KR20100016289A - 면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린 - Google Patents

면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린 Download PDF

Info

Publication number
KR20100016289A
KR20100016289A KR1020097023214A KR20097023214A KR20100016289A KR 20100016289 A KR20100016289 A KR 20100016289A KR 1020097023214 A KR1020097023214 A KR 1020097023214A KR 20097023214 A KR20097023214 A KR 20097023214A KR 20100016289 A KR20100016289 A KR 20100016289A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
imidazo
propyl
acetate
Prior art date
Application number
KR1020097023214A
Other languages
English (en)
Inventor
로저 빅토르 보너트
토마스 맥키널리
스테펜 톰
히로키 와다
Original Assignee
아스트라제네카 아베
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39596464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100016289(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베, 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20100016289A publication Critical patent/KR20100016289A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009068263503-PCT00182
(식 중, Ra, R1, R2, R3, X1, Y1, Z1, A, n 및 m은 명세서에 기술된 것과 같음)
이미다조퀴놀린 유도체, TLR, COPD

Description

면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린 {IMIDAZOQUINOLINES WITH IMMUNO-MODULATING PROPERTIES}
본 발명은 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
면역계는 선천적 및 후천적 면역으로 구성되며, 둘 모두 미생물 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해서 협동 작용한다. 선천적 면역은 면역 세포의 세포 표면 상에 발현된 톨 (toll)-유사 수용체 (TLR)를 통해 보존 병원체-연관 분자 유형을 인식할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이후, 침습 병원체의 인식은 시토킨 생성 (인터페론 알파 (IFNα)를 포함함) 및 식세포 상 공동-자극 분자의 상향조절을 촉발시켜, T 세포 기능을 조정한다. 따라서, 선천적 면역은 후천적 면역과 밀접하게 연결되어 있고, 후천적 반응의 전개 및 조절에 영향을 미칠 수 있다.
TLR는 톨/IL-1 수용체 (TIR) 상동성 도메인으로 불리는 보존 영역을 포함하는 NH2-말단 세포외 류신-풍부 반복 도메인 (LRR) 및 COOH-말단 세포내 꼬리를 특징으로 하는 I형 막횡단 수용체류이다. 상기 세포외 도메인은 리간드 결합에 연관되는 것으로 여겨지는 가변수의 LRR을 포함한다. 현재까지 11개의 TLR이 인간 및 마 우스에서 기술되었다. 이들은 리간드 특이성, 발현 유형 및 그들이 유발할 수 있는 표적 유전자에서 각각 상이하다.
TLR (면역 반응 변경자 (IRMS)로도 공지됨)을 통해 작용하는 리간드, 예를 들어, 미국 특허 제4689338호에 기술된, 성병 사마귀 치료를 위한 이미퀴모드 제품을 비롯한 이미다조퀴놀린 유도체 및 WO 98/01448 및 WO 99/28321에 기술된 아데닌 유도체가 개발되었다.
상기 특허 출원은 바이러스성 또는 알레르기성 질환 및 암 치료에 유용한 TLR7을 통해 작용하는, 면역-조정 특성을 갖는 일종의 이미다조퀴놀린 화합물류를 기술한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
Figure 112009068263503-PCT00001
식 중,
R1은 할로겐, 시아노, 히드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 C1-C6 알킬을 나타내고;
Z1은 C2-C6 알킬렌 또는 C3-C8 시클로알킬렌기를 나타내고;
X1은 NR5, >N-COR5, CONR5, NR5CO, SO2NR5, >N-SO2R5, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR6CONR5, S(O)p 또는 O를 나타내고;
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
각각의 R2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 C1-C3 알킬술피닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1 - 6알콕시로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 Ra는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1 -3 알킬티오, C1 -3 알킬술포닐 및 C1-3 알킬술피닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10을 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤 테로시클릭 고리, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 마지막 2개의 기는 NR7R8 또는 R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
R5는 C2-C6알킬렌기 Z1 내의 탄소 원자에 연결되어 질소를 포함하는 4원 내지 7원의 포화 고리를 형성할 수 있는 C1-C6 알킬렌이되, 단, X1이 >N-SO2R5인 경우, R5는 수소를 나타내지 않고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10a를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 마지막 2개의 기는 할로겐, 시아노, S(O)qR11, OR12, CO2R12, OC(O)R12, SO2NR12R13, CONR12R13, NR12R13, NR12SO2R14, NR12COR13, 또는 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10b를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테 로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, S(O)qR15, OR15, CO2R15, COR15, OC(O)R15, SO2NR15R16, CONR15R16, NR15R16, NR15SO2R17, NR15COR16, NR15CO2R16, 헤테로아릴, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 마지막 2개의 기는 시아노, S(O)qR18, OR18, CO2R18, SO2NR18R19, CONR18R19 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R9는 할로겐, 시아노, CO2R20, S(O)qR20, OR20, SO2NR20R22, CONR20R22, NR20SO2R21, NR20CO2R21, NR20COR22, 또는 고리 기 NR10c를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R10, R10a, R10b 및 R10c는 독립적으로 수소, CO2R23, S(O)qR23, COR24, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, OR25 또는 NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R6, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R22, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으 로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
R14, R17, R21 및 R23은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C5-C12 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원의 문맥에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 알킬 치환기 또는 치환기 중 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이들은, 예를 들어 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. C1-C6 알킬 기/잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 유사하게, 알킬렌 기/잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1-C6 알킬렌 기/잔기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌을 포함한다. 알케닐 또는 알키닐기는 불포화 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 화학식 I에서, 하나 이상의 치환기가 S(O)p 또는 S(O)q 기 또는 잔기를 포함하거나 또는 한 치환기가 2개 이상의 S(O)p 또는 S(O)q를 포함하는 경우, 각각의 "p" 또는 각각의 "q"는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타낸다는 것을 인식하여야 한다. 예를 들어, R7이 2개의 S(O)qR11 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬기를 나타내는 경우, 각각의 "q"는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 같은 방식으로, 하나 이상의 그러한 기가 있는 "R11" 기 각각은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
시클로알킬 또는 카르보사이클기는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 고리이다.
헤테로시클릭기는 포화이거나, 부분적으로 불포화이거나 또는 불포화일 수 있고, 3개 내지 20개의 원자를 포함하고, 최소한 1개 및 적합하게는 1개 내지 4개의 원자가 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자인 고리이다. 고리는 모노시클릭 고리, 융합 고리, 가교 고리 또는 스피로 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계일 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 약 3개 내지 12개의 고리 원자, 적합하게는 3개 내지 7개의 구성 원자를 고리 내에 포함하고, 이 중 1개 내지 5개는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 바이시클릭 헤테로사이클은 고리 내에 7개 내지 17개의 원자, 적합하게는 7개 내지 12개의 구성 원자를 포함한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 약 7개 내지 약 17개의 고리 원자, 적합하게는 7개 내지 12개의 고리 원자를 포함한다. 바이시클릭 헤테로시클릭 고리는 융합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리계일 수 있다.
포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기의 예로는 시클릭 에테르 (옥시란), 예컨대 에틸렌옥시드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 치환된 시클릭 에테르 를 포함한다. 질소를 포함하는 헤테로사이클은, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로트리아진, 테트라히드로피라졸 등을 포함한다. 황을 포함하는 전형적인 헤테로사이클은 테트라히드로티오펜, 디히드로-1,3-디티올-2-일 및 헥사히드로티에핀-4-일을 포함한다. 기타 헤테로사이클은 디히드로-옥사티올-4-일, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 포함하는 헤테로사이클에, SO 또는 SO2 기를 포함하는 산화된 황 헤테로사이클도 또한 포함된다. 테트라히드로티오펜의 술폭시드 및 술폰 형태도 포함된다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 갖는 적합한 헤테로시클릴기는, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
사실상 방향족인 헤테로시클릭기는 "헤테로아릴"기로 지칭된다. 상기 기는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개 내지 4개) 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 용어 헤테로아릴은 1가 및 2가 종을 둘다 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티 아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3 d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 최소한 1개의 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리이고, 하나 이상의 기타 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 비-방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화인 고리, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐인 고리계를 포함한다.
바람직한 헤테로아릴기는 N, S, O로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 방향족 고리 또는 6,6- 또는 6,5-융합된 바이시클릭 고리이다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸 및 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8- 나프티리딘, 프테리딘 및 퀴놀론을 포함한다.
바람직하게는 R1은 C1 - 3알콕시, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸로 임의로 치환되는 직쇄 C1 - 6알킬기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, Z1은 C2 - 6알킬렌, 특히 직쇄 C2 - 6알킬렌기, 예를 들어 직쇄 C2 - 4알킬렌기이다. Z1의 특정 예로는 n-프로필렌이 있다.
특정 실시양태에서, X1은 NR5, >N-COR5, NR5CO, NRR5SO2 또는 >N-SO2R5를 나타낸다. 명확하게 하기 위해서, X1의 정의 내에서, 처음 나타나는 원자는 Z1 기에 연결된다. 따라서, X1이 SO2NR5인 경우, 황 원자는 Z1 기에 연결되고, 질소 원자는 Y1 기에 연결된다.
또다른 실시양태에서, X1은 NR5 또는 >N-COR5를 나타낸다.
R6이 임의의 X1 기에 존재하는 경우, 적합하게는 수소 또는 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다.
X1의 특정 예로는 NR5 기가 있다.
또다른 X1 기의 특정 예로는 >N-COR5가 있다.
R5 기의 특정 예로는 수소 또는 NR7R8 또는 R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이 있고, 여기서 R7, R8 및 R9는 상기 정의된 것과 같다.
예를 들어, R5는 NR7R8 또는 R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 R7, R8 및 R9는 상기 정의된 것과 같다.
특히, R5는 NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 특히 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 것과 같다.
추가의 실시양태에서, R5는 C2-C6 알킬렌기 Z1 중 탄소 원자에 연결되어 질소를 포함하는 4원 내지 7원의 포화 고리를 형성할 수 있는 C1-C6 알킬렌이다. 특히, R5는 Z1 쇄 중 탄소 원자에 연결되어, 예를 들어, X1이 NR5인 경우, 피페리딘 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Y1은 C1-C6 알킬렌, 예컨대 CH2 기를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, A가 헤테로아릴기인 경우, 적합하게는 6개의 원자를 포함하는 (이 중, 1개 또는 2개는 질소임) 모노시클릭 고리이다. 따라서, 헤테로아릴기 A의 특정 예로는 피리딜 및 피리미디닐, 적합하게는 피리딜을 포함한다.
고리 A의 특정 예로는 페닐이 있다.
존재하는 경우, R2는 적합하게는 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, C1-C3 히드록시알킬, 예컨대 히드록시메틸, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, C1-C3 할로알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C1 -3 알킬티오, 예컨대 메틸티오, C1 -3 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐 또는 C1 -3 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐이다.
그러나, n은 바람직하게는 0이다.
특정 실시양태에서, R3은 C1 -4 알콕시기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필 및 n-부틸을 포함한다. R3의 특정 예로는 n-부틸이 있다. 알콕시 치환된 알킬기 R3의 특정 예로는 에톡시메틸 및 메톡시에틸이 있다.
존재하는 경우, 각각의 Ra는 적합하게는 독립적으로 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, C1-C3 히드록시알킬, 예컨대 히드록시메틸, C1-C3 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, C1-C3 할로알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C1 -3 알킬티오, 예컨대 메틸티오, C1 -3 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐 또는 C1 -3 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐을 나타낸다.
그러나, m은 적합하게는 0이다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10a를 포함하는 3원 내지 8원 또는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 또는 C5-C6 시클로알킬을 나타내고, 마지막 2개의 기는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)qR11, OR12, CO2R12, OC(O)R12, SO2NR12R13, CONR12R13, NR12R13, NR12SO2R14, NR12COR13, 또는 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10b를 포함하는 3원 내지 8원 또는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 기로 임의로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고 리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개) 추가의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)qR15, OR15, CO2R15, COR15, OC(O)R15, SO2NR15R16, CONR15R16, NR15R16, NR15SO2R17, NR15COR16, NR15CO2R16, 헤테로아릴 (특히 피리미디닐), C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 펜타플루오로에틸), C3-C8 또는 C5-C6 시클로알킬 및 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 치환기로 임의로 치환되고, 마지막 2개의 기는 시아노, S(O)qR18, OR18, CO2R18, SO2NR18R19, CONR18R19 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 기로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 고리 기 O 또는 NR10a를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)qR11, OR12, CO2R12, OC(O)R12, SO2NR12R13, CONR12R13, NR12R13, NR12SO2R14, NR12COR13, 또는 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10b를 포함하는 3원 내지 8원 또는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 기로 임의로 치환된 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 고리 기 O 또는 NR10a를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)qR11, OR12, CO2R12, OC(O)R12, SO2NR12R13, CONR12R13, NR12R13, NR12SO2R14, NR12COR13, 또는 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10b를 포함하는 3원 내지 8원 또는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 고리 기 O 또는 NR10a를 포함하는 5원 또는 6원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예컨대, 테트라히드로피라닐 또는 N-아세틸피페리디닐) 또는 OR12로 임의로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
별법의 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 8원, 특히 4원 내지 7원 또는 5원 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, S(O)qR15, OR15, CO2R15, COR15, CONR15R16, NR15CO2R16, 헤테로아릴 및 C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 치환기로 임의로 치환되고, 상기 알킬기는 시아노, S(O)qR18, OR18, CO2R18, SO2NR18R19, CONR18R19 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에 따라, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리 질소 원자 및 임의로 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 S(O)qR15, OR15, CO2R15, COR15, CONR15R16, NR15CO2R16, 피리미디닐 및 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 알킬기는 OR18 및 CO2R18로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 예로 하기 화합물과 그의 제약상 허용가능한 염을 포함 한다:
메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((4-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트 디-트리플루오로아세테이트 염,
메틸 [4-({[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필][2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)페닐]아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-(디메틸아미노)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-(에틸(메틸)아미노)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(메틸술포닐)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(R)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프 로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
에틸 4-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
에틸 2-(1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트,
메틸 1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1- 일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
(S)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(R)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1- 일)프로필)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(부틸(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디프로필아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(아제티딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
(R)-메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(에틸카르바모일)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이 미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((2-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 또는
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트.
본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 추가로 제공한다:
a) X1이 NR5 기인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009068263503-PCT00002
(식 중, Z1, R3, Ra 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L1은 이탈기임)
Figure 112009068263503-PCT00003
(식 중, Y1, R1, R2, R5, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같음); 또는
(b) X1이 NR5 기이고, Y1이 C1-C6 알킬렌인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009068263503-PCT00004
(식 중, Ra, R3, R5, Z1 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
Figure 112009068263503-PCT00005
(식 중, R1, R2, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, Y2는 결합 또는 C1-5 알킬렌기임); 또는
(c) X1이 NR5 기, O 또는 S인 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009068263503-PCT00006
(식 중, X3은 NR5 기, O 또는 S이고, Z1, R3, R5, Ra 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
Figure 112009068263503-PCT00007
(식 중, Y1, R1, R2, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L2는 이탈기임); 또는
(d) X1이 S(O)p 기 (p는 1 또는 2)인 경우, X1이 S인 화학식 I의 화합물을 산화시키거나; 또는
(e) X1이 NR5CO, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR6CONR5 기인 경우, 하기 화학식 IVA의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009068263503-PCT00008
(식 중, Ra, R3, Z1 및 m은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같고, R5a는 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같은 R5 또는 R6 기임)
Figure 112009068263503-PCT00009
(식 중, L3은 이탈기, 예컨대 할로이고, X2는 각각 CO, SO2, CONR6 또는 CONR5 기이고, Y1, R1, R2, A 및 n은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같음); 또는
(f) X1이 CONR5 또는 SO2NR5인 경우, 하기 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 것과 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009068263503-PCT00010
(식 중, X4는 활성화된 산, 예컨대, 산 클로라이드 또는 SO2Cl이고, Ra, R3, Z1 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음); 또는
(h) X1이 >N-COR5 또는 >N-SO2R5인 경우, 화학식 I의 화합물 (X1은 NR5이고, 여기서 R5은 수소임)을 하기 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물과 각각 반응시키고
L4-COR5
L4-SO2R5
(식 중, L4는 이탈기, 예컨대 클로로와 같은 할로이고, R5는 화학식 I과 관련하여 정의됨);
그 후에, 경우에 따라 또는 필요한 경우, 다음 단계:
● 수득한 화합물을 추가의 화학식 I의 화합물로 변환
● 임의의 보호기의 제거
● 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염의 형성
중 하나 이상을 실시한다.
상기 반응 (a) 및 (c)에서, 적합한 이탈기 L1 및 L2는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 염소뿐만 아니라 활성화된 알코올, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트이다. 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 1-메틸-2-피롤리딘온 또는 N,N-디메틸포름아미드에서, 예를 들어, 0 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 실시할 수 있다. 상기 반응은 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적절하게 실시할 수 있다.
과정 (b)에서, 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리딘온, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라히드로푸란에서, 예를 들어, 0 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 실시할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 A에 설명된 것과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009068263503-PCT00011
(식 중, Ra, m, R3 및 Z1은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같고, P는 보호기임)
화학식 B의 화합물은 화학식 A의 화합물을 니트로화시켜 제조한다. 적합한 니트로화제는 질산을 포함한다. 상기 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 프로 피온산과 같은 유기산에서 실시한다. 상기 반응은 승온에서, 예를 들어 실온 내지 150 ℃에서 실시할 수 있다.
화학식 C의 화합물은 화학식 B의 화합물을 티오닐 클로라이드 및 DMF의 혼합물과 반응시켜 아릴 클로라이드를 수득한 후, 아미노알칸올로 치환시켜서 제조할 수 있다. 염소화는 적합하게는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 승온에서 실시한다. 아미노알칸올을 이용한 클로라이드의 치환은 적합하게는 트리에틸아민과 같은 염기 또는 후니그 염기의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서, 0 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 실시한다.
화학식 D의 화합물은 히드록시 말단기에 적합한 보호기를 첨가하여 제조한다. 예를 들어, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]에 약술된 통상의 화학을 사용하여 실시할 수 있다. 히드록시기에 대한 적합한 보호기 P는, 예를 들어, 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질, 또는 실릴기, 예를 들어 tert-부틸(디메틸)실릴이다.
화학식 D의 화합물은 또한 상기와 같은 조건을 사용하여 보호된 아미노알칸올을 화학식 B의 화합물에 첨가하여 제조할 수 있다.
이후, 화학식 D의 화합물을 환원시켜 화학식 E의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 환원제는 아세트산과 같은 적합한 용매 중 철 분말 또는 적합한 촉매, 예컨대 15%의 염화 니켈의 존재 하에 메탄올과 같은 적합한 용매 중 나트륨 보로히드라이드 또는 수소화 반응을 포함한다. 적합한 수소화 반응의 조건은 적합한 촉매, 예컨대 1% 탄소 상 백금 촉매의 존재 하에, 승압, 예를 들어 2 내지 5 바 (Bar)에서 수소 가스의 사용을 포함한다. 반응은 적합하게는 실온에서 실시한다.
이후, 화학식 E의 화합물을 고리화시켜 화학식 F의 화합물을 형성한다. 적합한 고리화 조건은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, N-메틸 피롤리딘온과 같은 적합한 용매에서 산 클로라이드와의 반응, 또는 순수한 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 커플링 시약 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, N-메틸 피롤리딘온과 같은 적합한 용매에서 산과의 반응을 포함한다. 별법으로, 화학식 F의 화합물은 N-메틸 피롤리딘온과 같은 적합한 용매에서, 10 mol% 톨루엔 황산과 같은 적합한 촉매의 존재 하에 오르토에스테르와의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 승온에서, 예를 들어, 30 내지 150 ℃에서 실시한다.
화학식 F의 화합물은 메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소와 같은 산화제와의 반응에 의해 화학식 G의 화합물로 산화될 수 있다. 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 에탄올에서, 저하된 온도에서, 예를 들어 -10 ℃ 내지 실온의 범위에서 실시한다.
이어서, 화학식 G의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 수성 암모니아와 반응시켜 화학식 H의 화합물로 변환시킨다. 상기 반응은 적합하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서 실시한다. 적합하게는 0 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 실온에서 실시한다.
생성된 화학식 H의 화합물을 탈보호하여 화학식 J의 화합물을 수득한다. 상 기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변화한다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 별법으로, 벤질기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화 반응시켜 제거할 수 있다.
이후, 화학식 J의 생성물을 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 활성화된 알코올, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트를 형성하여 화학식 II의 화합물로 변환시킨다. 예를 들어, 클로라이드는 화학식 J의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 형성할 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 용매에서 20 내지 40 ℃의 온도에서 실시한다.
화학식 IV 및 IVA의 화합물은 하기 반응식 B에 설명된 것과 같은 유사한 경로에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009068263503-PCT00012
(식 중, Ra, m, R3 및 Z1은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같고, R5a는 화학식 IVA와 관련하여 정의된 것과 같고, P1은 아미노 보호기임)
화학식 K 또는 L의 화합물은 화학식 B의 화합물을 티오닐 클로라이드 및 DMF 의 혼합물과 반응시켜 아릴 클로라이드를 수득한 후, 이를 디-아미노 알칸, 또는 그의 보호된 형태로 치환하여 제조할 수 있다. 염소화는 적합하게는 디클로로메탄과 같은 용매에서, 바람직하게는 승온에서 실시한다. 클로라이드를 디-아미노 알칸, 또는 그의 보호된 형태로 치환하는 것은 적합하게는 트리에틸아민과 같은 염기 또는 후니그 염기의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서, 0 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 실시한다.
디-아미노알칸을 사용하는 경우, 화학식 K의 화합물은 제조된 후, 통상의 방법을 사용하여 보호되어 화학식 L의 화합물을 형성할 수 있다.
적합한 보호기 P1은, 예를 들어, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기이다. 1차 아미노기에 대한 적합한 대안의 보호기는, 예를 들어, 프탈로일기이다.
예를 들어, 화학식 D의 화합물의 환원에 대해 상기 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 L의 생성물을 환원시켜 화학식 M의 화합물을 수득할 것이다. 화학식 E의 화합물의 고리화에 대해 상기 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 N의 화합물로 고리화되고, 화학식 F의 화합물의 산화에 대해 상기 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 Q의 화합물로 산화되고, 예를 들어 화학식 H의 화합물의 제조에 대해 상기 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여, 상기 생성물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 수성 암모니아와 반응시켜 화학식 S의 화합물을 형 성할 수 있다.
생성된 화학식 S의 화합물을 탈보호하여 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 변화한다. 따라서, 예를 들어, 알콕시카르보닐기는 알칼리 금속 수산화물과 같은 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 별법으로, 알콕시카르보닐기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 하에 수소화 반응시켜, 또는 루이스 산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리하여 제거할 수 있다. 프탈로일 보호기는 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있다.
반응식 B에서 적합하게는, R5는 추후, 예를 들어 화학식 IV의 화합물이 화학식 I의 화합물로 변환되면 상이한 R5 기로 변환될 수 있는 수소이다.
X1이 NR5인 화학식 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R5NH2
커플링 조건은 반응 (a) 및 (c)에 대해 상기 기술된 것과 유사할 것이다.
화학식 I의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 기타 화학식 I의 화합물로 변환할 수 있다. 예를 들어, 상기 (h) 과정에서, R5가 수소인 화합물을 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시킬 수 있다;
<화학식 X>
L4-COR5
<화학식 XI>
L4-SO2R5
식 중, L4는 이탈기, 예컨대 클로로와 같은 할로이고, R5는 화학식 I과 관련하여 정의되었다. 상기 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및/또는 디클로로메탄에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실시한다. 적합하게는 0 내지 150 ℃의 온도를 적용한다.
유사하게, 상기 (d) 과정 중 화학식 I의 화합물의 산화는 통상의 조건 하에, 예를 들어 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 과산화수소와 반응시켜 실시할 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 에탄올에서, 예를 들어 0 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.
X4가 활성화된 산, 예컨대 산 클로라이드인 상기 화학식 IX의 화합물은 적합하게는 하기 반응식 C에 설정된 것과 같은 반응에 의해 제조된다.
Figure 112009068263503-PCT00013
반응식 C에 제시된 반응에 대해 사용된 조건들은 일반적으로 반응식 B에서의 유사 단계에서 사용된 것들과 비슷하다. 화학식 Y의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 메탄올 및 물에서, 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 화학식 Z의 화합물로 변환할 수 있다. 별법으로, 에스테르는 산성 조건 하에서, 예컨대 수성 HCl에서, 바람직하게는 승온에서 가수분해될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 티오닐 클로라이드와 같은 시약으로 산을 아실 할로겐화물, 예컨대 클로라이드로 활성화시킨 후, 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 Z의 화합물로부터 제조할 수 있다. 산 클로라이드의 형성은 그 자체로 실시하던지 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에서, 예를 들어, 0 내지 80 ℃의 온도에서 쉽게 실시할 수 있다. 이후, 활성화된 산을 화학식 III의 화합물로 처리하였다. 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드에서, 트리에틸아민과 같은 염기로, 예를 들어, 0 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 쉽게 실시할 수 있다. 별법으로, 상기 산을 커플링제, 예컨대 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 활성화할 수 있다.
X4가 SO2Cl인 상기 화학식 IX의 화합물은 화학식 II의 화합물을 아황산나트륨과 반응시킨 후, 술포네이트를 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 오염화인로 처리하여 술포닐 클로라이드를 수득하여 제조할 수 있다. 이후, 술포닐 클로라이드를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄에서, 트리에틸아민과 같은 염기로, 예를 들어, 0 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 쉽게 실시할 수 있다.
X1은 NR5이고, R5는 수소인 화학식 I의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킨 후, 화학식 R7R8NH의 아민 (R7 및 R8은 상기 정의된 것과 같음)과 반응시켜 R5가 -COCH2NR7R8인 상응하는 화학식 I의 화합물로 변환할 수 있다. 제1 단계는 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에서, 1 당량의 클로로아세틸 클로라이드로 실시한다. 적합하게는, 0 내지 50 ℃ 범위의 온도가 적용된다. 제2 단계에서, 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴에서, 과량의 아민 R7R8NH으로 실시한다. 적합하게는, 0 내지 100 ℃의 온도가 적용된다.
X1은 NR5이고, R5는 수소인 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 R5가 NR7R8로 치환된 C1-C6 알킬기 (예를 들어, 프로필)인, 상응하는 화학식 I의 화합물 L10-R5로 변환될 수 있고, 여기서 L10은 이탈기, 예컨대 클로로와 같은 할로이고, R5는 상기 정의된 것과 같다. 반응은 적합하게는 유기 용매, 예컨대 디메틸포름알데히드 또는 아세토니트릴에서, 바람직하게는 1 당량의 화학식 XX의 화합물로, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기 및 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 염의 존재 하에 실시한다. 적합하게는, 0 내지 100 ℃ 범위의 온도가 적용된다.
X1은 NR5이고, R5는 NR7R8로 치환된 C1-C6 알킬기 (예를 들어, 프로필)인 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXI의 아민 R7R8NH (식 중, R7 및 R8은 상기 정의된 것과 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009068263503-PCT00014
(식 중, L5는 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 메실레이트이고, m, Ra, R1, n, R2, R3, A, Z1 및 Y1은 상기 정의된 것과 같음)
상기 반응은 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 디옥산에서, 예를 들어, 40 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 과량의 아민 R7R8NH를 사용하여 실시할 수 있다. 첨가제로서 요오드화나트륨을 반응에서 사용할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 상응하는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009068263503-PCT00015
상기 알코올은 통상의 방법, 예를 들어, DCM과 같은 적합한 용매에서, 20 내 지 100 ℃의 온도에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 이탈기로 변환될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 상기 반응식 A에서의 경로 및 화학을 사용하여 형성할 수 있다.
화학식 III, V, VII, VIII, A, XII, XX 및 XXI의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 통상의 방법으로 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 과정에서, 시약 중 일부 관능기, 예컨대 히드록실기 또는 아미노기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기술되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드염, 브롬화수소산염, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 변환될 수 있다. 바람직한 염은 디메탄 술폰산, 모노사카린, 디사카린, 디-1-히드록시-2-나프토산 (디-지나포에이트), 디벤젠술폰산 (디-베실레이트), 만델산 및 푸마르산 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체를 포함함) 및 라세미 화합물을 비롯한 이들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도는 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 제약, 특히 톨-유사 수용체 (특히 TLR7) 활성의 조절제로서 활성을 가지며, 따라서 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들면 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발성 천식, 간헐성 및 지속성 천식 모두, 및 모든 심각도의 천식, 및 기도 과민성의 다른 원인을 비롯한 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 비롯한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 원인불명의 섬유증 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법, 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 비롯한 만성 감염에 합병된 섬유증을 비롯한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압증; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기성 비염; 비강 용종증; 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코 로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 비롯한 급성 바이러스 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판형 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산백혈구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 (Sweet) 증후군, 베버-크리스챤 (Weber-Christian) 증후군, 다형성 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성증 병변; 고정 약물 발진을 비롯한 약물-유발 장애;
3. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염을 포함하는 감염;
4. 비뇨생식기: 간질성 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너 (Hunner) 궤양을 비롯한 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 수란관염; 외음부-질염; 페이로니 (Peyronie) 질환; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
5. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성의 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 기타 자가-면역성 및 알레르기성 장애: 예를 들어, 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염, 그레이브즈 (Graves) 질환, 에디슨 (Addison) 질환, 진성 당뇨병, 특발성 자반증, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 (Sazary) 증후군;
7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 보통의 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 계통, 예컨대 호지킨 (Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종에 영향을 미치는 악성 종양의 치료; 전이성 질환 및 종양의 재발, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료를 포함함;
8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 보통 사마귀, 발바닥 사마귀, 간염 B, 간염 C, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아 질환, 예컨대 결핵 및 조형결핵균, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 수막염, 주폐포자충, 크립토스포리디움증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노소마 감염 및 리슈마니아증.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 안테드럭 (antedrug) 특성을 갖는다. 안테드럭은 전신성 순환에 들어가자마자 쉽게 배출가능한 더 낮은 활성 형태로 생체내 변화를 겪음으로써, 전신성 부작용을 최소화하도록 설계된 활성 합성 유도체로서 정의된다. 따라서, 투여하자마자, 본 발명의 화합물은 쉽게 효소적으로 분해되어 상당히 감소된 의학적 효과를 갖는 분해 생성물을 산출한다. 본 명세서에서 정의한 것과 같은 의학적 효과는 특이적으로 인터페론을 유발하는 활성 및/또는 IL-4/IL-5 생성의 억제 활성을 비롯한 본 발명의 화합물의 약리 활성을 의미한다.
분해 생성물의 의학적 효과는 본 발명의 화합물 (즉, 모 화합물)의 의학적 효과보다 바람직하게는 10배, 보다 바람직하게는 100배 낮다.
약리 활성은 당업계에 공지된 방법, 바람직하게는 시험관내 평가 방법, 예컨대 상업적으로 이용가능한 ELISA 키트 또는 본 명세서의 실시예 7에 기술된 생물학적 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위해서 앞서 본원에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 앞서 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법"은 또한, 반대로 특정하지 않는 경우, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"는 이에 따라 해석되어야 한다.
예방은 특히 앞서 언급한 대상 질환 또는 상태를 겪고 있는, 또는 증가된 위 험의 대상 질환 또는 상태에 있는 것으로 생각되는 사람의 치료와 연관이 있는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발전할 위험이 있는 사람들은 일반적으로 상기 질환 또는 상태의 가족력이 있거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 특히 상기 질환 또는 상태가 발전하기 쉬운 것으로 확인된 사람들을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병의 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 앞서 정의된 항암 치료는 단일 요법으로서 적용되거나 또는 본 발명의 화합물에 추가하여, 통상의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 하나 이상의 범주의 항종양제를 포함할 수 있다:
(i) 종양내과에서 사용되는 기타 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르, 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이 소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침습 작용제 (예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825; 문헌 [J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661])와 같은 c-Src 키나제 류 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테아제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴 (Herceptin)™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 [에르비툭스 (Erbitux), C225]) 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체; 상기 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피성 성장 인자 류의 억제제 (예를 들어, EGFR 류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 류의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 류의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, Ras/Raf 신호 전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호 전달 억제제, 간세포 성장 인자 류의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함하고;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 작용제 [예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (아바스틴 (Avastin)™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 중 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭 시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 중 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법제, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 요법제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 요법제;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨을 이용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개별특이적 항체 를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
본 발명은 또한 앞서 본원에서 정의된 것과 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 (예를 들어, 천식 또는 COPD)의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
상기-언급된 치료학적 용도를 위해서, 투여량은 물론 적용되는 화합물, 투여 방식, 목적한 치료 및 지시된 장애에 따라 변화할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 흡입하는 경우, 0.05 μg/체중kg 내지 100 μg/체중kg일 것이다. 별법으로, 화합물을 경구로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 μg/체중kg 내지 100 mg/체중kg일 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 사용할 수 있으나, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 과정은, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 개시되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량% 및 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이다 (모든 중량%는 총 조성에 기초하였음).
본 발명은 또한 앞서 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 앞서 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어, 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건식 분말 제제, 예를 들어, 터부할러 (Turbuhaler)®로 알려진 흡입기기 중 제제의 형태로 국소로 (예를 들어, 피부로 또는 폐 및/또는 기도로) ; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태의 경구 투여로; 또는 주사를 위한 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼 형태의 비경구 투여로 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함); 또는 좌제 형태의 직장 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (제약상 허용가능한 염을 포함함)의 건식 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해서, 화합물은 바람직하게는 미세하게 분쇄된다. 미세하게 분쇄된 화합물은 바람직하게는 10 μm 미만의 질량중위직경을 갖고, 분산제, 예컨대 그의 C8-C20 지방산 또는 염 (예를 들어, 올레산), 담즙산염, 안지질, 알킬 사카라이드, 퍼플루오르화 또는 폴리에톡실화 계면활성제, 또는 기타 제약상 허용가능한 분산제의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 건식 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 상기 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동성 건식 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 미세하게 분쇄된 본 발명의 화합물을 담체 물질, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알코올, 또는 기타 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 별법으로, 미세하게 분쇄된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 목적 용량의 활성 화합물을 각각 포함하는 경질 젤라틴 캡슐로 조제할 수 있다.
또다른 가능성은 미세하게 분쇄된 분말을 흡입 과정 중 해체되는 구체로 가공 처리하는 것이다. 상기 구형화 분말을 다중 용량 흡입기의 약물 저장소, 예를 들어, 환자에 의해 흡입되는 목적 용량을 계량하는 투여 단위가 있는 터부할러®에 채울 수 있다. 이러한 시스템과 함께, 활성 성분은, 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이, 환자로 전달된다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리 에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후, 정제로 압축할 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기 기술된 것과 같이 제조된 중심을, 예를 들어, 아라비아 검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 상기-언급된 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액의 형태일 수 있고, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 농후제로서 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태들의 치료를 위해 사용되는 기타 화합물과 함께 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위하여 동시에 또는 순차적으로 또는 또다른 치료제와 합한 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히 염증성 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 레미카드, CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대, 엔브렐); 비-선택적인 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신으로 투여됨) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내, 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제와 같은 작용제와 합할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트 (Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 제네카 (Zeneca) ZD-2138과 같은 메톡시테트라히드로피란; 화합물 SB-210661; L-739,010과 같은 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물; L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물; 또는 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 인돌 또는 퀴놀린 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, L-651,392와 같은 페노티아진-3-1; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물; 온타졸라스트와 같은 벤족살라민; BIIL 284/260과 같은 벤젠카르복스이미다미드; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4)에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 포스포디에스터라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소형 PDE4D 억제제 또는 PDE5 억제제를 비롯한 선택적 PDE 동종효소 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 경구, 국소 또는 비경구로 적용되는 히스타민 1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 히스타민 4형 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효 능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제를 비롯한 항콜린성 작용제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관 한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 케모킨 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 족에 대해서); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 족에 대해서) 및 CX3CR1 (C-X3-C 족에 대해서)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 시토킨 신호 전달 경로에 작용하는 작용제를 포함하는, 시토킨, 또는 알파-, 베타-, 및 감마-인터페론을 비롯한 시토킨 기능 조절제; IL 1 내지 15를 비롯한 인터류킨 (IL), 및 인터류킨 길항제 또는 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 항-IgE와 같은 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 (오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 또다른 전신 또는 국소로 적용되는 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입성 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료용 요법제와 조합하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 요법제로는 다음을 들 수 있다:
(i) 종양내과에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필 로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침습 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 류의 억제제 (예를 들어, EGFR 류의 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 류의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 류의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 기타 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 요법제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 요법제;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨을 이용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개별특이적 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
본 발명은 하기의 설명적 실시예를 참고로 하여 추가로 설명될 것이다.
실험
다르게 언급하지 않는 한, 유기 용액은 황산마그네슘으로 건조시킨다. RPHPLC는 적절한 경우 아세토니트릴, 및 수성 암모늄 아세테이트, 암모니아, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 완충액으로서 사용하는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C8, Xterra, Xbridge 또는 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) 컬럼을 이용하는 역상 정제용 HPLC를 의미한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔상에서 실시하였다. SCX로 처리하는 것은 혼합물을 SCX 상에 흡수시키고, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세토니트릴로 용리한 후, 유리 염기 생성물이 수성 암모니아/메탄올과 용리하는 것을 의미한다.
하기 약어들을 사용하였다;
EtOAc: 에틸 아세테이트
DCM: 디클로로메탄
NMP: N-메틸피롤리딘온
NBS: N-브로모숙신이미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
THF: 테트라히드로푸란
MeOH: 메탄올
TFA: 트리플루오로아세트산
HCl: 염화수소
K2CO3: 탄산칼륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
TEA: 트리에틸아민
MeCN: 아세토니트릴
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
rt: 실온
h: 시간
min: 분
M: 몰농도
MS: 질량 분석법
PyBop: 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
APCI: 대기압 화학적 이온화 방법
ESI: 전자분무 이온화 방법
NMR: 핵자기공명
기기 상세:
XRPD - 0.02° 증분 당 100-초 노출시키는 2° 내지 40° 2θ 스캔 범위에 걸친 θ-θ 배열의 PANalytical CubiX PRO 기기. X-선은 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 롱-파인 포커스 (copper long-fine focus)에 의해 생성되었다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 데이타를 약 2 mg의 화합물이 위치한 0점 백그라운드 홀더에서 수집하였다. 상기 홀더는 단일 실리콘 결정을 비-회절면에 따라 절단한 후, 광학적 평면 말단에서 연마하여 단일 실리콘 결정으로부터 제조하였다. 이 표면 상의 X-선 투사는 브래그 (Bragg) 종결에 의해 무효화되었다.
DSC 온도기록도는 알루미늄 팬 및 구멍난 덮개가 있는 TA Q1000 시차 주사열량계 (Differential Scanning Calorimeter)를 이용하여 측정하였다. 샘플 중량은 0.3 내지 5 mg으로 다양하였다. 상기 절차를 질소 기체 흐름 (50 mL/분) 하에 수행하고, 온도는 분당 10℃의 일정한 온도 증가 속도로 25 내지 300℃에서 연구하였다.
실시예 1
메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00016
(i) 3- 니트로퀴놀린 -4-올
4-히드록시퀴놀린 (22.2 g) 및 프로피온산 (200 mL)을 합하고, 125 ℃로 가열하였다. 질산 (21.5 mL)을 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 추가로 15분간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에탄올로 희석하고, 고체를 진공 여과하여 수집하였다. 고체를 에탄올로 세척하고, 물로 세척하고, 다시 에탄올로 세척하였다. 잔류물을 에탄올에서 환류하고, 뜨거운 혼합물을 여과하고 건조시켜 부제 화합물 (수율: 22 g)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00017
( ii ) tert -부틸 {3-[(3- 니트로퀴놀린 -4-일)아미노]프로필} 카르바메이트
DCM (100 mL) 중 3-니트로퀴놀린-4-올 (8.15 g)의 교반 용액에 DMF (3.33 mL) 및 티오닐 클로라이드 (3.47 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하여 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, DCM (20 mL) 중 (3-아미노프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.3 g) 및 Et3N (6.5 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, DCM으로 생성물을 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여 과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 부제 화합물 (13 g)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00018
( iii ) tert -부틸 {3-[(3- 아미노퀴놀린 -4-일)아미노]프로필} 카르바메이트
단계 (ii)로부터의 생성물 (12 g)을 건식 THF (250 mL)에 용해시키고, 1% Pt/C 촉매 (3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 수소화시켰다 (H2 압력: 3 바). 생성물을 유리섬유 여과지로 여과하고, DCM 중 4% MeOH로 용리하는 중성 산화 알루미늄 컬럼으로 정제한 후, RPHPLC로 추가로 정제하여 부제 화합물 (수율: 1.3 g)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00019
( iv ) tert -부틸 [3-(2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
단계 (iii)으로부터의 생성물 (1.23 g)을 NMP (25 mL)에 용해시키고, 발레릴 클로라이드 (0.46 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 24 시간 동안 50 ℃로 가열한 후, 2일간 80 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 DCM에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 여과액을 DCM 중 10% MeOH로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 부제 화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00020
(v) tert -부틸 [3-(2-부틸-5-옥시도-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
단계 (iv)로부터의 생성물 (0.9 g)을 DCM (25 mL)에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.203 g)을 첨가하고, 반응물이 실온으로 데워지도록 두었다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.30 g)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산수소나트륨 용액에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 부제 화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 399
( vi ) tert -부틸 [3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.43 g)를 0 ℃에서 DCM (25 mL) 및 수산화암모늄 용액 (35%, 2.5 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.9 g)의 격렬하게 교반한 혼합물에 나누어 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐 혼합물이 실온으로 데워지도록 둔 후, 물과 DCM 사이에 분배하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 고체 생성물을 디에틸에테르로 처리하여 부제 화합물 (0.6 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 398
( vii ) 1-(3-아미노프로필)-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민
단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.6 g)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 MeOH 중 암모니아 용액 (3.5%)으로 용리하는 SCX 수지로 정제하였다 (수율: 380 mg).
Figure 112009068263503-PCT00021
( viii ) 메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
단계 (vii)로부터의 생성물 (55 mg)을 메틸(4-포르밀페닐)아세테이트 (0.0329 g)와 합하고, THF (15 mL)에서 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (0.015 g)를 첨가한 후, MeOH (3 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, RPHPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 17 mg).
Figure 112009068263503-PCT00022
실시예 2
메틸 2-(3-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00023
실시예 1의 방법으로 메틸 (3-포르밀페닐)아세테이트 (34 mg)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (13 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00024
실시예 3
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00025
실시예 1로부터의 생성물 (15 mg)을 DMF:DCM의 혼합물 (1:1, 5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸글리실 클로라이드 히드로클로라이드 염 (8 mg) 및 Et3N (0.01 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸글리실 클로라이드 히드로클로라이드 염 (0.050 g) 및 Et3N (0.06 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 RPHPLC로 정제하였다.
Figure 112009068263503-PCT00026
실시예 4
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00027
실시예 3의 방법으로 실시예 2로부터의 생성물 (27 mg)을 사용하여 표제 화합물 (3 mg)을 무색의 검으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00028
실시예 5
메틸 2-(3-((4-((4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 디- 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112009068263503-PCT00029
(i) 2-( 에톡시메틸 )-1-(피페리딘-4- 일메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민, 디- 트리플루오로아세테이트 염
상기 부제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)-(vii)의 방법으로 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 에톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
MS: APCI (+ve): 340
( ii ) 메틸 2-(3-((4-((4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 디- 트리플루오로아세테이트 염
DMF (5 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.14 g), 메틸 [3-(브로모메틸)페닐]아세테이트 (0.07 g) 및 K2CO3 (0.25 g)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, RPHPLC로 정제하였다. 생성물을 메탄올/TFA의 혼합물 (4 mL, 10/1)에 용해시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 처리하였다 (수율: 25 mg).
Figure 112009068263503-PCT00030
실시예 6
메틸 [4-({[3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필][2-(디메틸아미노)에틸]아미노} 메틸 ) 페닐 ]아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00031
(i) N-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }프로필)-3- 니트로퀴놀린 -4-아민
DCM (70 mL) 중 3-니트로-퀴놀린-4-올 (5 g)의 교반 용액에 DMF (2.3 mL)를 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 (2.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-1-아민 (6 g)을 첨가한 후, Et3N (12 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산으로 처리하여 부제 화합물 (8.7 g)을 수득하였다.
MS: ESI (+ve): 362
( ii ) N 4 -(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }프로필)퀴놀린-3,4- 디아민
아세트산 중 단계 (i)로부터의 생성물 (8.5 g), 철 분말 (14 g)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다 (수율: 4.85 g).
MS: ESI (+ve): 332
( iii ) 3-(2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필 펜타노에이트
발레릴 클로라이드를 실온에서 NMP 중 단계 (ii)의 생성물 (4.85 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 6 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 냉각시키고, EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하였다 (수율: 2.15 g).
MS: ESI (+ve): 368
( iv ) 3-(2-부틸-5- 옥시도 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필 펜타노에이트
3-클로로퍼옥시벤조산 (1.6 g)을 5 ℃에서 DCM (30 mL) 중 단계 (iii)의 생성물 (2.15 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 두고, 18 시간 동안 교반하고, DCM과 포화 아황산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증 발시켰다 (수율: 1.77 g).
MS: ESI (+ve): 384
(v) 3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로판-1-올
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.93 g)를 실온에서 DCM (50 mL) 및 수산화암모늄 용액 (35%, 5 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (1.77 g)의 격렬하게 교반한 혼합물에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (40 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시킨 후, 6 M NaOH 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (수율: 965 mg).
MS: ESI (+ve): 299
( vi ) N' -[3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필]-N,N-디메틸에탄-1,2- 디아민
DCM (20 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (0.96 g) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시킨 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RPHPLC로 정제하였다 (수율: 0.512 g).
MS: APCI (+ve): 369
( vii ) 메틸 [4-({[3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필][2-(디메틸아미노)에틸]아미노} 메틸 ) 페닐 ]아세테이트
NMP (10 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (0.25 g), 메틸(4-포르밀페닐)아세테이트 (0.15 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.2 g)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 45 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 메틸(4-포르밀페닐)아세테이트 (0.1 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.2 g)를 추가로 첨가한 후, 45 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RPHPLC로 정제하였다 (수율: 0.035 g).
Figure 112009068263503-PCT00032
실시예 7
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00033
(i) tert -부틸 [3-(2- 에톡시메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
실시예 1, 단계 (iii)으로부터의 생성물 (790 mg)을 NMP (5 mL)에 용해시킨 후, EDCI (1.44 g), HOBt (1 g), 메톡시아세트산 (0.71 mL) 및 Et3N (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 60 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 600 mg의 부제 생성물을 수득하였다.
MS APCI +ve: 385
( ii ) tert -부틸 [3-(2- 에톡시메틸 -5- 옥시도 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
상기 부제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 (v)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 401
( iii ) tert -부틸 [3-(4-아미노-2- 에톡시메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필] 카르바메이트
상기 부제 화합물을 단계 (ii)의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 400
( iv ) 1-(3-아미노프로필)-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민
상기 부제 화합물을 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단 계 (vii)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 300
(v) 메틸 2-(3-((3-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트 (199 mg)를 25 ℃에서 질소 하에 THF (20 mL) 중 단계 (iv)의 생성물 (334 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1183 mg)를 실온에서 질소 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, MeOH에 용해시켰다. 생성물을 RPHPLC로 정제하여, 25 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS APCI +ve: 462
( vi ) 메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2- 클로로아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
클로로아세틸 클로라이드 (0.059 mL)를 MeCN (2 mL) 중 단계 (v)의 생성물 (25 mg)에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비 분리하였다 (수율: 30 mg).
MS APCI +ve: 538
( vii ) 메틸 (3-{[[3-(4-아미노-2- 에톡시메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필](N,N- 디메틸글리실 )아미노] 메틸 } 페닐 )아세테이트
단계 (vi)으로부터의 생성물 (30 mg)을 DMF (2 mL)에 용해시킨 후, 디메틸아 민의 용액 (THF 중 2 M, 0.279 mL)을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RPHPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 4.5 mg).
Figure 112009068263503-PCT00034
실시예 8
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00035
(i) 2-부틸-1-(3-(1- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 )프로필)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.07 g)를 실온에서 NMP (2 mL) 중 실시예 1, 단계 (vii)로부터의 생성물 (502 mg) 및 1-메틸피페리딘-4-온 (0.21 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, SCX로 정제하였다 (수율: 335 mg).
MS: APCI (+ve): 395
( ii ) 메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로 필)(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
NMP (10 mL)에 용해시킨 메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트 (0.15 g)의 용액을 실온에서 NMP (10 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.36 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.90 g)를 혼합물에 첨가하고, 온도를 50 ℃로 높이고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메탄올 (0.5 mL)에 용해시키고, 아세트산 (0.5 mL)으로 산성화시키고, SCX로 정제하였다. 조 생성물을 추가로 RPHPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 22 mg).
Figure 112009068263503-PCT00036
실시예 9
메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00037
(i) 2-(4-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세트산
NMP (10 mL)에 용해시킨 2-(4-포르밀페닐)아세트산 (0.14 g)의 용액을 실온 에서 NMP (10 mL) 중 실시예 8, 단계 (i)로부터의 생성물 (0.34 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.90 g)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 메탄올 (0.5 mL)에 용해시키고, 아세트산 (0.5 mL)으로 산성화시키고, SCX로 정제하였다. 조 생성물을 추가로 RPHPLC로 정제하여 부제 생성물을 수득하였다 (수율: 0.25 g).
MS: APCI (+ve): 543
( ii ) 메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
황산 (1 mL)을 MeOH (10 mL) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (250 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 6.2 mg).
Figure 112009068263503-PCT00038
실시예 10
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00039
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 및 메틸 피페라진을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112009068263503-PCT00040
실시예 11
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3-(디메틸아미노)프로필)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00041
(i) 3-(3- 니트로퀴놀린 -4- 일아미노 )프로판-1- 올
티오닐 클로라이드 (6.3 mL)를 DCM (200 mL) 중 3-니트로퀴놀린-4-올 (15 g) 및 DMF (6.9 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 3-아미노-1-프로판올 (7.3 mL)을 천천히 첨가한 후, TEA (36 mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, DCM으로 세척한 후, 물로 세척하였다. DCM 여과액을 물로 세척하고, 감압 하에 증발시킨 후, 여과한 고체와 합하였다. 합한 고체를 에테르로 처리하고, 여과하여 황색 고체 (19.2 g)를 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 248
( ii ) N-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필)-3- 니트로퀴놀린 -4-아민
tert-부틸디메틸클로로실란 (18 g)을 DMF (200 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (19.2 g) 및 이미다졸 (15 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 처리하고, 여과하여 21.8 g의 황색 고체를 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 362
( iii ) N 4 -(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필)퀴놀린-3,4- 디아민
철 분말 (10 g)을 아세트산 (200 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 단계 (ii)로부터의 생성물 (20 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 3-5% MeOH로 용리하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 (10.1 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 332
( iv ) 2-부틸-1-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린
펜타노일 클로라이드 (3.7 mL)를 실온에서 질소 하에 NMP (110 mL) 중 단계 (iii)으로부터의 생성물 (10 g) 및 TEA (5 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물 을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 6 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 50-70% EtOAc/이소헥산으로 용리하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 6.58 g을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00042
(v) 2-부틸-1-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )프로필)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민
3-클로로퍼옥시벤조산 (4 g)을 0 내지 5 ℃에서 DCM (100 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (6.5 g)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 3 시간 동안 교반한 후, DCM과 수성 메타중아황산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시킨 후, 0.88 수성 암모니아 (12 mL)를 첨가한 후, 5분간 격렬하게 교반하면서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3.24 g)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, DCM과 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다 (수율: 6.7 g).
MS: APCI (+ve): 414
( vi ) 3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로판-1-올, 디히 드로클로라이드
디옥산 중 4 M HCl (12 mL)을 MeOH (100 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (6.7 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하고 건조시켰다 (수율: 5.53 g).
MS: APCI (+ve): 299
( vii ) 3-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 )프로판-1-올
DCM (100 mL) 중 단계 (vi)으로부터의 생성물 (5.53 g) 및 티오닐 클로라이드 (15 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 DMSO (10 mL), 아세토니트릴 (80 mL) 및 3-아미노-1-프로판올 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc (4×400 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과하였다 (수율: 4.21 g).
MS: APCI (+ve): 356
( viii ) 메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3-히드록시프로필)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
DMF (20 mL) 중 단계 (vii)로부터의 생성물 (2 g), 메틸 2-(3-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (1.4 g) 및 탄산칼륨 (2.1 g)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/Et3N (1000/50/3)로 용리하는 실리카상 크로마토그래프로 정제하여 2.43 g의 고체를 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 518
( ix ) 메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3- 클로로프로필 )아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
DCM (30 mL) 중 단계 (viii)로부터의 생성물 (2.43 g) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 조질의 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
MS: APCI (+ve): 536/8
(x) 메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3-(디메틸아미노)프로필)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
THF 중 디메틸아민의 용액 (2 M, 6 mL)을 실온에서 DMF (5 mL) 중 단계 (ix)로부터의 생성물 (1.17 mmol) 및 요오드화나트륨 (250 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀폐시킨 용기에서 24 시간 동안 55 ℃에서 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 RPHPLC로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르/이소헥산으로 처리하였다 (270 mg).
Figure 112009068263503-PCT00043
실시예 12
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3- 모르폴리노프로필 )아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00044
상기 표제 화합물을 실시예 11, 단계 (ix)의 생성물 (627 mg) 및 모르폴린 (1 mL)을 사용하여 실시예 11, 단계 (x)의 방법으로 백색 고체 (165 mg)로서 제조하였다.
Figure 112009068263503-PCT00045
실시예 13
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3-(에틸( 메틸 )아미노)프로필)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00046
상기 표제 화합물을 실시예 11, 단계 (ix)의 생성물 (627 mg) 및 N-에틸메틸아민 (1 mL)을 사용하여 실시예 11, 단계 (x)의 방법으로 백색 고체 (65 mg)로서 제조하였다
Figure 112009068263503-PCT00047
실시예 14
메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00048
상기 표제 화합물을 실시예 11, 단계 (ix)의 생성물 (627 mg) 및 N-메틸피페라진 (1 mL)을 사용하여 실시예 11, 단계 (x)의 방법으로 무색 검 (120 mg)으로서 제조하였다.
Figure 112009068263503-PCT00049
실시예 15
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-( 메틸술포닐 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00050
DCM (10 mL) 중 실시예 1의 생성물 (221 mg)의 용액에 2-(메틸술포닐)아세트산 (66.4 mg)을 첨가한 후, TEA (0.201 mL) 및 HATU (201 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00051
실시예 16
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)아세트아미도) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00052
실시예 1로부터의 생성물 (142 mg)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TEA (0.065 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.029 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, RPHPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00053
실시예 17
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2- 모르폴리노아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00054
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (500 mg) 및 모르폴린 (0.9 mL)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)- (vii)의 방법으로 제조하여 황색 검 (102 mg)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00055
실시예 18
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00056
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (500 mg) 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (0.97 mg)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하여 황색 검 (62 mg)을 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00057
실시예 19
메틸 2-(4-((2-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00058
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (500 mg) 및 1-아세틸피페라진 (1.2 g)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하여 백색 고체 (152 mg)를 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00059
실시예 20
(R)- 메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00060
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (500 mg) 및 R-(+)-피롤리딘-3-올 (813 mg)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하여 백색 고체 (25 mg)를 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00061
실시예 21
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00062
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (1.06 mg) 및 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.32 mg)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하여 백색 고체 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00063
실시예 22
에틸 4-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2- 옥소에틸 )벤질)아미노)-2- 옥소에틸 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure 112009068263503-PCT00064
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 에틸 피페라진-1-카르복실레이트 (339 mg)를 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:에테르의 1:1 혼합물로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (74 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00065
실시예 23
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 에틸술포닐 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00066
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 1-(에틸술포닐)피페라진 (382 mg)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 실시예 22에서와 같이 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (72 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00067
실시예 24
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00068
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 피페리딘 (183 mg)을 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (25 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00069
실시예 25
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00070
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (430 mg)를 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (87 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00071
실시예 26
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 )피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00072
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (440 mg)를 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00073
실시예 27
에틸 2-(1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )벤질)아미노)-2- 옥소에틸 )피페리딘-4-일)아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00074
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (75 mg)를 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (25 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00075
실시예 28
메틸 1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2- 옥소에틸 )벤질)아미노)-2- 옥소에틸 )피페리딘-4- 카르복실레이트
Figure 112009068263503-PCT00076
상기 표제 화합물을 실시예 1로부터의 생성물 (230 mg) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (61 mg)를 사용하여 실시예 7, 단계 (vi)-(vii)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00077
실시예 29
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00078
i) tert -부틸 3-(2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필카르바메이트
NMP (25 mL) 중 실시예 1, 단계 (iii)의 생성물 (1.9 g)에, 3-메톡시프로판산 (0.678 mL, 7.21 mmol)을 첨가한 후, 질소 하에 HATU (2.74 g) 및 TEA (0.837 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (300 mL), 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 포화 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 생성물 (3.5 g)을 수득하였다.
MS APCI +ve 385
ii ) 1-(3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )프로필)-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 5- 옥시드
상기 부제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 (v)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 401
iii ) tert -부틸 3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필카르바메이트
상기 부제 화합물을 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 400
iv ) 1-(3-아미노프로필)-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민
상기 부제 화합물을 단계 (iii)의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 (vii)의 방법으로 제조하였다.
MS APCI +ve: 300
v) 메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
THF (100 mL) 중 단계 (iv)로부터의 생성물 (1.25 g)에, 메틸 2-(4-포르밀페닐)아세테이트 (0.818 g)를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.885 g) 및 아세트산 (3 방울)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 포화 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX로 정제하여 부제 화합물 (0.73 g)을 수득하였다.
MS APCI+ve 462
vi ) 메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
MeCN (5 mL) 중 단계 (v)로부터의 생성물 (180 mg)에, 2-클로로아세틸 클로 라이드 (44.0 mg)를 0 ℃에서 첨가하고, 7 시간 동안 교반하였다. 피페리딘 (332 mg)을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 RPHPLC로 정제하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (22 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00079
실시예 30
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00080
상기 표제 화합물을 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (180 mg) 및 디메틸아민의 2 M THF 용액 (0.2 mL)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (15 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00081
실시예 31
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 사카린염
Figure 112009068263503-PCT00082
i) 메틸 2-(3-((3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 프로필아미노 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
상기 부제 화합물을 메틸 2-(4-포르밀페닐)아세테이트를 사용하여 실시예 29, 단계 (v)의 방법으로 제조하였다. 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS APCI+ve 462
ii ) 메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 사카린염
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (95 mg) 및 피페리딘 (18 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 조 생성물을 RPHPLC로 정제하여 유리 염기를 검 (44 mg)으로서 수득하고, 이를 MeOH (1 mL)에 용해시켰다. MeOH (1 mL) 중 사카린 (13.9 mg)의 용액을 첨가하고, 증발 건조시키고, EtOAc(2 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2일간 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (22 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00083
실시예 32
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00084
상기 표제 화합물을 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (455 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (549 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (52 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00085
실시예 33
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-3-(피페리딘-1-일) 프로판아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00086
DMF (5 mL) 중 실시예 29, 단계 (v)로부터의 생성물 (480 mg, 1.04 mmol)에, 3-(피페리딘-1-일)프로판산 (196 mg, 1.25 mmol) 및 HATU (475 mg, 1.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 1 mL의 메탄올을 첨가한 후, 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르:EtOAc (5:1)로 처리하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (72 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00087
실시예 34
메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)(3- 모르폴리노프로필 )아미노) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00088
실시예 29, 단계 (v)로부터의 생성물 (360 mg, 0.78 mmol)을 MeCN (10 mL)에 용해시키고, 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드 (187 mg, 0.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 무수 K2CO3 (323 mg, 2.34 mmol) 및 요오드화나트륨 (117 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 RPHPLC로 정제하고, 생성된 잔류물을 0 ℃에서 디에틸 에테르:EtOAc (5:1)로 처리하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 미황색 고체 (31 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00089
실시예 35
(S)- 메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 디사카린염
Figure 112009068263503-PCT00090
상기 표제 화합물을 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (235 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)로부터의 생성물 (549 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하여, 유리 염기를 검 (97 mg)으로서 수득하였다. 이를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, MeOH (1 mL) 중 사카린 (59 mg)의 용액을 첨가하고, 증발 건조시키고, 디에틸 에테르 (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 표제 화합물을 백색 고체 (22 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00091
실시예 36
(R)- 메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 ) 아세테 이트 디사카린염
Figure 112009068263503-PCT00092
상기 표제 화합물을 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (117 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)로부터의 생성물 (549 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하여 유리 염기를 검으로서 수득하였다. 실시예 35에서와 같이 디사카린염을 형성하여 표제 화합물을 백색 고체 (68 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00093
실시예 37
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 디사카린염
Figure 112009068263503-PCT00094
상기 표제 화합물을 피롤리딘 (73 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (55 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하여, 유리 염기를 검으로서 수득하였다. 실시예 35에서와 같이 상기 이사카린염을 형성하여 표제 화합물을 백색 고체 (29 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00095
실시예 38
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-((2- 히드록시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트 디사카린염
Figure 112009068263503-PCT00096
상기 표제 화합물을 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (549 mg) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (81 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하여 유리 염기를 검으로서 수득하였다. 실시예 35에서와 같이 상기 이사카린염을 형성하여 표제 화합물을 백색 고체 (27 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00097
실시예 39
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00098
(i) 메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2- 클로로아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
클로로아세틸 클로라이드 (0.434 mL, 5.44 mmol)를 0 ℃에서 CHCl3 (75 mL) 중 실시예 2의 생성물 (2.50 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.2 N HCl (수성, 100 mL)을 첨가하고, CHCl3 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
Figure 112009068263503-PCT00099
( ii ) 메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
아세토니트릴 (75 mL)을 잔류물에 첨가한 후, 과량의 N-2-메톡시에틸메틸아민을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용 매를 증발시켰다. 잔류물에 0.2 N HCl (수성, 100 mL)을 첨가하고, CHCl3/MeOH (20/1, 100 mL)로 추출하였다. 물 층을 NH3 (수성)로 중화시킨 후, EtOAc/헥산 (2/1, 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (266 mg)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00100
실시예 40
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(부틸( 메틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00101
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (312 mg) 및 N-부틸-N-메틸아민을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (276 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00102
실시예 41
메틸 3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디 프로필아미노 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00103
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (308 mg) 및 디프로필아민을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (250 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00104
실시예 42
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(비스(2- 히드록시에틸 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00105
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (240 mg) 및 디에탄올아민을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (130 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00106
실시예 43
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(메틸( 테트라히드로-2H-피란-4-일 )아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00107
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (260 mg) 및 N-메틸-N-테트라히드로-2H-피란-4-일아민을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (180 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00108
실시예 44
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-( 아제티딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00109
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (267 mg) 및 아제티딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (107 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00110
실시예 45
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(3- 히드록시아제티딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00111
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (202 mg) 및 3-아제티딘올을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (193 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00112
실시예 46
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00113
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (289 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00114
실시예 47
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00115
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 DL-3-피롤리딘올을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (300 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00116
실시예 48
(R)- 메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00117
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 (R)-3-피롤리딘올을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (169 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00118
실시예 49
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00119
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 피페리딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (300 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00120
실시예 50
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00121
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (600 mg) 및 4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (660 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00122
실시예 51
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로 필)-2-(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00123
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 4-메톡시피페리딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (230 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00124
실시예 52
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 디메틸카르바모일 )피페리딘-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00125
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (265 mg)으로 서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00126
실시예 53
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2- 모르폴리노아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00127
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 모르폴린을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (294 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00128
실시예 54
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로 필)-2-((2S,6R)-2,6- 디메틸모르폴리노 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00129
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (206 mg) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (232 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00130
실시예 55
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00131
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (320 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00132
실시예 56
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00133
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 1-피페라진에탄올을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (337 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00134
실시예 57
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00135
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (354 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00136
실시예 58
메틸 2-(3-((2-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00137
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (333 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00138
실시예 59
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00139
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (297 mg) 및 1-메탄술포닐-피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (286 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00140
실시예 60
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-( 아제판 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00141
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (201 mg) 및 호모피페리딘을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (221 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00142
실시예 61
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(1,4-옥사제판-4-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00143
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (257 mg) 및 호모모르폴린을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (276 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00144
실시예 62
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00145
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (200 mg) 및 N-메틸호모피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 검 (200 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00146
실시예 63
메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4- 디아제판 -1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00147
상기 표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (270 mg) 및 N-아세틸호모피페라진을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (290 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00148
실시예 64
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 에틸카르바모일 )-1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00149
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (300 mg) 및 N-에틸-1,4-디아제판-1-카르복스아미드를 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (146 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00150
실시예 65
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 메틸술포닐 )-1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00151
상기 표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 (301 mg) 및 1-(메틸술포닐)-1,4-디아제판을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하여 고체 (239 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00152
실시예 66
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로 필)-2-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00153
상기 표제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하였다. 상기 생성물 (204 mg)과 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 반응시켜 표제 화합물 (223 mg)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00154
실시예 67
메틸 2-(4-((2-(4-아세틸-1,4- 디아제판 -1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00155
상기 표제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하였다. 상기 생성물 (290 mg)과 N-아세틸호모피페라진을 반응시켜 표제 화합물 (220 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00156
실시예 68
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-( 메틸술포닐 )-1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00157
상기 표제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하였다. 상기 생성물 (293 mg)과 1-(메틸술포닐)-1,4-디아제판을 반응시켜 표제 화합물 (291 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00158
실시예 69
메틸 2-(4-((2-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)( 메틸 )아미노)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00159
상기 표제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 39의 방법으로 제조하였다. 상기 생성물 (329 mg)과 1-아세틸-N-메틸피페리딘-4-아민을 반응시켜 표제 화합물 (63 mg)을 검으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00160
실시예 70
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00161
상기 표제 화합물을 N-메틸피페라진 (193 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (207 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (51 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00162
실시예 71
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00163
상기 표제 화합물을 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (241 mg) 및 실시예 29, 단계 (v)의 생성물 (180 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체 (14 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00164
실시예 72
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00165
상기 표제 화합물을 N-메틸피페라진 (125 mg) 및 실시예 31, 단계 (i)의 생성물 (115 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 검 (26 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00166
실시예 73
메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112009068263503-PCT00167
상기 표제 화합물을 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (180 mg) 및 실시예 31, 단계 (i)의 생성물 (115 mg)을 사용하여 실시예 29, 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 검 (34 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112009068263503-PCT00168
실시예 74
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 디 메탄 술폰산 염
메탄 술폰산 (0.048 mL, 0.73 mmol)을 MeCN (10 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 MeCN (2 mL)에 현탁시키고, 7일간 교반하였다. 혼합물을 원심분리를 사용하여 여과하고, 실온에서 건조시키고, XRPD를 유동시켜 다형체 A가 형성된 것을 확인하였다.
실시예 75
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 모노사카린염
MeOH (1 mL) 중 사카린 (53 mg)을 MeOH (1 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (160 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF (1 mL)에 용해시키고, MeCN (1 mL)을 첨가하고, 9일간 교반하였다. 원심분리를 사용하여 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켰다 (도 1A 참조). 물, MeCN 및 MeOH과 슬러리화되었을 때 동일한 다형체가 또한 형성되었다.
DSC: 167 ℃ ± 2 ℃.
실시예 76
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 디사카린염
MeOH (1 mL) 중 사카린 (106 mg)을 메탄올 (1 mL) 중 실시예 3의 생성물 (160 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 9일간 교반하였다. 원심분리를 사용하여 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켰다 (도 2A 참조). 디옥산, EtOAc:에테르 (1:1), MeCN, EtOAc:MeCN (1:1) 및 THF:MeCN (1:1)에서 슬러리화되었을 때 동일한 다형체가 또한 형성되었다.
DSC: 200 ℃ ± 2 ℃.
실시예 77
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 디 1-히드록시-2- 나프토산 염
MeOH (5 mL) 중 1-히드록시-2-나프토산 (138 mg)을 MeOH (10 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (200 mg)에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켰다 (도 3A 참조). MeOH 및 EtOH에서 슬러리화되었을 때 동일한 다형제 (A)가 또한 형성되었다. 아세톤, DCM, 물 및 이소헥산에서 슬러리화되면서 제2 다형체 (B)가 형성되었다 (도 3C 참조).
DSC (다형체 A): 120 ℃ ± 5 ℃ (개시점)에서 상 전이가 일어났다. 생성된 상 C는 153 ℃ ± 2 ℃ (개시점)에서 용해하였다.
DSC (다형체 B): 152 ℃ ± 2 ℃에서 용융이 개시되었다.
실시예 78
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 디벤젠술폰산 염
MeCN (5 mL) 중 벤젠술폰산 (116 mg)을 MeCN (10 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (200 mg)에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc (12 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5일간 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켰다 (도 4A 참조).
실시예 79
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 만델산 염
만델산 (56 mg)을 MeCN (5 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (200 mg)에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 검을 4일간 디에틸 에테르에서 슬러리화하였다. 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켰다 (도 5A 참조).
DSC: 104 ℃ ± 2 ℃에서 용융이 개시되었다.
실시예 80
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 푸마르산 염
MeOH (10 mL)에 용해시킨 푸마르산 (85 mg)을 MeOH (10 mL) 중 실시예 3의 생성물에 첨가하고, 20분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 검을 EtOAc (5 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물에서 10일간 교반한 후, 여과하고, XRPD를 유동시켰다 (도 6A 참조).
DSC: 175 ℃ ± 2 ℃에서 용융이 개시되었다.
실시예 81
메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)프로필)-2-(디메틸아미노) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )아세테이트, 디 메탄 술폰산 염
메탄 술폰산 (0.024 mL)을 아세토니트릴 (10 mL) 중 실시예 3으로부터의 생성물 (0.2 g)에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 건조시키고, XRPD를 유동시켜 다형체 A를 수득하였다 (도 7A 참조). 상기 고체를 EtOAc (10 mL)에서 2일간 실온에서 슬러리화하여 다형체 B를 수득하였다 (도 7C 참조).
DSC (다형체 A): 218 ℃ ± 2 ℃에서 용융이 개시되었다.
생물학적 분석
인간 TLR7 분석
인간 TLR7의 가장 일반적인 변이체 서열 (EMBL 서열 AF240467로 나타남)을 포유류의 세포 발현 벡터 pUNO로 클로닝하고, 이미 안정하게 pNiFty2-SEAP 리포터 플라스미드를 발현한 HEK293 세포주로 형질감염시키고; 리포터 유전자의 통합은 항생제 제오신의 선택으로 유지되었다. 항생제 블라스티시딘을 사용하여 안정한 TLR7 발현의 형질감염체를 선택하였다. 상기 리포터 세포주에서, 분비된 알칼리 포스파타제 (SEAP)의 발현은 근위 ELAM-1 프로모터와 합해진 5개의 NFkB 부위를 포함하는 NFkB/ELAM-1 복합 프로모터에 의해 제어되었다. TLR 신호 전달은 NFkB의 전좌를 일으키고, 프로모터의 활성화로 인해 SEAP 유전자가 발현되었다. TLR7-특이적 활성화는 0.1% (v/v) 디메틸술폭시드 (DMSO)의 존재 하에 37 ℃에서 표준 화합물과 함께 세포를 밤새 인큐베이션한 후 생성된 SEAP의 수준을 측정하여 평가할 수 있었다. 화합물에 의한 SEAP 생성의 농도 의존성 유발은 상기 화합물에 대한 최대 수준 50%의 SEAP 유발을 일으키는 화합물의 농도 (pEC50)로서 표현하였다.
Figure 112009068263503-PCT00169
Figure 112009068263503-PCT00170
래트 천식 모델 중 항원-유발된 폐 염증에 대한 실시예 3의 화합물의 영향
문헌 [Underwood et al (British Journal of Pharmacology 2002; 137: 263-275, 2002)]에 기술된 것과 유사한 방법으로 래트를 감작시키고, 알레르기성 기도 염증을 발생시키도록 챌린징시켰다. 갈색의 수컷 노르웨이 래트를 제0일에 난백 알부민 (OVA) 및 수산화알루미늄으로 피하 감작시키고, 제14일에 OVA 분무 용액으로 챌린징시켰다. 실시예 3의 화합물을 기관 내로 OVA-챌린지 24 시간 전 및 24 시간 후에 2회 투여하고, 기관지폐포 세척액 (BALF)을 OVA-챌린지 48 시간 후에 수집하였다. 이후, BALF 중 호산 백혈구 및 Th2 시토킨 (IL-5 및 IL-13)을 측정하여 실시예 3의 화합물의 효능을 평가하였다. 수득한 결과를 하기 표에 제시하였다.
Figure 112009068263503-PCT00171

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009068263503-PCT00172
    식 중,
    R1은 할로겐, 시아노, 히드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 C1-C6 알킬을 나타내고;
    Z1은 C2-C6 알킬렌 또는 C3-C8 시클로알킬렌기를 나타내고;
    X1은 NR5, >N-COR5, CONR5, NR5CO, SO2NR5, >N-SO2R5, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR6CONR5, S(O)p 또는 O를 나타내고;
    Y1은 단일 결합 또는 C1-C6 알킬렌을 나타내고;
    각각의 R2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알 킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 C1-C3 알킬술피닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 C1 - 6알콕시로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    각각의 Ra는 할로겐, 시아노, 히드록시, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C1 -3 알킬티오, C1 -3 알킬술포닐 및 C1-3 알킬술피닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10을 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 마지막 2개의 기는 NR7R8 또는 R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    R5는 C2-C6알킬렌기 Z1 내의 탄소 원자에 연결되어 질소를 포함하는 4원 내지 7원의 포화 고리를 형성할 수 있는 C1-C6 알킬렌이되, 단, X1이 >N-SO2R5인 경우, R5는 수소를 나타내지 않고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10a를 포함하는 3 원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 마지막 2개의 기는 할로겐, 시아노, S(O)qR11, OR12, CO2R12, OC(O)R12, SO2NR12R13, CONR12R13, NR12R13, NR12SO2R14, NR12COR13, 또는 고리 기 O, S(O)p 또는 NR10b를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리 질소 원자 및 임의로 질소, 산소, 황 및 술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, S(O)qR15, OR15, CO2R15, COR15, OC(O)R15, SO2NR15R16, CONR15R16, NR15R16, NR15SO2R17, NR15COR16, NR15CO2R16, 헤테로아릴, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 마지막 2개의 기는 시아노, S(O)qR18, OR18, CO2R18, SO2NR18R19, CONR18R19 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 할로겐, 시아노, CO2R20, S(O)qR20, OR20, SO2NR20R22, CONR20R22, NR20SO2R21, NR20CO2R21, NR20COR22, 또는 고리 기 NR10c를 포함하는 3원 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R10, R10a, R10b 및 R10c는 독립적으로 수소, CO2R23, S(O)qR23, COR24, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, OR25 또는 NR25R26으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R6, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19, R20, R22, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    R14, R17, R21 및 R23은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
    A는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-C10 아릴, 또는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C5-C12 헤테로아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1이 n-프로필렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 NR5 또는 >NCOR5 기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X1이 >NCOR5인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R5가 수소, 또는 하나 이상의 기 NR7R8 또는 R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, R7, R8 및 R9는 제1항에서 정의된 것과 같은 것인 화합물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, R5가 C2-C6 알킬렌기 Z1 내의 탄소 원자에 연결되어 질소를 포함하는 4원 내지 7원의 포화 고리를 형성할 수 있는 C1-C6 알킬렌인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 C1-C6 알킬렌을 나타내는 것 인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 n-부틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    메틸 2-(4-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((4-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트 디-트리플루오로아세테이트 염,
    메틸 [4-({[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필][2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)페닐]아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-(디메틸아미노)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-(에틸(메틸)아미노)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-(((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(메틸술포닐)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    (R)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    에틸 4-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    에틸 2-(1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트,
    메틸 1-(2-((3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복실레이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 사카린 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1- 일)프로필)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-(((3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)(3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)페닐)아세테이트,
    (S)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디사카린 염,
    (R)-메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디사카린 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디사카린 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디사카린 염,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(부틸(메틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디프로필아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(아제티딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    (R)-메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-모르폴리노아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로 필)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(에틸카르바모일)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((2-((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디메탄 술폰산 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 모노사카린 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디사카린 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디-1-히드록시-2-나프토산 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 디벤젠술폰산 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 만델산 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(디메틸아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 푸마르산 염,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(4-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트,
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트 또는
    메틸 2-(3-((N-(3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)메틸)페닐)아세테이트
    로부터 선택되는 화합물.
  14. (a) X1이 NR5 기인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 II>
    Figure 112009068263503-PCT00173
    (식 중, Z1, R3, Ra 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L1은 이탈기임)
    <화학식 III>
    Figure 112009068263503-PCT00174
    (식 중, Y1, R1, R2, R5, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같음); 또는
    (b) X1이 NR5 기이고, Y1이 C1-C6 알킬렌인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IV>
    Figure 112009068263503-PCT00175
    (식 중, Ra, R3, R5, Z1 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112009068263503-PCT00176
    (식 중, R1, R2, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, Y2는 결합 또는 C1-5 알킬렌기임); 또는
    (c) X1이 NR5 기, O 또는 S인 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 VI>
    Figure 112009068263503-PCT00177
    (식 중, X3은 NR5 기, O 또는 S이고, Z1, R3, R5, Ra 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음)
    <화학식 VII>
    Figure 112009068263503-PCT00178
    (식 중, Y1, R1, R2, A 및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L2는 이탈기임); 또는
    (d) X1이 S(O)p 기 (p는 1 또는 2)인 경우, X1이 S인 화학식 I의 화합물을 산화시키거나; 또는
    (e) X1이 NR5CO, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR6CONR5 기인 경우, 하기 화학식 IVA의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나
    <화합물 IVA>
    Figure 112009068263503-PCT00179
    (식 중, Ra, R3, Z1 및 m은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같고, R5a는 화 학식 I과 관련하여 정의된 것과 같은 R5 또는 R6 기임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112009068263503-PCT00180
    (식 중, L3은 이탈기, 예컨대 할로이고, X2는 각각 CO, SO2, CONR6 또는 CONR5 기이고, Y1, R1, R2, A 및 n은 화학식 I과 관련하여 정의된 것과 같음); 또는
    (f) X1이 CONR5 또는 SO2NR5인 경우, 하기 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 것과 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IX>
    Figure 112009068263503-PCT00181
    (식 중, X4는 활성화된 산, 예컨대, 산 클로라이드 또는 SO2Cl이고, Ra, R3, Z1 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 같음); 또는
    (h) X1이 >N-COR5 또는 >N-SO2R5인 경우, 화학식 I의 화합물 (X1은 NR5이고, 여기서 R5은 수소임)을 하기 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물과 각각 반응시키고
    <화학식 X>
    L4-COR5
    <화학식 XI>
    L4-SO2R5
    (식 중, L4는 이탈기, 예컨대 클로로와 같은 할로이고, R5는 화학식 I과 관련하여 정의됨);
    그 후에 경우에 따라 또는 필요한 경우, 다음 단계들:
    ● 수득한 화합물을 추가의 화학식 I의 화합물로 변환
    ● 임의의 보호기의 제거
    ● 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염의 형성
    중 하나 이상을 실시하는 것을 포함하는, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 알레르기성 또는 바이러스성 질환 또는 암의 치료에서 사용하기 위한, 또는 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, B형 간염, C형 간염, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TLR7 활성의 조절이 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 상기 질환 또는 상태의 위험을 감소시키는 방법.
KR1020097023214A 2007-05-08 2008-05-06 면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린 KR20100016289A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91658607P 2007-05-08 2007-05-08
US60/916,586 2007-05-08
US2495708P 2008-01-31 2008-01-31
US61/024,957 2008-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100016289A true KR20100016289A (ko) 2010-02-12

Family

ID=39596464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097023214A KR20100016289A (ko) 2007-05-08 2008-05-06 면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8436178B2 (ko)
EP (1) EP2155743B1 (ko)
JP (1) JP5400763B2 (ko)
KR (1) KR20100016289A (ko)
CN (1) CN101687867B (ko)
AR (1) AR066492A1 (ko)
AU (1) AU2008247165B2 (ko)
BR (1) BRPI0811125A2 (ko)
CA (1) CA2686163A1 (ko)
CL (1) CL2008001357A1 (ko)
CO (1) CO6251247A2 (ko)
CY (1) CY1113339T1 (ko)
DK (1) DK2155743T3 (ko)
EC (1) ECSP099750A (ko)
ES (1) ES2393037T3 (ko)
HK (1) HK1138849A1 (ko)
HR (1) HRP20120895T1 (ko)
IL (1) IL201572A0 (ko)
MX (1) MX2009011802A (ko)
MY (1) MY150519A (ko)
PE (1) PE20090276A1 (ko)
PL (1) PL2155743T3 (ko)
PT (1) PT2155743E (ko)
RU (1) RU2475487C2 (ko)
TW (1) TW200902529A (ko)
UY (1) UY31069A1 (ko)
WO (1) WO2008135791A1 (ko)
ZA (1) ZA200907547B (ko)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2397171C2 (ru) 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
WO2008004948A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
DK2132209T3 (da) * 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US8044056B2 (en) * 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
US7968544B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
CN102143964A (zh) 2008-01-17 2011-08-03 大日本住友制药株式会社 制备腺嘌呤化合物的方法
AU2009222105B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR activity modulators
EP2276486B1 (en) * 2008-03-24 2013-08-28 4SC Discovery GmbH Novel substituted imidazoquinolines
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
CN102844047B (zh) 2009-09-02 2017-04-05 诺华股份有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
NZ598384A (en) * 2009-09-14 2014-04-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
NO2491035T3 (ko) 2009-10-22 2018-01-27
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
WO2011084725A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
US20120177681A1 (en) 2010-09-01 2012-07-12 Manmohan Singh Formulation of immunopotentiators
CN103370317B (zh) * 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
CA2828844C (en) 2011-03-02 2020-07-14 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
JP2014525429A (ja) 2011-09-01 2014-09-29 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ抗原のアジュバント添加処方物
US20150030630A1 (en) 2012-03-07 2015-01-29 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
US20150132339A1 (en) 2012-03-07 2015-05-14 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
WO2013132041A2 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
TWI619704B (zh) 2012-05-18 2018-04-01 大日本住友製藥股份有限公司 羧酸化合物
AU2013311702A1 (en) 2012-09-06 2015-02-19 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
AU2015205755C1 (en) 2014-01-10 2020-08-13 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
PL3166607T3 (pl) 2014-07-11 2023-02-20 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv
CN106715431A (zh) 2014-09-16 2017-05-24 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
JP7125401B2 (ja) * 2017-01-06 2022-08-24 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－２－オキソ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］プロピル］アセテートの新しい固形
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CN110650729A (zh) 2017-03-29 2020-01-03 大日本住友制药株式会社 疫苗佐剂制剂
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
EP3641771A4 (en) 2017-06-23 2020-12-16 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2019048036A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
JPWO2019124500A1 (ja) 2017-12-21 2020-12-10 大日本住友製薬株式会社 Ｔｌｒ７アゴニストを含む併用薬
US20210353737A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
WO2021110614A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag HYDROPYRIDO[1,2-α]PYRAZINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE
JP2023533961A (ja) * 2020-07-08 2023-08-07 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 線維性疾患およびがんを処置するための化合物、組成物、および方法
JP2023548310A (ja) 2020-10-30 2023-11-16 アバクタ・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド Ｆａｐ活性化血清半減期延長型治療用コンジュゲート

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8404768L (sv) 1983-09-27 1985-03-28 Ceskoslovenska Akademie Ved 9-(aminoalkyl)-8-hydroxiadeniner och sett for deras framstellning
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL78643A0 (en) 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8918267D0 (en) * 1989-08-10 1990-04-25 British Aerospace Weapon systems
DK0872478T3 (da) * 1991-03-01 2003-03-31 Minnesota Mining & Mfg Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US5994361A (en) 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
PL319485A1 (en) 1994-10-05 1997-08-04 Chiroscience Ltd Purinic and guanic compounds as pnp inhibitors
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
ES2205573T3 (es) 1997-11-28 2004-05-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevo compuestos heterociclicos.
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
EP1110951B1 (en) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidine derivatives
JP2000159767A (ja) 1998-11-26 2000-06-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
ATE499103T1 (de) 2000-07-07 2011-03-15 Spectrum Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von arzneimittelinduzierter peripherer neuropathie und verwandten krankheitsformen
US20020040032A1 (en) 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for stimulation of synthesis of synaptophysin in the central nervous system
US20020128264A1 (en) 2000-07-07 2002-09-12 Taylor Eve M. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
US6887880B2 (en) 2000-11-20 2005-05-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions, and method of use thereof
SI1341791T1 (en) 2000-12-08 2005-10-31 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
ITRM20010465A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
US20060252774A1 (en) 2002-05-02 2006-11-09 Vatner Stephen F Regulation of type 5 adenylyl cyclase for treatment of neurodegenerative and cardiac diseases
EP1545597B1 (en) * 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003271064B2 (en) 2002-09-27 2010-06-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound and use thereof
JP2004137157A (ja) 2002-10-16 2004-05-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規アデニン誘導体を有効成分として含有する医薬
EA200600069A1 (ru) 2003-06-20 2006-08-25 Коли Фармасьютикал Гмбх Низкомолекулярные антагонисты toll-подобных рецепторов (tlr)
CA2537450C (en) 2003-09-05 2012-04-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
RU2397171C2 (ru) 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
WO2006129784A1 (ja) 2005-06-03 2006-12-07 Riken インターフェロン－α制御剤
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
JPWO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939199A4 (en) * 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
ES2437871T3 (es) 2006-07-07 2014-01-14 Gilead Sciences, Inc. Moduladores del receptor tipo toll 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CL2008000496A1 (es) 2007-02-19 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de purina; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades infecciosas, cancer, alergias y otras afecciones inflamatorias.
JP5329444B2 (ja) 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
DK2132209T3 (da) 2007-03-19 2014-04-14 Astrazeneca Ab 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7)
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
US7968544B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
US20110054168A1 (en) 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
CN102143964A (zh) 2008-01-17 2011-08-03 大日本住友制药株式会社 制备腺嘌呤化合物的方法
CN101239980B (zh) 2008-02-18 2011-06-22 靳广毅 免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体及其应用
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン

Also Published As

Publication number Publication date
EP2155743B1 (en) 2012-08-29
AU2008247165B2 (en) 2011-11-03
US20130225555A1 (en) 2013-08-29
WO2008135791A1 (en) 2008-11-13
AU2008247165A1 (en) 2008-11-13
CL2008001357A1 (es) 2009-01-02
CY1113339T1 (el) 2016-06-22
HRP20120895T1 (hr) 2012-11-30
MY150519A (en) 2014-01-30
EP2155743A1 (en) 2010-02-24
MX2009011802A (es) 2009-11-18
HK1138849A1 (en) 2010-09-03
UY31069A1 (es) 2009-01-05
PT2155743E (pt) 2012-10-30
CA2686163A1 (en) 2008-11-13
DK2155743T3 (da) 2012-11-05
RU2475487C2 (ru) 2013-02-20
CO6251247A2 (es) 2011-02-21
WO2008135791A8 (en) 2009-03-26
JP2010526129A (ja) 2010-07-29
CN101687867A (zh) 2010-03-31
CN101687867B (zh) 2013-10-02
US8436178B2 (en) 2013-05-07
PL2155743T3 (pl) 2013-01-31
RU2009140465A (ru) 2011-06-20
ECSP099750A (es) 2010-02-26
US20100280001A1 (en) 2010-11-04
AR066492A1 (es) 2009-08-26
JP5400763B2 (ja) 2014-01-29
BRPI0811125A2 (pt) 2017-05-09
TW200902529A (en) 2009-01-16
ES2393037T3 (es) 2012-12-18
PE20090276A1 (es) 2009-04-21
ZA200907547B (en) 2013-04-24
IL201572A0 (en) 2010-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100016289A (ko) 면역-조정 특성의 이미다조퀴놀린
JP5480637B2 (ja) Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
KR101663326B1 (ko) 천식, ｃｏｐｄ, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, ｂ형 간염, ｃ형 간염, ｈｉｖ, ｈｐｖ, 박테리아 감염 및 피부병의 치료를 위한 피리미딘 유도체
JP5329444B2 (ja) Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
US8044056B2 (en) Adenine compound
ES2355572T3 (es) Derivados de tetrahidronaftiridina útiles como ligandos del receptor h3 de histamina.
TWI478714B (zh) 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
US20110136801A1 (en) Novel Compounds
KR20090125774A (ko) 신규한 아데닌 화합물
JP2009542645A (ja) Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
NO316564B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
KR20080043396A (ko) 신규 디아자스피로알칸 및 ｃｃｒ８ 매개성 질환의 치료를위한 그의 용도
US20170105994A1 (en) Certain protein kinase inhibitors
NZ580622A (en) Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
WO2024052692A1 (en) Novel compounds as ck2 inhibitors
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
SA08290282B1 (ar) مشتقات إميدازوكينولين جديدة، وتركيبات تحتوي عليها واستخدامها في علاج أمراض تسببها trl7

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid