JP2017537917A - 放射標識されたmGluR2 PETリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、CF3、SF5、およびClの群から選択され;
R2は、H、Cl、および−OCH3の群から選択され;
R3は、−NHCH3、CH3、およびFから選択され;
式中、少なくとも1つの原子は、放射標識されている)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、CF3、SF5、およびClの群から選択され;
R2は、H、Cl、および−OCH3の群から選択され;かつBocは、tert−ブチルオキシカルボニルである。
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
(a)本明細書で定義した通りの式(P−III)に記載の化合物を、適切な条件下で[11C]CH3Iと反応させ、適切な条件下でのBoc切断がそれに続くステップ
または
(b)本明細書で定義した通りの式(P−I)の化合物を、K2C2O4またはKHCO3の存在下で18F−/4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンと反応させるステップ
または
(c)本明細書で定義した通りの式(P−II)の化合物を、[11C]CH3Iと反応させるステップ。
(式中、
は、(a)、(b)、(c)、または(d)から選択され:
R3は、本明細書で定義した通りである)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
(式中、
X、R1、およびR2は、本明細書で定義した通りである)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物から選択される。
(式中、
は、(a)、(b)、または(c):
から選択される)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物から選択される。
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物から選択することができる。
(式中、
X、R1、およびR2は、本明細書で定義した通りである)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物から選択される。
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物である。
(式中、
X、R1、およびR2は、本明細書で定義した通りである)
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物から選択される。
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物である。
または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物である。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含む生成物、および所定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。
本明細書では[12C]−(I)または[19F]−(I)と称される、放射標識されていない型の式(I)の化合物は、例えば、当業者に周知の合成方法によって調製することができる。
式[12C]/[19F]−(I)に記載の最終化合物は、当業者に公知の条件に従う、式(II)の化合物と、式(III)の適切なハロゲン化(ヘテロ)アリール(ここでは、ハロ1は、特にブロモまたはヨードである)とのゴールドバーグカップリング反応によって調製することができる。こうした条件としては、例えば、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に100℃から140℃の範囲、特に110℃などの好適な反応条件下で、トルエンまたはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中で、無機炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム塩(Na2CO3)または炭酸カリウム(K2CO3)などの塩基の存在下で、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下で、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を使用することが挙げられる。式(III)の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム1では、X、R1、R2、およびR3は、上で定義した通りである。
あるいは、式[12C]/[19F]−(I)に記載の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、好適なハロゲン化4−ピリジニル誘導体と共に、式(IVa)の化合物と、好適なホウ素種または式(IVb)の化合物(式中、R4およびR5は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、R4およびR5は共に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成することもできる)との鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばNa2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3、またはK3PO4など、および好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、またはDMEと水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、N2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に80℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。反応スキーム2aおよび2bでは、X、R1、R2、およびR3は、上で定義した通りである。
式(IIIa)の化合物
(式中、R4およびR5は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、R4およびR5は共に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成することもでき、かつ、X、R1、およびR2は、上で定義した通りである)として好都合に表すことができる。当業者は、反応スキーム2aでの反応を、式(IVa)の化合物が、ヨード基の代わりにブロモ基を有する場合に類似の条件下で実施できることを認識することもできる。こうした反応は、反応スキーム2cのように表すことができ、ここでは、式(IV)の化合物(式中、ハロは、特にブロモまたはヨードであり、X、R1、R2、およびR3は、上で定義した通りである)は、上に記載した通りの鈴木型カップリングを受ける。
あるいは、式[12C]/[19F]−(I)に記載の最終化合物は、式(II)の化合物から出発して、ワンポットで調製することができる。最初は、例えばDMFなどの好適な溶媒中での、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、式(II)の化合物と式(III)の適切なハロゲン化(ヘテロ)アリール(上で定義した通り)との求核置換の反応であり、典型的なペプチド型カップリングの条件を適用する式(V)の化合物の分子内ペプチド型カップリングがそれに続く。一般的に、HATUなどのペプチドカップリング剤の存在下、かつTEAなどの塩基の存在下で、DMFなどの好適な溶媒に溶解した出発材料を攪拌することなどの、ペプチドカップリング条件を適用することができる。反応スキーム3では、X、R1、R2、およびR3は、上で定義した通りである。
実験手順4
式(II)(反応スキーム4a)に記載の中間化合物は、当技術分野で公知の手順に従って、例えば、式(VIa)の中間化合物を、当業者に公知の条件下で鈴木型カップリング反応にかけることによって、調製することができる。こうした条件としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒、またはPd(OAc)2およびPPh3からin situ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばNa2CO3、K2CO3、NaHCO3、およびK3PO4など、および好適な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、またはDMEと水との混合物などの存在下で、例えば、先に実験手順2に記載した通りに、例えば、式(VIa)の中間化合物を好適なホウ素種(例えばボロン酸またはボロン酸エステルなど)と反応させることが挙げられる。反応混合物を、N2またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を還流温度などの高温、特に80℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。反応スキーム4aでは、R3は、上で定義した通りである。
式(VIa)のまたは式(VI)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、例えば15から80℃、一般的に80℃、または溶媒系に応じて15〜30℃などの好適な反応条件下での、1,4−ジオキサンまたはアセトニトリルまたはEtOAcなどの不活性溶媒中での、塩酸などの酸性媒体の存在下での、それぞれ式(VIIa)のまたは式(VII)の中間体における保護基、例えばBoc基の除去、それに続く、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に0℃から40℃の範囲、特に15から30℃などの好適な反応条件下でのNa2CO3、K2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理によって調製することができる。反応スキーム5aおよび5bでは、ハロ2は、特にブロモまたはヨードであり、R6は、C1〜4アルキルであり、PGは、保護基、例えばBocである。
R6がC1〜4アルキルであり、かつPGが保護基、例えばBocである、式(VIIa)または(VII)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に0℃からrtの範囲、例えば20℃などの好適な反応条件下で、THFなどの好適な不活性溶媒中で、好適なトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン(一般的に1.5当量)、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬、例えばアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルまたはアゾジカルボン酸ジエチル(一般的に1.5当量)の存在下で、それぞれ式(VIIIa)または(VIII)の中間化合物と式(IX)の適切なアルコールとの光延型反応によって調製することができる。式(IX)の中間化合物は、市販品として得ることも、文献の手順に従って合成することもできる。
式(IVb)の中間化合物を、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に−25℃などの好適な反応条件下での、無水THFなどの不活性溶媒中での、例えばnBuLiまたはグリニャール試薬などのトランスメタル化剤(ある特定の試薬の例としては、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体溶液、および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランなどのホウ素種が挙げられる)を用いる、式(IVa)の中間体から出発するボロン酸エステルまたはボロン酸形成の反応を介して調製することができる。反応条件に応じて、ボロン酸エステルまたはボロン酸が得られる。反応スキーム7では、R4およびR5は、HもしくはC1〜4アルキルである、または、R4およびR5は共に、例えば式−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−C(CH3)2C(CH3)2−の二価のラジカルを形成し、X、R1、およびR2は、上で定義した通りである。
式(IVa)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に70℃などの好適な反応条件下での、硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下かつアセトニトリルなどの不活性溶媒中での、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いる式(XI)の中間体のハロゲン化の反応を介して調製することができる。類似の方式で、式(VIa)の中間化合物を、式(XII)の中間体から調製することができる。反応スキーム8aおよび8bでは、X、R1、およびR2は、上で定義した通りである。
式(XI)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に100℃から140℃の範囲などの好適な反応条件下で、トルエンなどの好適な溶媒中で、Na2CO3などの塩基の存在下で、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下で、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を用いて、式(XII)の中間化合物と、先に定義した通りの式(III)の適切なハロゲン化(ヘテロ)アリールとのカップリング反応によって調製することができる。類似の方式で、式(IV)の中間化合物を、式(VI)の中間体から調製することができる。式(III)の中間化合物は、市販品として得ることができる。反応スキーム9aおよび9bでは、X、R1、およびR2は、上で定義した通りであり、ハロ2は、特にブロモまたはヨードである。
式(XII)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に80℃などの好適な反応条件下での、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中での、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下での、式(XIII)の中間体における保護基の除去、それに続く、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に0℃から40℃の範囲などの好適な反応条件下でのNa2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理によって調製することができる。反応スキーム10では、R6は、C1〜4アルキルであり、PGは、保護基である。
R6がC1〜4アルキルであり、かつPGが保護基である、式(XIII)の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的にrtなどの好適な反応条件下で、THFなどの好適な不活性溶媒中で、好適なトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬、例えばアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で、式(XIV)の化合物と式(IX)の適切なアルコールとの光延型反応によって調製することができる。式(XIV)のおよび式(IX)の中間化合物は、市販品として得ることも、文献の手順に従って合成することもできる。反応スキーム11では、R6は、C1〜4アルキルであり、PGは、保護基である。
R6がC1〜4アルキルである式(XIV)の中間化合物は、当業者に公知の方法による、市販品として入手できる式(XV)の中間化合物のエステル化によって得ることもできるし、市販品として入手することもできる。この反応は、例えば、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に80℃から100℃などの好適な反応条件下で、EtOHなどの好適な溶媒中で、硫酸などの酸性の薬剤およびEtOHなどのアルコールの存在下で実施することができる。反応スキーム12では、R6は、C1〜4アルキルである。
実験手順13
式(P−I)の前駆体化合物は、好適な反応条件(例えば、rtで数日間攪拌することなど)下での、好適な塩基、例えばK2CO3の存在下での、かつMeOHなどの極性溶媒中での、CH3Iなどの好適なアルキル化試薬との反応による、式(XVI)の化合物のメチル化によって得ることができる。式(XVI)の化合物は、THFなどの好適な反応不活性溶媒中での、好適な反応条件(塩基、例えばKOHの存在下での反応など)下での、4−ハロ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン、例えば(4−ブロモ−2−ジメチルアミノ)ピリジンなどとの反応によって、式(IVb)の化合物から得ることができる。フロー反応器条件によって、反応結果を高めることができる。反応スキーム13では、すべての可変因子は、上で定義した通りである。
式(P−II)の前駆体化合物は、適温で数分間攪拌することなどの好適な反応条件下での、ジオキサンなどの好適な溶媒中での、Pd(PPh3)2Cl2の存在下での、式(XVII)の化合物とヘキサブチル二スズなどの好適な試薬との反応による有機スズ試薬の形成によって得ることができる。式(XVII)の化合物は、塩化アセチルの存在下で、ヨウ化ナトリウムを用いるハロゲン交換反応によって、対応する式(XVIII)の塩素化合物から得ることができる。式(XVIII)の化合物は、実験手順2に記載した条件などの反応条件に従って、式(IVa)の化合物の反応によって得ることができる。反応スキーム14では、すべての可変因子は、上で定義した通りである。
式(P−III)の前駆体化合物は、一般的に、tBuOHなどの極性溶媒中での、室温での、反応が完了するのに必要な時間の、(IXX)と二炭酸ジ−tert−ブチルとの反応による、当業者に公知の反応条件下での式(IXX)の化合物内のアミン官能性の保護によって得ることができる。式(IXX)の化合物は、実験手順2に記載した条件などの反応条件に従って、式(IVa)の化合物から合成することができる。反応スキーム15では、すべての可変因子は、上で定義した通りである。
実験手順16
本明細書では式[11C]−(I−a)の化合物と称される、[11C]で放射標識された式(I)の化合物(式中、R3は、−NH[11C]CH3であり、残りの可変因子は、式(I)に定義した通りである)は、適切な条件下、一般的に、NaHなどの塩基の存在下で無水DMFなどの溶媒中、反応の完了を可能にする時間、例えば4分間、適切な温度、一般的に80℃で、[11C]MeIなどの好適な試薬と共に、その対応するN−Boc保護前駆体(P−III)を加熱して、(XX)をもたらすことによって、2ステップで合成することができる。(XX)からのBoc切断は、当業者に公知の条件、例えば、HClのジオキサン溶液と共に例えば100℃などでの加熱下で酸性媒体中で攪拌することなどを使用して実現することができる。反応スキーム16では、すべての可変因子は、式(I)に記載された通りである。
本明細書では式[11C]−(I−b)の化合物と称される、R3が[11C]CH3である式(I)の化合物は、スティルカップリング反応を使用して合成することができる。一般的に、この反応は、適切な条件下、一般的に無水DMF中で100℃で、Pd(PPh3)4などのパラジウム−触媒の存在下で、適切なトリブチルスタンニル前駆体(P−II)(ここでは、すべての可変因子は、先に定義した通りである)および[11C]CH3Iと共に実施される。
本明細書では式[18F]−(I)の化合物と称される、R3が[18F]である式(I)の化合物は、対応するトリメチルアンモニウム前駆体(P−I)(ここでは、すべての可変因子は、上に記載した通りである)を、塩基としてのK2C2O4の存在下で、18F−/4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(商品名kryptofix(登録商標)2.2.2で市販されている)と共に、無水CH3CN中で82℃で加熱することによって合成することができる。当業者はまた、K2C2O4をKHCO3で置き換えできること、および、前駆体中の異なる脱離基を使用できることを認識するであろう。トリメチルアンモニウム前駆体の脱メチル化は、一般的に、副反応として観察された。
次いで、未精製の反応混合物を、セミ分取HPLCを使用して精製した。
本発明による化合物には、インビトロとインビボの両方で組織、細胞、または哺乳類を画像化することに関する様々な用途が見出される。したがって、例えば、本発明による化合物を使用して、様々な年齢および性別の対象におけるmGluR2の特異的分布をマッピングすることができる。さらに、本発明による化合物は、様々な疾患または障害に悩む対象におけるmGluR2の特異的分布の探索を可能にする。したがって、正常でない分布を、診断、症例探索、対象集団の層別化に、また、個々の対象における疾患進行をモニタリングするのに役立てることができる。これらの放射性リガンドは、さらに、他のリガンドによるmGluR2部位占有の決定における有用性を見出すことができる。これらの放射性リガンドは、痕跡量で、すなわち、例えばPET画像化のために検出可能な量で投与されるので、治療効果が、本発明による放射性リガンドの投与に起因する可能性はない。
I.化学
本明細書で使用する場合、用語「aq.」は「水溶液」を意味し、「BEH」架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド、「Boc」/「BOC」はtert−ブトキシカルボニルを意味し、「tBuOH」はtert−ブタノールを意味し、「DAD」ダイオードアレイ検出器、「DCE」は1,2−ジクロロエタンを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DME」はジメチルオキシエタンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DSC」は示差走査熱量測定を意味し、「Et3N/TEA」はトリエチルアミンを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「h」は時間を意味し、「HATU」は3−オキシドヘキサフルオロリン酸1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウムを意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し、「IPA」はイソプロピルアルコールを意味し、「LCT」はLC−飛行時間型を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「[M+H]+」は化合物の遊離塩基のプロトン化された質量を意味し、「[M−H]−」は化合物の遊離塩基の脱プロトン化された質量を意味し、「min」は分を意味し、「m.p.」は融点を意味し、「MSD」質量選択検出器、「MTBE」はメチルtert−ブチルエーテルを意味し、「mw/MW」はマイクロ波を意味し、「QTOF」は四重極−飛行時間型を意味し、「quant.」は定量的を意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「RP」は逆相を意味し、「r.t./RT」は室温を意味し、「Rt」は保持時間(分)を意味し、「sat.」は飽和を意味し、「sol.」は溶液を意味し、「SQD」はシングル四重極検出器を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「UV」は紫外線を意味する。
中間体1(I−1)
1−H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.93g、17.22mmol)のEtOH(20mL)溶液に、硫酸(10mL、187.6mmol)を添加した。混合物を90℃で15時間攪拌した。次いで、これを、rtまで冷却させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水に注ぎ、溶液をK2CO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として中間化合物I−1をもたらし(2.28g、93%純度、94%)、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
中間体I−1(100g、0.68mol)、N−ヨードスクシンイミド(213.5g、0.95mol)を、DCM(2L)に溶解した。混合物をrtで24時間攪拌した。混合物を、Na2S2O3の飽和溶液およびNa2CO3の飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として中間化合物I−2をもたらした(160g、85%)。
二炭酸ジ−tert−ブチル(58.1g、266.3mmol)のDCM(50mL)溶液を、窒素下で0℃で、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールをDCM(50mL)に入れた攪拌溶液に添加した。混合物をrtで2時間攪拌した。混合物を冷却水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとして中間体I−3をもたらした(47g、定量的)。この生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(4.67g、20.3mmol)を、窒素下で、中間体I−2(3g、11.28mmol)、中間体I−3(4.44g、22.55mmol)、およびトリフェニルホスフィン(5.32g、20.3mmol)をTHF(56mL)に入れた攪拌溶液に添加した。混合物を、rtで5時間攪拌した。溶媒を、真空中で蒸発させ、未精製生成物をDIPEで粉末化した。固体を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から30/70)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとして中間化合物I−4を与えた(4.9g、91%純度、93%)。
中間化合物I−5を、中間体I−4について記載したのと同様の手法に従って合成した。中間体I−1(25.82g、184.25mmol)および中間体I−3(47.16g、239.5mmol)から出発して、中間化合物I−5が、黄色のオイルとして得られ(123g、定量的)、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
HClの4M溶液(1,4−ジオキサン(10mL、40mmol)中)を、中間体I−4(4.2g、9.63mmol)をアセトニトリル(20mL)に入れた溶液に添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて中間化合物I−6をもたらした(3.5g、97%)。
中間化合物I−7を、中間体I−6について記載したのと同様の手法に従って合成した。中間体I−5(54.79g、184.25mmol)、およびHClの4M溶液(1,4−ジオキサン(415mL、1.66mol)中)から出発して、中間化合物I−7が、白色固体として得られ(32.5g、82%純度、75%)、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
HCl塩としての中間体I−6(180g、350.4mmol)を、NaHCO3の飽和溶液(2L)に溶解した。混合物を、rtで12時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。次いで、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、中間化合物I−8をもたらした(92g、90%)、mp 182.6〜186.1℃。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(d,J=6.65Hz,3H)3.26−3.35(m,1H)3.57−3.71(m,1H)4.44−4.60(m,1H)7.68(s,1H)8.26(br.s.,1H).C7H8IN3O(M+H)+に対するLC−HRMS(ESI+)計算値:277.9790,実測値:m/z277.9796(+0.6mDa),Rt=0.76min(方法13,表2参照).[α]=+11.7°(589nm,c 1.00w/v%,CH3OH,25℃).
中間体8aは、大規模で実施される、合成の次の一般的説明に従って、71%の収率で調製した:4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(本明細書では「ピラゾールSM」と称される)(1当量)、トリフェニルホスフィン(1.2当量)、I−3(1.2当量)、および無水THF(15mL/g(ピラゾールSM))の混合物を、窒素下で、5〜10℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.2当量)を、窒素下で5〜15℃で何度かに分けて添加した。溶液を20〜30℃に加熱し、20〜30℃で2〜3時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、酢酸イソプロピルと共に同時蒸発させて、THFを除去し、未精製の4−ブロモ−1−[(1S)−1−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステルI−4aの酢酸イソプロピル(20mL/g(ピラゾールSM))溶液をもたらした。I−4aの溶液に、Boc保護基の切断が完了するまで15〜30℃でHClガスを通気した。この懸濁液に窒素ガスを通気して、HClガスの大部分を除去した。懸濁液を、50℃未満で、約5mL/g(ピラゾールSM)の体積に濃縮し、次いで、残渣に酢酸イソプロピル(15mL/g(ピラゾールSM))を添加した。水(10mL/g(ピラゾールSM))を10〜20℃で添加した。混合物を10〜20℃で20〜30分間攪拌した。混合物を濾過し、水性層を分離した。有機層を水(2mL/g(ピラゾールSM))で抽出した。合わせた水性層を酢酸イソプロピル(2×10mL/g(ピラゾールSM))で洗浄して、残留したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。I−6aが、水溶液(6.25mL/g(ピラゾールSM))として得られた。I−6aの水溶液に、炭酸カリウム(約1g/g(ピラゾールSM))を添加して、10〜25℃でpH=8〜9に調整した。混合物を10〜25℃で5〜6時間攪拌し、固体I−8aが沈殿した。懸濁液を5〜10℃に冷却し、5〜10℃で2〜3時間攪拌し、次いで、これを濾過し、水(1mL/g(ピラゾールSM))、およびヘプタン(1mL/g(ピラゾールSM))で洗浄し、次いで、40〜45℃で真空中で乾燥させて、白色固体としてI−8aをもたらした、mp.196.12℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.61(d,J=6.36Hz,3H)3.48(ddd,J=12.72,7.22,2.60Hz,1H)3.75−3.84(m,1H)4.49−4.59(m,1H)6.54(br.s.,1H)7.56(s,1H).C7H8BrN3O(M+H)+に対するLC−HRMS(ESI+)計算値:229.9929,実測値:m/z229.9931(+0.2mDa),Rt=0.62min(方法13,表2参照).[α]=+25.2°(589nm,c 0.53w/v%,DMF,20℃).
中間化合物I−9を、中間体I−8について記載したのと同様の手法に従って合成した。中間体I−7(32.5g、139.1mmol)から出発して、中間化合物I−9が、固体として得られた(14.8g、70%)。
Pd(PPh3)4(0.33g、0.29mmol)を、窒素下で、封管内で、中間体I−8(1.6g、5.77mmol)および2−ピコリン−4−ボロン酸(0.95g、6.93mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)およびNaHCO3の飽和溶液(4mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を100℃で16時間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から6/94)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として中間化合物I−10をもたらした(1g、71%)、mp 173.20℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.67(d,J=6.65Hz,3H)2.60(s,3H)3.52(ddd,J=12.79,7.15,2.89Hz,1H)3.84(dt,J=12.72,4.00Hz,1H)4.57−4.66(m,1H)6.10(br.s.,1H)7.51(dd,J=5.20,1.44Hz,1H)7.55(s,1H)7.78(s,1H)8.50(d,J=5.20Hz,1H).C13H14IN4O(M+H)+に対するLC−HRMS(ESI+)計算値:243.1246,実測値:m/z243.1250(+0.4mDa),Rt=0.82min(方法13,表2参照).[α]=+32.8°(589nm,c 0.52w/v%,DMF,20℃).
I−8a(1当量)、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(1.1当量)、無水リン酸カリウム(2当量)、DME(7.5mL/g(I−13a))、および精製水(2.5mL/g(I−13a))の混合物を、排気し、窒素を3回再充填した。トリフェニルホスフィン(0.261当量)および酢酸パラジウム(II)(0.131当量)を、窒素下で一度に添加した。混合物を排気し、窒素を再び3回再充填し、これを75〜80℃に加熱し、窒素下で75〜80℃で12〜15時間攪拌した。水性層を60〜70℃で分離して捨て、次いで、有機層に水(8mL/g(I−13a))を添加した。40℃未満での濃縮によってDMEを除去した。酢酸イソプロピル(15mL/g(I−13a))を添加し、混合物のpHを、濃HClで1〜2に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークを水(1mL/g(I−13a))で洗浄し、水性層を分離し、有機層を水(2mL/g(I−13a))で抽出した。合わせた水性層を酢酸イソプロピル(2×15mL/g(I−13a))で洗浄した。水性層を濃縮して、残留したDMEおよび酢酸イソプロピルを除去した。MTBE(2mL/g(I−13a))を添加し、混合物を0〜5℃に冷却し、0〜5℃で2〜3時間攪拌した。I−10を濾過し、冷却水(1mL/g(I−13a))で洗浄し、45〜50℃で真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体としてI−10をもたらした。
中間体I−9(5g、33.01mmol)、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)、およびK2CO3(9.14g、66.15mmol)をトルエン(150mL)に入れた混合物を、数分間窒素フラッシュした。次いで、4−ブロモベンゾトリフルオリド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチルエチレン−ジアミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。混合物を、rtで10分間、窒素下で攪拌し、次いで、100℃で16時間攪拌した。次いで、DMF(20mL)を添加し、混合物を100℃で8時間攪拌した。次いで、水、濃アンモニア水、およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色のオイルとして中間化合物I−11をもたらした(9.6g、98%)。
中間体I−11(19.2g、65.0mmol)および硝酸アンモニウムセリウム(IV)(24.95g、45.5mmol)をアセトニトリル(350mL)に入れた溶液に、ヨウ素(11.55g、45.5mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させ、次いで、ショートカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)によって、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン 50/50から100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体として中間化合物I−15をもたらした(24.8g、90%)。
中間体I−15(10g、23.7mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.7mL、47.5mmol)を無水THF(100mL)に入れた攪拌溶液に、窒素雰囲気中で−25℃で、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体(1.3M溶液、32.9mL、42.7mmol)を、滴下した。混合物を、−25℃で30分間攪拌した。次いで、反応を、10% NH4Cl水溶液で停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、DIPEで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体として中間化合物I−19をもたらした(6.4g、64%)。カラム精製による溶液と不純な分画とを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 30/70から70/30)によって再精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、DIPE/ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体として中間化合物I−19をもたらした(1g、10%)。
I−16(250mg、0.592mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.242mL、1.185mmol)をTHF(1.5mL)に入れた溶液と、塩化イソプロピルマグネシウム・LiCl錯体(1.3M(THF中)、820.17μL、1.066mmol)をTHF(1mL)に入れた溶液の2種の溶液を、0℃、Rt=1minで、LTFミキサーに送り込んだ(0.5mL/min)。混合物を、4mLの10% NH4Clによって収集し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、透明なオイルとしてI−20をもたらした(250mg、定量的)。
I−18(1.57g、3.276mmol)および2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン(dioxoborolane)(1.34mL、6.552mmol)をTHF(17.11mL)に入れた溶液と、塩化イソプロピル−マグネシウム−LiCl錯体(1.3M(THF中)、3.78mL、4.914mmol)のTHF(14.88mL)溶液の2種の溶液を、0℃、Rt=1minで、LTFミキサーに送り込んだ(0.5mL/min)。排出口溶液を、NH4Clの溶液で希釈し、EtOAcで処理した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、DIPE/ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてI−22をもたらした(1.23g、78.5%)。
4−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン(154.806mg、0.77mmol)のTHF(4.5mL)溶液と、I−20(250mg、0.592mmol)のKOH(4.738mL、1.185mmol)溶液を、Vapourtec R2+R4反応器を使用する、0.5gのSiliacat(登録商標)DPP Pd(500mg)で満たしたX−Terra(登録商標)カラムに送り込んだ(0.5mL空隙容量、0.05mL/毎分、60℃、滞留時間5分)。結果を収集した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/CH2Cl2 0/100から100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を蒸発させて、透明なオイルとしてI−23(150mg、61%)をもたらした。
中間体I−15(700mg、1.66mmol)および2−アミノピリジン−4−ボロン酸(458mg、3.32mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)およびNaHCO3(5mL)の飽和溶液に入れた攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(96mg、0.083mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で10分間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から10/90)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をRP HPLC(RP C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm)、移動相(グラジエント 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、33% CH3CNから、50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、50% CH3CNまで)によって精製した。最初にMeOHで、次いでアンモニアの7M溶液(MeOH中)で溶出する、ISOLUTE(登録商標)SCX2カートリッジを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製した。アンモニアの7M溶液(MeOH中)に含有されていた所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてI−24をもたらした(163mg、25%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)4.01(dd,J=12.6,7.1Hz,1H)4.29(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.43(br.s.,2H)4.78(quind,J=6.6,4.3Hz,1H)6.94(dd,J=5.5,1.4Hz,1H)6.98(s,1H)7.51(br.d,J=8.4Hz,2H)7.71(br.d,J=8.4Hz,2H)7.79(s,1H)8.06(d,J=4.9Hz,1H).
I−17(437.093mg、0.967mmol)、2−アミノピリジン−4−ボロン酸([CAS903513−62−2]、200mg、1.45mmol)、および飽和Na2CO3(4.6mL)を1,4−ジオキサン(6.9mL)に入れた攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(55.852mg、0.0483mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で10分間攪拌した。次いで、混合物を、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させ、次いで、DIPEで粉末化し、濾過して、I−25をもたらした(143mg、35%)。
中間体I−26(320mg、0.786mmol)およびNaI(1.18g、7.866mmol)をCH3CN(12.8mL)に入れた攪拌懸濁液に、rtで塩化アセチル(84μL、1.18mmol)を添加した。混合物を、MW照射下で、120℃で30分間攪拌した。次いで、混合物を、EtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から60/40)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させて、I−28をもたらした(289mg、74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)4.02(dd,J=12.8,7.3Hz,1H)4.30(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.80(quind,J=6.7,4.2Hz,1H)7.50(br.d,J=8.3Hz,2H)7.67(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2H)7.80(s,1H)8.03−8.05(m,1H)8.32(dd,J=5.2,0.6Hz,1H).
実施例1 (7S)−7−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(Co.No.1)
手順A:ヨウ化銅(I)(872mg、4.58mmol)を、封管内でかつ窒素下で、中間体I−10(1.85g、7.64mmol)、4−ブロモベンゾトリフルオリド(2.14mL、15.27mmol)、K2CO3(2.11g、15.27mmol)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.492mL、4.58mmol)をトルエン(70mL)に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、100℃で16時間攪拌した。次いで、DMF(10mL)を添加し、混合物を、100℃でさらに8時間攪拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を洗浄し、NH4OH溶液で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 20/80から50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、ヘプタンで沈殿させ、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として最終産物の化合物1をもたらした(2.32g、78%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.4Hz,3H),2.57(s,3H),4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),4.30(dd,J=12.6,4.2Hz,1H),4.75−4.84(m,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.49(d,J=3.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.80(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H).
I−10(1当量)、炭酸カリウム(2当量)、ヨウ化銅(I)(0.3当量)、4−ブロモベンゾトリフルオリド(1.3当量)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.35当量)、DMF(5mL/g(I−18))、およびトルエン(8mL/g(I−18))の混合物を、排気し、窒素を3回再充填した。これを100〜110℃に加熱し、窒素下で100〜110℃で7〜8時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、50℃未満でトルエンを除去した。酢酸イソプロピル(15mL/g(I−18))を添加した。混合物を、10〜25℃で、5% NH4OH水溶液(3×7mL/g(I−18))で、次いで5% N−アセチル−L−システインおよび5% K2CO3水溶液(2×7mL/g(I−18))で洗浄した。最後に、これを、5% NaCl水溶液(5mL/g(I−18))で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、MTBEと同時蒸発させて、酢酸イソプロピルを除去した。得られた固体を濾過し、45〜50℃で真空中で乾燥させた。オフホワイトの固体としてCo.No.1が得られ、これを、次の通りにさらに精製した:
Co.No.1を、48〜55℃で、IPA(4mL/g(Co.No.1))と水(1mL/g(Co.No.1))の溶媒混合物に溶解した。溶液を濾過し、0〜5℃に冷却した。IPA/水混合物(0.5mL/g(Co.No.1)、4/1 v/v)を使用してすすいだ。水(650μL/g(Co.No.1))を滴下し、Co.No.1でのシーディングを実施した。混合物を0〜5℃で3〜4時間攪拌した。水(14mL/g(Co.No.1))を、0〜5℃で3〜4時間滴下し、ついで、懸濁液を、0〜5℃で5〜6時間攪拌した。湿った生成物を濾過し、水(2mL/g(Co.No.1))ですすぎ、次いで、45〜50℃で16時間、真空中で乾燥させて、白色固体としてCo.No.1をもたらした。
化合物1(1.5g)を9mLのIPAまたはアセトン(塩酸塩および硫酸塩はアセトン中で産生し;メタンスルホン酸塩およびマレイン酸塩はIPA中で産生した)に入れた溶液を、すべての固体が溶解するまで50℃で攪拌した。この溶液に酸(1.1モル当量)を添加し、反応混合物を、50℃で2時間、さらに攪拌し、次いで、20℃で1時間で冷却し、20℃で30時間、さらに攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空オーブン内で一晩、50℃で乾燥させた。
I−19(1.5g、3.561mmol)および4−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2−アミン(799mg、4.273mmol、1.06mmol)をNaHCO3飽和溶液(8.2mL)および1,4−ジオキサン(8.1mL)に入れた攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(206mg、0.178mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で120℃で10分間攪拌した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から70/30)によって精製した。所望の分画を、収集し、真空中で濃縮して、Co.No.2をもたらし、これを、RP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm)、移動相(グラジエント 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、33% CH3CNから、50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、50% CH3CNまで)によって精製し、白色固体としてCo.No.2(1.14g、80%)をもたらした。Co.No.2を、ヘプタン中で粉末化し、白色固体としてのCo.No.2をもたらした(181mg、13%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)2.93(d,J=5.2Hz,3H)4.00(dd,J=12.6,7.1Hz,1H)4.29(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.54(br.d,J=3.2Hz,1H)4.73−4.82(m,1H)6.84(s,1H)6.86(d,J=5.2Hz,1H)7.50(br.d,J=8.4Hz,2H)7.70(br.d,J=8.4Hz,2H)7.79(s,1H)8.09(d,J=5.2Hz,1H).
I−16(200mg、0.474mmol)および2−フルオロピリジン−4−ボロン酸(1333.547mg、0.948mmol)を1,4−ジオキサン(2.8mL、32.829mmol)および飽和Na2CO3(1.4mL)に入れた攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(27.38mg、0.0237mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で10分間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から20/80)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させて、黄色のオイルとして、Co.No.3をもたらした(135mg、73%)。Co.No.3を、RP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm)、移動相(グラジエント 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、46% CH3CNから、64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、36% CH3CNまで)によって精製し、固体としてのCo.No.3(65mg、35%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3H)3.97(dd,J=12.8,7.3Hz,1H)4.25(dd,J=12.8,4.3Hz,1H)4.79(quind,J=6.7,4.2Hz,1H)7.24(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)7.32−7.36(m,1H)7.49(d,J=2.3Hz,1H)7.52(d,J=8.6Hz,1H)7.52−7.56(m,1H)7.83(s,1H)8.19(d,J=5.3Hz,1H).
I−22(150mg、0.313mmol)および4−ブロモ−N−メチル−2−ピリジンアミン(70.245mg、0.376mmol)をNaHCO3飽和溶液(1.5mL)および1,4−ジオキサン(脱酸素)(1.5mL)に入れた攪拌混合物に、窒素下で、Pd(PPh3)4(18.084mg、0.0156mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で120℃で10分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から100/0)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で濃縮した。次いで、生成物を、ヘプタン/DIPEで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてCo.No.4をもたらした(110.4mg、77%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.6Hz,3H)2.93(d,J=5.2Hz,3H)4.00(dd,J=12.1,6.9Hz,1H)4.29(dd,J=12.4,4.0Hz,1H)4.47−4.58(m,1H)4.72−4.84(m,1H)6.82(s,1H)6.85(dd,J=5.5,1.3Hz,1H)7.49(d,J=8.7Hz,2H)7.79(s,1H)7.82(d,J=9.2Hz,2H)8.09(d,J=5.2Hz,1H).
I−16(300.657mg、0.665mmol)、ボロン酸2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル([CAS 1214879−88−5]、151.561mg、0.997mmol)、および飽和Na2CO3(3mL)を1,4−ジオキサン(4.747mL、55.652mmol)に入れた攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(38.418mg、0.0332mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で10分間攪拌した。次いで、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から50/50)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させた。残渣をDIPE/ヘプタンで沈殿させ、蒸発させて、白色固体としてCo.No.5をもたらした。Co.No.5を、RP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標) 30×100mm 5μm)、移動相:グラジエント 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、40% CH3CNから、43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液、57% CH3CNまで)によって精製し、白色固体としてのCo.No.5をもたらした(112mg、39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,J=6.6Hz,3H)2.96(d,J=5.2Hz,3H)4.05(s,3H)4.42(dd,J=13.6,6.9Hz,1H)4.52−4.60(m,1H)4.64(dd,J=13.6,4.0Hz,1H)4.69−4.78(m,1H)6.76(s,1H)6.84(dd,J=5.2,0.6Hz,1H)7.77(s,1H)7.78(d,J=8.4Hz,1H)7.88(d,J=8.4Hz,1H)8.13(d,J=5.2Hz,1H).
前駆体1(P−1)
I−23(150mg、0.36mmol)およびK2CO3(1.867g、13.512mmol)をMeOH(1.5mL)に入れた混合物に、CH3I(2.243mL、36.031mmol)を添加した。混合物を、rtで4日間攪拌した。次いで、水およびCH2Cl2を添加した。有機層をCH2Cl2で分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcで粉末化して、オフホワイトの固体としてP−1(140mg、70%)をもたらした。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.60(d,J=6.6Hz,3H)3.59(s,9H)4.06(dd,J=13.0,7.5Hz,1H)4.36(dd,J=13.0,4.3Hz,1H)4.83−4.93(m,1H)7.49(dd,J=8.7,2.6Hz,1H)7.75(d,J=8.7Hz,1H)7.81(d,J=2.3Hz,1H)8.10(dd,J=4.9,0.9Hz,1H)8.28(s,1H)8.43(s,1H)8.63(d,J=5.2Hz,1H).
I−28(700mg、1.405mmol)およびヘキサブチル二スズ(2137.233μL、4.2mmol)の乾燥ジオキサン(15mL)溶液に、窒素を5分間通気した。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(147.21mg、0.21mmol)を添加し、混合物を、加温浴中で、163℃で17分攪拌した。水およびEtOAcを添加し、相を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製物を、逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CN、酢酸アンモニウム)によって精製し、P−2をもたらした(191mg、20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.65(d,J=5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.66−7.53(m,3H),7.51−7.35(m,3H),4.80−4.65(m,1H),4.23(dd,J=4.1,12.6Hz,1H),3.95(dd,J=7.1,12.8Hz,1H),1.68(d,J=6.5Hz,3H),1.64−1.36(m,6H),1.35−1.15(m,6H),1.15−0.93(m,6H),0.92−0.72(m,9H).
二炭酸ジ−tert−ブチル(0.319g、1.462mmol)のtBuOH(6mL)溶液に、I−24(515mg、1.329mmol)のtBuOH(6mL)溶液を、ゆっくりと添加した。この混合物を、25℃で20時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から5/95)によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させて、白色固体としてP−3をもたらした(430mg、66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.52(s,9H)1.74(d,J=6.7Hz,3H)4.01(dd,J=12.7,7.2Hz,1H)4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.73−4.83(m,1H)7.39(dd,J=5.3,1.6Hz,1H)7.50(d,J=8.3Hz,2H)7.58(s,1H)7.69(d,J=8.6Hz,2H)7.85(s,1H)8.13(br.s,1H)8.22(dd,J=5.3,0.7Hz,1H).
NMR P−5:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.53(s,9H)1.71(d,J=6.6Hz,3H)4.05(s,3H)4.43(dd,J=13.9,7.2Hz,1H)4.64(dd,J=13.6,4.0Hz,1H)4.69−4.79(m,1H)7.32(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)7.59(s,1H)7.77(d,J=8.4Hz,1H)7.82(s,1H)7.87(d,J=8.1Hz,1H)8.15(s,1H)8.26(d,J=5.2Hz,1H).
材料および方法
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を、UV分光計を接続したLaChrom Elite(登録商標)HPLCシステム(Hitachi,Armstadt,Germany)で実施した。放射標識された化合物の分析については、UV検出器を通過した後のHPLC溶離液を、シングルチャネル分析器を接続した遮蔽された3インチNaI(Tl)シンチレーション検出器(Gabi box,Raytest,Straubenhardt,Germany)に導入した。出力信号を記録し、GINA Starデータ取得システム(Raytest,Straubenhardt,Germany)を使用して分析した。生体内分布研究の試料における放射能を、マルチチャンネルアナライザ(Wallac 2480 Wizard,Wallac,Turku,Finland)と接続した3インチNaI(Tl)ウェル型結晶を備え付けた自動ガンマカウンターを使用して定量化した。結果を、バックグラウンドの放射線、物理的崩壊、および計数管不感時間に対して補正した。動物を、温度調節された(約22℃)、湿度制御された施設内の、それぞれに換気されたケージに収容し、12h/12h明/暗周期で、食物と水に自由に利用させた。すべての動物実験は、地元の動物に関する大学倫理委員会(University Ethics Committee for Animals)からの承認後、動物の管理と使用に関するベルギーの実施規定に従って実施した。
[11C]−2/[11C]−4/[11C]−5
炭素−11は、Cyclone 18/9サイクロトロン(IBA,Louvain−la−Neuve,Belgium)内での[14N(p,α)11C]核反応によって生じた。N2(95%)とH2(5%)との混合物である標的ガスを、25μAのビーム電流で、18−MeVプロトンを使用して照射した。照射を約30分間行い、[11C]メタン([11C]CH4)をもたらした。次いで、[11C]CH4を自作の再循環合成モジュールに移し、液体窒素に入れたPorapakカラムに捕捉させた。ヘリウムでフラッシュした後、濃縮された[11C]CH4を、Porapakループを室温に持って行くことによって気相に変換した。次いで、この[11C]CH4を、650℃で蒸気状のI2と反応させて、[11C]ヨウ化メチル([11C]MeI)に変換した。
[11C]MeIを、ヘリウムの流れと共に、室温で2分間、Pd(PPh3)4触媒(2.6μmol)の無水DMF(0.2mL、使用前にN2でパージした)懸濁液に通気した。P−2(2.6μmol)の無水DMF(0.2mL、使用前にN2でパージした)溶液を添加し、反応混合物を、100℃で3分間加熱した。0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)とEtOH(90:10 v/v)との混合物での希釈後、触媒を約2分間、沈殿させておき、その後、この未精製の放射標識混合物を、セミ分取XBridge(登録商標)カラム(C18、5μm;4.6mm×150mm;Waters)からなるHPLCシステムに注入し、0.8mL/minの流速の0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)とEtOH(55:45 v/v)との混合物で溶出した。[11C]−1を、およそ14分収集し、上で定義した通りに調製した。0.6mL/minの流速の0.05M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)とCH3CN(65:35 v/v)との混合物で溶出する(および277nmでのUV検出)(Rt 10分)、XBridge(登録商標)カラム(C18、3.5μm;3mm×100mm;Waters)からなる分析用HPLCシステムを使用して、品質管理を実施した。
[18F]−3
[18F]フッ化物([18F]F−)を、18−MeVプロトンを使用する、2mLの97%濃縮[18O]H2O(Rotem HYOX18,Rotem Industries,Beer Sheva,Israel)の照射による、Cyclone 18/9 cyclotron(IBA,Louvain−la−Neuve,Belgium)における[18O(p,n)18F]核反応によって生成した。照射後、Chromafix(登録商標)(PS−HCO3)アニオン交換カートリッジ(Machery−Nagel、C2O4 2−形で調整済み)を使用して、生じた[18F]F−を、[18O]H2Oから分離した。[18F]F−を、H2O/CH3CN(0.2mL;5:95 v/v)に溶解したK2C2O4(1.86mg)およびKryptofix 222(7.43mg)を含有する溶液を使用して、カートリッジから溶出した。
[11C]−2は、55%の放射化学的収率(n=5)で合成され、
[11C]−5は、25%の放射化学的収率(n=1)で合成され、
[11C]−4は、55%の放射化学的収率(n=1)で合成され、
[11C]−1は、44%の放射化学的収率(n=4)で合成され、
[18F]−3は、48%の放射化学的収率(n=2)で合成される。
融点
値はピーク値であり、この分析方法に通常伴われる、実験による不確定性を伴って得られる。
Mettler FP 62(A):いくつかの化合物については、融点は、Mettler FP62装置上で、オープンキャピラリーチューブで決定した。融点は、3または10℃/分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、300℃であった。融点は、デジタル表示装置から読み取った。
Mettler FP 81HT/FP90(B):いくつかの化合物については、融点は、FP 81HT/FP90装置(Mettler−Toledo)上で、オープンキャピラリーチューブで決定した。融点は、1、3、5、または10℃/分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、300℃であった。融点は、デジタル表示装置から読み取った。
DSC823e(C):いくつかの化合物については、融点(m.p.)は、DSC823e(Mettler−Toledo)装置を用いて決定した。融点は、10℃/分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、300℃であった。ピーク値を記録した。
一般手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法で指定した通りの、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出器、およびカラムを使用して実施した。必要な場合には、追加の検出器が含められた(下の方法の表を参照のこと)。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次の通りに報告した:[α]o(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λT=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(dm)であり、cは、ある温度T(℃)およびある波長λ(nm)における試料の濃度(g/100ml)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この等式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるものとする)。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解型のGTPである、[35S]GTPγS(ガンマ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。G−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’−二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量は、Gタンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。mGlu2 受容体はGαiタンパク質と選択的に結合(この方法では、選択的結合)することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のmGlu2 受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性を検出するため、ヒトmGlu2受容体を導入した細胞の膜を使用した[35S]GTPγS結合アッセイの使用について記載するが、それは、Schaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)からの引用である。
CHO細胞をプレコンフルエンスまで培養し、5mM酪酸塩で24時間刺激した。その後、PBS中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(ベンチトップ遠心分離機において、4000RPMで10分)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザを用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ultra−turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4でホモジナイズし、遠心分離した(13,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁させ、使用する前に、−80℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法(Bio−Rad、USA)でタンパク質濃度を求めた。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定を次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mlのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と共に化合物と30℃で30分、予めインキュベートした。[35S]GTPS(f.c.0.1nM)を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、[35S]GTPγSの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/mlサポニン中に膜タンパク質7μgを含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfiltermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer、Massachusetts、USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μlを各ウェルに添加した。膜結合放射能はTopcountで計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸のEC80相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の%として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、IC50として算出した。
一般的方法
健康な雌のWisterラット(体重185〜220g)において、注射後(p.i.)2分、30分、および60分(n=3/時点)で、[11C]−2および[11C]−1の生体内分布研究を実施した。ラットの尾静脈に、麻酔(流速1L/minの2.5%イソフルラン(O2中))下で、約18MBqのトレーサーを注射し、上で指定した時点で、断頭によって屠殺した。血液および主な器官を、風袋を量ったチューブに収集し、秤量した。血液、器官、および他の体の部分における放射能を、自動ガンマカウンターを使用して測定した。全血の放射能の算出のために、血液質量を、体重の7%であると仮定した。筋肉全体および骨全体の放射能の算出のために、筋肉および骨の質量を、それぞれ体重の40%および12%であると仮定した。
[11C]−2および[11C]−1
正常な雌のWistarラットにおける[11C]−2および[11C]−1の生体内分布研究の結果を、表5〜10に示す。表5および6は、それぞれ[11C]−2および[11C]−1の注射後(p.i.)2分、30分、および60分での、%注射量(%ID)値を示す。[11C]−1については、60分時点は研究を行わなかった。
一般的方法
mGluR2 KOおよびWTマウス脳の、また正常な雌のWistarラット脳の、水平切片(20μm)に対して、インビトロオートラジオグラフィー研究を実施した。これらの切片を、50mM Tris−HCl(MgCl2 2mM、CaCl2 2mM;pH7.0)中で、室温で10分間(2回)、予備インキュベートし、乾燥させた。次に、これらの脳切片を、0.1% BSAをさらに含有する予備インキュベーションに使用したのと同じTris−HCl緩衝液で希釈したトレーサー[11C]−2、[11C]−5、[11C]−4、[11C]−1、もしくは[18F]−3と共に、または10μM Co.No.2もしくはCo.No.1の存在下でのこのトレーサー溶液と共に、インキュベートした。これらのマウス脳切片を、17kBqの炭素−11標識されたトレーサーおよび1.7kBqのフッ素−18標識されたトレーサーと共にインキュベートした。ラット脳切片については、これは、44kBqの炭素−11標識されたトレーサーおよび0.44kBqのフッ素−18標識されたトレーサーであった。30分のインキュベーション後、脳切片を、氷冷Tris−HCl 50mM(MgCl2 2mM、CaCl2 2mM;pH7.0+0.1% BSA緩衝液)中で、5分間、3回洗浄した。氷冷精製水への素早い浸漬の後、スライドを乾燥させた。スライドを一晩、高性能蛍光体蓄積(phosphor storage)スクリーン(超解像度スクリーン;Perkin Elmer,Waltham,USA)に感光させることによって、オートラジオグラムを得た。スクリーンは、Cyclone Plusシステム(Perkin Elmer)を使用して読み取り、Optiquantソフトウェア(Perkin Elmer)を使用して分析した。オートラジオグラムにおける放射能濃度は、デジタル光(digital light)単位(DLU)/mm2で表した。
mGluR2へのトレーサー結合の特異性に関するさらなる情報を得るために、高濃度のmGluR2 NAM化合物(Co.No.1またはCo.No.2)の存在または非存在下での、mGluR2 KOおよびWTマウス脳切片に対する、および正常なラット脳切片に対する、インビトロオートラジオグラフィー結合研究を実施した。図1〜5は、[11C]−2、[11C]−1、[18F]−3、[11C]−5、および[11C]−4についての、mGluR2 KOおよびWTマウス脳切片に対するこれらの結合研究の結果を示す。表11は、研究した5種のトレーサーの、線条体および皮質についての「WT全結合−対−KO全結合」比および「WT全結合−対−ブロックされたWT」比を示す。
Claims (19)
- mGlu2受容体を画像化または定量化するのに使用するための、式(I)
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、CF3、SF5、およびClの群から選択され;
R2は、H、Cl、および−OCH3の群から選択され;
R3は、−NHCH3、CH3、およびFから選択され;
式中、少なくとも1つの原子は、放射標識されている)
に記載の化合物、または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の使用のための化合物であって、
式中、
は、(a)、(b)、(c)、または(d):
から選択され、R3は、請求項1で定義した通りである、化合物。 - R3が、−NH[11C]CH3、[11C]CH3、および18Fから選択される、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 式[11C]−(I−a)の化合物
(式中、
は、(a)、(b)、または(c):
から選択される)
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - 化合物が、
である、請求項1に記載の使用のための化合物。 - 次式
からなる群から選択される、放射標識された化合物、または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項6で定義した通りの式(I)の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項7で定義した通りの滅菌溶液である、請求項7に記載の医薬組成物。
- mGlu2受容体を画像化または定量化するのに使用するための、請求項7または8で定義した通りの医薬組成物。
- 前記画像化が、他の非放射標識化合物によるmGlu2受容体部位占有を決定することを含む、請求項9で定義した通りの使用のための医薬組成物。
- 組織、細胞、または哺乳類を画像化する方法であって、組織、細胞、または哺乳類に、請求項1〜5のいずれか一項に定義した通りの検出可能な量の式(I)の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物と接触させることまたは前記式(I)の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供することと、mGlu2受容体と結合した標識された前記化合物を検出することとを含む方法。
- 前記画像化技術が、陽電子放射断層撮影である、請求項11に記載の方法。
- 式(P−I)、(P−II)、または(P−III)
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、CF3、SF5、およびClの群から選択され;
R2は、H、Cl、および−OCH3の群から選択され;かつ
Bocは、tert−ブチルオキシカルボニルである)
を有する化合物。 - 請求項13に記載の式(P−III)の化合物であって、
式中、
は、(a)、(b)、または(c):
から選択される、化合物。 - 請求項1で定義した通りの式(I)に記載の化合物の調製のための方法であって、
(a)請求項13で定義した通りの式(P−III)に記載の化合物を、適切な条件下で[11C]CH3Iと反応させ、適切な条件下でのBoc切断がそれに続くステップ
または
(b)請求項13で定義した通りの式(P−I)の化合物を、K2C2O4またはKHCO3の存在下で18F−/4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンと反応させるステップ
または
(c)請求項9で定義した通りの式(P−II)の化合物を、[11C]CH3Iと反応させるステップ
を含む方法。 - 次式
を有する化合物、または薬学的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項16に記載の治療有効量の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項16に記載の化合物または請求項17に記載の医薬組成物。
- 気分障害またはうつ病性障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害、または神経認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害、または神経発達障害;物質関連障害、または物質関連および嗜癖障害;統合失調症および他の精神障害、または統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体表現性障害、または身体症状および関連障害;ならびに過眠性睡眠障害または過眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療におけるまたは予防における使用のための、請求項16に記載の化合物または請求項17に記載の医薬組成物。
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