KR20110016507A - 리파아제 저해 활성 및/또는 항산화 활성을 가지는 에피갈로카테킨 이량체 및 삼량체 - Google Patents

리파아제 저해 활성 및/또는 항산화 활성을 가지는 에피갈로카테킨 이량체 및 삼량체 Download PDF

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Abstract

췌장 리파아제에 대한 높은 저해 활성을 보이고, 음식으로부터의 지방 흡수를 조절하고/하거나 비만을 조절 또는 예방에 기여하는 리파아제 활성 저해제, 이를 함유하는 식품 및 음료, 및 매우 바람직하고, 맛에 악영향을 끼치지 않는 차-유래의 리파아제 저해제를 제공하는 것을 의도한다. 또한 리파아제 저해제의 제조 방법을 제공한다. 또한 항산화제를 제공하는 것을 의도한다. 이러한 과제를 극복하기 위해, 에피갈로카테킨 이량체 (우롱 호모 비스 플라반) 또는 삼량체를 식품 또는 음료에 첨가한다. 따라서 음식으로부터의 지방 흡수를 조절하고, 항산화 효과를 수득할 수 있다. 상기 화합물은 산의 존재하에서 에피갈로카테킨 갈레이트와 포름알데히드를 반응시켜 제조할 수 있다.

Description

리파아제 저해 활성 및/또는 항산화 활성을 가지는 에피갈로카테킨 이량체 및 삼량체{EPIGALLOCATECHIN DIMER AND TRIMER HAVING LIPASE INHIBITORY ACTIVITY AND/OR ANTIOXIDATIVE ACTIVITY}
본 발명은 리파아제 저해 활성을 가지는 에피갈로카테킨 이량체 또는 삼량체, 및 이러한 이량체 또는 삼량체가 혼입된 식품 및 음료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항산화 작용을 가지는 에피갈로카테킨 이량체 또는 삼량체, 및 이러한 이량체 또는 삼량체가 혼입된 식품 및 음료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 에피갈로카테킨 이량체 또는 삼량체의 제조 방법에 관한 것이다.
리파아제 저해제
최근 일본에서 생활 방식의 서구화로 인해, 일본인의 고지방 음식 섭취량이 계속 증가하고 있다. 1999 년 일본 국민 영양 조사에 따르면, 일본인의 에너지 섭취량은 매년 감소하여왔으나, 그들의 지질 에너지 비율은 보통 수준인 약 25 % 를 초과하여왔다. 또한, 60 세 초과의 인구 중 50-60 % 는 보통을 초과하는 중성 지방 및 콜레스테롤 수치를 가지는 것으로 밝혀졌다 (Ministry of Health, Labor and Welfare, "1999 National Nutrition Survey Results Summarized", Rinshou Eiyou 2001, 98(5))577-588).
비만은 현대사회에서 가장 심각한 병태 중 하나이고, 주로 지질의 과다한 섭취에 기인한다. 비만 이외에, 과다한 지질의 섭취는 당뇨병, 고지혈증, 고혈압 및 동맥경화증을 포함하는 관련 질환의 발병을 야기하는 것으로 알려져 있다. 일본에서 유일하게 승인된 비만 치료 약물은 식욕 억제제인 마진돌 (Mazindol; 등록 상표) 이나, 마진돌은 구강 건조, 변비, 위에서의 불쾌감, 구토 또는 구역질 등과 같은 부작용을 야기한다고 보고되었다 (Rinsho Hyoka, 1985, 13(2), pp. 419-459; Rinsho Hyoka, 1985, 13(2), pp.461-515). 일본 외에서는, 장내 지방 흡수를 억제하는 충분한 리파아제 저해 활성을 지니는 약물인 제니칼 (Zenical; 등록 상표) 이 비만 치료용으로 시장에 나와있으나, 제니칼 또한 지방변, 잦은 창자 운동, 활변, 설사, 복통 등과 같은 부작용을 야기하는 것으로 보고되어 있다 (Lancet, 1998, 352, pp. 67-172).
비만을 억제하는 것으로 알려진 다른 방법은 식이 요법을 통한 열량 섭취 감소이다. 그러나 이 접근법은 철저한 영양 지도 및 조절이 필요하고, 따라서 일상생활에서 수행하기 어렵다. 따라서, 음식으로부터 유도된 지방의 체내 흡수를 안전하고 건강한 방식으로 억제할 수 있다면, 비만 및 관련 질환의 치료 및 건강 증진에 실용적이고, 효과적인 수단이 될 수 있다.
이런 상황하에서, 인간에게 안전하고, 효과적인 것으로 승인된 "특정 보건용 식품 (foods for specified health uses)" 에 관심이 쏠리고 있다. 지금까지 식후의 혈청 중성 지방치의 상승을 억제할 수 있는, 특정 보건용 식품으로서 판매되고 있는 것에는, 췌장 리파아제 저해에 의해 지방 흡수를 억제하는 글로빈 분해물 (J. Nutr. 1988, 128, pp,56-60; Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 1999, 52 (2), pp. 71-77; Kenkou·Eiyou Shokuhin Kenkyu, Japan Health Food & Nutrition Food Association, 2002, 5(3), pp. 131-144)), 트리아실 글리세롤과는 상이한 소화/흡수 특성을 갖는 디아실 글리세롤 (J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19(6), pp.789-796; Clin. Chim. Acta. 2001, 11(2), pp. 109-117), 및 어유로부터 정제된 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA) 이 포함된다. 상기한 특정 보건용 식품을 사용하여 식이 지방의 흡수를 억제하기 위해, 이는 음식과 함께 섭취되는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 나열한 식품은, 상기 나열한 식품과 함께 취하는 식품 및 음료의 향에 영향을 줄 것으로 예상된다.
일부 폴리페놀은 리파아제의 활성을 저해하는 것으로 공지되어 있다. 현재까지 보고된 예들 중에는, 식물 수피에서 유도된 탄닌 (JP 60-11912 B), 콩과 식물 카시아 노마메(Cassia nomame) 에 함유된 이의 탄닌 또는 플라보노이드 및 그 배당체 (JP 8-259557 A), 녹차의 주성분인 에피갈로카테킨 갈레이트 및 에피카테킨 갈레이트가 혼입된 지질 흡수 억제 식품 (JP 3-228664 A), 청고추, 시메지 (shimeji) 버섯, 호박, 잎새버섯 (Grifola frondosa ), 해조류 (Sargassum fusiforme ( Harvey ) Setchell), 녹차 또는 우롱차의 수(水)추출물을 함유하는 리파아제 저해제 (JP 3-219872 A), 플라본 및 플라보놀 (JP 7-61927 A), 하이드록시벤조산 (갈산) (JP 1-102022 A), 트리터펜 화합물 및 그 유도체 (JP 9-40689 A), 및 활성 성분으로서 타마린드의 프로시아니딘을 함유하는 항비만제 (JP 9-291039 A) 가 있다. 또한 포도씨 추출물의 리파아제 저해 작용 (Nutrition, 2003, 19, (10), pp. 876-879), 래트에서의 살라시아 오브롱가 (Salacia oblonga) 에서 유도된 폴리페놀의 리파아제 저해 작용 및 이의 항비만 작용 (J. Nutr., 2002, 132, pp. 1819-1824) 및 마우스에서의 우롱차의 항비만 작용 (Int. J. Obes., 1999, 23, pp. 98-105) 이 공지된다.
많은 연구자들에 의해 우롱차의 지질 감소 효과가 보고되어 왔다. 한 보고에서, 시판되는 우롱차를 피험자에게 1 일 1330 ㎖ 씩 6 주간 음용시키자, 혈중 중성 지방치의 상당한 저하를 보였고 (Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 1991, 44(4), pp. 251-259), 단순성 비만증의 남녀 102 명을 대상으로 우롱차 (2g×4/일) 를 6 주간 연속 경구 섭취시키자, 67% 의 피험자에서 1㎏ 이상의 체중 감소가 관찰되었고, 또한 혈중 중성 지방치가 높은 값을 나타낸 피험자에 있어서 우롱차 섭취 후에 상당한 개선 효과가 보였다 (Journal of The Japanese Society of Clinical Nutrition, 1998, 20(1), pp. 83-90).
비특허 문헌 1: Ministry of Health, Labor and Welfare, "1999 National Nutrition Survey Results Summarized", Rinshou Eiyou 2001, 98(5)577-588
비특허 문헌 2: Rinsho Hyoka, 1985, 13(2), pp. 419-459
비특허 문헌 3: Rinsho Hyoka, 1985, 13(2), pp. 461-515
비특허 문헌 4: Lancet, 1998, 352, pp. 67-172
비특허 문헌 5: J. Nutr. 1988, 128, pp. 56-60
비특허 문헌 6: Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 1999, 52(2), pp. 71-77
비특허 문헌 7: Kenkou·Eiyou Shokuhin Kenkyu, Japan Health Food & Nutrition Food Association, 2002, 5(3), pp. 131-144
비특허 문헌 8: J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19(6), pp. 789-796
비특허 문헌 9: Clin. Chim. Acta. 2001, 11(2), pp. 109-117
비특허 문헌 10: Nutrition, 2003, 19, (10), pp. 876-879
비특허 문헌 11: J. Nutr., 2002, 132, pp. 1819-1824
비특허 문헌 12: Int. J. Obes., 1999, 23, pp. 98-105
비특허 문헌 13: Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 1991, 44(4), pp. 251-259
비특허 문헌 14: Journal of The Japanese Society of Clinical Nutrition, 1998, 20(1), pp. 83-90
특허 문헌 1: JP 60-11912 B
특허 문헌 2: JP 8-259557 A
특허 문헌 3: JP 3-228664 A
특허 문헌 4: JP 3-219872 A
특허 문헌 5: JP 7-61927 A
특허 문헌 6: JP 1-102022 A
특허 문헌 7: JP 9-40689 A
특허 문헌 8: JP 9-291039 A
상기한 이전에 보고된 리파아제 저해제의 효능은 결코 만족스럽지 않다. 특정 식물의 추출물이 효과적인 것으로 보여졌지만, 추출물이 천연에서 유래되기 때문에, 식물 추출물 중 활성 성분의 양을 명확히 하지 않는 한, 그 리파아제 저해 작용을 일정하게 유지하는 것은 어렵다.
또한 다수의 소비자의 입맛에 맞지 않는, 식물에서 유도된 리파아제 저해제는 이것이 혼입된 식품 또는 음료의 향미에 영향을 줄 가능성이 높다. 따라서, 다수의 소비자의 입맛에 맞는 차-유래의 리파아제 저해제가 유망한 후보가 될 수 있다. 반면, 다수의 소비자의 입맛에 맞는 우롱차로 지질 수치를 낮추길 원한다면, 효과를 입증하기 위해서는 충분히 많은 양을 음용해야 하나, 이는 일상 생활에서 현실적이지 못하다. 또한 단순하게 농축된 우롱차를 공급하는 것도 쓴맛·떫은맛이 강하며, 카페인량도 높기 때문에, 현실적인 방책은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 음식에서 유도된 트리글리세라이드의 흡수를 억제하는, 췌장 리파이제에 대한 저해 활성을 보이고/보이거나 비만을 억제 및 예방에 기여하는 리파아제 활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 다수의 소비자의 입맛에 맞고, 저해제가 혼입될 때 식품 또는 음료의 향미를 해치지 않는, 우롱차 유래의 리파아제 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 리파아제 저해제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은, 본 발명의 리파아제 저해제를 혼입시킨 식품 및 음료를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 산소로 야기되는 다양한 병태, 예를 들어, 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 생활 방식 관련 질환, 동맥경화와 같은 심장 질환, 노화 및 암을 예방할 수 있는 항산화제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식품 또는 음료에 정확한 유효량이 혼입될 수 있는 리파아제 저해제 및/또는 항산화제를 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위한 수단으로서, 본 발명의 발명자들은 지방 흡수에 필수적인 췌장 리파아제를 저해하는 성분을 우롱차에서 발견하였다. 본 발명의 발명자들은 우롱차에 존재하는 다양한 폴리페놀의 리파아제 저해 활성을 평가하였고, 에피갈로카테킨 단위들이 그 크로만 고리의 6- 및/또는 8-위치를 가교하는 메틸렌기를 통해 중합된, 하기 구조를 가지는 에피갈로카테킨 이량체가 높은 저해 활성을 가짐을 발견하였다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, H 또는 갈로일 기임].
본 발명의 바람직한 이량체는, 우롱 호모비스플라반 A(1), 우롱 호모비스플라반 B(2), 모노데스갈로일 (monodesgalloyl) 우롱 호모비스플라반 A(5) 및 다이데스갈로일 (didesgalloyl) 우롱 호모비스플라반 8(6) 인, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 2]
Figure pat00002
.
본 발명에 따르면, 우롱 호모비스플라반 C(3) 라고 명명된 신규한, 합성된 에피갈로카테킨 이량체 또한 높은 리파아제 저해 활성을 지닌다:
[화학식 3]
Figure pat00003
.
또한 본 발명에 따르면, 에피갈로카테킨 단위들이 그 크로만 고리의 6- 및/또는 8-위치를 가교하는 메틸렌기를 통해 중합된, 하기 구조를 가지는 에피갈로카테킨 삼량체도 강한 리파아제 저해 활성을 지닌다:
[화학식 4]
Figure pat00004
[식 중, R3, R4 및 R5 은 각각 독립적으로 H 또는 갈로일 기임].
바람직한 에피갈로카테킨 삼량체는, 화합물 (4) 로 명명된 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 5]
Figure pat00005
.
에피갈로카테킨 이량체 및 삼량체의 제조
본 발명의 에피갈로카테킨 이량체는, 당업자에게 공지된 방법으로 주로 합성하거나 또는 정제하여 회수할 수 있다. 예를 들어, 둘 다 에피갈로카테킨 이량체인 우롱 호모비스플라반 A(1) 및 B(2) 는 "Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255-3563 (1989)" 에 기재된 방법으로 합성될 수 있는 반면, 모노데스갈로일 우롱 호모비스플라반 A(5) 및 다이데스갈로일 우롱 호모비스플라반 B(6) 은 "Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255-3563 (1989)" 에 기재된 방법으로 찻잎에서 회수할 수 있다.
본 발명의 삼량체는 하기 공정으로 제조된다. 간단히, 이는 염산 또는 황산, 바람직하게 0.01 N 염산과 같은 산의 존재하에서 에피갈로카테킨-3-O-갈레이트 (7) 와 같은 플라반-3-올을 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게 메탄올과 같은 용매 중 포름알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 출발 물질 및 생성물이 안정하다면 반응 온도는 제한되지 않으나, 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 에피갈로카테킨-3-O-갈레이트 (7) 와 같은 플라반-3-올을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 에 용해시키고, 용액을 가열하여 삼량체를 제조할 수 있다. 출발 물질 및 생성물이 안정하다면 가열 반응 조건은 제한되지 않으나, 반응은 바람직하게 150 - 200 ℃, 더 바람직하게 180 ℃ 에서, 바람직하게 1 내지 30 분 동안, 더 바람직하게 15 분 동안 수행된다. 반응 용액 중 포름알데히드의 농도는 바람직하게 3 - 37 w/v% 이다. 생성물을 임의로 에스테르화, 가수분해하거나, 유도체를 만들도록 다르게 처리될 수 있다.
삼량체를 제조하는 상기 방법은 이량체 제조에도 적합하다. 예를 들어, 이후 실시예 3 에서 기재되는 바와 같이, 신규 호모비스플라반 C(3) 을 포함하는 일부 이량체는 이러한 방법으로 제조되었다.
리파아제 저해 활성
본 발명의 화합물은 리파아제 저해 활성, 특히 췌장 리파아제 저해 활성을 지닌다.
리파아제 저해 활성은 배경 기술에 언급한 선행 출원들에 기재된 임의의 리파아제 활성 어세이를 통해 측정될 수 있다. 췌장 리파아제에 대한 억제 활성 측정은, 형광성 4-메틸움벨리페론의 올레산 에스테를 기질로 사용하여, 리파아제와의 반응으로 형성된 4-메틸움벨리페론의 형광을 측정함으로써 실시한다. 리파아제 활성의 50 % 저해를 제공하는 샘플의 양 (IC50) 을 통상의 방법에 따른 리파아제 저해 활성을 나타내는 것으로 대체할 수 있다.
실시예 1 에 보여지는 것과 같이, 본 발명의 화합물은, 공지된 리파아제 저해제 에피갈로카테킨-3-O-갈레이트 (7) 와 비교해 췌장 리파아제에 대한 매우 낮은 IC50 수치를 가진다.
따라서, 본 발명의 리파아제 저해제는 이전에 공지된 천연 유래의 리파아제 저해제보다 소량으로 사용될 수 있고, 여전히 음식으로부터 유도된 지방의 체내 흡수를 억제하여, 혈중 중성 지방의 증가를 억제하고/억제하거나 비만을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물은 천연 유래이므로, 이는 매우 높은 안전 수준을 특징으로 하고, 의도하는 효능을 발휘할 수 있도록 1일 및/또는 지속적 섭취에 적합하다. 또한, 우롱차에서 유래된 본 발명의 화합물은 대부분의 소비자의 입맛에 맞는다는 장점을 가진다.
항산화 활성
또한 본 발명의 발명자들은, 본 발명의 이량체 및 삼량체가 과산화 음이온 라디칼 제거 활성을 가진다는 것을 발견하였다.
과산화 음이온 라디칼 (O2 -) 은, 생체내에서 형성되는 일종의 활성 산소로서, 라디칼들은 살균 작용을 지닐 뿐 아니라, 또한 무차별적이고, 강한 산화 반응을 유도한다. 이 효과는, 통상적으로 세포막의 불포화 지방산의 과산화를 통해 생체내에서 노화 및 발암과 같은 병태를 야기하는 것으로 여겨진다 (예, 1998 년 1월 16일 출판된 NANZANDO'S MEDICAL DICTIONARY, 18th ed., p. 329 참고). 또한 식품 내의 불포화 지방산의 과산화 반응은 그 부패를 야기할 것이고, 심지어 식품에서 악취가 발생하는 것과 관련이 있을 수 있다. 따라서, 과산화 음이온 라디칼을 제거할 수 있는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 생활 방식 관련 질환, 동맥경화와 같은 심장 질환, 노화 및 암을 포함하는, 활성 산소로 야기되는 다양한 병태를 예방할 수 있는 유리한 특성을 가진다.
과산화 음이온 라디칼 제거 활성은 실시예 5 에 기재된 방법으로 측정되었다. 간단히, ESR 로 측정하기 위해 O2 - 은 하이포잔틴-잔틴 옥시다아제 반응을 통해 발생되었고, 트래핑제 (trapping agent) 로서 5,5-디메틸-1-피롤린-N-옥사이드를 사용하였다. 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에서 측정을 수행하고, 결과를 IC50 또는 O2 - 발생을 50 % 억제하는 샘플의 양으로 표현하였다.
실시예 5 에 따르면, 본 발명의 화합물은, 공지된 과산화 음이온 라디칼 제거제인 화합물 (7) 에 비해 매우 낮은 IC50 수치를 가졌다.
따라서, 본 발명의 화합물은 천연 유래의 통상적인 과산화 음이온 라디칼 제거제보다 소량으로 사용될 수 있고, 여전히 예를 들어, 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 생활 방식 관련 질환, 동맥경화와 같은 심장 질환, 노화 및 암을 포함하는, 활성 산소로 야기되는 다양한 병태를 예방할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 천연에서 유래된 것이므로, 매우 높은 안전 수준을 특징으로 하고, 의도되는 효능을 발휘하기 위해 지속적인 기간 동안 섭취될 수 있다.
리파아제 저해제 및/또는 항산화제가 혼입된 식품 및 음료
본 발명의 에피갈로카테킨 이량체 및/또는 삼량체를 차에 혼입시켜, 그 안에 있는 폴리페놀을 강화시키고, 따라서, 예를 들어, 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 생활 방식 관련 질환, 동맥경화와 같은 심장 질환, 노화 및 암을 포함하는 활성 산소로 야기되는 다양한 병태를 예방하는 작용뿐만 아니라, 중성 지방의 환원 및 지질의 과산화, 노화 및 비만을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물이 혼입될 수 있는 음료의 예에는 청량 음료, 차 음료, 액상 강장제, 건강 음료, 영양 보급 음료, 스포츠 음료 및 탄산 음료 (이러한 음료를 위한 액상 농축액 및 제조용 분말을 포함) 등을 들 수 있고, 본 화합물이 혼입될 수 있는 식품의 예에는, 검, 캔디, 젤리, 정제 형태의 과자, 건강 식품, 영양 보급 식품 및 식이 보충제가 포함된다.
리파아제 저해제 및/또는 항산화제를 함유하는 약학적 조성물
본 발명의 에피갈로카테킨 이량체 및/또는 삼량체는, 예를 들어, 고혈압, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 생활 방식 관련 질환, 동맥경화와 같은 심장 질환, 노화 및 암을 포함하는 활성 산소로 야기되는 다양한 병태를 예방하는 작용뿐 아니라, 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로서의 작용을 가지는 약물의 제조에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제로 사용될 것이라면, 이는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 용액, 주사액, 외용액 (dermal solution), 에멀젼, 연고 등의 형태로 제공된다.
리파아제 저해제 및/또는 항산화제가 혼입된 화장품
본 발명의 에피갈로카테킨 이량체 및/또는 삼량체는 지질 과산화, 노화의 지연 및 피부 미백을 포함하는 다양한 작용을 가지는 화장품을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 혼입될 수 있는 화장품은 얼굴, 피부 및 모발 크림, 로션, 젤, 무스, 샴푸 린스 등이다.
합성된 생성물 또는 정제된 추출물일 수 있는 본 발명의 화합물은 식품/음료, 약학적 조성물 또는 화장품에 독립적으로 사용될 수 있고; 대안적으로 본 발명의 화합물 하나 이상을 함유하는 혼합물을 식품 또는 음료에 첨가할 수 있다.
따라서, 찻잎과 같은 출발 물질로부터의 추출물이 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함한다면, 개별 성분을 분리해내지 않고, 추출된 혼합물을 본 발명의 리파아제 저해제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 장점
더 높은 리파아제 저해 활성을 가지는 성분인, 에피갈로카테킨 이량체 및/또는 삼량체 또는 우롱차의 폴리페놀 중 어느 것을 첨가하여도, 다수의 소비자의 입맛에 맞는 차의 향을 유지하면서, 비만을 예방하고, 건강을 촉진하는 목적을 달성하는 음료를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐 아니라 식품 및 음료 또한 항산화 활성을 가지고, 지질 과산화 및 노화 예방에 기여한다.
[도 1] 도 1 은 리파아제 저해 활성 및 항산화 활성의 평가에 사용한 샘플의 화학 구조식을 나타냄;
[도 2] 도 2 는 우롱 호모비스플라반 C(3) 의 1H-NMR 스펙트럼임;
[도 3] 도 3 은 우롱 호모비스플라반 C(3) 의 13C-NMR 스펙트럼임;
[도 4] 도 4 는 삼량체 (4) 1H-NMR 스펙트럼임; 및
[도 5] 도 5 는 삼량체 (4) 의 13C -NMR 스펙트럼임.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더 자세하게 설명될 것이나, 이는 결코 본 발명 범위의 제한을 의미하지 않는다.
실시예 1
리파아제 저해 활성의 측정
리파아제 억제 활성 측정을 위해, 형광성 4-메틸움벨리페론의 올레산 에스테르 (4-UMO) 를 기질로 사용하였고, 효소 반응으로 형성된 4-메틸움벨리페론의 형광을 측정하였다.
측정에 사용된 완충액은, 150 mM NaC1 및 1.36 mM CaC12 를 포함하는 13 mM 트리스-HCl (pH 8.0) 이었다. 기질 4-UMO (Sigma-Aldrich Co. 의 제품) 은 DMSO 중 0.1 M 의 용액으로 제조된 후, 완충액으로 1,000 배 희석되었다. 효소 측정에 사용된 리파아제는 완충액으로 400 U/ml 의 농도로 희석시킨 돼지의 췌장 리파아제 (Sigma 제품) 였다.
효소 반응을 시작하기 위해, 50 ㎕ 의 완충된 4-UMO 용액 및 25 ㎕ 의 증류수 (또는 샘플의 수용액) 를 96-웰 마이크로플레이트에 담아 혼합한 후, 25 ㎕ 의 완충된 리파아제 용액을 첨가하였다. 30 분의 반응 후, 100 ㎕ 의 0.1 M 시트레이트 완충된 용액 (pH 4.2) 을 첨가하여 반응을 켄치 (quench) 시키고, 반응으로 인해 발생된 4-메틸움벨리페론으로부터의 형광 (들뜸 파장 355 ㎚, 형광 파장 460㎚) 을 형광 플레이트 리더기 (Fluoroskan Asent CF; Labsystems 의 제품) 로 측정하였다.
시험 샘플의 저해 활성은, 대조군 (증류수) 의 활성에 비해 리파아제 활성의 50% 저해를 제공하는 샘플량 (㎕ 로 나타낸 IC50) 으로 측정하였다.
실시예 2
측정되는 샘플
우롱 호모비스플라반 A(1) 및 우롱 호모비스플라반 B(2) 을 문헌 "Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255-3563 (1989)" 에 따라 합성하였다. "Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255-3563 (1989)" 에 기재된 방법에 따라 모노데스갈로일 우롱 호모비스플라반 A(5) 및 다이데스갈로일 우롱 호모비스플라반 B(6) 를 찻잎으로부터 추출하고 정제하였다. 대안적으로, 이는 우롱 호모비스플라반 A(1) 및 우롱 호모비스플라반 B(2) 를 탄나아제 (tannase) 로 가수분해하여 수득할 수 있다. 신규 화합물, 우롱 호모비스플라반 C(3) 및 삼량체 (4) 를 실시예 3 및 4 의 방법으로 합성 및 정제하였고, 이후, 기기 분석을 통해 도 1 에 보여지는 구조를 가지는 것을 확인하였다. 또한 (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트 (EGCG, 화합물 7) 은 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 로부터 구매하였다.
실시예 3
우롱 호모비스플라반 ( OHBF ) 의 합성 및 정제
A. 합성:
수백 밀리그램의 (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를, 0.01 N HC1 및 18.5% 포름알데히드를 포함하는 메탄올 2 ml 에 용해하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
B. 제조용 HPLC 의 조건:
컬럼: Develosil C30-UG-5 (2 cmΦ x 25 cm; Nomura Chemical Co., Ltd.)
이동상: A, 0.1% TFA/H20; B, 90% CH3CN, 0.1% TFA/H20; 6 ml/분
구배 프로그램: B 10% → 40% (0-40 분); B 40% iso (40-60 분)
검출: A 280 nm
제조용 HPLC 를 상기한 조건하에서 수행하여, OHBF-A, OHBF-B, OHBF-C 및 삼량체를 각각 24.2 mg, 17.2 mg, 5.6 mg, 및 13.8 mg 의 양으로 수득하였다. 개별 화합물을 마이크로매스 Q-TOF 포지티브 모드로 질량 분석하였고, 그 결과 [M+H]+ 이온 피크가 OHBF-A, OHBF-B, OHBF-C 및 삼량체에 대해 각각 m/z 929, 929, 929 및 1399 에서 검출되었다. OHBF-A 및 OHBF-B에 대한 스펙트럼 데이터는 "Chem. Pharm. Bull 37(12), 3255-3563 (1989)" 에 나타난 것과 일치했고, 이는 이러한 화합물이 도 1 의 화학식 1 및 2 에 나타내어지는 구조를 가진다는 것을 확인시켜주었다. OHBF-C 및 삼량체의 1H-NMR, 13C-NMR, 1H{13C}-HSQC, 1H{13C}-HMBC, TOCSY 및 DQF-COSY 에 대한 NMR 측정은 DMX-750 분광기 (BRUKER BIOSPIN) 로 수행하였고, 이는 이러한 화합물이 도 1 의 화학식 3 및 4 에 나타내어진 구조를 가진다는 것을 보였다. OHBF-C 의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 2 및 3 에 보여지고, 삼량체의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 4 및 5 에 보여진다.
실시예 4
우롱 호모비스플라반 및 그 삼량체의 리파아제 저해 활성
에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG) 뿐 아니라 6 개의 화합물 (OHBF 의 이량체 및 그 삼량체) 의 리파아제 저해 활성을 실시예 1 에 따라 측정하였고, 그 결과를 표 1 에 나타내었다. 실시예 4 에서 평가한 화합물의 화학 구조식은 도 1 에 나타내었다.
삼량체 뿐 아니라, 갈로일 기가 크로만 고리의 3-위치에 에스테르 결합을 통해 부착된 플라반-3-올의 이량체, 예를 들어 우롱 호모비스플라반 A, B 및 C 는 EGCG 에 비해 강한 리파아제 저해 활성을 보여, EGCG 가 중합된 이량체 및 삼량체가 리파아제 저해제로 유용할 수 있다는 것을 제안하였다.
이러한 화합물 중, 특히 강한 리파아제 저해 활성을 가지는 우롱 호모비스플라반 A 및 B 가 우롱차에 함유되어 있는 것으로 확인되었다.
표 1. 다양한 폴리페놀의 리파아제 저해 활성
IC50 (μM)
우롱 호모비스플라반 A(1) 0.049
우롱 호모비스플라반 B(2) 0.108
우롱 호모비스플라반 C(3) 0.097
삼량체 (4) 0.129
모노데스갈로일 우롱 호모비스플라반 A(5) 0.271
다이데스갈로일 우롱 호모비스플라반 B(6) 2.083
에피갈로카테킨 3-0-갈레이트 (7) 0.349
실시예 5
활성 산소 제거 활성
하이포잔틴-잔틴 옥시다아제 반응을 통해 발생된 일종의 활성 산소인 과산화 음이온 라디칼을 제거하는 활성을 평가하였다.
방법:
(1) 2 mM 하이포잔틴 용액 (pH 7.4의 0.1 M 포스페이트 완충된 용액에 용해시킴)을 제조한 후, (2) 5.5 mM 디에틸렌트리아민-펜타아세트산 (pH 7.4의 0.1 M 포스페이트 완충된 용액에 용해시킴), 5.0 ml 용액 (1), 3.5 ml 용액 (2) 및 5,5-디메틸-1-피롤린-N-옥사이드 (DMPO, LABOTECH 의 제품) 1.5 ml 를 혼합하여 시약 1 을 만든다. 시약 1 의 50 ㎕ 부분을 1.5 mL 의 마이크로 튜브에 넣고, 37 ℃ 4 분 동안 항온배양하였다. 항온배양한 시약 1 에 샘플의 메탄올 용액을 20 ㎕ 첨가한 후, 50 ㎕ 의 잔틴 옥시다아제 (0.4 단위/ml) 를 첨가하고, 이후 10 초 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ESR 장치에 장착된 헤마토크릿 튜브 (hematocrit tube) 에 주입하고, 잔틴 옥시다아제 첨가 60 초 후, 자기장 내에서의 스위핑 (sweeping) 을 시작하였다. ESR 측정의 조건은 하기와 같다:
전력 4 mW; C. Field, 335.5 mT, SwWid (±), 5 mT; SwTime, 1 mm; ModWid, 0.1 mT; Amp, 160; TimeC, 0.1 초; 온도 20 ℃.
DMPO-OOH 로부터의 ESR 신호중, 최저 장 강도 (field strength) 의 신호를 내부 표준 Mn2 + 신호와 높이를 비교하고, 그 비율 (S/M) 이 O2 - 의 양을 나타내는 것으로 가정하였고, O2 - 제거 활성은 하기식으로 계산하였다:
O2 - 제거 활성 (%)
= 100 - {100 x (샘플 존재하의 S/M) / (샘플의 부재하의 S/M)}
삼량체 뿐 아니라 우롱 호모비스플라반 A, B 및 C (이량체) 의 과산화 음이온 라디칼 (O2 -) 제거 능력을 평가하기 위해, 50 % 의 O2 - 를 제거할 수 있는 그 농도를 μM 로 측정하였다. 대조군은 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG) 였다. EGCG 와 비교하여, 우롱 호모비스플라반 (이량체 및 삼량체) 이 더 강한 O2 - 제거 활성을 가진다는 것을 발견하였다.
표 2. 과산화 라디칼 제거 활성
샘플 분자량 IC50 (μM)
우롱 호모비스플라반 A(1) 928 7.9
우롱 호모비스플라반 B(2) 928 8.1
우롱 호모비스플라반 C(3) 928 6.2
삼량체 (4) 1398 10.1
EGCG (7) 458 14.0

Claims (17)

  1. 하기 화학식의 에피갈로카테킨 갈레이트 삼량체:
    Figure pat00006
    .
  2. 하기 화학식의 에피갈로카테킨 갈레이트 삼량체:
    Figure pat00007
    .
    를 함유하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 식품 또는 음료, 또는 화장품인 조성물.
  4. 에피갈로카테킨이 그 크로만 고리의 6- 및/또는 8-위치에서 메틸렌기를 통하여 중합된 에피갈로카테킨 삼량체:
    Figure pat00008

    [식 중, R3, R4 및 R5 은 각각 독립적으로 H 또는 갈로일 기임]
    를 함유하는 리파아제 저해제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 삼량체가 하기 화학식인 리파아제 저해제:
    Figure pat00009
    .
  6. 제 4 항 또는 5 항에 있어서, 음식으로부터 유도된 지방의 체내 흡수 억제용, 혈중 중성 지방의 상승 억제용 또는 비만 방지용 리파아제 저해제.
  7. 에피갈로카테킨이 그 크로만 고리의 6- 및/또는 8-위치에서 메틸렌기를 통하여 중합된 에피갈로카테킨 삼량체:
    Figure pat00010

    [식 중, R3, R4 및 R5 은 각각 독립적으로 H 또는 갈로일 기임]
    를 함유하는 항산화제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 삼량체가 하기 화학식인 항산화제:
    Figure pat00011
    .
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 노화 또는 암의 예방용인 항산화제.
  10. 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 리파아제 저해제가 첨가된 식품 또는 음료.
  11. 제 10 항에 있어서, 건강 식품 또는 건강 음료인 식품 또는 음료.
  12. 제 10 항에 있어서, 차 음료인 식품 또는 음료.
  13. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 항산화제가 첨가된 식품 또는 음료.
  14. 제 13 항에 있어서, 건강 식품 또는 건강 음료인 식품 또는 음료.
  15. 제 13 항에 있어서, 차 음료인 식품 또는 음료.
  16. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 항산화제가 첨가된 화장품.
  17. 산의 존재하에서 플라반-3올류와 포름알데히드를 반응시키는 것을 포함하는, 제 4 항에 따른 에피갈로카테킨 갈레이트 삼량체의 제조 방법.
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