페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-8-올을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
DMF(0.1 mL)중의 2-(4-아미노페닐)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-8-올(0.5 mg, 0.002 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(5 mg, 0.04 mmol) 및Cs2CO3(3.5 mg, 0.01 mmnol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 일반적인 실험 과정 C를 따랐다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (TFA 완충된 물/MeCN)에 가하여 4-(8-(2-플루오로에톡시)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린(T761)을 오랜지색 고형물(0.6 mg, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00560
3-(4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일)-8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘 ( AS -5357-59, T-821)
Figure pct00561
뷰히발트 반응(Buchwald reaction)(방법)을 위한 일반적인 실험 과정을 따랐다. 반응을 0.060 g의 규모로 수행하고, 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 가열하였다. 생성물 T-821을 콤비플래시 정제 시스템(DCM-MeOH)에 의해서 정제한 다음, HPLC(아세토니트릴:H20:0.05 TFA)에 의해서 정제하여 고형물 0.008 g (11 %)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00562
3-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘 TFA 염 ( AS -5357-11, T-798)
Figure pct00563
염기로서 Et3N을 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 및 MW 가열을 이용하였다(방법 D). 반응을 0.035 g의 규모로 수행하였다. 생성물 T-798을 ACN 및 H20를 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 0.05% TFA를 백색 고형물 0.006 g (12%)로서 수득하였다.
Figure pct00564
3-(6-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘 TFA 염 ( AS -5357-6, T-797)
Figure pct00565
염기로서 Et3N을 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(방법 1) 및 MW 가열을 수행하여 T-797을 수득하였다. 반응을 0.127 g의 규모로 수행하였고, 생성물 T-797를 ACN 및 H20를 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 0.05% TFA를 백색 고형물 0.006 mg ()로서 수득하였다.
Figure pct00566
8-(2- 플루오로메톡시 )3-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘( AS -5332-187, T-774)
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A) 다음에 페놀성-알킬화(방법 C)를 이용하여 T-774를 제조하였다. 반응을 0.036 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 35% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.005 g (10%, 두 단계에서)의 T-774를 오프-화이트 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00568
3-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘( AS -5532-183, T-771)
Figure pct00569
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-771을 제조하였다. 반응을 0.126 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.025 g (19%)의 T-771을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00570
4-(8-(2- 플루오로에톡시 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)-N- 메틸아닐 린 ( AS -5332-181, T-766)
Figure pct00571
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-766을 제조하였다. 반응을 0.040 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 45% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.025 g (19%)의 T-766을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00572
3(6-플루오로피리딘-2-일)-8-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘 (AS-5332-176, T-765)
Figure pct00573
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-765을 제조하였다. 반응을 0.076 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.025 g (19%)의 T-765을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00574
4-(8-(2-플루오로에톡시)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아닐린 (AS-5332-175, T-764)
Figure pct00575
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-764를 제조하였다. 반응을 0.042 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 10% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.032 g (74%)의 T-764를 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00576
2-플루오로-4-(8-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아닐린 (AS-5332-174, T-763)
Figure pct00577
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-763을 제조하였다. 반응을 0.100 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 10% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.006 g (5.4%)의 T-763을 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00578
N-(3-플루오로프로필)-3-(8-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아닐린 TFA 염 (AS-5332-171, T-761)
Figure pct00579
염기로서 NaH를 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(방법 D) 다음에 Boc의 탈보호(방법 K)를 수행하여 T-761을 수득하였다. 반응을 0.039 g의 규모로 수행하였다. 후처리 후에, 생성물 T-761을 ACN 및 H20를 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 0.05% TFA를 백색 고형물 0.022 mg (49%)로서 수득하였다.
Figure pct00580
2- 플루오로 -4-(8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴 (AS-5332-167, T-751)
Figure pct00581
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-751을 제조하였다. 반응을 0.080 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 24% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.018 g (20%)의 T-749을 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00582
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘 ( AS -5332-166, T-749)
Figure pct00583
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하여 T-749를 제조하였다. 반응을 0.085 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.018 g (18%)의 T-749를 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00584
2- 플루오로 -4-(8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)N- 메틸아닐린 (AS-5332-159, T-708)
Figure pct00585
염기로서 NaH를 사용한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(방법 D) 다음에 T-707의 Boc 탈보호(방법 K)를 수행하여 T-708을 수득하였다. 반응을 0.031 g의 규모로 수행하였다. 일반적인 후처리 후에, 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 고형물 0.003 mg (12%)를 수득하였다.
Figure pct00586
3차-부틸(2-플루오로-4-(8-메톡시벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐)-카르바메이트 (AS-5332-158, T-707)
Figure pct00587
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 따랐다. 반응을 0.167 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 8% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.040 g (16%)의 T-707을 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00588
3-(6-플루오로피리딘-3-일)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘 플루오로프로필(AS-5332-137, T-671)
Figure pct00589
T-669를 일반적인 실험 과정(방법 C)을 사용하여 O-알킬화시켰다. 반응을 0.090 g의 규모로 수행하였다. T-669-트리플렛(triflet)을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.016 g (12%)을 분리하였다:
Figure pct00590
DMF(1 mL)중의 T-669 트리플렛(0.016 g, 0.039 mmol)의 용액에, PPh3 (0.005 g, 0.019 mmol, 0.5 당량), Et3N (0.016 mL, 0.117 mmol, 3.0 당량), Pd(OAc)2 (0.005 g, 0.019 mmol. 0.5 당량)을 첨가한 다음, 포름산(0.0005 mL, 0.117 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 잔류물을 MeOH로 희석시키고, 0.05% TFA를 함유한 ACN-물 시스템을 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 T-671 고형물 0.005 g (49%)를 수득하였다.
Figure pct00591
3-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-올 TFA 염 (AS-5332-131, T-669)
Figure pct00592
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.048 g의 규모로 수행하였다. 생성물 T-669를 0.05% TFA를 함유한 ACN 및 H2O를 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고형물 0.005 g (7%)를 수득하였다.
Figure pct00593
3-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-8- 메톡시벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘 ( AS -5332-125,T-663)
Figure pct00594
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.339 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 10% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.035 g (9%)의 T-663을 오프 옐로우(off yellow) 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00595
8- 메톡시 -3-(6- 니트로피리딘 -3-일) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘 ( AS -5332-149, T-663P)
Figure pct00596
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.155 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 10% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.015 g (9%)의 T-663P을 황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00597
8- 메톡시 -3-(4-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘 (AS-5332-124, T-657)
Figure pct00598
염기로서 Cs2CO3을 사용한 T-656의 O-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.070 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 12% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.005 g (7%)의 T-657을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00599
3-(4-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-올 TFA 염 ( AS -5332-121, T-656)
Figure pct00600
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.130 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 10% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 생성물 T-656을 0.05% TFA를 함유한 ACN 및 H2O를 사용한 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고형물 0.012 mg (14%)를 수득하였다.
Figure pct00601
8-(2- 플루오로에톡시 )-3-(4-(4- 메톡시피페리진 -1-일) 페닐 ) 벤조 [4,5] 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 ( AS -5332-118, T-643)
Figure pct00602
스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정(방법 A)을 이용하였다. 반응을 0.013 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 11% MeOH:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.006 g (35%)의 T-643을 오프 화이트 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00603
3-브로모-8-(2-플루오로에톡시)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘 (AS-5332-117, T-635)
Figure pct00604
염기로서 Cs2CO3을 사용한 페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정(방법 C)을 따랐다. 반응을 0.104 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 17% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시켜 0.015 g (12%)의 T-635를 담황색 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00605
1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴 (AS-5332-1618, T-750)
Figure pct00606
염기로서 NaH에 의한 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정을 따라서 ㅆ-750d을 제조하였다. 반응을 0.010 g의 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비 정제 시스템상에서 구배 용리로 15% EtOAc:DCM 혼합물로 용리시켰다. 0.002 g (17%)의 T-750을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다.
Figure pct00607
1-(디메틸아미노)-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴 (AS-5332-141, T-677)
Figure pct00608
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1 클로로-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴(1, 0.048 g, 0.200 mmol) 및 물(1ml) 중의 40% N(Me)2를 충전하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, T-677 0.030 g (60%)의 고형물을 여과해냈다.
Figure pct00609
1-아미노-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴 (AS-5332-140, T-676)
Figure pct00610
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1 클로로-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴(1, 0.048 g, 0.200 mmol) 및 MeOH(1ml) 중의 7% NH3를 충전하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, T-676 0.022 g (49%)의 고형물을 여과해냈다.
Figure pct00611
3-메틸-1-(메틸아미노)벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴 (AS-5332-139, T-675)
Figure pct00612
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1 클로로-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴(1, 0.048 g, 0.200 mmol) 및 물(1ml) 중의 40% 메틸 아민을 충전하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 MeOH로 희석시켜 여과에 의해서 수거된 T-675를 오프 화이트 고형물 0.022 g (47%)로서 수득하였다.
Figure pct00613
3- 메틸 -1-( 메틸아미노 ) 벤조 [4,5] 이미다조 [1,2-a]피리딘-4- 카르보니트릴 ( AS -5332-138, T-674)
Figure pct00614
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1 클로로-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴(1, 0.048 g, 0.200 mmol) 및 DMF(3ml) 중의 모르폴린(0.100 mL, 0.600 mmol, 3 당량)을 충전하였다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석시켜 여과에 의해서 수거된 T-674를 오프 화이트 고형물 0.040 g (69%)로서 수득하였다.
01-(4-(2-(2-하 이드 록시에톡시)에틸)피페라진-1-일-3- 메틸벤조[4,5]이미다조 [1,2-a]피리딘-4- 카르보니트릴 ( AS -5332-133, T-670)
Figure pct00615
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 DMF(3ml)중의 1 클로로-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카르보니트릴(1, 0.120 g, 0.5 mmol) 및 2(2-피페리진-1-일)에톡시)에탄올(2, 0.260g, 1.5 mmol)을 충전하였다. 현탁액을 100℃에서 15분 동안 바이오테이지 엠리스 개시제 마이크로파 반응기(250 W) 내에서 조사시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석시켜 여과에 의해서 수거된 T-670을 갈색 고형물 0.145 g (77%)로서 수득하였다.
Figure pct00616
T815 의 합성
Figure pct00617
3-(벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올의 제조. 2-브로모벤조[4,5]이미다조[1.2-a]피리미딘(0.2 g, 0.806 mmcl), 3-(메틸아미노)프로판-1-올(0.072 g, 0.806 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.141 ml, 0.806 mmol)을 마이크로웨이브에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기물을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.207 g, 0.808 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
T815 의 제조. 수소화나트륨 60%(3.59 mg, 0.156 mmol)을 DMF (양: 0.390 ml)중의 3-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일(메틸)아미노)프로판-1-올(0.02 g, 0.078 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(0.020 g, 0.156 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 농축시키고 PREP HPLC에 의해서 정제하여 T815(0.002 g, 6.61 mmol, 8.48% 수율)을 수득하였다. MS (ES1, Pos.) m/z 303.0 [M+H]+.
사람 AD 뇌 부분 오토라디오그래피
5 마이크론 두께의 사람 AD 뇌 슬라이스를 먼저 Aβ 및 Tau에 대한 항체를 사용하여 시험하여 시험된 사람 뇌가 Aβ 및 Tau를 함유하는지를 측정하였다. 따라서, 세 개의 유형의 사람 뇌 슬라이스가 오토라디오그래피를 위해서 선택되었다: Aβ+/Tau+; Aβ+/Tau-; 및 Aβ-/Tau-(대조군).
실험 원안은 다음과 같다:
각각의 유형에 대한 하나의 뇌 부분을 취하고, 후드 내에서 공기 건조시켰다. F-18 트레이서를 2.5% EtOH 및 2.5% DMSC를 함유하는 1 x PBS로 희석시킴으로써 얻은 희석된 F-18 표지된 트레이서(40 μCi/mL, 500μL)를 각각의 슬라이드에 적용하여 전체 조직 부분을 덮었다. 생성되는 슬라이드를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하고, 드레이닝시키고, 슬라이드 홀더에 넣었다. 이어서, 슬라이드를 1 x PBS로 1분; 1 x PBS중의 70% EtOH로 2분; 1 x PBS중의 30% EtOH으로 2분 및 1 x PBS로 1분 연속적으로 세척하였다. 슬라이드를 후드에서 30분 동안 건조시키고, 이어서, 후지(Fuji) 영상화 플레이트상에 올려놓고, 밤새 노출시켰다. 이어서, 영상화 플레이트를 스캐닝하고, 후지 소프트웨어를 사용하여 신호를 측정하여 뇌 부분의 오토라디오그래피 영상을 생성시켰다. (PBS - 포스페이트 완충 염수)
합성 베타-아밀로이드 및 Tau Kd 를 위한 원안
표지된 F-18의 다양한 농도의 용액 및 5% 에탄올과 5% DMSO를 함유하는 1 x PBS중의 이의 모체 냉 화합물을 글래스 튜브내에서 90분 동안 실온에서 합성 베타-아밀로이드 또는 합성 tau와 함께 인큐베이션시켰다. 각각의 튜브내의 반응 혼합물을 미세섬유 필터를 통해서 진공 여과하였다. 각각의 튜브를 PBS 중의 20% EtOH의 용액으로 세척하였다. PBS 세척 용액을 필터를 통해서 진공하에 여과하였다. 이어서, 각각의 필터를 PBS중의 20% EtOH의 용액으로 세척하고, 이어서, CPM 계수를 위해서 감마 계수 바이알에 넣었다. 얻은 데이터를 Kd 측정을 위해서 플롯팅하였다.
사람 뇌 부분에 대한 Tau 형광 화합물 염색( tau 및 β-아밀로이드 면역조직화학( IHC )으로 이중 또는 삼중 표지됨 )
전두엽의 OCT-임베딩된(OCT-embedded) 동결 블록으로부터의 몇 개의 부분(6μm 두께를 염색을 위해서 사용하였다(OCT-최적 절단 온도). 형광현미경의 고정 및 켄칭 후에, 조직 부분을 50% 에탄올 PBS중의 100 μM의 tau 화합물과 함께 60분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 부분들을 물에 간단히 담그고, PBS중에서 세정하고, 실온에서 1 시간 동안 PBS 중의 5% 표준 말 혈청으로 블로킹시켰다. 블로킹 후에, 조직을 습기가 있는 챔버에서 4℃에서 밤새 tau 또는 β-아밀로이드 일차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 다음날, 부분들을 PBS로 세척하고, 이어서, 이차 항체와 함께 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 부분들을 세척하고, 덮고, 이들을 바이올렛, 블루 및 그린 필터가 구비된 Nikon(Tokyo, Japan) Eclipse 현미경으로 관찰하였다.
마우스 및 래트 뇌 슬라이스 PET 영상화
야생형 마우스 및 래트에게 후보 트레이셔를 정맥내 주입하였다. 마우스(체중 25 내지 45g)에게 200㎕의 염수 용액중의 180 내지 300μCi의 도즈로 주입시켰다. 래트(체중 3000 내지 4000g)에게는 400㎕의 염수 용액중의 300 내지 500μCi의 도즈로 주입시켰다. 마취를 유도하고, 이소플루레인으로 유지시켰다. CT 및 PET 스캔을 MM INVEON 스캐너 (SIEMENS™)로 수행하였다. CT 영상에 대한 획득이 PET 스캐닝에 선행되었으며 5분 동안 지속되었다. PET 획득을 시작한지 단지 몇 분 후에, 방사성 활성 도즈를 꼬리 정맥을 통해서 동물에게 주입하였다. 영상은 전형적으로 30분 동안 지속되는 역학적 스캔으로서 생성되었다. 초기 영상 분석은 혈관-뇌 장벽을 가로지르는 능력을 입증하게 될 뇌에서의 트레이서의 흡수가 존재하는지를 측정하는 적으로 이루어진다. 모든 측정은 트레이서를 주입한 후 5분 시점에서 수행하였다. 뇌에서의 흡수도는 목 근육의 영역에서의 트레이서의 흡수에 대해서 산정되었다. 뇌에서의 그램당 주입된 도즈 및 근육 목 영역의 도즈의 백분율 사이의 비율이 뇌의 산정치로서 제공되었다. 화학식(I)의 대표적인 트레이서의 뇌 영상이 도 17 내지 도 22에 도시되어 있다.
본 발명의 바람직한 상세 구체예의 기재를 보면, 상기 설명에 의해서 정의된 본 발명이 상기 설명에 기재된 특정의 상세사항으로 제한되지 않으며, 이의 많은 변형예가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능하다는 것을 이해해야 한다.

Claims (34)

  1. 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질제:
    Figure pct00618

    상기 식에서,
    X25-X28은 각각 독립적으로 CH, CR11, 또는 N이고;
    X29는 CH, N, O 또는 S이고;
    X30은 CH, C, 또는 N이고;
    X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13 또는 N이고;
    R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, -(0-CH2- CH2)n-, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고,
    여기서, R11-R13중의 하나 이상의 탄소는 N, O, S, 트리아졸 또는 할로로 임의로 치환되며,
    여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아민, 아미노, 알콕시, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 알킬아릴, 알킬아미노, 알킬아민, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아민, 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클, 이탈기, CN, OH 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R12-R13중의 하나 이상이 수소가 방사성 활성 동위원소로 치환되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X29 및 X30이 각각 N인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X25-X28이 각각 독립적으로 CH 또는 CR11인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X31 -34중 하나 이상이 N인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R11이 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R11이 아민인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R11 또는 R13이 방향족인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R12 또는 R13이 사이클로알킬인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R12 또는 R13이 -아릴-NH-C1-C6-할로-인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R12 또는 R13이 -아릴-O-C1-C6-인 화합물.
  12. 제 8항에 있어서, R12 또는 R13이 C3-C8 헤테로사이클인 화합물.
  13. 제 9항에 있어서, R12 또는 R13이 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 8항에 있어서, R12의 하나 이상의 H가 할로 또는 방사성 활성 동위원소로 치환되는 화합물.
  15. 제 8항에 있어서, R12 중 하나 이상의 탄소가 N으로 치환되는 화합물.
  16. 제 9항에 있어서, R12 중 하나 이상의 탄소가 N으로 치환되는 화합물.
  17. 제 14항에 있어서, R11이 NH2인 화합물.
  18. 화학식(Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 입체이성질체:
    Figure pct00619

    상기 식에서,
    X29는 CH, N, O 또는 S이고;
    X30은 CH, C, 또는 N이고;
    X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13 또는 N이고;
    R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서, R11-R13의 하나 이상의 탄소는 N, O, S 또는 할로로 임의로 치환되며,
    여기서, 하나 이상의 수소는 할로, 아미노, 알콕시, 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
  19. 제 18항에 있어서, R12-R13 중의 하나 이상의 H가 방사성 활성 동위원소로 치환되는 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, X29 및 X30이 각각 N인 화합물.
  21. 제 18항에 있어서, X31 -34 중의 하나 이상이 N인 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, R12및 R13 중의 하나 이상이 C3 -8 사이클로알킬이고, 여기서 하나 이상의 C가 N, S 또는 O로 임의로 치환되는 화합물.
  23. 제 21항에 있어서, X34가 N이고, X32 -34가 CH인 화합물.
  24. 화학식(Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 입체이성질체:
    Figure pct00620

    상기 식에서,
    X31 -34는 각각 독립적으로 CH, CR12, CR13, 또는 N이고,
    R11-R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬, 포화된 헤테로사이클 및 불포화된 헤테로사이클이고, 여기서, 하나 이상의 탄소는 N, O, S 또는 할로로 임의로 치환되며,
    여기서, R11-R13 중의 하나 이상의 수소는 할로, 아미노, 알콕시 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
  25. 제 24항에 있어서, X34가 N이고, X32 -34가 CH인 화합물.
  26. 제 24항에 있어서, R12의 하나 이상의 H가 할로 또는 방사성 활성 동위원소로 치환되는 화합물.
  27. 화학식(Vb')의 화합물:
    Figure pct00621

    상기 식에서,
    R15는 H, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 알킬아릴, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알킬아민, 아릴아민, 아릴아미노, 알콕시, NR10COO알킬, NR10COO아릴, NR10CO알킬, NR10CO아릴, COO알킬, COO아릴, CO알킬, CO아릴, 아릴, 사이클로알킬이고, 여기서, 하나 이상의 H는 할로 또는 방사성 활성 동위원소로 임의로 치환된다.
  28. 제 27항에 있어서, R15가 C1-C6 알킬이고, 하나 이상의 H가 할로로 치환되는 화합물.
  29. 제 27항에 있어서, R15가 C1-C6 알킬이고, 하나 이상의 H가 방사성 활성 동위원소로 치환되는 화합물.
  30. 제 27항에 있어서, R15가 C1-C6 알킬-18F인 화합물.
  31. 제 27항에 있어서, R15가 18F 또는 11C인 화합물.
  32. 뇌 조직에서의 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle) 및/또는 노인반을 영상화하고 검출하는 방법으로서, 조직을 화학식(V)의 화합물로 처리하고, 방사성 활성 신호 또는 형광 세기를 측정하는 것을 포함하는 방법.
  33. 환자에서의 신경섬유 덩어리를 생체내 검출하는 방법으로서, 유효량의 제 1항의 방사성 표지된 화합물을 환자에게 투여하고, 화합물의 방사성 활성 신호를 측정하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 검출이 감마 영상화에 의해서 이루어지며, PET 또는 SPECT 또는 형광 현미경 검출인 방법.
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