KR20120088547A - 상용 나노입자 및 미립자 분말의 제조방법 - Google Patents

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KR20120088547A
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lauryl sulfate
sulfate
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아론 도드
펠릭스 메이서
에이드리언 러셀
마크 노레트
에이치. 윌리엄 보쉬
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아이슈티카 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은, 건식 밀링 공정을 사용하여 상용에 적합한 분말을 제조하는, 분말 처리 특성이 개선된 생물학적 활성 물질의 나노입자 및 미립자 분말의 제조방법 및 이러한 물질을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 상기 생물학적 활성 물질 및/또는 조성물을 사용하여 제조한 약제, 및 상기 약제에 의해 투여된 치료학적 유효량의 생물학적 활성 물질을 사용하여 인간을 포함한 동물의 치료방법에 관한 것이다.

Description

상용 나노입자 및 미립자 분말의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF COMMERCIAL NANOPARTICLE AND MICROPARTICLE POWDERS}
발명의 분야
본 발명은, 건식 밀링 공정을 사용하여 상용에 적합한 분말을 제조하는, 분말 처리 특성이 개선된 생물학적 활성 물질의 나노입자 및 미립자 분말의 제조방법 및 이러한 물질을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 상기 생물학적 활성 물질 및/또는 조성물을 사용하여 제조한 약제, 및 상기 약제에 의해 투여된 치료학적 유효량의 생물학적 활성 물질을 사용하여 인간을 포함한 동물의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 통상의 기술에 의해 제조한 조성물과 비교하여 예상치 않게 개선된 분말 처리 특성을 가져, 이들을 상용 분야에 사용하기에 유리하게 한다.
생체이용성 부진은 치료, 화장품, 농약 및 식품 산업의 조성물, 특히 생리적 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질을 함유하는 물질을 개발하는데 부딪히게 되는 심각한 문제이다. 활성 물질의 생체이용성은 활성 물질이 예를 들어, 경구 또는 정맥내 수단을 통해 전신 투여된 후 체내 표적 조직 또는 기타 매질에서 이용가능한 정도를 나타낸다. 복용 형태와 활성 물질의 용해도 및 용해 속도를 비롯하여, 많은 인자가 생체이용성에 영향을 미친다.
치료학적 분야에서, 물에 잘 용해되지 않고 서서히 용해되는 물질은 순환계로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 또한, 난용성 활성 약제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나, 심지어는 약제의 입자가 모세관을 통한 혈류를 차단할 위험이 있기 때문에, 안전하지 않다.
미립자 약물의 용해 속도는 표면적이 증가함에 따라 증가할 것이다. 표면적을 증가시키는 한 방법은 입자 크기를 감소시키는 것이다. 따라서, 약학 조성물에 대한 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 제어하여 미분 또는 미세화 약물을 제조하는 방법이 연구되고 있다.
예를 들어, 건식 밀링 기술이 입자 크기를 감소시키고, 그에 따라 약물 흡수에 영향을 미치기 위해 이용되고 있다. 그러나, 통상적인 건식 밀링에서, 분말도 한계는 일반적으로 약 100 미크론(100,000nm) 영역에 이르며, 이 점에서 물질은 밀링 챔버상에 케이킹하여 입자 크기의 추가 감소를 방해한다. 다른 한편으로, 입자 크기를 감소시키는데 습식 분쇄를 이용할 수 있으나, 응집이 작은 입자 크기 한계를 약 10 미크론(10,000nm)으로 제한할 수 있다. 그러나, 습식 밀링 공정은 오염이 쉬워서 제약 업계에서는 습식 밀링에 편견이 있다. 또 다른 대체 밀링 기술인 상업적 에어젯 밀링은 입자의 평균 크기 범위를 약 1 내지 약 50 미크론(1,000-50,000nm) 정도로 낮게 제공한다.
현재 난용성 활성 약제를 제제화하기 위한 몇가지 방법이 이용되고 있다. 한가지 방법은 활성 약제를 가용성 염으로 제조하는 것이다. 이러한 방법을 사용할 수 없는 경우, 활성 약제의 용해도를 개선시키기 위해 대안적인 (보통 물리적) 방법이 이용된다. 대안의 방법은 일반적으로 활성 약제를 약제의 물리적 및 또는 화학적 성질을 변화시켜 그의 용해도를 개선시키는 물리적 조건에 적용하는 것이다. 이들은 미소화, 결정 또는 다형상 구조 개질, 오일을 기반으로 한 용액 개발, 공용매, 표면 안정화제 또는 복합화제 사용, 마이크로-에멀젼, 초임계 유체 및 고체 분산물 또는 용액 생성과 같은 공정 기술을 포함한다. 이들 공정중 복수개를 조합하여 특정 치료 물질의 제제를 개선할 수 있다. 이들 방법중 다수는 약물을 무정형 상태로 전환시키는데, 이는 일반적으로 고 용해 속도에 이르게 한다. 그러나, 무정형 물질을 생성하는 제제 접근 방법은 물질의 안정성 문제 및 재결정화 가능성 때문에, 상용화 제제에 일반적이지 않다.
상기 약학 조성물을 제조하기 위한 이들 기술은 복잡한 경향이 있다. 예를 들어, 에멀젼 중합에서 마주치게 되는 주요 기술 장애는 제조 공정 종료시 비반응 모노머 또는 개시제와 같은 오염물(독성 수준이 바람직하지 않을 수 있다) 제거이다.
입자 크기를 감소시키기 위한 또 다른 방법은 약학적 약물의 마이크로캡슐 제조이며, 이 기술은 미크론화, 중합 및 공분산을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 적어도 밀링으로 얻은 것과 같은 충분히 작은 입자를 생성할 수 없고, 공용매 및/또는 제거가 어려운 독성 모노머와 같은 오염물의 존재로 해서 제조 공정에 비용이 드는 것을 비롯한 다수의 단점이 있다.
지난 십년동안, 밀링(milling) 및 분쇄(grinding)와 같은 방법으로 약제를 초미세 분말로 전환시킴으로써 활성 약제의 용해도를 개선시키는데 집중적인 과학적 연구가 행해졌다. 이들 기술을 이용하여 전체 표면적을 증가시키고 평균입자 크기를 감소시킴으로써 미립자 고체의 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
미국 특허 제6,634,576호에 "상승적 공혼합물"을 제조하기 위해서, 약학적 활성 화합물과 같은 고체 기재를 습식 밀링하는 실시예에 대해 개시되었다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호(나노입자 조성물(들) 및 그의 합성 방법)에는 특히 전구체 화합물을 기계화학적 합성 조건하에서 공반응물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 전구체 화합물과 공반응물의 고상 화학적 반응으로 담체 매트릭스중에 분산된 치료적으로 활성인 나노입자를 생성하는 방법이 기술되었다. 국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호에 기술된 기계화학적 합성은, 예를 들어 반응 혼합물을 밀링 매질의 존재하에 교반하여 기계적 에너지를 반응 혼합물로 전달시킴으로써 기계적 에너지를 사용하여 물질 또는 물질 혼합물의 화학적 반응, 결정 구조 변경 또는 상 변화를 활성화, 개시 또는 촉진하는 것에 관한 것이며, "기계화학적 활성화", "기계화학적 처리", "반응성 밀링" 및 관련 공정을 제한없이 포함한다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2007/000910호(나노입자 형태의 생물학적 활성 화합물의 제조방법)는, 특히 랄록시펜과 락토스 및 NaCl을 건식 밀링하여 상당한 응집 문제없이 나노입자 랄록시펜을 제조하는 방법에 대해 기재하였다.
이러한 물질을 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐제 등의 최종 제제로 용이하고 저렴하게 처리하는 능력이 이러한 기술의 상업적 성공에 중요하다. 상기 언급된 기술 대다수는 액체 현탁액에서 입자를 제조할 필요가 있고, 따라서 정제 등의 통상의 건식 제제를 제조하기 위해서는 고가의 복잡한 추가 공정이 요구된다.
미크론화와 같은 몇몇 기술은 물질을 건식 형태로 제조하지만, 입자가 고유한 높은 점착성과 높은 정전하를 갖는다. 이는 높은 불량한 제품 유동과 응집 특성을 유도한다. 제품은 용기(예를 들어, 캡슐) 내에서 부드럽게 유동하지 못하고, 부어넣을 때에 상당히 응집한다. 또한, 처리 장비 및 용기에 상당히 부착하고, 따라서 제품의 상당한 소실을 발생시킨다. 종래 기술에서 채택된 한 가지 해결책은 물질을 담체 생성물에 결합시키거나 물질을 용액에 용해시켜 제품 취급성을 개선시키는 것이지만, 이들 단계를 임의 공정의 전체 비용을 증가시킨다.
푸카미(Fukami) 등(Fukami et al.)(고체 상태의 나노입자 처리는 콜레스테롤 저하 약물의 세포 막 투과를 현저히 증가시킨다, Probucol. Mol. Pharmaceutics, accepted April 1, 2009)은 다수의 제한을 갖는 프로부콜의 나노입자를 제조하는 공정을 기재한다. 먼저, 푸카미 공정으로 제조한 나노입자는 점착성이고 취급이 어렵다. 둘째, 이러한 문제를 해결하기 위해, 입자는 물에 분산되어야 하고 담체 입자로 분무 피복되어야 한다. 상당한 양의 에너지를 사용하는 분무 피복 공정은 고가이고 전체 제조 비용을 증가시킨다.
본 발명은 종래의 크기 감소 공정으로 제조한 분말보다 우수한 분말 처리 특성을 갖는 생물학적 활성 물질의 나노입자 또는 미립자를 제조하는 밀링 공정을 제공함으로써 선행 기술에서 나타낸 문제를 해결하는 방법을 제공한다.
종래 기술 대다수의 방법에 대한 한 가지 제한은 이들이 공업 규모에 적합하지 않다는 것이다.
본 발명은 작은 입자를 높은 용적의 공업 규모로 용이하게 경제적으로 제조하는 밀링 공정을 제공함으로써 종래 기술에서 나타난 문제를 해결하는 방법을 제공한다.
이러한 기술이 적용될 수 있는 치료 분야의 한 예는 급성 통증 관리 분야이다. 멜록시캄(Boehringer Ingelheim 제약 회사에 의해 Mobic®로서 시판) 등의 많은 통증 약제는 만성 통증에서 통증을 경감시키지만, 효과적인 치료 수준을 유지하기 위해 일량으로 섭취해야 한다.
멜록시캄은 체내에 서서히 흡수되는 수난용성 약물(Tmax가 4-5 시간임)로서, 용해도를 개선하는 본 발명과 같은 방법은 흡수를 보다 빨리 일어나게 하여 치료 효과를 보다 신속히 개시시킬 수 있을 것이다. 멜록시캄은 또한 반감기가 길며(15-20 시간), 따라서 하루 한번만 섭취하면 된다. 빠른 흡수를 제공하는 본 발명과 같은 방법을 이용함으로써 멜록시캄 등의 약물은 만성 통증 약물에서 급성 통증 약물로 전환될 수 있다. 멜록시캄의 경우에는, 24 시간에 걸쳐 지속적으로 통증을 경감시키면서 급성 통증을 치료적으로 경감할 수 있는 이점의 약제를 제공한다.
멜록시캄은 또한 경구 캡슐의 경우 준최적 생체이용성이 89%로서 IV 복용형에 견줄만한다. 이같은 준최적 생체이용성의 성분은 또한 약물의 수난용성에 기인할 것으로 보인다. 낮은 용해도가 이러한 준최적 생체이용성에 기여한다면, 본 발명과 같은 방법을 이용하여 상기 약물의 용해도를 개선하는 것은 효과적인 치료 용량을 제공하면서 더 낮은 활성 용량의 복용형을 제공할 수 있다.
수난용성 또는 물에 서서히 용해되는 생물학적 활성 물질의 분말 처리 특성의 개선과 관련하여 본 발명의 배경이 검토되었으나, 본 발명의 방법의 응용은 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 그로만 적용이 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 배경이 치료제 또는 약학 화합물의 분말 처리 특성의 개선에 대해 주로 다루어 졌으나, 본 발명의 방법의 적용이 명백히 이로만 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법의 적용 범위는 기능성 및 영양성 화합물, 보완 의약 화합물, 수의학적 치료 적용 및 농약적 적용, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 치료 또는 약학 화합물, 기능성 식품 또는 영양제, 보완 의약품, 예컨대 식물 또는 다른 천연 물질중의 활성 성분, 수의학적 치료 화합물 또는 농약 화합물, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 예로 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질에 적용된다. 특정 예는 활성 화합물 커큐민을 함유하는 강황 향신료, 또는 영양물질 ALA 오메가-3 지방산을 함유하는 아마씨이다. 이들 특정 예로서, 본 발명이 천연 산물 범위, 예컨대 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 생물학적 활성 화합물을 함유하는 다른 식물 물질 또는 식품 재료에 제한없이 적용될 수 있음을 보여준다. 상기 종류의 물질에 본 발명이 적용됨으로 해서 물질내 활성 화합물의 이용성이 관련 출원에서 사용된 것보다 더 커질 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 적용되는 물질은 경구적으로 섭취되는 경우 활성제의 생체이용률이 보다 강화될 수 있다.
본 발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 물질의 작은 입자를 제조하는 건식 밀링 공정의 예상치 않은 발견에 관한 것이며, 본 발명의 건식 밀링 공정으로 제조한 분말은 종래의 크기 감소 공정으로 제조한 분말보다 우수한 분말 처리 특성을 갖는다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 물질은 생물학적 활성 물질이다. 놀라운 일 측면에서, 이는 공업 규모로 수행될 수 있다. 놀라운 일 측면에서, 당해 공정으로 제조한 입자 크기는 10,000nm 이하이다. 놀라운 일 측면에서, 당해 공정으로 제조한 입자 크기는 5,000nm 이하이다. 놀라운 일 측면에서, 당해 공정으로 제조한 입자 크기는 2000nm 이하이다. 또 다른 놀라운 일 측면에서 당해 공정으로 제조한 입자 크기는 1000nm 이하이다. 또 다른 놀라운 일 측면에서 활성 물질의 결정도는 변하지 않거나 실질적으로 변하지 않는다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 고체 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 분말 처리 특성이 종래의 크기 감소 공정으로 제조한 분말보다 우수한 나노입자 및/또는 미립자 생물학적 활성 물질을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 10,000nm 미만이다.
바람직하게는, 본 발명으로 제조한 생물학적 활성 물질의 분말 처리 특성은 종래의 공정을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 분말 처리 특성에 비해 우수하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 생성물 유동 특성과 비교하여 생성물 유동 특성이 우수하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 정전하와 비교하여 정전하가 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 접착 (cohesiveness) 프로파일과 비교하여 접착 프로파일이 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 응집 경향과 비교하여 응집 경향이 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질의 점착 (adherence) 경향과 비교하여 점착 경향이 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 균일성이 증가된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 분진 수준이 감소된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 레올로지가 개선된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 분리가 감소된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 벌크 밀도 또는 탭핑 벌크 밀도가 증가된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 하우스너 비 또는 카 지수로 규정된 분말 유동이 우수하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 압축성이 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 투과성이 증가된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 최소 점화 에너지가 보다 높다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 호퍼 유동 속도가 보다 높다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 중요 오리피스 직경이 보다 작다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 안식각 (angle of repose)이 보다 작다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 종래의 방법을 사용하여 제조한 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 갖는 생물학적 활성 물질과 비교하여 동적 안식각이 보다 작다.
두번째 측면에서, 본 발명은 고체 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 종래의 방법으로 제조한 블렌드보다 분말 처리 특성이 우수한 생물학적 활성 물질의 나노입자 및/또는 미립자를 함유하는 블렌드를 제조하는 방법을 포함한다. 일 양태에서, 블렌드는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm 및 2000nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이상이다. 또 다른 양태에서, 블렌드는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 50 미크론 이하이다. 또 다른 양태에서, 블렌드는 용적 칭량 평균(D4,3)이 40,000nm, 30,000nm, 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm 및 5000nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이상이다. 또 다른 양태에서, 블렌드는 용적 칭량 평균(D4,3)이 70 미크론 이하이다. 또 다른 양태에서, 블렌드는 입자 용적 기준으로 2 미크론을 초과하는 입자 비율(%>2 미크론)이 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 10 미크론을 초과하는 입자 비율(%>10 미크론)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 20 미크론 이하의 입자 비율(%<20 미크론)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 입자 수에 기초해 측정한 생물학적 물질의 평균 입자 크기가 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 25nm 이상이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 생물학적 활성 물질의 입자는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 중간 입자 크기는 25nm 이상이다. 바람직하게는, 20,000nm(% < 20,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 10,000nm(% < 10,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 5000nm(% < 5000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 2000nm(% < 2000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 1000nm(% < 1000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 500nm(% < 500nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 300nm(% < 300nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는 200nm(% < 200nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는 입자 용적 기준으로 측정한 입자 크기 분포의 Dx(여기서, x는 90 이상이다)는 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 밀링 시간 범위는 10분 내지 2시간, 10분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 20분, 1분 내지 10분 및 1분 내지 5분으로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 밀링 매질은 세라믹, 유리, 폴리머, 강자성 물질 및 금속으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 강 볼(steel ball)이다. 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 산화지르콘 볼이다. 바람직하게는, 건식 밀링 장치는 어트리터(attritor) 밀(수평 또는 수직), 장동(nutating) 밀, 타워(tower) 밀, 펄(pearl) 밀, 플래너터리(planetary) 밀, 진동(vibratory) 밀, 에센트릭 진동(eccentric vibratory) 밀, 중력 의존식(gravity-dependent-type) 볼 밀, 로드(rod) 밀, 롤러 밀 및 크루셔(crusher) 밀로 구성된 군중에서 선택되는 밀이다. 바람직하게는, 밀링 장치내 밀링 매질은 1, 2 또는 3개의 회전축으로 기계적으로 교반된다. 바람직하게는, 방법은 생물학적 활성 물질을 연속식으로 생산하도록 구성된다.
바람직하게는, 임의의 주어진 시간에서 밀내 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg, 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 질량 이상이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 2000 kg 미만이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 생물학적 활성 물질은 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 기능성 식품, 활성 약제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제, 항진균제, 종양 치료제, 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 예컨대 NSAID 및 COX-2 저해제, 구충제, 항부정맥제, 항생제(페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제(수면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린성 수용체 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 혈액 제제 및 대체제, 심장수축촉진제, 조영매, 기침 억제제(거담제 및 점액 용해제), 진단 시약, 진단 영상화제, 이뇨제, 도파민작동제(항파킨슨병제), 지혈제, 면역반응제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상샘 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 약물, 성호르몬(스테로이드 포함), 항앨러지제, 자극제 및 식욕억제제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제 및 크산틴으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론 및 에스트라디올 또는 이들의 임의의 염 또는 유도체로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나, 임의 비율의 2 이상의 물질의 혼합물이다. 바람직하게는, 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 혼합물은 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 그밖의 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스를 기반으로 한 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말산칼륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버(Glauber's) 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀(thermal) 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드(Cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 단일 (또는 제1) 물질의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 제2 또는 후속 물질의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택된다:
(a) 락토스 모노하이드레이트; 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈(brij)700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실(aerosil) R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트.
(b) 무수 락토스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스.
(c) 만니톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨.
(d) 수크로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스.
(e) 글루코스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스.
(f) 염화나트륨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨.
(g) 자일리톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨.
(h) 타르타르산; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산.
(i) 미정질 셀룰로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스.
(j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린.
(k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 약학 제품용으로 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는) 물질; 농약 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질; 및 수의학적 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용된다. 바람직하게는, 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 밀링 조제의 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 촉진제(facilitating agent) 또는 촉진제 배합물이 사용된다. 바람직하게는, 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 복용형 또는 건식 분말 흡입 제형을 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제 및 특정 약물 전달에 필요한 다른 부형제로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 촉진제는 건식 밀링중에 첨가된다. 바람직하게는, 촉진제는 건식 밀링에서 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군중에서 선택되는 시기에 첨가된다. 바람직하게는, 붕해제는 가교화 PVP, 가교화 카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 촉진제는 밀링된 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 첨가되고, 추가로 기계융합 공정으로 처리된다. 기계융합 밀링은 기계적 에너지가 마이크로미터 및 나노미터 범위의 분말 또는 입자의 혼합물에 적용되도록 한다.
촉진제를 포함하는 이유는 우수한 분산능, 응집 제어, 전달 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 보유를 제공함을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 촉진제의 예는 가교된 PVP(크로포비돈), 가교된 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및포비된 K30, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산, 칼슘 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 스테라일 락틸레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트, 기타 고체 상태 지방산, DP를 들어, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루크산, 베헨산 또는 유도체(예: 에스테르 및 염), 아미노산, 예를 들어, 류신, 이소류신, 리신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 또는 아세설팜 K를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제제를 제조하는 바람직한 측면에서, 촉진제를 생물학적 활성제 및 공 분쇄 매트릭스의 밀링 혼합물에 첨가하고, 또 다른 밀링 장치, 예를 들어, 메크노퓨전(Mechnofusion), 사이클로믹싱(Cyclomixing), 또는 충격 밀링, 예를 들어, 볼 밀링, 제트 밀링, 또는 고압 균질화기를 사용하는 밀링, 또는 이들의 조합 상태로 추가로 가공처리한다. 매우 바람직한 측면에서, 촉진제는 밀링 공정 완료 전 임의 시점에 생물학적 활성제 및 공 분쇄 매트릭스의 혼합물의 밀링에 첨가한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트와 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트와 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 인도메타신은 만니톨 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 인도메타신은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 인도메타신은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 나프록센은 만니톨 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 나프록센은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나프록센은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 디클로페낙은 만니톨 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 디클로페낙은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 디클로페낙은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 멜록시캄은 만니톨 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 멜록시캄은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 멜록시캄은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨, 폴록사머 407 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨, 폴록사머 407 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨 및 알킬 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 대략적인 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐-피롤리딘으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨 및 알킬 설포네이트로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 도쿠세이트 나트륨으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨 및 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 레시틴으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신으로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 PEG 6000으로 밀링된다. 또 다른 바람직한 제제에서, 메탁살론은 만니톨 및 실리카로 밀링된다. 바람직하게는, 메탁살론은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 메탁살론은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407로 밀링된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 입자는, 입자 용적 기준으로 측정된, 5000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm, 25,000nm, 35,000nm, 40,000nm 및 50,000nm으로 구성된 군중에서 선택된 크기와 동일하거나 큰 용적 중량 평균(D4,3)을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 분말 처리 특성은 유동성, 정전하, 응집성, 함량 균일성, 분리 후 함량 균일성, 점착성, 접착성, 분진 수준, 분말 레올로지, 분리성, 벌크 밀도, 탭 벌크 밀도, 분말 유동, 안식각(angle of repose), 압축성, 투과성 및 최소 점화성으로 구성된 군중에서 선택된 특성이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 함량 균일성 및/또는 블렌드를 통해 생물학적 활성제의 분리 후 함량 균일성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0%로 구성된 군중에서 선택된 퍼센트 미만이거나 이와 동일한 평균 함량 퍼센트로 가변적이다. 또 하나의 바람직한 양태에서, 정적 특성은 10nC/g 미만, 5nC/g 미만, 3nC/g 미만, 2nC/g 미만, 1.5nC/g 미만, 1.25nC/g 미만, 1nC/g 미만, 0.75nC/g 미만, 0.5nC/g 미만, 0.25nC/g 미만 및 0.1nC/g 미만으로 구성된 군중에서 선택된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생물학적 활성제 및/또는 생물학적 활성제를 함유하는 블렌드는 종래의 공정을 사용하여 제조된 생물학적 활성제 입자 크기와 동일하거나 유사하거나 보다 큰 생물학적 활성제 및/또는 이를 포함하는 블렌드의 점착성과 비교하여 기타 재료, 예를 들어, 스테인레스 강, 유리, 플라스틱, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌에 대한 점착성이 보다 낮다.
본 발명의 세번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조한 생물학적 활성 물질 및 본원에 기재된 생물학적 활성 물질을 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수 기준으로 측정한 생물학적 활성 물질의 평균 입자 크기는 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 평균 입자 크기는 25nm 이상이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 입자는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 중간 입자 크기는 25nm 이상이다. 바람직하게는, 20,000nm(% < 20,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 10,000nm(% < 10,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 5000nm(% < 5000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 2000nm(% < 2000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 1000nm(% < 1000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 500nm(% < 500nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 300nm(% < 300nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는 200nm(% < 200nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는 입자 용적 기준으로 측정한 입자 크기 분포의 Dx(여기서, x는 90 이상이다)는 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량 물질이 유의적으로 증가하지 않는다. 바람직하게는, 조성물에 포함된 생물학적 활성 물질은 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 기능성 식품, 활성 약제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질이 천연 발생 물질 또는 천연 발생 물질의 유도체, 예를 들어, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 다른 식물 물질, 미네랄, 동물 제품, 패각 및 다른 골격 물질인 경우, 생물학적 활성 물질의 입자는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm 및 3000nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제, 항진균제, 종양 치료제, 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 예컨대 NSAID 및 COX-2 저해제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (수면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린성 수용체 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 혈액 제제 및 대체제, 심장수축촉진제, 조영매, 기침 억제제 (거담제 및 점액 용해제), 진단 시약, 진단 영상화제, 이뇨제, 도파민작동제 (항파킨슨병제), 지혈제, 면역반응제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상샘 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 약물, 성호르몬(스테로이드 포함), 항앨러지제, 자극제 및 식욕억제제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제 및 크산틴으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론 셀레콥시브, 실로스타졸, 사이프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 모노하이드레이트, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코젭, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올 또는 이들의 임의 염 또는 유도체로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제, 항진균제, 종양 치료제, 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 예컨대 NSAID 및 COX-2 저해제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제 및 항간질제로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제 및 기능성 식품은 글리콜산, 락트산, 카라게난, 아몬드, 마호가니 나무, 안드로그라피스 파니큘라타(Andrographis Paniculata), 아니스씨, 안테미스 노빌리스(Anthemis nobilis)(카밀레), 행인, 월귤나무잎, 크랜베리잎, 블루베리잎, 배나무잎, 베타-카로텐, 블랙 엘더베리, 블랙 라즈베리, 검은 호두나무 껍질, 블랙베리, 블레더랙, 블레틸라 스트리아타(bletilla striata), 보리지씨, 보이즌베리, 브라질넛, 우엉 뿌리, 나도죽백 추출물, 칼라민, 글루콘산칼슘, 칼렌둘라, 카노신산, 칸텔라 아시아티카(Cantella asiatica), 차콜, 체이스트나무(chaste tree) 열매, 치커리 뿌리 추출물, 키토산, 콜린, 치초륨 인티부스(cichorium intybus), 클레마티스 비탈바(clematis vitalba), 코페아 아라비카(coffea arabica), 쿠마린, 크리트뭄 마리티뭄(crithmum maritimum), 커큐민, 커피, 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매스, 코코아 리커, 코코아 제품, 층층나무, 에키네이셔(Echinacea), 에치움 리코프시스(echium lycopsis), 아니스, 아트라갈루스, 빌베리, 광귤, 블랙 코호시(black cohosh), 캐츠 클로(cat's claw), 카밀레, 차스테베리(chasteberry), 크랜베리, 민들레, 에키네이셔, 마황, 유러피언 엘더(European elder) 분홍바늘꽃, 마로니에, 클로버, 달맞이꽃, 회향씨, 호로파, 피버퓨(feverfew), 아마인, 푸마리아 오피시날리스(fumaria officinalis), 마늘, 제라늄, 생강, 은행, 인삼, 히드라스티스, 포도씨, 녹차, 구아바, 산사나무, 헤이플라워(hayflower), 헤이즐넛, 헬리크리숨(helichrysum), 후디아(hoodia), 고추냉이, 멀브 이탈리쿰(mulbe italicum), 히비스커스, 향모(hierochloe odorata), 홉, 칠엽수, 일렉스 파라구아리엔시스(ilex paraguariensis), 인도 구즈베리, 아이리쉬 모스, 주니퍼베리, 칡뿌리, 큰엉겅퀴, 라벤더, 레몬그라스, 표고(lentius edodes), 감초, 롱기폴렌(longifolene), 비파, 연밥, 수세미오이(luffa cylindrica), 루핀, 마로인베리(maroinberry), 마저럼, 메도스위트, 자운영뿌리, 미모사 테누이플로라(mimosa tenuiflora), 겨우살이, 뽕나무, 노니(noni), 켈프, 오트밀, 오레가노, 파파야, 파슬리, 작약, 석류, 퐁감씨, 퐁가미아 핀나타(pongamia pinnata), 퀴노아씨, 붉은 라즈베리, 로즈힙, 로즈마리, 세이지, 톱야자, 대두, 쓰촨후추, 테프로시아 푸르푸레아(tephrosia purpurea), 테르미날리아 카탑파(terminalia catappa), 테르미날리아 세리세아(terminalia sericea), 선더갓바인(thunder god vine), 타임, 강황, 발레리아나 오피시날리스(Valeriana officinalis), 월넛, 백차잎, 얌, 하마메리스, 고애, 야로우, 쥐오줌풀, 요힘베(yohimbe), 망고스틴, 사우어 솝(sour sob), 고지베리, 스피룰리나 및 두리안 껍질로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본 발명의 방법하에 본원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 조성물을 포함한다.
네번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 생성된 생물학적 활성 물질 및 본원에 기재된 조성물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명은 본원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본 발명의 방법하에 본원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수 기준으로 측정한 생물학적 활성 물질의 평균 입자 크기는 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 평균 입자 크기는 25nm 이상이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 입자는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 중간 입자 크기는 25nm 이상이다. 바람직하게는, 20,000nm(% < 20,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 10,000nm(% < 10,000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 5000nm(% < 5000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 2000nm(% < 2000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 1000nm(% < 1000nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 500nm(% < 500nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 300nm(% < 300nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는 200nm(% < 200nm) 미만의 입자 비율은 입자 용적 기준으로 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 측정한 입자 크기 분포의 Dx(여기서, x는 90 이상이다)는 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 기능성 식품, 활성 약제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제, 항진균제, 종양 치료제, 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 예컨대 NSAID 및 COX-2 저해제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (수면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린성 수용체 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 혈액 제제 및 대체제, 심장수축촉진제, 조영매, 기침 억제제 (거담제 및 점액 용해제), 진단 시약, 진단 영상화제, 이뇨제, 도파민작동제 (항파킨슨병제), 지혈제, 면역반응제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상샘 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 약물, 성호르몬(스테로이드 포함), 항앨러지제, 자극제 및 식욕억제제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제 및 크산틴으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론 셀레콥시브, 실로스타졸, 사이프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 모노하이드레이트, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코젭, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올 또는 이들의 임의 염 또는 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 조성물은 흡입 전달, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 적합하다.
다섯번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 약학 조성물의 유효량을 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간의 치료방법을 포함한다. 바람직한 양태에서, 조성물은 흡입, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 의해 투여된다.
여섯번째 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 치료용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 용도를 포함한다. 바람직한 양태에서, 약제는 흡입 투여, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 의한 투여에 적합하다.
일곱번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 치료적 유효량의 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 약학적으로 허용가능한 복용형을 제조하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.
여덟번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 치료적 유효량의 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 허용가능한 부형제와 배합하여 수의학적으로 사용하기에 허용가능한 복용형을 제조하는 단계를 포함하는, 수의학적 제품의 제조방법을 포함한다.
아홉번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 치료적 유효량의 생물학적 활성 물질 및 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 배합하는 단계를 포함하는 농업적 제품의 제조방법을 포함한다. 바람직하게는, 농업적 제품은 허용가능한 부형제와 배합하여, 농업적 용도로 사용하기 위한 용액을 제조하는데 사용되는 수분산성 과립, 습윤성 과립, 유동성 건조 과립 또는 가용성 과립이 예시되나 이들로 한정되지 않는 제형을 제조한다. 바람직하게는, 제품은 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제 및 살진균제로 구성된 군중에서 선택된다. 본 발명의 방법은 물 또는 다른 용매중에 생물학적 활성 물질의 입자의 용해도를 증가시켜 더욱 개선되고 신속하면서 보다 완전한 제조 및 혼합이 이루어지도록 하기 위해 이용될 수 있다. 이는 더욱 일관된 제품 성능, 예컨대 개선된 잡초, 질병 및 해충 방제 및 다른 실익, 예컨대 보다 신속한 기계, 탱크 및 스프레이어 세정, 린세이트(rinsate) 감소, 및 환경적인 영향 감소로 이어질 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 측면에서, 본 발명은 표면적이 높은 활성 입자를 갖는 분말을 제조하는 방법을 제공한다. 이같은 분말은 건조 분말이 예컨대 살진균제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제로서 종자에 적용되는 종자 처리 및 다른 처리와 같은 분야에서 더 나은 성능을 제공할 수 있다. 표면적이 높을수록 사용되는 활성제 질량당 활성이 더 좋아질 수 있다.
또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명의 방법에 적용되는 활성제, 예컨대 살충제, 살진균제 및 종자 처리제는 물 또는 다른 용매에 첨가되는 경우, 활성제의 현탁물을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들 현탁물의 입자는 크기가 매우 작고 표면적이 높기 때문에, 적어도 세가지 매우 바람직한 특성을 지닐 것이다. 첫째로, 표면적이 높은 소형 입자는 현탁물이 적용되는 표면, 예컨대 잎 및 다른 엽면에 대한 부착성이 좋다. 이에 따라 비견뢰도가 나아지고, 활성이 장기화될 것이다. 제2 측면에서, 표면적이 높은 소형 입자는 적용되는 활성제의 단위 질량당 뛰어난 도포 범위를 제공한다. 예컨대, 100개의 입자가 잎상에 필요하고, 입자 직경이 본 발명의 방법에 의해 이전 직경의 1/3로 감소되면, 용량은 이전 용량의 약 11% 까지 줄어들 수 있어서 비용을 절감하고, 수확 작물에 잔사가 줄어들고 환경적인 영향을 경감시킬 수 있다. 제3 측면에서, 입자가 작을수록 더 나은 생체이용성을 전달할 것이다. 많은 저 용해도 활성제, 예컨대 살진균제 및 살충제로서, 식물 물질에 부착되는 입자는 수일 및 수주에 걸쳐 서서히 용해되면서 질병 및 해충으로부터 지속적으로 보호를 제공하게 된다. 많은 환경에서 더 나은 생체이용성을 전달할 수 있는 이같은 본 발명의 방법으로 적용에 필요한 활성제의 양을 감소시키는 것이 가능할 것이다. 제2 측면에 따른 이같은 성과로 비용이 절감되고, 잔사가 최소화되며, 환경적인 영향을 경감시킬 수 있을 것이다. 본 발명의 매우 바람직한 측면에서, 밀링 공정으로 제공된 분말은 물 또는 다른 용매에 용이하게 분산가능하면서 분말을 자유로이 흐를 수 있게 하고 더스트 함량을 낮추는 습식 또는 건식 과립화와 같은 공정에 적용될 수 있다.
바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 2-페닐페놀, 8-하이드록시퀴놀린 설페이트, 아시벤졸라, 알릴 알콜, 아족시스트로빈, 염기성 베노밀, 벤잘코늄 클로라이드, 비페닐, 블라스티시딘-S, 보르도(Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드, 버건디 혼합물, 부틸아민, 카덴다짐, 칼슘 폴리설파이드, 캅탄, 카바메이트 살진균제, 카벤다짐, 카르본, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 시클로피록스, 클로트리마졸, 코나졸 살진균제, 수산화구리, 옥시염화구리, 황산구리, 탄산구리(II), 황산구리(II), 크레졸, 사이프로디닐, 산화제1구리, 사이클로헥시미드, 사이목사닐, DBCP, 데하이드로아세트산, 디카복시미드 살진균제, 디페노코나졸, 디메토모르프, 디페닐아민, 디설피람, 에톡시퀸, 파목사돈, 페나미돈, 플루디옥소닐, 포름알데하이드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸르푸랄, 그리세오풀빈, 헥사클로로벤젠, 헥사클로로부타디엔, 헥사클로로펜, 헥사코나졸, 이마잘릴, 이미다클로프리드, 요오도메탄, 이프로디온, 석회황 배합제, 만코젭, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탐, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 나타마이신, 니스타틴, 유기주석 살진균제, 옥시티오퀴녹스, 펜시쿠론, 펜타클로로페놀, 페닐머큐리 아세테이트, 티오시안산칼륨, 프로사이미돈, 프로피코나졸, 프로피네브, 피라클로스트로빈, 피라졸 살진균제, 피리딘 살진균제, 피리메타닐, 피리미딘 살진균제, 피롤 살진균제, 퀴놀린 살진균제, 퀴논 살진균제, 나트륨 아지드, 스트렙토마이신, 황, 테부카나졸, 티아벤다졸, 티오머살, 톨나프테이트, 톨릴플루아니드, 트리아디메르솔, 트리부틸틴 옥사이드, 트리플록시스트로빈, 트리플루무론, 운데실렌산, 우레아 살진균제, 빈클로졸린, 지람, 3-디하이드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-자일리덴, 4-D 에스테르, 4-DB 에스테르, 4-파라티온 메틸, 아세트아미프리드, 아클로니펜, 아크리나트린, 알라클로르, 알레트린, 알파-사이퍼메트린, 알루미늄 포스파이드, 아미트라즈, 아닐로포스, 아자코나졸, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 베날락실, 벤플루랄린, 벤푸라카브, 벤푸레세이트, 벤설리드, 벤족시메이트, 벤조일프로프-에틸, 베타사이플루트린, 베타-사이퍼메트린, 비페녹스, 비펜트린, 비나파크릴, 비오알레트린, 비오알레트린 S, 비오레스메트린, 비터라놀, 브로디파코움, 브로모포스, 브로모프로필레이트, 브로목시닐, 브로목시닐 에스테르, 부피리메이트, 부프로페진, 부타카복심, 부타클로르, 부타미포스, 부톡시카복신, 부트랄린, 부틸레이트, 황산칼슘, 캄다-사이할로트린, 카베타미드, 카복신, 클로르디메포름, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로폭심, 클로로프로필레이트, 클로르프로팜, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 신메틸린, 클레토딤, 클로마존, 클로피랄리드 에스테르, CMPP 에스테르, 시아노포스, 사이클로에이트, 사이클로프로트린, 사이클록시딤, 사이플루트린, 사이할로트린, 사이퍼메트린, 사이페노트린, 사이프로코나졸, 델타메트린, 데메톤-S-메틸, 데스메디팜, 디클로르프로프 에스테르, 디클로르보스, 디클로포프-메틸디에타틸, 디코폴, 디페노코나졸, 디메타클로르, 디메토모프, 디니코나졸, 디니트라민, 디노부톤, 디옥사벤자포스, 디옥사카브, 디설포톤, 디탈림포스, 도데모르프, 도딘, 에디펜포스, 에마멕틴, 엠펜트린, 엔도설판, 에프네티오펜카브, 에폭시코나졸, 에스펜발레이트, 에탈플루랄린, 에토푸메세이트, 에토프로포스, 에톡시에틸, 에토펜프록스, 에트리디아졸, 에트림포스, 파목사돈, 페나미포스, 페나리몰, 페나자퀸, 페니트로티온, 페노부카브, 페녹사프로프에틸, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜티오카브, 펜티온, 펜발레레이트, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루클로랄린, 플루사이트리네이트, 플루페녹심, 플루페녹수론, 플루메트랄린, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜 에틸, 플루오록시피르 에스테르, 플루레콜 부틸, 플루로클로랄린, 플루실라졸, 포르모티온, 감마-HCH, 할록시포프, 할록시포프-메틸, 헥사플루무론, 하이드로프렌, 이미벤코나졸, 인독사카브, 이옥시닐 에스테르, 이소펜포스, 이소프로카브, 이소프로팔린, 이속사티온, 말라티온, 마네브, MCPA 에스테르, 메코프로프-P 에스테르, 메포스폴란, 메트알데하이드, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톨라클로르, 메빈포스, 모날리드, 마이클로부타닐, N-2, 나프로파미드, 니트로펜, 누아리몰, 옥사디아존, 옥시카복신, 옥시플루오르펜, 펜코나졸, 펜디메탈린, 퍼메트린, 페니소팜, 펜메디팜, 페노트린, 펜토에이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 피클로람 에스테르, 피리미카브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 프레틸라클로르, 프로클로라즈, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로메카브, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자포프, 프로파자이트, 프로페탐포스, 피메트로진, 피라클로포스, 피리데이트, 피리페녹스, 퀴날포스, 퀴잘로포프-P, 레스메트린, 스피네토람 J, 스피네토람 L, 스피노사드 A, 스피노사드 B, 타우-플루발리네이트, 테부코나졸, 테부페노지드, 테플루트린, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로린포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라메트린, 티아메톡삼, 톨클로포스-메틸, 트랄로메트린, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아조포스, 트리클로피르 에스테르, 트리데모르프, 트리디판, 트리플루미졸, 트리플루랄린, 크실릴카브, 3-디하이드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-크실리덴, 4-D 에스테르, 4-DB 에스테르, 4-파라티온 메틸, 아세트아미프리드, 아세토클로르, 아클로니펜, 아크리나트린, 알라클로르, 알레트린, 알파-사이퍼메트린, 알루미늄 포스파이드, 아미트라즈, 아닐로포스, 아자코나졸, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 베날락실, 벤플루랄린, 벤푸라카브, 벤푸레세이트, 벤설리드, 벤족시메이트, 벤조일프로프-에틸, 베타사이플루트린, 베타-사이퍼메트린, 비페녹스, 비펜트린, 비나파크릴, 비오알레트린, 비오알레트린 S, 비오레스메트린, 비터라놀, 브로디파코움, 브로모포스, 브로모프로필레이트, 브로목시닐, 브로목시닐 에스테르, 부피리메이트, 부프로페진, 부타카복심, 부타클로르, 부타미포스, 부톡시카복신, 부트랄린, 부틸레이트, 황산칼슘, 캄다-사이할로트린, 카베타미드, 카복신, 클로르디메포름, 클로르펜빈포스, 클로르플루라주론, 클로르메포스, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로폭심, 클로로프로필레이트, 클로르프로팜, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 신메틸린, 클레토딤, 클로마존, 클로피랄리드 에스테르, CMPP 에스테르, 시아노포스, 사이클로에이트, 사이클로프로트린, 사이클록시딤, 사이플루트린, 사이할로트린, 사이퍼메트린, 사이페노트린, 사이프로코나졸, 델타메트린, 데메톤-S-메틸, 데스메디팜, 디클로르프로프 에스테르, 디클로르보스, 디클로포프-메틸디에타틸, 디코폴, 디메타클로르, 디메토모프, 디니코나졸, 디니트라민, 디노부톤, 디옥사벤자포스, 디옥사카브, 디설포톤, 디탈림포스, 도데모르프, 도딘, 에디펜포스, 에마멕틴, 엠펜트린, 엔도설판, 에프네티오펜카브, 에폭시코나졸, 에스펜발레레이트, 에탈플루랄린, 에토푸메세이트, 에토프로포스, 에톡시에틸, 에톡시퀸, 에토펜프록스, 에트리디아졸, 에트림포스, 페나미포스, 페나리몰, 펜아자퀸, 페니트로티온, 페노부카브, 페녹사프로페틸, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜티오카브, 펜티온, 펜발레레이트, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루클로랄린, 플루사이트리네이트, 플루페녹심, 플루페녹수론, 플루메트랄린, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜 에틸, 플루오록시피르 에스테르, 플루레콜 부틸, 플루로클로랄린, 플루실라졸, 포르모티온, 감마-HCH, 할록시포프, 할록시포프-메틸, 헥사플루무론, 하이드로프렌, 이미벤코나졸, 인독사카브, 이옥시닐 에스테르, 이소펜포스, 이소프로카브, 이소프로팔린, 이속사티온, 말라티온, 마네브, MCPA 에스테르, 메코프로프-P 에스테르, 메포스폴란, 메트알데하이드, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메빈포스, 모날리드, 마이클로부타닐, 마이클로부타닐 N-2, 나프로파미드, 니트로펜, 누아리몰, 옥사디아존, 옥시카복신, 옥시플루오르펜, 펜코나졸, 퍼메트린, 페니소팜, 펜메디팜, 페노트린, 펜토에이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 피클로람 에스테르, 피리미카브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 프레틸라클로르, 프로클로라즈, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로메카브, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자포프, 프로파자이트, 프로페탐포스, 피메트로진, 피리데이트, 피리페녹스, 퀴날포스, 퀴잘로포프-P, 레스메트린, 스피네토람 J, 스피네토람 L, 스피노사드 A, 스피노사드 B, 타우-플루발리네이트, 테부페노지드, 테플루트린, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로린포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라메트린, 티아메톡삼, 톨클로포스-메틸, 트랄로메트린, 트리아디메놀, 트리아조포스, 트리클로피르 에스테르, 트리데모르프, 트리디판, 트리플루미졸, 트리플루랄린, 크실릴카브 및 이들의 임의 조합으로 구성된 군중에서 선택되는 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제 또는 살진균제이다.
아홉번째 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법으로 제조된 치료적 유효량의 생물학적 활성 물질을 허용가능한 부형제와 배합하여 치료적 유효량의 활성제를 폐 또는 비강에 전달할 수 있는 제제를 제공하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조방법을 포함한다. 이 제제는 폐로 경구 흡입하기 위한 건조 분말제 또는 비강 흡입용 제제일 수 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이같은 제제의 제조방법은 공분쇄 매트릭스로서 락토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨 또는 다른 당 또는 폴리올을 레시틴, DPPC(디팔미토일 포스파티딜콜린), PG(포스파티딜글리세롤), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI) 또는 다른 포스포리피드를 예로 들 수 있으나 이들에만 제한되지 않는 계면활성제와 함께 사용한다. 본원에 기재된 방법으로 제조된 물질의 입자 크기에 의해, 물질은 용이하게 에어졸화될 수 있고, 폐 및 비강 전달 방법을 비롯한, 이를 필요로 하는 대상에 전달하는 방법에 적합해진다. 열번째 측면에서, 본 발명은, 본원에 기재된 방법으로 제조한 유효량의 활성 물질을 허용가능한 부형제와 배합하여, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 진균 또는 조류 등의 생물학적 제제에 의한 공격에 내성이 있는 코팅에, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 고체 형태의 살진균제 등의 활성 입자를 전달할 수 있는 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 도료, 폴리머 또는 기타 관능성 코팅 등의 산업적 용도를 위한 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 작은 입자는 종래 크기의 입자보다 단위 질량당 활성제의 보다 큰 표면 적용범위를 제공하기 때문에, 보다 적은 양의 활성제가 조성물에 요구된다. 본 발명에 의해 제조된 입자는 또한 코팅 외관에 미립자 문제를 갖지 않고서 이들이 코팅 제형에 도입될 수 있기 때문에 고행 잇점을 제공할 것이다. 바람직하게는, 이러한 조성물을 제조하는 방법은 적합한 계면활성제 또는 폴리머와 함께 이산화티탄, 실리카, 염화나트륨 또는 기타 무기 염을 사용한다. 바람직하게는, 활성제는 상기한 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제조체 안전제, 식물 성장 조절제 및 살진균제이다.
열한번째 측면에서, 본 발명은 방사선학 시험에 사용하기 위한 방사선-조영제의 제조방법을 포함한다. 이러한 제제의 통상의 예는 위장관 검사에 통상 사용되는 황산바륨일 것이다. 황산바륨 등의 제제는 실질적으로 수불용성이고, 검사 부분 전체에 분산된 분리 입자로서 작용한다. 기타 허용가능한 부형제와 함께 본원에 기재된 방법으로 제조한 방사선-조영제로서 사용된 활성 물질의 제형을 사용하여, 입자 크기 감소에 의해 제공된 증가된 표면적에 기인하여 향상된 감도와 보다 낮은 독성을 제공할 수 있다. 증가된 표면적은 측정되는 조직의 적용범위를 보다 크게 하여 보다 우수한 조영을 제공할 것이다. 당해 제제가 독성 부작용을 갖는 경우, 단위 중량당 보다 큰 조졍은 종래의 제형과 비교하여 조영제의 사용량을 저하시킬 것이다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 이러한 제형을 제조하는 또 다른 잇점은 건조 제형으로서 당해 조영제를 투여하여 액체 제형을 마시는 바람직하지 않은 측면을 생략하는 능력이다.
열두번째 측면에서, 본 발명은 작은 입자의 생성이 활성제의 보다 신속한 용해 이외에 다른 기능적 잇점을 갖는 식품 제품으로서 사용하기 위한 조성물의 제조방법을 포함한다. 한 가지 예는 활성제가 코코아 또는 코코아 유도된 고체이다. 코코아가 초콜렛의 제조시에 처리되는 경우, 입자 크기는 당해 초콜렛이 먹을 때에 부드러운 촉감을 갖도록 크기 역치 이하로 감소되어야 한다. 동일한 방식으로, 보다 우수한 향미가 작은 코코아 입자로서 생성될 것으로 생각된다. 프리미엄 초콜렛은 작은 입자 크기 분포를 갖는 것으로 알려져 있다. 본원에 기재된 방법으로 제조된 적절한 양의 활성 물질, 예를 들어, 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매쓰 또는 코코아 액체를 다른 식품 성분과 배합함으로써 초콜렛 등의 식품 제품을 제조할 수 있다. 이는 초콜렛 등의 종래의 식품 제품을 향상시키거나 식품 제품 제조업자의 몇몇 측면에 있어서 보다 효율적인 적은 비용의 공정을 제공하도록 수행할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법으로 제조한 적절한 양의 활성 물질, 예를 들어, 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매쓰 또는 코코아 액체 또는 커피를 다른 식품 성분과 함께 배합함으로써 드링크용 식품 제품을 제조하는 것이다. 본 발명을 사용하여 제조한 매우 작은 입자를 갖는 물질은 거대 입자 크기에 기인하는 제품 내의 잔류물을 남기지 않고서 드링크 제품에 직접 사용될 수 있다. 이들의 예는 드링킹 코코아 또는 드링킹 초콜렛일 수 있고, 여기서 코코아 물질은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 당, 글루코스 또는 락토스 등의 매트릭스로 밀링될 수 있다. 향미의 보다 큰 방출과는 별도로, 이러한 제품은 통상의 식품 제품이 단지 수용성 추출물을 사용하는 천연 제품을 직접 사용할 수 있다. 이들의 명백한 예는 커피 제품이다. 본 발명의 커피는 편리한 형태의 제품을 제공하지만, 커피콩으로부터 향을 추출하여 제조된 다음 가용성 분말로 가공할 수 있다. 이를 수행할 때에 커피의 복잡한 향이 소실된다. 비교에 있어서, 그라운드 커피콩으로 제조한 커피는 향상된 향 풍부 드링크를 제공하지만, 보다 큰 제제 및 종종 고가 장치의 사용을 필요로 한다. 몇몇 커피 스타일은 그라운드 커피콩을 직접 컵에 사용하지만, 이 방법은 컵 하부에 농후한 슬러지를 남긴다. 본원에 기재된 방법으로 제조한 물질은 종래 기술의 이러한 한계를 극복할 것이다. 커피콩으로부터 조성물을 제조함으로써 충분한 향에 접근할 수 있고, 본 발명으로 제조한 작은 입자 크기는 당해 입자가 농후한 슬러지를 형성하지 않는 액체에 현탁되는 드링크를 생성한다. 본 발명의 추가의 잇점은 제조된 물질이 밀폐가능한 제품을 제공하기 위해 용이하게 팩키징 또는 추가 처리될 수 있는 건조 분말이라는 점이다. 본 발명의 추가의 잇점은 커피 등의 천연 제품이 담체 매트릭스에 캡슐화되고 따라서 자체로 밀링된 천연 제품과 비교하여 우수한 분말 처리 특성을 갖는다는 점이다. 커피 등의 물질은 작은 크기를 갖는 입자를 제조하기 위해 고에너지 밀에서 밀링될 수 있지만, 당해 물질은 끈적(sticky)이므로 처리가 곤란하다. 습식 밀링 등의 다른 기술은 분무 건조 등의 추가의 처리가 분말의 제조에 필요할 수 있기 때문에 보다 많은 비용이 든다. 이러한 측면에서 밀링에 사용된 바람직한 매트릭스는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 락토스, 수크로스, 프럭토스, 만니톨, 글루코스, 자일리톨, 밀크 분말, 기타 밀크 고체 및 레시틴을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명의 생물학적 활성 물질의 입자는 크기가 20,000nm 이하이다. 일 양태에서, 본 발명의 생물학적 물질의 입자는 크기가 10,000nm 이하이다. 일 양태에서, 본 발명의 생물학적 물질의 입자는 크기가 5,000nm 이하이다.
본 발명의 방법은 특히 수난용성 생물학적 활성 물질의 제조에 적용되기는 하지만, 본 발명의 영역이 이로만 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 방법으로 고수용성 생물학적 활성 물질을 생성하는 것도 가능하다. 이 물질은 예를 들어, 신속한 치료 작용 또는 저용량과 같이 통상의 물질에 비해 이점을 나타낸다. 이에 반해, 물(또는 다른 유사 극성 용매)을 이용하는 습식 분쇄 기술은 입자가 용매에 현저히 용해되기 때문에, 이러한 물질에 적용될 수 없다.
본 발명의 다른 측면 및 이점에 대해서는 이하 설명을 검토함으로써 당업자들이 용이하게 알 수 있을 것이다.
본 발명은 종래의 크기 감소 공정으로 제조한 분말보다 우수한 분말 처리 특성을 갖는 생물학적 활성 물질의 나노입자 또는 미립자를 제조하는 밀링 공정을 제공함으로써 선행 기술에서 나타낸 문제를 해결하는 방법을 제공할 수 있다.
도 1a는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1b는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1c는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 AM 내지 BE의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1d는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 BF 내지 BX의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1e는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 BY 내지 CQ의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1f는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 CR 내지 DJ의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1g는 스펙스 밀에 밀링된 물질, 예 DK 내지 EC의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 1h는 (A) 타르타르산 중의 나프록센 나트륨의 밀링 후, (B) 밀링되지 않은 나프록센 나트륨 및 (C) 밀링되지 않은 나프록센 산에 대한 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2a는 110mL HD01 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 3a는 스펙스 밀에서 밀링된 2개 매트릭스 혼합물을 함유하는 물질, 예 A 내지 E의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 4a는 1L HD01 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 G의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 5a는 750mL 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 6a는 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 R의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 6b는 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 S 내지 AK의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 6c는 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 AL 내지 AU의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 7a는 다양한 밀에서 밀링된 메탁살론, 예 A 내지 O의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 8a는 하이콤 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 P의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 9a는 1 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 9b는 1 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 10a는 다양한 대규모 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 11a는 스펙스 밀에서 밀링된 식품 등급 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 11b는 스펙스 밀에서 밀링된 식품 등급 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 12a는 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 식품 등급 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 12b는 예 12의 샘플 B에서 밀링 말기의 사진이다.
도 13a는 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 만니톨로 밀링된 나프록센 산, 예 A 내지 M의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포이다.
도 14a는 스펙스 밀에서 밀링된 나프록센 산, 예 A 내지 L의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포 및 여과 후의 입자 크기 분포이다.
도 15는 분말 처리 특성 시험을 위해 제조한 다양한 다른 블렌드 중의 활성제의 입자 크기 뿐만 아니라 다양한 활성제 및 활성제 부재하의 일부 매트릭스의 밀링 및 이들 활성제의 입자 크기를 기재하는 표이다.
도 16은 실시예 16으로부터의 다양한 활성제/블렌드의 건조 분말 레이저 회절에 의해 측정한 분말 점착, 안식각 및 입자 크기이다.
도 17은 스테인레스 강에 대한 분말 점착성 측정이다; A: 실시예 16, M; B: 실시예 16, E; C: 실시예 16, L; D: 실시예 16, K.
도 18은 폴리프로필렌에 대한 분말 점착성 측정이다; A: 실시예 16, B; B: 실시예 16, G; C: 실시예 16, F; D: 실시예 16, L.
도 19는 유리에 대한 분말 점착성 측정이다; A: 실시예 16, G; B: 실시예 16, M; C: 실시예 16, F; D: 실시예 16, B.
도 20은 실시예 16으로부터 다양한 활성제/블렌드의 벌크 및 탭 벌크 밀도 데이타 및 분말 레올로지 측정 데이타이다.
도 21은 20분 밀링 후의 실시예 16 샘플 S의 SEM이다: 1,000X
도 22는 20분 밀링 후의 실시예 16 샘플 S의 SEM이다: 6,000X
도 23은 20분 밀링 후의 실시예 16 샘플 S의 SEM이다: 60,000X
도 24는 30분 밀링 후의 실시예 16 샘플 S의 SEM이다: 1,000X
도 25는 30분 밀링 후의 실시예 16 샘플 S의 SEM이다: 100,000X
도 26은 20분 밀링 후의 실시예 16 샘플 R의 SEM이다: 1,000X
도 27은 20분 밀링 후의 실시예 16 샘플 R의 SEM이다: 100,000X
발명의 상세한 설명
일반적인 설명
당업자들이라면 본원에서 본 발명에 대해 구체적으로 기술된 것과 다르게 변형 및 수정이 가해질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 제시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 물질을 개별적으로 또는 조합하여 포함하고, 임의 2 이상의 단계 또는 특징을 임의로 모두 포함한다.
본 발명의 영역이 본원에 기재된 특정 양태로만 한정되는 것은 아니며, 상기 양태는 예시만을 목적으로 한다. 기능적으로 동등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본원에 기재된 본 발명의 영역내에 속한다.
본원에 기재된 본 발명은 하나 이상의 범위 값 (예를 들면, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 한정하는 값, 및 범위의 경계를 한정하는 값에 바로 인접한 값과 같거나 실질적으로 같은 결과로 이어지는 범위에 근접한 값을 포함하여, 범위내 모든 값을 포함하도록 이해하여야 한다.
본원에 인용된 모든 문헌(특허, 특허 출원, 저널 기사, 실험 매뉴얼, 책 또는 다른 문서)의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 임의 참조 요소가 선행 기술이거나, 본 발명의 관련 분야에 종사하는 업자들에게 일반적인 지식 수준내에 있다고 인정하는 것은 아니다.
본원 명세서를 통해 문맥상 달리 언급이 없으면, 단어 "포함한다 (comprise)" 또는 "포함한다 (comprises)" 또는 "포함하는 (comprising)"과 같은 이형은 언급된 정수 또는 정수군을 포함하고 어떤 다른 정수 또는 정수군을 배제하지는 않는 것으로 이해하여야 할 것이다. 또한, 본원 설명, 및 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함한", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 따른 의미를 가질 수 있으며; 예를 들어 이들은 "함유하다", "함유한", "함유하는" 등을 의미할 수 있다.
치료 방법 및 특정 약물 용량과 관련하여 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 약물이 이를 필요로 하는 상당수의 대상에 투여되어 특정 약리 반응을 제공하는 용량을 의미할 것이다. 특정의 경우에 특정 대상에 투여되는 "치료적 유효량"이 본원에 기재된 질병을 치료하는데 언제나 효과적인 것은 아닐 것이나, 이러한 용량이 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주되을 강조하고자 한다. 약물 용량이 특정의 경우에 경구 용량으로서 측정되거나, 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련된 것임을 이해하여야 한다.
용어 "억제하다"는 진행 또는 중증 및 수반되는 증상에 대한 이러한 작용의 금지, 예방, 억제, 및 저하, 중단 또는 역전을 포함하여, 그의 일반적으로 허용되는 의미를 포함하도록 정의된다. 이에 따라, 본 발명은 필요에 따라 의학적 치료 및 예방적 투여를 모두 포함한다.
용어 "생물학적 활성 물질"은 생물학적 활성 화합물 또는 생물학적 활성 화합물을 포함하는 물질을 의미하도록 정의된다. 이 정의에서, 화합물은 일반적으로 이를 나타내는데 화학식(들)이 사용될 수 있는 상이한 화학적 실체를 의미한다. 이러한 화합물은 일반적으로 문헌에서 독자적인 분류 시스템, 예컨대 CAS 넘버로 확인할 수 있지만 반드시 그러하지는 않다. 일부 화합물은 보다 복잡할 수 있으며, 혼합 화학 구조를 가질 수 있다. 이러한 화합물의 경우, 이들은 실험식만을 가질 수 있거나, 정성적으로만 확인될 수 있다. 화합물은 일반적으로 순수 물질일 것이지만, 물질의 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%는 다른 불순물들로 이루어질 수 있다. 생물학적 활성 화합물의 예로는 활성 약제, 살진균제, 살충제, 제초제, 기능성 식품, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 그의 성분중 하나로 생물학적 활성 화합물을 가지는 임의 물질이다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예로는 약학 제제 및 제품, 화장품 제제 및 제품, 공업용 제제 및 제품, 농화학적 제제 및 제품, 식품, 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 다른 식물 물질, 미네랄, 동물 제품, 패각 및 다른 골격 물질을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
용어, "생물학적(으로) 활성제", "활성제", "활성 물질"은 생물학적 활성 물질과 동일한 의미를 가질 것이다.
용어 "분쇄 매트릭스"는 생물학적 활성 물질이 함께 조합되고 밀링될 수 있거나, 조합 및 밀링되는 임의의 불활성 물질로 정의된다. 용어 "공분쇄 매트릭스" 및 "매트릭스"는 "분쇄 매트릭스"와 혼용하여 사용된다.
용어 "동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기"는 통상의 제조 공정에 의해 제조된 활성 물질의 중간(용적에 의함) 입자 크기가 동일하거나(중간 크기 ±20%) 유사하거나(중간 크기 ±5%) 보다 큰(여기서, 중간 크기는 본원에 기재된 공정으로 제조한 활성 물질의 입자 크기보다 크지만, 20 미크론 이하이다) 것으로 규정된다.
용어 "종래의 공정"은 생물학적 활성 물질을 입자 크기 감소시키는 또 다른 (본원에 기재된 것과 상이한) 건식 제조 공정으로서 규정된다. 이러한 공정의 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통상의 볼 밀링(어떠한 매트릭스도 존재하지 않거나 활성 물질이 80 %w/w를 초과하는 경우), 핀 밀, 에어 제트 밀 또는 기타 유체 에너지 밀이다.
용어 "나노입자"는 1000nm 이하의 중간 직경(용적)을 갖는 것으로 규정된다.
용어 "미립자"는 1000nm 내지 20,000nm의 중간 직경(용적)을 갖는 것으로 규정된다.
용어 "복합 입자"는 분쇄 매트릭스(밀링되거나 부분 밀링됨)의 입자와 함께 생물학적 활성 물질의 나노입자 및/또는 미립자의 보다 큰 입자로의 배합으로서 규정된다.
용어 "블렌드"는 최종 분말 블렌드 전체에 균질한 분포로 활성제 및 부형제 입자를 분포시키는 효과 또는 의도된 효과를 갖는 공정에서 함께 배합된 생물학적 활성 물질 및 부형제 입자의 생성 혼합물로서 규정된다. 이러한 정의에서 용어 부형제 및 매트릭스는 상호 교환적이다. 본원에 기재된 발명으로 제조한 복합 입자의 전체는 블렌드의 일례이다. 바람직하게는, 블렌드는 과립화를 수반하지 않지만 밀링 단계를 수반할 수 있는 단순한 블렌딩 공정을 사용하여 제조된다.
용어 "함량 균일성"은 활성 물질이 블렌드 전체에 균질하게 분포되어 있는 척도로서 규정된다. 함량 균일성이 우수한 블렌드는 블렌드 중의 상이한 위치(예: 상부, 중간 및 하부)에서 수득한 다수의 샘플에서 동일한 농도의 활성제를 가질 것이다. 통상, 함량 균일성은 샘플을 HPLC 또는 유사한 기술로 분석하여 샘플 중의 활성제의 농도를 측정함으로써 측정된다. 통상의 함량 균일성은 전체 블렌드의 공지 농도로부터 다수 샘플의 편차(%)로서 표시된다.
용어 "분리"는 분말 또는 블렌드의 입자 크기 분포의 충화이다. 이는 임의의 물리적 공정에 의해 유발될 수 있지만, 통상 분말 또는 블렌드가 유동 또는 달리 이동하는 경우에 일어난다. 분리를 도입할 수 있는 공정의 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 호퍼 또는 기타 처리 장비에서의 전송, 블렌딩 및 유동이다. 미분리 상태의 분말 또는 블렌드는 전체 분말 또는 블렌드 전체에 입자 크기의 균일한 분포를 갖고, 따라서 당해 분말을 보유하는 백 또는 용기의 어느 부분(예: 상부, 중간, 하부)에서 수득한 임의의 샘플은 동일한 입자 크기 분포를 제공할 것이다. 분리되는 분말에서, 분말의 몇몇 부분은 다른 부분보다 많은 입자를 가질 것이며, 일부 부분은 분말의 다른 부분보다 작은 입자를 가질 것이다. 분리된 분말에서, 분말을 보유하는 백 또는 용기 내의 다양한 위치(예: 상부, 중간, 하부)로부터 수득한 분리 샘플은 통상 약간 상이한 입자 크기 분포를 나타낼 것이다.
블렌드 및 복합 입자
활성 입자의 크기를 감소시키는 종래의 방법(건식 공정에서)은 유체 에너지 밀링이다. 이러한 예는 에어제트 밀링(또한 미크론화로서 공지됨)이다. 이 기술 및 다른 유사한 밀링 기술은 통상 입자 크기를 2 내지 10 미크론까지 감소시킨다. 에어 밀링으로부터 생성되는 분말은 통상 불량한 분말 처리 특성을 갖는다. 이 분말은 종종 점착성이고, 유동 특성이 불량하며, 정전하가 높고, 벌크 밀도가 낮다. 이러한 미크론화 활성 물질을 제품, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 고체 경구 복용형 또는 흡입된 분말로 처리하기 위해, 이는 먼저 다른 부형제로 적절한 블렌드로 처리되어야 한다. 블렌드의 생성은 임의의 처리를 어렵게 하는 미크론화 물질의 불량 처리 특성을 갖는 사소한 공정이 아니다. 블렌드의 생성은, 활성제를 보다 낮은 복용량으로 희석하고, 활성제를 벌크화하여 실제 크기의 복용형으로 되게 하며, 과립화 또는 타정 등의 후속 제조 공정에서 처리를 용이하게 하는 유동 특성이 우수한 분말을 생성하는 것 등의 다수의 잇점을 갖는다.
분말 처리 특성이 개선된 블렌드를 제조하기 위해, 미크론화 활성제보다 현저히 큰 입자 크기를 갖는 부형제를 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 블렌딩 또는 후속 공정 중에 분리 가능성의 단점을 갖는다. 이러한 블렌드의 분리가 발생하는 경우, 함량 균일성이 불량해질 것이며, 이는 약제 제조에서 매우 바람직하지 않다. 미크론화 활성제와 유사한 입자 크기를 갖는 부형제를 사용하는 경우, 분리는 덜 발생하지만, 당해 물질의 분말 처리 특성이 불량해질 것이다. 실제로, 중간 크기의 부형제를 사용함으로써 절충안이 통상 실시되고 있다. 이 경우, 신중한 블렌딩 및 처리는 허용가능한 함량 균일성을 유지할 수 있고, 분말 처리 특성은 습식 또는 건식 과립화 등의 추가의 처리를 촉진시키기에 충분할 수 있다.
고도의 함량 균일성이 요구되는 경우, 대체 방법은 에어제트 밀에서 부형제와 활성제를 함께 처리하는 것일 수 있다. 이 방법은 부형제와 활성제가 거의 동일한 입자 크기를 갖고 따라서 분리를 방지하는 블렌드를 생성할 것이다. 그러나, 이 물질은 분말 처리 특성이 불량할 것이며, 후속 공정에서 신중한 처리를 필요로 할 것이다. 이 물질은 습식 또는 건식 과립화가 필요할 것이다.
놀랍고 예상치 못한 발견으로, 본원에 기재된 발명은 이들 문제 둘 다를 해결한다. 보다 놀라운 것은 본 발명이 밀링 공정으로 제조한 활성 입자가 에어 제트 밀링 등의 종래의 밀링 공정으로 제조한 활성 입자보다 현저히 작은 경우에도 이들 문제를 해결한다는 점이다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 2㎛ 입자가 불량한 분말 처리 특성을 갖는 경우에 200nm 입자는 현저히 더 불량한 분말 취급 특성을 가질 것으로 예상한다.
본원에 기재된 공정은 활성 나노입자 및/또는 미립자를 동시에 생성함으로써, 즉 이들을 분쇄 매트릭스(부형제)와 블렌딩하고 활성 입자의 매트릭스 입자의 복합 입자를 형성함으로써 불량한 분말 처리 및 불량한 함량 균일성 문제 둘 다를 해결한다. 이러한 방식으로, 3가지 명백한 잇점을 갖는 분말이 "원 포트" 공정으로 생성된다. 첫째, 활성 나노입자 및/또는 미립자가 제조되고, 둘째 생성된 블렌드의 입자 크기가 종래의 방법과 비교하여 우수한 분말 처리 특성을 제공하기에 충분히 크며, 셋째 복합 입자의 형성이 강건한 함량 균일성을 제공한다.
본원에 기재된 공정 동안 활성 입자는 복합 입자 전체에 균질하게 분포되어 각 복합 입자는 동일한 비율의 활성제와 부형제를 함유하는 것으로 생각된다. 이는 분리가 발생하는 경우에도, 당해 블렌드는 우수한 함량 균일성을 보유할 수 있음을 의미한다. 대조적으로, 부형제 입자보다 작은 활성 입자로 제조한 종래의 블렌드는 블렌드가 분리되는 경우에 함량 균일성이 불량하다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 분말 또는 분말 블렌드의 입자 크기 분포를 측정하는 유리함을 인지하며, 이는 이러한 정보를 사용하여 분말 처리 특성을 예측할 수 있기 때문이다. 분말의 입자 크기를 측정하는데 사용되는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 몇몇 통상의 방법은 공기에 분산된 분말 스트림의 레이저 회절 측정을 포함한다. 레이저 회절 측정은 또한 용매가 임의의 분말 또는 분말 중의 입자를 용해시키지 않는 용매에서 이루어질 수 있다. 동일한 방법을 사용하여 분말 블렌드의 입자 분포를 측정하거나, 본원의 발명의 경우에 복합 입자의 입자 분포를 측정할 수 있다. 본 발명의 경우, 복합재 및 블렌드의 입자 크기 분포는 동일한 것이다. 용매 기반 측정을 사용하여 복합 입자를 특성화하는 경우, 용매가 복합재를 파괴하지 않도록 하는 것에 주의해야 하는데, 이는 건조 분말과 같이 복합 거동의 진정한 표시를 제공하지 않을 것이기 때문이다. 이러한 이유로, 레이저 회절과 결합된 공기 분산 등의 건식 분말 방법을 사용하여 복합재의 입자 크기 분포를 측정하는 것이 바람직하다.
바람직하게는 블렌드 입자는 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 2000nm, 3000nm, 4000nm, 5000nm, 6000nm, 8000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이상이다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 50 미크론 이하이다.
바람직하게는, 블렌드 입자는 용적 칭량 평균(D4,3)이 5000nm, 10,000nm, 15,000nm, 20,000nm, 25,000nm, 35,000nm, 40,000nm로 구성된 군중에서 선택된 크기 이상이다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 70 미크론 이하이다.
바람직하게는 입자 용적 기준으로 블렌드는 2 미크론(%>2미크론)을 초과하는 입자 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 10 미크론(%>10미크론)을 초과하는 입자 비율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되며, 20미크론(%<20미크론) 이하의 입자 비율이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다.
분말 처리 특성
표현 "분말 처리 특성"은 생성물의 유동성; 정전하, 응집성, 접착성, 균일성, 함량 균일성, 분리 후 함량 균일성, 분진 수준, 분말 레올로지, 분리성, 벌크 밀도, 분말 유동성, 압축성, 투과성 및/또는 점화성 중의 하나 이상을 의미하지만, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 활성제를 밀링하고 감소된 입자 크기를 생성하기 위해 본원에 기술된 방법(여기서, 분말 및/또는 블렌드는 본 발명의 방법에 의해 제조된다)은 생성물을 바이알, 백, 컨테이너 또는 기타 폐쇄기에 저장하고; 분배하고; 블렌딩하고; 과립화하고(습식 또는 건식); 팩키징 하거나, 충전시키고, 기타 제조 단계 동안 처리하고/하거나 수송할 경우, 생물학적 활성제와 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기를 전달하는 통상의 방법으로 제조된 분말보다 우수한 분말 처리 특성을 갖는다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제의 분말 처리 특성은 통상의 공정을 사용하는 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 분말 처리 특성에 비해 향상된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하는 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 분말 유동성에 비해 우수한 분말 유동성을 갖는다. 이는 물질의 처리 동안의 특별한 이점이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하는 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 정전하에 비해 보다 낮은 정전하를 갖는다. 바람직하게는, 생성물의 정전하는 10nC/g 미만, 5nC/g 미만, 3nC/g 미만, 2nC/g 미만, 1.5nC/g 미만, 1.25nC/g 미만, 1nC/g 미만, 0.75nC/g 미만, 0.5nC/g 미만, 0.25nC/g 미만 또는 0.1nC/g 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 응집 프로파일에 비해 보다 낮은 응집성을 갖는다. 바람직하게는, 분말 레올로지에 의해 측정된, 생성물의 특정 에너지(낮은 값은 적은 응집성을 나타낸다)는 12mJ/g 미만, 10mJ/g 미만, 9mJ/g 미만, 8mJ/g 미만, 7mJ/g 미만, 6mJ/g 미만, 5mJ/g 미만, 4mJ/g 미만 또는 3mJ/g 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 응집 경향에 비해 낮은 응집 경향을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 스테인레스 강, 유리, 플라스틱, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌에 한정되지 않는 기타 재료에 대해 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제의 점착 경향에 비해 낮은 점착 경향을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 증가된 균일성을 갖는다. 바람직하게는, 생물학적 활성제는 다수의 공정 단계 및 재료에 대한 변형에도 불구하고 이의 우수한 균일성을 유지한다. 바람직하게는, 생물학적 활성제는 일부 분리 수준에도 불구하고, 이의 우수한 균일성을 유지한다. 예를 들어, 가변적 크기의 생물학적 물질 입자가 분리되어도, 입자 중의 균일한 활성량은 유지된다. 바람직하게는, 블렌드 전반에 걸쳐(분리 후에도) 생물학적 활성제의 함량 균일성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0%로 이루어진 그룹으로부터 선택된 퍼센트 미만이거나 동일한 평균 함량 퍼센트로부터 가변적이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법으로 제조된 복합 입자는 생물학적 활성제 및 매트릭스 재료를 모두 포함하고, 이들 복합 입자는 통상의 공정으로 제조된 것에 비해 증가된 균일성을 갖는다. 이는 약제를 제조하는데 이점을 갖고, 이에 의해 본 발명의 방법으로 제조된 복합 입자는 사용할 준비가 되고, 제제화될 수 있도록 재료를 벌크하게 할 추가의 부형제의 첨가를 필요로 하지 않는다. 또한, 본 발명의 방법으로 제조된 복합 입자는 생물학적 활성제 및 매트릭스 재료를 모두 포함하고, 이들 복합 입자는 통상의 공정으로 제조된 것들에 비해 우수한 유동성을 갖는다.
이는 나노입자 및/또는 미립자의 제조에서 상당한 이점이 된다. 예를 들어, 통상의 공정에 의해 미분된 활성물의 제제화 동안, 활성물은 벌크화 부형제와 블렌딩한 다음, 조심스럽게 추가로 처리하여(생성물 유동을 향상시키기 위한 건식 또는 습식 과립화) 불량한 함량 균일성의 분리를 피해야 한다. 그러나, 본 발명에 의해 제조된 활성물(이는 1㎛ 미만의 크기로 제조될 수 있고, 숙련가는 상당히 악화된 분리 문제를 가질 것으로 기대한다)은 동일한 방법으로 통상의 공정으로 제조된 활성물에 비해 우수한 균일성을 갖는 매트릭스 재료와 복합 입자로 제조되고, 추가의 처리 단계를 필요로 하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 감소된 수준의 분진을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 향상된 레올로지를 갖는다.
바람직하게는, 생성물의 전단 응력은 3kPa 미만, 2.75kPa 미만, 2.5kPa 미만, 2.35kPa 미만, 2.25kPa 미만, 2.1kPa 미만, 2.0kPa 미만, 1.85kPa 미만, 1.75kPa 미만, 1.50kPa 미만, 1.25 kPa 또는 1.0kPa 미만의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생성물의 기본적인 유동 에너지는 500mJ 미만, 450mJ 미만, 400mJ 미만, 375mJ 미만, 350mJ 미만, 325mJ 미만, 300mJ 또는 250mJ 미만의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 감소된 분리성을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 증가된 벌크 밀도 또는 탭 벌크 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 생성물의 벌크 밀도는 0.3g/ml 초과, 0.4g/ml 초과, 0.45g/ml 초과, 0.5g/ml 초과, 0.55g/ml 초과, 0.60g/ml 초과, 0.65g/ml 초과, 0.7g/ml 초과, 0.75g/ml 초과, 0.80g/ml 초과, 0.85g/ml 초과, 0.90g/ml 초과 또는 1.0g/ml 초과로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생성물의 탭 벌크 밀도는 0.3g/ml 초과, 0.4g/ml 초과, 0.45g/ml 초과, 0.5g/ml 초과, 0.55g/ml 초과, 0.60g/ml 초과, 0.65g/ml 초과, 0.7g/ml 초과, 0.75g/ml 초과, 0.80g/ml 초과, 0.85g/ml 초과, 0.90g/ml 초과 또는 1.0g/ml 초과로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 카 지수(Carr's index)에 의해 규정된 분말 유동성이 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 우수하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 낮은 압축성을 갖는다. 바람직하게는, 분말 유량계를 사용하여 측정된 % 압축성은 그룹 30, 25, 20, 17, 15, 13 및 10에 대해 선택된 % 미만이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 증가된 투과성을 갖는다. 바람직하게는, 압력이 분말 유량계에서 분말 상을 교차하여 강하될 때 측정된 압력 강하(여기서, 낮은 압력 강하는 우수한 투과성을 나타낸다)는 20mBar 미만, 15mBar 미만, 10mBar 미만, 7mBar 미만, 5mBar 미만, 4mBar 미만 또는 3mBar 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 보다 높은 최소 점화 에너지를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 보다 높은 호퍼 유량을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 보다 작은 임계 오리피스 직경을 갖는다, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 보다 작은 안식각을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 생물학적 활성제는 통상의 공정을 사용하여 제조된 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제에 비해 보다 작은 동적 안식각을 갖는다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드의 분말 처리 특성은 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 분말 처리 특성에 비해 향상된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 분말 유동성에 비해 우수한 분말 유동성을 갖는다. 이는 재료의 처리 동안의 특별한 이점이다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 정전하에 비해 보다 낮은 정전하를 갖는다. 바람직하게는, 생성물의 정전하는 10nC/g 미만, 5nC/g 미만, 3nC/g 미만, 2nC/g 미만, 1.5nC/g 미만, 1.25nC/g 미만, 1nC/g 미만, 0.75nC/g 미만, 0.5nC/g 미만, 0.25nC/g 미만 또는 0.1nC/g 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 응집 프로파일에 비해 보다 낮은 응집성을 갖는다. 바람직하게는, 분말 레올로지에 의해 측정된, 생성물의 특정 에너지(낮은 값은 작은 응집성을 나타낸다)는 12mJ/g 미만, 10mJ/g 미만, 9mJ/g 미만, 8mJ/g 미만, 7mJ/g 미만, 6mJ/g 미만, 5mJ/g 미만, 4mJ/g 미만 또는 3mJ/g 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 응집 경향에 비해 낮은 응집 경향을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 스테인레스 강, 유리, 플라스틱, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌에 한정되지 않는 기타 재료에 대해 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드의 점착 경향에 비해 낮은 점착 경향을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 증가된 균일성을 갖는다. 바람직하게는, 생물학적 활성제는 다수의 공정 단계 및 재료에 대한 변형에도 불구하고 이의 우수한 균일성을 유지한다. 바람직하게는, 생물학적 활성제는 일부 분리 수준에도 불구하고, 이의 우수한 균일성을 유지한다. 예를 들어, 가변적 크기의 생물학적 물질 입자가 분리되어도, 입자 중의 균일한 활성물의 양은 유지된다. 바람직하게는, 블렌드 전반에 걸쳐(분리 후에도) 생물학적 활성제의 함량 균일성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0%로 이루어진 그룹으로부터 선택된 퍼센트 미만이거나 동일한 평균 함량 퍼센트로부터 가변적이다.
바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 감소된 수준의 분진을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 향상된 레올로지를 갖는다.
바람직하게는, 생성물의 전단 응력은 3kPa 미만, 2.75kPa 미만, 2.5kPa 미만, 2.35kPa 미만, 2.25kPa 미만, 2.1kPa 미만, 2.0kPa 미만, 1.85kPa 미만, 1.75kPa 미만, 1.50kPa 미만, 1.25 kPa 또는 1.0kPa 미만의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생성물의 기본적인 유동 에너지는 500mJ 미만, 450mJ 미만, 400mJ 미만, 375mJ 미만, 350mJ 미만, 325mJ 미만, 300mJ 또는 250mJ 미만의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 감소된 분리성을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 증가된 벌크 밀도 또는 탭 벌크 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 블렌드의 벌크 밀도는 0.3g/ml 초과, 0.4g/ml 초과, 0.45g/ml 초과, 0.5g/ml 초과, 0.55g/ml 초과, 0.60g/ml 초과, 0.65g/ml 초과, 0.7g/ml 초과, 0.75g/ml 초과, 0.80g/ml 초과, 0.85g/ml 초과, 0.90g/ml 초과 또는 1.0g/ml 초과로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 블렌드의 탭 벌크 밀도는 0.3g/ml 초과, 0.4g/ml 초과, 0.45g/ml 초과, 0.5g/ml 초과, 0.55g/ml 초과, 0.60g/ml 초과, 0.65g/ml 초과, 0.7g/ml 초과, 0.75g/ml 초과, 0.80g/ml 초과, 0.85g/ml 초과, 0.90g/ml 초과 또는 1.0g/ml 초과로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 하우스너 비 또는 카 지수에 의해 규정된 분말 유동성이 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 우수하다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 낮은 압축성을 갖는다. 바람직하게는, 분말 유량계를 사용하여 측정된 % 압축성은 그룹 30, 25, 20, 17, 15, 13 및 10에 대해 선택된 % 미만이다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 증가된 투과성을 갖는다. 바람직하게는, 압력이 분말 유량계에서 분말 상을 교차하여 강하될 때 측정된 압력 강하(여기서, 낮은 압력 강하는 우수한 투과성을 나타낸다)는 20mBar 미만, 15mBar 미만, 10mBar 미만, 7mBar 미만, 5mBar 미만, 4mBar 미만 또는 3mBar 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 보다 높은 최소 점화 에너지를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 보다 높은 호퍼 유량을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 보다 작은 임계 오리피스 직경을 갖는다, 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 보다 작은 안식각을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명을 사용하여 제조된 블렌드는 통상의 공정을 사용하여 제조된 (동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 생물학적 활성제를 함유하는) 블렌드에 비해 보다 작은 동적 안식각을 갖는다.
예를 들어, 당해 방법은 생물학적 활성제가 제조되고, 처리되고, 제제화되고, 최종적으로 캡슐에 저장될 경우 동일하거나 유사하거나 보다 큰 입자 크기의 통상의 분말에 비해 분말 처리 특성을 향상시킨다. 재료를 분산 장치로부터 캡슐로 보다 용이하게 부어 넣는다. 재료는 캡슐에서 원활하게 유동하고, 부을 때 상당히 응집되지 않고, 임의의 처리 장치 또는 컨테이너에 상당히 부착되지 않고, 따라서 상당한 생성물 손실을 유도하지 않도록 향상된 유동성을 갖는다. 이의 정적인 파라메터는 재료가 분산 장치 또는 컨테이너에 부착되지 않도록 향상된다. 분말 처리 특성은 효율적으로 제조되고, 처리되고 불량한 생성물 유동, 높은 응집성, 높은 점착성 및 높은 정적 특성으로부터 재료의 상당한 손실 없이 저장될 수 있도록 향상된다. 분말 처리 특성은 제조되어 USP에 제시된 검정 및 함량 균일성 요건을 충족시킬 수 있도록 향상된다. 재료는 건조시 향상된 분말 처리 특성을 갖는다. 재료는 추가의 작용성 부형제와 배합될 경우 향상된 분말 처리 특성을 갖는다. 예를 들어, 재료는 붕해제, 결합제, 습윤제, 충전제, 붕해제, 결합제, 습윤제 등과 배합시 블렌딩된 재료를 통해 활성물의 분리 또는 균일성에 관한 문제가 존재하지 않을 정도로 향상된 분말 처리 특성을 갖는다. 분말 처리 특성은 표준 처리 장치, 예를 들어, 롤러 압축기(건식 과립화기) 또는 습식 과립화기를 통해 용이하게 처리될 수 있을 정도로 향상된다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특정하는데 광범위 기술이 이용될 수 있다. 입자크기는 자를 이용하여 측정되기도 하지만, 입자 크기를 나타내도록 해석되는 물리적 현상도 측정되기 때문에, 당업자들이라면 거의 모든 이들 기술이 실제 입자 크기를 물리적으로 측정하는 것은 아니라는 것을 알고 있다. 해석 과정의 일부로서 수학적 계산에 가정이 필요할 수 있다. 이러한 가정으로 동등한 구형 입자 크기 또는 유체학적 반경을 유도할 수 있다.
다양한 이들 방법중에서도, 두가지 측정 방법이 가장 일반적으로 사용되고 있다. '동적광산란' (DLS)으로도 알려져 있는 광자상관측정법 (PCS)이 크기가 10 미크론 미만인 입자를 측정하는데 보통 사용된다. 전형적으로, 이 측정에 따라 수 분포의 평균 크기로 종종 표현되는 동등한 유체학적 반경이 산출된다. 다른 일반적인 입자 크기 측정은 100nm 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하는데 보통 사용되는 레이저 회절이다. 이 기술은 중간 입자 크기 또는 제시된 크기 아래의 입자%와 같은 기술어를 이용하여 표현될 수 있는 동등한 구형 입자의 용적 분포를 계산한다.
당업자들은 상이한 특정화 기술, 예컨대 광자상관측정법 및 레이저 회절이 전체적인 입자의 상이한 성질을 측정한다는 것을 인식하고 있다. 따라서, 다중 기술은 "입자 크기가 무엇일까"에 대한 문제에 여러가지 답을 줄 것이다. 이론적으로는, 각 기술 측정에 대한 여러 변수들을 전환시키고 비교할 수 있지만, 현실적인 입자 시스템에서 이는 실현성이 없다. 따라서, 본 발명을 기술하기 위해 사용된 입자 크기는 각각 이들 두가지 일반적인 측정 기술과 관련된 두개의 상이한 값 세트로서 주어질 것이어서, 양 기술에 대해 측정을 행한 후 본 발명의 내용을 평가할 수 있을 것이다. 광자상관측정장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "수 평균 입자 크기"는 개수를 기초로 결정된 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절 장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "중간 입자 크기"는 동등한 구형 입자의 용적을 기초로 결정된 중간 입자 직경으로 정의된다. 용어 중간이 사용되는 경우, 이는 전체 집단의 50%가 이 크기보다 크거나 작게 전체 집단을 반으로 나눈 입자 크기를 나타내기 위한 것으로 이해하여야 한다. 중간 입자 크기는 종종 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사한 방식으로 쓰여진다. 본원에 사용된 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사 표현은 '중간 입자 크기'를 의미하도록 취해질 것이다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 x 번째 분포 백분위수를 가리킨다; 따라서, D90은 90번째 백분위수를, D95는 95번째 백분위수 등등을 나타낸다. 예시로 D90은 D(0.90) 또는 D[0.9] 또는 유사 표현으로 나타내어질 수 있다. 중간 입자 크기 및 Dx 대문자 D 또는 소문자 d는 상호호환적이며, 동일한 의미를 가진다.
레이저 회절 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 측정된 입자 크기 분포를 표현하는 다른 일반적으로 사용되는 방식은 지정 크기 아래 또는 위에 있는 분포%를 나타내는 것이다. "% <"로도 쓰여지는 용어 "백분율 미만"은 지정 크기 아래에 있는 입자 크기 분포의 용적 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % <1000nm이다. "%>"로도 쓰여지는 용어 "백분율 초과"는 지정 크기 위에 있는 입자 크기 분포의 용적 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % >1000nm이다.
본 발명을 설명하기 위해 사용된 입자 크기는 사용시 또는 사용 직전에 측정된 입자 크기를 의미하도록 취해져야 한다. 예를 들어, 입자 크기는 물질을 본 발명의 밀링 방법에 적용시키고 2 개월후에 측정된다. 바람직한 형태로, 입자 크기는 밀링 1 일후, 밀링 2 일후, 밀링 5 일후, 밀링 1 개월후, 밀링 2 개월후, 밀링 3 개월후, 밀링 4 개월후, 밀링 5 개월후, 밀링 6 개월후, 밀링 1 년후, 밀링 2 년후, 밀링 5 년후로 구성된 군중에서 선택되는 시간에 측정된다,
본 발명의 방법에 적용되는 많은 물질은 입자 크기가 용이하게 측정될 수 있다. 활성 물질이 수난용성이고 밀링된 매트릭스의 수용해도가 우수한 경우, 분말은 수성 용매에 단순히 분산될 수 있다. 이러한 시나리오상, 매트릭스는 활성 물질이 용매에 분산되도록 용해된다. 이어, 이 현탁물을 PCS 또는 레이저 회절 등의 기술로 측정할 수 있다. 활성 물질이 실질적인 수성 용해도를 가지거나, 매트릭스가 수계 분산물에 용해도가 낮은 경우, 정확한 입자 크기를 측정하기에 적당한 방법을 아래에 예시하였다.
1. 불용성 매트릭스, 예컨대 미정질 셀룰로스가 활성 물질의 측정을 방해하는 경우, 분리 기술, 예컨대 여과 또는 원심분리를 이용하여 활성 물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 임의 활성 물질을 분리 기술로 제거하여 고려해야 하는지를 결정하기 위해 다른 보조 기술이 또한 필요할 수 있다.
2. 활성 물질이 물에 너무 잘 용해되는 경우, 입자 크기를 측정하는데 다른 용매가 평가될 수 있다. 용매가 활성 물질은 난용성이지만, 매트릭스에 우수한 용매인 것으로 밝혀진 경우, 측정은 비교적 간단할 수 있다. 이러한 용매를 찾는 것이 어려운 경우 둘 다 불용성인 용매 (예컨대 이소-옥탄)에서 매트릭스 및 활성 물질 조합을 측정하기 위한 다른 방법이 이용될 수 있다. 이어, 분말을 활성 물질이 가용성이나 매트릭스는 가용성이 아닌 다른 용매에서 측정할 수 있다. 매트릭스 입자 크기를 측정한 것과 매트릭스 및 활성 물질의 크기를 함께 측정한 것을 이용하여 활성 물질의 입자 크기를 해석할 수 있다.
3. 일부 경우에는, 이미지 분석을 이용하여 활성 물질의 대략적인 입자 크기 분포를 얻을 수 있다. 적합한 이미지 측정 기술은 투과전자현미경 (TEM), 주사전자현미경 (SEM), 광현미경 및 공초점 현미경을 포함한다. 또한, 이들 표준 기술외에, 활성 물질 및 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 일부 추가의 기술이 병행하여 사용될 필요가 있다. 물질의 화학적 구성에 따라, 포함될 수 있는 가능한 기술은 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법이다.
기타 정의
본원 명세서를 통해, 문맥상 달리 언급이 없으면, "건식 밀"이란 문구 또는 그의 변형어구, 예컨대 "건식 밀링"은 적어도 액체가 실질적으로 존재하지 않는 상태에서의 밀링을 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 액체가 존재한다면, 밀의 함량은 건조 분말의 특성을 유지하는 양으로 존재한다.
"유동가능한"은 분말이 약학 조성물 및 제제를 제조하는데 사용되는 전형적인 장치를 사용하여 추가 처리하기에 적합한 물리적 특성을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 선택된 용어에 대한 기타 정의는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
용어 "제분가능한(millable)"은 분쇄 매트릭스가 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 일 양태에 있어서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 그 입자 크기가 생물학적 활성 물질에 비할만하다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 감소되나, 생물학적 활성 물질 정도로 작지는 않다.
본원에서 사용된 선택된 다른 용어는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
구체예
일 양태로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스의 혼합물을 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀에서, 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 생성하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하여, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이어, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하여 밀로부터 제거할 수 있다.
일 측면에서, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물이 추가로 처리될 수 있다. 또 다른 측면에서, 분쇄 매트릭스를 생물학적 활성 물질의 입자로부터 제거할 수 있다. 그밖의 다른 측면에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 미립자 생물학적 활성 물질로부터 제거한다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 미립자 형태의 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 밀링된 활성 물질의 재-응집을 억제하기에 충분하다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질, 상기 생물학적 활성 물질을 사용하여 제조된 약제 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
공업 규모
본 발명은 생물학적 활성 물질의 입자가 본원에 기재된 건식 밀링 공정에 의해 공업 규모로 제조될 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면에서, 당해 공정으로 제조된 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 20,000nm 이하이다. 또 다른 일 측면에서, 당해 공정으로 제조된 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 10,000nm 이하이다. 또 다른 놀라운 측면에서, 당해 공정으로 제조된 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 5000nm 이하이다. 또 다른 놀라운 측면에서, 당해 공정으로 제조된 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 2000nm 이하이다. 또 다른 놀라운 측면에서, 당해 공정으로 제조된 생물학적 활성 물질의 입자 크기는 1000nm 이하이다. 이는 매우 효율적이고 비용 효과적인 공정을 제공할 수 있다.
제조 비용을 절감하는 한 가지 주요 목표는 나노입자를 제거될 필요가 없는 물질로 캡슐화시키는 것이다. 이는 통상의 제형화 기술을 사용하여 매트릭스 캡슐화 나노입자를 직접 최종 제품으로 진행시킬 수 있는 단순한 제조 공정을 가능하게 한다. 이를 수행하기 위해, 매트릭스 내에 사용된 물질은 산업적 조정장치에 허용가능해야 한다. 몇몇 경우, 물질은 허용될 수 있지만, 제한된 양으로만 허용될 수 있다. 매트릭스 선택의 또 다른 측면은 기능성이다. 우수한 캡슐화 나노입자를 생성하는 몇몇 매트릭스는 안전성 관점에서 허용될 수 있지만, 이들 물질은 정제 등의 복용형의 제조를 제한할 수 있다.
용해 프로파일 개선
당해 공정은 용해 프로파일이 개선된 생물학적 활성 물질을 제공한다. 개선된 용해 프로파일은 생물학적 활성 물질의 생체내 생체이용성의 개선을 비롯하여 상당한 이점을 가진다. 바람직하게는, 개선된 용해 프로파일은 시험관내에서 관찰된다. 다른 한편으로, 개선된 용해 프로파일은 생체내에서 개선된 생체이용성 프로파일 관측으로 관찰된다. 물질의 시험관내 용해 프로파일을 결정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 시험관내 개선된 용해 프로파일을 결정하기에 적합한 방법은 용액중 샘플 물질의 농도를 시간 경과에 따라 측정하여 샘플 물질에서 얻은 결과를 대조 샘플에서 얻은 결과와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 용액 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것 (가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 물질의 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다. 본원에서 측정 샘플은 본원에 기재된 본 발명의 공정에 적용되는 생물학적 활성 물질과 분쇄 매트릭스 및/또는 다른 첨가제의 혼합물로 정의된다. 본원에서 대조 샘플은 측정 샘플중 성분들의 물리적 혼합물 (본원에 기재된 공정에 적용되지 않음)로 정의되며, 측정 샘플로서 활성제, 매트릭스 및/또는 첨가제의 상대 비율은 동일하다. 용해도를 측정하기 위해 샘플의 원형 제제가 또한 사용될 수 있다. 이 경우, 대조 샘플이 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 생체내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 측정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 인간에서 개선된 용해 프로파일을 측정하기에 적합한 방법은 활성 물질의 흡수 속도를 측정하기 위한 용량 전달 후 샘플 화합물의 혈장 농도를 특정 시간에 걸쳐 측정하고, 샘플 화합물의 결과를 대조군의 것과 비교함으로써 얻을 수 있다. 샘플 화합물이 대조군보다 짧은 시간에 피크 혈장 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것 (가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 화합물의 생체이용성 및 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다.
바람직하게는, 시험관내에서 관찰하였을 때 관련 위장 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 바람직하게는, 측정 샘플을 대조 화합물과 비교하였을 때 용해 개선을 나타내기에 유리한 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 시험관내 샘플 또는 생체내 샘플중 화합물의 농도를 정량하기에 적합한 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 분광법 또는 방사성동위원소 표지의 사용을 포함한다. 바람직한 일 양태에 있어서, 용해도의 정량 방법은 pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7.3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14로 구성된 군중에서 선택되는 pH 또는 상기 임의 군에서 pH 단위가 0.5인 pH 용액에서 결정된다.
결정화 프로파일
생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형 프로파일
생물학적 활성 물질의 무정형 함량을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택으로 본 발명의 방법에 특정 이점을 제공한다.
본 발명의 방법의 매우 이로운 적용은 수난용성 생물학적 활성 물질과 관련하여서 수용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이는 적어도 두가지 이점을 제공한다. 첫째는 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말을 물에 위치시키면 - 예컨대 경구 약제의 부분으로 분말이 소화되어 - 매트릭스가 용해되어 최대 표면적이 용액에 노출되도록 미립자 활성 물질을 방출함으로써 활성 화합물이 신속히 용해될 수 있도록 할 수 있다는 것이다. 두번째 이점은, 필요하다면 추가 처리 또는 제제화 전에 매트릭스를 제거하거나, 또는 부분적으로 제거할 수 있다는 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 이점은, 특히 농약 사용 분야에서, 살진균제와 같은 생물학적 활성 물질이 건조 분말 또는 현탁물 부분으로 통상 전달되는 경우 수불용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 수불용성 매트릭스의 존재는 예컨대 비견뢰도 증가와 같은 혜택을 제공할 것이다. 이론적인 결부없이, 제분가능한 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 (입자 크기 감소를 포함하나 이에 제한되지 않음)는 입자 크기가 더 큰 분쇄 매트릭스보다 효과적인 희석제로 작용함으로써 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단된다. 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 약제에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 약제의 제조방법, 제조된 약제 및 및 상기 약제에 의해 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
유사하게는, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 농약, 예컨대 살충제, 살진균제, 또는 제초제의 담체에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 미립자 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 및 제조된 농화학적 조성물을 포함한다. 약제는 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게는, 농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
매우 바람직한 양태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질보다 경질이며, 따라서 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 활성 물질의 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 이론적인 결부없이, 이러한 상황에서 제분가능한 분쇄 매트릭스는 제2 경로를 통해 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단되며, 건식 밀링 조건하에 생성된 분쇄 매트릭스의 소형 입자는 생물학적 활성 물질과 더 많이 상호작용을 한다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 밀링된 생물학적 활성 물질의 재응집을 억제하도록 개선하는데 충분하다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스이 물리적 분해 정도는 활성 물질의 입자의 재응집을 억제하기에 충분하다. 분쇄 매트릭스는 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 본 발명의 밀링 조건하에서 생물학적 활성 물질과 화학적으로 반응성이 있도록 선택되지 않는다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 생물학적 활성 물질과 밀링될 분쇄 매트릭스를 필요로 한다; 즉, 분쇄 매트릭스는 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해되어 감소된 입자 크기를 갖는 동시에 생물학적 활성 물질의 미립자 형성 및 보유를 돕는다. 필요한 정확한 분해 정도는 분쇄 매트릭스 및 생물학적 활성 물질의 특정 성질, 생물학적 활성 물질 대 분쇄 매트릭스의 비, 및 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자의 입자 크기 분포에 따라 달라질 것이다.
필요한 분해를 제공하기 위해 필요한 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 정확한 밀링 조건에 좌우된다. 예를 들어, 경질 분쇄 매트릭스는 보다 격렬한 건식 밀링 조건에 적용되는 충분한 정도로 분해될 수 있다. 건식 밀링 조건하에서 제제의 분해 정도를 좌우할 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 경도, 파괴 인성 및 취성도 등의 지수로 측정되는 경도, 견고성도를 포함한다.
처리동안 입자를 반드시 파괴시켜 밀링동안 복합 마이크로구조가 발생하도록 하기 위해, 생물학적 활성 물질의 경도가 낮은 (전형적인 모스(Mohs) 경도가 7 미만) 것이 바람직하다. 바람직하게는, 경도는 모스 경도 스케일로 측정된 것으로 3 미만이다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 저마모성이다. 매질 밀의 밀링 바디 및/또는 밀링 챔버에 의한 분쇄 매트릭스중 생물학적 활성 물질의 혼합물의 오염을 최소화하기 위해 저마모성인 것이 바람직하다. 밀링-기반 오염물 수준을 측정하여 간접 마모성 표시를 구할 수 있다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링동안 응집 경향이 낮다. 밀링중 응집 경향을 객관적으로 정량화하는 것이 어렵긴 하지만, 건식 밀링이 진행됨에 따라 매질 밀의 밀링 바디 및 밀링 챔버상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" 수준을 주관적으로 측정하는 것은 가능하다. 분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
일 양태로, 분쇄 매트릭스는 다음중에서 선택되는 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 조합물일 수 있다: 폴리올 (당 알콜), 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 모노사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 디사카라이드 및 트리사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 폴리사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 다른 탄수화물, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 부형제, 화학적으로 변형된 부형제, 예컨대 전호화 (또는 부분) 전분, 변형 셀룰로스, 예컨대 HPMC, CMC, HPC, 장용 폴리머 코팅, 예컨대 하이프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (Aquacoat®), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (Sureteric®), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT®), 및 폴메타크릴레이트 (Eudragit® 및 아크릴- EZE®), 유제품, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 다른 기능성 부형제, 유기산, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 유기산의 접합염, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 무기물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨이 예시되나 이로 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속의 탄산수소염, 암모늄 염 (또는 휘발성 아민염), 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 다른 무기물, 예를 들어 (한정되는 것은 아님), 서멀 실리카, 쵸크, 운모, 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 다른 클레이 또는 클레이 유도체 또는 규산알루미늄, 계면활성제 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민.
바람직한 양태에 있어서, 분쇄 매트릭스는 제약 업자들에 의해 GRAS로 간주되는 (일반적으로 안전한 것으로 간주되는) 매트릭스이다.
또 다른 바람직한 측면에서, 2 이상의 적합한 매트릭스, 예컨대 상술된 것의 배합물이 개선된 성질, 예컨대 케이킹 감소 및 보다 큰 입자 크기 감소 개선을 제공하기 위해 분쇄 매트릭스로 사용될 수 있다. 매트릭스가 상이한 용해도를 가짐으로써 한 매트릭스의 제거 또는 부분적 제거가 가능하면서 다른 매트릭스 또는 다른 매트릭스 부분은 남겨 생물학적 활성 물질의 캡슐화 또는 부분 캡슐화를 제공하는 경우, 조합 매트릭스가 또한 유리할 수 있다.
방법의 또 다른 매우 바람직한 측면은 매트릭스중에 적합한 밀링 조제를 포함시켜 밀링 성능을 개선하는 것이다. 밀링 성능 개선은 예컨대, 케이킹 감소 또는 밀로부터 분말의 고도 회수를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
적합한 밀링 조제의 예에는 계면활성제, 폴리머 및 무기물, 예컨대 실리카 (콜로이드성 실리카 포함), 규산알루미늄 및 클레이가 포함된다.
적합한 밀링 조제를 만들 수 있는 계면활성제는 광범위하다. 매우 바람직한 형태는 계면활성제가 고체이거나, 또는 고체로 제조될 수 있는 것이다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머중에서 선택된다.
바람직하게는, 밀링 조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택되는 농도를 가진다.
밀링 바디
본 발명의 방법에서, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고, 강성이다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 불활성"이란 밀링 바디가 생물학적 활성 물질 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않음을 의미한다.
상술한 바와 같이, 밀링 바디는 밀링 공정시 실질적으로 파괴 및 부식에 내성이다.
밀링 바디는 바람직하게는 각종 평활, 규칙적 형상, 평탄 또는 만곡 표면중 임의 것을 가질 수 있고, 날카롭거나 융기된 모서리를 갖지 않는 바디 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 직원형 형상의 바디 형태일 수 있다. 바람직하게는, 밀링 바디는 비드, 볼, 구체, 막대, 직원형, 드럼 또는 반경-끝 직원형 (즉, 실린더와 동일한 반경의 반구형을 갖는 직원형)의 하나 이상의 형태로 제공된다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 특성에 따라, 밀링 매질 바디는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 10 mm의 유효 중간(mean) 입자 직경 (즉, "입자 크기")을 가진다.
밀링 바디는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대 세라믹, 유리, 금속 또는 폴리머 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이며, 일반적으로 우수한 경도 (즉, RHC 60-70), 원마도, 고내마모성, 및 좁은 크기 분포를 지니며, 예를 들어, 52100 타입의 크롬 스틸, 316 또는 440C 타입의 스테인레스강 또는 1065 타입의 고탄소강으로 제조된 볼을 포함할 수 있다.
바람직한 세라믹은 예를 들어, 바람직하게는 충분한 경도 및 내파괴성을 가져 밀링동안 잘리거나 파쇄되지 않고 충분한 고밀도를 가지는 광범위 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 밀링 매질에 적합한 밀도는 약 1 내지 15 g/cm3, 바람직하게는 약 1 내지 8 g/cm3 범위일 수 있다. 바람직한 세라믹은 동석, 산화알루미늄, 산화지르콘, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화 산화지르콘, 마그네시아-안정화 산화지르콘, 실리콘 니트라이드, 실리콘 카바이드, 코발트-안정화 텅스텐 카바이드 등 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 유리 밀링 매질은 구형 (예: 비드)이며, 좁은 크기 분포를 갖고, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무납 소다 석회 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 폴리머 밀링 매질은 바람직하게는 실질적으로 구형이며, 밀링동안 잘리거나 파쇄되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분한 경도 및 견고성도를 갖고 제품의 오염을 최소화하기 위한 내마모성을 가지면서 불순물, 예컨대 금속, 용매, 및 잔류 모노머를 함유하지 않는 다양한 폴리머 수지로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리머 수지는, 예를 들어, 가교화 폴리스티렌, 예컨대 디비닐벤젠과 가교화된 폴리스티렌, 스티렌 코폴리머, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. (기계화학적 합성과 반대로) 물질이 매우 작은 입자 크기로 축소되도록 분쇄하기 위해 폴리머 밀링 매질을 사용하는 것에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705호 및 5,500,331호에 기술되었다. 폴리머 수지는 전형적으로 밀도 범위가 약 0.8 내지 3.0 g/cm3이다. 고밀도 폴리머 수지가 바람직하다. 다른 한편으로, 밀링 매질은 폴리머 수지가 흡착된 조밀한 코어 입자를 가지는 복합 입자일 수 있다. 코어 입자는 밀링 매질로서 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르콘, 스테인레스강 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 코어 물질은 밀도가 약 2.5 g/cm3을 초과한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 밀링 매질은 강자성 물질로 형성되기 때문에 자성 분리 기술의 사용으로 밀링 매질이 마모되어 초래되는 오염물의 제거 촉진이 가능하다.
각 형태의 밀링 바디는 그의 고유 이점을 갖는다. 예를 들어, 금속은 비중이 가장 높아서, 충격 에너지 증가로 분쇄 효율이 증가한다. 금속 비용 범위는 낮은 것에서 높은 것에 이르기 까지 다양하나, 최종 제품의 금속 오염이 문제가 될 수 있다. 비용이 저렴하고 0.004 mm 정도로 낮은 비드 크기가 가능하다는 점에서, 유리가 유리하다. 그러나, 유리의 비중은 다른 매질의 것보다 떨어지며, 밀링 시간이 훨씬 더 많이 필요하다. 마지막으로, 저마모 및 오염, 세정 용이 및 고경도 측면에서 세라믹이 유리하다.
건식 밀링
본 발명의 건식 밀링 공정에서, 결정, 분말 등의 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 밀링 챔버에서 적당한 비율로 다수 밀링 바디와 조합되어 예정된 시간동안 예정된 진탕 강도로 기계적으로 진탕된다 (예컨대, 교반 존재 또는 부재). 전형적으로, 밀링 장치는 외부 진탕 적용으로 다양한 병진, 회전 또는 반전 운동, 또는 이들의 조합을 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용시키거나, 회전축을 통해 날, 프로펠러, 임펠러 또는 패들에서 끝나는 내부 진탕 적용에 의해서 또는 이들 두 작용의 조합으로 밀링 바디에 운동성을 부여하도록 사용된다.
밀링동안, 밀링 바디에 부여된 운동성으로 밀링 바디와 입자 생물학적 활성 물질의 입자 및 분쇄 매트릭스 사이에 상당한 강도를 지니는 다수의 충격 또는 충돌뿐만 아니라 전단력이 인가될 수 있다. 밀링 바디에 의해 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성격 및 강도는 밀링 장치의 종류; 발생된 힘의 강도, 공정의 운동학적 측면; 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 밀링 바디의 중량비; 밀링 시간; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 물리적 성질; 활성화동안 존재하는 대기 등을 포함하는 각종 처리 변수에 영향을 받는다.
유리하게는, 매질 밀은 기계적 압축력 및 전단 스트레스를 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 반복하여 연속적으로 적용할 수 있다. 적합한 매질 밀은 고에너지 볼, 모래, 비드 또는 펄 밀, 바스켓 밀, 플래너터리 밀, 진동 작용 볼 밀, 다축 진탕기/믹서, 교반 볼 밀, 수평 소형 매질 밀, 다환 분말화 밀 등, 예를 들어 소형 밀링 매질을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 밀링 장치는 또한 하나 이상의 회전축을 가질 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태로, 건식 밀링은 볼 밀에서 수행된다. 이하 명세서 부분에서는 건식 밀링과 관련하여 볼 밀을 예로 들어 설명된다. 이러한 타입의 밀의 예로는 어트리터 밀, 장동 밀, 타워 밀, 플래너터리 밀, 진동 밀 및 중력 의존형 볼 밀이 있다. 본 발명의 방법에 따른 건식 밀링이 볼 밀링 이외의 다른 임의 적합한 수단으로 행해질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 건식 밀링은 제트 밀, 로드 밀, 롤러 밀 또는 크루셔 밀을 사용하여서도 수행될 수 있다.
생물학적 활성 물질
생물학적 활성 물질은 활성 약제, 기능 식품, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산 및 농약 화합물, 예컨대 살충제, 제초제 및 살진균제, 발아제 등이 예시되나, 이들에 한정되지 않는 수의학 및 인간에 사용하기 위한 화합물을 비롯한 활성 화합물을 포함한다.
다른 생물학적 활성 물질로는 식품, 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 다른 식물 물질, 미네랄, 동물 제품, 패각 및 다른 골격 물질을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다
본 발명의 바람직한 양태로, 생물학적 활성 물질은 유기 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 양태로, 생물학적 활성 물질은 수의학 또는 인간용 유기 치료적 활성 화합물이다.
본 발명의 바람직한 양태로, 생물학적 활성 물질은 무기 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 양태로, 생물학적 활성 물질은 황, 수산화구리, 유기금속성 복합체 또는 옥시염화구리이다.
생물학적 활성 물질은 통상 당업자들에 의해서 용해 성질이 개선되기를 희망하는 물질이다. 생물학적 활성 물질은 통상적인 활성 약제 또는 약물일 수 있으나, 본 발명의 방법은 그의 통상적인 형태에 비해 입자 크기가 감소된 제제 또는 약제에도 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 활성 물질은 활성제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체를 포함한다. 생물학적 활성 물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제, 항진균제, 종양 치료제, 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 예컨대 NSAID 및 COX-2 저해제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (수면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린성 수용체 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 혈액 제제 및 대체제, 심장수축촉진제, 조영매, 기침 억제제 (거담제 및 점액 용해제), 진단 시약, 진단 영상화제, 이뇨제, 도파민작동제 (항파킨슨병제), 지혈제, 면역반응제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상샘 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 약물, 성호르몬(스테로이드 포함), 항앨러지제, 자극제 및 식욕억제제, 교감신경작용제, 갑상샘제, 혈관확장제 및 크산틴을 포함한 공지된 각종 약물 부류로부터 선택될 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
이들 부류의 활성 약제에 대한 내역 및 각 부류에 속하는 종류 목록은 [Martindale's Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)]에서 확인할 수 있으며, 이는 참고로 원용된다. 활성 약제의 또 다른 자료로는 당업자들에게 친숙한 [Physicians Desk Reference (60th Ed., pub. 2005)]가 있다. 활성 약제는 시판되는 것이고/것이거나, 당업자들에게 공지된 기술로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 적합한 약물의 완전 목록은 본원 명세서에서 나열하기에는 너무 길지만, 상술된 일반 약전을 참조함으로써 당업자들은 사실상 본 발명의 방법에 적용될 수 있는 임의의 약물을 선택할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 방법에 적합한 새로운 화학적 물질 (NCE) 및 다른 활성제는 앞으로 발견될 것이거나, 또는 시판될 것으로 예상된다.
그렇기는 해도, 본 발명의 방법의 일반적 적용성을 고려하여, 생물학적 활성 물질의 보다 특정한 예로서 할로페리돌 (도파민 길항제), DL 이소프로테레놀 하이드로클로라이드 (β-아드레날린성 작용제), 터페나딘 (H1-길항제), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 (β-아드레날린성 길항제), 데스피라민 하이드로클로라이드 (항우울제), 실데파닐 시트레이트, 타달라필 및 바데파닐을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지 않는다. 약한 진통제 (사이클로옥시게나제 저해제), 페남산, 피록시캄, Cox-2 저해제 및 나프록센 등이 모두 제조면에서 유리할 수 있다.
본 발명의 배경기술에서 논의한 바와 같이, 위장 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질이 제조면에서 특히 유리하고, 본 발명의 방법은 위장 pH에서 수난용성인 물질에 특히 유리하게 적용된다.
이러한 물질로는 알벤다졸, 알벤다졸 설폭사이드, 알팍살론, 아세틸 디곡신, 아시클로비르 유사체, 알프로스타딜, 아미노포스틴, 아니파밀, 안티트롬빈 III, 아테놀롤, 아지도티미딘, 베클로브레이트 (beclomethasone), 베클로메타손 (beclomethasone), 벨로마이신, 벤조카인 및 유도체, 베타 카로텐, 베타 엔도르핀, 베타 인터페론, 베자피브레이트, 비노붐, 비페리덴, 브로마제팜, 브로모크립틴, 부신돌롤, 부플로메딜, 부피바카인, 부설판, 카드랄라진, 캄프토테신, 칸탁산틴, 캅토프릴, 카바마제핀, 카보프로스트, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파제돈, 세플루오록심, 세피네녹심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프설로딘, 세프티족심, 클로람부실, 크로모글리신산, 클로니케이트, 시글리타존, 클로니딘, 코르텍솔론, 코르티코스테론, 코르티솔, 코르티손, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A 및 기타 사이클로스포린, 사이타라빈, 데소크립틴, 데소게스트렐, 덱사메타손 에스테르, 예컨대 아세테이트, 데조신, 디아제팜, 디클로페낙, 디데옥시아데노신, 디데옥시이노신, 디기톡신, 디곡신, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고톡신, 딜티아젬, 도파민 길항제, 독소루비신, 에코나졸, 엔드랄라진, 엔케팔린, 에날라프릴, 에포프로스테놀, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에포피브레이트, 에토포시드, 인자 ix, 인자 viii, 펠바메이트, 펜벤다졸, 페노피브레이트, 펙소페네딘, 플루나리진, 플루르비프로펜, 5-플루오로우라실, 플루르아제팜, 포스포마이신, 포스미도마이신, 푸로세미드, 갈로파밀, 감마 인터페론, 젠타마이신, 게페프린, 글리클라지드, 글리피지드, 그리세오풀빈, 합토글로불린, B형 간염 백신, 히드랄라진, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 이부프록삼, 인디나비르, 인도메타신, 요오드화 방향족 x-선 조영제, 예컨대 이오다미드, 이프라트로피움 브로마이드, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 케토티펜 푸마레이트, K-스트로판틴, 라베탈롤, 락토바실리우스 백신, 리도카인, 리도플라진, 리수리드, 리수리드 하이드로젠 말레에이트, 로라제팜, 로바스타틴, 메페남산, 멜팔란, 메만틴, 메술레르긴, 메테르골린, 메토트렉세이트, 메틸 디곡신, 메틸프레드니솔론, 메트로니다졸, 메티소프레놀, 메티프라놀롤, 메트케파미드, 메톨라존, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 미녹시딜, 미소니다졸, 몰시도민, 나돌롤, 나피베린, 나파자트롬, 나프록센, 천연 인슐린, 네사피딜, 니카르디핀, 니코란딜, 니페디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 니트레디핀, 니트로캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 올란자핀, 옥사제팜, 옥스프레놀롤, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 예컨대 페니실린 G 베네타민, 페니실린 O, 페닐부타존, 피코타미드, 핀돌롤, 피포설판, 피레타니드, 피리베딜, 피록시캄, 피르프로펜, 플라스미노게니시 활성제, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레그네놀론, 프로카바신, 프로카테롤, 프로게스테론, 프로인슐린, 프로파페논, 프로파놀롤, 프로펜토필린, 프로포폴, 프로프라놀롤, 랄록시펜, 리파펜틴, 심바스타틴, 반합성 인슐린, 소브레롤, 소마스토틴 및 그의 유도체, 소마트로핀, 스틸라민, 설피날롤 하이드로클로라이드, 설핀피라존, 설록티딜, 수프로펜, 설프로스톤, 합성 인슐린, 탈리놀롤, 탁솔, 탁소테레, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테트라칸 HI, 티아라미드 HCl, 톨메틴, 트라닐라스트, 트리퀼라, 트로만타딘 HCl, 유로키나제, 발리움, 베라파밀, 비다라빈, 비다라빈 인산나트륨 염, 빈블라스틴, 빈부린, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 빈포세틴, 비타민 A, 비타민 E 숙시네이트, 및 x-선 조영제를 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 약물은 중성 물질 또는 염기성 또는 산성 물질뿐만 아니라 산 또는 염기의 염일 수 있다. 구체적으로, 용해성이 개선된 생물학적 활성 물질을 성공적으로 형성하기 위하여, 특정 매트릭스와의 가능한 화학적 반응을 제외하고, 산 또는 염기 그룹을 포함한 화학적 구성원 및 기능성 그룹은 일반적으로 결정 요소가 아니다. 본 발명은 특정 부류, 적용 타입, 화학적 타입 또는 기능 그룹의 어떤 약물에도 제한이 없다. 그보다, 본 발명에 사용하기 위한 생물학적 활성 물질의 적합성은 물질의 기계적 성질로 주로 결정된다. 또한, 일부 생물학적 활성 물질은 입자 제제에 존재하는 경우, 피부를 통한 흡수 혜택을 가질 수 있다. 이러한 생물학적 활성 물질은 볼타렌 (디클로페낙), 로페콕시브 및 이부프로펜을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다.
편의상, 생물학적 활성 물질은 80℃를 초과할 수 있는 비냉각 건식 밀링에 전형적인 온도를 견딜 수 있다. 따라서, 융점이 약 80℃ 이상인 물질이 매우 적합하다. 저융점 생물학적 활성 물질의 경우, 매질 밀은 냉각될 수 있으며, 그에 따라 상당히 낮은 용융 온도를 갖는 물질이 본 발명의 방법에 따라 처리될 수 있다. 예를 들어, 단순 수냉 밀은 50℃ 아래의 온도를 유지하거나, 또는 냉수가 밀링 온도를 추가로 저하시키는데 사용될 수 있다. 당업자들이라면 고에너지 볼 밀이 -30 내지 200℃의 임의 온도에서 행해지도록 설계될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 생물학적 활성 물질의 경우, 밀링 온도를 생물학적 활성 물질의 융점보다 상당히 낮은 온도로 제어하는 것이 유리할 수 있다. 생물학적 활성 물질은 통상적인 상업적 형태로 얻어지고/지거나, 당업계에 공지된 기술로 제조된다.
체 분석으로 측정하였을 때 생물학적 활성 물질의 입자 크기가 약 1000 ㎛ 미만인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 생물학적 활성 물질의 거친 입자 크기가 약 1000 ㎛를 초과하는 경우에는, 또 다른 표준 밀링 방법을 이용하여 생물학적 활성 물질의 입자 크기를 1000 ㎛ 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다.
처리된 생물학적 활성 물질
바람직하게는, 본 발명의 방법으로 처리되는 생물학적 활성 물질은 입자 수 기준으로 측정한 평균 입자 크기가 10,000nm, 5000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기이거나 그 미만인 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법으로 처리되는 생물학적 활성 물질은 입자 용적 기준으로 측정한 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 5000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군중에서 선택된 크기이거나 그 미만인 생물학적 활성 물질을 포함한다.
이들 크기는 완전 분산되거나 부분 응집된 입자를 지칭한다.
처리후 생물학적 활성 물질의 응집물
입자 크기가 상술된 범위내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 초과하는지의 여부에 관계없이 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 총 응집 크기가 상술된 범위내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 응집물의 입자 크기가 상술된 범위내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 입자 크기가 상술된 범위내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 초과하는지의 여부에 관계없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
처리 시간
바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는, 활성 물질의 용해 개선으로 매질 밀 및/또는 다수의 밀링 바디로부터의 임의 가능한 오염을 최소화하도록 하기 위해서, 분쇄 매트릭스중에 생물학적 활성 물질의 혼합물을 형성하는데 필요한 최단 시간동안 건식 밀링된다. 이러한 시간은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 따라 상당히 달라지며, 1 분 정도로 짧은 시간에서 수 시간에 이르는 범위일 수 있다. 건식 밀링 시간이 2 시간을 초과하면, 생물학적 활성 물질이 분해하여 바람직하지 않은 오염물의 수준이 증가할 수 있다.
적합한 진탕 속도 및 총 밀링 시간은 밀링 장치 및 밀링 매질의 타입 및 크기, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 다수 밀링 바디의 중량비, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 성질, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 다른 변수로 조정된다.
분쇄 매트릭스에 생물학적 활성 물질의 포함 및 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스 분리
바람직한 측면에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리되지 않고 최종 생성물중에 생물학적 활성 물질과 유지된다. 바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 약학 제품의 GRAS인 것으로 간주된다.
다른 측면에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 일 측면에서, 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
또 다른 측면에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스의 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 전부를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 분쇄 매트릭스의 임의 부분이 제거될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 상당 부분은 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자로부터 분리되는 밀링된 분쇄 매트릭스 부분이 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함하는 경우, 크기 분포에 기초한 분리 기술은 적용할 수 없다.
이 경우, 본 발명의 방법은 정전기적 분리, 자성 분리, 원심분리 (밀도 분리), 유체학적 분리, 부유를 포함하나 이들에 한정되지 않는 기술에 의해 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
유리하게는, 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 단계는 선택적 용해, 세척 또는 승화와 같은 수단을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 유리한 측면은 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 수용해도가 낮은 2 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이 경우에는 세척을 이용하여 수용성 매트릭스 성분을 제거함으로써 남겨진 매트릭스 성분에 캡슐화된 생물학적 활성 물질이 남게 된다. 본 발명의 매우 유리한 측면에서, 용해도가 낮은 매트릭스는 기능성 부형제이다.
본 발명의 매우 유리한 측면은 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 약학적으로 허용가능하며, 따라서 약제에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 약제의 제조방법, 상기 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
약제는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 매우 유리한 측면은 또한 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 농화학적 조성물에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 상기 제조된 농화학적 조성물, 및 상기 조성물의 사용방법을 포함한다.
농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스에 대해서는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물은 밀링 바디로부터 분리되어 밀에서 제거될 수 있다.
일 양태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분리된다. 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 또 다른 측면에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 생물학적 활성 물질의 감소된 입자 크기를 제공하는데 충분하다.
분쇄 매트릭스는 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 약학 물질과 화학적으로나 기계적으로 반응성이 없다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
바람직하게는, 약제는 고체 복용형이나, 당업자들에 의해 다른 복용형도 제조될 수 있다.
일 양태로, 다수의 밀링 바디로부터 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 분리하는 단계 후, 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계 전에, 방법은 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분쇄 매트릭스의 일부를 제거하여 생물학적 활성 물질이 풍부한 혼합물을 제공하는 단계; 및 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물, 더욱 특히 생물학적 활성 물질 형태가 풍부한 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 방법으로 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 촉진제 또는 촉진제 배합물이 또한 밀링된 혼합물에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 이러한 촉진제로는 희석제, 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제, 예를 들면 고체 복용형, 또는 다른 특정 약물 전달에 필요한 기타 부형제, 예컨대 Medicinal and Pharmaceutical Compositions 제목 아래에 기술되어 있는 제제 및 매질, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
생물학적 활성 물질 및 조성물
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 물질, 이러한 물질을 포함하는 조성물, 상기 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하의 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 또는 분쇄 매트릭스 없이 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물내에 약학적으로 허용가능한 물질은 약 0.1 내지 약 99.0 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 조성물내 약학적으로 허용가능한 물질의 농도는 약 5 내지 약 80 중량%이지만, 10 내지 약 50 중량%의 농도가 매우 바람직하다. 바람직하게는, (필요에 따라) 분쇄 매트릭스의 임의 부분을 임의로 후속 제거하기전 조성물에서, 상기 농도는 약 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량% 또는 75 내지 80 중량% 범위일 것이다. 분쇄 매트릭스의 일부 또는 전부가 제거되는 경우, 조성물중 약학적으로 허용가능한 물질의 상대 농도는 제거되는 분쇄 매트릭스의 양에 따라 상당히 높아질 수 있다. 예를 들어, 분쇄 매트릭스의 전부가 제거되는 경우, 제제중 입자의 농도는 100 중량%에 근접할 수 있다(촉진제의 존재하).
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적으로 허용가능한 물질의 단일 종만을 포함하는 것에 한하지 않는다. 따라서, 복수종의 약학적으로 허용가능한 물질이 조성물중에 존재할 수 있다. 복수종의 약학적으로 허용가능한 물질이 존재하는 경우, 형성된 조성물은 건식 밀링 단계로 제조될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 물질을 별도로 제조하고 배합하여 단일 조성물을 형성할 수 있다.
약제
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 물질을 임의로 분쇄 매트릭스, 밀링 조제 및 촉진제의 존재 또는 부재하에, 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조시 통상 사용되는 다른 제제와 배합하여 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제제용 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 약제를 제조하는데 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 업계에 주지 사실이다. 임의 통상적인 매질 또는 제제가 약학적으로 허용가능한 물질과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 이들을 사용하는 것이 구상된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 담체는 하기예 (1) 내지 (13) 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 그의 폴리머, 유화제, 슈가검, 전분, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 계면활성제 및 폴리머;
(2) 각종 셀룰로스 및 가교화 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스와 같은 결합제; 및/또는
(3) 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스 및 각종 전분과 같은 충전제; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카겔을 비롯한 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제와 같은 윤활제; 및/또는
(5) 수크로스, 자일리톨, 사카린 나트륨, 사이클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 K를 비롯한 임의의 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6) 향미제; 및/또는
(7) 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화합물, 예컨대 페놀, 또는 사급 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 약학적으로 허용가능한 불활성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 제2 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의 혼합물과 같은 희석제; 및/또는
(10) 콘 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제; 및/또는
(11) 붕해제; 및/또는
(12) 유기산 (예: 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염), 또는 탄산염 (예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트) 또는 중탄산염 (예; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 발포 결합제 등의 발포제; 및/또는
(13) 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.
동물 및 특히 인간에 사용하기에 적합한 본 발명의 약제는 전형적으로 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 한다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약제는 고체, 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀이나 고약물 농도에 적합한 다른 규칙적 구조로서 제형화될 수 있디. 본 발명의 약제중 생물학적 활성 물질의 실제 용량 수준은 생물학적 활성 물질의 특성뿐 아니라 생물학적 활성 물질의 제공 및 투여 이점으로 인한 효율 증가 잠재성 (예를 들면, 생물학적 활성 물질의 용해도 증가, 보다 신속한 용해, 표면적 증가 등)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 동물에서 치료 반응을 일으키는데 필요한 생물학적 활성 물질의 양을 가리킨다. 그의 유효한 사용량은 필요한 치료 효과; 투여 경로; 생및 아르기닌 카보네이트) 또는 중탄산염 (예; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 발포 결합제 등의 발포제; 및/또는
또 다른 양태로, 본 발명의 생물학적 활성 물질은 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 다른 생물학적 활성 물질 또는 심지어는 동일한 생물학적 활성 물질과 배합될 수 있다. 후자의 양태에서, 초기에는 생물학적 활성 물질로부터 방출되고, 나중에는 평균 크기보다 더 큰 생물학적 활성 물질로부터 방출되는 것과 같이, 방출 특성이 상이한 약제가 구현될 수 있다.
생물학적 활성 물질을 포함하는 약제의 투여 방식
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 임의의 방식, 예컨대 경구, 직장, 폐, 질내, 국소 (분말, 연고제 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 또는 구강 또는 비강 스프레이에 의해 인간을 비롯한 동물에 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 펠렛 및 과립을 포함한다. 또한, 예컨대 전술한 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제 및 일반적으로 5-95% 및 더욱 바람직하게는 10%-75% 농도의 생물학적 활성 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 경구 조성물이 형성될 것이다.
본 발명의 약제는 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 현탁된 생물학적 활성 약제의 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 각종 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충용수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 히알루론산 등이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 주지의 멸균화 기술로 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 패키징되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여전에 멸균 용액과 배합된다.
에어로졸 투여의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 계면활성제 또는 폴리머 및 추진제와 함께 공급된다. 계면활성제 또는 폴리머는 물론 비독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에 용해되어야 한다. 이의 대표적인 예는 탄소수 6 내지 22의 지방산 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테르산 및 올레산과 지방족 다가 알콜 또는 그의 사이클릭 무수물의 것이다. 혼합 에스테르, 예컨대 혼합 또는 천연 글리세리드가 사용될 수 있다. 계면활성제 또는 폴리머는 조성물의 0.1-20 중량%, 바람직하게는 0.25-5%를 구성할 수 있다. 조성물의 잔량은 통상적으로 추진제이다. 비강 전달용 레시틴과 같이, 필요에 따라 담체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 특정 조직, 예컨대 림프 조직에 활성 약제를 표적화하도록 제공되거나, 세포에 선택적으로 표적화된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 에멀젼, 폼, 미셀, 불용성 단층, 액정, 포스포리피드 분산물, 라멜라층 등을 포함한다. 이들 제제에, 복합 마이크로구조 조성물이 리포좀의 일부로, 단독으로 또는 다른 치료 또는 면역원성 조성물에 결합되거나 이와 결합된 분자와 함께 포함된다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성 물질은 분쇄 매트릭스 또는 그의 적어도 일부와 함께 고체 복용형 (예: 경구 또는 좌약 투여)으로 제형화될 수 있다. 이 경우에는, 분쇄 매트릭스가 고체 상태의 안정화제로서 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 안정화제를 첨가할 필요가 거의 없거나, 전혀 없다.
그러나, 생물학적 활성 물질이 액체 현탁물에 사용될 경우, 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자는, 고체 담체를 실질적으로 제거하여 배제시키거나, 또는 적어도 입자 응집이 최소화된 경우 추가로 안정화될 필요가 있다.
흡입 및 비내 전달
흡입 또는 비내 전달을 위한 활성 약학적 성분(활성제 및 부형제의 블렌드 포함)의 건식 분발 제형은 약제의 전달을 위한 중요한 도구이다. 국소 작용하는 약제의 전달에 통상 사용되었다. 이의 예는 폐에 전달되는 천식 약제 또는 비내 경로에 의해 전달되는 충혈제거약이다. 이들 전달 경로는 또한 전신 전달에 보다 중요해지고 있다. 따라서, 약제 제형업자는 이들 목적용의 제형을 제조하는 보다 개선된 기술을 필요로 할 것이다.
흡입 또는 비내 건조 분말 제형에 중요한 2개 파라미터는 입자 크기 및 분말의 유동성이다. 환자에 의해 사용된 장치 내의 분말은 분말 제형의 전체 및 일관된 용량이 장치로부터 배출되도록 양호하게 유동할 필요가 있다. 분말 유동이 불량하면, 분말은 분배됨에 따라 장치 내에 잔류하거나 장치에 점착될 수 있다. 이어서, 분말의 입자 크기는 분말(및 활성 성분)이 필요한 흡입 영역으로 전달되도록 하는데 중요하다.
건조 분말 제형을 특성화하는데 사용된 입자 크기의 한 가지 통상적인 측정법은 질량 중간 공기역학 직경(MMAD)이다. 이는 입자의 50질량%가 보다 크고 50질량%가 보다 작은 공기역학 직경으로서 규정된다. 공기역학 입자 크기 측정은 통상 직경을 순차 절단하는 일련의 단계를 사용하는 앤더슨 캐스케이드 충격기 또는 뉴 제너레이션 충격기 등의 장치를 사용하여 수행된다. 레이저 회절 건조 분말 분석에 의해 측정한 중간 입자 크기 등의 다른 입자 크기 측정도 유용하다. 그러나, MMAD는 폐의 공기역학 특성에 가장 유사하기 때문에 흡입 제형에 바람직한 측정법이다. 흡입 제형의 경우, MMAD는 바람직하게는 10 미크론 미만, 보다 바람직하게는 5 미크론 미만이다. 레이저 회절에 의한 건조 분말 사이징이 사용되는 경우, 중간 입자 크기는 바람직하게는 10 미크론 미만이다.
비내 전달에 적합한 분말은 바람직하게는 공기역학 입자 크기가 10 미크론 이상일 것이다. 따라서, 레이저 회절에 의한 건조 분말 사이징이 사용되는 경우, 중간 입자 크기는 바람직하게는 10 미크론 이상이다. 비강 내의 증착 면적은 분말의 입자 크기에 의해 지배된다. 일반적으로, 20 미크론 초과의 공기역학 입자 크기를 갖는 분말은 보다 긴 체류 시간이 발생하는 코의 전측 부분에 증착될 것이다. 일반적으로 공기역학 입자 크기가 10 미크론 이상이지만 20 미크론 미만인 분말이 코의 후측 부분에 증착되어 투과성을 보다 높게 함으로써 우수한 전신 흡수를 제공할 것이다.
레이저 회절에 의한 건조 분말 사이징이 사용되는 비내 제형에 관한 본 발명의 측면에서, 중간 입자 크기는 바람직하게는 10 미크론 이상이다. 바람직하게는, 후측 전달을 위한 중간 입자 크기는 10 미크론 이상 내지 20 미크론 미만이다. 바람직하게는, 전측 전달을 위한 중간 입자 크기는 20 미크론 이상이다.
비내 전달을 위한 제형의 제조에 적합한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 국제공개공보 제WO2009/027337호(출원인: Novartis AG, 본원에 참조로서 인용됨)은 습식 공정을 사용한 다음 분무 건조 단계를 사용하는 비내 전달을 위한 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 국제공개공보 제WO2009/027337호 공보에 기재된 방법은 복합 처치, 장비 및 다중 단계를 사용한다. 대조적으로, 본원에 따르는 발명은 단순한 1단계 건식 밀링 공정이다.
치료 용도
본 발명의 약제의 치료 용도는 통증 경감, 항염증, 편두통, 천식 및 활성 약제를 고생체이용성으로 투여할 필요가 있는 다른 질환을 포함한다.
생물학적 활성 물질의 신속한 생체이용성이 요구되는 분야는 통증 경감이다. 약한 진통제, 예컨대 사이클옥스게나제 저해제 (아스피린 관련 약물)가 본 발명에 따라 약제로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 안질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 생물학적 활성 물질은 생리염수중 수성 현탁물 또는 겔로서 눈에 투여하도록 제형화될 수 있다. 또한, 생물학적 활성 물질은 중추신경계에 신속히 침투하도록 코를 통해 투여하기 위한 분말형으로 제조될 수 있다.
협심증과 같은 심혈관 질환의 치료가 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성 물질로 혜택을 받을 수 있으며, 특히, 몰시도민이 더 좋은 생체이용성으로 유리할 수 있다.
본 발명의 약제의 다른 치료 용도는 탈모, 성기능장애 치료, 또는 건선 피부의 치료를 포함한다.
본 발명이 이하 비한정적인 실시예로 설명될 것이다. 실시예의 설명은 상술된 명세서 내용을 제한하기 위한 것은 아니며, 단지 본 발명의 방법 및 조성물을 구체화할 목적으로 제공되는 것이다.
실시예
밀링 및 제약 업계의 숙련자들에게 기본적인 발명의 구상으로부터 벗어남이 없이 다양하게 개선 및 수정이 이루어질 수 있음은 자명할 것이다. 예를 들어, 일부 적용에서, 생물학적 활성 물질은 예비처리되고, 예비처리된 형태로 공정에 공급될 수 있다. 이같은 모든 수정 및 개선은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주되며, 그의 존재는 상술된 내용 및 청구범위로부터 결정될 것이다. 또한, 다음의 실시예는 설명만을 목적으로 제공되며, 본 발명의 방법 또는 조성물을 한정할 의도는 아니다.
실시예에서는 다음의 물질들이 사용되었다.
활성 약학 성분은 상업적 공급업자로부터 구입했고, 부형제는 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)와 같은 상업적 공급업자 또는 소매업자로부터 구입했으며, 식품 성분은 소매업자로부터 구입했다.
다음 밀이 분쇄 실험에 사용되었다.
스펙스형(Spex-type) 밀:
소규모 밀링 실험은 진동 스펙스(Spex) 8000D 혼합기/밀을 사용하여 수행했다. 12개의 3/8" 스테인레스 강 볼을 분쇄 매질로서 사용했다. 분말 충전 및 분쇄 매질은 내부 용적이 약 75 mL인 경화 강 바이알에 적재했다. 밀링 후, 밀링된 물질을 바이알로부터 배출하고, 체질하여 분쇄 매질을 제거했다.
어트리터형(Attritor)-type 밀:
소규모 어트리터 밀링 실험은 110 mL 분쇄 챔버를 갖는 1HD 유니온 공정 어트리터 밀을 사용하여 수행했다. 분쇄 매질은 330g 5/16" 스테인레스 강 볼로 구성되었다. 밀을 초기에 건조 물질이 첨가된 다음 분쇄 매질이 첨가된 적재 포트를 통해 적재했다. 밀링 공정은 10 내지 20℃로 냉각된 재킷 및 500rpm로 회전하는 샤프트로 수행했다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀로부터 배출하고, 체질하여 분쇄 매질을 제거했다.
중규모 어트리터 밀링 실험은 1L 분쇄 챔버를 갖는 1HD 유니온 공정 어트리터 밀 또는 750 mL 분쇄 챔버를 갖는 1S 유니온 공정 어트리터 밀을 사용하여 수행했다. 분쇄 매질은 3 kg의 5/16" 스테인레스 강 볼 또는 1.5 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼(1S 어트리터의 경우)로 구성되었다. 1HD 밀을 초기에 건조 물질이 초기에 첨가된 다음 분쇄 매질이 첨가된 적재 포트를 통해 적재하고, 1S 어트리터에서는 초기에 분쇄 매질이 첨가된 다음 건조 물질이 첨가되었다. 밀링 공정은 10 내지 20℃로 냉각된 재킷 및 350rpm(1HD 어트리터) 또는 550rpm(1S 어트리터)에서 회전하는 샤프트로 수행했다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀로부터 배출하고, 체질하여 분쇄 매질을 제거했다.
중규모 내지 대규모 어트리터 밀링 실험은 ½ 갤론 분쇄 챔버를 갖는 1S 유니온 공정 어트리터 밀을 사용하여 수행했다. 분쇄 매질은 7 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 구성되었다. 밀을 초기에 분쇄 매질이 첨가된 다음 건조 분말이 첨가된 적재 포트를 통해 적재했다. 밀링 공정은 18℃에서 냉각된 재킷 및 550-555rpm에서 회전하는 샤프트로 수행했다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 77rpm에서 5분 동안 하부 배출 포트를 통해 밀로부터 배출했다.
대규모 어트리터 밀링 실험은 1 ½ 갤론 분쇄 챔버를 갖는 1S 유니온 공정 어트리터 밀을 사용하여 수행했다. 분쇄 매질은 20 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 구성되었다. 밀을 초기에 분쇄 매질이 첨가된 다음 건조 분말이 첨가된 적재 포트를 통해 적재했다. 밀링 공정은 주위 온도로 냉각시킨 재킷 및 300rpm에서 회전하는 샤프트로 수행했다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 77rpm에서 5분 동안 하부 배출 포트를 통해 밀로부터 배출했다.
최대 규모 어트리터 밀링은 25 갤론 분쇄 챔버(Union Process, Akron OH, USA)를 갖는 30S 유니온 공정 밀에서 수행했다. 분쇄 매질은 454 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 구성되었다. 밀을 초기에 분쇄 매질이 첨가된 다음 건조 분말(25kg)이 첨가된 분리 상부 리드를 통해 적재했다. 밀링 공정은 10℃로 냉각된 재킷 및 130 rpm에서 회전하는 샤프트로 수행했다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 77rpm에서 5분 동안 하부 배출 포트를 통해 밀로부터 배출했다.
시에브테크닉(Siebtechnik) 밀
중규모 밀링 실험은 2개의 1L 밀링 챔버를 갖는 지에브테크닉 GSM06(Siebtechnik, GmbH, Germany)에서 수행했다. 각각의 챔버를 직경 3/8"의 2.7 kg 스테인레스 강 매질로 충전시켰다. 매질 및 분말을 리드 오프로 적재했다. 밀은 주위 온도에서 작동시켰다. 진동 속도는 표준 밀 세팅이었다. 밀링이 완료되면, 매질을 체질하여 분말로부터 분리했다.
시몰로이어(Simoloyer) 밀
중규모 밀링 실험은 2L 밀링 챔버를 갖는 시몰로이어(Simoloyer) CM01(ZOZ GmbH, Germany)에서 수행했다. 분쇄 매질은 직경 5 mm의 2.5 kg 스테인레스 강 매질로 구성되었다. 매질을 적재 포트를 통해 적재하고, 건조 물질을 적재했다. 밀링 용기는 약 18℃의 온도에서 물을 사용하여 냉각시켰다. 밀 속도는 사이클 모드: 2분 동안 1300rpm 및 0.5분 동안 500rpm 등에서 작동시켰다. 밀링이 완료되면, 매질을 그레이트 (grated) 밸브를 사용하여 밀로부터 배출시킴으로써 분쇄 매질을 잔류시켰다.
대규모 밀링 실험은 100L 밀링 챔버를 갖는 시몰로이어(Simoloyer) CM100(ZOZ GmbH, Germany)에서 수행했다. 분쇄 매질은 직경 3/16" 의 100 kg 스테인레스 강 매질로 구성되었다. 분말 충전(11kg)을, 이미 분쇄 매질이 함유된 밀링 챔버에 적재 포트를 통해 첨가했다. 밀링 챔버는 18℃로 냉각시키고, 분말은 CM-01형 밀에서 2/0.5분 동안 1300/500rpm에서 팁 속도와 등가의 사이클링 모드를 사용하여 총 20분 동안 밀링했다. 밀링이 완료되면, 분말을 사이클론으로 흡입하여 밀을 비웠다.
하이콤(Hicom) 밀
밀링은 480g의 분말 충전과 함께 14 kg의 스테인레스 강 0.25" 분쇄 매질을 사용한 장동 하이콤 밀에서 수행했다. 밀은 매질과 분말을 예비 혼합한 다음, 혼합물을 밀의 상부에 적재 포트를 통해 분쇄 챔버에 첨가함으로써 적재했다. 밀링은 1000rpm에서 수행했고, 밀은 밀을 뒤집어 적재 포트를 텅비게 하여 배출시켰다. 회수된 물질을 체질하여 분말로부터 분쇄 매질을 분리했다.
상술한 밀링 조건에서 변동사항은 데이터 표에서 변동 칼럼에 나타내었다. 이들 변동에서 주요 사항은 표 A에 나타내었다.
입자 크기 측정:
입자 크기 분포(PSD)는 말버른 하이드로(Malvern Hydro) 2000S 펌프 유닛이 구비된 말버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 측정했다. 다음 측정 세팅을 사용했다: 측정 시간: 12초, 측정 사이클: 3. 최종 결과는 3회 측정치를 평균하여 수득했다.
샘플은 밀링된 물질 200mg을 10mM 염산(HCl) 중의 1% PVP 5.0 mL에 첨가하고 1분 동안 와동시킨 다음 초음파 처리하여 제조했다. 이로부터 충분한 현탁액을 분산제(10mM HCl)에 첨가하여 목적하는 불명료화 수준을 수득했다. 필요한 경우, 추가 1 내지 2분의 초음파 처리를 측정 셀에서 내부 초음파 프로브를 사용하여 적용했다. 측정되는 활성 성분의 굴절률은 1.49 내지 1.73 범위였다. 당해 일반 방법에 대한 임의의 변수는 표 B에 요약되어 있다.
XRD 분석:
분말 X선 회절(XRD) 패턴은 회절계 D 5000(Kirstalloflex, Siemens)으로 측정했다. 측정 범위는 5-18도 2-θ였다. 슬릿 폭은 2mm로 설정하고, 음극선관을 40 kV 및 35 mA에서 작동시켰다. 측정치는 실온에서 기록했다. 기록된 결과는 브루커 EVA 소프트웨어를 사용하여 후속적으로 처리하여 회절 패턴을 수득했다.
<표 A>
밀링 조건의 변화: 표에 보고된 조건만을 상기 보고된 조건에 비해서 변경시켰다.
Figure pct00001
<표 B>
입자 크기 측정 조건에 대한 변화
Figure pct00002
약어:
HCl: 염산
Nap: 나프록센산
PSD: 입자 크기 분포
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
RI: 굴절률
Rpm: 분당 회전
SLS: 나트륨 라우릴 설페이트
SSB: 스테인레스 강 볼
XRD: X-선 회절
데이타 표에 사용된 다른 약어는 표 C(활성제), 표 D(매트릭스) 및 표 E(계면활성제)에서 하기 수록되어 있다. 데이타 표에서 실험 번호 약어를 갖는 단문자는 표 내의 특정한 샘플 번호를 확인하기 위해 사용되었다. 데이타 표는 도면에 도시되었고, 계면활성제 및 매트릭스는 상호 교대로 사용되며 당해 물질의 성질을 반드시 규정하는 것은 아니다.
<표 C>
활성 약학 성분에 대해 사용된 약어
Figure pct00003
<표 D>
부형제에 대해 사용된 약어
Figure pct00004
<표 E>
계면활성제에 대해 사용된 약어
Figure pct00005
실시예 1: 스펙스 밀링
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 스펙스 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링되는 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 1a 내지 1g에 도시되어 있다.
이들 밀링은 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제의 첨가가 활성제 및 단일 매트릭스 단독의 밀링과 비교하여 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다. 이러한 몇몇 예는 샘플 Y와 비교한 샘플 Z 및 AA; 샘플 AC와 비교한 샘플 AB; 샘플 AD와 비교된 샘플 AE; 샘플 AF와 비교된 샘플 AG; 샘플 AO와 비교된 샘플 AP; 샘플 AQ와 비교된 샘플 AR; 샘플 AS와 비교된 샘플 AT; 샘플 AW와 비교된 샘플 AX, AY 및 AZ; 샘플 BD와 비교된 샘플 BC; 샘플 BH와 비교된 샘플 BI; 샘플 BK와 비교된 샘플 BL-BR; 샘플 DC와 비교된 샘플 CS-DB이다. 이 마지막 예는 이들 밀링이 45 %v/v에서 수행되었기 때문에 특히 주목할 만하다. 이는 본 발명의 광범위한 증용력을 입증한다. 크기 감소에 유리한 계면활성제 첨가의 몇몇 기타 예는 샘플 DH와 비교된 샘플 DD-DG 및 DI-DK; 샘플 DL과 비교된 샘플 DM이다. 다른 샘플, 예를 들면, 샘플 DX와 비교된 샘플 DY-EC; 샘플 AU와 비교된 샘플 AV; 샘플 A와 비교된 샘플 B-H 및 샘플 J와 비교된 샘플 K-M은 %<1 미크론과 같은 입자 크기로 사용된 경우에 이러한 ti가 또한 사실임을 나타낸다.
이는 또한 기계화학적 매트릭스 밀링에도 적용됨이 주목된다. 이는 나프록센 나트륨을 타르타르산과 함께 밀링하고 나프록센 산으로 전환시키는 샘플 BI에 의해 입증된다. 도 1h는 당해 전환을 입증하는 XRD 데이타를 나타낸다.
CB-CR과 같은 다른 샘플은 IV 제제로 사용하기에 적합한 계면활성제의 예를 사용하여 매우 작은 입자를 제조할 수 있음을 나타낸다.
또한, 샘플 DS 및 DT는 활성제(살부타몰)의 포화 용액을 사용하여 사이징할 수 있고, 이는 수용해도가 높은 활성제가 크기를 측정할 때에 주의하는 한 측정될 수 있음을 입증함에 주목해야 한다.
2개 세트의 데이타, 샘플 N-Q 및 샘플 R-U는 또한 본원에 기재된 본 발명이 독특함을 입증한다. 이들 샘플에서, 매트릭스 및 계면활성제와 함께 밀링한 활성제는 작은 입자를 생성한다. 매트릭스 단독으로 밀링하는 경우, 입자 크기는 보다 커지고, 샘플 Q의 경우에 이들은 나노입자도 아니다. 활성제가 1% 계면활성제와 함께 밀링되는 경우, 생성된 입자 크기는 매우 크다. 80% 계면활성제가 사용되는 경우에도, 크기는 크다.
실시예 2: 110mL 어트리터
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제는 110ml 교반된 어트리터 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 2a에 도시되어 있다.
이들 밀링은 또한 밀링 매트릭스에 대한 소량의 계면활성제의 첨가가 활성제 및 단일 매트릭스 단독의 밀링과 비교하여 소규모 교반된 밀 뿐만 아니라 진동 스펙스 밀에서 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다. 샘플 F는 또한 계면활성제가 존재하는 경우에 작은 입자가 높은 % 활성제에서 달성될 수 있음을 입증한다. 샘플 D 및 E는 또한 계면활성제의 첨가가 밀로부터 분말의 수율을 증가시킴을 나타낸다.
실시예 3: 제2 매트릭스
본 실시예에서, 나프록센은 스펙스 밀을 사용하여 2개 매트릭스의 혼합물과 함께 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 3a에 도시되어 있다. 샘플 A 및 B는 락토스 모노하이드레이트의 제1 매트릭스과 20% 제2 매트릭스에서 밀링했다. 이들 밀링의 입자 크기는 락토스 모노하이드레이트 단독을 사용한 동일한 밀링보다 작다(참조: 실시예 1의 샘플 번호 AH, 도 1b). 입자 크기는 또한 제2 매트릭스에서 밀링한 나프록센보다 더욱 작다(참조: 실시예 1의 샘플 AI 및 AJ, 도 1b). 이는 혼합 매트릭스가 함께 시너지를 가짐을 나타낸다.
샘플 C-E는 20%의 제2 매트릭스와 함께 무수 락토스에서 밀링했다. 모든 이들 샘플은 무수 락토스 단독에서 밀링한 나프록센보다 매우 작은 입자 크기를 갖는다(참조: 실시예 1의 샘플 번호 AK, 도 1b).
이들 밀링은 제1 밀링 매트릭스에 대한 제2 매트릭스이 첨가가 단일 매트릭스 단독을 사용한 밀링과 비교하여 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다.
실시예 4: 1L 어트리터
다양한 조합의 락토스 모노하이드레이트 및 SDS와 함께 2종의 활성제는 1L 교반된 어트리터 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 4a에 도시되어 있다.
샘플 A 및 B는 20%에서 멜록시캄의 밀링이다. 샘플 B는 샘플 A보다 약간 작은 입자 크기를 갖지만, 밀링으로부터 회수된 물질의 양이 현저히 상이하다. 3% SDS로 밀링한 샘플 A는 90%의 높은 수율을 갖지만, 계면활성제가 없는 샘플 B는 밀에서 케이킹된 모든 분말과 함께 실제로 어떠한 수율도 제공하지 않는다.
샘플 C-F에서 13% 인도메타신의 밀링은 1% SDS와 조합하여 제2 매트릭스(타르타르산)의 사용이 우수한 입자 크기 및 높은 수율의 최상의 결과를 전달함을 나타낸다. 혼합 매트릭스만을 갖는 샘플 D는 입자 크기가 매우 우수하지만 수율이 불충분하다.
이들 결과는 소량의 계면활성제의 첨가가 밀링 성능을 개선시킴을 나타낸다.
실시예 5: 750mL 어트리터
다양한 조합의 계면활성제와 함께 2개의 활성제는 750ml 교반된 어트리터 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 5a에 도시되어 있다.
샘플 A-C에서, 나프록센의 3회 밀링이 제시되어 있다. 샘플 A는 계면활성제로서 1% SDS 단독을 갖는다. 샘플 B 및 C는 제2 계면활성제가 존재하고, 이들 샘플은 %<500nm, %<1000nm 및 %<2000nm로 측정된 보다 작은 입자 크기를 갖는다.
샘플 D-F에서, 인도메타신의 3회 밀링이 제시되어 있다. 샘플 D는 계면활성제로서 1% SDS 단독을 갖는다. 샘플 E 및 F는 제2 계면활성제가 존재하고, 이들 샘플은 샘플 D와 비교하여 입자 크기가 보다 작다.
이들 실시예는 계면활성제의 병용이 입자 크기를 보다 양호하게 감소시키는데 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 6: 1/2 갤론 1S
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제는 1/2 갤론 1S 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 6a-c에 도시되어 있다.
다음 실시예는 활성제를 1/2 갤론 1S 어트리터 밀에서 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제가 없고 다른 모든 인자는 동일한 것과 비교하여 증가된 수율이 수득됨을 입증한다. 샘플 C 및 D(도 6a)는 계면활성제의 존재 및 부재하에 92% 및 23%의 수율로 만니톨에서 밀링한 나프록센 산을 나타낸다. 샘플 S 및 AL(도 6b 및 6c)는 각각 수율이 95% 및 26%인 글리포세이트에 대한 것을 나타낸다. 샘플 AI 및 AJ(도 6b)는 계면활성제의 존재 및 부재하에 94% 및 37% 수율의 시프로플록사신을 나타내고, 샘플 AM 및 AN(도 6c)는 계면활성제의 존재 및 부재하에 86% 및 57% 수율의 셀레콕시브를 나타낸다. 마지막으로, 샘플 AP 및 AQ(도 6c)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에 만코제브의 밀링이 각각 90% 및 56%의 수율을 제공함을 나타낸다.
다음 예는 계면활성제와 함께 1/2 갤론 2S 어트리터 밀에서 활성제의 밀링이 계면활성제의 부재하에 다른 모든 인자는 동일한 것과 비교하여 밀링 후에 보다 작은 입자 크기를 유도함을 설명한다. 샘플 C 및 D(도 6a)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에 0.181 및 0.319의 D(0.5)를 나타내고, 샘플 AM 및 AN(도 6c)는 계면활성제의 존재 및 부재하에 0.205 및 4.775의 D(0.5)를 나타낸다.
일련의 샘플 Q-S는 단일 글리포세이트 밀링으로부터 취득한 시점이다. 당해 데이타는 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
V-AA와 같은 다른 샘플은 IV 제형과 함께 사용하기에 적합한 계면활성제를 사용하여 매우 작은 입자를 제조할 수 있는 예를 나타낸다.
도 6a-c에서 입자 크기 데이타의 몇몇은 수 평균 입자 크기로 전환했고, 표에 나타나 있다. 이 수는 다음 방식으로 계산했다. 용적 분포는 말베른 마스터사이저 소프트웨어를 사용하여 수 분포로 전환되었다. 각 크기 빈(bin)에 대해 빈의 크기를 빈에서 입자 %를 곱했다. 이 수는 함께 더하고 100으로 나누어 수 평균 입자 크기를 구했다.
실시예 7: 메탁살론
메탁살론은 다양한 밀을 사용하여 매트릭스 및 계면활성제의 다양한 조합으로 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 7a에 도시되어 있다. 샘플 A, B, E, G, H 및 I는 스펙스 밀에서 밀링했다. 샘플 C, D 및 F는 750ml 어트리터에서 밀링했다. 나머지 샘플은 1/2 갤론 1S 밀에서 밀링했다.
샘플 B와 비교된 샘플 A 및 샘플 G와 비교된 샘플 H는 하나 이상의 계면활성제의 첨가가 보다 작은 활성제 입자를 생성할 수 있음을 입증한다. 샘플 C-F 등의 다른 밀링은 메탁살론이 매우 높은 활성제 적재량에서 작제 밀링될 수 있음을 나타낸다. 샘플 I은 붕해제가 밀링 동안 첨가될 수 있고 작은 활성제 입자의 생성에 영향이 없음을 나타낸다. 샘플 I에서의 입자 크기는 10 미크론 필터를 통한 여과 후의 것임에 주목한다. 샘플 N은 작은 입자 및 붕해제와 함께 제제를 제조하는 대체 방법을 나타낸다. 이 예에서, 샘플 M으로부터의 분말을 밀에 잔류시키고, 습윤제(PVP) 및 붕해제를 첨가했다. 분말은 추가로 2분 동안 밀링한 다음, 97%의 매우 높은 수율로 배출했다.
일련의 샘플 J-M은 단일 밀링으로부터 수득한 시점이다. 이 데이타는 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
실시예 8: 하이콤
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 하이콤 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 8a에 도시되어 있다.
이 데이타는 본원에 기재된 본 발명이 이의 장동 작용을 갖는 하이콤 밀에 사용될 수 있음을 나타낸다. 도 8a의 데이타는 다양한 활성제가 매우 짧은 시간 내에 작게 밀링될 수 있고 500g 규모에서 매우 우수한 수율을 제공함을 나타낸다.
샘플 N 및 O는 코코아 분말이 하이콤 장동 밀과 조합하여 본원에 기재된 발명을 사용하여 짧은 시간 내에 매우 미세한 크기로 감소될 수 있음을 나타낸다. 마찬가지로, 샘플 P는 이것이 또한 코코아 닙스의 경우임을 나타낸다.
실시예 9: 1.5 갤론 1S
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제는 1.5 갤론 1S 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 9a-b에 도시되어 있다.
하기 예는, 계면활성제의 부재하에 모든 다른 인자는 동일한 것과 비교하여, 활성제를 계면활성제와 함께 1.5 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링하는 경우에 수득한 증가된 수율을 입증한다. 샘플 J 및 N(도 9a)는 계면활성제의 부재 및 존재하에 51% 및 80%의 수율을 나타낸다. 샘플 K 및 P(도 9a)는 계면활성제의 부재 및 존재하에 27% 및 80%의 수율을 나타내고, 샘플 L(도 9a)은 계면활성제의 존재하에 94%의 수율을 나타내고, 계면활성제가 없는 대조군(샘플 M, 도 9a)는 밀 내에서 케이킹에 기인하여 어떠한 수율도 제공하지 않았다.
다음 예는 계면활성제의 존재하에 1.5갤론 1S 어트리터 밀에서 활성제를 밀링하는 것이, 계면활성제의 부재하에 모든 다른 인자는 동일한 것과 비교하여, 밀링 후의 보다 작은 입자 크기를 유도함을 설명한다. 샘플 F 및 G(도 9a)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에 0.137 및 4.94의 D(0.5)를 나타내고, 샘플 K 및 P(도 9a)는 계면활성제의 부재 및 존재하에 0.242 및 0.152의 D(0.5)를 나타낸다.
일련의 샘플 AI-AL은 단일 멜록시캄 밀링으로부터 수득한 시점이다. 당해 데이타는 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
A-E와 같은 다른 샘플은 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제를 사용하여 매우 작은 입자를 제조할 수 있는 예를 나타낸다.
샘플 M은 계면활성제의 부재하에 락토스 모노하이드레이트 중의 멜록시캄의 밀링이다. 3분 밀링에서 당해 밀은 회전을 멈췄다. 밀링은 정지했고 다시 개시했지만, 추가 3분 동안만 작동한 후에 다시 멈췄다. 이 시점에서 밀을 분리하고, 어떠한 케이킹 증거도 발견되지 않았다. 그러나, 분말은 견고한 촉감을 가졌고, 매질 및 샤프트를 잠궈 회전할 수 없었다. 매질을 칭량하고, 분말 150g이 매질 상에 존재하였고, 이는 매질에 점착하여 움직임을 어렵게 함을 나타낸다. 이 시점에서 밀을 재조립하고, 분말 및 매질을 다시 넣었다. SDS 30.4g이 밀 내에 포함되어 밀링 L과 유사하게 했다. 계면활성제의 첨가 후, 밀은 부대 사건 없이 추가로 14분 동안 작동했다(총 20분 제공). 분말을 배출한 후, 매잘을 칭량하고, 매질 상의 분말 중량은 단지 40.5g이었다. 이는 계면활성제의 첨가가 밀링 성능과 분말의 밀링 능력을 개선시켰음을 나타낸다.
도 9a-b에서 입자 크기 데이타 중의 일부를 수 평균 입자 크기로 전환시켰고, 표에 제시했다. 이 수는 다음 방식으로 계산했다. 용적 분포는 말베른 마스터사이저 소프트웨어를 사용하여 수 분포로 전환시켰다. 각 사이즈 빈에 대해 당해 빈의 크기에 빈 내의 입자 %를 곱했다. 이 수를 함께 더하고, 100으로 나누어 수 평균 입자 크기를 구했다.
실시예 10: 대규모 25/11kg
샘플 A(도 10a)는 15분 동안 시에브테크닉 밀에서 밀링했다. 이 시간 후, 분말은 밀과 매질의 벽 위에 완전히 케이킹되었다. 어떠한 분말도 제거하여 입자 크기를 측정할 수 없었다. 이 시점에서 SLS 0.25g(1 w/w%)를 밀 챔버에 첨가하고, 밀링을 추가 15분 동안 수행했다. SLS의 존재하에 제2 밀링 시간 후 분말은 더이상 매질 위에 케이킹되지 않았고 몇몇 유리 분말이 또한 존재했다. SLS의 첨가 전후에 이루어진 관찰은 계면활성제의 첨가가 케이킹 문제를 감소시킴을 입증한다. 계면활성제의 첨가로 케이킹 물질은 회수되어 작은 입자 크기로 다시 유리 분말로 될 수 있었다.
샘플 B-E는 수평 시몰로이어 밀에서 밀링했다. 이들 밀의 상세는 밀링되는 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10a에 도시되어 있다. 당해 데이타는 본원에 기재된 발명이 이들의 수평 어트리터 작용으로 시모일로이어 밀에서 사용될 수 있음을 나타낸다. 특히 11kg 규모로 밀링된 예 E가 주목된다. 이는 본원에 기재된 발명이 공업 규모 밀링에 적합함을 입증한다.
샘플 F는 수직 어트리터 밀(Union Process S-30)에서 밀링했다. 이 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10a에 도시되어 있다. 이 데이타는 본원에 기재된 발명이 수직 어트리터 작용으로 S-30 밀에서 사용될 수 있음을 나타낸다. 특히 당해 밀링이 25kg 규모로 수행되었음을 주목한다. 이는 본원에 기재된 발명이 공업 규모 밀링에 적합함을 입증한다.
실시예 11: 식품 스펙스
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제는 스펙스를 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 11a-c에 도시되어 있다.
이 밀링은 본원에 기재된 발명이 코코아 분말 및 코코아 닙스 등의 식품과 종자, 꽃 및 베리 등의 기타 천연 생성물을 작은 크기로 밀링하는데 유용함을 나타낸다.
건조 베리의 밀링(일부 잔류 수분과 함께)은 샘플 AG에서 성공적으로 수행되었다. 베리의 밀링과는 대조적으로 생성된 자체 샘플 AQ는 밀링 매질에 도입된 점착성 물질이다. 이는 본원에 기재된 발명이 잔류 수분 함량을 갖는 물질의 밀링 및 작은 입자 크기의 달성에 유용함을 나타낸다.
실시예 12: 식품 1/2 갤론 1S
다양한 조합의 일련의 활성제, 매트릭스 및 계면활성제는 1/2 갤론 1S 밀을 사용하여 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 12a에 도시되어 있다.
이 밀링은 본원에 기재된 발명이 커피, 코코아 분말 및 코코아 닙스 등의 식품과 천연 생성물의 밀링에 유용함을 나타낸다.
커피의 밀링(천연 오일 함량을 갖는 물질)은 샘플 A에서 성공적으로 수행되었다. 대조적으로 생성된 1% 레시틴과 함께 커피의 밀링(샘플 B)은 밀의 상부에 케이킹된 점착성 물질이다(도 12b 참조). 이는 본원에 기재된 발명이 천연 오일 함량을 갖는 물질의 밀링과 작은 입자 크기의 달성 뿐만 아니라 우수한 수율의 제공에 유용함을 나타낸다.
실시예 13: 나프록센
나프록센은 1/2 갤론 1S 밀을 사용하여 일련의 계면활성제와 함께 만니톨에서 밀링했다. 이들 밀링의 상세는 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 13a에 도시되어 있다.
계면활성제와 함께 만니톨에서 밀링된 나프록센 산(도 13a에서 샘플 A, D-J)은, 계면활성제의 부재하에 만니톨에서 밀링된 나프록센 산(도 13a에서 샘플 K)과 비교하여 높은 수율을 유도한다. 만니톨 및 미정질 셀룰로스 또는 붕해제 프리멜로스에서 밀링된 나프록센 산(도 13a의 샘플 L 또는 M)은 두 경우에서 D(0.5)가 대략 0.25인 작은 입자 크기를 유도한다.
실시예 14: 여과
본 발명에 의해 사용되는 몇몇 매트릭스, 밀링 조제 또는 촉진제는 수용성이 아니다. 이들의 예는 미정질 셀룰로스 및 붕해제, 예를 들면, 크로스카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 이들 물질과 함께 밀링한 후에 활성제의 입자 크기를 보다 용이하게 특성화하기 위해, 여과 방법을 사용하여 이들을 제거함으로써 활성제를 특성화할 수 있다. 다음 예에서 나프록센은 락토스 모노하이드레이트 및 미정질 셀룰로스(MCC)로 밀링했다. 입자 크기는 여과 전후에 특성화했고, 나프록센을 통과하는 필터의 능력은 HPLC 분석을 사용하여 입증했다. 밀링 상세 및 입자 크기는 도 14a에 도시되어 있다. 이 표에서 밀링 상세와 함께 입자 크기는 비여과됨에 주목한다. 밀링 상세가 없는 열에서 입자 크기는 여과 후이다. 여과된 샘플은 활성 물질 부분에 제시되어 있다. HPLC 분석은 샘플을 10 미크론 포로플라스트 필터를 통한 여과 전후에 취하여 수행했다. 수득한 샘플을 희석하여 100 ㎍/ml의 공칭 농도를 수득했다. HPLC 분석 데이타는 표 14에 제시되어 있다.
샘플 A는 5% MCC로 밀링했다. 여과 전 D50은 2.5㎍이었고, 여과 후(샘플 B) D33은 183nm이었다. 샘플 B를 분석하는 경우, 농도는 94 ㎍/ml이었고, 이는 여과 공정이 거의 나프록센을 잔류시키지 않음을 나타낸다. 제2 밀링(샘플 C)은 MCC의 부재하에 수행했다. D50은 예상할 수 있는 바와 같이 160nm이었다. 여과 후(샘플 D) 입자 크기는 변화가 없었고, 이는 여과 공정이 임의의 나프록센을 제거했다고 해도 균일한 방식으로 제거되었음을 나타낸다. 이어서, 샘플 C 일부를 1분 동안 MCC와 함께 밀링했다. 이는 MCC를 분말 내로 도입하기에 충분히 긴 시간이지만, 입자 크기 분포에 영향을 주기에는 충분하지 않은 시간이다. 2개 밀링을 수행했다. 샘플 E는 5 %w/w MCC를 분말 내로 도입했고, 샘플 F는 9 %w/w를 도입했다. MCC를 도입한 후, 입자 크기는 현저히 증가했다. 이어서, 이들 샘플을 여과했고(샘플 E 및 F) 크기를 측정했다. 여과 후, 입자 크기는 출발 물질인 샘플 C와 동일하다. 샘플 E-H의 분석은 여과가 어떠한 나프록센도 현저히 제거하지 않았음을 나타낸다. 입자 크기 및 분석 데이타의 조합은 MCC 등의 물질이 용이하고 성공적으로 제거되어 활성제의 진정한 입자 크기를 측정할 수 있게 함을 명백히 나타낸다.
샘플 I 및 J는 10 및 20 %w/w MCC로 수행한 밀링이다. 여과 후의 입자 크기는 샘플 K 및 L로서 나타낸다. 또한, 여과는 MCC 성분의 제거에 기인하여 입자 크기의 감소를 제공했다. 또한, 샘플 I-L의 HPLC 분석은 약간의 나프록센이 여과 동안 소실되었음을 나타낸다.
이 데이타는 또한 MCC가 본원에 기재된 발명에서 공매트릭스로서 성공적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
<표 14>
샘플의 여과 전후에 나프록센의 HPLC 분석
Figure pct00006
실시예 15: 나노제제 캡슐의 용해
실시예 15(a): 나프록센(200 mg) 나노제제 캡슐의 제조
나프록센 나노제제 밀링된 분말의 9개 서브로트를 합하고(실시예 9, 샘플 Z-AH), 롤러 압축하고, Quadro® Comil®에서 처리하고, 캡슐화했다. 각 밀링 서브로트에 대해, 나프록센 334g, 만니톨 599g, 포비돈 K30 9.55g 및 나트륨 라우릴 설페이트 9.55g을 8-qt V 블렌더로 충전시키고, 10분 동안 혼합하여, 대략 조성으로서 35% 나프록센, 63% 만니톨, 1% 포비돈 K30 및 1% 나트륨 라우릴 설페이트의 분말을 수득했다.
이어서, 블렌드를 개별적으로 밀링하고, 밀링 공정 동안 밀링되지 않은 물질 및 샘플을 주기적으로 배출시키고, 이들의 양을 기록했다. 각 개개 밀링의 완료 후, 크로스카멜로스 나트륨의 양을 각 밀링에 첨가했다. 크로스카멜로스 나트륨의 첨가량은 밀에 잔류하는 밀링된 분말의 이론적 양에 기초하고, 분말 중의 크로스카멜로스 나트륨의 최종 농도는 계산된 양의 첨가시에 5.38 %w/w일 수 있다. 크로스카멜로스 나트륨을 어트리터 밀에 첨가한 후, 밀을 2분 동안 작동시켰다. 이어서, 대략 최종 조성으로서 33.11% 나프록센, 59.61% 만니톨, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 0.95% 포비돈 K30 및 5.38% 크로스카멜로스 나트륨의 밀링된 분말을 밀로부터 배출시켰다.
실시예 9에서 수득한 물질인 샘플 Z-AH를 1 cu.ft V-블렌드에서 합하고, 20분 동안 혼합했다. 혼합 분말을 프로인드 모델 TF-156 롤러 압축기(스크류 속도 = 13.4, 롤 속도 = 4.1, 압력 = 55 kg/cm2)에서 처리했다. 분말을 대략 55분 동안 처리하여 2.3 내지 2.7mm 두께의 리본을 수득했다.
롤러 압축된 리본을 수동으로 분쇄하고, 1143 미크론 스크린과 0.225in 스페이서가 장착된 Quadro® Comil® 197의 호퍼에 공급하여 2000rpm에서 작동시켰다. 밀링된 과립 물질의 총 수율은 4.183kg이었다.
밀링된 롤러 압축된 과립은 사이즈 00 변경 부품이 장착된 미니캡(MiniCap) 100 캡슐 충전기를 사용하여 크기 00 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화시켰다. 캡슐을 스크래퍼로 수동 충전시키고, 총 중량, 폐쇄 보전 및 외관에 대해 주기적으로 검사했다. 표적 충전 중량은 604mg이고, 공 캡슐 쉘의 평균 중량은 117mg이었다. 이어서, 충전된 캡슐을 캡슐 연마기로 연마했다. 충전 연마된 캡슐의 총 수율은 4,183g(대략 6,925 캡슐)이었다.
실시예 15(b): 인도메타신(20mg) 나노제제 캡슐의 제조
인도메타신 밀링된 분말(750.0g, 실시예 9, 샘플 T)를 KG-5 고전단 조립기 (granulator)의 사발에 충전시켰다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30 30% 용액은 정제수 111.6g에 포비돈 47.8g을 용해시켜 제조했다.
고전단 조립기를 250rpm의 임펠러 속도 및 2500rpm의 초퍼(chopper) 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(80.3g)을 연동 펌프를 사용하여 대략 8분의 기간에 걸쳐 조립기에 도입했다. 이어서, 추가의 정제수 30g을 과립화에 첨가했다.
포비돈 용액 및 물의 첨가를 완료한 후, 습윤 과립을 대략 1/2"의 두께로 종이 라인 트레이 위에 펴고, 오븐에서 대략 1시간 동안 70℃에서 건조시켰다. 이어서, 과립을 10메쉬 핸드 스크린을 통해 수동으로 스크리닝하고, 추가의 건조를 위해 종이 라인 트레이 위에 폈다. 과립을 제2의 시간 동안 건조시킨 다음, 건조 소실에 대해 시험하고, LOD 값은 1.987%이었다.
건조 과립을 Quadro Comil(20메쉬 스크린, 0.225in 스페이서)에서 2500rpm으로 처리하여, 12.60% 인도메타신, 62.50% 락토스 모노하이드레이트, 20.86% 타르타르산, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 3.09% 포비돈 K30의 최종 조성을 갖는 밀링된 과립 689.9g을 수득했다.
이 과립은 크기 4 캡슐 변경 부품으로 설정된 미니캡 100 캡슐 충전기를 사용하여 크기 4 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 수동으로 충전시켰다. 각 캡슐의 표적 충전 중량은 158.7mg이었고, 평균 공 캡슐 쉘 중량은 38mg이었다. 캡슐은 스크레퍼를 사용하여 수동을 충전시키고, 총 중량에 대해 주기적으로 시험했다. 탬핑 및 진동은 필요에 따라 조정하여 표적 충전 중량을 수득했다. 충전된 캡슐을 캡슐 연마기에서 연마하여, 충전된 캡슐 803g의 총 중량을 수득했다(대략 4,056개 캡슐).
실시예 15(c): 인도메타신(40mg) 나노제제 캡슐의 제조
2개의 분리된 과립 서브로트를 제조하고, 합하여 인도메타신 나노제제 캡슐 40mg을 제조했다.
과립화 서브로트 A는 인도메타신 밀링된 분말(750.0g, 실시예 9, 샘플 U)을 KG-5 고전단 조립기의 사발에 충전시켜 제조했다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30의 30% 용액은 포비돈 47.8g을 정제수 111.5g에 용해시켜 제조했다. 조립기는 250rpm의 임펠러 속도 및 2500rpm의 초퍼 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(80.3g)는 연동 펌프를 사용하여 대략 9분의 기간에 걸쳐 조립기에 도입했다. 이어서, 추가로 정제수 20g을 과립화에 첨가했다.
포비돈 용액 및 물의 첨가를 완료한 후, 습윤 과립을 대략 1/2"의 두께로 종이 라인 트레이에 폈다.
과립화 서브로트 B는 인도메타신 밀링된 분말(731.6g, 실시예 9, 샘플 V 및 18.4g, 실시예 9, 샘플 U)를 KG-5 고전단 조립기의 사발에 충전시켜 제조했다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30의 30% 용액은 포비돈 47.8g을 정제수 111.5g에 용해시켜 제조했다. 조립기는 250rpm의 임펠러 속도 및 2500rpm의 초퍼 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(80.3g)는 연동 펌프를 사용하여 대략 10분의 기간에 걸쳐 조립기에 도입했다. 이어서, 추가로 정제수 20g을 과립화에 첨가했다. 포비돈 용액 및 물의 첨가를 완료한 후, 흡식 과립을 대략 1/2"의 두께로 종이 라인 트레이 위에 폈다. 두 서브로트의 습식 과립을 오븐에서 대략 2.5시간 동안 70℃에서 건조시켰다. 이어서, 과립을 10메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 추가의 건조를 위해 종이 라인 트레이 위에 폈다. 과립을 LOD 값이 1.699%로 될 때까지 추가로 1.5시간 동안 건조시켰다.
건조된 과립을 2500rpm에서 Quadro Comil(20메쉬 스크린, 0.225in 스페이서)에서 처리했다. 이어서, 밀링된 과립을 8qt V-블렌더에 첨가하고, 5분 동안 혼합하여, 12.60% 인도메타신, 62.50% 락토스 모노하이드레이트, 20.86% 타르타르산, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 3.09% 포비돈 K30의 최종 조성을 갖는 과립 1390.7g을 수득했다.
IN-CAP® 자동화 캡슐 충전기(Dott. Bonapace & C., Milano, Italy)는 크기(2) 16 mm 선량 디스크 및 크기(2) 탬핑 핀으로 설정했다. 밀링된 과립을 크기 1 백색 불투명 경질 젤라틴 쉘과 함께 캡슐화기에 충전했다. 표적 캡슐 충전 중량은 317.7mg이었고, 평균 공 캡슐 쉘 중량은 75mg이었다. 탬핑 핀 1-4는 모두 9mm로 설정하고, 캡슐화기는 속도 2에서 작동시켰다. 중량 검사, 폐쇄 검사 및 외관 검사는 매 15분마다 수행했다. 충전된 캡슐은 캡슐 연마기로 연마했다. 충전 연마된 캡슐의 총 중량은 1225.5g(대략 3,183개 캡슐)이었다.
실시예 15(d): 멜록시캄(7.5mg) 나노제제 캡슐의 제조
밀링된 분말(실시예 9, 샘플 Q)은 "4" 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐 충전 장치(쿠퍼 플레이트 및 캡슐 적재기)를 사용하여 수동으로 캡슐화시켰다. 캡슐화시, 각 캡슐은 105mg의 총 충전 중량으로 활성 성분 7.5mg을 함유한다. 가공된 캡슐은 40cc HDPE 병(병당 50개)에 팩키징하고, 이때 병은 유도 밀봉을 사용하여 폐쇄한다.
실시예 15(e): 디클로페낙(18mg) 나노제제 캡슐의 제조
디클로페낙 밀링된 분말(666.2g, 실시예 9로부터, 샘플 W)을 KG-5 고전단 조립기의 사발에 충전시켰다. 별도로, 포비돈 K30의 30% w/w 용액은 포비돈 K30 60.0g을 정제수 140.0g에 용해시켜 제조했다. 조립기는 250rpm의 초퍼 속도 및 2500rpm의 임펠러 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(88.6g)은 연동 펌프로 대략 9분의 기간에 걸쳐 과립화에 도입했다. 이어서, 추가로 물 30g을 과립화에 첨가했다.
습윤 과립은 종이 라인 트레이에 펴고, 2시간 동안 오븐에서 70℃에서 건조시켰다. 이어서, 이들을 10메쉬 핸드 스크린을 통해 수동으로 스크리닝했다. 대략 2.25시간의 건조 시간 후, 건조시의 소실은 0.559%인 것으로 측정되었다.
건조된 과립은 200메쉬 스크린 및 0.225in 스페이서가 장착되고 1265rpm에서 작동되는 Quadro Comill에서 처리했다. 이 처리는 밀링된 건조 과립 539.0g을 제공했다.
과립은 IN-CAP® 자동화 캡슐 충전기(Dott. Bonapace & C., Milano, Italy)를 사용하여 크기 4 백색 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다. 충전기는 크기 4 변경 부품 및 10mm 선량 디스크로 설정했다. 표적 충전 중량은 124.8mg이었고, 공 캡슐 쉘의 평균 중량은 38mg이었다. 기계는 속도 설정 #2에서 작동시켰다. 탬핑 핀 #4는 21mm로 설정하고, 모든 다른 탬핑 핀 설정은 N/A이었다.
충전된 캡슐은 캡슐 연마기로 연마하고, 충전된 캡슐의 총 수율은 480.2g(대략 2,910개 캡슐)이었다.
실시예 15(f): 디클로페낙(35mg) 나노제제 캡슐의 제조
2개의 분리된 과립화 서브로트를 디클로페낙 나노제제 캡슐 35mg의 제조에 사용했다. 과립화 서브로트 A: 밀링된 디클로페낙 분말(실시예 9, 샘플 X) 642.7g을 KG-5 고전단 조립기의 사발에 충전시켰다. 별도로, 포비돈 K30의 30 %w/w 용액은 정제수 140.0g에 포비돈 K30 60.0g을 용해시켜 제조했다. 조립기는 250rpm의 임펠러 속도 및 2500rpm의 초퍼 속도에서 작동시켰다. 결합제 용액의 일부(85.5g)을 연동 펌프를 통해 대략 8.5분의 기간에 걸쳐 과립화에 도입했다. 이어서, 추가로 정제수 30g을 동일한 비율로 과립화에 첨가했다. 습윤 과립을 대략 1/2" 두께로 종이 라인 트레이 위에 폈다.
과립 서브로트 B: 밀링된 디클로페낙 분말(실시예 9, 샘플 Y) 519.6g을 KG-5 고전단 조립기의 사발에 충전시켰다. 별도로, 30% 포비돈 용액은 정제수 140.0g에 포비돈 K30 60.0g을 용해시켜 제조했다. 조립기는 250rpm의 임펠러 속도 및 2500rpm의 초퍼 속도에서 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(69.1g)을 대략 6.5분의 기간에 걸쳐 과립화에 첨가했다. 이어서, 추가로 물 30g을 동일한 비율로 과립화에 첨가했다. 습윤 과립을 대략 1/2" 두께로 종이 라인 트레이 위에 폈다.
서브로트 A 및 B의 습윤 과립을 대략 2시간 동안 오븐에서 70℃에서 건조시켰다. 이어서, 이들은 10메쉬 핸드 스크린을 통해 수동으로 스크리닝하고, 건조시 소실에 대해 시험했다. LOD 결과는 0.316%이었다.
건조 과립은 200메쉬 스크린 및 0.225in 스페이서가 장착되고 2500rpm에서 작동되는 Quadro Comill에서 밀링했다. 밀링된 과립을 8qt V-블렌더 내로 충전시키고, 5분 동안 혼합하여 과립 1020.2g을 수득했다.
과립은 크기 3 변경 부품을 구비한 MiniCap 캡슐 충전기를 사용하여 크기 3 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 표적 충전 중량은 242.7mg이었고, 공 캡슐 쉘의 평균 중량은 47mg이었다. 과립은 스크래퍼을 사용하여 캡슐 쉘에 수동으로 충전시켰다. 진동 및 탬퍼링을 조절하여 표적 충전 중량을 달성했다. 충전된 캡슐을 캡슐 연마기로 연마하여 충전된 캡슐 1149.2g(대략 3,922개 캡슐)을 수득했다.
실시예 15(g): 메탁살론(100mg) 나노제제 캡슐의 제조
밀링된 분말(실시예 7, 샘플 N)은 캡슐 충전 장치(Profil)을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐로 수동으로 캡슐화시켰다.
실시예 15(h): 밀링된 나프록센의 용해 속도
밀링된 나프록센(200mg) 캡슐(실시예 15a 참조) 및 시판되는 Naprosyn® 250mg(나프록센) 정제(Roche Pharmaceuticals®, Inc., USA)의 용해는 50rpm의 교반 속도로 USP 장치 II(패들)로 설정된 용해 장치를 사용하여 측정했다. 용해 매질은 0.1M 인산나트륨 완충제(pH 5) 중의 0.3% SLS 900ml이었다. 용기 온도는 37℃이었다. 캅셀은 와이어 싱커 (wire sinker)에 의해서 눌러주었다. 6개의 시험 물품을 시험하고, 각 시점에 대해 데이타를 평균한다. 각 시점에서 샘플 1ml를 각각의 용해 용기로부터 수득하고, 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고, HPLC로 분석했다. 하기 표 15a의 데이타는 명시된 시점에 대해 각 시험 물품에서 활성제 양의 용해된 비율을 나타낸다.
<표 15a>
Naprosyn® 정제 250 mg 및 나프록센 나노제제 캡슐 200 mg의 용해 프로파일
Figure pct00007
결과는 밀링된 나프록센 캡슐이 상용 참조 나프록센보다 더욱 빠르고 더욱 완전하게 용해함을 입증한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 보다 신속한 용해에 의해 제공된 잇점을 용이하게 인지할 것이다 - 보다 많은 활성제가 소정 시점에서 이용가능하다. 또 다른 방식으로, 동일량의 용해된 나프록센은, 참조 나프록센이 동일량의 용해된 나프록센에 도달하는데 보다 많은 초기 용량을 필요로 하는 것과 대조적으로, 밀링된 나프록센의 보다 적은 초기 용량으로 수득될 수 있다. 추가로, 결과가 명백한 바와 같이, 참조 나프록센은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 않는 반면, 밀링된 나프록센은 20분 이내에 90% 초과의 용해를 달성한 다음, 45분 시점에서 완전한 용해를 달성했다. 또한, 밀링된 나프록센은 보다 적은 용량으로 소정량의 용해된 나프록센을 제공하는 반면, 참조 나프록센은 동등한 결과에 보다 많은 용량이 요구될 수 있다.
실시예 15(i): 밀링된 인도메타신의 용해 속도
본 실시예에서, 용해 속도는 본 발명의 나노제제 20mg 및 40mg(실시예 15(b) 및 15(c))와 시판되는 참조 인도메타신 USP 25mg 캡슐(Mylan Pharmaceuticals Inc.)를 비교한다. 용해는 USP <711>에 따라 장치 I(바스켓)을 사용하여 수행했다. 용해 매질(37℃에서 900ml)은 100mM 시트르산 완충제(pH 5.5±0.05)이었고, 장치는 100rpm에서 교반시켰다. 샘플링 시간은 5, 10, 20, 30, 45 및 60분 + 75분에서 추가 시점(250rpm)이었다. 8mL의 샘플을 취하고, 0.45㎛ PVDF 필터를 통해 여과했다. 샘플은 검출 파장 319nm로 UV-가시광 분광계에 의해 분석했다. 하기 표 15b의 데이타는 명시된 시점에 대해 각 시험 물품에서 활성제 양의 용해된 비율을 나타낸다.
<표 15b>
인도메타신 캡슐 USP(25mg) 및 인도메타신 나노제제 캡슐(20mg 및 40mg)의 용해 프로파일
Figure pct00008
결과는 밀링된 인도메타신 캡슐이 시판되는 참조 인도메타신보다 더욱 빠르고 더욱 완전하게 용해함을 입증한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 보다 신속한 용해에 의해 제공된 잇점을 용이하게 인지할 것이다 - 보다 많은 활성제가 소정 시점에서 이용가능하다. 또 다른 방식으로, 동일량의 용해된 인도메타신은, 참조 인도메타신이 동일량의 용해된 인도메타신에 도달하는데 보다 많은 초기 용량을 필요로 하는 것과 대조적으로, 밀링된 인도메타신의 보다 적은 초기 용량으로 수득될 수 있다. 추가로, 결과가 명확한 바와 같이, 참조 인도메타신은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 않는 반면, 밀링된 인도메타신은 복용형 둘 다에서 20분 이내에 90% 초과의 용해를 달성했다. 또한, 밀링된 인도메타신은 보다 적은 용량으로 소정량의 용해된 인도메타신을 제공하는 반면, 참조 인도메타신은 동등한 결과에 보다 많은 용량이 요구될 수 있다.
실시예 15(J): 밀링된 멜록시캄의 용해 속도
본 실시예에서, 용해 속도는 본 발명의 나노제제 7.5mg(실시예 15(d))와 2개의 시판되는 참조 제품 Mobicox® 7.5mg 정제 및 Mobic® 7.5mg 캡슐(둘다 Boehringer Ingelheim)을 비교한다. 용해는 USP <711>에 따라 장치 II(바스켓)을 사용하여 수행했다. 용해 매질은 0.1 %w/w 나트륨 라우릴 설페이트(37℃에서 500ml)를 포함하는 10mM 인산염 완충제(pH 6.1)이었다. 장치는 50rpm에서 교반시켰다. 샘플은 5 내지 60분의 다양한 시점에서 수득했다. 각 샘플에 대해 1mL를 취하고, 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고, 검출 파장 362nm을 사용하여 HPLC로 분석했다. 하기 표 15c의 데이타는 명시된 시점에 대해 각 시험 물품에서 활성제 양의 용해된 비율을 나타낸다.
<표 15c>
시판되는 멜록시캄 정제 및 캡슐 및 멜록시캄 나노제제 캡슐의 용해 프로파일
Figure pct00009
결과는 밀링된 멜록시캄 캡슐이 시판되는 참조 멜록시캄보다 더욱 빠르고 더욱 완전하게 용해함을 입증한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 보다 신속한 용해에 의해 제공된 잇점을 용이하게 인지할 것이다 - 보다 많은 활성제가 소정 시점에서 이용가능하다. 또 다른 방식으로, 동일량의 용해된 멜록시캄은, 참조 멜록시캄이 동일량의 용해된 멜록시캄에 도달하는데 보다 많은 초기 용량을 필요로 하는 것과 대조적으로, 밀링된 멜록시캄의 보다 적은 초기 용량으로 수득될 수 있다. 추가로, 결과가 명확한 바와 같이, 참조 멜록시캄은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 않는 반면, 밀링된 멜록시캄은 20분 이내에 약 82%의 용해를 달성했고, 60분 시점까지 90% 이상 도달했다. 또한, 밀링된 멜록시캄은 보다 적은 용량으로 소정량의 용해된 멜록시캄을 제공하는 반면, 참조 멜록시캄은 동등한 결과에 보다 많은 용량이 요구될 수 있다.
실시예 15(K): 밀링된 디클로페낙의 용해 속도
본 실시예에서, 용해 속도는 본 발명의 나노제제 18mg 및 35mg(실시예 15(e) 및 15(f))와, 디클로페낙 나트륨 50mg에 등가인 디클로페낙 유리 산 46.5mg을 함유하는 시판되는 참조 디클로페낙 Voltarol 분산성 정제 50mg(Novartis, U.K)를 비교한다. 용해는 100rpm의 교반 속도로 USP <711>에 따라 장치 I(바스켓)을 사용하여 수행했다. 용해 매질은 pH 5.75로 완충된 0.05% 나트륨 라우릴 설페이트 및 시트르산 용액이었다. 용해 용적은 900mL이었고, 용해 매질 온도는 37℃이었다. 샘플은 15, 30, 45 및 60분 및 무한대에서 시험했다. 무한대는 보다 높은 회전 속도에서 추가의 15분으로서 규정된다. 1ml의 샘플을 각 시점에서 취하고, 여과하고, 290nm의 검출 파장으로 HPLC에 의해 분석했다. 하기 표 15d의 데이타는 명시된 시점에 대해 각 시험 물품에서 활성제 양의 용해된 비율을 나타낸다.
<표 15d>
Voltarol® 분산성 정제 50mg, 디클로페낙 나노제제 캡슐 18mg 및 디클로페낙 나노제제 캡슐 35mg에 대한 용해 프로파일
Figure pct00010
결과는 밀링된 디클로페낙 캡슐이 시판되는 참조 디클로페낙보다 더욱 빠르고 더욱 완전하게 용해함을 입증한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 보다 신속한 용해에 의해 제공된 잇점을 용이하게 인지할 것이다 - 보다 많은 활성제가 소정 시점에서 이용가능하다. 또 다른 방식으로, 동일량의 용해된 디클로페낙은, 참조 디클로페낙이 동일량의 용해된 디클로페낙에 도달하는데 보다 많은 초기 용량을 필요로 하는 것과 대조적으로, 밀링된 디클로페낙의 보다 적은 초기 용량으로 수득될 수 있다. 추가로, 결과가 명확한 바와 같이, 참조 디클로페낙은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 않는 반면, 밀링된 디클로페낙은 15분 이내에 약 90%의 용해를 달성했다. 또한, 밀링된 디클로페낙은 보다 적은 용량으로 소정량의 용해된 디클로페낙을 제공하는 반면, 참조 디클로페낙은 동등한 결과에 보다 많은 용량이 요구될 수 있다.
실시예 15(l): 밀링된 메탁살론의 용해 속도
밀링된 메탁살론(100mg) 캡슐(실시예 15(g)) 및 시판되는 Skelaxin® 800mg(메탁살론) 정제(King Pharmaceuticals®, Inc., USA)의 일부 (100mg 메탁살론에 상당)의 용해는 100rpm의 교반기 속도로 USP 장치 II(패들)로서 설정된 용해 장치를 사용하여 측정했다. 용해 매질은 0.01M HCl(pH 2) 1000ml이었다. 용기 온도는 37℃이었다. 캅셀은 와이어 싱커 (wire sinker)에 의해서 눌러주었다. 3 내지 6개의 시험 물품을 시험하고, 데이타를 각 시점에 대해 평균했다. 각 시점에서 각 용해 용기는 1㎛ 필터를 통해 자동적으로 샘플링하고, UV/가시광 셀을 통한 유동하에 분석했다. 하기 표 15e의 데이타는 명시된 시점에 대해 각 시험 물품에서 활성제 양의 용해된 비율을 나타낸다.
<표 15e>
Skelaxin 정제(100mg 일부) 및 메탁살론 나노제제 캡슐 100mg의 용해 프로파일
Figure pct00011
결과는 밀링된 메탁살론 캡슐이 시판되는 참조 메탁살론보다 더욱 빠르고 더욱 완전하게 용해함을 입증한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 보다 신속한 용해에 의해 제공된 잇점을 용이하게 인지할 것이다 - 보다 많은 활성제가 소정 시점에서 이용가능하다. 또 다른 방식으로, 동일량의 용해된 메탁살론은, 참조 메탁살론이 동일량의 용해된 메탁살론에 도달하는데 보다 많은 초기 용량을 필요로 하는 것과 대조적으로, 밀링된 메탁살론의 보다 적은 초기 용량으로 수득될 수 있다. 추가로, 결과가 명확한 바와 같이, 참조 메탁살론은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 않는 반면, 밀링된 메탁살론은 20분 이내에 약 87%의 용해를 달성했다. 또한, 밀링된 메탁살론은 보다 적은 용량으로 소정량의 용해된 메탁살론을 제공하는 반면, 참조 메탁살론은 동등한 결과에 보다 많은 용량이 요구될 수 있다.
실시예 16: 분말 처리 특성 시험용 물질
일련의 활성제를 갖는 분말의 블렌드는 일련의 분말 처리 특성 시험용의 다양한 밀을 사용하여 제조했다. 이들은 수계 용매에서 레이저 회절 측정에 의해 측정한 바와 같은 활성제의 입자 크기와 함께 도 15에 상세히 기재되어 있다.
미크론화된 활성제의 4개 샘플은 또한 시판되는 API 제조업자로부터 구입했다. 멜록시캄(G 및 H)의 2개 샘플 및 인도메타신(M 및 N)의 2개 샘플을 또한 시험했다. 수계 용매에서 레이저 회절 측정에 의해 측정한 이들 활성제의 입자 크기를 또한 도 15에 도시되어 있다.
3개 샘플은 어트리터 밀에서 이미 밀링한 미크론화 락토스/SDS 혼합물을 블렌딩하여 제조했다. E는 6.8%w/w 미크론화 멜록시캄(G)와 93.2%w/w D의 블렌드(총 10.0g)이었다. F는 6.8%w/w 미크론화 멜록시캄(H)와 93.2%w/w D의 블렌드(총 10.0g)이었다. 이들 블렌드는 임의의 매질을 사용하지 않고서 각각의 성분을 스펙스 밀에서 10분 동안 혼합하여 제조했다. (J)는 폴리에틸렌 백에서 I와 N을 배합하고 백을 최소 10회 말단에서 말단까지 텀블링하여 제조한 분말화 밀링된 락토스(I)와 13% 미크론화 인도메타신(N)의 블렌드이었다. 이 블렌드 중의 활성제의 입자 크기는 도 15에 도시되어 있다.
13%w/w 인도메타신, 1%w/w SDS 및 86%w/w 락토스 모노하이드레이트의 블렌드는 10" 스피랄 제트 밀(Powderzise Inc)에서 제트밀링(L)했다. 이 블렌드 중의 활성제의 입자 크기는 도 15에 도시되어 있다.
건조 분말로서 블렌드의 입자 크기는 블렌드의 선택을 위해 측정했다. 측정은 시로코(Scirocco) 2000 측정 셀을 갖는 말베른 마스터사이저 2000으로 수행했다. 모든 측정은 4Bar에서 측정된 O, P 및 Q를 제외하고는 3Bar의 압력에서 수행했다. 또한, 예 S 및 T는 측정 전에 100 마이크론 시이브를 통해 통과시켰다. 이러한 방식으로 측정한 블렌드의 입자 크기는 도 16에 도시되어 있다.
실시예 17: 락토스 모노하이드레이트로 밀링된 멜록시캄의 함량 균일성
밀링된 물질을 함유하는 캡슐은 프로필 (Profill) 캡슐 충전 시스템, 특히 크기 4 캡슐(100 단위)를 사용하는 시스템을 사용하여 수득했다. 천연 (투명) 크기 4 캡슐(Capsuline)이 당해 공정에 사용되었다. 공 캡슐을 당해 장치에 적재하고, 리드를 지시에 따라 제거했다. 밀링된 물질은 표면이 평탄해질 때까지 플레이트를 통해 분말을 스크래퍼로 이동시켜 캡슐에 첨가되었다. 이러한 방식으로 캡슐을 첨가한 후, 캡슐을 지지하는 플레이트를 가볍게 탭핑(플라스틱 스크래퍼로 플레이트 측면 위에 탭핑함)하여 캡슐 중에 분말을 세팅했다. 이어서, 분말을 표면이 평탄해질 때까지 캡슐을 새롭게 스크래핑했다. 이 방법을 총 3번 반복했다. 캡슐 리드를 다시 위치시키고, 캡슐을 폐쇄하고, 프로필 시스템으로부터 제거했다.
캡슐의 함량 균일성은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석했다. 각 샘플은 멜록시캄 USP 방법에 따라 작동시키고, 결과는 다음 수학식을 사용하여 수득했다:
Figure pct00012
여기서,
Ru는 시험 용액에서 멜록시캄의 피크 반응(면적)이고,
Rs는 모든 표준 용액 주입물로부터 수득한 멜록시캄의 평균 피크 반응(면적)이고,
C는 멜록시캄의 표준 농도(mg/ml)이고,
Dil은 희석 인자(mL)이고,
LC는 라벨 클레임(7.5mg, 최종 생성물 중의 목적하는 수준)이다.
실시예 17(a)
A(실시예 16)의 분말을 프로필 크기 4 장치로 캡슐화시켰다(총 100개 캡슐이 생성됨). 함량 균일성(HPLC에 의해)을 측정하고, 결과는 표 16에 요약했다.
<표 16>
10개의 각 멜록시캄 캡슐의 분석. 주: 중량은 젤라틴 캡슐을 포함한다.
Figure pct00013
충전 중량 일관성의 시험은 각 캡슐을 개별적으로 칭량하고 젤라틴 캡슐 중량을 뺌으로써 100개 캡슐로 수행했다. 데이타는 도 17에 제시되어 있다.
<표 17>
프로필 시스템 상에 충전된 100개 크기 4 캡슐의 크기 분포
Figure pct00014
실시예 17(b)
B(실시예 16)의 분말을 프로필 크기 4 장치로 캡슐화시켰다(총 600개 캡슐이 생성됨). 함량 균일성(HPLC에 의해)을 측정하고, 결과는 표 18에 요약했다.
<표 18>
10개의 각 멜록시캄 캡슐의 분석. 주: 중량은 젤라틴 캡슐을 포함한다.
Figure pct00015
충전 중량 일관성의 시험은 각 캡슐을 개별적으로 칭량하여 100개 캡슐로 수행했다. 데이타는 도 19에 제시되어 있다.
<표 19>
프로필 시스템 상에 충전된 100개 크기 4 캡슐의 크기 분포. 주: 중량은 젤라틴 캡슐을 포함한다.
Figure pct00016
캡슐 중량을 뺌으로써 다음 중량 분포가 밝혀졌다:
분말의 평균 충전 중량 = 104.1mg
멜록시캄의 평균 충전 중량 = 7.10mg
멜록시캄의 평균 % 라벨 클레임 = 94.6%
실시예 17(c)
샘플 C(실시예 16)의 분말을 프로필 크기 4 장치로 캡슐화시켰다(총 600개 캡슐이 생성됨). 함량 균일성(HPLC에 의해)을 측정하고, 결과는 표 20에 요약했다.
<표 20>
10개의 각 멜록시캄 캡슐의 분석. 주: 중량은 젤라틴 캡슐을 포함한다.
Figure pct00017
충전 중량 일관성의 시험은 각 캡슐을 개별적으로 칭량하여 52개 캡슐로 수행했다. 데이타는 도 21에 제시되어 있다.
<표 21>
프로필 시스템상에 충전된 52개 크기 4 캡슐의 크기 분포. 주: 중량은 젤라틴 캡슐을 포함한다.
Figure pct00018
캡슐 중량을 뺌으로써 다음 중량 분포가 밝혀졌다:
분말의 평균 충전 중량 = 105.1mg
멜록시캄의 평균 충전 중량 = 7.15mg
멜록시캄의 평균 % 라벨 클레임 = 95.3%
상기 예는 락토스 모노하이드레이트 중의 멜록시캄의 밀링이 함량 균일성 결과에 의해 나타난 바와 같이 완결시에 균질한 혼합물을 생성함을 설명한다. 추가로, 표준 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 프로필 장치 상에서 크기 4 캡슐의 단일 핸드 충전은 충전된 캡슐의 좁은 중량 분포 범위를 제공하고, 이는 당해 공정으로 수득한 밀링된 분말의 우수한 유동 특성을 나타낸다. 이는 멜록시캄의 나노입자가 본원에 개략된 공정에 의해 개선된 분말 처리 특성으로 제조됨을 나타낸다. 이러한 개선된 분말 처리 특성은 공업 규모의 제제 공정에서 매우 유리할 것이다.
실시예 18: 분리 후의 함량 균일성
실시예 16으로부터 7개 물질을 분리 연구에 제공했다. 블렌드를 15ml 좁은 플라스틱 튜브에 넣고, 16시간 동안 롤러 테이블 위에 놓았다. 롤러 테이블을 완만한 경사로 위치시켜 분리를 촉진시켰다. 이를 수행한 후, 분말은 거친 미세 입자로 가시적으로 분리되었다. 튜브는 고정 수준으로 천공된 3개 구멍으로 제조하고, 샘플을 이로부터 수득하여 HPLC로 분석했다. 샘플을 상부, 중간 및 하부 위치로부터 수득했다. 분석은 또한 분리 전에 블렌드로 수행했다. 각각의 분석은 3개 주입물의 평균이다. 분리 전에 물질의 분석으로부터 벗어나는 각 샘플의 %는 표 22에 제시되어 있다. 분리 후에 우수한 함량 균일성을 갖는 블렌드는 작은 % 편차를 갖는 반면, 샘플 위치에 따라 상이한 큰 % 편차를 갖는 블렌드는 튜브의 수준에 걸쳐 활성제의 충화를 나타내는데, 이는 불량한 함량 균일성이다. 데이타는 본 발명에 의해 제조한 블렌드(B, C, K) 모두가 분리 후에 균일성을 보유함을 나타낸다. 미크론화 활성제 및 어트리터 밀링된 락토스(D, E, J)의 블렌드 모두는 분리 후에 매우 불량한 함량 균일성을 나타낸다. 제트 밀링된 활성제 및 부형제(L)의 블렌드는 또한 우수한 함량 균일성을 갖는다. 이는 활성제 및 부형제의 입자 크기가 매우 작기 때문이며, 이는 분리가 거의 또는 전혀 발생하지 않았음을 나타낸다. 그러나, 하기 실시예가 나타내는 바와 같이, 이러한 블렌드는 매우 불량한 다수의 다른 분말 처리 특성을 갖는다.
<표 22>
블렌드가 분리되는 3개 위치에서 다양한 블렌드에 존재하는 활성제의 분석(분리 전으로부터)의 편차를 나타냄.
Figure pct00019
실시예 19: 분말 점착성 측정
물질 표면에 대한 분말 점착성은 3개의 상이한 매질을 사용하여 측정했다: 하기에 상세히 설명한 바와 같은 스테인레스 강, 폴리프로필렌 및 유리. 실시예 16으로부터 샘플 B, C, D, E, G, H, J, K, L 및 M을 시험했다.
스테인레스 강: 칭량된 스테인레스 강 주걱을 사용하여 각 블렌드의 일부를 퍼내고, 주걱을 360°전환시키는 일정한 작용에 의해 샘플을 용기로 다시 침착시켰다. 주걱에 잔류하는 분말의 잔류 질량을 기록했다. 3회 측정을 각 샘플에 대해 수행했다. 측정된 질량의 평균 및 3회 측정치 사이의 % RSD는 도 16에 제시되어 있다. 도 17에는 주걱 위의 잔류 분말의 일부 이미지가 제시되어 있다. 통상의 활성제/블렌드인 이미지 A(샘플 M), B(샘플 E) 및 C(샘플 L)은 본 발명에 의해 제조된 블렌드인 D(샘플 K)보다 많은 잔류 분말을 명백히 나타낸다.
폴리프로필렌: 샘플은 사전 칭량된 폴리프로필렌 원심분리 튜브에 적재하고, 이를 5분 동안 롤러 테이블 위에서 회전시킨 다음, 일정한 작용으로 역전시켰다. 튜브 위의 잔류 중량을 기록한다. 측정된 질량 평균 및 3회 측정치 사이의 % RSD가 제시되어 있다. 이미지 B(샘플 E), C(샘플 G) 및 D(샘플 L)은 통상의 활성제/블렌드이고, 튜브 내에 덩어리진 상이한 분말을 나타낸다. 본 발명에 의해 제조된 블렌드인 이미지 A(샘플 B)는 잔류 분말의 미세 피막만을 갖는다.
유리: 각 샘플을 사전 칭량된 유리 튜브에 적재하고, 이를 5분 동안 롤러 테이블 위에서 회전시킨 다음, 일정한 작용으로 역전시켰다. 유리 튜브 위의 잔류 중량을 기록한다. 1회의 측정만을 각 샘플에 대해 수행했다. 데이타는 도 16에 제시되어 있다. 도 19에서는 유리 튜브 위의 잔류 분말의 일부 이미지가 제시되어 있다. 이미지 A(샘플 G), B(샘플 M) 및 C(샘플 F)는 통상의 활성제/블렌드이고, 튜브 위에 덩어리진 상이한 분말을 나타낸다. 본 발명에 의해 제조된 블렌드인 이미지 D(샘플 B)는 매우 적은 잔류 분말을 갖는다.
도 16에 제시된 잔류 질량의 전체 데이타는 본 발명에 의해 제조된 블렌드가 통상의 기술에 의해 제조된 활성제 및 블렌드와 비교하여 이들 3개 물질에 대한 보다 적은 점착성을 나타낸다.
실시예 20: 안식각 측정
안식각 측정은 실시예 16으로부터 3개의 인도메타신 블렌드 및 1개의 미크론화 활성제에 대해 수행했다. 측정은 종이에 지지된 플라스틱 컬럼(직경 23mm)를 사용하여 수행했다. 컬럼에 분말 샘플(15 내지 20g)을 적재했다. 분말은 컬럼을 상부로 일정하게 서서히 들어올림으로써 컬럼으로부터 침착시켰다. 안식각은 침착된 분말의 높이 및 평균 반경의 측정으로부터 계산했다. 측정은 각 샘플에 대해 4 내지 7회 반복했다. 안식각 및 측정치 사이의 % RSD는 도 16에 제시되어 있다. 당해 데이타는 본 발명으로 제조한 블렌드(샘플 K)가 어크리터 밀링된 락토스(샘플 J) 및 미크론화 인도메타신(샘플 M)과 활성제의 블렌드와 비교하여 보다 낮은 안식각을 가짐을 나타내고, 이는 우수한 유동성을 갖는 분말을 나타낸다. 제트 밀링된 블렌드(샘플 L)은 낮은 정지 각을 갖지만, 이는 분말이 응집되어 분말의 거대 볼을 형성하기 때문이다. 이는 바람직한 분말 처리 특성이 아니다.
실시예 21: 벌크 및 탭 벌크 밀도
벌크 및 탭 벌크 밀도 측정은 실시예 16으로부터 다수의 활성제/블렌드로부터 수행했다. 측정은 USP <616>에 따라 수행했다. 이들 측정으로부터의 데이타는 도 20에 제시되어 있다.
실시예 22: 분말 레올로지
분말 레올로지 측정은 실시예 16으로부터 인도메타신 블렌드 및 하나의 미크론화 활성제로 수행했다. 측정은 프리만 테크놀로지 FT4 분말 혈류계로 수행했다. 분석은 장치의 표준 작동 공정에 따라 수행했다. 이들 측정으로부터의 데이타, 즉 기본 유동 에너지(BFE), 비에너지(SE), 프레스 드롭(PD15) 및 압축률(CPS18)은 도 20에 제시되어 있다. BFE는 소정 유동 패턴(-5°헬릭스) 및 유속(100mm/s)에서 조절된 및 안정화 분말을 대체하는데 필요한 에너지(mJ)이다. BFE는 7번째 시험에서 취했다. BFE가 작을수록 분말 레올로지는 보다 우수하다. 당해 데이타는 본 발명에 의해 제조한 블렌드(샘플 K)가 통상의 방식을 사용하여 제조한 활성제(샘플 N) 및 2개의 기타 블렌드(샘플 J, L)보다 우수함을 나타낸다. SE는 혈류계 블레이드가 상향 이동 대체 방식으로 사용되는 경우에 조절된 분말의 대체에 사용된 단위 질량당 에너지(mJ/g)의 척도이다. SE는 점착성의 척도이다. SE가 높을수록 분말의 점착성은 보다 높다. 데이타는 본 발명으로 제조한 블렌드(샘플 K)가 통상의 방식을 사용하여 제조한 활성제(샘플 N) 및 2개의 기타 블렌드(샘플 J, L)보다 덜 점착성임을 나타낸다. PD15는 적용된 15 kPa의 법선 응력을 갖는 분말 베드에 대한 압력 저하(mBar)이다. 베드에 대한 공기 속력은 2.0mm/초이다. 고투과성 분말은 낮은 압력 저하를 갖고, 목적하는 분말 처리 특성이다. 당해 데이타는 본 발명으로 제조한 블렌드(샘플 K)가 통상의 방식을 사용하여 제조한 활성제(샘플 N) 및 2개의 기타 블렌드(샘플 J, L)보다 압력 저하가 낮음을 나타낸다. CPS18은 벌크 밀도가 적용된 18 kPa의 법선 응력에 따라 증가하는 비율(%)을 결정한다. 보다 낮은 압축성은 보다 우수한 분말 유동 특성을 나타낸다. 당해 데이타는 본 발명으로 제조한 블렌드(샘플 K)가 통상의 방식을 사용하여 제조한 활성제(샘플 N) 및 2개의 기타 블렌드(샘플 J, L)보다 압축성이 낮음을 나타낸다.
실시예 23: 공기역학 입자 크기
1% 살부타몰(알부테롤)의 2개 블렌드를 실시예 16의 샘플 S 및 T에 따라 제조했다. 이어서, 이들 2개의 블렌드를 측정 전에 100 미크론 시이브에 통과시켰다. 이어서, 2개 블렌드를 공기역학 입자 크기에 대해 시험했다.
실시예 23(a): 에어로사이저 측정
2개 샘플을 중간 전단력 및 공급 속도로 설정된 공기분산기를 갖는 TSI 에어로사이저로 측정했다. 탈응집은 표준으로 설정하고, 핀 진동을 수행했다. 이들 측정에 대한 입자 크기 통계(용적 분포)는 표 23에 제시되어 있다.
<표 23>
에어로사이저 측정으로부터 용적 분포 입자 크기 데이타
Figure pct00020
실시예 23(b): 후대 충격기 측정
시판되는 블렌드(Ventolin Rotocaps(200㎍), Allen and Hanburys) 뿐만 아니라 1% 살부타몰(실시예 16의 S, T)의 2개 블렌드를 모두 후대 충격기(NGI)로 3중 시험했다. 2개의 1% 살부타몰 블렌드 대략 20mg을 젤라틴 캡슐에 충전시켜 200㎍의 유사한 공칭 복용량을 제공했다. 이들 측정 데이타는 표 24에 제시되어 있다. 3회 측정치의 평균 및 RSD(%)가 제시되어 있다. 한 가지 중요 발견은 본 발명을 사용하여 제조한 2개 블렌드(S, T)의 분말 유동 특성이 시판되는 블렌드보다 우수하다는 것이다. 표에서, 시험 후에 캡슐 및 장치에 잔류하는 물질의 양(캡슐 + 장치 중에 잔류)은 다른 2개의 블렌드와 비교하여 시판되는 샘플에서 높았다. 이러한 결과를 표시하는 또 다른 방식은 전달된 비율이다. 이는 시험 장치로 전달된 총 회수된 복용량의 %이다. 본 발명으로 제조한 2개 블렌드의 경우, 전달된 비율은 약 97%인 반면, 시판되는 블렌드는 단지 82% 전달되었다. 모든 3개의 블렌드는 활성제를 미세 입자 분획(FPF) 크기 범위를 전달했다. 이는 흡입 제제로서 유용한 블렌드에 필요한 범위이다. 본 발명으로 제조한 2개 블렌드가 활성제를 FPF 범위로 전달할 수 있고 활성제의 MMAD가 5 미크론 이하라는 사실은 본원의 발명이 흡입된 약학 약제의 제조에 유용함을 나타낸다.
<표 24>
Figure pct00021

실시예 23(c): 함량 균일성
블렌드 측정된 S(실시예 16) 중의 하나를 NGI 시험 전에 함량 균일성에 대해 시험했다. 10개 샘플을 블렌드로부터 수득하고, 각각을 분석했다. 이들 10개 분석의 데이타는 표 25에 제시되어 있다. 데이타는 블렌드가 이러한 낮은 활성제 적재에서도 우수한 균일성을 가짐을 나타낸다. 블렌드는 오스트레일리아에서 제조되어 시험을 위해 USA로 수송되었고, 함량 균일성이 보유되어 있다는 사실은 본 발명으로 제조한 물질의 우수한 특성에 대한 강력한 증거임을 주목해야 한다.
<표 25>
샘플 S(실시예 16)에 대한 함량 균일성 데이타
Figure pct00022
실시예 24: SEM
실시예 16 S 및 R의 2개 블렌드에 대해 SEM 이미지를 수득하고, 도 21 내지 27에 제시한다. 샘플 S의 경우 이미지는 당해 밀링의 20분 시점 및 30분의 밀링 말기에서 수득한 샘플에 대해 제시되어 있다. 샘플 R의 경우 이미지는 20분에 수득한 샘플에 대해 수득했다. 저배율의 이미지는 5 내지 30 미크론 정도인 복합 입자를 나타낸다. 고배율의 이미지는 복합 입자가 200nm 이하 정도의 입자로 구성됨을 나타낸다.

Claims (47)

  1. 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를, 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀(mill)에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 분말 처리 특성이 통상의 크기 감소 공정에 의해 제조된 분말보다 우수한 나노입자 및/또는 미립자 생물학적 활성 물질을 제조하는 방법.
  2. 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를, 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 분말 처리 특성이 통상의 방법에 의해 제조된 블렌드보다 우수한 생물학적 활성 물질의 나노입자 및/또는 미립자를 함유하는 블렌드를 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 블렌드는 입자 용적 기준으로 측정한 블렌드의 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm 및 2000nm으로 구성된 군 중에서 선택된 크기 이상인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 블렌드의 용적 중량 평균(D4,3)이 40,000nm, 30,000nm, 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm 및 5000nm으로 구성된 군중에서 선택된 크기 이상인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 입자 용적 기준으로 블렌드에서 2㎛를 초과하는 입자 비율(%>2㎛)이 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 10㎛를 초과하는 입자 비율(%>10㎛)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 20㎛ 이하의 입자 비율(%<20㎛)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정한 상기 생물학적 물질의 평균 입자 크기가 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군 중에서 선택된 크기 이하인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정한 상기 생물학적 활성 물질 입자의 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군 중에서 선택된 크기 이하인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 입자 용적 기준으로,
    a. 20,000nm(%<20,000nm);
    b. 10,000(%<10,000nm);
    c. 5,000nm(%<5,000nm);
    d. 2.000nm(%<2,000nm) 또는
    e. 1.000nm(%<1,000nm) 미만인 입자의 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택되거나,
    f. 500nm(%<500nm);
    g. 300nm(%<300nm) 또는
    h. 200nm(%<200nm) 미만인 입자의 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정한 입자 분포의 Dx(여기서, x는 90 이상이다)가 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm 이하로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀링 시간이 10분 내지 2시간, 10분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 20분, 1분 내지 10분 및 1분 내지 5분으로 구성된 군 중에서 선택된 범위인 방법.
  11. 제1항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 상기 건식 밀링이 기계적 진탕 어트리터 밀(수평 또는 수직), 진동 밀 또는 장동 밀에서 수행되고, 밀링 매질이 1 내지 20mm, 2 내지 15mm 및 3 내지 10mm로 구성된 군 중에서 선택된 직경을 갖는 강 볼인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질이 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 기능성 식품, 활성 약제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 이의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질이 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론 셀레콥시브, 실로스타졸, 사이프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 모노하이드레이트, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코젭, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란, 및 에스트라디올 또는 이들의 임의 염 또는 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분쇄 매트릭스가 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 단일 물질 또는 임의 비율의 2종 이상의 물질의 혼합물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단일 물질 또는 2종 이상의 물질의 혼합물 중 주 성분의 농도가 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w 및 40-50% w/w로 구성된 군 중에서 선택되고, 제2 또는 후속 물질의 농도가 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w 또는 20-30% w/w로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w 중에서 선택되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분쇄 매트릭스가 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군 중에서 선택되는 방법:
    (a) 락토스 모노하이드레이트, 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴 페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트,
    (b) 무수 락토스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스,
    (c) 만니톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨,
    (d) 수크로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스,
    (e) 글루코스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스,
    (f) 염화나트륨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨,
    (g) 자일리톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨,
    (h) 타르타르산, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산,
    (i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스,
    (j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린,
    (k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용되고, 상기 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 고체 또는 반고체 계면활성제, 액체 계면활성제, 고체 또는 반고체로 제조될 수 있는 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 알킬 설페이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 에톡실화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 데옥시콜레이트 기반 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드 및 담즙산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 브리즈 72, 브리즈 700, 브리즈 78, 브리즈 76, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH-40, 데스코픽스920, 콜리돈25, 크레프트스퍼스 1251, 레시틴, 폴록사머 407, 폴리에틸렌글리콜 3000, 폴리에틸렌글리콜8000, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 도데실벤젠설폰산, 나트륨 옥타데실 설페이트, 나트륨 펜탄 설포네이트, 솔루플러스 HS15, 테릭305, 터스퍼스 2700, 터위트 1221, 터위트 3785, 트윈 80 및 폴리소르베이트 61로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀링 조제의 농도가 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 촉진제 또는 촉진제의 배합물이 사용되고, 상기 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 투여 형태를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 촉진제가 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군 중에서 선택되는 시간에 건식 밀링에 첨가되는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 촉진제가 가교화 PVP(크로스포비돈), 가교화 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30으로 구성된 군 중에서 선택되는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분말 처리 특성이 유동 특성, 정전하, 응집 특성, 함량 균일성, 분리 후의 함량 균일성, 점착 특성, 접착 특성, 분진 수준, 분말 레올로지, 분리 특성, 벌크 밀도, 탭핑 벌크 밀도, 분말 유동, 안식각, 압축성, 투과성 및 최소 점화 에너지로 구성된 군 중에서 선택된 특성인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 블렌드 전반에 걸친 생물학적 활성 물질의 상기 함량 균일성 및/또는 분리 후의 함량 균일성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0%로 구성된 군에서 선택된 퍼센트 이하의 평균 함량 퍼센트로 가변적인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질 및/또는 생물학적 활성 물질을 함유하는 블렌드가, 통상의 크기 감소 공정으로 제조한 생물학적 활성 물질 및/또는 통상의 방법으로 제조한 블렌드와 비교하는 경우, 스테인레스 강, 유리, 플라스틱, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌으로 구성된 군으로부터 선택된 표면에 덜 점착성을 갖는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 벌크 밀도 및/또는 탭핑 벌크 밀도가 0.3 g/ml, 0.4 g/ml, 0.45 g/ml, 0.5 g/ml, 0.55 g/ml, 0.60 g/ml, 0.65 g/ml, 0.7 g/ml, 0.75 g/ml, 0.80 g/ml, 0.85 g/ml. 0.90 g/ml 및 1.0 g/ml로 구성된 군 중에서 선택되는 값보다 큰 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법으로 제조한 생물학적 활성 물질을 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정한 상기 생물학적 활성 물질의 평균 입자 크기가 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군 중에서 선택된 크기 이하인 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정한 상기 생물학적 활성 물질 입자의 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm로 구성된 군 중에서 선택된 크기 이하인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 입자 용적 기준으로,
    a. 20,000nm(%<20,000nm);
    b. 10,000(%<10,000nm);
    c. 5,000nm(%<5,000nm);
    d. 2.000nm(%<2,000nm) 또는
    e. 1.000nm(%<1,000nm) 미만인 입자의 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택되거나,
    f. 500nm(%<500nm);
    g. 300nm(%<300nm) 또는
    h. 200nm(%<200nm) 미만인 입자의 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정한 입자 분포의 Dx(여기서, x는 90 이상이다)가 10,000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 및 100nm 이하로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정한 상기 블렌드의 중간 입자 크기가 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm, 5000nm, 4000nm, 3000nm 및 2000nm로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  34. 제28항에 있어서, 상기 블렌드의 용적 중량 평균(D4,3)이 40,000nm, 30,000nm, 20,000nm, 15,000nm, 10,000nm, 8000nm, 6000nm 및 5000nm로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  35. 제28항에 있어서, 입자 용적 기준으로, 블렌드에서 2㎛를 초과하는 입자 비율(%>2㎛)이 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 10㎛를 초과하는 입자 비율(%>10㎛)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 및 95%로 구성된 군중에서 선택되고, 20㎛ 이하의 입자 비율(%<20㎛)이 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되는 조성물.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질이 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약품, 천연물, 비타민, 영양제, 기능성 식품, 활성 약제, 생물제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질이 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론 셀레콥시브, 실로스타졸, 사이프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 모노하이드레이트, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코젭, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올 또는 이들의 임의 염 또는 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 조성물.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질을 포함하는 약학 조성물.
  39. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 흡입, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 적합한 약학 조성물.
  41. 유효량의 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간의 치료 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 조성물이 흡입, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 의해 투여되는 방법.
  43. 치료를 필요로 하는 인간 치료용 약제를 제조하기 위한 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 약제가 흡입, 비내 전달 및/또는 폐 전달에 의한 투여에 적합한 약학 조성물의 용도.
  45. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 약학적으로 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 제조하는 방법.
  46. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항의 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질의 치료적 유효량을 허용가능한 부형제와 배합하여 수의학적 용도에 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 수의학적 제품을 제조하는 방법.
  47. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항의 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질의 유효량을 허용가능한 부형제와 배합하여 농업 용도에 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 농업 제품을 제조하는 방법.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101476096B1 (ko) * 2014-03-28 2014-12-24 대원제약주식회사 용해도가 향상된 쎄레콕시브의 약제학적 조성물
KR20170033420A (ko) * 2014-07-25 2017-03-24 엔지모테크 리미티드 포스파티딜세린 분말을 함유한 영양 조성물
KR102033512B1 (ko) 2018-04-27 2019-10-17 주식회사 쓰리에이치굿스 후열 리싸이클 기능을 갖는 히터
KR20190125088A (ko) 2018-04-27 2019-11-06 주식회사 쓰리에이치굿스 열과 플라즈마를 이용한 공기살균 기능을 갖는 실내용 냉난방기
KR20200007367A (ko) 2018-07-13 2020-01-22 주식회사 쓰리에이치굿스 복사 대류형 냉난방기

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
JP5508003B2 (ja) 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
BRPI1013835B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula, composição compreendendo referido material, composição farmacêutica, uso da mesma, e, método para produção de uma composição farmacêutica, de um produto veterinário e de um produto agrícola
CN102438592B (zh) * 2009-04-24 2016-09-14 伊休蒂卡有限公司 甲氧萘普酸的剂型
BRPI1014275B8 (pt) 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos
NZ595903A (en) * 2009-04-24 2014-03-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of metaxalone
BRPI1014276B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd produção de nanopartículas encapsuladas em escala comercial
WO2010121323A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
BR112013008974A2 (pt) 2010-10-12 2023-12-19 Cipla Ltd Composição farmacêutica, processo para fabricar uma composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica
WO2012158380A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Drexel University Disaggregation of aggregated nanodiamond clusters
JP6460791B2 (ja) * 2011-07-08 2019-01-30 ピュラック バイオケム ビー． ブイ． 飼料製品における使用の為の活性組成物
AU2012311247B2 (en) 2011-08-23 2016-10-13 Vive Crop Protection Inc. Pyrethroid formulations
KR101794032B1 (ko) * 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
CN102418102B (zh) * 2011-12-08 2013-07-31 上海太阳能电池研究与发展中心 用于薄膜太阳电池不锈钢衬底的表面清洗剂及清洗方法
FR2984080B1 (fr) * 2011-12-19 2014-06-13 Solvay Methode pour la fabrication d'une composition parasiticide
WO2013093578A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Vive Crop Protection Inc. Strobilurin formulations
EP2819645A2 (en) * 2012-02-28 2015-01-07 Iceutica Holdings Inc. Bvi Inhalable pharmaceutical compositions
JP2014024792A (ja) * 2012-07-26 2014-02-06 Nippon Soda Co Ltd 粉塵爆発性を低減する方法
BR112015010601B1 (pt) * 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
CN102926274A (zh) * 2012-11-13 2013-02-13 安徽柏邦钛白粉有限公司 造纸专用复合二氧化钛及其制备方法
US20140147521A1 (en) 2012-11-27 2014-05-29 Breathalyzer Equalizer, LLC Breath alcohol equalization composition
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
CN103450557B (zh) * 2013-01-24 2015-08-12 长春天成高新纳米复合材料有限公司 一种聚丙烯pp纳米级增强改性颗粒的制备方法
CN105121023B (zh) * 2013-02-28 2017-08-25 太阳化学公司 用于在液体分散液中制造研磨的固体的装置和连续方法
US10596261B2 (en) 2013-03-12 2020-03-24 Hercules Incorporated Coprocessed silica coated polymer composition
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
PL2969227T3 (pl) * 2013-03-15 2019-12-31 Sun Pharma Global Fze Formulacja octanu abirateronu
AR096202A1 (es) * 2013-05-06 2015-12-16 Massachusetts Inst Technology Fuente de iones de metales alcalinos con velocidad moderada de liberación de iones y métodos de formación
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9468904B2 (en) 2013-12-31 2016-10-18 Ada Carbon Solutions, Llc Sorbent compositions having pneumatic conveyance capabilities
PL3107548T3 (pl) 2014-02-20 2022-10-31 Otitopic Inc. Suche formulacje w proszku do inhalacji
US9314767B2 (en) 2014-03-07 2016-04-19 Ada Carbon Solutions, Llc Sorbent compositions having pneumatic conveyance capabilities
CN105099721B (zh) * 2014-04-28 2018-12-07 华为技术有限公司 维护组播成员的方法及设备
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
CN104069500A (zh) * 2014-06-20 2014-10-01 湖南天地恒一制药有限公司 一种包含乐卡地平的药物组合物
KR20190018052A (ko) * 2014-07-03 2019-02-20 화이자 인코포레이티드 표적화된 치료 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법
CA2991760A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
RS60299B1 (sr) 2014-09-09 2020-07-31 Vectura Ltd Formulacija koja obuhvata glikopirolat, postupak i uređaj
PE20180690A1 (es) * 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
US11723864B2 (en) 2015-05-29 2023-08-15 The Texas A&M University System Antimicrobial and anti-inflammatory compositions
US20180153835A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-07 Lupin Limited Compositions of diclofenac acid
US9480656B1 (en) 2015-09-28 2016-11-01 King Saud University Method of preparing rosemary nanoparticles and encapsulated rosemary nanoparticles
US10562783B2 (en) * 2015-10-20 2020-02-18 Fujimi Incorporated Processing of alumina
CN105310993A (zh) * 2015-11-17 2016-02-10 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法
CN106822005A (zh) * 2015-12-03 2017-06-13 江苏先声药业有限公司 奥贝胆酸组合物及其制备方法
CN108697700B (zh) 2016-02-04 2021-08-17 辛多美制药有限公司 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法
JP7053153B2 (ja) 2016-11-11 2022-04-12 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ ナノダイヤモンドの塩添加超音波脱凝集
CN107306941A (zh) * 2017-06-21 2017-11-03 深圳千色龙种子健康科技与服务有限公司 拌种剂及其制备方法与应用
US11364226B2 (en) 2017-06-30 2022-06-21 Cinrx Pharma, Llc Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation
CN108113966B (zh) * 2017-08-24 2021-03-16 北京中农华正兽药有限责任公司 一种恩石散去除苦味的制备方法
US11517013B2 (en) 2017-08-25 2022-12-06 Vive Crop Protection Inc. Multi-component, soil-applied, pesticidal compositions
WO2019060797A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
CN109769803A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 北京纳威克生物科技开发有限公司 一种农药聚电解质纳米胶束及其制备方法
CN107960663A (zh) * 2017-11-24 2018-04-27 南通励成生物工程有限公司 碳酸钙营养强化剂及制备方法
MX2020005437A (es) * 2017-11-27 2020-08-27 Aska Pharm Co Ltd Preparacion en polvo para administracion nasal.
WO2019199238A1 (en) * 2018-04-09 2019-10-17 Vet Products Research And Innovation Center Company Limited Inorganic mineral entrapped in nanoparticle production method thereof
WO2019232404A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 Iterion Therapeutics, Inc. Formulations of tegavivint and related compounds
CN109646423A (zh) * 2018-12-03 2019-04-19 泓博元生命科技（深圳）有限公司 含nadh的生物高分子纳米球及其制备方法与应用
CN111437260A (zh) * 2019-01-17 2020-07-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 用于制备盐酸美金刚固态药物组合物的方法
CN110100816A (zh) * 2019-05-14 2019-08-09 允发化工（上海）有限公司 一种赤霉酸可溶性片剂及其制备方法
WO2021011753A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 The Regents Of The University Of Michigan Composite drug particles and uses thereof
RU2726637C1 (ru) * 2019-07-26 2020-07-15 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN110839647B (zh) * 2019-10-24 2021-07-09 惠州市银农科技股份有限公司 一种含吡唑醚菌酯和代森联的杀菌组合物及其制备方法
CN113133970A (zh) * 2020-01-17 2021-07-20 美国琛蓝营养制品股份有限公司 一种姜黄素复合物及其制备方法和检测方法
CN111420601A (zh) * 2020-03-30 2020-07-17 宋婷 一种清洁环保生物质取暖颗粒制备设备
WO2021257784A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Verté Therapeutics, Llc Injectable meloxicam formulations
CN112045195B (zh) * 2020-08-10 2023-05-26 广州有研粉体材料科技有限公司 一种3d打印用金属粉末及金属粉末表面纳米改性方法
US11766042B1 (en) 2021-03-04 2023-09-26 MonarchChem, LLC Organic contact herbicide and method of use thereof
CN113649135A (zh) * 2021-07-27 2021-11-16 惠州市银农科技股份有限公司 基于研磨补偿介质的热敏性原药研磨方法和农药制剂
KR20230137152A (ko) 2022-03-21 2023-10-04 강경림 태백토와 태백암 성분이 혼합된 미립자 분말 제조 방법
WO2023247952A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture
CN116282150A (zh) * 2023-04-14 2023-06-23 贵州华星冶金有限公司 一种空心三氧化二锑的制备方法
US11832614B1 (en) 2023-04-28 2023-12-05 King Faisal University Method of inhibiting mycotoxin growth using Arthrospira platensis nanoparticles

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3172546A (en) * 1961-05-19 1965-03-09 Union Carbide Corp Size reduction of biological substances
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
JP4117811B2 (ja) * 1997-04-22 2008-07-16 日本化薬株式会社 フルタミド製剤及びその製法
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
JP2004099442A (ja) * 2002-09-04 2004-04-02 Nisshin Pharma Inc 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
KR20060024927A (ko) * 2004-09-15 2006-03-20 씨제이 주식회사 기계적 분쇄법에 의한 미크론 사이즈 인삼 분말의제조방법
WO2006041843A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical dosage form comprising meloxicam
US20090028948A1 (en) * 2004-12-31 2009-01-29 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods of synthesis thereof
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
JP2007169226A (ja) * 2005-12-22 2007-07-05 Ono Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
WO2007117923A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Allergan, Inc. Compositions including relatively water insoluble/unwettable drugs and methods for using same
US8420122B2 (en) * 2006-04-28 2013-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
JP5508003B2 (ja) * 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US8568696B2 (en) * 2008-08-06 2013-10-29 Indiana Nanotech Llc Grinding method for the manipulation or preservation of calcium phosphate hybrid properties
WO2010121323A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
EP2421509B1 (en) * 2009-04-24 2017-11-22 Iceutica Pty Ltd. Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101476096B1 (ko) * 2014-03-28 2014-12-24 대원제약주식회사 용해도가 향상된 쎄레콕시브의 약제학적 조성물
KR20170033420A (ko) * 2014-07-25 2017-03-24 엔지모테크 리미티드 포스파티딜세린 분말을 함유한 영양 조성물
KR102033512B1 (ko) 2018-04-27 2019-10-17 주식회사 쓰리에이치굿스 후열 리싸이클 기능을 갖는 히터
KR20190125088A (ko) 2018-04-27 2019-11-06 주식회사 쓰리에이치굿스 열과 플라즈마를 이용한 공기살균 기능을 갖는 실내용 냉난방기
KR20200007367A (ko) 2018-07-13 2020-01-22 주식회사 쓰리에이치굿스 복사 대류형 냉난방기

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