KR20100038093A - 시르투인 조절 이미다조티아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원에서 제공되는 것은 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이다. 상기 시르투인-조절 화합물은 세포의 수명을 증가시키는 데에, 그리고 예를 들면 노화 또는 스트레스와 관련된 질병 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질병, 심혈관계 질병, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조를 포함한 매우 다양한 질병 및 장애는 물론, 증가된 미토콘드리아 활성이 유익한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 또 다른 치료제와 조합하여 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조성물 역시 제공된다.

Description

시르투인 조절 이미다조티아졸 화합물{SIRTUIN MODULATING IMIDAZOTHIAZOLE COMPOUNDS}
<관련 출원>
본 출원은 그 내용이 전체적으로 참조로써 개재되는 2007년 6월 20일자 U.S. 가출원 제60/936,633호의 우선권을 주장하는 바이다.
휴지 정보 조절인자(Silent Information Regulator) (SIR) 족의 유전자는 고세균으로부터 다양한 진핵생물까지를 아우르는 생물체들의 게놈에 존재하는 고도로 보존된 유전자 군을 나타낸다 (문헌 [Frye, 2000]). 코딩된 SIR 단백질들은 유전자 휴지화의 조절로부터 DNA 복구까지의 다양한 과정에 관련되어 있다. SIR 유전자 족의 구성원에 의해 코딩되는 단백질들은 250 아미노산의 핵심 도메인에서 고도의 서열 보존성을 나타낸다. 이와 같은 족의 잘 알려져 있는 유전자로는 S. 세레비지아에(cerevisiae)의 SIR2가 있는데, 이것은 효모 교배형, 텔로미어 위치 효과 및 세포 노화를 특정하는 정보를 함유하는 HM 좌위를 휴지화하는 데에 관련되어 있다 (문헌 [Guarente, 1999]; [Kaeberlein et al., 1999]; [Shore, 2000]). 상기 효모 Sir2 단백질은 히스톤 데아세틸라제의 족에 속한다 (문헌 [Guarente, 2000]; [Shore, 2000]에서 고찰). Sir2의 동종인 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium)의 CobB는 NAD(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)-의존성 ADP-리보실 트랜스퍼라제로서 기능한다 (문헌 [Tsang and Escalante-Semerena, 1998]).
Sir2 단백질은 NAD를 공동기질로 사용하는 제III류 데아세틸라제이다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Moazed, 2001]; [Smith et al., 2000]; [Tanner et al., 2000]; [Tanny and Moazed, 2001]). 그들 중 다수가 유전자 휴지화에 관련되어 있는 다른 데아세틸라제들과 달리, Sir2는 트리코스타틴(trichostatin) A (TSA)와 같은 제I류 및 제II류 히스톤 데아세틸라제 억제제에 비민감성이다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Landry et al., 2000a]; [Smith et al., 2000]).
Sir2에 의한 아세틸-라이신의 탈아세틸화는 NAD-가수분해와 밀접하게 연관되어 있으며, 니코틴아미드와 새로운 아세틸-ADP 리보스 화합물을 생성시킨다 (문헌 [Tanner et al., 2000]; [Landry et al., 2000b]; [Tanny and Moazed, 2001]). Sir2의 NAD-의존성 데아세틸라제 활성은 그의 생물학적 역할을 효모에서의 세포 대사와 연결시킬 수 있는 그의 기능에 필수적이다 (문헌 [Guarente, 2000]; [Imai et al., 2000]; [Lin et al., 2000]; [Smith et al., 2000]). 포유동물의 Sir2 동종은 NAD-의존성 히스톤 데아세틸라제 활성을 가진다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Smith et al., 2000]). Sir2 매개의 기능에 대한 대부분의 정보는 효모에서의 연구에서 수득된다 (문헌 [Gartenberg, 2000]; [Gottschling, 2000]).
생화학적 연구에 의해, Sir2가 히스톤 H3 및 H4의 아미노-말단 테일(tail)을 용이하게 탈아세틸화함으로써, 1-O-아세틸-ADP-리보스와 니코틴아미드의 형성을 초래할 수 있다는 것이 밝혀졌다. SIR2의 추가적인 사본(copy)을 가지는 균주는 증가된 rDNA 휴지화 및 30 ％ 더 긴 수명을 나타낸다. 최근에는, C. 엘레간스(elegans)의 SIR2 동종인 sir-2.1 및 D. 멜라노가스테르(melanogaster) dSir2 유전자의 추가 사본이 해당 생물체에서 수명을 크게 연장한다는 것이 밝혀진 바 있다. 이는 노화에 있어서의 SIR2-의존성 조절 경로가 진화 초기에 발생하여 잘 보존되어 왔음을 암시한다. 오늘날, Sir2 유전자는 생물체의 건강 및 스트레스 내성을 향상시킴으로써 그의 역경 극복 기회를 증가시키기 위하여 진화된 것으로 여겨지고 있다.
SIRT3는 원핵생물 및 진핵생물에 보존되어 있는 SIRT1의 동종이다 (문헌 [P. Onyango et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 13653-13658 (2002)]). SIRT3 단백질은 N-말단에 위치하는 독특한 도메인에 의해 미토콘드리아 크리스타(crystae)에 표적화되어 있다. SIRT3는 NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제 활성을 가지며, 특히 대사적으로 활성인 조직에서는 어디에서나 발현된다. 미토콘드리아로의 전달시, SIRT3는 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP)에 의해 더 작고 활성인 형태로 절단되는 것으로 여겨진다 (문헌 [B. Schwer et al., J. Cell Biol. 158: 647-657 (2002)]).
70년 이상 동안, 칼로리 제한이 포유동물의 건강을 향상시키고 수명을 연장하는 것으로 알려져 왔다 (문헌 [Masoro, 2000]). 후생동물의 그것과 마찬가지로, 효모의 수명 역시 낮은 글루코스와 같이 칼로리 제한과 유사한 간섭에 의해 연장된다. SIR2 유전자가 결핍된 효모와 파리 모두가 칼로리 제한시 더 오래 살지 않는다는 발견은 SIR2 유전자가 상기 식이요법의 유익한 건강 효과를 매개한다는 증거를 제공한다 (문헌 [Anderson et al., 2003]; [Helfand and Rogina, 2004]). 또한, 효모 글루코스-응답성 cAMP (아데노신 3',5'-모노포스페이트)-의존성 (PKA) 경로의 활성을 감소시키는 돌연변이가 야생형 세포에서는 수명을 연장하나 돌연변이 sir2 균주에서는 그렇지 않음으로써, SIR2가 칼로리 제한 경로의 핵심적인 하류 구성요소일 가능성이 있음을 증명하였다 (문헌 [Lin et al., 2001]).
<개요>
본원에서 제공되는 것은 신규 시르투인(sirtuin)-조절 화합물 및 그의 사용 방법이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기에 상세하게 기술되어 있는 바와 같은 화학식 I 내지 VI의 시르투인-조절 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물, 또는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 소정 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 예를 들면, 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예컨대 노화 또는 스트레스와 관련된 질병 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질병, 화학치료 유도 신경병증, 허혈성 사건과 관련된 신경병증, 안과 질병 및/또는 장애, 심혈관계 질병, 혈액 응고 장애, 염증, 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질병 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 농도를 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 다른 구현예에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물이 예를 들면 스트레스에 대한 세포 민감성을 증가시키는 것, 세포자멸사를 증가시키는 것, 암의 치료, 식욕의 자극, 및/또는 체중 증가의 자극 등을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 하기에 추가 기술되는 바와 같이, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
소정 양태에서, 상기 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 다른 시르투인-조절 화합물 또는 기타 치료제를 포함한 다른 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
도 1은 열중량측정법 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 특성화된 화합물 1의 염화물 염 형태를 나타낸다.
도 2는 열중량측정법 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 특성화된 화합물 1의 유리 염기 형태를 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 유리 염기가 투여된 DIO 마우스 모델에서의 2주차 포만 혈당을 나타낸다.
도 4는 화합물 1의 유리 염기가 투여된 DIO 마우스 모델에서의 3주차 공복 혈당을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 유리 염기가 투여된 DIO 마우스 모델에서의 4주차 포만 혈당을 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 유리 염기가 투여된 Ob/ob 마우스 모델에서의 1주차 포만 혈당을 나타낸다.
도 7은 화합물 1의 유리 염기가 투여된 Ob/ob 마우스 모델에서의 2주차 공복 혈당을 나타낸다.
도 8은 화합물 1의 유리 염기가 투여된 Ob/ob 마우스 모델에서의 3주차 포만 혈당을 나타낸다.
도 9는 화합물 1의 유리 염기 또는 염화물 염 형태가 투여된 Ob/ob 마우스 모델에서의 1주차 공복 혈당을 나타낸다.
도 10은 화합물 1의 유리 염기 또는 염화물 염 형태가 투여된 Ob/ob 마우스 모델에서의 2주차 공복 혈당을 나타낸다.
1. 정의
본원에서 사용될 때, 하기의 용어 및 구들은 하기에 제시되는 의미를 가지게 된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 업계 일반의 숙련자에게 통상적으로 양해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
단수 형태의 "부정관사"("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 분명하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 "제제"라는 용어는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 (예컨대 핵산, 항체, 단백질 또는 그의 일부, 예컨대 펩티드), 또는 세균, 식물, 균류 또는 동물 (특히 포유동물)의 세포 또는 조직과 같은 생물학적 재료로부터 제조된 추출물을 표시하는 데에 사용된다. 이와 같은 제제들의 활성은 그것을 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적, 또는 약리학적 활성의 물질 (또는 물질들)인 "치료제"로서 적합하게 할 수 있다.
화합물을 언급할 때의 "생체이용가능성"이라는 용어는 업계에 인식되어 있는 것으로서, 그것 또는 투여되는 화합물 양의 일부가 그것이 투여되는 대상체 또는 환자에 의해 흡수되거나, 그에게 도입되거나, 또는 다르게는 그에게 생리학적으로 가용한 것을 가능케 하는 화합물의 형태를 지칭한다.
"시르투인의 생물학적으로 활성인 부위"는 탈아세틸화하는 능력과 같은 생물학적 활성을 가지는 시르투인 단백질의 부위를 지칭한다. 시르투인의 생물학적으로 활성인 부위는 시르투인의 핵심 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, NAD+ 결합 도메인 및 기질 결합 도메인을 포함하는 진뱅크 접근 번호(GeneBank Accession No.) NP_036370인 SIRT1의 생물학적으로 활성인 부위는, 비제한적으로, 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 237 내지 932에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 62-293을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 영역은 때때로 핵심 도메인으로 지칭된다. 역시 때때로 핵심 도메인으로 지칭되는 SIRT1의 다른 생물학적 활성 부위에는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495가 포함된다.
"반려 동물"이라는 용어는 고양이 및 개를 지칭한다. 본원에서 사용될 때, "개(들)"이라는 용어는 많은 수의 상이한 품종들이 존재하는 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris) 종의 모든 구성원을 표시한다. "고양이(들)"이라는 용어는 집고양이 및 펠리다에(Felidae) 과, 펠리스(Felis) 속의 기타 구성원을 포함한 고양이과 동물을 지칭한다.
"포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는 포괄적이고 개방적인 뜻으로 사용되어, 추가적인 요소가 포함될 수 있음을 의미한다.
"당뇨병"은 고혈당증 또는 케톤산증은 물론, 장기간의 고혈당 상태 또는 글루코스 내성의 감소로부터 야기되는 만성의 일반적인 대사 이상을 지칭한다. "당뇨병"은 유형 I 및 유형 II (인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM) 형태의 질병 모두를 포함한다. 당뇨병의 위험 인자에는 하기의 인자들이 포함된다. 남성의 경우 40 인치, 또는 여성의 경우 35 인치를 초과하는 허리둘레, 130/85 mmHg 이상의 혈압, 150 mg/dl를 초과하는 트리글리세리드, 100 mg/dl를 초과하는 공복 혈당, 또는 남성에서 40 mg/dl, 또는 여성에서 50 mg/dl 미만인 고밀도 지질단백질.
시르투인의 "직접적 활성화제"는 거기에 결합하는 것에 의해 시르투인을 활성화하는 분자이다. 시르투인의 "직접적 억제제"는 거기에 결합하는 것에 의해 시르투인을 억제하는 분자이다.
"ED50"이라는 용어는 업계에 인식되어 있다. 소정 구현예에서, ED50은 그의 최대 응답 또는 효과의 50 ％을 생성시키는 약물의 투여량, 또는 다르게는 시험 대상체 또는 조제약의 50 ％에서 예정된 응답을 생성시키는 투여량을 의미한다. "LD50"이라는 용어는 업계에 인식되어 있다. 소정 구현예에서, LD50은 시험 대상체의 50 ％에서 치사인 약물의 투여량을 의미한다. "치료 지수"라는 용어는 업계에 인식되어 있는 용어로서, 약물의 치료 지수를 지칭하며, LD50/ED50으로 정의된다.
"고인슐린혈증"이라는 용어는 혈액 중 인슐린의 농도가 정상에 비해 더 높은 개체에서의 상태를 지칭한다.
"포함한"라는 용어는 "포함하나 그에 제한되지는 않는"을 의미하기 위하여 사용된다. "포함한" 및 "포함하나 그에 제한되지는 않는"은 호환적으로 사용된다.
"인슐린 내성"이라는 용어는 정상적인 양의 인슐린이 인슐린 내성을 가지지 않은 대상체에서의 생물학적 응답에 비해 정상 이하인 생물학적 응답을 생성시키는 상태를 지칭한다.
본원에서 논의될 때, "인슐린 내성 장애"는 인슐린 내성에 의해 야기되거나 그에 기인하는 모든 질병 또는 이상을 지칭한다. 예로는 하기가 포함된다. 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 인슐린-내성 증후군, 증후군 X, 인슐린 내성, 고도 혈압(high blood pressure), 고혈압(hypertension), 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 뇌졸중을 포함한 죽상경화성 질병, 관상 동맥 질병 또는 심근 경색증, 고혈당증, 고인슐린혈증 및/또는 고전구인슐린혈증, 글루코스 내성 부전, 지연 인슐린 방출, 관상 심장 질병을 포함한 당뇨병성 합병증, 협심증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 치매에서의 인지 기능, 망막병증, 말초 신경병증, 신장병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신장경화증, 일부 유형의 암 (예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 지방이영양증, 콜레스테롤 관련 장애, 예컨대 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 골관절염, 그리고 골 손실, 예컨대 골다공증의 예방 및 치료.
"가축 동물"이라는 용어는 가축화된 4지동물을 지칭하며, 여기에는 고기 및 다양한 부산물을 위하여 사육되는 것들, 예컨대 소 및 보스(Bos) 속의 기타 구성원을 포함한 소과 동물, 집돼지 및 수스(Sus) 속의 기타 구성원을 포함한 돼지과 동물, 양 및 오비스(Ovis) 속의 기타 구성원을 포함한 양과 동물, 집염소 및 카프라(Capra) 속의 기타 구성원; 짐을 나르는 짐승으로서의 용도와 같은 특수 임무를 위하여 사육되는 가축화 4지동물, 예컨대 집말 및 에퀴다에(Equidae) 과, 에쿠우스(Equus) 속의 기타 구성원을 포함한 말과 동물이 포함된다.
"포유동물"이라는 용어는 업계에 알려져 있으며, 대표적인 포유동물에는 인간, 영장류, 가축 동물 (소과, 돼지과 등 포함), 반려 동물 (예컨대 개과, 고양이과 등) 및 설치류 (예, 마우스 및 래트)가 포함된다.
"비만한" 개체 또는 비만으로 고통받는 개체는 일반적으로 25 이상 또는 초과의 신체 비만 지수 (BMI)를 가지는 개체이다. 비만은 인슐린 내성과 관련되어 있거나, 관련되어 있지 않을 수 있다.
"비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 소화관내 및 국소 투여가 아닌 다른, 보통은 주사에 의한 투여 양식을 지칭하는데, 여기에는 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 복장내 주사 및 주입이 포함된다.
"환자", "대상체", "개체" 또는 "숙주"는 인간 또는 비-인간 동물 중 어느 것을 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료와 같이 임의의 해당 조성물 또는 그의 성분을 운반 또는 수송하는 것과 관련된 제약상-허용되는 재료, 조성물 또는 운반체를 지칭한다. 각 담체는 해당 조성물 및 그의 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능"해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 재료의 일부 예에는 하기가 포함된다. (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸스(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 버퍼링제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 수; (17) 등장 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 버퍼 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질.
"예방적" 또는 "치료적" 치료라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 숙주에 대한 약물의 투여를 지칭한다. 원치 않는 이상 (예컨대 숙주 동물의 질병 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 그것이 투여되는 경우라면, 상기 치료는 예방적인 것으로서, 다시 말하자면 그것은 원치 않는 이상의 발병으로부터 숙주를 보호하는 것인 반면, 원치 않는 이상의 징후 후에 투여되는 경우, 상기 치료는 치료적인 것이다 (즉, 그것은 기존의 원치 않는 이상 또는 그로부터의 부작용을 경감, 개선 또는 유지하고자 하는 것임).
조성물과 관련하여, "발열원-무함유"라는 용어는 조성물이 투여된 대상체에서 역효과 (예컨대, 자극, 열, 염증, 설사, 호흡 곤란, 내독소성 쇼크 등)로 이어지게 되는 양으로 발열원을 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 예를 들면, 상기 용어는 예컨대 지질다당류 (LPS)와 같은 내독소가 없거나, 또는 실질적으로 없는 조성물을 포괄하여 의미한다.
세포의 "증식 수명(Replicative lifespan)"은 개별 "모세포"에 의해 생산되는 딸세포의 수를 지칭한다. "생활 노화(Chronological aging)" 또는 다른 한편으로는 "생활 수명"은 영양소를 끊었을 때 비-분할 세포의 개체군이 생존가능하게 유지되는 시간의 길이를 지칭한다. 세포 또는 생물체에 적용될 때, "세포의 수명을 증가시키는 것" 또는 "세포의 수명을 연장하는 것"은 하나의 세포에 의해 생산되는 딸세포의 수를 증가시키는 것; 스트레스에 대처하고 예컨대 DNA, 단백질에 대한 손상에 대항하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것; 및/또는 특정 조건, 예컨대 스트레스 (예를 들면 열쇼크, 삼투 스트레스, 고에너지 방사선, 화학-유도 스트레스, DNA 손상, 부적당한 염 농도, 부적당한 질소 농도, 또는 부적당한 영양소 농도)하에서 더 오래 살아있는 상태로 생존 및 존재하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것을 지칭한다. 본원에서 기술되는 방법을 사용하면, 수명은 적어도 약 20 ％, 30 ％, 40 ％, 50 ％, 60 ％, 또는 20 ％ 내지 70 ％ 사이, 30 ％ 내지 60 ％ 사이, 40 ％ 내지 60 ％ 사이 이상 증가될 수 있다.
"시르투인-활성화 화합물"은 시르투인 단백질의 농도를 증가시키거나, 및/또는 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 대표적인 구현예에서, 시르투인-활성화 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10 ％, 25 ％, 50 ％, 75 ％, 100 ％ 이상 증가시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 대표적인 생물학적 활성에는 예컨대 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 휴지화; 및 모세포와 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리 조절이 포함된다.
"시르투인-억제 화합물"은 시르투인 단백질의 농도를 감소시키거나, 및/또는 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 대표적인 구현예에서, 시르투인-억제 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10 ％, 25 ％, 50 ％, 75 ％, 100 ％ 이상 감소시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 대표적인 생물학적 활성에는 예컨대 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 휴지화; 및 모세포와 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리 조절이 포함된다.
"시르투인-조절 화합물"은 본원에서 기술되는 바와 같은 화학식 I-(VI)의 화합물을 지칭한다. 대표적인 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질을 상향 조절 (예컨대 활성화 또는 자극)하거나, 하향 조절 (예컨대 억제 또는 억압)하거나, 또는 다르게는 그의 기능적 특성이나 생물학적 활성을 변화시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 직접적인 것 또는 간접적인 것 중 어느 것으로 시르투인 단백질을 조절하는 작용을 할 수 있다. 소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-활성화 화합물 또는 시르투인-억제 화합물일 수 있다.
"시르투인 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 족의 구성원, 또는 바람직하게는 sir2 족을 지칭하며, 여기에는 효모 Sir2 (진뱅크 접근 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 접근 번호 NP_501912), 및 인간 SIRT1 (진뱅크 접근 번호 NM_012238 및 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 SIRT2 (진뱅크 접근 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096, 및 AFO831O7) 단백질이 포함된다. 다른 족 구성원으로는 "HST 유전자" (Sir2의 동종)로 지칭되는 4종의 추가적인 효모 Sir2-유사 유전자인 HST1, HST2, HST3 및 HST4, 그리고 5종의 다른 인간 동종인 hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 및 hSIRT7이 포함된다 (문헌 [Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888] 및 [Frye et al. (1999) BBRC 260:273]). 바람직한 시르투인은 SIRT2와 보다는 SIRT1, 즉 hSIRT1, 및/또는 Sir2와 더 많은 유사성을 공유하는 것들, 예컨대 SIRT3가 그렇듯이, SIRT1에는 존재하며 SIRT2에는 없는 N-말단 서열의 적어도 일부를 가지는 구성원이다.
"SIRT1 단백질"은 시르투인 데아세틸라제의 sir2 족의 구성원을 지칭한다. 일 구현예에서, SIRT1 단백질에는 효모 Sir2 (진뱅크 접근 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 접근 번호 NP_501912), 인간 SIRT1 (진뱅크 접근 번호 NM_012238 또는 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 인간 SIRT2 (진뱅크 접근 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096, 또는 AFO831O7) 단백질, 그리고 이들의 등가물 및 단편이 포함된다. 또 다른 구현예에서, SIRT1 단백질에는 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 필수적으로 그것으로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT1 단백질에는 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개 이상의 보존성 아미노산 치환을 가지는, 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, 또는 P53685와 60 ％, 70 ％, 80 ％, 90 ％, 95 ％, 96 ％, 97 ％, 98 ％, 또는 99 ％ 이상 동일한 아미노산 서열, 그리고 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369, 또는 P53685의 동종 (예컨대 오르소로그(ortholog) 및 패럴로그(paralog)), 변이체, 또는 단편이 포함된다.
"SIRT3 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 족의 구성원 및/또는 SIRT1 단백질의 동종을 지칭한다. 일 구현예에서, SIRT3 단백질에는 인간 SIRT3 (진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, 또는 NP_0Ol017524) 및 마우스 SIRT3 (진뱅크 접근 번호 NP_071878) 단백질, 그리고 그의 등가물 및 단편이 포함된다. 또 다른 구현예에서, SIRT3 단백질에는 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_0Ol017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나, 또는 필수적으로 그것으로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT3 단백질에는 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_0Ol017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개 이상의 보존성 아미노산 치환을 가지는, 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_0Ol017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_0Ol017524 또는 NP_071878과 60 ％, 70 ％, 80 ％, 90 ％, 95 ％, 96 ％, 97 ％, 98 ％, 또는 99 ％ 이상 동일한 아미노산 서열, 그리고 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_0Ol017524 또는 NP_071878의 동종 (예컨대 오르소로그 및 패럴로그), 변이체, 또는 단편이 포함된다. 일 구현예에서, SIRT3 단백질에는 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP) 및/또는 미토콘드리아 개재 펩티다제(Mitochondrial intermediate peptidase) (MIP)를 사용한 절단에 의해 제조되는 SIRT3 단백질의 단편이 포함된다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 그것이 환자의 전신으로 진입함으로써, 대사 및 기타 유사 과정에 적용되도록, 해당 조성물, 치료제 또는 기타 재료를, 직접적인 것이 아닌 다른 방법으로 중추 신경계에 투여하는 것을 지칭한다.
"치료제"라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적, 또는 약리학적 활성 물질 (또는 물질들)인 임의의 화학적 요소를 지칭한다. 상기 용어는 또한 동물 또는 인간에서 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에, 또는 바람직한 물리적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 향상에 사용하고자 하는 임의의 물질을 의미한다.
"치료적 효과"라는 용어는 업계에 인식되어 있으며, 약리학적 활성 물질에 의해 야기되는 동물, 특히 포유동물, 더 구체적으로 인간에서의 국소적 또는 전신적 효과를 지칭한다. "치료적-유효량"이라는 구는 임의의 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 소정의 원하는 국소적 또는 전신적 효과를 생성시키는 이와 같은 물질의 양을 의미한다. 해당 물질의 치료상 유효량은 치료되는 대상체 및 질병의 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 다라 달라지게 되며, 업계 일반의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기술되는 소정의 조성물은 해당 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 원하는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
이상 또는 질병을 "치료하는 것"은 그 이상 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치유하는 것은 물론 개선하는 것을 지칭한다.
"시력 손상"이라는 용어는 치료 (예컨대 수술)시 종종 부분적으로만 가역적이거나 비가역적인 시력 감퇴를 지칭한다. 특히 심각한 시력 손상은 "실명" 또는 "시력 상실"로 지칭되는데, 이는 시력의 완전한 손실, 교정 렌즈에 의해 개선될 수 없는 20/200보다 더 나쁜 시력, 또는 20 도 직경 (10 도 반경) 미만의 시야를 말한다.
2. 시르투인 조절제
일 양태에서, 본 발명은 예를 들면 노화 또는 스트레스와 관련된 질병 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질병, 안과 질병 및 장애, 심혈관계 질병, 혈액 응고 장애, 염증, 암, 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 신규 시르투인-조절 화합물을 제공한다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질병 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 농도를 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 본원에서 개시되는 기타 화합물들은 본원에서 개시되는 제약 조성물 및/또는 하나 이상의 방법에 사용하기에 적합할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물 또는 그의 염으은 하기 구조 화학식 I로 표시된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 S이고;
X가 N인 경우 Y는 S이거나, 또는 X가 S인 경우 Y는 N이고;
R은 -H, 또는 치환 또는 비치환의 알킬 기이고;
R1은 가용화 기이고;
R2는 -H, 또는 치환 또는 비치환의 알킬 기이고;
R3는 치환 또는 비치환의 모노시클릭 아릴 기이고;
R4는 -H, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환의 알킬 기이다.
소정 구현예에서, R은 -H 또는 -CH3이다.
소정 구현예에서, R2는 -H 또는 -CH3이다.
소정 구현예에서, R4는 -H, 할로겐 또는 -CH3이다.
소정 구현예에서, 상기 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 II로 표시된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
소정 구현예에서, R 및 R2는 각각 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
소정 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴 기, 예컨대 치환 또는 비치환의 질소-함유 헤테로아릴 기, 특히 치환 또는 비치환의 피리딜 기 (예컨대 비치환 피리딜)이다.
소정 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환의 페닐 기, 예컨대 메틸페닐, 할로페닐 또는 비치환 페닐 기이다.
소정 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환의 헤테로시클릴알킬 기이며, 통상적으로 여기서 헤테로시클릴 잔기는 헤테로원자에 의해 알킬 잔기에 결합된다. 이와 같은 소정의 구현예에서, R1은 치환 또는 비치환의 헤테로시클릴메틸 기, 예컨대 치환 또는 비치환의 질소-함유 헤테로시클릴메틸 기이며, 여기에는 예를 들면 질소 원자, 및 임의로는 질소 및 산소에서 선택되는 제2의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴메틸 기가 포함된다. 구체적인 헤테로시클릴알킬 기에는 모르폴리노메틸 및 1,2,4-트리아졸릴메틸 기가 포함된다. R1의 헤테로시클릭 잔기를 위한 대표적인 치환체에는 하나 이상의 히드록실, 할로 또는 메틸 기가 포함된다.
소정 구현예에서, 구조 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식 III 또는 (IV)로 표시된다.
<화학식 III>
Figure pct00003
<화학식 IV>
Figure pct00004
R 및 R1-R3의 적합한 의미는 상기한 바와 같다.
구조 화학식 I로 표시되는 화합물의 예에는 하기 구조 화학식 V 및 (VI)로 표시되는 것들이 포함된다:
<화학식 V>
Figure pct00005
<화학식 VI>
Figure pct00006
본 발명의 신규 화합물을 포함한 본 발명의 화합물들은 본원에서 기술되는 방법에 사용될 수도 있다.
본 발명의 시르투인-조절 화합물은 유리하게도 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성, 특히 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절한다.
상기 특성들과는 별도로, 또는 그에 더하여, 본 발명의 소정 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질 (예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질 등)의 탈아세틸화 활성 조절에 효과적인 화합물 농도에서 하기의 활성들 중 하나 이상을 실질적으로 가지지 않는다. PI3-키나제의 억제, 알도리덕타제의 억제, 타이로신 키나제의 억제, EGFR 타이로신 키나제의 전사활성화(transactivation), 관상동맥 확장, 또는 진경 활성.
알킬 기는 완전히 포화된 선형 사슬, 분지형 또는 고리형의 비-방향족 탄화수소이다. 통상적으로, 선형 사슬 또는 분지형의 알킬 기는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10 탄소 원자를 가지며, 고리형 알킬 기는 3 내지 약 10, 바람직하게는 3 내지 약 8 탄소 원자를 가진다. 선형 사슬 및 분지형 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. C1-C4의 선형 사슬 또는 분지형 알킬 기는 "저급 알킬" 기로도 지칭된다.
방향족 (아릴) 기에는 카르보시클릭 방향족 기 예컨대 페닐, 나프틸, 및 안트라실, 그리고 헤테로아릴 기 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피로일, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴이 포함된다.
방향족 기에는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 융합되어 있는 융합 다고리형 방향족 고리 시스템이 포함된다. 예에는 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴이 포함된다.
비-방향족 헤테로시클릭 고리는 고리에 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족의 카르보시클릭 고리이다. 상기 고리는 5, 6, 7 또는 8-원일 수 있다. 예에는 당의 고리형 형태와 함께 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 티아졸리디닐이 포함된다.
제2의 고리에 융합된 고리는 하나 이상의 공통적인 결합을 공유한다.
알킬, 비-방향족 헤테로시클릭 또는 아릴 (카르보시클릭 및 헤테로아릴) 기 상의 적합한 치환체는 개시된 화합물이 본원에서 개시되는 하나 이상의 특성을 가지는 능력을 실질적으로 저해하지 않는 것들이다. 상기 특성의 크기가 치환체를 가지는 화합물에서 치환체가 없는 화합물에 비해 약 50 ％를 초과하여 감소되는 경우, 치환체는 화합물의 특성을 실질적으로 저해하게 된다. 적합한 치환체의 예에는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -C(O)Ra, -CN, -NO2, -COOH, -COORa, -OCO2Ra, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -C0N(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHC0N(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k는 O, 1 또는 2임), -S(O)kORa (k는 O, 1 또는 2임) 및 -NH-C(=NH)-NH2가 포함된다. Ra-Rd는 각각 독립적으로 지방족, 벤질, 또는 방향족 기, 바람직하게는 알킬, 벤질포함 또는 아릴 기에서 선택되는 임의로 치환된 기이다. Ra-Rd 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, 0(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족), 또는 할로C1 -4 지방족에서 선택되며, 여기서 상기 C1 -4 지방족 기 각각은 비치환의 것이다. 또한, -NRaRb는 합쳐서 치환 또는 비치환의 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성할 수도 있다. 비-방향족 헤테로시클릭 기, 벤질포함 기 또는 아릴 기는 치환체로서 지방족 또는 치환된 지방족 기를 가질 수도 있다. 치환 지방족 기는 치환체로서 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 치환된 벤질, 아릴 또는 치환된 아릴 기를 가질 수도 있다. 치환된 지방족, 비-방향족 헤테로시클릭 기, 치환된 아릴, 또는 치환된 벤질 기는 하나를 초과하는 치환체를 가질 수 있다.
아릴 고리 상의 통상적인 치환체는 가용화 기인 할로겐; -R0; -0R0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0에 의해 임의 치환된 페닐 (Ph); R0에 의해 임의 치환된 -O(Ph); R0에 의해 임의 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0에 의해 임의 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -S(O)2R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -C(=S)N(R0)2; 또는 -C(=NH)-N(R0)2에서 선택되고; 여기서 R0의 각 독립적 존재는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환의 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)에서 선택되거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 R0의 2개의 독립적인 존재가 각 R0 기가 결합되는 원자(들)과 함께 합쳐져, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0-3 헤테로원자를 가지는 3-8원의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. R0의 지방족 기 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, 0(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족), 또는 할로C1 -4 지방족에서 선택되며, 여기서 상기 R0의 C1 -4 지방족 기 각각은 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 계획되는 치환체 및 변수들의 조합은 안정한 화합물의 형성으로 귀결되는 것들 뿐이다. 본원에서 사용될 때, "안정한"이라는 용어는 제조가 가능하기에 충분한 안정성을 가지며, 화합물의 완전성을 충분한 시간 기간 동안 본원에서 상술되는 목적에 유용하게 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "가용화 기"는 그 기를 포함하지 않는 유사 화합물과 비교하였을 때, 그것이 포함되는 화합물의 수용성을 향상 또는 증가시키기에 충분한 친수성 특성을 가지는 잔기이다. 상기 친수성 특성은 사용 조건하에서 이온화하여 하전된 잔기를 형성하는 관능기 (예컨대 카르복실산, 술폰산, 인산, 아민 등); 영구 전하를 포함하는 기 (예컨대 4차 암모늄 기); 및/또는 헤테로원자 또는 헤테로원자 기 (예컨대 O, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(0)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra-, N-(CH2)y-S(O)2ORa, N-(CH2)y-C(O)NRaRa 등으로서, 여기서 Ra는 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 페닐, 나프틸, (C7-C20) 아릴알킬 및 벤질에서 선택되며, Ra는 임의로 치환되고; y는 0 내지 6 범위의 정수임), 임의 치환된 헤테로시클릭 기 (예컨대 -(CH2)n-Rb, -(CH2)n-C(O)-Rb, -(CH2)n-O-(CH2)n-Rb로서, 여기서 Rb는 임의 치환된 포화 모노시클릭 헤테로싸이클, 임의 치환된 포화 바이시클릭 융합 헤테로싸이클, 임의 치환된 포화 바이시클릭 스피로(spiro) 헤테로싸이클, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 부분 치환 비-아릴 헤테로싸이클에서 선택되고; n은 0 내지 2 범위의 정수임)의 포함에 의한 것과 같은 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. Ra 또는 Rb 상에 존재하는 치환체가 그의 비치환 대응물에 비하여 수용성을 향상 또는 증가시킴으로써 본 정의의 영역에 속해야 할 필요는 없다는 것이 양해되어야 한다. 이와 같은 치환체들이 비치환 Ra 또는 Rb 잔기에 의해 부여되는 수용성의 향상을 심하게 거스르지 않는다는 것이 필요할 뿐이다.
일 구현예에서, 상기 가용화 기는 가용화 기가 없는 상응 화합물의 수용성을 5-배 이상, 바람직하게는 10-배 이상, 더욱 바람직하게는 20-배 이상, 가장 바람직하게는 50-배 이상 증가시킨다.
바람직한 일 구현예에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-Rl00-N(R101)(R101)의 잔기이며, 상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2에서 선택되고;
R100은 결합, -C(O)-, 또는 -O(CH2)n에서 선택되고;
각 R101은 독립적으로 하기에서 선택되고:
a. 수소;
b. C1-C4 선형 또는 분지형 알킬로서, 여기서 상기 알킬은 할로, CN, OH, 0-(C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), N(R1')(R1'), 또는 =0에 의해 임의 치환됨;
c.
Figure pct00007
;
d.
Figure pct00008
;
e.
Figure pct00009
또는
f. 양 R101 잔기가 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 합쳐져 하기 구조의 고리를 형성함:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
; 또는
g. 양 R101 잔기가 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 합쳐져 1 내지 3개의 추가적인 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 R1'에 의해 임의 치환됨;
상기 식에서,
각 Z는 독립적으로 -O-, -S-, -NR1'-, 또는 -C(R50)(R50)-에서 선택되고, 상기 식에서,
Z20, Z21 , Z22, 및 Z23 중 3종 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z24, Z25, Z26, Z27, 및 Z28 중 3종 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z30, Z31, Z32, 및 Z33 중 4종 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z34, Z35, Z36, Z37, 및 Z38 중 4종 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
각 R1'는 독립적으로 수소, 또는 할로, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 =O에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬에서 선택되고;
각 R50은 독립적으로 R1', 할로, CN, OH, 0-(C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), N(R1')(R1'), =CR1', SR1', =NR1', =NOR1', 또는 =O에서 선택되고;
임의의 2개의 적합한 비-고리형 R50은 직접, 또는 C1 내지 C2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알칸디일리덴 가교를 통하여 서로 임의로 결합되어 바이시클릭 융합 또는 스피로 고리를 생성시키고;
하기 임의의 고리 구조가 임의로 모노시클릭 헤테로아릴에 벤조융합 또는 융합되어 바이시클릭 고리를 생성시킨다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
.
분명하게 하자면, "C1 내지 C2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알칸디일리덴 가교"라는 용어는, 다가 구조 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=, =CH-, -CH=CH-, 또는 =CH-CH=를 의미한다. 서로 임의로 결합되는 2개의 R50 잔기는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상 중 어느 것에 존재할 수 있다. 전자는 스피로 바이시클릭 고리를 생성시키는 반면, 후자는 융합 바이시클릭 고리를 생성시킨다. 업계 숙련자라면, 2개의 R50이 서로 결합되어 고리를 형성할 때 (직접인지 또는 언급된 가교들 중 1종을 통하는지에 관계없이), 각 R50 상의 하나 이상의 말단 수소 원자가 없어지게 된다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 고리를 형성하는 데에 가용한 "적합한 비-고리형 R50" 잔기는 하나 이상의 말단 수소 원자를 포함하는 비-고리형 R50이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-O-R101의 잔기이며, 여기서 n 및 R101은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-C(O)-R1'의 잔기이며, 여기서 n 및 R1'는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, 가용화 기는 -(CH2)n-R102에서 선택되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고; R102는 하기에서 선택되며:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
여기서 R1'는 상기 정의된 바와 같다.
한층 더 바람직한 구현예에서, 가용화 기는 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 피페라진-1-일카르보닐, 피페라지닐메틸, 디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아미노피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일-메틸, 모르폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-옥소-4-벤질피페라진-1-일메틸, 4-벤질피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 2,3-디옥소프로필아미노메틸, 티아졸리딘-3-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 모르폴리노, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸, 2H-테트라졸-5-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소티오모르폴린-4-일메틸, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 3,5-디메틸피페라진-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, N-메틸(1-아세틸피페리딘-4-일)-아미노메틸, N-메틸퀴누클리딘-3-일아미노메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일-옥시메틸, 또는 4-플루오로피페리딘-1-일에서 선택된다.
상기 제시된 정의 중 어느 것에도 속하지 않는 범위로써, "가용화 기"라는 용어에는 PCT 공개 WO 2005026165호, WO 2005049602호, 및 WO 2005033108호, 그리고 유럽 특허 공개 EP 0343524호, EP 0688772호, EP 0153163호, EP 0159174호에 개시되어 있는 바와 같은, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (시프로플록사신) 및 그의 유도체의 7-위치에 결합되는 것으로서 개시되어 있는 잔기들은 물론; 미국 특허 공개 2006/0035891호에 기술되어 있는 "수-가용화 기" 역시 포함된다. 이들 특허 공개 각각의 개시내용은 본원에 참조로써 개재된다.
본원에서 개시되는 화합물에는 또한 부분적으로 및 완전히 중수소화된 변이체들이 포함된다. 소정 구현예에서는, 동역학적 연구를 위하여 하나 이상의 중수소 원자가 존재한다. 업계 일반의 숙련자라면, 상기 중수소 원자가 존재하는 부위를 선택할 수 있다.
역시 본 발명에 포함되는 것으로서, 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염이 있다. 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 양쪽 다인 관능기를 가지는 본 발명의 화합물은 수많은 무기 염기, 그리고 무기 및 유기 산 중 어느 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 다르게는, 4급 질소를 가지는 것들과 같이 원래 하전되어 있는 화합물이 적절한 상대이온 (예컨대 브롬화물, 염화물, 또는 플루오르화물과 같은 할로겐화물, 특히 브롬화물)과 염을 형성할 수 있다.
본원에서 기술되는 화합물 및 그의 염에는 상기 화합물 및 그의 염의 수화물 (예컨대 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물) 및 용매화물도 포함된다. 용매화물 및 수화물의 제조를 위한 적합한 용매는 숙련 기술자에 의해 일반적으로 선택될 수 있다.
화합물 및 그의 염은 비정질 또는 결정질 (공동-결정질 및 다형 포함) 형태로 존재할 수 있다.
산 첨가 염을 형성시키는 데에 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브롬모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산이다. 해당 염의 예에는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 포함된다.
염기 첨가 염에는 암모늄, 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등과 같이, 무기 염기로부터 유래하는 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 해당 염기에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 칼륨 카르보네이트 등이 포함된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기-정의된 시르투인-조절 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게도, 이들 화합물은 용이하게 구입가능한 개시 물질로부터 편리하게 합성된다.
일 구현예에서, 본 발명의 소정 화합물은 하기의 방법에 따라 제조된다. 먼저, 화학식
Figure pct00020
의 화합물이
(여기서, R100은 알콕시카르보닐 (예컨대 에톡시카르보닐)과 같이, 이탈 기에 의해 치환된 알킬 (예컨대 메틸) 기로 변형될 수 있는 기임) 2-이탈 기의 2'-니트로아세토페논 (예컨대 2-할로의 2'-니트로아세토페논 (여기서 할로는 통상적으로 브로모 또는 클로로임))과 반응되어 하기의 화합물을 형성한다:
Figure pct00021
.
다음에 이 화합물이 반응되어 -R100을 -R1으로 변환한다. -R100이 알콕시카르보닐인 구현예에서, 상기 기는 통상적으로 먼저 (예를 들면 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH와 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여) 카르복실산으로 변환된 다음, 적절한 환원제 (예컨대 NaBH4)를 사용하여 히드록시메틸로 환원된다. 다음에, 상기 기는 히드록시메틸 기를 R3와 반응시킴으로써, 그리고 필요에 따라 R3와의 반응 전에 (예를 들면 SOCl2 또는 염화 메탄 술포닐을 사용하여 히드록시메틸을 클로로메틸로 변형시키는 것에 의해) 히드록시메틸 기의 반응성을 증가시키는 중간 단계를 통하여, R1으로 변형된다. R3의 대표적인 의미에는 모르폴린 및 1H-1,2,4-트리아졸이 포함된다. 이들 단계에 이어지는 화합물은 하기의 구조로 표시된다.
Figure pct00022
상기 니트로 기는 Pd/H2 또는 나트륨 히드로술피드와 같은 적합한 환원제와의 반응을 통하여 환원됨으로써, 하기의 화합물을 형성한다.
Figure pct00023
이 화합물이 통상적으로 촉매촉진제 (예컨대 SOCl2)의 존재하에 원하는 R2,R3-치환 티아졸 카르복실산 (예컨대 4-메틸-2-피리딜-3-일 티아졸 카르복실산)과 반응되어 생성 화합물을 형성한다.
본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물을 합성하는 데에 유용한 합성 화학 변형 및 방법론에 대해서는 업계에 알려져 있으며, 예를 들면 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed . (1991)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기술되어 있는 것들이 포함된다.
대표적인 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 세포의 세포질 막을 통과할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 약 20 ％, 50 ％, 75 ％, 80 ％, 90 ％ 또는 95 ％ 이상의 세포-투과도를 가질 수 있다.
본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 또한 하기의 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다. 상기 화합물은 세포 또는 대상체에 대하여 본질적으로 비-독성일 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 2000 amu 이하, 1000 amu 이하의 유기 분자 또는 소분자일 수 있음; 화합물은 정상적인 주변 조건하에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 화합물은 용액 중에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 레스베라트롤(resveratrol)에 비해 용액 중에서 약 50 ％, 2배, 5배, 10배, 30배, 50배 또는 100배의 비율 이상으로 더 안정할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 DNA 복구 인자 Ku70의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 RelA/p65의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 화합물은 일반적인 전환 속도를 증가시키고, TNF-유도 세포자멸사에 대한 세포의 민감성을 향상시킬 수 있음.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대 생체내) 농도에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 제I류, HDAC 제II류, 또는 HDAC I 및 II를 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들면, 바람직한 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-활성화 화합물이며, HDAC I 및/또는 HDAC II의 억제를 위한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 시르투인 데아세틸라제 활성의 활성화를 위한 EC50을 가지도록 선택된다. HDAC I 및/또는 HDAC II 활성의 측정을 위한 방법에 대해서는 업계에 잘 알려져 있으며, 그와 같은 측정을 수행하기 위한 키트를 시중에서 구입할 수 있다. 예를 들면, 바이오비젼, 인크.(BioVision, Inc.) 사 (캘리포니아 마운틴 뷰 소재; 인터넷의 biovision.com) 및 토마스 사이언티픽(Thomas Scientific) 사 (뉴저지 스웨데스보로 소재; 인터넷의 tomassci.com)를 참조하라.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 일 구현예에서, 인간 시르투인 단백질의 활성화제는 인간 시르투인의 데아세틸라제 활성을 활성화하는 데에 효과적인 (예컨대 생체내) 농도에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체 유래의 시르투인 단백질을 활성화하는 어떠한 실질적인 능력도 가질 수 없다. 예를 들면, 시르투인-활성화 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대 칸디다(Candida), S. 세레비지아에 등)을 활성화하기 위한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3와 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 활성화하기 위한 EC50을 가지도록 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체 유래의 시르투인 단백질의 억제제는 하등 진핵생물 유래 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 억제하는 데에 효과적인 (예컨대 생체내) 농도에서, 인간 유래의 시르투인 단백질을 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들면, 시르투인-억제 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대 칸디다, S. 세레비지아에 등)을 억제하기 위한 IC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3와 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 억제하기 위한 IC50을 가지도록 선택될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 예를 들면 인간 SIRTl, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 시르투인 단백질 동종을 조절하는 능력을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및 SIRT3 단백질 모두를 조절하는 능력을 가진다.
다른 구현예에서, SIRT1 조절제는 인간 SIRT1의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대 생체내) 농도에서, 예를 들면 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들면, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT1 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가지도록 선택될 수 있다. 일 구현예에서, SIRT1 조절제는 SIRT3 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다.
다른 구현예에서, SIRT3 조절제는 인간 SIRT3의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대 생체내) 농도에서, 예를 들면 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6, 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들면, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6, 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT3 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가지도록 선택될 수 있다. 일 구현예에서, SIRT3 조절제는 SIRT1 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 약 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M 이하의, 시르투인 단백질에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 그의 기질 또는 NAD+ (또는 기타 보조인자)에 대한 시르투인 단백질의 겉보기 Km을 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 감소시키거나 (활성화제) 또는 증가시킬 (억제제) 수 있다. 소정 구현예에서, Km 값은 본원에서 기술되는 질량 분광측정 측정법을 사용하여 측정된다. 바람직한 활성화 화합물은 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 유사한 농도에서 레스베라트롤에 의해 야기되는 것보다 더 큰 범위로 감소시키거나, 또는 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 더 낮은 농도에서 레스베라트롤에 의해 야기되는 것과 유사하게 감소시킨다. 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질의 Vmax를 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 증가시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 약 1 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 1 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 100 μM 미만, 또는 약 1-10 nM, 약 10-100 nM, 약 0.1-1 μM, 약 1-10 μM 또는 약 10-100 μM의, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 세포 측정법 또는 세포 기반의 측정법으로 측정하였을 때, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 약 5, 10, 20, 30, 50, 또는 100 이상의 배수로 조절할 수 있다. 시르투인-활성화 화합물은 동일한 농도의 레스베라트롤에 비해 약 10 ％, 30 ％, 50 ％, 80 ％, 2배, 5배, 10배, 50배 또는 100배 이상 더 큰 시르투인 단백질 데아세틸라제 활성의 유도를 야기할 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및/또는 SIRT3를 조절하기 위한 것보다 약 10배, 20배, 30배, 50배 이상 더 큰, SIRT5를 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다.
3. 대표적인 용도
소정 양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질 농도 및/또는 활성의 조절 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
소정 구현예에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물이 시르투인 단백질을 활성화, 예를 들면 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는, 시르투인-조절 화합물의 사용 방법을 제공한다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 예를 들면 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예컨대 노화 또는 스트레스와 관련된 질병 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질병, 심혈관계 질병, 혈액 응고 장애, 염증, 암, 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 유용할 수 있다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물, 예컨대 시르투인-활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원인이 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 활성화제들은 시르투인 단백질 내의 동일한 위치 (예컨대 활성 부위, 또는 활성 부위의 Km이나 Vmax에 영향을 주는 부위)에서 시르투인과 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이것이 소정 종류의 시르투인 활성화제와 억제제가 실질적인 구조적 유사성을 가질 수 있는 이유인 것으로 여겨진다.
소정 구현예에서, 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 다른 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 일 구현예에서는, 2종 이상 시르투인-조절 화합물의 혼합물이 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물이 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 레스베라트롤, 부테인(butein), 피세틴(fisetin), 피세아탄올(piceatannol), 또는 퀘르세틴(quercetin). 대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니코틴산과 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물이 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 니코틴아미드 (NAM), 수라님(suranim); NF023 (G-단백질 길항제); NF279 (퓨린성 수용체 길항제); 트롤록스(Trolox) (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산); (-)-에피갈로카테킨 (3, 5, 7, 3', 4', 5' 위치에 히드록시); (-)-에피갈로카테킨 갈레이트 (히드록시 위치 5, 7, 3', 4', 5', 그리고 3에 갈레이트 에스테르), 염화 시아니딘 (염화 3, 5, 7, 3', 4'-펜타히드록시플라빌리움); 염화 델피니딘 (염화 3, 5, 7, 3', 4', 5'-헥사히드록시플라빌리움); 미리세틴 (칸나비세틴; 3, 5, 7, 3', 4', 5'-헥사히드록시플라본); 3, 7, 3', 4', 5'-펜타히드록시플라본; 고씨페틴 (3, 5, 7, 8, 3', 4'-헥사히드록시플라본, 시르틴올; 및 스플리토마이신. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 예를 들면 암, 당뇨병, 신경변성 질병, 심혈관계 질병, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만증, 노화, 스트레스 등을 포함한 다양한 질병의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조합 치료는 하기를 지칭할 수 있다. (1) 하나 이상 치료제 (예컨대 본원에서 기술되는 하나 이상의 치료제)와의 조합으로 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 시르투인-조절 화합물과 치료제가 하나의 조성물로 제제화되지 않는 (그러나, 기포 포장(blister pack) 또는 기타 다실 포장; 사용자에 의해 분리될 수 있는, 연결된 별도 밀봉 용기 (예컨대 호일 파우치); 또는 시르투인 조절 화합물(들)과 다른 치료제(들)이 별도의 용기에 존재하는 키트와 같이, 하나의 키트 또는 포장 내에 존재할 수 있음), 하나 이상 시르투인-조절 화합물의 하나 이상 치료제와의 공동-투여. 별도의 제제를 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에, 간헐적으로, 시차로, 그 전에, 그에 이어서, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질병 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 동종의 단백질 농도를 증가시키는 것을 포함할 수도 있다. 단백질의 농도를 증가시키는 것은 시르투인을 코딩하고 있는 핵산의 사본 하나 이상을 세포에 도입하는 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인을 코딩하는 핵산을 포유동물 세포에 도입하는 것에 의해, 포유동물 세포에서 시르투인의 농도가 증가될 수 있는데, 예를 들자면, 진뱅크 접근 번호 NP_036370에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하는 것에 의해 SIRT1의 농도를 증가시키는 것, 및/또는 진뱅크 접근 번호 AAHO1042에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하는 것에 의해 SIRT3의 농도를 증가시키는 것이다.
시르투인의 단백질 농도를 증가시키기 위하여 세포로 도입되는 핵산은 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 서열과 약 80 ％, 85 ％, 90 ％, 95 ％, 98 ％, 또는 99 ％ 이상 동일한 단백질을 코딩할 수 있다. 예를 들면, 단백질을 코딩하는 핵산은 SIRT1 (예컨대 진뱅크 접근 번호 NM_012238) 및/또는 SIRT3 (예컨대 진뱅크 접근 번호 BCOOl042) 단백질을 코딩하는 핵산과 약 80 ％, 85 ％, 90 ％, 95 ％, 98 ％, 또는 99 ％ 이상 동일할 수 있다. 상기 핵산은, 바람직하게는 엄격한 하이브리드화 조건하에서, 야생형 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질을 코딩하는 핵산에 하이브리드화되는 핵산일 수도 있다. 엄격한 하이브리드화 조건에는 65 ℃에서 0.2× SSC 중의 하이브리드화 및 세척이 포함될 수 있다. 야생형 시르투인의 단편인 단백질과 같이 야생형 시르투인 단백질과 다른 단백질을 코딩하는 핵산을 사용하는 경우, 상기 단백질은 바람직하게는 생물학적으로 활성으로서, 예를 들면, 탈아세틸화를 할 수 있다. 생물학적으로 활성인 시르투인의 부분을 세포에서 발현하는 것이 필요할 뿐이다. 예를 들면, 진뱅크 접근 번호 NP_036370을 가지는 야생형 SIRT1과 다른 단백질은 바람직하게는 그의 핵심 구조를 함유한다. 상기 핵심 구조는 종종 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오타이드 237 내지 932에 의해 코딩되며, NAD 결합은 물론 기질 결합 도메인을 포함하는, 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 62-293을 지칭한다. SIRT1의 상기 핵심 도메인은 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495를 지칭할 수도 있다. 단백질이 생물학적 기능, 예컨대 탈아세틸화 능력을 유지하는지의 여부는 업계에 알려져 있는 방법에 따라 측정될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질병 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 동종의 단백질 농도를 감소시키는 것을 포함할 수도 있다. 시르투인 단백질 농도를 감소시키는 것은 업계에 알려져 있는 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들면, 시르투인에 표적화된 siRNA, 안티센스(antisense) 핵산, 또는 리보자임이 세포에서 발현될 수 있다. 우성인 부정적 시르투인 돌연변이주, 예컨대 탈아세틸화를 할 수 없는 돌연변이주가 사용될 수도 있다. 예를 들면, 문헌 [Luo et al. (2001) Cell 107:137]에 기술되어 있는 SIRTl의 돌연변이주 H363Y가 사용될 수 있다. 다르게는, 전사를 억제하는 제제가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질 농도의 조절 방법에는 또한 시르투인을 코딩하는 유전자의 전사를 조절하는 방법, 해당 mRNA를 안정화/불한정화하는 방법, 및 기타 업계에 알려져 있는 방법들이 포함된다.
노화/스트레스
일 구현예에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 본 발명의 시르투인-조절 화합물과 세포를 접촉시키는 것에 의해, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식 능력을 연장하거나, 세포의 노화를 느리게 하거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서의 세포성 노화를 지연하거나, 칼로리 제한의 효과를 흉내내거나, 스트레스에 대한 세포의 내성을 증가시키거나, 또는 세포의 세포자멸사를 예방하는 방법을 제공한다. 대표적인 구현예에서, 상기 방법은 세포를 시르투인-활성화 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에서 기술되는 방법은 세포, 특히 초대 세포(primary cell) (즉, 생물체, 예컨대 인간으로부터 수득되는 세포)가 세포 배양에서 살아 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 배아 줄기 (ES) 세포 및 다능성(pluripotent) 세포, 그리고 그로부터 분화된 세포가, 세포 또는 그의 자손을 더 긴 시간 기간 동안 배양에서 유지하기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수도 있다. 이와 같은 세포들은 예컨대 생체외 변형 후 대상체에의 이식에 사용될 수도 있다.
일 구현예에서, 오랜 시간 기간 동안 보존되고자 하는 세포는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포는 현탁액 (예컨대 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등) 중에, 또는 조직 또는 장기 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 수혈을 목적으로 개체로부터 수집된 혈액이 혈액 세포를 더 오랜 시간 기간 동안 보존하기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 또한, 법의학적인 목적에 사용될 혈액이 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 보존될 수도 있다. 그 수명을 연장하거나 세포자멸사로부터 보호하기 위하여 처리될 수 있는 기타 세포에는 소비용 세포, 예를 들면 비-인간 포유동물 유래의 세포 (예컨대 고기) 또는 식물 세포 (예컨대 야채)가 포함된다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들면 발달 및/또는 성장 과정을 변경, 지연 또는 촉진하기 위하여, 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서 발달기 및 성장기 동안에 적용될 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 예를 들면 고형성 조직 이식편, 장기 이식물, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 포함하여 이식 또는 세포 치료에 유용한 세포를 처리하는 데에 사용될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 대상체에의 투여/이식 전에, 투여/이식과 동시에, 및/또는 투여/이식 후에 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 공여 개체로부터의 세포의 제거 전에, 공여 개체로부터의 세포 또는 조직의 제거 후 생체외에서, 또는 수용자에의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들자면, 공여 또는 수용 개체는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 전신적으로 처리될 수 있거나, 또는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 국소적으로 처리되는 세포/조직의 부분을 가질 수 있다. 소정 구현예에서, 세포 또는 조직 (또는 공여/수용 개체)은 예를 들면 면역억제제, 시토카인, 혈관형성 인자 등과 같이, 이식편 생존을 연장시키는 데에 유용한 또 다른 치료제를 사용하여 추가적으로 처리될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 세포는 예를 들면 그의 수명을 증가시키거나 세포자멸사를 예방하기 위하여, 생체내에서 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 피부 또는 상피 세포를 처리하는 것에 의해, 피부가 노화 (예컨대 주름 발생, 탄력 상실 등)로부터 보호될 수 있다. 대표적인 실시예에서, 피부는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 또는 화장용 조성물과 접촉된다. 본원에서 기술되는 방법에 따라 치료될 수 있는 대표적인 피부 병 또는 피부 이상에는 염증, 태양광 손상 또는 자연 노화와 관련되거나 그에 의해 야기되는 장애 또는 질병이 포함된다. 예를 들면, 상기 조성물은 접촉 피부염 (자극성 접촉 피부염 및 알러지성 접촉 피부염 포함), 아토피 피부염 (알러지성 습진으로도 알려져 있음), 광선 각화증, 각질화 장애 (습진 포함), 수포성 표피박리 질병 (펜피구스(penfigus) 포함), 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 홍반 (다형 홍반 및 결절성 홍반 포함), 태양광 또는 기타 광원에 의해 야기되는 손상, 원판상 홍반 루푸스, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연 노화의 효과의 예방 또는 치료에 효용을 가진다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 예를 들면, 제1-, 제2- 또는 제3-도 화상 및/또는 열적, 화학적 또는 전기적 화상을 포함한 상처 및/또는 화상의 치유를 촉진하기 위한 치료에 사용될 수 있다. 상기 제제는 피부 또는 점막 조직에 국소적으로 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 국소 제제는 예방용, 예컨대 화학예방용(chemopreventive) 조성물로서 사용될 수도 있다. 화학예방법에 사용되는 경우, 민감성 피부는 특정 개체에서의 임의의 가시적인 이상 전에 처리된다.
시르투인-조절 화합물은 국소적으로 또는 전신적으로 대상체에게 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 주사, 국소 제제 등에 의해 대상체의 조직 또는 장기에 국소적으로 전달된다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 세포성 노화에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 이상의 치료 또는 예방; 예컨대 노화의 발병 후, 대상체의 노화 속도를 감소시키기 위한 방법; 대상체의 수명을 연장하기 위한 방법; 수명과 관련된 질병 또는 이상을 치료 또는 예방하기 위한 방법; 세포의 증식 능력과 관련된 질병 또는 이상을 치료 또는 예방하기 위한 방법; 및 세포 손상 또는 사멸에 기인하는 질병 또는 이상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 수명을 짧게 하는 질병의 발생 속도를 감소시키는 것에 의해 작용하지는 않는다. 소정 구현예에서, 방법은 암과 같은 질병에 의해 야기되는 치사율을 감소시키는 것에 의해 작용하지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 그의 세포의 수명을 일반적으로 증가시키고, 그의 세포를 스트레스 및/또는 세포자멸사로부터 보호하기 위하여, 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 화합물로 대상체를 치료하는 것은 대상체를 호르메시스(hormesis), 즉 생물체에 유익하며 그의 수명을 연장할 수 있는 가벼운 스트레스에 적용하는 것과 유사한 것으로 여겨진다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 노화 및 노화-관련 예후 또는 질병, 예컨대 뇌졸중, 심장 질병, 심장 부전, 관절염, 고혈압, 및 알츠하이머병을 예방하기 위하여, 대상체에게 투여될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 이상에는 예를 들면 눈의 노화와 관련된 안과 장애, 예컨대 백내장, 녹내장 및 황반 변성이 포함된다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세포 사멸로부터 세포를 보호하기 위하여, 세포 사멸과 관련된 질병, 예컨대 만성 질병의 치료를 위하여 대상체에게 투여될 수도 있다. 대표적인 질병에는 신경성 세포 사멸, 뉴런성 기능장애, 또는 근육성 세포 사멸과 관련된 것들, 또는 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 및 근육성 이영양증과 같은 기능장애; AIDS; 전격성 간염; 뇌의 퇴행과 연관된 질병, 예컨대 크로이츠펠트-야곱병, 색소성 망막염 및 소뇌 변성; 재생불량성 빈혈과 같은 척수형성이상; 심근 경색증 및 뇌졸중과 같은 허혈성 질병; 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염과 같은 간 질병; 골관절염과 같은 관절-질병; 죽상경화증; 탈모증; UV광으로 인한 피부 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식편 거부가 포함된다. 세포 사멸은 수술, 약물 치료, 화학물질 노출 또는 방사선 노출에 의해 야기될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 급성 질병, 예컨대 장기 또는 조직 손상으로 고통받는 대상체, 예를 들면 뇌졸중 또는 심근 경색증으로 고통받는 대상체나 척수 손상으로 고통받는 대상체에게 투여될 수도 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 알콜성 간을 복구하기 위하여 사용될 수도 있다.
심혈관계 질병
또 다른 구현예에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 심혈관계 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관계 질병에는 심근병증 또는 심근염; 예컨대 특발성 심근병증, 대사 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유도 심근병증, 허혈성 심근병증, 및 고혈압성 심근병증이 포함된다. 역시 본원에서 기술되는 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능 또는 예방가능한 것으로는 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 대퇴 동맥, 및 오금 동맥의 죽상 장애 (거대혈관 질병)이 있다. 치료 또는 예방될 수 있는 기타 혈관 질병에는 혈소판 응집, 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경벽 혈관, 심장 세동맥, 그리고 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연합 모세혈관상과 관련된 것들이 포함된다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 개체의 혈장에서 HDL 농도를 증가시키는 데에 사용될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 장애에는 예를 들면 관상동맥 중재술에 이어지는 재협착, 그리고 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적인 농도와 관련된 장애가 포함된다.
일 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관계 제제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항-부정맥제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 심혈관계 제제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다.
세포 사멸/암
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 일정량의 방사선 또는 독소를 최근에 수용하였거나 수용할 가능성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 일정량의 방사선 또는 독소는 직업-관련 또는 의료 절차의 일부로서 수용되는데, 예를 들면 예방적 수단으로서 투여된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방사선 또는 독소 노출은 의도하지 않게 수용된다. 이와 같은 경우, 세포자멸사 및 이어지는 급성 방사선 증후군의 발병을 억제하기 위하여, 상기 화합물은 바람직하게는 노출 후 가능한 한 신속하게 투여된다.
시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 소정 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 칼로리 제한이 암을 포함한 연령-관련 장애의 발병시 회복에 연계되어 왔다. 따라서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성의 증가는 예컨대 암과 같은 연령-관련 장애의 발병을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용할 수 있다. 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 대표적인 암은 뇌 및 신장의 것들; 유방암, 전립선암, 고환암 및 난소암을 포함한 호르몬-의존성 암; 림프종, 및 백혈병이다. 고형 조양과 관련된 암에서, 조절 화합물은 종양에 직접 투여될 수 있다. 혈액 세포의 암, 예컨대 백혈병은 혈류 또는 골수에 조절 화합물을 투여하는 것에 의해 치료될 수 있다. 양성 세포 성장, 예컨대 사마귀 역시 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 기타 질병에는 자가면역 세포가 제거되어야 하는 자가면역 질병, 예를 들면 전신성 홍반 루푸스, 피부경화증, 및 관절염이 포함된다. 헤르페스, HIV, 아데노바이러스, 및 HTLV-1과 같은 바이러스 감염 관련 악성 및 양성 장애 역시 시르투인-조절 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다. 다르게는, 대상체로부터 세포가 수득되어, 생체외에서 치료됨으로써 소정의 바람직하지 않은 세포, 예컨대 암 세포가 제거된 후, 다시 동일하거나 상이한 대상체에게 투여될 수 있다.
화학치료제가 항-암 활성을 가지는 것으로 본원에서 기술되는 조절 화합물, 예를 들면 세포자멸사를 유도하는 화합물, 수명을 감소시키는 화합물, 또는 세포를 스트레스에 민감하게 하는 화합물과 공동-투여될 수 있다. 화학치료제는 세포 사멸을 유도하거나 수명을 감소시키거나, 또는 스트레스에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물과 함께, 그 자체로써, 및/또는 다른 화학치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 통상적인 화학치료제 이외에도, 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 원치 않는 세포 증식에 기여하는 세포 구성요소의 발현을 억제하는 안티센스 RNA, RNAi 또는 기타 폴리뉴클레오티드와 함께 사용될 수도 있다.
시르투인-조절 화합물과 통상적인 화학치료제를 포함하는 조합 치료는, 상기 조합이 통상적인 화학치료제가 더 낮은 투여량에서 더 큰 효과를 발휘하도록 해주기 때문에, 업계에 알려져 있는 조합 치료들에 비해 유리할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화학치료제, 또는 통상적인 화학치료제 조합의 유효 투여량 (ED50)은, 시르투인-조절 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, 화학치료제 단독에서의 ED50보다 2배 이상 더 적으며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 이상 더 적다. 역으로 말하면, 해당 화학치료제, 또는 해당 화학치료제 조합의 치료 지수 (TI)는, 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, 통상적인 화학치료 요법 단독에서의 TI보다 2배 이상 더 크며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 이상 더 클 수 있다.
뉴런성 질병/장애
소정 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 신경변성 질병, 및 중추 신경계 (CNS), 척수 또는 말초 신경계 (PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상으로 고통받는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 신경변성 질병은 통상적으로 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반하는데, 이것은 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸에 기인할 수 있으며, 이는 건강한 사람에서 노화에 기인하는 것에 비해 훨씬 더 심하다. 신경변성 질병은 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 특정 뇌 영역의 진행성 변성 (예컨대 신경 세포 기능장애 및 사멸)으로 인하여, 점차적으로 발생할 수 있다. 다르게는, 신경변성 질병은 외상 또는 독소와 관련된 것들과 같이, 빠르게 발병될 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적인 발현을 수년 앞설 수 있다. 신경변성 질병의 예에는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 루 게릭(Lou Gehrig's)병), 미만성 루이 소체 질병, 무도병-유극적혈구증가증, 원발성 측삭 경화증, 안과 질병 (안과 신경염), 화학치료-유도 신경병증 (예컨대 빈크리스틴(vincristine), 파클리탁셀(paclitaxel), 보르테조미브(bortezomib)에서 기인), 당뇨병-유도 신경병증 및 프리드리히 운동실조가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 하기에 기술되는 바와 같이 이러한 장애들 및 다른 것들을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
AD는 기억 상실, 비정상적인 행동, 성격 변화, 및 지적 능력의 감퇴로 이어지는 CNS 장애이다. 이러한 손실들은 특정 유형 뇌 세포의 사멸, 그리고 그들 사이의 연결 및 그 지지 네트워크 (예컨대 아교 세포)의 파괴와 관련된다. 초기 증상에는 최근 기억의 상실, 판단 오류, 및 성격의 변화가 포함된다. PD는 조절되지 않는 신체 움직임, 경직, 떨림 및 운동장애로 이어지는 CNS 장애로서, 도파민을 생산하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 관련된다. ALS (운동 뉴런 질병)는 뇌를 골격 근육과 연결하는 CNS의 구성요소인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다.
HD는 조절되지 않는 움직임, 지적 능력의 상실, 및 감정 장해를 야기하는 또 다른 신경변성 질병이다. 테이-삭스병 및 샌드호프병은 β-헥소사미니다제를 위한 GM2 강글리오시드 및 관련 당지질 기질이 신경계에 축적되어 급성 신경변성을 촉발하는 당지질 저장 질병이다.
세포자멸사가 면역 시스템에서 AIDS 발병기전에 역할을 한다는 것에 대해서는 잘 알려져 있다. 그러나, HIV-1은 본 발명의 시르투인-조절 화합물에 의해 치료될 수 있는 신경계 질병도 유도한다.
뉴런 상실은 인간의 크로이츠펠트-야곱병, 소의 BSE (광우병), 양과 염소의 스크래피 질병, 및 고양이의 고양이류 해면상 뇌병증 (FSE)과 같은 프리온 질병의 두드러진 특징이기도 하다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 이러한 상기 질병들로 인한 뉴런 상실을 치료 또는 예방하는 데에 유용할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 축삭병증을 수반하는 임의의 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 말단 축삭병증은 말초 신경계 (PNS) 뉴런의 소정 대사 또는 독성 이상으로부터 초래되는 유형의 말초 신경병증이다. 그것은 대사 또는 독성 장해에 대한 신경의 가장 보편적인 응답으로서, 그 자체가 대사 질병, 예컨대 당뇨병, 신장 부전, 결핍 증후군 예컨대 영양실조 및 알콜중독, 또는 독소나 약물의 효과에 의해 야기될 수 있다. 말단 축삭병증을 가지는 이들은 보통 대칭적인 장갑-스타킹 착용부위의 감각-운동 장해를 나타낸다. 심부 건 반사 및 자율 신경계 (ANS) 기능 역시 영향 부위에서 상실되거나 감쇠된다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 관련된 신경병증성 장애이다. 당뇨병성 신경병증과 관련될 수 있는 비교적 통상적인 이상에는 제3 뇌신경 마비; 단신경병증; 다발성 단신경염; 당뇨병성 근위축증; 동통성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복 신경병증이 포함된다.
말초 신경병증은 신경의 질병 또는 전신성 질환의 부작용 중 어느 것에 의해 야기될 수 있는 말초 신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 말초 신경병증의 주요 원인에는 발작, 영양 결핍, 및 HIV가 포함되지만, 당뇨병이 가장 가능성 있는 원인이다.
대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 재발성 MS 및 단일증상 MS를 포함한 다발성 경화증 (MS), 및 예컨대 만성 염증 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 또는 그와 관련된 증상과 같은 기타 탈수초성 이상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 질병으로 인한 외상, 손상 (외과적 시술 포함), 또는 환경적 외상 (예컨대 신경독소, 알콜중독 등)을 포함하여, 신경에 대한 외상을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 다양한 PNS 장애의 증상을 예방, 치료 및 완화하는 데에 유용할 수 있다. "말초 신경병증"이라는 용어는 뇌 및 척수 외부의 신경 - 말초 신경 - 이 손상된 광범위한 장애들을 포괄한다. 말초 신경병증은 말초 신경염으로도 지칭될 수 있거나, 또는 많은 신경들이 포함되는 경우에는, 다발신경병증 또는 다발신경염이라는 용어가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료가능한 PNS 질병에는 하기가 포함된다. 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투스병, 길랑-바레 증후군 및 상완 신경총 신경병증 (상완 신경총의 목 및 제1 흉부 신경뿌리, 신경 줄기, 삭(cord), 및 말초 신경 구성요소의 질병).
또 다른 구현예에서, 시르투인 활성화 화합물은 폴리글루타민 질병을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 대표적인 폴리글루타민 질병에는 척수성 근육 위축 (케네디병), 헌팅톤병 (HD), 치아적색-팔리돌루이시안(pallidoluysian) 위축 (하우 리버(Haw River) 증후군), 척수소뇌성 운동실조 유형 1, 척수소뇌성 운동실조 유형 2, 척수소뇌성 운동실조 유형 3 (마차도-요셉병), 척수소뇌성 운동실조 유형 6, 척수소뇌성 운동실조 유형 7, 및 척수소뇌성 운동실조 유형 17이 포함된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 세포로의 혈류 감소에 응답하는 손상을 예방하기 위하여 중추 신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류 감소의 정도 및 감소 기간에 따라 달라지게 된다. 일 구현예에서는, 세포자멸사성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 또 다른 구현예에서는, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소혈증과 같은 허혈-매개 손상이 예방될 수 있다. 각 구현예에서, 중추 신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또 다른 양태는 중추 신경계 허혈 이상을 치료하기 위하여 대상체에게 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 수많은 중추 신경계 허혈 이상이 본원에서 기술되는 시르투인 활성화 화합물에 의해 치료될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 허혈 이상은 세포자멸사성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소증과 같은 소정 유형의 허혈성 중추 신경계 손상으로 이어지는 뇌졸중이다. 뇌졸중은 뇌의 소정 영역에 충격을 주거나, 또는 뇌졸중의 발생으로 이어진다고 통상적으로 알려져 있는 임의의 병인에 의해 야기될 수 있다. 이와 같은 구현예의 한 가지 대안에서, 상기 뇌졸중은 뇌 줄기 뇌졸중이다. 이와 같은 구현예의 또 다른 대안에서, 뇌졸중은 소뇌 뇌졸중이다. 또 다른 구현예에서는, 상기 뇌졸중이 색전성 뇌졸중이다. 또 다른 대안에서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중일 수 있다. 추가 구현예에서, 뇌졸중은 혈전성 뇌졸중이다.
또 다른 양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 중추 신경계 허혈성 이상에 이어지는 허혈 중심부의 경색 크기를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 또한, 시르투인 활성화 화합물은 유익하게도, 중추 신경계 허혈성 이상에 이어지는 허혈 반음영 또는 전이 영역의 크기를 감소시키기 위하여 투여될 수도 있다.
일 구현예에서, 조합 약물 요법은 신경병성 장애 또는 이러한 이상들과 관련된 2차적 이상의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제와 하나 이상의 항-신경변성제를 포함할 수 있다.
혈액 응고 장애
다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈액 응고 장애 (또는 지혈 장애)를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 본원에서 호환가능하게 사용될 때, "지혈", "혈액 응고(blood coagulation)" 및 "혈액 응고(blood clotting)"라는 용어는 혈관수축 및 응고의 생리학적 특성을 포함한 출혈의 조절을 지칭한다. 혈액 응고는 손상, 염증, 질병, 선천성 결손, 기능장애 또는 기타 파괴 후 포유동물 순환의 완전성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 혈액 응고체의 형성은 손상의 경우에 출혈을 제한하기도 하지만 (지혈), 중요 동맥 또는 정맥의 폐색에 의한 죽상경화 질병 맥락에서는 심각한 장기 손상 및 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 혈전은 잘못된 시간 및 장소에서의 혈액 응고체 형성이다.
따라서, 본 발명은 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 질병에 의한 사지 상실 또는 폐 색전증과 같은 혈액 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위하여, 혈액 응고체의 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 항응고 및 항혈전 치료를 제공한다.
본원에서 호환가능하게 사용될 때, "지혈을 조절하는 것 또는 그의 조절(modulation)" 및 "지혈을 조절하는 것 또는 그의 조절(regulation)"에는 지혈의 유도 (예컨대 자극하거나 증가시키는 것)는 물론, 지혈의 억제 (예컨대 감축하거나 감소시키는 것)가 포함된다.
일 양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것에 의해, 대상체에서 지혈을 감소시키거나 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 개시되는 조성물 및 방법은 혈전성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에서 사용될 때, "혈전성 장애"라는 용어에는 과도하거나 원치 않는 응고 또는 혈전성 활성, 또는 과다응고 상태를 특징으로 하는 임의의 장애 또는 이상이 포함된다. 혈전성 장애에는 혈소판 부착 및 혈전 형성을 수반하는 질병 또는 장애가 포함되며, 증가된 혈전 형성 경향, 예를 들면 증가된 혈전 수, 이른 연령에서의 혈전증, 혈전증에 대한 가족성 경향, 및 비정상적인 부위에서의 혈전증으로서 발현될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 조합 약물 요법은 혈액 응고 장애 또는 이러한 이상들과 관련된 2차적 이상의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물과 하나 이상의 항-응고 또는 항-혈전증제를 포함할 수 있다.
체중 조절
또 다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 증가 또는 비만증을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 예컨대 유전성 비만증, 식이성 비만증, 호르몬 관련 비만증, 약제의 투여와 관련된 비만증을 치료 또는 예방하기 위하여, 대상체의 체중을 감소시키기 위하여, 또는 대상체에서의 체중 증가를 감소시키거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 비만이거나, 비만이 될 가능성이 있거나, 과체중이거나, 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 비만 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체는 예를 들면 가족력, 유전학, 식이, 활동 수준, 약제 흡입, 또는 이들의 다양한 조합을 기준으로 식별될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 감소를 촉진하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다양한 기타 질병 및 이상으로 고통받는 대상체에게 투여될 수 있다. 이와 같은 질병에는 예를 들면 고도 혈압, 고혈압, 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 유형 2 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 관상 심장 질병, 협심증, 울혈성 심장 부전, 뇌졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 일부 유형의 암 (예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란), 방광 조절 이상 (예컨대 스트레스성 요실금); 요산 신석증; 심리학적 장애 (예컨대 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체 모양, 및 자존심 저조)가 포함된다. 마지막으로, AIDS에 걸린 환자는 AIDS에 대한 조합 치료에 응답하여 지방이영양증 또는 인슐린 내성이 발병될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 생체외인지 또는 생체내인지 여부에 관계없이 지방형성 또는 지방 세포 분화를 억제하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 방법은 비만증을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 감소시키거나, 및/또는 포만을 증가시킴으로써, 체중 감소 또는 체중 증가의 방지를 야기하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 과체중이거나 비만인 대상체, 또는 과체중이나 비만이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 상기 방법은 일정 투여량을 예컨대 환약의 형태로 대상체에게 매일, 또는 격일로, 또는 주당 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 투여량은 "식욕 감소 투여량"일 수 있다.
대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 체중 증가 또는 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-비만증제와의 조합으로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 약물-유도 체중 증가를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 자극하거나 체중 증가, 특히 수분 저류가 아닌 다른 인자에 기인하는 체중 증가를 야기할 수 있는 약제와의 조합 치료로서 투여될 수 있다.
대사 장애/당뇨병
또 다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 인슐린-내성, 당뇨병전증 상태, 유형 II 당뇨병, 및/또는 그의 합병증과 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 투여는 대상체에서 인슐린 민감성을 증가시키거나, 및/또는 인슐린 농도를 감소시킬 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 인슐린 내성 또는 유형 II 당뇨병의 기타 전구 증상을 가지거나, 유형 II 당뇨병을 가지거나, 또는 이러한 이상들 중 어느 것이 발병할 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 고지혈증, 지방형성이상(dyslipogenesis), 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 부전, 고도의 혈중 글루코스당 농도, 기타 징후의 증후군 X, 고혈압, 죽상경화증 및 지방이영양증과 같이, 예컨대 고도의 인슐린 순환 농도를 가지는 인슐린 내성 및/또는 관련 이상을 가지는 대상체일 수 있다.
대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-당뇨병제와의 조합으로 투여될 수 있다.
염증성 질병
다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증과 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증의 개시 발병 전에, 그 때에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우, 화합물은 바람직하게는 소정의 염증성 응답 또는 증상에 앞서 제공된다. 화합물의 투여는 염증성 응답 또는 증상을 예방 또는 약화할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 천식, 기관지염, 폐 섬유증, 알러지성 비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 소정의 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD)을 포함한 알러지 및 호흡 이상을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 포함한 만성의 간염 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 장기-조직 자가면역 질병 (예컨대 레이노 증후군), 피부경화증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신성 홍반 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다분비선 질병 (자가면역 다분비선 증후군으로도 알려져 있음), 및 그레이브병과 같은, 자가면역 질병 및/또는 자가면역 질병과 관련된 염증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 염증을 치료 또는 예방하는 데에 유용한 다른 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
홍조
또 다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조, 및/또는 장애의 증상인 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 암 환자에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 단독으로, 또는 다른 제제와의 조합으로 사용하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 폐경기 및 폐경후 여성에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 약물 치료의 부작용, 예컨대 약물-유도 홍조인 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 치료로서 사용될 수 있다. 소정 구현예에서, 약물-유도 홍조를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 홍조 유도 화합물 및 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 약물 유도 홍조를 치료하기 위한 방법은 홍조를 유도하는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 별도로 투여하는 것을 포함하는데, 예를 들면 여기서 상기 시르투인-조절 화합물과 홍조 유도제는 하나의 조성물로 제제화되지 않은 것이다. 별도의 제제를 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 (1) 홍조 유도제의 투여와 동시에, (2) 간헐적으로 홍조 유도제와 함께, (3) 홍조 유도제의 투여에 대하여 시차로, (4) 홍조 유도제의 투여 전에, (5) 홍조 유도제의 투여에 이어서, 그리고 (6) 이들의 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 대표적인 홍조 유도제에는 예를 들면 니아신, 팔록시펜, 항우울제, 항정신병제, 화학치료제, 칼슘 채널 차단제, 및 항생제가 포함된다.
일 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈관확장제 또는 항고지혈증제(antilipemic agent) (항콜레스테롤혈증제 및 친지방제 포함)의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니아신의 투여와 관련된 홍조를 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 홍조 부작용이 감소된 고지혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또 다른 대표적인 구현예에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 랄옥시펜의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 또 다른 대표적인 구현예에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 항우울제 또는 항정신병제의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제, 또는 5HT2 수용체 길항제와 함께 (별도로, 또는 함께 투여) 사용될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조를 감소시키기 위하여, 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)를 사용한 치료의 일부로서 사용될 수 있다. 또 다른 대표적인 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 시클로포스파미드 및 타목시펜과 같은 화학체료제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항생제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 레보플록사신과 조합되어 사용될 수 있다.
안과 장애
본 발명의 일 양태는 본원에서 개시되는 화합물에서 선택되는 시르투인 조절제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 대사 유도체의 치료적 투여량을 환자에게 투여하는 것에 의한, 시력 손상의 억제, 감소 또는 다르게는 치료 방법이다.
본 발명의 소정 양태에서, 상기 시력 손상은 시각 신경 또는 중추 신경계의 손상에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, 시각 신경 손상은 녹내장에 의해 생성되는 것과 같은 높은 안구내 압력에 의해 야기된다. 다른 특정 구현예에서, 시각 신경 손상은 시각 신경염에서와 같이 종종 감염 또는 면역 (예컨대 자가면역) 응답과 관련되는 신경의 종창(swelling)에 의해 야기된다.
본 발명의 소정 양태에서, 상기 시력 손상은 망막 손상에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, 망막 손상은 눈으로 가는 혈류에서의 장해 (예컨대 동맥경화증, 혈관염)에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, 망막 손상은 황반의 파괴 (예컨대 삼출성 또는 비-삼출성 황반 변성)에 의해 야기된다.
대표적인 망막 질병에는 삼출성 연령 관련 황반 변성, 비삼출성 연령 관련 황반 변성, 망막의 전자 보형물 및 RPE 이식 연령 관련 황반 변성, 급성 다초점 판형 색소 상피병증, 급성 망막 괴사, 베스트병, 분지 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 암 관련 및 연관 자가면역 망막병증, 중추 망막 동맥 폐색, 중추 망막 정맥 폐색, 중추 장액 맥락망막병증, 일스병, 황반외막 (Epimacular Membrane), 격자 변성, 대혈관류, 당뇨병성 황반 부종, 어빈-가스 황반 부종, 황반 원공, 망막하 신생혈관막, 미만성 단안 아급성 시신경망막염, 비인공수정체 낭포 황반 부종, 추정 안과 히스토플라스마 증후군, 삼출성 망막 박리, 수술후 망막 박리, 증식성 망막 박리, 열공 망막 박리, 견인 망막 박리, 색소성 망막염, CMV 망막염, 망막모세포종, 미숙아 망막병증, 산탄 망막병증, 배경 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 혈색소병증성 망막병증, 푸르처 망막병증, 발살바 망막병증, 소아 망막층간분리, 노인성 망막층간분리, 터슨 증후군 및 백반 증후군이 포함된다.
다른 대표적인 질병에는 안과 세균 감염 (예컨대 결막염, 각막염, 결핵, 매독, 임질), 바이러스 감염 (예컨대 안과 단순 헤르페스 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 망막염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))은 물론, HIV 또는 기타 HIV-관련 및 기타 면역결핍-관련 안과 질병에 수반되는 진행성 외부 망막 괴사가 포함된다. 또한, 안과 질병에는 균류 감염 (예컨대 칸디다 맥락막염, 히스토플라스마증), 원생동물 감염 (예컨대 톡소플라스마증) 및 안과 톡소카라증 및 사르코이드증과 같은 기타의 것들이 포함된다.
본 발명의 일 양태는 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료적 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 화학치료 약물 (예컨대 신경독성 약물, 스테로이드와 같이 안구내 압력을 상승시키는 약물)을 사용한 치료를 받는 대상체에서의 시력 손상의 억제, 감소 또는 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료적 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 안과 수술, 또는 척수 수술과 같이 엎드린 자세에서 수행되는 기타 수술을 포함하여, 수술을 받는 대상체에서의 시력 손상의 억제, 감소 또는 치료 방법이다. 안과 수술에는 백내장, 홍채절개 및 수정체 대체가 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료적 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 백내장, 건안, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 망막 손상 등을 포함한 연령 관련 안과 질병의 억제 및 예방적 치료를 포함한 치료이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료적 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 스트레스, 화학적 손상 또는 방사선에 의해 야기되는 눈 손상의 예방 또는 치료이다. 눈의 방사선 또는 전자기 손상에는 CRT, 또는 태양광이나 UV에 대한 노출에 의해 야기되는 것이 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 조합 약물 요법은 안과 장애 또는 이러한 이상과 관련된 2차적인 이상의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제, 및 안과 장애의 치료를 위한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 시르투인 조절제는 안구내 압력을 감소시키기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 조절제는 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 조절제는 시각 신경염을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 시르투인 조절제는 CMV 망막병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 조절제는 다발성 경화증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다.
미토콘드리아-관련 질병 및 장애
소정 구현예에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 전체적인 미토콘드리아 수는 유지하면서도 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예컨대 미토콘드리아 질량), 미토콘드리아의 수를 증가시킴으로써 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예컨대 미토콘드리아 생물생성을 자극하는 것에 의해), 또는 이들의 조합을 지칭한다. 소정 구현예에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 및 장애에는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질병 또는 장애가 포함된다.
소정 구현예에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 또는 장애의 치료 방법은 미토콘드리아 기능장애로 고통받는 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애의 진단 방법은 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질병 및 장애에는 포유동물에서 미토콘드리아 호흡 사슬 활성의 결핍이 해당 질병 또는 장애의 병태생리의 발병에 기여하는 질병 및 장애가 포함된다. 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 또는 장애에는 일반적으로 예를 들면 자유 라디칼 매개 산화성 손상이 조직 변성으로 이어지는 질병, 세포가 부적절하게 세포자멸사를 당하는 질병, 및 세포가 세포자멸사되는 데에 실패하는 질병이 포함된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 예를 들면 미토콘드리아 기능장애를 치료하는 데에 유용한 제제 또는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질병 또는 장애와 관련된 증상을 감소시키는 데에 유용한 제제와 같은 또 다른 치료제와의 조합으로, 하나 이상의 시르투인 활성화 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
대표적인 구현예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 대상체에게 투여하는 것에 의한, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 대표적인 질병 또는 장애에는 예를 들면 신경근육 장애 (예컨대 프리드리히 운동실조, 근육 이영양증, 다발성 경화증 등), 뉴런성 불안정 장애 (예컨대 발작 장애, 편두통 등), 발달 지연, 신경변성 장애 (예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 등), 허혈, 신장 세뇨관 산증, 연령-관련 신경변성 및 인지 저하, 화학치료 피로, 연령-관련 또는 화학치료-유도 폐경 또는 월경 주기 또는 배란의 불순, 미토콘드리아 근육병증, 미토콘드리아 손상 (예컨대 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 저산소증 등), 및 미토콘드리아 탈조절(deregulation)이 포함된다.
근육 이영양증은 뒤시엔느 근육 이영양증과 같이, 종종 골격 근육의 위축 및 심근 기능장애를 초래하는 신경근육 구조 및 기능의 황폐를 수반하는 질병 족을 지칭한다. 소정 구현예에서, 시르투인 활성화 화합물은 근육 이영양증을 가지는 환자에서 근육 기능 능력의 저하 속도를 감소시키고, 근육 기능 상태를 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인 조절 화합물은 미토콘드리아 근육병증을 치료하는 데에 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근육병증은 경증의 천천히 진행되는 안외 근육의 약화에서부터 중증의 치명적인 유아성 근육병증 및 다계통 뇌근육병증까지의 범위이다. 일부 증후군들이 한정되어 있으며, 일부는 그 사이에 겹친다. 근육에 영향을 주는 확립된 증후군에는 진행성 외부 눈근육마비, 컨스-세이어 증후군 (눈근육마비, 색소성 망막병증, 심장 전도 장애, 소뇌성 운동실조, 및 감각신경성 난청을 가짐), MELAS 증후군 (미토콘드리아 뇌근육병증, 락트산 산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군 (근대간성 간질 및 불균일 적색근 섬유), 사지-대 분포 약화, 및 유아성 근육병증 (양성 또는 중증 및 치명적)이 포함된다.
소정 구현예에서, 시르투인 활성화 화합물은 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 약물 유도 독성 손상, 또는 저산소증에 기인하는 독성 손상과 같은 미토콘드리아의 독성 손상으로 고통받는 환자를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
소정 구현예에서, 시르투인 활성화 화합물은 미토콘드리아 탈조절과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
근육 수행능
다른 구현예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한 근육 수행능의 향상 방법을 제공한다. 예를 들면, 시르투인 활성화 화합물은 신체적 지구력 (예컨대 운동, 신체 노동, 스포츠 활동 등과 같은 신체적 임무를 수행하는 능력)을 향상시키거나, 신체적 피로를 억제 또는 지연하거나, 혈중 산소 농도를 향상시키거나, 건강한 개체에서의 에너지를 향상시키거나, 작업 능력 및 지구력을 향상시키거나, 근육 피로를 감소시키거나, 스트레스를 감소시키거나, 심장 및 심혈관계 기능을 향상시키거나, 성적 능력을 향상시키거나, 근육 ATP 농도를 증가시키거나, 및/또는 혈중 락트산을 감소시키는 데에 유용할 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 방법은 미토콘드리아 활성을 증가시키거나, 미토콘드리아 생물생성을 증가시키거나, 및/또는 미토콘드리아 질량을 증가시키는 시르투인 활성화 화합물 일정량을 투여하는 것을 포함한다.
스포츠 수행능은 스포츠 활동에 참여할 때의 운동선수 근육의 수행 능력을 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능, 강도, 속도 및 지구력은 근육 수축 강도의 증가, 근육 수축 범위의 증가, 자극과 수축 사이의 근육 반응 시간의 단축으로써 측정된다. 운동선수는 예를 들면 보디 빌더, 싸이클선수, 장거리 달리기선수, 단거리 달리기 선수 등과 같이, 소정 수준의 스포츠에 참여하여 그의 수행능에서 향상된 수준의 강도, 속도 및 지구력을 달성하고자 하는 개체를 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능은 근육 피로를 극복하는 능력, 더 긴 시간 기간 동안 활동을 유지하는 능력, 및 더욱 효과적인 연습을 하는 것으로 발현된다.
운동선수 근육 수행능의 장에서는, 연장된 시간 기간 동안 더 높은 수준의 내성으로 경쟁 또는 훈련하는 것을 가능케 하는 상태를 생성시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 급성 근육감소증(sarcopenia), 예컨대 화상, 절대 안정, 사지 고정, 또는 주요 흉부, 복부 및/또는 정형외과 수술과 관련된 근육 위축 및/또는 악액질을 포함한 근육 관련 병리학적 이상의 치료에도 효과적일 것으로 생각된다.
소정 구현예에서, 본 발명은 시르투인 조절제를 포함하는 신규 식이 조성물, 그의 제조 방법, 및 스포츠 수행능의 향상을 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다. 그에 따라, 지구력을 필요로 하는 스포츠 및 반복적인 근육 활동을 필요로 하는 노동을 포함한 광범위하게 정의되는 활동에 관련되는 사람들을 위하여, 신체적 지구력을 향상시키거나 및/또는 신체적 피로를 억제하는 작용을 가지는 치료적 조성물, 식품 및 음료가 제공된다. 상기 식이 조성물은 전해질, 카페인, 비타민, 탄수화물 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
기타 용도
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자, 헤르페스 또는 파필로마 바이러스에 의한 감염)을 치료 또는 예방하는 데에, 또는 항균제로서 사용될 수 있다. 소정 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 질병의 치료를 위한 또 다른 치료제와의 조합 약물 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또 다른 항균제와의 조합 약물 치료의 일부로서 투여될 수 있다.
본원에서 기술되는 바와 같이 치료될 수 있는 대상체에는 포유동물, 예컨대 인간, 양과, 소과, 말과, 돼지과, 개과, 고양이과, 비-인간 영장류, 마우스, 및 래트와 같은 진핵생물이 포함된다. 치료될 수 있는 세포에는 예컨대 상기한 대상체 유래의 진핵 세포, 또는 식물 세포, 효모 세포, 및 원핵 세포, 예컨대 세균 세포가 포함된다. 예를 들면, 조절 화합물은 사육 조건을 더 오래 견디는 그의 능력을 향상시키기 위하여 사육 동물에게 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식물에서 수명, 스트레스 내성, 및 세포자멸사에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 일 구현예에서, 화합물은 예컨대 주기적인 기준으로 식물에, 또는 균류에 적용된다. 또 다른 구현예에서는, 식물이 화합물을 생산하도록 유전적으로 변형된다. 또 다른 구현예에서는, 식물 및 과일이 선박운송 동안의 손상에 대한 내성을 증가시키기 위하여, 수확 및 선적 전에 화합물로 처리된다. 식물 종자가, 예컨대 그것의 보존을 위하여, 본원에서 기술되는 화합물과 접촉될 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 효모 세포에서 수명을 조절하는 데에 사용될 수 있다. 효모 세포의 수명이 연장되는 것이 바람직할 수 있는 상황에는 효모가 사용되는 임의의 과정, 예들 들면 맥주, 요구르트, 및 빵류의 물품, 예컨대 빵을 제조하는 것이 포함된다. 연장된 수명을 가지는 효모의 사용은 더 적은 효모를 사용하는 것, 또는 효모가 더 긴 시간 기간 동안 활성이도록 하는 것으로 이어질 수 있다. 재조합에 의해 단백질을 생산하는 데에 사용되는 효모 또는 기타 포유동물 세포가 본원에서 기술되는 바와 같이 처리될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충에서 수명, 스트레스 내성 및 세포자멸사에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 이와 같은 구현예에서, 화합물은 유용 곤충, 예컨대 식물의 수분에 관련되어 있는 꿀벌 및 기타 곤충에 적용되게 된다. 특정 구현예에서, 화합물은 꿀의 생산에 관련되어 있는 꿀벌에 적용되게 된다. 일반적으로, 본원에서 기술되는 방법은 상업적인 중요성을 가질 수 있는 모든 생물체, 예컨대 진핵생물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 그들은 물고기 (수산양식) 및 새 (예컨대 닭 및 가금류)에 적용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 더 높은 투여량은 발육 동안 휴지화된 유전자의 조절 및 세포자멸사의 조절을 방해하는 것에 의한 살충제로서 사용될 수도 있다. 이와 같은 구현예에서, 화합물은 화합물이 곤충 유충에는 생물-가용하나 식물에는 그렇지 않게 되도록 하는 것으로 업계에 알려져 있는 방법을 사용하여 식물에 적용될 수 있다.
적어도 생식과 수명 사이의 연관성의 관점에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충, 동물 및 미생물과 같은 생물체의 생식에 영향을 주는 데에 적용될 수 있다.
4. 측정
시르투인 활성을 측정하기 위한 다양한 유형의 측정법들이 기술되어 왔다. 예를 들면, 시르투인 활성은 바이오몰(Biomol) 사로부터 시중에서 구입가능한 측정기구, 예컨대 SIRT1 형광측정 약물 발견 키트 (AK-555), SIRT2 형광측정 약물 발견 키트 (AK-556), 또는 SIRT3 형광측정 약물 발견 키트 (AK-557) (펜실베니아 플리무스 미팅 소재 바이오몰 인터내셔날(Biomol International) 사)와 같이, 형광에 기반한 측정기구를 사용하여 측정될 수 있다. 다른 적합한 시르투인 측정법에는 니코틴아미드 방출 측정법 (문헌 [Kaeberlein et al., J. Biol. Chem. 280(17): 17038 (2005)]), FRET 측정법 (문헌 [Marcotte et al., Anal. Biochem. 332: 90 (2004)]), 및 C14 NAD 붕소 수지 결합 측정법 (문헌 [McDonagh et al., Methods 36: 346 (2005)])이 포함된다. 또 다른 적합한 시르투인 측정법에는 방사선면역측정법 (RIA), 섬광 근접 측정법, HPLC 기반 측정법, 및 정보제공 유전자(reporter gene) 측정법 (예컨대 전사 인자 표적용)이 포함된다.
시르투인 활성을 측정하기 위한 대표적인 측정법은 형광 편광 측정법이다. 형광 편광 측정법에 대해서는 본원에서 기술되며, PCT 공개 제WO 2006/094239호에도 기술되어 있다. 다른 구현예에서, 시르투인 활성은 질량 분광측정 기반의 측정법을 사용하여 측정될 수 있다. 질량 분광측정 기반 측정법의 예에 대해서는 본원에서 기술되며, PCT 공개 제WO 2007/064902호에도 기술되어 있다. 세포 기반의 측정법 역시 시르투인 활성을 측정하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인 활성을 측정하기 위한 세포 기반 측정법의 예에 대해서는 PCT 공개 제WO 2007/064902호 및 WO 2008/060400호에 기술되어 있다.
본원에서 기획되는 또 다른 방법에는 시르투인을 조절하는 화합물 또는 제제를 식별하기 위한 선별 방법이 포함된다. 제제는 압타머(aptamer)와 같은 핵산일 수 있다. 측정은 세포 기반, 또는 무세포 체제에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 측정은 시르투인을 조절하는 것으로 알려져 있는 제제에 의해 시르투인이 조절될 수 있는 조건하에서 시르투인을 시험 제제와 배양하는 것 (또는 접촉시키는 것), 및 시험 제제 부재와 비교하여 시험 제제 존재하의 시르투인의 조절 수준을 모니터링 또는 측정하는 것을 포함할 수 있다. 시르투인의 조절 수준은 기질을 탈아세틸화하는 그의 능력을 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다. 대표적인 기질은 바이오몰 사 (펜실바니아 플리무스 미팅 소재)에서 입수될 수 있는 아세틸화 펩티드이다. 바람직한 기질에는 p53의 펩티드, 예컨대 아세틸화 K382를 포함하는 것들이 포함된다. 특히 바람직한 기질은 플루오르 드(Fluor de) Lys-SIRTl (바이오몰 사), 즉 아세틸화 펩티드 Arg-His-Lys-Lys이다. 다른 기질로는 인간 히스톤 H3 및 H4 유래의 펩티드 또는 아세틸화 아미노산이 있다. 기질은 형광성일 수 있다. 시르투인은 SIRT1, Sir2, SIRT3, 또는 이들의 일부일 수 있다. 예를 들면, 재조합 SIRT1은 바이오몰 사로부터 입수될 수 있다. 반응은 예컨대 니코틴아미드를 사용하여 약 30분 동안 수행된 후 중지될 수 있다. HDAC 형광 활성 측정법/약물 발견 키트 (AK-500, 바이오몰 리서치 라보래토리즈(Research Laboratories))가 아세틸화의 수준을 측정하는 데에 사용될 수 있다. 유사한 측정법들이 문헌 [Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099]에 기술되어 있다. 측정에서의 시르투인의 조절 수준은 양 또는 음의 대조로서 기능할 수 있는 하나 이상 본원 기술 화합물 (별도 또는 동시) 존재하의 시르투인의 조절 수준과 비교될 수 있다. 측정에 사용하기 위한 시르투인은 전체 길이의 시르투인 단백질 또는 그의 일부일 수 있다. 활성화 화합물이 SIRT1의 N-말단과 상호작용하는 것으로 보인다고 본원에서 밝힌 바 있으므로, 측정에 사용하기 위한 단백질은 시르투인의 N-말단 부분, 예를 들면 SIRT1의 대략 아미노산 1-176 또는 1-255; Sir2의 대략 아미노산 1-174 또는 1-252를 포함한다.
일 구현예에서, 선별 측정은 (i) 시험 제제의 부재하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건하에서 시르투인을 시험 제제 및 아세틸화된 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다.
생체내에서 시르투인을 조절, 예컨대 자극하는 제제를 식별하기 위한 방법은 (i) 시험 제제의 부재하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건하에서, 제I류 및 제II류 HDAC 억제제의 존재하에 세포를 시험 제제 및 세포에 진입할 수 있는 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다. 바람직한 기질은 아세틸화된 펩티드로서, 역시 바람직하게는 본원에서 추가 기술되는 바와 같이 형광성인 것이다. 상기 방법은 세포를 분해하여 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 추가 포함할 수 있다. 기질은 약 1 μM 내지 약 10 mM, 바람직하게는 약 10 μM 내지 1 mM, 한층 더 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM, 예컨대 약 200 μM 범위의 농도로 세포에 첨가될 수 있다. 바람직한 기질은 아세틸화 라이신, 예컨대 ε-아세틸 라이신 (플루오르 드 Lys, FdL) 또는 플루오르 드 Lys-SIRT1이다. 바람직한 제I류 및 제II류 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A (TSA)로서, 이것은 약 0.01 내지 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 μM, 예컨대 1 μM 범위의 농도로 사용될 수 있다. 시험 화합물과 기질을 사용한 세포의 배양은 약 10분 내지 5시간, 바람직하게는 약 1-3시간 동안 수행될 수 있다. TSA는 모든 제I류 및 제II류 HDAC를 억제하며, 소정 기질, 예컨대 플루오르 드 Lys는 SIRT2에 대하여 불량하며 SIRT3-7에 대해서는 한층 더 불량한 기질이므로, 이와 같은 측정법은 생체내에서 SIRT1의 조절제를 식별하는 데에 사용될 수 있다.
5. 제약 조성물
본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 시르투인-조절 화합물, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 예컨대 주사 (예컨대 SubQ, IM, IP), 흡입 또는 취입 (입 또는 코 중 어느 것을 통함)에 의한 투여, 또는 경구, 협측, 설하, 경피, 비내, 비경구 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 일 구현예에서, 시르투인-조절 화합물은 표적 세포가 존재하는 부위, 즉 특정 조직, 장기, 또는 체액 (예컨대 혈액, 뇌척수액 등)에 국소적으로 투여될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 전신적 및 국부 또는 국소적 투여를 포함하여, 다양한 투여 양식용으로 제제화될 수 있다. 기술 및 제제화에 대해서는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 비경구적인 투여를 위해서는, 근육내, 정맥내, 복막내, 및 피하를 포함하여, 주사가 바람직하다. 주사용으로, 화합물은 바람직하게는 행크 용액 또는 링거 용액과 같이 생리학적으로 상용성인 버퍼 중에, 액체 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제제화되어, 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태 역시 포함된다.
경구 투여를 위하여, 제약 조성물은 예를 들면, 결합제 (예컨대 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로젠 포스페이트); 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 분해제 (예컨대 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 침윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지, 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제약은 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 운반체와 구성하기 위한 건조 생성물로서 주어질 수 있다. 이와 같은 액체 조제약은 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 에멀션화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반체 (예컨대 아티온(ationd) 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 야채 오일); 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 제약상 허용되는 첨가제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 조제약은 경우에 따라 버퍼 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 경구 투여용 조제약은 활성 화합물의 조절 방출이 이루어지도록 적합하게 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여 (예컨대 폐 전달)를 위하여, 시르투인-조절 화합물은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 시여의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예컨대 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 기제(base) 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 주사 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 예컨대 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다회-투여량 용기 중 단위 투여량 형태로 주어질 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 운반체 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화용 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 운반체, 예컨대 무균 무발열원 수와 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 예를 들면 통상적인 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수도 있다.
앞서 기술된 제제들 이외에, 시르투인-조절 화합물은 데포(depot) 조제약상서 제제화될 수도 있다. 이와 같은 장기 작용 제제는 이식 (예컨대 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시르투인-조절 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 재료 (예컨대 허용되는 오일 중 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 거의 녹지 않는 유도체, 예컨대 거의 녹지 않는 염으로서 제제화될 수 있다. 조절 방출 처방에는 패치도 포함된다.
소정 구현예에서, 본원에서 기술되는 화합물은 중추 신경계 (CNS)로의 전달을 위하여 제제화될 수 있다 (문헌 [Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)]에서 고찰). CNS로의 약물 전달을 위한 통상적인 접근법에는 하기가 포함된다. 신경외과적인 방법 (예컨대 뇌내 주사 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 주입); BBB의 내인성 수송 경로 중 하나를 이용하기 위한 시도로써의 제제의 분자 조작 (예컨대 그 자체로는 BBB를 횡단할 수 없는 제제와의 조합으로, 내피 세포 표면 분자에 대하여 친화성을 가지는 수송 펩티드를 포함하는 키메라형 융합 단백질의 제조); 제제의 지질 용해도를 증가시키도록 설계되는 약학적 방법 (예컨대 지질 또는 콜레스테롤 담체에 대한 수용성 제제의 결합); 및 고삼투압 파괴에 의한 BBB의 완전성의 일시적인 파괴 (경동맥에 대한 만니톨 용액의 주입, 또는 안지오텐신 펩티드와 같은 생물학적 활성 제제의 사용으로 야기).
리포좀은 용이하게 주사가능한 또 다른 약물 전달 시스템이다. 따라서, 본 발명의 방법에서, 활성 화합물은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 업계 숙련자에 의해 잘 알려져 있다. 리포좀은 포스파티딜콜린의 콜레스테롤, 스테아릴아민과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용가능한 리포좀에는 비제한적으로 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포를 포함한 모든 유형의 리포좀이 포함된다.
레스베라트롤 또는 그의 유도체와 같은 시르투인 조절제의 제제, 특히 용액을 제조하기 위한 또 다른 방식은 시클로덱스트린의 사용을 통하는 것이다. 시클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 의미한다. 시클로덱스트린에 대해서는 본원에 참조로써 개재되는 피타(Pitha) 등의 U.S. 특허 제4,727,064호에 상세하게 기술되어 있다. 시클로덱스트린은 글루코스의 고리형 올리고머로서; 이 화합물은 분자가 시클로덱스트린 분자의 친유성기-적합 기공(lipophile-seeking cavitiy)에 정합될 수 있는 임의의 약물과 포함물 복합체를 형성한다.
신속하게 분해 또는 용해되는 투여 형태는 제약상 활성인 제제의 신속한 흡수, 특히 협측 및 설하 흡수에 유용하다. 신속한 용융 투여 형태는 캐플릿 및 정제와 같은 통상적인 고체 투여 형태를 삼기는 데에 어려움이 있는 고령 및 소아 환자와 같은 환자에게 유익하다. 또한, 신속 용융 투여 형태는 예를 들면 활성 제제가 환자의 입에 남아 있는 시간의 길이가 미각 차단(masking) 및 환자가 활성 제제의 인후 이물감에 대하여 거부할 수 있는 정도의 양을 결정하는 데에 중요한 역할을 하는 씹을 수 있는 투여 형태와 관련된 결점을 방지한다.
제약 조성물 (화장품용 조제물 포함)은 중량 기준 약 0.00001 내지 100 ％, 예컨대 0.001 내지 10 ％ 또는 0.1 ％ 내지 5 ％의, 하나 이상의 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 일반적으로 국소 약물 투여에 적합화되어 있는 국소용 담체를 함유하며, 업계에 알려져 있는 임의의 해당 재료를 포함하는 국소용 제제에 혼입된다. 상기 국소용 담체는 원하는 형태로, 예컨대 연고, 로션, 크림, 미세에멀션, 젤, 오일, 용액 등으로 조성물을 제공하도록 선택될 수 있으며, 천연 발생 또는 합성 유래 중 어느 것의 재료로 구성될 수 있다. 선택된 담체는 활성 제제 또는 국소용 제제의 다른 성분에 부정적인 영향을 주지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용하기에 적합한 국소용 담체의 예에는 물, 알콜 및 기타 비독성 유기 용매, 글리세린, 광유, 실리콘, 석유 젤리, 라놀린, 지방산, 야채 오일, 파라벤, 왁스 등이 포함된다.
제제는 무색, 무취의 연고, 로션, 크림, 미세에멀션 및 젤일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 통상적으로 바셀린 또는 기타 석유 유도체를 기재로 하는 일반적으로 반고체 조제약인 연고에 혼입될 수 있다. 업계 숙련자라면 인지하고 있을 바와 같이, 사용되는 구체적인 연고 기제는 적정한 약물 전달을 제공하게 되며, 바람직하게는 다른 원하는 특성, 예컨대 완화성 등 역시 제공하게 되는 것이다. 다른 담체 또는 운반체에서와 마찬가지로, 연고 기제는 불활성이고, 안정성이고, 비자극성이고, 비민감성이어야 한다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 마찰 없이 피부 표면에 적용되는 조제물이며, 통상적으로 활성 제제를 포함한 고체 입자가 물 또는 알콜 기제 중에 존재하는 액체 또는 반액체 조제물인 로션에 혼입될 수 있다. 로션은 보통 고체의 현탁액이며, 수-중-유 유형의 액체 오일성 에멀션을 포함할 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 수-중-유 또는 유-중-수 중 어느 것의 점성 액체 또는 반고체 에멀션인 크림에 혼입될 수 있다. 크림 기제는 수-세척가능하며, 오일 상, 에멀션화제 및 수성 상을 함유한다. 상기 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 상기 수성 상은 필수적인 것은 아니나 보통 부피에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 상기 크림 제제 중 에멀션화제는, 전기한 문헌 [Remington's]에서 설명된 바와 같이, 일반적으로 비이온계, 음이온계, 양이온계 또는 양쪽성 계면활성제이다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 계면활성제 분자의 경계면 필름에 의해 안정화된 (문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9]), 오일 및 물과 같은 2종의 비혼화성 액체의 열역학적으로 안정하며, 등방성으로 투명한 분산액인 미세에멀션에 혼입될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 담체 액체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된 소형 무기 입자 (2-상 시스템) 또는 대형 유기 분자 (단일 상 젤) 중 어느 것으로 이루어진 현탁액으로 구성되는 반고체 시스템인 젤 제제에 혼입될 수 있다. 젤은 통상적으로는 수성의 담체 액체를 사용하지만, 알콜 및 오일 역시 담체 액체로서 사용될 수 있다.
기타 활성 제제들, 예를 들면 다른 항-염증성 제제, 진통제, 항미생물제, 항균제, 항생제, 비타민, 항산화제, 그리고 비제한적으로 안트라닐레이트, 벤조페논 (특히 벤조페논-3), 캄포 유도체, 신나메이트 (예컨대 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄 (예컨대 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산 (PABA) 및 이들의 유도체, 및 살리실레이트 (예컨대 옥틸 살리실레이트)를 포함하여 태양광차단 제제에서 통상적으로 발견되는 태양광차단제가 제제에 포함될 수도 있다.
소정의 국소 제제에서, 활성 제제는 제제의 대략 0.25 wt％ 내지 75 wt％의 범위, 바람직하게는 제제의 대략 0.25 wt％ 내지 30 wt％의 범위, 더욱 바람직하게는 제제의 대략 0.5 wt％ 내지 15 wt％의 범위, 가장 바람직하게는 제제의 대략 1.0 wt％ 내지 10 wt％의 범위의 양으로 존재한다.
눈의 이상이 예를 들면 시르투인-조절 화합물의 전신, 국소, 안내 주사에 의해, 또는 시르투인-조절 화합물을 방출하는 지속 방출 장치의 삽입에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역, 예를 들자면 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체 액, 각막, 홍채/속눈썹, 수정체, 맥락막/망막 및 공막에 침투하는 것을 가능케 하기에 충분한 시간 기간 동안 화합물이 안구 표면과 접촉되어 유지되도록 제약상 허용되는 안과용 운반체 중에서 전달될 수 있다. 상기 제약상-허용되는 안과용 운반체는 예를 들면 연고, 야채 오일 또는 캡슐화 재료일 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 직접 유리체 액 및 방수에 주사될 수 있다. 다른 대안에서, 화합물은 정맥내 주입 또는 주사에 의한 것과 같이 전신적으로 눈의 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본원에서 기술되는 시르투인-조절 화합물은 무산소 환경에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 레스베라트롤 또는 그의 유사체가 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.) 사의 캡슈젤(Capsugel)과 같은 경구 투여용 기밀 캡슐 중에 제조될 수 있다.
예를 들면 생체외에서 시르투인-조절 화합물로 처리된 세포는 대상체에게 이식편을 투여하기 위한 방법에 따라 투여될 수 있는데, 여기에는 예를 들면 면역억제제 약물, 예컨대 시클로스포린 A의 투여가 동반될 수 있다. 의약 제제화에서의 일반적인 원리에 대해서는, 문헌 [Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996]; 및 [Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000]을 참조하라.
시르투인-조절 화합물의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. LD50은 개체군의 50 ％에 치사인 투여량이다. ED50은 개체군의 50 ％에서 치료적으로 효과적인 투여량이다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비 (LD50/ED50)가 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 시르투인-조절 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 시르투인-조절 화합물이 사용될 수도 있지만, 비감염 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위하여, 해당 화합물을 병에 걸린 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 측정 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데에 사용될 수 있다. 해당 화합물의 투여량은 독성이 적게, 또는 독성 없이 ED50을 포함하는 혈중 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 이와 같은 범위 내에서 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 모든 화합물에 있어서, 치료적 유효 투여량은 세포 배양 측정으로부터 최초로 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 측정된 것과 같은 IC50 (즉, 증상의 반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 혈중 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이와 같은 정보는 인간에서의 유용 투여량을 더욱 정밀하게 결정하는 데에 사용될 수 있다. 혈장 중 농도는 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
6. 키트
역시 본원에서 제공되는 것으로 키트, 예를 들면 치료 목적의 키트, 또는 세포의 수명 조절 또는 세포자멸사의 조절을 위한 키트가 있다. 키트는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 예를 들면 사전측정된 투여량으로 포함할 수 있다. 키트는 임의로 세포를 화합물과 접촉시키기 위한 장치 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 장치에는 시르투인-조절 화합물을 대상체 (예를 들면 대상체의 혈관)에 도입하거나, 또는 그것을 대상체의 피부에 적용하기 위한 주사기, 스텐트(stent) 및 기타 장치들이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 별도이나 서로 연관된 투여 형태로 본 발명의 시르투인 조절제와 또 다른 치료제 (조합 치료 및 조합 조성물에 사용되는 것과 동일한 것)를 포함하는 물질 조성물을 제공한다. 본원에서 사용될 때의 "서로 연관된"이라는 용어는 별도의 투여 형태가 하나의 요법의 일부로서 판매 및 투여될 예정이라는 것이 용이하게 식별가능하도록, 별도의 투여 형태가 함께, 또는 다르게는 서로 부착되어 포장되는 것을 의미한다. 상기 제제 및 시르투인 조절제는 바람직하게는 기포 포장 또는 기타 다실 포장으로, 또는 사용자에 의해 분리될 수 있는 (예를 들면 두 용기 사이의 새김선 상을 찢는 것에 의해) 연결된 별도 밀봉 용기 (예컨대 호일 파우치 등)로서 함께 포장된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 별도의 용기에 a) 본 발명의 시르투인 조절제; 및 b) 명세서의 어딘가 다른 곳에서 기술된 것들과 같은 또 다른 치료제를 포함하는 키트를 제공한다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 방법의 실시는 업계의 기술에 속하는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 유전자이전 생물학, 미생물학, 재조합 DNA, 및 면역학의 통상적인 기술들을 사용할 것이다. 이와 같은 기술들에 대해서는 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들자면, 문헌 [Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)]; [DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)]; [Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984)]; 뮬리스(Mullis) 등의 U.S. 특허 제4,683,195호; [Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)]; [Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)]; [B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; 논문 [Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)]; [Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)]; [Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)]; [Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)]; [Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)]을 참조하라.
실시예
지금까지는 본 발명이 일반적으로 기술되어 왔으나, 하기의 실시예들을 참조함으로써 그것이 더욱 용이하게 이해될 것인 바, 이들은 단순히 본 발명의 소정 양태 및 구현예를 예시할 목적으로 포함되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1: 4- 메틸 -N-(2-(3-( 모르폴리노메틸 ) 이미다졸 [2,1-b]티아졸-6-일) 페닐 )-2-(피리딘-3-일)티아졸-5- 카르복스아미드 (화합물 1)의 제조
6-(2-니트로- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조:
Figure pct00024
통상적인 작업으로, 2.1 g의 에틸 2-아미노티아졸-4-카르보실레이트 (콤비-블록(Combi-Block), 0.0123 몰)을 2-브로모-2'-니트로아세토페논 (3.0 g, 0.0123 몰)과 함께 25 mL의 메틸 에틸 케톤과 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체의 일부를 제거하였다. 여과액을 농축하여 3.10 g의 6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (MS, M++H = 318).
[6-(2-니트로- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸 -3-일]-메탄올의 제조:
Figure pct00025
6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14.50 g, 0.0458 몰)을 THF 100 mL 및 7.3 g의 NaOH (4 당량)를 함유하는 물 100 mL와 혼합하였다. 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 농축하였다. CH2Cl2를 사용하여 수성 층을 1회 세척한 다음, 6 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 건조하여 7.4 g의 산 중간생성물을 산출하였다. 이 물질 (7.4 g, 0.0256 몰)을 N-메틸모르폴린 (NMM) (2.8 mL, 0.0256 몰)과 함께 무수 THF 200 mL와 혼합하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (3.35 mL, 0.0256 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH4 (0.97 g, 0.0256 몰)를 물 30 mL 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 가온하고 농축하였다. CH2Cl2를 사용하여 수성 층을 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 합쳐진 유기 층을 건조하고 농축하여, 조생성물을 산출하였다. 크로마토그래피 (이스코(Isco) 사, 펜탄/에틸 아세테이트 혼합물 사용)에 의한 정제로, 5.20 g의 [6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일]-메탄올을 산출하였다 (74 ％ 수율).
2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -6-일)- 페닐아민의 제조:
Figure pct00026
[6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일]-메탄올 (435 mg, 1.58 밀리몰)을 1 당량의 트리에틸아민 (0.330 mL)과 함께 25 mL의 CH2Cl2에 용해시켰다. 염화 메탄술포닐 (1 당량, 0.12 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 15분 동안 교반하였다. 다음에, 염수를 사용하여 그것을 급냉하고, CH2Cl2로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 합쳐진 유기 층을 건조하고 농축함으로써, 메실레이트 중간생성물을 산출하였다. 이 물질을 0.33 mL의 트리에틸아민 및 0.14 mL의 모르폴린과 함께 6 mL의 CH3CN과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음날, 그것을 농축하여, 생성 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 본질적으로 정량적인 수율의 생성물을 산출하였다. 이 물질을 200 mg의 나트륨 히드로술피드 수화물과 함께 6 mL의 메탄올 및 1 mL의 물과 혼합하였다. 생성되는 반응 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 냉각하고, 100 mL의 무수 에탄올을 사용하여 희석한 후, 농축하였다. 생성 잔류물을 20 mL의 9:1 CH2Cl2/메탄올과 혼합한 후, 여과하였다. 여과액을 농축하여 2-(3-모르폴린-4-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐아민을 산출하였다.
화합물 1의 제조:
Figure pct00027
2-(3-피리딜)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.61 g, 2.8 밀리몰)을 염화 티오닐 (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 가열하면서 (82 ℃, 3시간) 교반하였다. 냉각하면서 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 건조하였다. 다음에, 염화 산을 5 mL의 피리딘에 현탁시킨 후, 2-(3-모르폴리노메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)아닐린 (0.87 g, 2.8 밀리몰)이 충전된 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응액을 마이크로파 방사선에 적용하였다 (160 ℃, 15분). 용액을 메탄올로 연화(triturate)하고, 생성 고체를 여과하여 추가 메탄올로 세척하였다. 고체를 건조하여 0.97 g (68 ％)의 4-메틸-N-(2-(3-모르폴리노메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)티아졸-5-카르복스아미드를 산출하였다.
생성물 (0.16 g)을 10 ％ HCl/CH3CN (4 mL)에 용해시킴으로써, 4-메틸-N-(2-(3-모르폴리노메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)티아졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 형태를 제조하였다. 다음에, 용액을 냉동-건조하여, 옐로-오렌지색 고체로서 염 (0.17 g)을 산출하였다. 유사한 방식으로 기타 염들 (황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, L-타르타르산, 시트르산, 및 말산)을 제조하였다.
실시예 2: N-(2-(3-(피페라진-1- 일메틸 ) 이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일) 페닐 ) 퀴녹살린 -2- 카르복스아미드 (화합물 2)의 합성
6-(2-니트로- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조:
Figure pct00028
통상적인 작업으로, 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (2.1 g, 0.0123 몰)를 2-브로모-2'-니트로아세토페논 (3.0 g, 0.0123 몰)과 함께 메틸 에틸 케톤 (25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체의 일부를 제거하였다. 여과액을 농축하여 3.10 g의 6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (C14H12N3O4S에 대한 계산치: 318.3, [M+H]+ 측정치: 319).
[6-(2-니트로- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸 -3-일]-메탄올의 제조:
Figure pct00029
6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14.50 g, 0.0458 몰)을 THF (100 mL) 및 NaOH (7.3 g, 4 당량)를 함유하는 물 (100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 농축하였다. CH2Cl2를 사용하여 수성 층을 1회 세척한 다음, 6 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 건조하여 7.4 g의 산 중간생성물을 산출하였다. 이 물질 (7.4 g, 0.0256 몰)을 N-메틸모르폴린 (2.8 mL, 0.0256 몰)과 함께 무수 THF (200 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (3.35 mL, 0.0256 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH4 (0.97 g, 0.0256 몰)를 물 (30 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 가온하고 농축하였다. CH2Cl2를 사용하여 수성 층을 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 합쳐진 유기 층을 건조하고 농축하여, 조생성물을 산출하였다. 크로마토그래피 (이스코 사, 펜탄/에틸 아세테이트 혼합물 사용)에 의한 정제로, 5.20 g의 [6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일]-메탄올을 산출하였다 (74 ％ 수율) (C12H11N3OS에 대한 계산치: 245.3 , [M+H]+ 측정치: 246).
4-[6-(2-아미노- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸 -3- 일메틸 ]-피페라진-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure pct00030
[6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일]-메탄올 (1.0 g, 3.64 밀리몰)을 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.64 밀리몰)과 함께 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 염화 메탄술포닐 (1 당량, 0.28 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 15분 동안 교반하였다. 다음에, 염수를 사용하여 그것을 급냉하고, CH2Cl2로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 합쳐진 유기 층을 건조하고 농축함으로써, 메실레이트 중간생성물을 산출하였다. 이 물질을 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.64 밀리몰) 및 Boc-피페라진 (680 mg, 3.64 밀리몰)과 함께 CH3CN (4 mL)과 합친 후, 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 생성 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. Na2SO4를 사용하여 유기 층을 건조하고 농축함으로써, 본질적으로 정량적인 수율의 생성물을 산출하였다. 이 물질을 나트륨 히드로술피드 수화물 (200 mg)과 함께 메탄올 (6 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 교반하였다. 다음에, 그것을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 합쳐진 유기 층을 건조하고 농축함으로써, 0.90 g의 4-[6-(2-아미노-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다 (C21H27N5O2S에 대한 계산치: 413.5 , [M+H]+ 측정치: 414).
화합물 2의 제조:
Figure pct00031
4-[6-(2-아미노-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 밀리몰)을 1 당량 (50 mg)의 염화 2-퀴녹살로일과 함께 1 mL의 피리딘에 용해시켰다. 반응 혼합물을 바이오테이지(Biotage) 사 마이크로파 반응기에서 가열하였다 (160 ℃로 10분 동안). 다음에, 그것을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성되는 조생성물을 크로마토그래피 (이스코 사, 구배 용리, CH2Cl2에서 95 ％ CH2Cl2, 4 ％ 메탄올 및 1 ％ 트리에틸아민까지)에 의해 정제하였다. 다음에, 정제된 생성물을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 25 ％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하는 용액으로 2시간 동안 처리하였다. 다음에, 그것을 농축하고, 생성 잔류물을 에틸 에테르로 연화하여, TFA 염으로서 원하는 생성물을 산출하였다 (C25H23N7OS에 대한 계산치: 469.5, [M+H]+ 측정치: 470). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.9 (br s, 1H), 9.8 (br s, 1H), 9.6 (br s, 1H), 8.9-7.2 (m, 11H), 4.8 (br s, 2H). 분석용 HPLC는 3.5 um 에클립스(Eclipse) XDB-C18 (4.6 mm × 100 mm) 컬럼이 장착된 아길렌트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 상에서 하기의 조건으로 수행되었다. 0.1 ％ 포름산 이동상에 의해 개질된 CH3CN/H2O. 구배 용리: 5 ％ 유지 (2분), 5 ％에서 95 ％ 구배까지 (11분), 95 ％에서 5 ％ 구배까지 (0.3분), 5 ％ 유지 (2.7분), 총 전개 시간 15분. 유량: 0.8 ml/분. 체류 시간 = 3.04분.
실시예 3: 4- 메틸 -2-피리딘-3-일-티아졸-5- 카르복실산 [2-( 3[1,2,4]트리아졸 -1- 일메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -6-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
3- 클로로메틸 -6-(2-니트로- 페닐 )- 이미다조[2,1-b]티아졸의 제조:
Figure pct00032
디클로로메탄 (1.65 L) 중 [6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸-3-일]-메탄올 (165 g, 0.6 몰)의 용액에 실온에서 SOCl2 (400 mL, 5.5 몰)을 첨가하였다. DMF (0.3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 ℃에서 교반하였다 (2시간). 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 여과에 의해 침전물을 수집한 후, 진공에서 건조하여, 백색의 고체로서 3-클로로메틸-6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸을 생성시켰다 (174 g, 99 ％ 수율).
6-(2-니트로- 페닐 )-3-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸의 제조:
Figure pct00033
3-클로로메틸-6-(2-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b]티아졸 (64.0 g, 0.22 몰)을 DMF (600 mL)에 용해시키고, 이어서 1H-[1,2,4]트리아졸 (30.4 g, 0.44 몰), K2CO3 (91.0 g, 0.66 몰) 및 NaI (20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 35 ℃에서 (8시간) 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드로 통과시키고, 여과액을 진공에서 농축하여, 황색 고체를 생성시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 세척함으로써, 황색의 고체로서 6-(2-니트로-페닐)-3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸을 생성시켰다 (54 g, 75 ％ 수율). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.75 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
2-(3-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -6-일)- 페닐아민의 제조:
Figure pct00034
6-(2-니트로-페닐)-3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸 (54 g, 165 밀리몰)을 에탄올 (2.0 L)에 용해시켰다. Pd/C (10 ％, 20 g)를 첨가하고, 플라스크를 배기한(evacuate) 후, 다시 H2로 충전하였다. 반응 혼합물을 H2하에 실온에서 교반하였다 (2일). 다음에, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드로 통과시키고, 여과액을 진공에서 농축하여, 황색 고체를 생성시켰다. 고체를 에탄올로 세척하여 황색 고체로서 2-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐아민을 생성시켰다 (46 g, 94 ％ 수율).
4- 메틸 -2-피리딘-3-일-티아졸-5- 카르복실산 [2-( 3[1,2,4]트리아졸 -1- 일메틸 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -6-일)- 페닐 ]-아미드의 제조:
Figure pct00035
DMF (850 mL) 중 2-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐아민 (60 g, 202 밀리몰), 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 (54 g, 245 밀리몰), HATU (154 g, 405 밀리몰), 및 DIEA (132 mL, 800 몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 다량의 물, 아세톤, 메탄올 및 DCM을 사용하여 세척함으로써, 백색의 고체를 생성시켰다 (79 g, 79 ％ 수율). 고체를 아세트산으로부터 재결정화하여, 포화 Na2CO3 용액 (1.0 L × 2), 물 (2 L) 및 에탄올 (1.0 L)로 세척한 후, 진공 오븐에서 45 ℃로 밤새 건조함으로써, 백색의 고체로서 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 [2-(3[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐]-아미드를 생성시켰다 (62 g, 62 ％ 수율). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.79 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.79 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.78 (s, 1H). ESI-MS: 499.3 (M+1), 521.4 (M+23(Na)).
메탄올 (350 mL)에 5.20 g의 유리 염기를 현탁시킴으로써, 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 [2-(3[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐]-아미드의 HCl 염을 제조하였다. 여기에 4 N HCl (35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 동결건조를 통하여 건조함으로써, 황색의 고체로서 4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카르복실산 [2-(3[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-페닐]-아미드-HCl 염 (7.49 g)을 산출하였다.
실시예 4: 염 형성, 선별 및 특성화
8종의 허용되는 (규제 및 pKa), 즉 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, L-타르타르산, 시트르산, 및 말산과의 염을 화합물 1로 제조하였다. 다음에, 생성되는 염 또는 유리 염기를 하기를 기준으로 선별하였다:
1) 가공성, 형태학, 다형;
2) 결정 형상, 단일 안정성 다형;
3) 물리적 안정성;
4) 보관 촉진 안정성(Open dish accelerated stability) (40 ℃/75 ％ RH); 및
5) 생물관련 용해성.
도 1은 화합물 1의 HCl 염 형태에서의 시차 주사 열량법 (DSC) 결과를 나타내는데, 111 ℃ 및 192 ℃ 부근에서의 소규모 흡열성 전이를 보여준다. 열중량측정법 분석 (TGA) 결과는 잠재적으로 용매의 손실과 관련되어 있는 (상기 HCl 염의 흡습성 특성에 기초하는 수분 손실에 기인할 가능성이 큼) 가열시의 일반적인 중량 손실을 나타내나, 111 ℃ 및 192 ℃에서는 식별된 DSC 전이 온도에 상응하는 중량 손실 사건이 없다. 따라서, 이 두 DSC 열적 사건은 분자 수준의 상 변화와 관련된 것으로 보이며, 가열시 화합물 1 염의 다형 형태 사이의 전이를 암시하게 된다. 200 ℃를 초과해서는, DSC 결과가 화합물 1 염의 분해를 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 유리 염기 형태가 236 ℃에서 단일 흡열 사건을 가진다는 것을 나타내는데, 이것은 단일의 결정질 융점과 관련된다. DSC 또는 TGA 결과에서 다른 열적 전이가 관찰되지 않으므로, 화합물 1은 평가된 열적 범위 전체에 걸쳐 단일 상으로만 존재하는 것으로 (즉, 다형 없음) 보인다.
상기 도 1의 HCl 염에서 볼 수 있는 바와 같은 0-125 ℃의 열적 범위에 걸친 잠재적인 다형 상 변화는 통상적인 저장 및 가공 조건하에서의 약물 물질의 변화로 이어질 수 있다. 다형 전이는 약물 물질의 용해성 및 생물가용성에 상당한 효과를 가질 수 있으므로, 상 전이의 가능성을 최소화하거나 제거하는 약물 물질의 형태를 선택하는 것이 실용적이다. 따라서, 도 1 및 2의 합쳐진 결과는 약물의 유리 염기 형태가, 화합물 1의 겉보기 단일 결정질 형태를 기준으로, 약물 물질로서 탁월하다는 것을 나타낸다.
실시예 5: 생체내 시험
본 실시예의 목적은 2종의 상이한 당뇨병 마우스 모델, 식이 유도 비만증 모델 (DIO) 및 Ob/ob 마우스에서, 염 및 유리 염기 제제에서의 화합물 1의 효과를 비교하는 것이다. 혈당이 효과 실험에서의 주 측정치였다.
식이 유도 비만증 모델을 위하여, 6주령의 C57BL/6 수컷 마우스 (찰스 리버 랩스(Charles River Labs) 사)에게, 그들의 체중이 대략 40 g에 도달할 때까지 대략 6주 동안 고지방 규정식 (칼로리의 60 ％가 지방 유래; 리서치 다이어츠(Research Diets) 사)을 공급하였다. 경구 위관영양법을 통하여, 표시된 투여량으로 매일 시험 화합물을 투여하였다. 사용된 운반체는 2 ％ HPMC 및 0.2 ％ DOSS였다. 주당 2회씩 개별 마우스 체중을 측정하였다. 혈당 측정을 위하여, 연구하는 동안 매 2주마다, 각 군에 속하는 마우스를 꼬리 정맥을 통해 채혈하였다. 통계 분석은 JMP 프로그램 (버젼 6)을 사용하여 완료하였다. 듀넷 시험(Dunnett's Test)을 사용한 대조와 비교하는 일방식 ANOVA에 의해 데이터를 분석하였다. < 0.05의 p 값은 군들 사이의 상당한 차이를 표시하였다.
Ob/ob 마우스는 신경학적으로 허기의 종료를 신호하는 중요 포만 단백질인 렙틴이 결핍된, 유전적으로 조작된 결여 마우스이다. 상기 렙틴 돌연변이는 동형접합으로서, 이형접합 균주가 대조 (Ob/+)로서 포함되었는데; 이 군은 고지방 규정식에서 살아 남는 보통의 효과 이외에 증가된 체중 또는 혈당은 나타낼 수 없다.
다음에, 유리 염기 형태의 화합물 1을 DIO 모델에서 시험하였다. 100 mg/kg/일에서의 화합물 1의 유리 염기에 대한 혈당 시험의 결과는 2주차 이후로부터 모두 상당한 혈당의 감소를 나타낸 1000 mg/kg/일에서의 레스베라트롤, 400 mg/kg/일에서의 메트포르민 및 100 mg/kg/일에서의 화합물 2의 그것과 유사하였다 (도 3-5). 화합물 1에 대한 혈당 시험의 결과는 2주차 이후로부터 모두 상당한 혈당의 감소를 나타낸 레스베라트롤, 메트포르민 및 화합물 2의 그것과 유사하였다 (도 3-5). 2주차 및 3주차에서의 화합물 1 군의 경우, p 값은 .01 미만으로서, 운반체 군에 비해 상당히 감소하였다. 4주차 포만 혈당(fed glucose) 시험의 경우, 운반체에 비해 혈당이 더 낮게 유지되기는 하였지만, 화합물 2 및 레스베라트롤에 있어서는 유의성을 상실하였다.
유리 염기로서 100 mg/kg으로 투여된 화합물 1은, 도 6-8에 증명되어 있는 바와 같이, ob/ob 모델에서 향상된 효능을 나타내었다. 1주차 동안에, 이미 운반체 군에 비해 거의 60 mg/dL의 혈당 감소가 존재하였다. 이와 같은 경향은, 운반체 군에서의 285.3 mg/dL 혈당에 비해 화합물 1 군이 158.3 mg/dL의 혈당을 가짐으로써, 2주차에도 공복 혈당에서 계속되었다 (도 7). ANOVA 시험에 있어서는, p 값이 .0001 미만이었는데, 이는 운반체 군에 비해 고도로 유의성 있는 감소를 나타낸다. 3주차에는 혈당 값이 증가하였지만, 운반체 군에 비해서는 상당한 (p < .01) 감소가 존재하였다.
모두 100 mg/kg에서 유리 염기 대 HCl로서의 화합물 1은 물론 화합물 2를 직접적으로 비교하는 2차 ob/ob 실험이 수행되었다. 1주차 및 2주차 공복 혈당 데이터를 각각 도 9 및 10에 나타내었다.
등가물
본 발명은 특히 시르투인-활성화 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 대상체 발명의 특정 구현예가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것으로서, 제한하는 것은 아니다. 업계 숙련자라면, 본 명세서의 고찰에 의해 본 발명의 많은 변형들이 식별가능해질 것이다. 본 발명의 전체 영역은 그의 전체 등가물 영역과 함께 청구항을, 그리고 해당 변형들과 함께 명세서를 참조함으로써 결정되어야 한다.
참조 개재
이로써, 하기에 열거되는 항목들을 포함하여 본원에서 언급된 모든 문헌 및 특허들은, 각 개별 문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로써 개재되는 것으로 표시된 것과 마찬가지로, 그 전체가 참조로써 개재된다. 상충되는 경우, 본원의 모든 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
역시 그 전체가 참조로써 개재되는 것으로서, 유전체 연구소(The Institute for Genomic Research) (TIGR) (www.tigr.org) 및/또는 국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov)에 의해 유지되는 것들과 같은 공공 데이터베이스의 등재와 연계되어 있는 접근 번호를 인용하는 임의의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열이 있다.
역시 참조로써 개재되는 것으로서 PCT 공개 WO 2005/002672호; 2005/002555호; 및 2004/016726호가 있다.

Claims (21)

  1. 하기 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00036

    (상기 식에서,
    R은 -H 또는 -CH3이고;
    R1은 치환 또는 비치환의 질소-함유 헤테로시클릴메틸 기이고;
    R2는 -H 또는 -CH3이고;
    R3는 비치환 피리딜 기임).
  2. 제1항에 있어서, R1이 질소 원자, 및 임의로는 질소 및 산소에서 선택되는 제2의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴메틸 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 (치환 또는 비치환의 비-방향족 헤테로시클릭)메틸 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 모르폴리노메틸 기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 1,2,4-트리아졸릴메틸 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00037
  7. 제6항에 있어서, R1이 질소 원자, 및 임의로는 질소 및 산소에서 선택되는 제2의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴메틸 기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 (치환 또는 비치환의 비-방향족 헤테로시클릭)메틸 기인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 하기 구조 화학식 VI로 표시되는 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00038
  10. 하기 구조 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00039
  11. 제10항에 있어서, 유리 염기인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 염인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 발열원을 함유하지 않는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 추가적인 활성 제제를 더 포함하는 조성물.
  16. 제13항에 따른 하나 이상의 제약 조성물을 치료상 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인슐린 내성, 대사 증후군, 당뇨병 또는 이들의 합병증을 치료 또는 예방하거나, 또는 인슐린 민감성을 증가시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 시르투인 단백질의 수준 또는 활성 중 하나 이상을 증가시키는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 증가시키는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 시르투인 단백질이 포유동물 단백질인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 시르투인 단백질이 인간 SIRT1인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 화합물이 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 탈아세틸화 활성 증가에 효과적인 화합물 농도에서 PI3-키나제의 억제, 알도리덕타제의 억제, 타이로신 키나제의 억제, EGFR 타이로신 키나제의 전사활성화, 관상동맥 확장 또는 진경 활성 중 하나 이상을 실질적으로 갖지 않는 것인 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170117202A (ko) * 2010-05-03 2017-10-20 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents
WO2007041643A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 University Of Tennessee Research Foundation Dietary calcium for reducing the production of reactive oxygen species
TW200918542A (en) * 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
US8391970B2 (en) * 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
WO2009099643A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 The J. David Gladstone Institutes Use of sirt1 activators or inhibitors to modulate an immune response
WO2009146030A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
CN102083438B (zh) * 2008-05-01 2016-11-09 西特里斯药业公司 作为沉默信息调节因子的调节剂的喹啉和相关类似物
AU2009266889B2 (en) * 2008-07-03 2013-05-02 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010037127A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
ES2452484T3 (es) 2008-11-18 2014-04-01 Setpoint Medical Corporation Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria
CA2746506A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Northwestern University Method of modulating hsf-1
PE20120057A1 (es) 2008-12-19 2012-02-24 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) * 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US20110054569A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-03 Zitnik Ralph J Prescription pad for treatment of inflammatory disorders
EP2440284B1 (en) 2009-06-09 2018-09-12 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
RU2550821C2 (ru) 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
CN102791725A (zh) 2009-11-06 2012-11-21 J.大卫格莱斯顿学会 调节tau水平的方法和组合物
US9833621B2 (en) * 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
US20130102009A1 (en) 2010-04-15 2013-04-25 Han Dai Sirtuin activators and activation assays
US20130171125A1 (en) * 2010-05-11 2013-07-04 National Institutes of Health (NIH), U.S. Dept. of Health and Human Services (DDS), U.S. Government Methods for the Regulation of Cellular Metabolism Through the Modulation of SIRT3 Activity
JP2014505705A (ja) 2011-02-02 2014-03-06 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニヴァシティ ウイルス生成モジュレーターとしてのサーチュインモジュレーター
EP2707094B1 (en) 2011-05-09 2016-02-03 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
WO2013012760A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Numeta Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014014529A2 (pt) 2011-12-13 2019-09-24 Buck Inst For Res On Aging métodos para melhorar terapias médicas
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
CN108452311A (zh) 2012-11-13 2018-08-28 纽斯尔特科学公司 用于增强能量代谢的组合物和方法
SG11201507046UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Nusirt Sciences Inc Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
WO2015002892A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Meier Joshua Abraham Methods of treating diseases by modulating mitochondrial dna deletions
MX2016011063A (es) 2014-02-27 2016-11-30 Nusirt Sciences Inc Composiciones y metodos para la reduccion o prevencion de esteatosis hepatica.
KR20170012449A (ko) 2014-06-02 2017-02-02 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 결정질 베타-d-니코틴아미드 리보시드의 제조 및 용도
JP6559713B2 (ja) 2014-06-06 2019-08-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ニコチンアミドリボシド類似体ならびにその医薬組成物および使用
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
KR101839688B1 (ko) 2015-08-21 2018-03-19 중앙대학교 산학협력단 이미다조티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 의약적 용도
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
WO2017123161A1 (en) * 2016-01-15 2017-07-20 Agency For Science, Technology And Research Inhibition of intracellular growth of mycobacterium species and its applications
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
EP3405107B1 (en) 2016-01-20 2023-04-12 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
JP6727317B2 (ja) 2016-02-22 2020-07-22 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 肝臓の再生を向上させるための方法
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
CN109700790A (zh) * 2018-12-28 2019-05-03 中南大学湘雅医院 一种靶向AQP3的抗皮肤衰老药物Butein
CN111000854B (zh) * 2019-12-30 2023-06-09 昆药集团股份有限公司 曲札茋苷在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病产品中的应用
WO2021236977A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
WO2023244862A1 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Codagen Biosciences, Inc. Sirtuin modulating compounds, including sirtuin activating compounds, and applications thereof
US12012370B1 (en) 2022-12-29 2024-06-18 Codagen Biosciences, Inc. Sirtuin modulating compounds and applications thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108698B (de) 1959-09-03 1961-06-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Aminoaryl)-4, 5-arylen-1, 2, 3-triazolen
US3517007A (en) * 1968-04-05 1970-06-23 American Home Prod 5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxamides,5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxylic acid hydrazides and related compounds
ZA735753B (en) 1972-09-14 1974-07-31 American Cyanamid Co Resolution of 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro(2,1-b)thiadiazoles
US4018932A (en) * 1975-11-03 1977-04-19 American Cyanamid Company Anthelmintic pour-on formulations for topical use on domestic and farm animals
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
JPH0576084A (ja) 1991-09-11 1993-03-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 遠隔表示装置
JPH05289689A (ja) 1992-04-06 1993-11-05 Sanyo Electric Co Ltd 可搬性規則音声合成装置
JPH07291976A (ja) 1994-04-27 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
US7196095B2 (en) * 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
WO2003007959A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
HUP0103987A3 (en) 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0103986A2 (hu) 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2005298333A (ja) 2001-11-15 2005-10-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
JP2006519833A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのピラジン化合物
JP2006519791A (ja) 2003-03-13 2006-08-31 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｎｐｈインスリン製剤
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
AU2005207029B2 (en) 2004-01-20 2011-09-01 Brigham Young University Novel sirtuin activating compounds and methods for making the same
JP2007533686A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 性的障害ｉｉ治療用の新規医薬組成物
PT1755391E (pt) * 2004-06-04 2016-02-03 Univ Washington Métodos e composições para o tratamento de neuropatias
CA2586870A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006094236A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
EA200702445A1 (ru) 2005-05-09 2008-04-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Соединения тиазола и способы их применения
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EA019951B1 (ru) 2007-03-01 2014-07-30 Новартис Аг Ингибиторы киназы pim и способы их применения
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200918542A (en) * 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
CA2705138A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
US20100168084A1 (en) * 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170117202A (ko) * 2010-05-03 2017-10-20 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료
KR20180098419A (ko) * 2010-05-03 2018-09-03 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료

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