KR20110117195A - 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 유도체는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 활성, 국소 부착 키나제 (FAK), 제타-사슬-연관 단백질 키나제 70 (ZAP-70), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R), 또는 이들의 조합의 억제에 반응하는 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 화합물 {COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 전체가 본원에 참고로 도입된 2006년 12월 8일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/869,299호의 이익을 청구한다.
본 발명은 단백질 키나제 억제제, 보다 특별하게는 신규한 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 제약 조성물, 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 상위군의 일원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈 및 비-조혈 종양에서의 종양발생에 관련되어 왔다. 신경모세포종 및 교모세포종에서 전장 ALK 수용체 단백질의 비정상적 발현이 보고되었고; 역형성 대세포 림프종에서 ALK 융합 단백질이 나타났다. ALK 융합 단백질에 대한 연구는 또한, ALK-양성 악성종양을 갖는 환자의 새로운 치료적 처치 가능성을 제시하였다 (문헌 [Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)]).
국소 부착 키나제 (FAK)는 인테그린-매개된 뒤집힌 신호 캐스캐이드에서 핵심적 효소이다 (문헌 [D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 43578]). 신호 전달 캐스캐이드에서의 유발작용은 Y397의 자가인산화이다. 인산화된 Y397은 Src군 티로신 키나제에 대한 SH2 결합 자리가 되고; 결합된 c-Src 키나제는 FAK에서 다른 티로신 잔기를 인산화한다. 이들 중, 인산화된 Y925는 Grb2의 작은 어댑터 단백질의 SH2 자리에 대한 결합 자리가 된다. 이러한 FAK에 대한 Grb2의 직접적 결합은 Ras-ERK2/MAP 키나제 캐스캐이드와 같은 하류 표적의 활성화를 위한 주요 단계 중 하나이다.
단백질 티로신 키나제군의 일원인 제타-사슬-연관 단백질 키나제 70 (ZAP-70)은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 있어서 잠재적인 예후적 중요성을 갖는다. T 및 NK 세포 신호전달에서 중요성을 가지나 정상 말초 B 세포에서는 부재하는 것으로 알려진 ZAP-70은 대부분의 보다 열등한 예후 비돌연변이된 CLL에서 발현되며 돌연변이된 IgVH 유전자를 갖는 대부분의 경우에는 부재한다. ZAP-70은 또한 소수의 다른 B 세포 종양에서 발현된다 (문헌 [Orchard et al., Leuk. Lymphoma 46:1689-98 (2005)]).
인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 신호전달은 암과 크게 관련되고, IGF-1 수용체 (IGF-1R)이 지배적인 인자이다. IGR-1R은 종양 형질전환 및 악성 세포 생존에 있어 중요하나, 이는 정상 세포 성장에는 단지 부분적으로 관여된다. IGF-1R의 표적화는 암 치료에 있어 유망한 선택사항인 것으로 제안되었다 (문헌 [Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005)]).
ALK, FAK, ZAP-70 및 IGF-1R의 질병-관련 역할이 알려짐으로 인해, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R의 억제에 반응하는 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 화합물에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 제약 조성물, 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
W는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이며;
A2 및 A3은 각각 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이며;
R3은 (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1 -2R12, (CR2)0-2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이며;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우 R8 및 R9 중 하나는 H이되; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이며;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 결합되는 경우 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 또는 접합 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 결합되는 경우 부재하고;
R11은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 -2R12이며;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1 -6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이며;
Y는 임의로 치환된 3 내지 12원 카르보시클릭 고리, 5 내지 12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 이들 둘 다에 결합되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
상기 화학식 1에서, R1은 할로 또는 C1 -6 알킬일 수 있고; R2는 H 또는 NH2이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴, 또는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 예에서, 화학식 1에서의 R3은 SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1 -2R12, 또는 시아노일 수 있고; R12는 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐이다. 또다른 예에서, 화학식 1에서 R5, R5', R7 및 R10은 독립적으로 H이고, n은 0이다. 다른 예에서, 화학식 1에서의 R6은 할로 또는 OR12이고, R12는 C1 -6 알킬이다.
　일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이며;
R8 및 R9 중 하나는 (CR2)qY이고, 다른 하나는 C1 -6 알킬, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12) 또는 CONR(CR2)pNR(R12)이고;
Y는 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, 또는 페닐이거나; 또는 Y는 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 헵타메틸렌이민 또는 옥타메틸렌이민이며, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 이들은 각각 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 결합되며;
n은 0 내지 1이고;
q는 0 내지 4이다.
상기 화학식 2에서, R8 및 R9 중 하나는 (CR2)qY이고, 다른 하나는 C1 -6 알킬일 수 있고; n 및 q는 독립적으로 0이다. 일부 예에서, Y는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐이다. 다른 예에서, R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고; R2는 H이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3A 또는 3B를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 3A]
Figure pat00005
[화학식 3B]
Figure pat00006
상기 식에서,
B 및 C는 함께
Figure pat00007
을 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3은 함께
Figure pat00008
; 또는 이들의 호변이성질체를 형성하며;
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이다.
상기 화학식 3A 또는 3B에서, R11은 각각 (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12 또는 (CR2)pCONRR12일 수 있고;
R 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며;
R13은 임의로 치환된 피페리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 시클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 헵타메틸렌이민, 옥타메틸렌이민, 바이시클릭 아민 또는 디아민 유도체, 퀴누클리딘-3-일, 8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-일, 또는 9-메틸-9-아자-바이시클로[4.2.1]노난-7-일이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4A 또는 4B를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 4A]
Figure pat00009
[화학식 4B]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이고;
B2 및 B3은 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 5를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00011
상기 식에서,
W는
Figure pat00012
,
Figure pat00013
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이며;
A2 및 A3은 각각 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이며;
R3은 (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1 -2R12, (CR2)0-2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, 및 탄소 원자에 결합되는 경우 R7 및 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이되; 단 R6 및 R7은 둘 다 H는 아니며;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 H이되; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이며;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 결합되는 경우 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 또는 접합 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 결합되는 경우 부재하고;
R11은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 -2R12이며;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1 -6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이며;
Y는 임의로 치환된 3 내지 12원 카르보시클릭 고리, 5 내지 12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 이들 둘 다에 결합되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R의 조절을 필요로 하는 시스템에 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R을 조절하는 것을 포함하는, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R의 조절 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 시스템에 또는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을, 임의로는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R의 억제에 반응하는 질환의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 다르게는, 본 발명은 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물의, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 ALK에 의해 매개되는 질환 치료를 위한 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있으며, 여기서 상기 질환은 자가면역 질환, 이식 질환, 감염병 또는 세포 증식성 질환이다.
또한, 본 발명은 세포 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 시스템에 또는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을, 임의로는 제2 치료제와 조합하여 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 다르게는, 본 발명은 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물의, 세포 증식성 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 직장결장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 증식성 질환 치료를 위한 화학요법제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용에 대한 상기 방법에서, 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5를 갖는 화합물은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템에, 또는 인간 또는 동물 대상체 등의 포유동물 대상체에게 투여할 수 있다.
정의
"알킬"은 하나의 잔기 및 다른 기의 구조적 요소 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)를 지칭하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에서 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF3), 또는 NR, O 또는 S 등의 헤테로원자로 치환되거나 대체된 1개 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 접합 바이시클릭 방향족 고리를 지칭한다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (임의로 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있음)일 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 헤테로아릴의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 티아졸릴, 테트라지닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사디아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "카르보시클릭 고리"는 탄소 원자를 함유하며, 임의로 예를 들어 =O로 치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 접합 바이시클릭 또는 브릿징된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭 고리"는 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자인 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2-, 또는 -NR- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 보호기일 수 있음)을 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 헤테로시클릭 고리는 바이시클릭 아민 및 바이시클릭 디아민을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "병용 투여" 또는 "조합 투여" 등은 소정의 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미를 갖고, 이는 치료제가 반드시 동일한 투여 방식으로 또는 동시에 투여되지는 않는 치료요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "약제 조합"은 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 얻어진 생성물을 지칭하고, 이는 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용제제(co-agent)가 둘 다 단일 단위체 또는 단일 제형 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은, 활성 성분들, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용제제가 둘 다 특정 시간 제한 없이 순차적으로, 함께 또는 동시에 별도의 단위체로서 환자에게 투여 (여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 활성 성분을 제공함)되는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 치료요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 조사되는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 대상 화합물의 양을 의미한다.
대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명을 수행하는 방식
본 발명은 신규한 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
일면에서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00014
상기 식에서,
W는
Figure pat00015
,
Figure pat00016
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이며;
A2 및 A3은 각각 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이며;
R3은 (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1 -2R12, (CR2)0-2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, R7 및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이며;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우 R8 및 R9 중 하나는 H이되; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이며;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 결합되는 경우 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 또는 접합 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 결합되는 경우 부재하고;
R11은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 -2R12이며;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1 -6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이며;
Y는 임의로 치환된 3 내지 12원 카르보시클릭 고리, 5 내지 12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 이들 둘 다에 결합되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 2>
Figure pat00017
상기 식에서,
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이며;
R8 및 R9 중 하나는 (CR2)qY이고, 다른 하나는 C1 -6 알킬, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12) 또는 CONR(CR2)pNR(R12)이고;
Y는 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, 또는 페닐이거나; 또는 Y는 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 헵타메틸렌이민 또는 옥타메틸렌이민이며, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 이들은 각각 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 결합되며;
n은 0 내지 1이고;
q는 0 내지 4이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3A 또는 3B를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 3A>
Figure pat00018
<화학식 3B>
Figure pat00019
상기 식에서,
B 및 C는 함께
Figure pat00020
을 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3은 함께
Figure pat00021
; 또는 이들의 호변이성질체를 형성하며;
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4A 또는 4B를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 4A>
Figure pat00022
<화학식 4B>
Figure pat00023
상기 식에서,
R1은 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이고;
B2 및 B3은 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 5를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 5>
Figure pat00024
상기 식에서,
W는
Figure pat00025
,
Figure pat00026
이고;
A1 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이며;
A2 및 A3은 각각 C이거나, 또는 R6 및 R7이 고리를 형성하는 경우 A2 및 A3 중 하나는 N이고;
B 및 C는 독립적으로 임의로 치환된 5 내지 7원 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며;
Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 NR11, C=O, CR-OR, (CR2)1-2 또는 =C-R12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 할로, OR12, NR(R12), SR12, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 H이며;
R3은 (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1 -2R12, (CR2)0-2CONRR12 또는 시아노이고;
R4, R6, 및 탄소 원자에 결합되는 경우 R7 및 R10은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이되; 단 R6 및 R7은 둘 다 H는 아니며;
R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 H이되; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이며;
다르게는, R1 및 R2, 또는 탄소 원자에 결합되는 경우 R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R9 및 R10은 임의로 치환된 5 내지 7원 모노시클릭 또는 접합 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R7, R8, R9 및 R10은 N에 결합되는 경우 부재하고;
R11은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, (CR2)pCO1 -2R, (CR2)pOR, (CR2)pR13, (CR2)pNRR12, (CR2)pCONRR12 또는 (CR2)pSO1 -2R12이며;
R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H, C1 -6 알킬이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이며;
Y는 임의로 치환된 3 내지 12원 카르보시클릭 고리, 5 내지 12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 이들 둘 다에 결합되고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
상기 화학식 각각에서, Y 또는 R13은 독립적으로 헤테로시클릭 고리 (바이시클릭 아민 또는 바이시클릭 디아민일 수 있음)일 수 있다. 바이시클릭 아민 및 바이시클릭 디아민의 예로는, 임의로 치환된 헥산메틸렌이민; 헵타메틸렌이민; 퀴누클리딘; 3-아자바이시클로(3,3,0)옥탄; 3,8-디아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 옥타히드로-1H-피리도[3,4-C]아제핀; 옥타히드로피롤리진; 6-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 3-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 2,5-디아자바이시클로[2,2,1]헵탄; 1-아자바이시클로[2,2,1]헵탄; 2-아자바이시클로[2,2,1]헵탄; 1,4-디아자바이시클로[4,4,0]데칸; 1,4-디아자바이시클로[4,3,0]노난; 1-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄; 8-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 3,9-디아자바이시클로[4,2,1]노난; 옥타히드로피롤로[3,4-C]피롤; 옥타히드로피롤로[3,4-B]피롤; 헥사히드로피롤로[3,2-B]피롤; 헥사히드로피롤로[3,2-C]피롤; 1,4-디아자시클로옥탄; 1,5-디아자시클로옥탄; 3,7-디아자바이시클로[4,2,0]옥탄; 3,7-디아자바이시클로[3,3,1]노난; 옥타히드로피롤로[3,4-C]피리딘; 옥타히드로피롤로[3,4-B]피리딘; 옥타히드로시클로펜타[C]피롤리딘; 헥사히드로시클로펜타[C]피롤리딘; 8-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 데카히드로퀴놀린; 데카히드로이소퀴놀린; 데카히드로피리도[3,4-B]아제핀; 데카히드로피리도[4,3-B]아제핀; 9-아자바이시클로[3,3,1]노난; 비스피딘; 3-아자바이시클로[3,1,0]헥산; 8-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 2-아자바이시클로[3.3.1]노난; 테트라히드로퀴놀린; 테트라히드로이소퀴놀린; 2,5-디아자바이시클로[2,2,2]옥탄; 데카히드로-2,7-나프티리딘; 1,4-디아제판; 아조난; 옥타히드로-1H-인돌; 옥타히드로-1H-이소인돌; 2-아자바이시클로[3,3,0]옥탄; 6-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄; 데카히드로피라지노[1,2-a]아제핀; 3,8-디아자-바이시클로[3,2,1]옥탄; 3-아자바이시클로[3,2,1]옥탄; 3-아자-트리시클로[4,2,1,0(2,5)]노난; 2,6-디아자스피로[3,5]노난; 6-아자바이시클로[2,1,0]헥산 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식 각각에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 이성질체, 예를 들어 순수 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.
상기 화학식 각각에서, 각각의 임의로 치환된 잔기는, 각각 (예를 들어, 히드록실C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬과 같이) 임의로 N, S, O 또는 이들의 조합으로 대체되거나 치환될 수 있는 탄소를 갖거나 임의로 할로겐화될 수 있는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐; 할로, 아미노, 아미디노, C1 -6 알콕시; 히드록실, 메틸렌디옥시, 카르복시; C1 -8 알킬카르보닐, C1 -8 알콕시카르보닐, 카르바모일, C1 -8 알킬카르바모일, 술파모일, 시아노, 옥소, 니트로, 또는 상기한 바와 같은 임의로 치환된 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은, 무세포 키나제 분석 및 세포 분석에서 시험관내 테스트시 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.
일면에서, 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5의 화합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 NPM-ALK의 융합 단백질의 티로신 키나제 활성을 억제할 수 있다. 이 단백질 티로신 키나제는, ALK 리간드의 단백질 티로신 키나제 활성이 독립적이 되도록 하는 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK의 유전자 융합으로부터 발생된다. NPM-ALK는, 혈액학적 및 종양성 질환을 초래하는 많은 조혈 및 기타 인간 세포의 신호 전달에서 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 및 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (NHL), 특히 ALK+NHL 또는 Alkoma, 염증성 근육섬유모세포 종양 (IMT) 및 신경모세포종에서) 중요한 역할을 한다 (문헌 [Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637]). NPM-ALK 이외에도, 다른 유전자 융합, 예를 들어 TPM3-ALK (ALK와 비근육 트로포마이오신의 융합)이 인간의 혈액학적 및 종양성 질환에서 확인되었다.
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 이용하여 입증할 수 있다. 일반적으로, GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 이용한 시험관내 효소 분석은 20 mM 트리스(Tris) HCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (= 30 ㎕) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 ㎍/mL 폴리(Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마(Sigma) P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션시킨다. 50 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 메탄올로 미리 습윤화시킨 MAIP 멀티스크린(Multiscreen) 플레이트 (밀리포어(Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재))로 옮기고, H2O로 5분 동안 재수화시킨다. 세척 (0.5% H3PO4) 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 카운팅한다. 억제율 (%)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50값을 계산한다.
화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 마우스 BaF3 세포 (DSMZ(Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, 독일 소재)의 성장을 강력히 억제할 수 있다. NPM-ALK의 발현은, BaF3 세포주의 NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pClneoTM (프로메가 코포레이션(Promega Corp., 미국 위스콘신주 매디슨 소재)에 의한 형질감염 및 후속되는 G418 저항성 세포의 선택에 의해 달성될 수 있다. 비-형질감염된 BaF3 세포는 세포 생존에 대해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK 발현 BaF3 세포 (하기에서는, BaF3-NPM-ALK라 함)는 이들이 NPM-ALK 키나제를 통해 증식 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재 하에 증식될 수 있다. 따라서, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제는 성장 신호를 파괴하고, 항증식 활성을 제공할 수 있다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 잠정적 억제제의 항증식 활성은 NPM-ALK 비의존성 메카니즘을 통해 성장 신호를 제공하는 IL-3의 첨가에 의해 무기력화될 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사 세포 시스템 또한 기재되었다 (문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)] 참조).
본 발명의 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 측정할 수 있다. 일반적으로, BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000개/마이크로타이터 플레이트 웰)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮긴다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된 테스트 화합물을 DMSO의 최종 농도가 1% (v/v)를 초과하지 않도록 일련의 농도 (일련의 희석물)로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 2일 동안 인큐베이션시키고, 그 동안 테스트 화합물이 없는 대조군 배양물이 2개의 세포분열 사이클을 겪을 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YOPROTM 염색에 의해 측정된다 (문헌 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨, pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4% NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM을 포함하는 25 ㎕의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 내에 완료되고, DNA에 결합된 YOPROTM의 총량은, 여기 (nm) 485/20 및 발광 (nm) 530/25의 셋팅으로 시토플루어(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 측정함으로써 결정된다.
IC50값은 하기 수학식을 이용하여 컴퓨터-보조 시스템에 의해 측정될 수 있다.
IC50 = [(ABS테스트-ABS개시)/(ABS대조군-ABS개시)] x 100. (ABS = 흡수)
이들 실험에서의 IC50값은, 억제제가 없는 대조군을 사용하여 얻어진 것보다 50% 낮은 세포 총수를 제공하는 해당 테스트 화합물의 농도로서 주어진다. 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험관내 테스트에 의해 확인되는 바와 같이, 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM의 IC50값을 갖는다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 IC50값을 갖는다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM, 또는 보다 특별하게는 1 nM 내지 1 μM의 IC50값을 갖는다. 또다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 또는 10 μM 초과의 IC50값을 갖는다. 본 발명의 화합물은 10 μM에서 ALK에 대해 50% 초과의 억제율 (%)을 나타낼 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서는 약 70% 초과의 억제율 (%)을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 항증식 작용은 또한, BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 상기한 것과 동일한 방법을 이용하여 문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기재된 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 (DSMZ(Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, 독일 브라운슈바이크 소재))에서 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대략 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50으로 억제 활성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 ALK의 자가인산화에 대한 작용은 문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기재된 바와 같은 면역탁본법에 의해 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 측정할 수 있다.
또다른 면에서, 본 발명의 화합물은 국소 부착 키나제 (FAK)를 억제할 수 있고, 특정 종양의 치료에서와 같이, FAK와 연관된 신호 캐스캐이드의 기능장애에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 약제로서 유용할 수 있다. 내인 FAK 신호전달의 억제는 운동성 감소를 초래하고, 일부 경우에는 세포 사망을 유도한다. 한편, 외인 발현에 의한 FAK 신호전달의 상승은 세포 운동성을 증가시킨다. 또한, FAK는 침습성 및 전이성 상피, 중간엽, 갑상선 및 전립선암에서 과발현된다. 그 결과로, FAK의 억제제는 항종양 성장 및 전이를 위한 약물이 될 가능성이 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양성 질환, 특히 유방 종양, 장암 (결장 및 직장암), 위암 및 난소 및 전립선암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 흑색종, 방광 종양 및 두부 및 경부의 암에 의해 침범되는 척추동물, 보다 특별하게는 포유동물의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
FAK 억제와 면역계 사이의 관련성은, 예를 들어 문헌 [G.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427]에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 면역계 장애, 또는 T 림프구, B 림프구, 비만 세포 및/또는 호산구에 의해 매개되는 질병 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종이식 또는 이종이식에 대한 급성 또는 만성 거부, 죽상경화증, 혈관성형술과 같은 혈관 손상으로 인한 혈관 폐쇄, 재협착, 고혈압, 심장 부전, 만성 폐쇄성 폐질환, CNS 질병, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer disease) 또는 근위축성 측삭 경화증; 암; 감염병, 예컨대 AIDS; 패혈성 쇼크 또는 성인성 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색증, 뇌졸중, 창자 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상성 쇼크에 의해 침범되는 척추동물, 보다 특별하게는 포유동물의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
또다른 면에서, 본 발명의 화합물은 제타 사슬-연관 단백질 70 (ZAP-70)을 억제할 수 있다. 본 발명의 제제의 ZAP-70 단백질 티로신 키나제 상호작용은, 예를 들어 수용액 중에서의 인간 ZAP-70 단백질 티로신 키나제에 의한 LAT-11 (T 세포 활성화를 위한 링커)의 인산화를 막는 이들의 능력에 의해 입증될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 ZAP-70의 억제가 역할을 하는 장애 또는 질병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R)을 억제할 수 있고, IGF-1R 매개 질병의 치료에 유용할 수 있다. IGF-1R 매개 질병의 예로는, 증식성 질환, 예컨대 종양, 예를 들어 유방, 신장, 전립선, 직장결장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁 및 위장 종양, 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 IGF-1R 티로신 키나제 활성 억제제로서의 효능은 세포 포획 ELISA를 이용하여 입증할 수 있다. 이 분석법에서는, IGF-1R의 (IGF-1)-유도된 자가인산화에 대한 본 발명의 화합물의 활성이 측정된다.
본 발명의 화합물은 또한, 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병 (타입 I 및 II) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역 매개 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과다증식성 피부병 (예컨대, 건선, 아토피 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염), s 염증성 눈 장애, 예를 들어 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
상기 내용에 따르면, 본 발명은,
(1) 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(2) ALK 억제제, FAK 억제제, ZAP-70 억제제 및/또는 IGF-1R 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(3) 예를 들어 상기에 기재된 징후 중 임의의 것에 사용하기 위한, 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;
(4) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에 기재된 임의의 특정 징후의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 징후의 치료 방법;
(5) 본 발명의 화합물의, ALK, FAK, ZAP-70 및/또는 IGF-1R 활성화가 역할을 하거나 관여되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도;
(6) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 (4)에 정의된 바와 같은 방법;
(7) 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 특정 징후 중 임의의 것에 유용한 1종 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 조합물;
(8) 본 발명의 화합물의, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도;
(9) 치료되는 질병이 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택되는, (8)에 따른 용도;
(10) 화합물이 임의의 하나의 예시 화합물의 제약상 허용가능한 염인, (8) 또는 (9)에 따른 용도;
(11) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질병, 특히 역형성 대세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 염증성 근육섬유모세포 종양, 신경모세포종 및 종양성 질환으로부터 선택된 질병의 치료 방법
을 제공한다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용가능한 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여된다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 예를 들어, 종양성 질환 및 면역계 장애의 치료에서, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 달라진다.
일반적으로, 만족스런 결과는 전신에서 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 특히 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 지시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특별하게는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위로, 예를 들어 1일 4회까지 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 제형은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 방식으로; 예를 들어 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로; 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 국소적으로, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비내로 또는 좌약 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 제형은, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액 또는 분산액을 포함한 활성 성분의 용액, 예컨대 등장성 수용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨 등의 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 분산액 또는 현탁액을 구성할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제로는, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 또는 살균제, 예컨대 소르브산 또는 벤조산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 점도 증가제, 또는 가용화제, 예를 들어 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트)을 추가로 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물성유, 합성유 또는 반-합성유를 포함할 수 있다. 그 예로는, 산 성분으로서 8개 내지 22개, 일부 실시양태에서는 12개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 포함된다. 적합한 액체 지방산 에스테르로는, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산이 포함되나, 이에 제한되지는 않고, 이는 필요한 경우 산화방지제, 예를 들어 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-히드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 적합한 지방산 에스테르로는, 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라브라필(LABRAFIL)® M 2375 (폴리옥시에틸렌 글리세롤), 라브라필® M 1944 CS (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, 살구씨 오일의 가알콜분해에 의해 제조된 불포화 폴리글리콜화(polyglycolized) 글리세리드), 라브라솔(LABRASOL)TM (글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는, TCM의 가알콜분해에 의해 제조된 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 모두 가케포세(GaKefosse, 프랑스 소재)로부터 입수가능함), 및/또는 미글리올(MIGLYOL)® 812 (휠스 아게(Huels AG, 독일 소재)로부터의, C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드), 및 식물성유, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 대두유 또는 땅콩유가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제 혼입에 의해 처리하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 얻어질 수 있다.
적합한 담체로는, 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예컨대 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 필요한 경우 붕해제, 예컨대 상기한 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알킨산나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 부형제로는, 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체가 포함된다.
정제 코어는, 특히, 검(gum arable), 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용 코팅 제제의 경우, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용에 의한 적합한 (임의로는 장용) 코팅과 함께 제공될 수 있다. 예를 들어 확인 목적을 위해, 또는 상이한 투여량의 활성 성분의 지시를 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 또한, 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐 또는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질 밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 유동화제(glidant), 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 또한 임의로는 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해되거나 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제 및 계면활성제 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류)가 첨가될 수도 있다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 좌약 베이스의 조합을 포함하는 좌약이다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은, 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염의 활성 성분의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 또한 필요한 경우 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로는 부형제와 함께, 동결건조물 형태로 존재할 수 있고, 이는 적합한 용매 첨가에 의해 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은, 주입 용액으로서 사용될 수도 있다. 주사용 제제의 제조는 통상적으로, 예를 들어 앰풀 또는 바이알로의 충전 및 용기의 밀봉과 마찬가지로 멸균 조건 하에 수행된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 종양성 질환에 대해 유용한 또는 면역조절 요법에 유용한 기타 약물과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 다양한 질병에 있어 효과적인 제약 조성물과, 예를 들어 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 젬시타빈, 시스플라티눔, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 제피티닙, 또는 이마티닙과; 또는 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사물질, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금 염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체, 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA41g와 조합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, a) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 보조제제를 포함하는 약제 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 I (여기서, 각각의 치환체는 "발명의 요약"에서 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 I]
Figure pat00027
화학식 1의 화합물은, 적합한 용매 (예를 들어, THF 등) 중에서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐 등), 리간드 (예를 들어, 크산트포스 등) 및 염기 (예를 들어, 탄산세슘 등)의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 반응은 약 70℃ 내지 약 180℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료되기까지 10분 내지 8시간이 걸릴 수 있다.
별법으로, 화학식 1의 화합물은, 적합한 용매 (예를 들어, 2-프로판올 등) 중에서 산 (예를 들어, HCl, TsOH 등)의 존재 하에 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 반응은 약 70℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료되기까지 12시간까지 걸릴 수 있다.
추가의 본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 통상적으로, 적합한 염기성 제제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과 이들의 염 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성을 고려하여, 상기 및 하기에서 임의의 유리 화합물에 대한 언급은, 또한 적절한 경우 상응하는 염에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.
염 형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 2, 3A, 3B, 4A, 4B 또는 5의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.
적합한 무기산으로는, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산으로는, 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
단리 또는 정제를 위해, 제약상 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료용으로는, 단지 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물을 사용한다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).
비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-산화물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리는, 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여, 또는 해리성 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)을 사용하여 수행할 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이는 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 따라서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관용적 수단에 의해, 분리제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 데 적용가능한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 본 발명의 화합물은,
(a) 반응식 I의 방법; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물에서 제약상 허용가능한 염으로의 전환;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태에서 비-염 형태로의 전환;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태에서 제약상 허용가능한 N-산화물로의 전환;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-산화물 형태에서 그의 비-산화된 형태로의 전환;
(f) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터의 그의 개별 이성질체의 분리;
(g) 임의로는 비-유도체화된 본 발명의 화합물에서 제약상 허용가능한 전구약물 유도체로의 전환; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체에서 그의 비-유도체화된 형태로의 전환
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지된 것이고, 이는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 상기 전환은 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이고, 다른 공지된 방법을 유사하게 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 기재 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 화학식 I의 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 유도체는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 활성, 국소 부착 키나제 (FAK), 제타-사슬-연관 단백질 키나제 70 (ZAP-70), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R), 또는 이들의 조합의 억제에 반응하는 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용될 수 있다.
[실시예]
중간체의 제조
중간체 1
2-클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민
Figure pat00028
0℃에서 DMF/DMSO (25/2.5 mL)의 혼합물 중의 NaH 730 mg의 현탁액에 DMF/DMSO (10 mL, 비율 9/1) 중의 2-(이소-프로필술포닐)벤젠아민 2.53 g (12.69 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, DMF/DMSO (비율: 9/1) 10 mL 중에 희석된 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 4.11 g (25.3 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 후처리(work-up) 후, 조 생성물을 여러 배치 내에서 저온 CH3CN으로부터 직접 결정화시켜 2-클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민을 엷은 크림색 결정으로서 수득하였다. ESMS m/z 326.1 (M + H+).
중간체 2
2,5-디클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 합성
Figure pat00029
2-클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 2,5-디클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 크림색 고체로서 단리하였다. ESMS m/z 346.0 (M + H+).
중간체 3
2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔
Figure pat00030
0℃에서 농축 H2SO4 250 mL 중의 2-클로로-4-플루오로톨루엔 100 g (0.7 mol)의 용액에 KNO3 85 g (0.875 mol)을 일부분씩 첨가하였다 (KNO3의 전량 첨가는 약 1시간 내에 완료됨). 적색 혼합물을 실온에서 밤새 서서히 가온시키고, 분쇄 아이스로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 오일을 대형 실리카 플러그 (용출제: 97/3 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔을 담황색 오일로서 수득하였고, 이것은 방치시 고화되었다.
Figure pat00031
중간체 4
2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로톨루엔
2-프로판올 250 mL 중의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔 25 g (0.131 mol)의 용액에 Cs2CO3 208 g (0.659 mol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 대부분의 2-프로판올을 감압 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 플러그 (용출제: 95/5 헥산/EtOAc)로 여과하여 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로톨루엔을 담황색 플러프형(fluffy) 고체로서 수득하였다.
중간체 5
2-메틸-4-니트로-5-이소프로폭시-페닐보론산 피나콜 에스테르
Figure pat00033
무수 디옥산 100 mL 중의 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로톨루엔 5.09 g (0.02216 mol), 피나콜 디보란 6.20 g (0.02437 mol), PCy3 595 mg (0.00212 mol), Pd2dba3 1.014 g (0.00108 mol) 및 KOAc 3.16 g (0.0322 mol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후, 어두운 색 용액을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 95/5 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-메틸-4-니트로-5-이소프로폭시-페닐보론산 피나콜 에스테르를 오일로서 수득하였고, 이것은 방치시 고화되었다.
Figure pat00034
중간체 6
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00035
THF (100 mL) 중의 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (10.17 g, 0.05 mol)의 용액을 N2 하에 THF (100 mL) 중의 LDA의 냉각된 (-78℃) 격렬한 교반 용액 (시클로헥산 중 1.5 M 용액 40 mL, 0.06 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 방치시킨 후, THF (50 mL) 중의 페닐 트리플루오로술폰이미드 (19.85 g, 0.055 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 100 mL로 켄칭시키고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 EtOAc 100 mL에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 사용, EtOH 중 2% KMnO4로 염색된 TLC로 검사)로 정제하여 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 7
4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00036
DME/H2O (10:1 V/V) 110 mL 중의 2-메틸-4-니트로-5-이소프로폭시-페닐보론산 피나콜 에스테르 (2.04 g, 6.4 mmol) 및 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.2 g, 9.6 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (365 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3 (4.2 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 EtOAc 100 mL로 희석하고, H2O, 염수로 순차적으로 세척하고, 최종적으로 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용출제로서 헥산 중 5% 내지 15% EtOAc 사용)로 정제하여 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00037
중간체 8
2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조산
Figure pat00038
2-프로판올 (100 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로-벤조산 (5.0 g, 22.8 mmol) 및 탄산세슘 (29.7 g, 91.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물 100 mL를 첨가하였다. pH = 2이 될 때까지 0℃에서 이 용액에 농축 수성 HCl을 적가하였다. 생성된 침전 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조산을 수득하였다.
실시예 1
6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (178)
Figure pat00039
단계 1 및 2: 4-(2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00040
DCM (200 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조산 (중간체 8, 10 g, 38.5 mmol)의 용액에 시린지를 통해 티오닐 클로라이드 (9.17 g, 77 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 건조물로 농축시켰다. 얻어진 백색 고체, 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조일 클로라이드를 진공 하에 건조시켰다. DCM (100 mL) 중의 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.44 g, 7.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL, 21.6 mmol)의 혼합물에 시린지를 통해 DCM (10 mL) 중에 용해된 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조일 클로라이드 (2 g, 7.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 각각 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 4-(4-이소프로폭시-5-니트로-2-비닐-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00041
THF/H2O (100/25 mL) 중의 이전 단계에서 얻어진 4-(2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.2 mmol), 비닐보론산 디부틸 에스테르 (1.72 g, 9.4 mmol) 및 탄산나트륨 (5.34 g, 50.4 mmol)의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (442 mg, 5% mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모니아 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(4-이소프로폭시-5-니트로-2-비닐-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4, 5 및 6: 4-(5-이소프로폭시-6-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00042
이전 단계에서 얻어진 4-(4-이소프로폭시-5-니트로-2-비닐-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 4.38 mmol)를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 용액의 색이 청색/회색으로 변할 때까지 O3 (g)을 용액 내로 버블링하였다. 이어서, 청색이 사라질 때까지 용액을 N2 (g)로 퍼징하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, DCM (100 mL) 중에 예비-팽윤된 트리페닐 포스핀 수지 (5 g)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM/TFA (100 mL / 25 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 트리에틸 실란 (4.6 mL, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시켰다. DCM 용액을 1 N 수성 HCl (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성층을 pH = 12가 될 때까지 농축 수성 NaOH로 처리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매 증발 후 밝은 황색 고체가 얻어졌다.
고체를 메탄올 및 트리에틸아민 (100 mL, 9:1 v/v)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (680 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산 중 40 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(5-이소프로폭시-6-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00043
단계 7, 8 및 9
메탄올 중의 이전 단계로부터의 4-(5-이소프로폭시-6-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (850 mg, 2 mmol)의 용액에 Pd/C (탄소 상 10%, 100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm의 수소 기체 하에 수소화시켰다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 황색 고체로서의 아닐린을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 마이크로파 튜브에서, THF (20 mL) 중의 이전 단계로부터의 조 생성물 (2 mmol), (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-아민 (중간체 2, 770 mg, 2.2 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol), 및 크산트포스 (115 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (22 mg, 5% mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산 중 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM/TFA (1/1, 10 mL)로 1시간 동안 처리한 후, 진공 하에 농축시켰다. 제조용 RP LC-MS를 이용하여 최종 정제하여 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (178)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00044
실시예 2
6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (181)
Figure pat00045
단계 1: 5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-인단-1-온
Figure pat00046
THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 5-이소프로폭시-6-니트로-2-피페리딘-4-일-인단-1-온 (실시예 1, 단계 5)의 용액에 포름알데히드 (104.2 ㎕, 1.39 mmol) 및 10 방울의 AcOH를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드 (175.1 mg, 2.78 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켜, 오일형 잔사를 수득하였다. 이 오일을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)하여 5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-인단-1-온을 수득하였다. MS m/z 333.2 (M+1).
단계 2 및 3
단계 1로부터의 생성물을 사용하여 상기에 기재된 절차 (실시예 1, 단계 7 및 8)에 따라 표제 화합물 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (181)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00047
실시예 3
5-메틸-N2-[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (35)
Figure pat00048
단계 1: 4-(4-클로로-5-메틸-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00049
22℃에서 1시간 동안 THF 75 mL 중의 4-클로로-5-메틸-2-니트로-페놀 (3.752 g, 20.0 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.83 g, 24 mmol), 및 트리페닐포스핀 (6.23 g, 24 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.73 mL, 245 mmol)를 여러번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에테르 50 mL 중에서 수거하고, 22℃에서 14시간 동안 방치시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 용출제로서 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 330 g의 SiO2 컬럼 (ISCO)으로 정제하여 4-(4-클로로-5-메틸-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 암황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ES+); 315.1 (MH+ - C4H8), 393.1 (MNa+).
단계 2: 4-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-니트로-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00050
1,4-디옥산/H2O (3/1) 4 mL 중의 이전 단계로부터의 4-(4-클로로-5-메틸-2-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (375.8 mg, 1.01 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (보론 몰레큘라(Boron Molecular), 224.4 mg 1.08 mmol), 인산칼륨 삼염기성 일수화물 (392 mg), Pd2(dba)3 (45 mg), 및 디시클로포스피노비페닐 (43 mg)의 혼합물을 마이크로파 방사선 하에 150℃에서 20분 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그로 여과하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 SiO2 컬럼 (ISCO)을 사용하여 정제하여 4-[5-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-니트로-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (ES+); 417.3 (MH+), 439.2 (MNa+).
단계 3, 4 및 5
실시예 1의 합성 (단계 7, 8 및 9)에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하고, 제조용 RP LC-MS를 이용하여 최종 정제하여 5-메틸-N2-[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (35)을 수득하였다. MS (ES+): 576.3 (MH+).
실시예 4
1-(5-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-4-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-에탄온 (36)
Figure pat00051
단계 1: 2-(4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란
벤젠 60 mL 중의 1-(4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-페닐)-에탄온 (0.788 g, 3.32 mmol), 에틸렌글리콜 (1.8 mL), 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (6.3 mg)의 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하고, 각각 100 mL의 수성 포화 NaHCO3, H2O, 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 2-(4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 황색 결정으로서 수득하였다. MS (ES+): 282.2 (MH+).
단계 2 및 3: 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-4-메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00052
실시예 1의 합성 (단계 7 및 8)에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하고, 이전 단계로부터의 2-(4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 출발 물질로서 사용하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 2% 내지 20% EtOAc 구배)를 이용하여 정제하여, 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-4-메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 561.2 (MH+).
단계 4
1,4-디옥산 5 mL 중의 이전 단계로부터의 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-4-메틸-5-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (84 mg, 0.15 mmol)의 용액을 22℃에서 2시간 동안 수성 1 N HCl 1 mL로 처리하였다. 반응물을 후처리하여, 1-(5-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-4-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-에탄온 (36)을 수득하였다. MS (ES+): 517.2 (MH+).
실시예 5
N2-{2-이소프로폭시-4-메틸-5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-페닐}-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (37)
Figure pat00053
단계 1: 4-브로모-5-메틸-2-니트로-페놀
Figure pat00054
디클로로메탄 30 mL 중의 4-브로모-3-메틸-페놀 (1.122 g, 6.00 mmol) 및 Yb(CF3SO3)3 (372 mg)을 22℃에서 농축 HNO3 0.38 mL로 처리하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 농축 HNO3 0.1 mL를 첨가하고, 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 SiO2 컬럼 (ISCO)을 사용하여 정제하여 4-브로모-5-메틸-2-니트로-페놀 (황색 결정) 및 그의 위치이성질체 부산물 (오렌지색 결정)의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-벤젠
Figure pat00055
22℃에서 THF 10 mL 중의 이전 단계로부터의 4-브로모-5-메틸-2-니트로-페놀 (0.66 g, 2.84 mmol), 2-프로판올 (0.262 mL), 및 트리페닐포스핀 (894 mg)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.671 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 SiO2 컬럼 (ISCO)을 사용하여 정제하여 1-브로모-4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-벤젠을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐아민
Figure pat00056
빙조에서 냉각시키며, 에탄올 20 mL 중의 이전 단계로부터의 1-브로모-4-이소프로폭시-2-메틸-5-니트로-벤젠 (0.734 g, 2.68 mmol) 및 철 (분말, 325 메쉬, 1.05 g)에 1 N 수성 HCl 1 mL를 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 추가의 철 0.5 g을 첨가하고, 반응물을 환류에서 추가의 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐아민을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: N2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00057
2-프로판올 4 mL 중의, 메탄술폰산 (0.143 mL)의 존재 하에서의 2-클로로-N-(2-(이소-프로필술포닐)페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민 (중간체 1, 652 mg, 2.00 mmol) 및 이전 단계로부터의 5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐아민 (537 mg, 2.20 mmol)을 마이크로파 조사 하에 밀봉된 튜브에서 140℃에서 30분 동안 응축시켰다. 후처리 후, N2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다. MS (ES+): 535.1 (MH+).
단계 5
1,4-디옥산/H2O (3/1 v/v) 1 mL 중의 이전 단계로부터의 N2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (53 mg, 0.099 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린 (보론 몰레큘라, 61 mg, 0.20 mmol), K3PO4 (58 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), 및 트리시클로헥실포스핀 (8 mg)의 혼합물을 마이크로파 방사선 하에 150℃에서 20분 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그로 여과하고, 농축시켰다. 제조용 RP LC-MS를 이용하여 최종 정제하여 N2-{2-이소프로폭시-4-메틸-5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-페닐}-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (37)을 수득하였다. MS (ES+): 634.3 (MH+).
실시예 6
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (60)
Figure pat00058
단계 1 및 2: 1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-벤젠
Figure pat00059
THF/H2O (20/5 mL) 중의 1-클로로-2-메틸-4-니트로-5-이소프로폭시-벤젠 (중간체 4, 870 mg, 3.77 mmol), 비닐보론산 디부틸 에스테르 (1.24 mL, 5.6 mmol), 및 탄산나트륨 (2.8 g, 26.4 mmol)의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (132 mg, 5% mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이어서 N2 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모니아 용액에 부었다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-메틸-5-니트로-4-프로폭시-2-비닐-벤젠을 황색 고체로서 수득하였다. 이전 단계로부터 수득한 1-메틸-5-니트로-4-프로폭시-2-비닐-벤젠 (360 mg, 1.63 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 용액의 색이 청색/회색으로 변할 때까지 O3 (g)을 용액 내로 버블링시켰다. 이어서, 용액을 청색이 사라질 때까지 N2 (g)로 퍼징하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, DCM (30 mL) 중에 예비-팽윤된 트리페닐포스핀 수지 (2 g)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 2-메틸-4-니트로-5-프로폭시-벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3 및 4: 2-이소프로폭시-5-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민
Figure pat00060
MeOH/THF (0.5/0.5 mL) 중의 이전 단계에서 얻어진 2-메틸-4-니트로-5-프로폭시-벤즈알데히드 (34 mg, 0.152 mmol)의 용액에 아세트산 (5 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (20 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 농축시켜, 아민 생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 메탄올 (5 mL) 중의 이전 단계에서 얻어진 생성물의 용액에 Pd/C (탄소 상 10%, 2 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm의 수소 하에 수소화시켰다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 아닐린 생성물 (황색 고체)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
마이크로파 튜브에서, THF (2 mL) 중의 이전 단계에서 얻어진 아닐린 생성물 (0.152 mmol), (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-아민 (중간체 2, 52 mg, 0.152 mmol), 탄산세슘 (99 mg, 0.30 mmol) 및 크산트포스 (8 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (2 mg, 5% mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 N2로 퍼징하고, 이어서 밀봉된 튜브를 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 질량-촉발 제조용 RP LC-MS로 정제하여, 표제 화합물 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (60)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00061
실시예 7
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (66)
Figure pat00062
단계 1: 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-피리딘
Figure pat00063
4-피리딘보론산 (147 mg, 1.20 mmol, 1.1 당량)을 디옥산 및 H2O의 2:1 v/v 혼합물 (15 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (0) (100 mg, 0.109 mmol, 0.1 당량), 2-디시클로헥실포스핀-2'-6'-디메톡시 비페닐 (112 mg, 0.272 mmol, 0.25 당량), 1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-벤젠 (중간체 4, 250 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량) 및 K3PO4 (462 mg, 2.18 mmol, 2.0 당량)를 N2 블랭킷 하에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 조사에 의해 20분 동안 150℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 NaOH (2x)로 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 구배)로 정제하여 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-피리딘을 갈색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 273.1 (M + H+).
단계 2 및 3: 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00064
아세트산 (30 mL) 중에 용해된 이전 단계로부터의 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-피리딘 (438 mg, 1.61 mmol)을 TFA (0.24 mL, 3.22 mmol) 및 PtO2 (176 mg, 40% w/w)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 H2 하에 36시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 NaOH (2x)로 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 농축 후, 조 생성물 (391 mg)을 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.44 mL, 3.15, 2 당량), 그 후 Boc2O (344 mg, 1.57 당량, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 구배)로 정제하여 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 점착성 발포체로서 수득하였다. ESMS m/z 293.1 (M-tBu+H)+.
단계 4 및 5
이전 단계로부터의 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.488 mmol), (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-아민 (중간체 2, 169 mg, 0.488 mmol, 1 당량), 크산트포스 (28 mg, 0.049 mmol, 0.1 당량), 아세트산팔라듐 (5.5 mg, 0.024 mmol, 0.05 당량), 및 Cs2CO3 (477 mg, 1.46 mmol, 3 당량)을 무수 THF (6 mL) 중에 용해시켰다. N2를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시키고, 이어서 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 조사에 의해 20분 동안 150℃까지 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 구배)로 정제하여 4-(4-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 필름으로서 수득하였다. ESMS m/z 658.3 (M + H+). 이 생성물 (105 mg, 0.160 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (3 mL)로 처리하였다. 45분 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. Et2O 중의 1 N HCl (5 mL x 2)을 첨가하여 생성물 HCl 염을 침전시켰다. 용매를 경사분리(decantation)에 의해 제거하였다. 생성된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (66)을 고 진공 하에 건조시켜 회백색 분말을 수득하였다.
Figure pat00065
실시예 8
5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (67)
Figure pat00066
단계 1: 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-1-메틸-피리디늄 요오다이드
Figure pat00067
4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-피리딘 (실시예 7, 단계 1, 217 mg, 0.797 mmol)을 무수 THF (9 mL) 중에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.10 mL, 1.61 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 2일 동안 밀봉 튜브에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 갈색 고체로서 수득하였다. ESMS m/z 287.1 (M+).
단계 2 및 3: 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민
Figure pat00068
이전 단계로부터의 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로-페닐)-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (0.697 mmol)를 CH3OH (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaBH4 (264 mg, 6.97 mmol, 10 당량)를 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl (14 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. CH3OH를 진공에 의해 부분 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc와 1 N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성층이 pH > 12가 될 때까지 추가의 50% 수성 NaOH를 첨가하였다. EtOAc층을 1 N 수성 NaOH (2x)로 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축 후, 조 생성물 (175 mg)을 아세트산 (10 mL) 중에 용해시켰다. TFA (0.15 mL, 3 당량) 및 PtO2 (53 mg, 30% w/w)를 첨가하고, 반응물을 파르 진탕기(Parr Shaker)에서 50 psi의 H2 기체 하에 14시간 동안 배치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc와 1 N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성층이 pH > 12가 될 때까지 추가의 50% 수성 NaOH를 첨가하였다. EtOAc층을 1 N 수성 NaOH (2x)로 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 4에서 사용하였다. ESMS m/z 263.2 (M + H+).
단계 4
실시예 7의 합성 (단계 4)에 기재된 것과 동일한 절차를 이용하고, 제조용 RP LC-MS를 이용하여 최종 정제하여, 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (67)을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00069
실시예 9
2-[4-(4-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄올 (72)
Figure pat00070
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (실시예 7, 0.087 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.04 mL, 0.262 mmol, 3 당량), 그 후 무수 DMF (0.7 mL) 중에 용해된 2-브로모-에탄올 (0.019 mL, 0.262 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 NaOH (5x)로 세척하고, 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 농축 후, 조 생성물을 제조용 RP LC-MS를 이용하여 정제하여 2-[4-(4-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-에탄올 (72)을 황색 분말로서 수득하였다. ESMS m/z 602.2 (M + H+).
실시예 10
2-[4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-일]-아세트아미드 (149)
Figure pat00071
DMF (1.5 mL) 중의 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (실시예 1, 20 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸아민 (23 ㎕, 0.165 mmol)의 혼합물에 2-브로모-아세트아미드 (10 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 질량-촉발 제조용 RP LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2-[4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-일]-아세트아미드 (136)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00072
실시예 11
4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드 (155)
Figure pat00073
DMF (1.5 mL) 중의 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (실시예 1, 20 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸아민 (23 ㎕, 0.165 mmol)의 혼합물에 디메틸카르바밀 클로라이드 (11 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 질량-촉발 제조용 RP LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드 (155)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00074
실시예 12
N2-(5-에티닐-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (257)
Figure pat00075
단계 1: N2-(2-이소프로폭시-4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민
Figure pat00076
1,4-디옥산 1 mL 중의 N2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (실시예 5, 단계 4, 110 mg, 0.21 mmol), 에티닐-트리메틸-실란 (0.14 mL), N,N-디이소프로필 에틸아민 (0.10 mL), PdCl2(PhCN)2 (12 mg), tBu3PHBF4 (17 mg), 및 CuI (4 mg)의 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반한 후, 60℃에서 추가의 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그로 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 4 g의 SiO2 컬럼 (ISCO)으로 정제하여 N2-(2-이소프로폭시-4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
THF 2.5 mL 중의 이전 단계로부터의 N2-(2-이소프로폭시-4-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (0.102 g, 0.18 mmol)의 용액을 22℃에서 2시간 동안 TBAF (0.5 mL, THF 중 1 M) 및 AcOH 30 ㎕로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 4 g의 SiO2 컬럼 (ISCO)을 사용하여 정제하여 N2-(5-에티닐-2-이소프로폭시-4-메틸-페닐)-5-메틸-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (257)을 수득하였다. MS (ES+): 479.2 (MH+).
실시예 13
4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (175)
Figure pat00077
DMF (0.5 mL) 중의 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (실시예 1, 15 mg, 0.025 mmol) 및 트리에틸아민 (37.5 ㎕, 0.25 mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (5.4 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 질량-촉발 제조용 RP LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (175)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00078
실시예 14
5-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-6-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소인돌-1,3-디온 (176)
Figure pat00079
단계 1: 4-(1-히드록시-6-이소프로폭시-5-니트로-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00080
DCM 50 mL 중에 용해된 4-(4-이소프로폭시-5-니트로-2-비닐-벤조일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 단계 3, 1.2 g, 2.77 mmol)를 -78℃까지 냉각시켰다. 출발 물질이 소비될 때까지 이 용액을 통해 오존 기체를 버블링시키고, 이어서 용액을 통해 질소 기체를 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. DCM 10 mL 중의 트리페닐포스핀-수지 (2.77 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)하여 4-(1-히드록시-6-이소프로폭시-5-니트로-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS m/z 336.2 (M-Boc + H+).
단계 2, 3 및 4: 5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-인단-1,3-디온
Figure pat00081
DMF (4 mL) 중의 이전 단계로부터의 4-(1-히드록시-6-이소프로폭시-5-니트로-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (173.9 mg, 0.4 mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (286.5 mg, 0.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 25 mL에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 조 4-(5-이소프로폭시-6-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
DCM 3 mL 중의 이전 단계에서 생성된 4-(5-이소프로폭시-6-니트로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조 반응 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 NaHCO3 첨가에 의해 pH = 8로 중화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 조 5-이소프로폭시-6-니트로-2-피페리딘-4-일-이소인돌-1,3-디온을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 이전 단계에서 생성된 5-이소프로폭시-6-니트로-2-피페리딘-4-일-이소인돌-1,3-디온의 용액에 포름알데히드 (30 ㎕, 0.4 mmol) 및 2 방울의 AcOH를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드 (50.4 mg, 0.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 첨가에 의해 켄칭시킨 후, 진공에서 농축시켜, 오일형 잔사를 수득하였다. 이 오일을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)하여 5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-6-니트로-인단-1,3-디온을 수득하였다. MS m/z 347.2 (M+1).
단계 5 및 6
상기에 기재된 절차 (실시예 1, 단계 7 및 8)에 따라, 단계 4로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 5-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-6-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소인돌-1,3-디온 (176)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00082
실시예 15
(2S,4S)-4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (177)
Figure pat00083
단계 1: (2S,4S)-4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00084
상기에 기재된 절차 (실시예 1)에 따라, 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 N-Boc-시스-4-아미노-L-프롤린 메틸 에스테르를 사용하여, (2S,4S)-4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS m/z 643.2 (M+1).
단계 2
단계 1에서 생성된 (2S,4S)-4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.03 mmol)를 MeOH 중의 7 N 암모니아 용액 (3 mL, 21 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 마이크로파 조사를 이용하여 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH = 8로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, (2S,4S)-4-(6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (177)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00085
실시예 16
5-클로로-N2-[4-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-2-이소프로폭시-5-메틸-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (21)
Figure pat00086
단계 1: 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pat00087
톨루엔 중의 0.5 M KHMDS (4.7 mL, 2.34 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃에서 무수 THF (18 mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1.80 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 후처리 및 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 90:10) 후, 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트가 단리되었다.
Figure pat00088
단계 2: 8-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔
Figure pat00089
[Pd(PPh3)4] (0.013 mmol) 및 K3PO4·H2O (0.045 mmol)를 함유하는, THF (3 mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.03 mmol) 및 2-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (중간체 5, 0.04 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 후처리 및 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1) 후, 8-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔을 수득하였다.
Figure pat00090
단계 3: 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)시클로헥스-3-엔온
Figure pat00091
TFA 및 CH2Cl2 (1:4 v/v) 2.5 mL 중의 8-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 (0.1 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리 및 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1) 후, 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)시클로헥스-3-엔온을 수득하였다.
Figure pat00092
단계 4: 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸시클로헥스-3-엔아민
Figure pat00093
1,2-디클로로에탄 2 mL 중의 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)시클로헥스-3-엔온 (0.1 mmol) 및 디메틸아민 (0.11 mmol)의 용액에 AcOH (0.1 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 후처리 및 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 9:1) 후, 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸시클로헥스-3-엔아민을 수득하였다. MS (ES+): 319.19 (M+1)+.
단계 5: 4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-2-이소프로폭시-5-메틸아닐린
Figure pat00094
아르곤 하에 MeOH 10 mL 중의 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-N,N-디메틸시클로헥스-3-엔아민 (0.1 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 1 atm의 H2 하에 6시간 동안 교반하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-2-이소프로폭시-5-메틸아닐린을 수득하였다. MS (ES+): 291.24 (M+1)+.
단계 6
상기에 기재된 절차 (실시예 7, 단계 4)에 따라, 단계 5로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 5-클로로-N2-[4-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-2-이소프로폭시-5-메틸-페닐]-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 (21)을 수득하였다.
Figure pat00095
본 발명의 화합물의 예를 하기에 기재하였다. 하기 표 1에는 화학식 1A의 화합물의 예를 나타내었다.
Figure pat00096
Figure pat00097
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Figure pat00149
Figure pat00150
하기 표 2에는 화학식 1C의 화합물의 예를 나타내었다.
Figure pat00151
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Figure pat00155

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Figure pat00166
실시예 17
메틸 4'-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (254)
Figure pat00167
단계 1: 메틸 4'-아미노-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pat00168
상기에 기재된 절차 (실시예 7, 단계 1 및 2)에 따라, 적절한 시약을 사용하여, 메틸 4'-아미노-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트를 합성할 수 있었다. MS m/z 272.1 (M+1).
단계 2: 메틸 4'-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pat00169
단계 1 에서 생성된 메틸 4'-아미노-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.75 mmol), 2,4-디브로모-5-클로로피리딘 (222 mg, 0.82 mmol, 1.1 당량), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.02 mmol, 0.025 당량), 크산트포스 (22 mg, 0.04 mmol, 0.05 당량), 및 Cs2CO3 (365 mg, 1.1 mmol, 1.5 당량)을 THF (5 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링하고, 이어서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. EtOAc층을 Mg2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-EtOAc)하여 메틸 4'-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트를 수득하였다. MS m/z 461.0 (M+1).
단계 3: 메틸 4'-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (254)
단계 2에서 생성된 메틸 4'-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (9 mg, 0.022 mmol), 2-(이소프로필술포닐)아닐린 (4 mg, 0.022 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3 (1.7 mg, 0.002 mmol, 0.1 당량), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (1.8 mg, 0.004 mmol, 0.2 당량), 및 나트륨 tert-부톡시드 (2.7 mg, 0.028 mmol, 1.3 당량)를 THF (1 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링하고, 이어서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. EtOAc층을 Mg2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-EtOAc)하여 메틸 4'-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리딘-2-일아미노)-5'-메톡시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (254)를 수득하였다. MS m/z 580.2 (M+1).
본 발명의 화합물의 예를 하기에 기재하였다. 하기 표 3에는 화학식 5의 화합물의 예를 나타내었다.
Figure pat00170
Figure pat00171
Figure pat00172
하기 표 4에는, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 활성, 국소 부착 키나제 (FAK), 제타-사슬-연관 단백질 키나제 70 (ZAP-70), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R)의 억제에 반응하는 질환의 치료, 개선 또는 예방에 유용할 수 있는 기타 화합물을 나타내었다.
Figure pat00173
Figure pat00174
Figure pat00175
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Figure pat00177
Figure pat00178
Figure pat00179
Figure pat00180
Figure pat00181
본 발명의 화합물을 하기하는 분석법, 또한 당업계에 공지된 기타 분석법을 이용하여 그의 ALK 억제 능력에 대해 평가할 수 있었다.
Ba /F3 세포주 패널 및 시약
Ba/F3은 마우스 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주이다. 부모 Ba/F3 세포를 사용하여, BCR 또는 TEL의 아미노-말단 부분 (아미노산 1-375)과의 융합에 의해 활성화된 개개의 티로신 키나제로의 안정한 전달에 의해 증식 및 생존이 IL-3-비의존성이 되는 서브라인의 패널을 생성시켰다. Tel-티로신 키나제 (TK) 융합에 의해 형질전환된 Ba/F3 세포주를 생성시키기 위해, 부모 Ba/F3 세포를 각각의 키나제 도메인에 서식하는 레트로바이러스로 감염시키고, 이에 대해 퓨로마이신 선택 및 IL-3 회수를 적용하여 IL-3-비의존성의 형질전환된 Ba/F3 세포를 얻었다.
각각의 형질전환된 Ba/F3 세포를 10% FBS (하이클론(Hyclone) Cat #SV30014.03 (미국 유타주 로간 소재)), 4.5 g/L의 글루코스 (시그마 #G5400, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 1.5 g/L의 중탄산나트륨 (바이오위태커(Biowhittaker) #17-613E (미국 매릴랜드주 워커스빌 소재)) 및 Pen/Strep (깁코(Gibco) #10378-016 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)) 보충된 RPMI-1640 배지 (깁코 Cat #11875093 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)) 내에서 배양하였다. 세포는 매주 두배로 분열되었다.
Ba /F3 세포 생존능 억제 분석
하기와 같이 각종 Tel-TK 형질전환된 Ba/F3 세포주에 대한 테스트 화합물의 효능을 측정하였다. 지수 성장하는 BaF3 Tel-TK 세포를 75,000개 세포/mL로 새로운 배지에 희석하고, μFill 액체 분배기 (바이오텍(BioTek, 미국 버몬트주 위누스키 소재))를 사용하여 50 ㎕/웰로 384-웰 플레이트에 시딩(seeding) (3750개 세포/웰)하였다. 각각의 세포주에 대해 이중 플레이트를 시행시켰다. 테스트 및 대조군 화합물을 순차적으로 DMSO로 희석하고, 폴리프로필렌 384-웰 플레이트로 옮겼다. 핀-전달 장치를 사용하여 50 nL의 화합물을 분석 플레이트에 배치하고, 플레이트를 37℃ (5% CO2)에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 25 ㎕의 브라이트(Bright)-Glo (프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨 소재))를 첨가하고, 아날리스트(Analyst) GT (퍼킨 엘머(Perkin Elmer, 미국 매사추세츠주 웰레슬리 소재))를 사용하여 발광을 정량화하였다. 맞춤형 곡선-핏팅 소프트웨어를 이용하여 억제제 농도의 대수 함수로서의 세포 생존율 (%)의 로지스틱 핏을 생성하였다. DMSO 대조군의 50%로 세포 생존율을 감소시키기 위해 필요한 화합물의 농도로서 IC50을 내삽(interpolation)하였다. 상기한 것과 동일한 절차에 따라, IL-3 (최종 1 ng/mL)의 존재 하에 유지되고 배양된 부모 Ba/F3 세포를 IL-3 (최종 1 ng/mL)을 함유하는 새로운 배지에 75,000개 세포/mL로 희석하였다.
Kapas 299 세포 분석
레트로바이러스 코딩 루시퍼라제 유전자로 감염시켜 루시퍼화된(luciferized) Karpas 299 (Karpas299-Luc)를 생성시키고, 10% FBS, 1% P/S/L-Glu 보충된 RPMI-1649 배지 내에서 배양하였다. 제1일에, 세포를 수집하고, 150,000개 세포/mL (세포수는 ViCell (BD)을 이용하여 측정됨)의 밀도로 재현탁시켰다. μFill (바이오텍)을 사용하여 세포를 희석된 현탁액으로부터 50 ㎕ 부피로 384-웰 플레이트 내에 분배하였다. 일련의 희석된 화합물 (DMSO 중)을 50 nL 핀헤드를 사용하여 플레이트로 옮겼다. 분석 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 제4일에, μFill (바이오텍)을 사용하여 25 ㎕/웰의 브라이트-Glo 시약 (프로메가)을 첨가하였다. 30분 내에, 발광 검출을 위해 디폴트 셋팅으로 아날리스트 GT를 사용하여 루시퍼라제 신호를 측정하였다.
효소 HTRF 분석
ALK 효소 및 IGF1R 및 INSR을 업스테이트(Upstate)로부터 구입하였다. 하기 시약을 내부에서 제조하였다; 10 x 키나제 완충제 (KB) (200 mM 트리스 (pH 7.0), 100 mM MgCl2, 30 mM MnCl2, 50 nM NaVO4), 10 mM ATP, 100 mg/mL BSA, 0.5 M EDTA, 4 M KF. 퍼킨-엘머로부터의 프록시플레이트(Proxiplate)-384를 셋업 분석에 사용하였다. 기재를 포함한 모든 HTRF 시약 (바이오틴(Biotin)-폴리-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K (61T66KLB), 스트렙타비딘(Streptavidin)-XLent (611SAXLB))을 시스-US, 인코포레이티드(CIS-US, Inc.)로부터 구입하였다.
ATP (최종 농도, 3 μM) 및 바이오티닐화 폴리-GT (최종 농도, 10 ng/㎕)를 1x KB에 첨가하여 기질/ATP 혼합물을 제조하고, 이를 μFill (바이오텍)을 사용하여 5 ㎕/웰로 프록시플레이트-384 내에 분배하였다. 일련의 희석된 화합물 (DMSO 중)을 50 nL 핀헤드를 사용하여 플레이트로 옮겼다. μFill (바이오텍)을 사용하여 5 ㎕의 제조된 효소 혼합물 (1x KB 중 BSA 및 DTT와 혼합된 효소 (최종 농도, 5 ng/㎕))을 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. Mab PT66-K 및 스트렙타비딘-XLent 둘 다를 KF (최종 농도, 125 mM), EDTA (최종 농도, 50 mM) 및 BSA (최종 농도, 100 ㎍/mL)를 함유하는 0.5x KB 용액에 첨가하여 검출 혼합물을 제조하였다. 반응 종료시, 10 ㎕의 검출 혼합물을 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후 측정하였다. 아날리스트-GT (분자 동력학)를 사용하여 HTRF 신호를 검출하였다.
IGF1 - S3 -5 또는 INSR - S3 -5에 대한 RE1 - pGL3 을 사용한 U2OS 세포에서의 리포터 분석
10 M 세포/T175 플라스크를 맥코이(Mc-Coy) 10% FBS 내에 시딩하고, 4일 후, 배지를 흡인 제거하고, 새로운 배지를 추가하였다. 다음날 (시딩 후 제5일), 세포를 트립신처리하고, PBS로 1회 세척하고, 이어서 맥코이 배지 (4% 탈지 혈청, P/S/G 함유) 내에 재현탁시켰다. 셀을 카운팅하고, 400,000개 세포/mL로 희석하였다.
95 mL의 세포 (400000개 세포/mL (40 M))에 대해, 하기 DNA/Fugene6 혼합물: 5 mL의 혈청 비함유 맥코이 매질; 120 ㎍의 DNA 혼합물 (20 ㎍의 IGF1R-S3-5 또는 INSR-S3-5 + 100 ㎍의 RE1-pGL3); 및 240 ㎕의 Fugene6 시약을 제조하였다. DNA/Fugene6 혼합물을 15분 동안 인큐베이션시킨 후, 이를 4% 탈지 혈청 내 세포에 첨가하였다. 50 ㎕/웰로 384 웰 플레이트 내에 분배하였다. 22 내지 24시간 후, 일련의 희석된 화합물 50 nL를 핀헤드를 사용하여 첨가하였다. 30분 후, μ-Fill을 사용하여 맥코이 4% 탈지 혈청 내에 희석된 2 ㎕의 26X IGF1 (또는 100X 인슐린) 투여량을 첨가하였다. 30시간 후, 25 ㎕의 100% 브라이트-glo를 첨가하고, 발광 측정을 위해 아날리스트-GT에서 판독하였다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이며, 이들은 본원의 사상 및 범주 내에, 또한 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 본원에 참고로 도입된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure pat00182

    상기 식에서,
    W는
    Figure pat00183
    이고;
    A1 및 A4는 독립적으로 C이며;
    A2 및 A3은 각각 C이고;
    R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴, 또는 1 내지 3의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R3은 (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2CO1 -2R12, (CR2)0-2CONRR12, CO2NH2, 또는 시아노이고;
    R4, R7 및 R10은 독립적으로 H이며;
    R, R5 및 R5'는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6은 할로 또는 O(C1 -6 알킬)이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로 또는 X이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 H이되; 단 R8 및 R9 중 하나는 X이며;
    X는 (CR2)qY, 시아노, CO1 -2R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이며;
    Y는 임의로 치환된 3 내지 12원 카르보시클릭 고리, 5 내지 12원 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고, (CR2)qY에서 q가 0인 경우 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자를 통해 A2 또는 A3 또는 이들 둘 다에 결합되고;
    R12는 임의로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    n은 0이고;
    p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1 -2R12, 또는 시아노이고;
    R12가 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알케닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pat00184

    Figure pat00185

    Figure pat00186

    Figure pat00187

    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pat00188

    Figure pat00189

    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pat00190

    Figure pat00191

    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N6-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염
  7. 제1항에 있어서,
    N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
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