KR20090049094A - 나노섬유, 나노필름, 및 이들의 제조/사용 방법 - Google Patents

나노섬유, 나노필름, 및 이들의 제조/사용 방법 Download PDF

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KR20090049094A
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아드라 에스. 바카
마리 디. 브라이한
프레데릭 이. 놀
오데사 엔. 펫졸드
마이클 더블유. 프라이스
와기샤 세나라튼
완다 제이. 왈크작
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코닝 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 금속 산화물, 유기 중합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 나노섬유 및 나노필름의 제조를 위한 조성물이다. 또한, 본 명세서에서는, 불혼화성인 하나 이상의 용매를 갖는 용액으로부터 섬유가 형성되는 나노섬유 및 나노필름의 제조를 위한 방법을 설명한다. 금속 산화물, 유기 중합체 또는 이들의 조합을 포함하는 나노섬유 및 나노필름이 설명된다. 또한, 나노섬유 및 나노필름의 사용을 위한 방법이 설명된다.
나노섬유, 나노필름, 중합체, 섬유-형성, 세포 배양

Description

나노섬유, 나노필름, 및 이들의 제조/사용 방법{NANOFIBERS, NANOFILMS AND METHODS OF MAKING/USING THEREOF}
본 출원은 나노섬유, 나노필름, 및 이들의 제조/사용 방법에 관한 것으로서, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 2006년 9월 6일에 출원된 미국 가출원 제60/872,441호 및 2007년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 제60/918,083호의 우선권을 주장한다.
나노섬유 및 박막의 제조 및 사용은 광범위하게 연구되어 왔다. 나노섬유 및 다른 박막은 지지체(supports) 또는 기판(substrates)으로서 다양한 적용을 갖는다. 예를 들어, 나노섬유 및 나노필름은 촉매의 지지체로서 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 나노섬유 또는 나노필름은 세포 배양(culturing cell)용 기판으로서 사용될 수 있다. 생체 내에서(in vivo) 세포 성장의 증식(proliferate) 및 분화(differentiate)의 능력은 다양한 적용성을 갖는다. 생체 내의 세포 성장은 3차원 환경의 세포 외기질(extracellular matrix)(ECM)에서 일어난다. 예를 들어 페트리 디쉬 표면(Petri dish surface)과같은 2차원 표면은 "생체 내의" 세포 성장을 표현하지 못한다. 따라서, 나노섬유의 경우, 세포 외주면을 모사(simulate)할 수 있는 3차원 구조를 만드는 것이 가능하다.
기판의 최종 용도에 따라, 나노섬유 또는 나노 필름의 형태의 변형이 바람직하다. 예를 들어, 상기 나노섬유 또는 나노필름이 세포 배양에 사용되는 경우, 상기 물질은 적절한 공극률(porosity), 표면적, 및 기공 구조(pore structure)를 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 나노섬유 또는 나노필름의 형태의 제어를 가능하게 하고, 나노섬유 또는 나노필름을 제조하기 위한 광범위한 출발 물질을 사용하기 위한 유연성을 갖도록 하려는 요구가 있다. 본 명세서에서 설명된 방법은 섬유- 또는 필름-형성 전에 출발 물질(starting materials) 용액을 준비하는데 사용되는 용매의 선택을 기초로한 나노섬유 또는 나노필름의 형태를 변형하기 위한 편리한 방법을 제공한다.
개시된 물질, 화합물, 조성물, 아티클(article), 장치, 및 방법의 목적에 따라서, 본 명세서에서 구현되고 넓게 설명된 것은 금속 산화물, 유기 중합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 나노섬유 및 나노필름이다. 또한, 본 명세서에서 설명된 것은 상기 섬유 및 필름의 표면 형태를 제어하는 단계를 포함하는 나노섬유 및 나노필름을 제조하는 데 사용되는 방법 및 조성물 이다. 마지막으로, 상기 나노섬유 및 나노필름을 사용하는 방법이 설명된다. 추가적인 장점이 이어지는 상세한 설명의 일부분에서 설명될 것이고, 일부분은 상기 상세한 설명으로부터 명백하거나, 이하 설명되는 구체예의 실시에 의하여 인식될 수 것이다.이하에서 설명된 장점은 특히 첨부된 청구항에서 지적된 구성 요소 및 조합에 의하여 인식되어 달성될 것이다. 앞서 설명된 일반적인 설명 및 이어지는 상세한 설명은 단지 대표적이고 설명적인 것이지 제한을 두는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 설명된 물질, 화합물, 조성물, 아티클, 장치, 및 방법은 이어지는 개시된 주제의 구체적 구체예의 상세한 설명 및 첨부된 실시예 및 도면으로부터 더욱 쉽게 이해될 것이다.
본 발명의 물질,화합물, 조성물, 아티클, 장치, 및 방법이 개시 및 설명되기 전에, 이하에서 설명된 구체예는 다양한 구체적인 합성 방법 또는 구체적인 반응물(reagents)을 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특별한 측명의 설명의 목적을 위함이지, 제한을 두기위한 것은 아님을 이해하여야 한다.
또한, 본 상세한 설명을 통하여, 다양한 간행물(publications)이 인용된다. 이들 간행물 전체의 공개는 본 명세서에서 인용 문헌으로 인용되어 당 기술분야의 상태를 더욱 충분히 설명할 것이다. 공개된 인용문헌은 또한 인용문헌에 의존하는 문장에서 설명된 것에 포함되는 물질에 대하여 본 명세어의 인용문헌에 의해 개별적이고 명확하게 인용된다.
상세한 설명 및 본 명세서의 청구항 전체에서, "포함하는(comprise)"이라는 단어 및 "포함(comprising)" 및 "포함하는(comprises)"는 과 같은 상기 단어의 다른 형태는 함유하는 것을 의미하나, 제한되는 것은 아니며, 예를 들어, 다른 첨가제, 화합물, 인티저(integers), 또는 단계를 제외하려는 것은 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 것처럼, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 명백히 다른 지적이 없다면 다수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를들어, "조성물"은 이러한 조성물 둘 이상의 혼합물을 포함하고, "보조제(an agent)는 이러한 보조제 둘 이상의 혼합물을 포함하고, "층(the layer)"는 이러한 층 둘 이상의 혼합물을 포함하는 등과 같다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명된 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 상세한 설명은 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우 및 일어나지 않을 경우를 포함한다.
본 상세한 설명에서 개시된 일정 물질, 화합물, 조성, 및 성분은 당업자에게 일반적으로 알려진 기술을 사용하여 상업적으로 또는 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물의 제조에 사용되는 상기 출발 물질 및 반응물은 또한 상업적인 공급자로부터 얻을 수 있거나 당업자게에 알려진 방법에 의하여 준비될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 개시된 것은 사용될 수 있고, 관련하여 사용할 수 있고, 제조에 사용할 수 있고, 또는 개시된 방법 및 조성물의 생산품인 물질, 화합물, 조성물, 및 성분이다. 이들 및 다른 물질이 본 명세서에서 개시되고, 이들 물질의 조합, 부분집합(subset), 상호작용, 그룹, 기타 등등이 개시될 때, 각각의 다양한 개체 및 집합 조합의 구체적인 인용문헌 및 이들 화합물의 변경이 명시적으로 개시되지 않으나, 각각은 구체적으로 생각되고 설명될 것이다. 예를 들어, 만일 조성물이 개시되고, 다양한 조성물의 성분으로 만들어질 수 있는 많은 변형이 개시된다면, 가능한 각각 및 모든 조성물 및 퍼뮤테이션(permutation)은 만일 반대로 지적하지 않는다면 구체적으로 설명될 것이다. 따라서, 만일 성분 A, B, 및 C의 종류가 개시될 뿐만아니라 성분 D, E, 및 F의 종류 및 조성물 A-D의 실시예가 개시되고, 그 이후 비록 가각이 개별적으로 다시 인용되지 않더라도, 가각은 개별적으로 및 공동으로 설명된다. 따라서, 예를들어, 각각의 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 구체적으로 생각되고, A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 예시 조합 A-D의 개시로 부터 개시된 것으로 간주되어야 한다. 마찬가지로, 어떠한 부분집합 또는 이들 집합은 또한 구체적으로 생각되고 개시된다. 따라서, 예를들어, 하위 그룹 A-E, B-F, 및 C-E가 구체적으로 생각되고, A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 조합 A-D의 실시예의 개시로 부터 개시된 것으로 간주되어야 한다. 이러한 개념은 개시된 조성물을 사용하고 제조하는 방법의 단계를 포함하는 공개의 모든 측면에 적용되나, 이를 제한하는 것은 아니다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 존재한다면, 이들 각가의 추가적인 단계는 어떠한 구체적인 구체예 또는 개시된 방법의 일구체예의 조합과 함께 수행될 수 있고, 가각의 이러한 조합은 구체적으로 생각되고 개시된 것으로 간주되어야한다는 것이 이해되어야 한다.
참고 문헌은 그 예가 첨부된 실시예 및 도면에서 도시된 개시된 물질, 화합물, 조성물, 아티클, 및 방법의 구체적인 구체예를 자세히 만들 것이다.
본 명세서에서 설명된 것은 금속 산화물, 중합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 나노섬유 및 나노필름이다. 상기 나노섬유 및 나노필름을 제조하는데 사용된 각각의 성분은 이하에서 자세히 설명된다. 상기 나노섬유 및 나노필름의 제조 및 사용의 방법 또한 이하에서 약술될 것이다.
I. 나노섬유 및 나노필름 형성을 위한 성분
a. 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체
본 명세서에서 사용되는 "금속 산화물(metal oxide)"이라는 용어는 하나 이상의 M-O-M 결합을 포함하는 화합물로서 정의된다. "M"은 전이 금속이다. 상기 금속 산화물은 단지 M-O-M 결합으로 존재할 수 있고, 또는 M-O-M 결합의 일부가 다른 그룹으로 전환될 수 있다는 것이 고려된다. 유기 중합체의 선택에 따라, 상기 금속 산화물이 상기 유기 중합체와 공유 또는 비공유 결합(예를 들어, 정전기(electrostatic), 다이폴-다이폴(dipole-dipole), 수소결합)을 형성할 수 있도록 M-O-M 결합의 일부가 반응성 작용기로 전환되는 것이 가능하다. 예를 들어, 상기 M-O-M 결합은 산과 반응하여 히드록실기가 상기 유기 중합체와 상호작용할 수 있는 대응되는 금속 수산화물 M-OH를 생산할 수 있다. 상기 금속 산화물의 선택은 상기 유기 중합체와의 융화성(compatibility), 목적 세포와의 융화성, 및 상기 금속 산화물의 가공성을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 요소에 따라 변할 수 있다.
일구체예에서, 상기 금속 산화물은 전이 금속 산화물이다. 전이 금속 산화물의 예는 나이오븀 산화물, 탄탈럼 산화물, 티타늄 산화물, 텅스텐 산화물, 지르코늄 산화물, 몰리브데넘 산화물, 5산화 바나듐, 니켈 산화물, 철 산화물, 납 산화물, 게르마늄 산화물, 망간 산화물, 코발트 산화물, 주석 산화물, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 금속 산화물이 금속 산화물과 혼합된 것을 생각할 수 있다(예를 들어, NiFe2O4). 다른 구체예에서, 상기 금속 산화물은 알루미늄 산화물이다.
"금속 산화물"이라는 용어는 또한 규소(silicon) 화합물을 포함한다. 규소 화합물의 예는 실리카, 실리콘(silicone), 및 실세스퀴옥산(silsesquioxanes)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일구체예에서, 상기 규소 화합물은 실리카를 포함한다. 일정 구체예에서, 상기 실리카는 비결정질(amorphous)이다.
일구체예에서, 상기 규소 화합물은 실리콘 화합물을 포함한다. 폴리오가노실록산(polyorganosiloxanes)으로서도 알려진 실리콘은 선형의, 사슬에서 각각의 규소 원자가 결합된 2개의 유기 그룹을 갖는 반복되는 규소-산소 백본(backbone)을 갖는 합성 중합체이다. 상기 유기 그룹은 규소에서 발견되는 삼차원 네트워크의 형성을 방지하고, 상기 중합체의 물리적 및 화학적 특성을 변형할 수 있다. 일정 유기 그룹이 이들 규소-산소 백본을 둘 이상 연결하는데 사용될 수 있고, 이 가교결합의 성질 및 길이는 광범위한 생산품이 제조될 수 있게 한다. 실리콘은 나노섬유 형성 이후에 원하는 특성을 만들기 위하여 변경될 수 있다. 특성은 조성, 점성, 분자량, 용매, 및 후-변경과 같은 실험 변수에 의하여 제어될 수 있는 공극률(porosity), 습윤성(wettability), 화학적 성질, 나노섬유 직경, 표면적, 및 모듈러스를 포함한다. 실리콘 화합물에 존재하는 그룹에 따라, 실리콘은 모노머(monomers), 올리고머(oligomers), 또는 중합체(polymers)로 존재할 수 있다. 일구체예에서, 상기 실리콘은 알킬 실리콘(예를 들어, 메틸 실리콘) 또는 아릴 실리콘(예를 들어, 페닐 실리콘)을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 규소 화합물은 예를 들어, 실리콘-폴리아미드 또는 실리콘-폴리우레탄과 같은 실리콘-중합체를 포함한다. 실리콘-중합체의 교시를 위하여 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제6,800,716호에 개시된 상기 실리콘-중합체 및 이를 제조하는 방법이 여기에 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 규소 화합물은 실세스퀴옥산 화합물을 포함한다. 실세스퀴옥산은, Si-C 결합을 통하여 규소에 결합된 R이 유기 그룹이고, 산소 원자가 다른 규소 원자에 결합되어 삼차원 구조를 형성하는, RSiO3의 일반식을 갖는 실리케이트 물질이다. 유기 그룹의 예는 알킬(예를 들어, 메틸), 및 아릴(예를 들어, 페닐) 그룹을 포함한다. 상기 유기 그룹은 습윤성, 모듈러스, 및 외부 표면과의 화학적 결합을 포함하는 다양한 물리적 특성의 기능적인 변형을 제공할 수 있다. POSS™(폴리옥타히드랄 오가노실리세스퀴오산(polyoctahedral organosilisesquioxane)) 분자는 케이지형(cage-like) 실세스퀴옥산이다. 일구체예에서, 상기 실세스퀴옥산 화합물은 소수성 실세스퀴옥산(예를 들어, 메틸, 페닐, 에틸, 및 프로필 실세스퀴옥산과 같은), 친수성 실세스퀴옥산(예를 들어, 2-아미노프로필 실란 실세스퀴옥산), 또는 가교가능한 실세스퀴옥산(예를 들어, 메타크릴옥실프로필 또는 글리시드옥실프로필 실세스퀴옥산)을 포함한다.
금속 산화물의 혼합물이 여기에 사용되는 것을 생각할 수 있다. 예를 들어, 실리카, 실리콘, 실세스퀴옥산 화합물의 조합은 상기 금속 산화물 성분으로서 사용될 수 있다.
금속 산화물 전구체는 나노섬유 및 나노필름을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 금속 산화물 전구체는 본 명세서에서 정의된 것과 같은 금속 산화물로 쉽게 전환될 수 있는 어떠한 화합물이라도 가능하다. 일구체예에서, 상기 금속 산화물 전구체는 금속염, 금속 알콕사이드(metal alkoxide), 금속 수산화물, 금속 에스테르, 금속 질화물, 금속 카바이드, 금속 할로겐화물, 금속 황화물, 금속 셀레나이드(selenide), 금속 인산염(phosphate), 금속 황산염(sulfate), 금속 카르보네이트, 금속 질산염, 금속 아질산염, 실세스퀴옥산(silsesquioxane), 실리콘, 실리카, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 금속 산화물 전구체는 나이오븀 화합물, 탄탈럼 화합물, 티타늄 화합물, 알루미늄 화합물, 규소 화합물, 세륨 화합물, 칼슘 화합물, 카드뮴 화합물, 에르븀 화합물, 셀레늄 화합물, 텔루르 화합물(tellurium compound), 갈륨 화합물, 비소 화합물(arsenic compound), 게르마늄 화합물, 아연 화합물, 주석 화합물, 인듐 화합물, 루테듐 화합물, 레늄 화합물, 니켈 화합물, 텅스텐 화합물, 몰리브데넘 화합물, 망간 화합물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
b. 유기 중합체
상기 유기 중합체의 선택은 사용되는 상기 금속 산화물 및 생성 나노섬유 또는 나노필름의 바람직한 특성에 따라 다를 수 있다. 일정 구체예에서, 상기 유기 중합체는 나노섬유의 수축을 방지할 수 있다. 예를 들어, SiO2를 갖는, 규소 나노섬유만으로는 상기 유기 중합체가 없는 경우 수축될 수 있다. 여기서, 상기 중합체는 구조적 무결성(structural integrity)을 제공한다. 비록 필수적으로 요구되지는 않지만, 상기 유기 중합체는 일반적으로 상온에서 고체이다. 상기 유기 중합체의 선택은 또한 상기 금속 산화물 또는 금속 산화물 전구체의 용해도에 따라 다르다. 예상할 수 있는 것처럼, 금속 산화물의 용해도는 변할 수 있다; 그러나, 본 기술 분야의 일반적인 기술은 상기 금속 산화물을 용해시키는데 사용되는 용매와 융화성의(compatible) 유기 중합체를 선택할 수 있다. 따라서, 수용성 및 수불용성 중합체를 사용하는 것이 가능하다. 상기 유기 중합체에 대하여 고려되는 다른 요소는 상기 중합체의 분자량이다. 특정한 중합체의 분자량은 특정한 나노섬유 직경을 만드는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 0.35 x 106 MW의 폴리스티렌은 2 내지 5 ㎛의 나노섬유를 제조하는데 사용될 수 있고, 1 x 106 MW의 폴리스티렌은 0.8 내지 2 ㎛ 직경의 나노섬유를 만드는데 사용될 수 있고, 2 x 106 MW의 폴리스티렌은 300 nm 직경의 나노섬유를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 중합체의 분자량은 또한 주어진 용매 시스템에서 중합체의 용해도, 용액 점도, 및 표면 장력에 영향을 줄 수 있다. 만일 상기 용액 점도가 너무 크다면, 나노섬유의 임의(random)의 배열의 형성을 이루지 못할 것이므로, 상기 용액 점도는 나노섬유 형성에 대하여 중요한 요소이다. 반대로말하면, 만일 금속 산화물 및 유기 중합체 용액이 충분한 점성을 갖지 못한다면, "비드(beaded)" 나노섬유 또는 드롭렛(droplets)이 형성될 것이다.
대안적으로, 하나 이상의 중합체 전구체가 바로 상기 중합체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 상기 중합체 전구체는 중합이 일어나는 것이 가능한 어떠한 화합물이어도 된다. 상기 중합체 전구체에 존재하는 작용기에 따라, 상기 전구체는 많은 다른 메커니즘을 통하여 중합이 일어날 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체 전구체는 폴리아미드 또는 폴리올(예를 들어,대표적으로 디아민 또는 디올)과 반응하여 바로 중합체를 만드는 폴리아이소시네이트(polyisocyanate)일 수 있다. 상기 중합체 전구체는 또한 폴리에스테르, 폴리아미드, 및 폴리카르보네이트를 포함하는 축합 중합체를 만드는데 사용되는 다른 물질을 포함할 수 있다. 두 성분이 서로 반응 할 수 있거나 하지 않는 중합체 및 중합체 전구체를 조합하여 사용하는 것을 또한 생각할 수 있다. 일구체예에서, 상기 중합체 전구체는 바로(in-situ) 중합체를 형성하기 위하여 전기적처리(electroprocessing)(전기 방사법(electrospinning) 또는 전기분사법(electrospraying)) 중에 중합될 수 있다.
일구체예에서, 상기 유기 중합체는 상기 금속 산화물과 상호작용이 가능한 하나 이상의 작용기를 포함한다. 작용기의 예는 히드록실, 아미노, 카르복실, 및 이와 같은 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 금속 산화물 및 상기 유기 중합체에 존재하는 작용기에 따라, 상기 금속 산화물 및 유기 중합체 사이의 상호 작용은 공유 또는 비공유 결합의 형성을 일으킬 수 있다.
일구체예에서, 상기 유기 중합체는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리스티렌설폰 산(polystyrenesulfonic acid), 폴리에틸렌이미드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐포르말, 폴리옥사잘린(polyoxazaline), 폴리비닐피리딘, 펩티드(peptide), 단백질(protein), 올리고뉴글레오티드(oligonucleotide)(예를 들어, DNA 또는 RNA), 폴리사카라이드, 폴리아미드, 폴리비닐알킬에테르, 시클로올레핀 공중합체(cycloolefinic copolymer), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리메타크릴레이트, 페놀 화합물(phenolic compound), 에폭시 화합물, 우레탄, 스티렌 중합체(styrenic polymer)(예를 들어, 클로로스티레닉), 말레산 무수물(maleic anhydride), 폴리프로필렌 산화물, 폴리에틸렌 산화물, 폴리올레핀(예를 들어, 폴리프로필렌), 폴리카르보네이트, 불소중합체, 펩티드(peptides), 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer), 히드로겔(hydrogel), 폴리리신(polylysine), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 알긴산(alginate), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리오가노실세스퀴옥산(polyorganosilsesquioxane), 아크릴아미드, 폴리설포네이트, 폴리케톤, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸펜텐, 블럭 공중합체, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐 아세테이트, 나일론, 또는 이들의 조합을 포함한다.
II. 나노섬유 및 나노필름의 제조
"나노섬유" 및 "나노필름"이란 용어는 각각 10 ㎛ 이하의 직경 또는 두께를 갖는 물질로서 정의된다. 일구체예에서, 상기 나노섬유는 10 nm 내지 500 nm 직경크기의 범위일 수 있다. 다른 일구체예에서, 상기 나노필름은 1nm 내지 500nm 두께를 갖는다.
상기 나노섬유 및 나노필름은 당 기술분야에 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 여기서 제조된 상기 나노섬유 및 나노필름은 하나 이상의 금속 산화물, 하나 이상의 중합체, 또는 하이브리드(hybrid)로서 언급되는 하나 이상의 금속 산화물 및 하나 이상의 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 금속 산화물 전구체 및 유기 중합체를 포함하는 혼합물은 상기 나노섬유 및 나노필름을 제조하는데 사용될 수 있다. 일구체예에서, 상기 나노섬유 또는 나노필름은 각각 상기 나노섬유 또는 나노필름을 제조하기 위한 (1) 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 이들의 혼합물, 및 (2) 유기 중합체, 하나 이상의 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 전기방사(electrospinning) 또는 전기분무(electrospraying)를 포함하는 공정에 의하여 만들어 진다.
일구체예에서, 나노섬유는 전기적공정(electroprocessing)에 의하여 제조될 수 있다. 전기적공정은 전기방사법, 전기분무법, 및 나노섬유의 제조를 위한 기술분야에 알려진 방법을 포함한다. 본 발명의 일구체예에서, 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 유기 중합체, 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액은 전기방사되어 나노섬유를 형성할 수 있다. 전기방사법은 나노섬유의 제조를 위한 기술분야에 알려진 기술이다. 다른 구체예에서, 기술분야에 알려진 기술인 전기분무법이 나노필름의 제조에 사용될 수 있다. 전기분무법은 기판 표면에 매우 얇은 필름(예를 들어, 단일 입자)을 제조하는데 사용될 수 있다. 기술분야의 일반적인 기술은 상기 섬유 및 필름의 제조를 위한 전기방사법 및 전기분무법을 사용하기 위한 공정 파라미터(예를 들어, 출발 물질의 농도, 전압, 기타등등)가 다를 수 있다.
상기 나노섬유 또는 나노필름의 형성 전에, 상기 금속 산화물, 상기 금속 산화물 전구체, 또는 이들의 혼합물 및 상기 유기 중합체, 상기 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물은 하나 이항의 용매에 용해된다. 상기 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 이들의 조합이 하나의 용액에 용해되고, 섬유- 또는 필름- 형성 전에 상기 유기 중합체, 상기 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물이 분리된 용액에 용해되는 것을 생각할 수 있다. 상기 유기 중합체 및/또는 중합체 전구체의 양에 대하여 사용된 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 이들의 혼합물의 양은 용매 시스템에서 상기 금속 산화물 또는 금속 산화물 전구체의 용해도에 따라 다르다.
일구체예에서는
(a) 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 혼합물; 및
(b) 제1용매 및 제2용매
를 포함하고, 여기서 상기 금속 산화물 전구체는 상기 제1용매, 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 제2용매는 2 상 시시템 이상을 만들기 위하여 불혼화성(immiscible)인 조성물을 전기방사하는 것을 포함하는 나노섬유를 제조하기 위한 용액을 설명한다.
다른 구체예에서는
(c) 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 혼합물, 및
(d) 제1용매 및 제2용매
를 포함하고, 여기서 상기 금속 전구체는 상기 제1용매, 상기 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 상기 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 상기 제2용매는 2상 시스템 이상을 만들기 위해 불혼화성인 조성물을 전기방사하는 것을 포함하는 나노섬유를 제조하기 위한 방법을 설명한다.
다른 구체예에서는
(a) 다음을 포함하는 필름-형성 물질:
(a) 금속 산화물 전구체;
(b) 금속 산화물 및 중합체, 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물; 또는
(c) 금속 산화물 전구체 및 금속 산화물;
및
( b) 제1용매 및 제2용매,
를 포함하고, 여기서 상기 필름-형성 물질은 상기 제1용매, 상기 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 상기 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 상기 제2용매는 2상 시스템 이상을 만들기 위해 불혼화성인 조성물을 전기분무하는 것을 포함하는 나노필름을 제조하기 위한 용액을 설명한다.
다른 구체예에서는,
(b) 다음을 포함하는 필름-형성 물질:
(d) 금속 산화물 전구체;
(e) 금속 산화물 및 중합체, 중합체 전구체 또는 이들의 혼합물; 또는
(f) 금속 산화물 전구체 및 금속 산화물;
및
(b) 제1용매 및 제2용매
를 포함하고, 여기서 상기 필름-형성 물질은 상기 제1용매, 상기 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 상기 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 상기 제2용매는 2상 시스템 이상을 만들기 위하여 불용성인 조성물을 전기분무하는 것을 포함하는 나노필름을 제조하기 위한 방법을 설명한다.
또 다른 구체예에서는
(a) 다음을 포함하는 섬유-형성 물질:
(i) 금속 산화물 전구체;
(ii) 금속 산화물 및 중합체, 중합체 전구체, 또는 이들의 혼합물; 또는
(iii) 금속 산화물 전구체 및 금속 산화물;
및
(b) 제1용매 및 제2용매
를 포함하고, 여기서 상기 섬유-형성 물질은 상기 제1용매, 상기 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 상기 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 상기 제2용매는 적어도 2상 시스템 이상을 만들기 위하여 불혼화성인 조성물을 전기분무하는 것을 포함하는 나노필름을 제조하기 위한 방법을 설명한다.
이들 구체예에서, 2 이상의 용매는 최소 2상 시스템에서 상기 용매의 혼합을 만들기 위하여 선택된다. "불혼화성"이란 용어는 서로 완전히 불용성인 것 또는 서로 기껏해야 부분적으로 가용성이나 구별되는 2 용매 상을 형성하는 2 이상의 용매를 포함한다. 제1 및 제2 용매의 불혼화성에 의하여 만들어지는 상기 2상 시스템은 전기방사 또는 전기분무 후에 상기 나노섬유 또는 나노필름의 생성 형태의 원인이 된다. 이것은 다음에 이어지는 실시예에서 설명될 것이다. THF를 포함하는 제1용매는 중합체를 포함하고, DMSO를 포함하는 제2용매는 금속 산화물 전구체를 포함한다. 상기 두 용액의 혼합에서, THF 및 DMSO가 서로 불혼화성임에 따라 2상 시스템이 만들어진다. 따라서, 섬유- 또는 필름 형성동안, 상기 중합체를 갖는 상기 THF 상은 전기방사 또는 전기 분무동안에 THF와 혼합되는 DMSO의 존재 때문에, "팽창(swollen)"된다. THF의 비등점은 실질적으로 DMSO의 비등점 미만이다. 따라서, THF가 먼저 증발할 때, 금속 산화물/금속 산화물 전구체를 갖는 상대적으로 많은 DMSO가 상기 중합체 전체에 분산된다. 상기 DMSO의 증발에서, 공극(pores)이 상기 중합체에 생성되고, 상기 금속 산화물이 상기 중합체 이면에 남겨진다.
상기 예에서 설명된 것처럼, 상기 나노섬유 또는 나노필름의 상기 형태(예를 들어, 다공률(degree of porosity))는 출발 물질, 제1용매 및 제2용매, 및 사용된 출발 물질 및 제1/제2 용매의 양의 선택에 따라 다를 수 있다. 다른 고려사항은 특정 용매에 가용성인 출발 물질의 선택이다. 일구체예에서, 상기 금속 전구체는 상기 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 상기 제2용매에 가용성이고, 여기서 상기 제1용매는 상기 제2용매보다 높은 비등점을 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 금속 산화물 전구체는 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 상기 제2용매게 가용성이며, 여기서 상기 제1용매는 상기 제2용매보다 낮은 비등점을 갖는다. 일구체예에서, 더 작은 공극 크기가 일반적으로 만들어 질 수 있다. 따라서, 특별한 출발 물질 및 제1/제2 용매의 선택에 의하여, 상기 나노섬유 또는 나노필름의 형태를 제어하는 것이 가능하다. 상기 공극 크기 및 공극의 숫자는 또한 본 명세서에서 설명된 기술을 사용함에 따라 달라질 수 있다. 일구체예에서, 여기서 설명된 방법은 전체 섬유 또는 필름에 걸쳐서 높은 다공성의 나노섬유 또는 나노필름을 제조한다. 상기 섬유는 또한 종래 기술이 나노섬유의 제조에 사용된 경우에는 이루어지지 않는, 균일한 직경을 갖고, 비드(beaded)되지 않는다.
상기 제1용매 및/또는 상기 제2용매에서 상기 금속 산화물, 상기 금속 산화물 전구체, 상기 중합체, 및 상기 중합체 전구체의 용해도는 선택된 상기 물질 및 용매에 따라 다를 수 있다. 따라서, 하나 이상의 상기 금속 산화물, 상기 금속 산화물 전구체, 중합체, 및 상기 중합체 전구체가 상기 제1용매 및/또는 상기 제2용매에 가용성인 것을 생각할 수 있다. 다른 성분에 대한 "가용성(soluble)"이란 용어는 완전히 가용성인 것부터 매우 적은 양은 불용성 물질이 존재하는 매우 높은 용해도의 범위를 말한다. 침정 및 일정하지 않은 분사 패턴의 클로깅(clogging)을 피하기 위하여 가능한한 용액이 균일하도록 하는 전기방사법 및 전기분무법이 바람직하다.
개시 성분(initial matter)으로서, 상기 나노섬유 또는 나노필름의 제조에 사용되는 출발 물질은 요구되는 최종 제품에 기초하여 선택된다. 일단 상기 나노섬유 또는 나노필름의 조성이 원하는 형태와 함께 결정되면, 제1용매 및 제2용매가 선택된다. 상기 제1용매 및 제2용매의 선택이 이하에서 더 상세하게 설명될 것이다.
중합체가 나노섬유 또는 나노필름의 제조에 사용되는 경우에, 상기 중합체의 분자량 및 점도, 상기 중합체 용액의 농도, 및 전기방사 및 전기분무에 사용되는 주사 바늘(syringe needle)의 직경이 고려되어야 한다. 상기 중합체의 분자량이 증가할수록 더 작은 직경을 갖는 나노섬유를 만든다. 상기 중합체의 분자량이 증가함에 의하여, 상기 중합체의 점도가 증가한다. 중합체의 점도의 증가로, 나노섬유 또는 나노필름의 형성에 더 낮은 양의 중합체가 요구되고, 더 얇은 나노섬유의 형성을 일으킨다. 만일 상기 분자량이 더 낮다면, 상기 점도는 더 낮아지고, 더 많은 중합체가 나노섬유 또는 나노필름의 형성에 요구된다. 이러한 것은 더 큰 나노섬유 또는 나노필름의 생산을 초래한다. 예를 들어, 백만 또는 이백만의 분자량을 갖는 폴리스티렌으로부터 만들어진 나노섬유와 비교했을때, 350,000의 분자량을 갖는 폴리스티렌은 더 큰 직경을 갖는 나노섬유를 만든다. 나노필름이 전기분무에 의하여 만들어지는 경우에, 상기 중합체 농도 및/또는 점도는 감소될 수 있다. 일구체예에서, 사용된 상기 중합체 및 용매의 양은 500 cps 내지 5,000 cps의 점도를 만들기에 충분하다. 다른 구체예에서, 상기 중합체의 분자량은 20,000 내지 3,000,000이다.
일구체예에서, 상기 나노섬유가 중합체 및 금속 산화물 전구체로부터 제조되는 경우, 전기방사 전에 조성물에서 상기 중합체의 양은 조성물의 0.1 중량% 내지 50 중량%이고, 전기 방사 전에 조성물에서 상기 금속 산화물 전구체의 개시량은 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 100 중량%이다. 다른 구체예에서, 상기 금속 산화물 전구체의 양은 조성물의 1 내지 40 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 20 중량%, 5 내지 20 중량%, 또는 10 내지 20 중량%이다. 다른 구체예에서, 상기 중합체의 양은 조성물의 1 내지 40 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 20 중량%, 5 내지 20 중량%, 또는 10 내지 20 중량%이다.
상기 설명된 것과 같이, 상기 제1용매 및 상기 제2용매는 불혼화성이고, 2상 시스템을 만든다. 상기 나노섬유 및 나노필름의 제조에 사용되는 상기 출발 물질은 상기 제1용매 및 제2용매의 선택에 있어서 중요한 요소이다. 상기 나노섬유 및 나노필름의 형태에 영향을 줄수 있는 다른 고려사항은 비등점 및 상기 제1용매 및 제2용매의 증기압이다. 상기 용매는 일반적으로 50 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 비등점을 갖는다. 일구체예에서, 상기 제1용매 및 제2용매 사이의 비등점 차이는 적어도 10 ℃, 적어도 15 ℃, 또는 적어도 20 ℃이다. 상기 용매의 증기압은 20 ℃에서 0.1 내지 170 mm일 수 있다. 다른 구체예어서, 상기 제1용매 및 제2용매 사이의 증기압 차이는 20 ℃에서 적어도 10 mmHg, 적어도 20 mmHg, 적어도 30 mmHg, 적어도 40 mmHg, 또는 적어도 50 mmHg이다. 도 29는 여기에 사용가능한 몇몇 용매의 비등점 및 증기압을 보여주는 그래프이고, 상기 제1용매 및 제2용매의 선택에 있어서 유용한 툴(tool)을 제공한다.
상기 제1용매 및 제2용매는 예를 들어, 알칸, 알킬 알콜, 카르복시산, 또는 인산(phosphonic acids)과 같은 다양한 화합물로부터 선택될 수 있다. 일구체예에서, 상기 제1용매 및 제2용매는 아세톤, 아세토니트릴, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 메탄올, 메틸-터트-부틸 에테르(methyl-tert-butyl ether), 펜탄, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔, 2,2,4-트리메틸펜탄, 물, 벤젠, 부탄올, 메틸 에틸 케톤, N-메틸 피롤리딘, 디메틸아세트아미드, 포름산, 아세트산, 스트르산, 및 이들의 조합을 포함한다. 도 1에서 제공되는 것은 용매 리스트(제1열) 및 상기 제1열에서 용매가 불혼화성인지 또는 혼화성인지에 대한 설명이다.
용매 용해도
아세톤 좌측 열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
아세토니트릴 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄과 불혼화성
카본 테트라클로라이드 물을 제외한 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
클로로포름 물을 제외한 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
시클로헥산(cyclohexane) 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 물과 불혼화성
1,2-디클로로에탄 (1,2-dichloroethane) 물을 제외한 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
디클로로메탄(dichloromethane) 물을 제외한 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
디에틸 에테르(diethyl ether) 디메틸 설폭사이드, 물과 불혼화성
디메틸 포름아미드 (dimethyl formamide) 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 물과 불혼화성
디메틸 설폭사이드 (dimethyl sulfoxide) 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란과 불혼화성
1,4-디옥산(1,4-dioxane) 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
에탄올(ethanol) 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
에틸 아세테이트(ethyl acetate) 물을 제외한 좌측의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
헵탄(heptane) 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 물과 불혼화성
헥산(hexane) 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 물과 불혼화성
메탄올(methanol) 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄과 불혼화성
메틸-터트-부틸 에테르 (methyl-tert-butyl ether) 물을 제외한 좌측열의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
펜탄(pentane) 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 물과 불혼화성
1-프로판올(1-propanol) 좌측의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
2-프로판올(2-propanol) 좌측의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 디메틸 설폭사이드를 제외한 좌측의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
톨루엔(toluene) 물을 제외한 좌측의 어떠한 용매와도 혼화성을 지님
2,2,4-트리메틸펜탄 (2,2,4-trimethylpentane) 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 물과 불혼화성
물(water) 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 메틸-터트-부틸 에테르, 펜탄, 톨루엔, 2,2,4-트리메틸펜탄과 불혼화성
일정 구체예에서, 나노섬유 또는 나노필름 형성동안의 습도는 상기 용매(들)의 증발률 및/또는 상기 금속 산화물의 반응율의 제어로 조절될 수 있다. 또한, 이하에서 설명될 것처럼, 이러한 조건은 또한 상기 나노섬유 또는 나노필름의 형태를 변화할 수 있다. 일구체예에서, 상기 습도는 15% 초과, 30% 초과, 45% 초과, 또는 60% 초과이다. 다른 구체예에서, 상기 습도는 20 내지 100%, 30 내지 100%, 40 내지 90%, 또는 50 내지 90%이다.
일정 구체예에서, 두 불혼화성 용매가 2상 시스템의 제조에 사용될 때, 하나 이상의 출발 물질이 바로 상 분리를 구동, 조절, 또는 유지할 수 있는 공용매(co-solvents)를 만들 수 있다. 예를 들어, 만일 상기 금속 산화물 전구체 알루미늄 부톡사이드(Al(OBu)3)는 물(예를 들어, 조절된 방식에서 수증기가 존재하는)에 노출된다면, 부탄올이 만들어진다. 부탄올은 제1용매 또는 제2용매와 불혼화성일 수 있고, 이는 상 분리를 유지하는데 도움이 된다. 중합체 또는 중합체 전구체와 같은 다른 성분이 수증기와 반응하여 상분리를 위한 공용매를 만드는 것을 생각할 수 있다. 상기 공용매는 상기 제1용매 및 제2용매의 공용매와는 다르다.
다른 구체예에서, 섬유- 또는 필름 형성은 수증기를 제외한 하나 이상의 용매 증기의 존재 하에서 이루어질 수 있다. 상기 구체예에서, 유기 용매 증기는 증발률 뿐만 아니라 상분리도 다르게 할 수 있다. 수증기와 비슷하게, 상기 유기 용매 증기는 상기 나노섬유 또는 나노필름을 생산하는데 사용되는 성분과 반응하여 상분리의 추가적인 구동 및/또는 조절을 하는 공용매를 제조할 수 있다. 상기 유기 용매 증기는 상기 에서 설명된 상기 제1용매 및 제2용매로 사용되는 어떠한 용매로도 부터 유도될 수 있다. 유기 용매 증기의 예는 벤젠, 알콜, DMF, DMSO, THF, 또는 톨루엔을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 물 및 유기 용매 증기의 혼합물이 사용되는 것도 당연히 생각할 수 있다. 다른 구체예에서, 섬유- 또는 필름 형성은 수증기 및 유기 용매 증기의 혼합물의 존재하에서 이루어질 수 있다.
나노섬유- 또는 나노필름의 형성동안의 온도는 섬유 또는 필름 형태를 제어하는데 또한 고려된다. 상기 설명된 것처럼, 나노섬유- 또는 필름의 형성동안 용매의 증발률은 표면 형태에 영향을 줄 수 있다. 일구체예에서, 나노섬유 또는 나노필름이 만들어지는 온도는 50 ° 내지 90 °F, 60 ° 내지 90 °F, 65 °내지 80 °F, 또는 69 ° 내지 80 °F이다.
다른 공정 고려요소는 전기방사 또는 전기분무 전에 용액의 pH를 포함한다. 또한, 조건은 상기 나노섬유 또는 나노필름이 표면 전하(charge)의 특정한 범위를 갖도록 하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 세포, 조직, 또는 생리 활성 분자(bioactive molecules)가 상기 나노섬유에 고정되는 경우, 고정 효율을 최대화하기 위하여 차지(charge)를 조절하는데 장점이 있다. 마지막으로, 계면활성제 및 보조제(agent)를 지시하는 구조와 같은 다른 성분이 섬유- 또는 필름 형성 전에 상기 용액에 첨가될 수 있다.
상기 나노섬유 또는 나노필름이 금속 산화물 및 중합체를 포함하는 경우에, 상기 나노섬유 또는 나노필름에 존재하는 금속 산화물 및 유기 중합체의 양은 다를 수 있다. 일구체예에서, 금속 산화물의 양은 나노섬유의 0.5 중량% 내지 75 중량%, 0.5 중량% 내지 50 중량%, 또는 15 중량% 내지 46 중량%이고, 유기 중합체의 양은 상기 나노섬유의 25 내지 99.5 중량%, 50 내지 99.5 중량%, 또는 54 내지 85 중량%이다. 일구체예에서, 상기 금속 산화물이 실리카인 경우, 상기 나노섬유의 40 내지 59 중량%는 실리카이다. 다른 구체예에서, 나노섬유의 길이/나노섬유의 직경 비는 5를 초과한다.
여기서 제조된 상기 나노섬유 및 나노필름은 다양한 다른 물질을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 상기 나노섬유 또는 나노필름은 폴리스티렌 및 나이오븀 산화물, 탄탈럼 산화물, 티타늄 산화물(티타니아), 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 나노섬유 또는 나노필름은 폴리비닐 알콜 및 실리카, 폴리스티렌 및 알루미나, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 알루미나, PVP 및 티타니아, 실리카 및 알루미나를 갖는 폴리스티렌, 알루미나 및 티타니아를 갖는 폴리스티렌, 폴리스티렌 및 세륨 산화물, 세륨 산화물을 갖는 PVA, 세륨 산화물을 갖는 폴리에틸렌 산화물(PEO), 또는 알루미나 및 티타니아를 갖는 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer)를 포함한다.
일구체예에서는, 나노섬유가 적어도 하나의 금속 산화물 및 적어도 하나의 유기 중합체의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 금속 산화물은 실리카가 아닌 것을 설명한다. 다른 구체예에서는 나노섬유가 실리카 및 적어도 하나의 유기 중합체의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 유기 중합체는 폴리비닐 알콜 또는 이들의 에스테르가 아닌 것을 설명한다. 또 다른 구체예에서는, 나노섬유가 적어도 하나의 실리콘(silicone) 화합물 및 적어도 하나의 유기 중합체의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 유기 중합체는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락틱-코-글리코릭 산(polylactic-co-glycolic acid), 또는 이들의 염 또는 에스테르가 아닌 것을 설명한다. 다른 구체예에서는, 나노섬유가 적어도 하나의 실세스퀴옥산 화합물을 포함하는 것을 설명한다.
만일 상기 나노섬유 또는 나노필름이 중합체를 포함한다면, 상기 나노필름 또는 나노섬유는 선택적으로 상기 유기 중합체의 제거를 위한 수반하는 열처리 단계를 거칠 수 있다. 예를 들어, 상기 나노섬유 또는 나노필름은 상승된 온도에서 하소(calcined)되어 단지 금속 산화물만을 포함하는 나노섬유 또는 나노필름을 만들수 있다.
III. 세포/조직 고정을 위한 기판(Substrates for Cell/Tissue Immobilization)
여기서 설명된 나노섬유 또는 나노필름에 사용되는 세포, 조직, 및/또는 생리 활성 분자의 고정을 위한 기판이 설명된다. 상기 세포 또는 조직, 및/또는 생리 활성 분자의 고정화에서, 다양한 적용이 생각될 수 있다. 이들 적용은 이하에서 설명될 것이다.
일구체예에서는,
(a) 나노섬유 또는 나노필름의 네트워크, 및
(b) 다공성 부직(non-woven) 또는 직조(woven) 기판을 포함하는 베이스 기판을 포함하고, 여기서 상기 베이스 기판은 제1외부 표면을 포함하고, 상기 나노섬유 또는 나노필름의 네트워크는 상기 베이스 기판의 상기 제1외부 표면에 인접한 세포 또는 조직의 고정화를 위한 기판이 설명된다.
상기 기판의 성분 각각은 이하에서 설명된다.
a. 나노섬유의 네트워크
본 명세서에서 설명된 상기 나노섬유는 나노섬유 네트워크를 만드는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 상기 "네트워크"라는 용어는 성장 및 배양 안정성이 촉진되기 위하여 선택된 나노섬유 사이의 공간에 상호연결 네트를 형성하기 위하여 제어되는 나노섬유의 임의의 또는 배열된 분포를 의미한다. 상기 네트워크는 네크워크에 기공 또는 채널이 형성된 네트워크를 포함하는 나노섬유 사이의 작은 공간을 갖는다. 상기 기공 또는 채널의 크기는 고정될 상기 세포, 조직, 또는 생리 활성 분자에 따라 다를 수 있다. 일구체예에서, 상기 나노섬유 네트워크의 기공 크기는 0.2 마이크론을 초과한다. 다른 구체예에서, 상기 기공 크기는 1 마이크론 미만이다. 또 다른 구체예에서, 상기 기공 크기는 0.2 마이크론 내지 300 마이크론이다. 상기 네트워크는 나노섬유의 단일층, 연속한 나노섬유에 의하여 형성된 단일층, 나노섬유의 다층, 연속한 나노섬유에 의하여 형성된 다층, 또는 매트(mat)를 포함할 수 있다. 상기 네트워크는 부직이거나 네트(net)일 수 있다. 상기 네트워크의 물리적 특성은 짜임(texture), 주름, 점착성(adhesivity), 공극률(porosity), 고체성(solidity), 탄성, 구조, 상호결합성(interconnectivity), 표면 대 부피 비, 나노섬유 직경, 나노섬유 용해도/불용해도, 친수성/소수성, 섬유 밀도, 및 나노섬유 배열을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
나노섬유 크기, 나노섬유 직경, 나노섬유 간격, 매트릭스 밀도, 나노섬유 짜임 및 탄성을 포함하는 상기 나노섬유의 물리적 특성은 세포 내에서 세포골격 네트워크의 조직 및 및 외기질 단백질(extracellular matrix protein)에서 세포의 노출을 위한 중요한 고려사항일 수 있다. 원하는 파라미터로 처리될 수 있는 상기 나노섬유 네트워크의 물리적 특성은 짜임(texture), 주름, 점착성(adhesivity), 공극률, 고체성(solidity), 탄성, 구조, 상호결합성(interconnectivity), 표면 대 부피 비, 나노섬유 직경, 나노섬유 용해도/불용해도, 친수성/소수성, 섬유 밀도, 및 나노섬유 배열을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 나노 섬유 네트워크의 하나 이상의 물리적 특성은 세포/조직 고정화를 위해 특별히 정의된 환경을 만들기 위하여 변경 및/또는 수정될 수 있다. 예를 들어, 상기 나노섬유 네트워크의 공극률은 이온, 대사산물(metabolites), 및/또는 생리 활성 분자의 확산의 향상 및/또는 세포가 상기 나노섬유 네트워크를 관통 및 투과하여 상기 세포 및 나노섬유 네트워크 사이의 다중점 부착을 촉진하는 환경에서 성장할 수 있도록 하기 위하여 조절될 수 있다. 상기 나노섬유 네트워크의 상호연결도는 세포-세포 접촉을 촉진하기 위하여 조절될 수 있다. 상기 나노섬유 네트워크의 탄성은 상기 나노섬유가 제조되는 중합체 용액에 생리 활성 분자를 첨가함에 의하여 증가되거나 감소될 수 있다. 중공(hollow) 또는 시스(sheath)를 갖는 코어를 갖는 나노섬유의 제조 또한 가능하다.
상기 나노섬유 네트워크의 짜임 및 주름은 세포의 부착을 촉진하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 동종 또는 이종의 나노섬유는 상기 세포의 성장 또는 분화 활성도를 최적화하기 위하여 선택될 수 있다. 일구체예에서, 상기 나노섬유 네트워크는 다른 직경을 갖는 다수의 나노섬유 및/또는 다른 중합체로부터 제조된 다수의 나노섬유를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 나노섬유 네트워크의 나노섬유의 용해도 또는 불용해도는 상기 나노섬유 네트워크에 첨가될 수 있는 생리 활성 분자의 방출을 제어하기 위하여 조작될 수 있다. 예를 들어 생리 활성 분자의 방출율은 상기 나노섬유 네트워크의 나노섬유의 생분해율 또는 생용해율(biodissolution)에 의하여 정의된다. 다른 구체예에서, 상기 나노섬유 네트워크의 소수성 및 친수성은 특정의 세포 간격을 촉진하기 위하여 조절될 수 있다.
개개의 단일 나노섬유 네트워크 층의 적층은, 이온, 대사산물, 단백질, 및/또는 생리 활성 분자의 확산이 되게 할 뿐만 아니라, 세포가 상기 나노섬유 네트워크를 관통하고 상기 세포 및 상기 나노섬유 네트워크 사이에서 다중점 부착을 촉진하는 환경에서 성장하게 하는 채널(channels)을 형성할 수 있다.
나노섬유의 네트워크는 생체내에서 발견되는 것과 유사한 3차원 환경을 만들 수 있다. 특히, 생체 내에서의 세포 성장과 비교하여 효율적인 세포 배양을 달성하기 위하여, 상기 물질이 상기 물질 전체를 통하여 세포가 투과되게 하는 것이 바람직하다. 상기 3차원 환경의 하나의 기능은 마이그레이션(migration), 증식(proliferation), 분열, 표현형 및 감각 촉진(facilitating sensing)에 의한세포사멸(apoptosis)의 유지, 및 세포-매트릭스 및 세포-세포 커뮤니케이션을 통한 환경에 대한 반응과 같은 세포 행동을 지시하는 것이다. 그러므로, 적절한 공극률, 큰 표면적, 및 우수한 상호 연결된 기공을 갖는 물질이 세포 배양에 바람직하다. 본 발명에 따라 제조된 나노섬유는 이러한 특징을 갖는다.
b. 베이스 기판
본 명세서에서 사용되는 "베이스 기판(base substrate)"이란 용어는 상기 나노섬유 또는 나노필름의 네트위크가 놓여질 수 있는 어떠한 표면을 의미한다. 상기 베이스 기판은 상기 증착된 나노섬유 또는 나노필름의 네트워크에 구조적인 지지체를 제공할 수 있는 어떠한 표면이라도 가능하다. 일구체예에서, 상기 베이스 기판은 유리, 셀룰로오스, 또는 플라스틱을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 베이스 기판은 필름, 직조 매트(woven mat), 부직 매트(non-woven mat), 또는 아티클(article)일 수 있다.
상기 베이스 기판은 다공 또는 비-다공일 수 있다. 상기 베이스 기판의 공극률은 상기 기판의 적용에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 기판이 세포의 고정화에 사용되는 경우, 상기 베이스 기판의 공극률은 세포의 관통에 의하여 결정될 수 있다. 세포는 다공 기판을 관통할 수 있으나, 비-다공 기판은 관통할 수 없다. 상기 나노섬유 또는 나노필름의 공극률에 따라, 상기 베이스 기판은 상기 나노섬유 네트워크 또는 나노필름에 존재하는 기공의 직경보다 크거나 작은 기공을 가질 수 있다. 세포가 상기 베이스 기판 및/또는 상기 나노섬유 또는 나노필름의 네트워크에 의하여 관통될 수고 보유될 수 있는 것이 생각될 수 있다. 상기 베이스 기판의 상기 기공의 크기는 고정될 상기 세포 또는 조직에 따라 다를 수 있다. 일구체예에서, 상기 기공 크기는 0.2 마이크론을 초과할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 기공 크기는 1 마이크론 미만이다. 또 다른 구체예에서, 상기 기공 크기는 0.2 마이크론 내지 300 마이크론이다.
나노섬유 또는 나노필름의 제조를 위하여 상기 설명된 중합체의 어떠한 것도 상기 베이스 기판의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체의 예는, 폴리올레핀, 시클릭 폴리올레핀, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 셀룰로오스 에테르 및 에스테르, 폴리알킬렌 설파이드, 폴리아릴렌 산화물, 폴리알킬렌 산화물, 알킬렌 산화물의 공중합체 및 블럭 공중합체, 폴리비닐카르바졸(polyvinylcarbazole), 폴리설폰, 변형된 폴리설폰 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 일반 분류 내에 속하는 바람직한 물질은 폴리에틸렌, 폴리(엡실론-카프로락톤)(poly(epsilon-caprolactone)), 폴리칵타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(polylactide-co-glycolide), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리실옥산(polysiloxane), 폴리(비닐클로라이드)(poly(vinylchloride)), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리메틸메타크릴레이트 (및 다른 (메타)아크릴릭 수지)((polymethylmethacrylate (and other (meth)acrylic resins)), 폴리 (메타)아크릴아미드(poly (meth)acrylamide), 폴리스티렌(polystyrene), 및 이들의 공중합체(ABA 형태의 블록 공중합체를 포함하는), 폴리(비닐리텐 플로라이드)(poly(vinylidene fluoride)), 폴리(비닐리덴 클로라이드)(poly(vinylidene chloride)), 가교된 형태 및 가교되지 않은 형태에서 다양한 가수분해도(87% 내지 99.5%)에서의 폴리비닐 알콜을 포함한다. 상기 베이스 기판이 다른 중합체의 층들 또는 2 이상의 중합체 혼합물을 포할 수 있는 것을 생각할 수 있다. 상기 설명된 어떠한 중합체라도 직조 또는 부직으로 상기 베이스 기판을 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 베이스 기판은 나일론 나노섬유 직물을 매트에 포함할 수 있다.
c. 생리 활성 분자
상기 나노섬유 네트워크, 나노필름, 및/또는 상기 베이스 기판은 하나 이상의 생리 활성 분자를 포함할 수 있다. 일구체예에서, 나노섬유의 네트워크, 나노필름 또는 베이스기판은 세포/조직의 성장을 위하여 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서,상기 나노섬유, 나노필름, 또는 베이스 기판은 세포 또는 조직을 상기 나노섬유 또는 기판에의 부착을 촉진시키는 화합물을 더 포함한다.
생리 활성 분자는 인체 또는 인간 또는 가축(veterinary) 치료, 영양제( nutraceuticals), 비타민, 염(salts), 전해질(electrolytes), 아미노산, 펩티드(peptides), 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질(lipids), 폴리사카라이드(polysaccharides), 핵산(nucleic acids), 뉴클레오티드(nucleotides), 폴리뉴클레오티드(polynucelotides), 당단백질(glycoproteins), 지단백질(lipoproteins), 당지질(glycolipids), 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycans), 프로테오글리칸(proteoglycans), 성장 인자(growth factors), 분화 인자(differentiation factors), 호르몬, 신경전달물질(neurotransmitters), 페로몬(pheromones), 칼론(chalones), 프로스타글라딘(prostaglandins), 면역글로불린 항체(immunoglobulins), 모노카인(monokines) 및 다른 사이토카인(cytokines), 습윤제(humectants), 미네랄(minerals), 전기적 및 자기적 반응성 물질, 광감응성 물질(light sensitive materials), 항산화제(anti-oxidants), 세포 에너지원으로서 물질대사되는 분자, 항원, 및 세포적 또는 생기적 반응을 일으킬 수 있는 분자를 포함한다. 분자의 어떠한 조합이라도 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이들 분자의 작용제(agonists) 또는 길항제(antagonists)가 사용될 수 있다. 글리코아미노글리칸은 당단백질(glycoproteins), 프로테오글리칸(proteoglycans), 및 히알루로난(hyaluronan)을 포함한다.. 폴리사카라이드는 셀룰로오스, 전분(starch), 알긴산(alginic acid), 치토산(chytosan), 또는 히알루로난(hyaluronan)을 포함한다. 사이토카인은 카르디오트로핀(cardiotrophin), 스트로말 세포 유도 인자(stromal cell derived factor), 케모카인 유도 대식세포(macrophage derived chemokine)(MDC), 흑색종 성장 자극 활동(melanoma growth stimulatory activity)(MGSA), 대식세포 염증성 단백질 1 알파(MIP-1 alpha)(macrophage inflammatory proteins 1 alpha (MIP-1 alpha)), 2, 3 알파, 3 베타, 4 및 5, 인터루킨(interleukin)(IL) 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, TNF-alpha, 및 TNF-beta를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 면역글로불린항체(Immunoglobulins)는, IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아미노산, 펩티드(peptides), 폴리펩티드, 및 단백질은 어떠한 크기의 분자 타입 및 복잡성 뿐만 아니라 이러한 분자의 혼합물을 포함할 수 있다. 예로서 구조 단백질, 효소, 및 펩티드(peptide) 호르몬을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
생리 활성 분자라는 용어는 또한 섬유상 단백질, 유착 단백질, 접착 화합물, 탈착 화합물(deadhesive compounds), 및 목적 화합물(targeting compounds)을 포함한다. 섬유상 단백질은 콜라겐 및 엘라스틴을 포함한다. 접착/탈착 화합물은 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 트롬보스폰딘(thrombospondin) 및 테나신 C를 포함한다. 유착 단백질은 액틴(actin), 피브린(fibrin), 피브리노겐(fibrinogen), 피브리노넥틴(fibronectin), 비트로넥틴(vitronectin), 라미닌(laminin), 캐드헤린(cadherins), 셀렉틴(selectins), 세포내 접착 분자 1,2, 및 3(intracellular adhesion molecules 1, 2, and 3), 및 α5β1, α6β1, α7β1, α4β2, α2β3, 및 α6β4와 같은 인테그린을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포-매트릭스 유착 수용체(cell-matrix adhesion receptors)를 포함한다.
상기 생리 활성 분자라는 용어는 또한 렙틴(leptin), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor) (LIF), RGD 펩티드(peptide), 종양 괴사 인자 알파 및 베타(tumor necrosis factor alpha and beta), 엔도스타틴(endostatin), 앤지오스태틴(angiostatin), 트롬보스폰딘(thrombospondin), 골형성 단백질-1(osteogenic protein-1), 골 형태 형성 단백질 2 및 7(bone morphogenic proteins 2 and 7), 오스테오넥틴(osteonectin), 소마토메딘-유사 펩티드(somatomedin-like peptide), 오스테오칼신(osteocalcin), 인터페론 알파, 인터페론 알파 A, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터페론 1 알파, 및 인터류킨(intereukins) 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 및 18을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "성장 인자"라는 용어는 세포 또는 조직의 증식을 촉진하는 생리 활성 분자를 의미한다. 본 발명에서 유용한 성장 인자는, 전이 성장 인자-알파(transforming growth factor-alpha)(TGF-alpha), 전이 성장 인자-베타(transforming growth factor-beta.)(TGF-beta), AA, AB 및 BB 아형(isoform)을 포함하는 혈소판-유도 성장 인자(platelet-derived growth factors)(PDGF), FGF 산성 아형 1 및 2, FGF 기초 형 2, 및 FGF 4, 8, 9 및 10을 포함하는 섬유 모세포 성장 인자(fibroblast growth factors)(FGF), NGF 2.5s, NGF 7.0s 및 베타 NGF 및 신경 영양 인자(neurotrophins)를 포함하는 신경 성장 인자(nerve growth factors)(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(brain derived neurotrophic factor), 연골 유도 인자(cartilage derived factor), 골 성장 인자(bone growth factors)(BGF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor)(IGF), 혈관 내피 세포 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF), EG-VEGF, VEGF-관련 단백질(VEGF-related protein), Bv8, VEGF-E, 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor)(G-CSF), 인슐린 유사 성장 인자(insulin like growth factor)(IGF) I 및 II, 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor), 신경교세포 영양성 성장 인자(glial neurotrophic growth factor)(GDNF), 줄기 세포 인자(stem cell factor)(SCF), 각질 세포 성장 인자(keratinocyte growth factor)(KGF), TGFs alpha, beta, beta1, beta2, 및 beta3을 포함하는 형질전환 성장 인자(transforming growth factors)(TGF), 골격 성장 인자(skeletal growth factor), 골 매트릭스 유도 성장 인자(bone matrix derived growth factors), 및 골 유도 성장 인자(bone derived growth factors) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일정 성장 인자는 또한 세포 또는 조직의 분화를 촉진할 수 있다. 예를 들어, TGF는 세포 또는 조직의 성장 및/또는 분화를 촉진할 수 있다. 일정 바람직한 성장 인자는 VEGF, NGFs, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, FGFb, FGFa, 및 BGF를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "분화 인자(differentiation factor)"라는 용어는 세포 또는 조직의 분화를 촉진하는 생리 활성 분자를 의미한다. 상기 용어는, 뉴로트로핀(neurotrophin), 세포 집락 자극 인자(colony stimulating factor)(CSF), 또는 전이 성장 인자(transforming growth factor)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. CSF는 과립구-CSF(granulocyte-CSF), 대식세포-CSF(macrophage-CSF), 과립구-대식세포-CSF(granulocyte-macrophage-CSF), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 및 IL-3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일정 분화 요소는 또한 세포 또는 조직의 성장을 촉진할 수 있다. 예를 들어, TGF 및 IL-3은 세포의 분화 및/또는 성장을 촉진할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 "접착 화합물"이라는 용어는 세포 또는 조직이 상기 접착 화합물을 포함하는 나노섬유 표면에의 부착을 촉진하는 생리 활성 분자를 의미한다. 접착 화합물의 예는 피브로엑틴, 비트론엑틴, 및 라미닌을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 상기 "탈착 화합물(deadhesive compound)"이라는 용어는 세포 또는 조직을 상기 탈착 화합물을 포함하는 나노섬유로부터 이탈시키는 것을 촉진하는 생리활성 분자를 의미한다. 탈착 화합물의 예는 트롬보스폰딘 및 테나신 C를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 상기 "목적 화합물"이라는 용어는 세포 또는 조직을 상기 목적 화합물을 포함하는 나노섬유에 모집 및/또는 부착을 유도하는 신호 분자로서 기능하는 생리활성 분자를 의미한다. 목적 화합물 및 이들의 동종 수용체의 예는 피브론엑틴(fibronectin) 및 인테그린(integrins)으로부터 유도된 RGD 펩티드(peptide)를 포함하는 부착 펩티드(peptides), EGF 및 EGF 수용체를 를 포함하는 성장 인자, 및 인슐린 및 인슐린 수용체를 포함하는 호르몬을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 나노섬유 네트워크 또는 베이스 기판에 상기 생리활성 분자의 첨가는 다양한 기술에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상기 나노섬유 또는 나노필름의 형성 동안에, 전기방사 또는 전기분무 중에 각각 상기 생리활성 분자가 상기 섬유 또는 필름 전체에 첨가되도록 하기 위하여 하나 이상의 생리활성 분자가 제1용액 및/또는 제2용액에 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 기술분야에 알려진 기술(예를 들어, 분무, 디핑(dipping), 기타등등)을 사용하여 상기 생리활성 분자는 상기 나노섬유, 나노필름 또는 기판의 표면에 적용될 수 있다. 상기 생리활성 분자 및 물질의 선택은 상기 나노섬유, 나노필름, 또는 베이스 기판의 제조를 위한 사용에 따라 다르다.
상기 생리활성 분자는 제조동안 상기 나노섬유 네트워크, 나노필름, 또는 상기 베이스기판에 첨가될 수 있거나, 상기 생리활성 분자가 공유 또는 비공유적으로 상기 나노섬유 네트워크, 나노필름, 또는 상기 베이스 기판에 부착되기 위하여 상기 네트워크의 표면, 나노필름, 또는 기판에 작용기를 통하여 부착될 수 있다. 일정 구체예에서, 하나 이상의 작용기가 상기 나노섬유, 나노필름, 또는 베이스 기판의 외부면에 첨가될 수 있다. 이들 작용기를 갖는 표면은 펩티드(peptide), 폴리펩티드, 지질, 탄수화물, 폴리사카라이드, 아미노산, 뉴클레오티드, 핵산, 폴리뉴클레오티드, 또는 다른 생리활성 분자를 상기 나노섬유 또는 베이스 기판의 표면에 결합할 수 있다. 일구체예에서, 상기 작용기는 플라즈마 증착에 의하여 상기 나노섬유 또는 베이스 기판의 외부면에 놓여진다. 플라즈마 증착은 상기 나노섬유, 나노필름, 또는 베이스 기판의 표면에 국부적인 플라즈마를 만든다. 처리된 표면은 이후에 반응 챔버에서 예를 들어, 아릴아민 및/또는 아릴 알콜과 같은 기체성 분자와 반응된다. 다른 구체예에서, 상기 작용기는 전기방사 또는 전기분무 공정동안 각각 상기 나노섬유, 또는 나노필름의 표면에 도입된다. 예를 들어, 도데실 아민(dodecyl amine), 도데실 알데하이드(dodecyl aldehyde), 도데실 티올(dodecyl thiol), 또는 도데실 알콜)은 상기 중합체 용액에 첨가될 수 있다. 상기 중합체 용액은 그 이후에 첨가된 아민, 알데하이드, 설피드릴, 또는 알콜 부분의 일부분이 각각 나노섬유의 외부면에 노출되어 있는 상기 나노섬유에 전기방사된다.
d. 세포/조직 고정화를 위한 기판의 제조
상기 나노섬유 네트워크 또는 나노필름은 당 분야에 알려진 기술을 사용하여 상기 베이스 기판에 증착될 수 있다. 일구체예에서, 상기 나노섬유 네트워크는 예를 들어, 코로나 대전(corona charging) 및 마찰대전(tribocharging)과 같은 차징 기술을 사용하여 상기 베이스 기판에서 제조되고, 증착될 수 있다. 대안적으로, 상기 나노섬유 네트워크는 상기 나노섬유 네트워크가 베이스 기판에 인접하도록 하기 위하여 상기 베이스 기판상에 전기방사될 수 있다. 유사하게, 상기 나노필름은 상기 베이스 기판에 전기분무될 수 있다. 다른 구체예에서, 미리형성된 나노섬유 네트워크가 접착제의 사용에 의하여 상기 베이스 기판에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 상기 "인접한(adjacent)"이라는 용어는 상기 나노섬유 네트워크 또는 나노필름과 상기 베이스 기판의 표면 사이의 밀접한 접촉을 포함한다. 상기 "인접한"이라는 용어는 또한 상기 나노섬유 네트워크 또는 나노필름과 상기 베이스 기판 사이에 삽입된 하나 이상의 층을 포함한다. 예를 들어, 상기 베이스 기판에 상기 나노섬유 네트워크가 증착되기 전에 유착 단백질이 상기 베이스 기판의 외부면에 증착될 수 있다. 일구체예에서, 세포 또는 조직은 상기 나노섬유 네트워크 및 상기 베이스 기판 사이에 삽입되지 않는다. 상기 설명된 것처럼, 전기방사는 다른 특성 및 원하는 배열을 갖는 나노섬유의 제조에 사용도리 수 있다. 일반적으로, 금지되는 것은 아니지만, 상기 베이스 기판의 다른 노출된 표면은 상기 다른 노출된 표면과 인접한 어떠한 성분도 갖지 않는다. 상기 베이스 기판 상에 상기 나노섬유의 증착에서, 상기 나노섬유는 균일한 두께로 상기 베이스 기판 상에 균일하게 분포된다.
둘 이상의 나노섬유 네트워크 또는 나노필름이 상기 베이스 기판에 적층될 수 있는 것 또한 생각할 수 있다. 예를 들어, 특정 세포 또는 조직의 세포 활동을 촉진시키는 다른 나노 및/또는 마이크로-환경이 선택된 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 나노섬유 네트워크의 적층에 의하여 만들어질 수 있다. 상기 물리적 및/또는 화학적 특성은 상기 설명된 것처럼 개별 나노섬유 네트워크에서 조절될 수 있다. 개별 나노섬유 네트워크의 적층은 이온, 대사산물, 단백질, 및/또는 생리활성 분자의 확산을 일어나게 할 뿐만아니라, 세포가 상기 기판을 관통하게 하는 채널을 형성할 수 있고, 상기 세포 및 상기 나노섬유 네트워크 또는 나노필름 사이의 다중점 부착을 촉진하는 환경에서 성장을 가능케 한다.
IV. 키트(kits)
다른 구체예에서는, 나노섬유 네트워크 또는 나노필름 및 베이스 기판을 포함하는 기트를 설명한다. 상기 설명된 나노섬유 네트워크, 나노필름, 및 베이스 기판 어느 것이라도, 여기에 사용될 수 있다. 일구체예에서, 하나 이상의 사전제조된(pre-manufactured) 나노섬유 네트워크는 개별적으로 싸여지고(wrapped) 살균될 수 있다. 상기 포장으로부터 제거되고 난후, 하나 이상의 나노섬유 네트워크는 상기 베이스 기판에 수동적(manually) 또는 기계적으로 집합될(assembled) 수 있다. 다수의 나노섬유 네트워크의 경우, 각각의 나노섬유 네트워크는 다층 배열을 형성하기 우한 층에 의하여 베이스 기판 층에 적용될 수 있다. 상기 베이스 기판은 상기 나노섬유 네트워크를 받기 위한 형태를 취하는 아티클일 수 있다.
V. 적용(Applications)
여기서 설명된 기판은 세포 또는 조직의 고정화에 사용된다. 여기에 사용되는 상기 "고정화(immobilization)"이라는 용어는 상기 기판이 상기 세포 또는 조직을 유지하는 능력을 말한다. 고정화는 상기 세포 또는 조직이 상기 나노섬유 네트워크 또는 베이스 기판 내에 고정되는 완벽히 상기 세포 또는 조직을 유지하는 것부터 상기 세포 또는 조직이 상기 나노섬유 네트워크 또는 베이스 기판을 자유롭게 투과하는 상태의 범위일 수 있다. 상기 나노섬유 네트워크, 나노필름, 또는 베이스 기판에 생리 활성 분자의 첨가는 상기 기판에서 상기 세포 또는 조직의 고정화 정도를 결정할 수 있다.
여기서 설명되는 상기 기판은 이하 설명되는 다양한 적용에 사용될 수 있다. 상기 기판이 필터 어플리케이션, 약제적 적용, 세포 배양, 조직 배양, 및 조직 엔지니어링을 포함하는 나노섬유를 사용하는 많은 알려진 적용에 사용이 가능하다는 것을 생각할 수 있다. 하나 이상의 세포 형태가 상기 기판에 증착될 수 있다는 것을 생각할 수 있다. 상기 세포는 당 업계에 알려진 기술을 이용하여 상기 기판상에 증착될 수 있다.
일구체예에서는, (a) 본 명세서에서 설명된 기판 상에 세포의 모 세트(parent set)를 증착하는 단계, 및 (b) 상기 세포의 성장을 촉진하기 위하여 상기 증착된 세포를 배양하는 단계를 포함하는 다수의 세포의 성장을 위한 방법을 설명한다.
다른 구체예에서는, (a) 본 명세서에서 설명된 기판에 세포의 모 세트를 증착하는 단계, 및 (b) 상기 셀의 분화를 촉진하기 위하여 상기 집합을 배양하는 단계를 포함하는 세포의 분화를 위한 방법을 설명한다.
많은 형태의 세포가 줄기 세포, 수임 줄기 세포(committed stem cell), 분화된 세포, 및 종양 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 상기 기판에 고정된다. 줄기 세포의 예는 배아 줄기 세포(embryonic stem cells), 골수 줄기 세포(bone marrow stem cells) 및 탯줄 줄기 세포(umbilical cord stem cells)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 구체예에서 사용되는 세포의 다른 예는 골아세포(osteoblasts), 근아세포(myoblasts), 신경아세포(neuroblasts), 섬유아세포(fibroblasts), 글리오블라스트(glioblasts), 생식 세포(germ cells), 간세포(hepatocytes), 연골세포(chondrocytes), 케라티노사이트(keratinocytes), 평활근 세포(smooth muscle cells), 심장 근육 세포(cardiac muscle cells), 결합 조직 세포(connective tissue cells), 신경 교세포(glial cells), 상피 세포(epithelial cells), 내피 세포(endothelial cells), 호르몬-분비 세포(hormone-secreting cells), 면역계 세포(cells of the immune system), 및 뉴런을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에 유용한 세포는 자연원(natural source), 유적적으로 조작된, 또는 다른 수단에 의하여 제조된 시험관(in vitro)에서 배양될 수 있다. 어떠한 원핵 또는 진핵 세포의 자연 원도 사용될 수 있다.
종양 세포와 같은 비정형 또는 비정상 세포가 또한 여기에 사용될 수 있다. 여기에 설명된 기판에서 배양된 종양 세포는 약물치료의 평가를 위한 체내의 본래의 종양 환경을 더 정밀하게 제공할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 상기 기판에서 종양 세포의 성장은 생체내(in vivo)- 유사 환경에서 특히 종양을 목적하는 약물의 개발을 위한 유전자 발현, 수용체 발현, 및 폴리펩티드 생산을 포함하는 상기 종양의 생화학적 경로 및 활동도의 특징 부여를 보다 용이하게 한다.
유전적으로 조작되어진 세포가 또한 여기에 사용될 수 있다. 상기 조작은 하나 이상의 유전자를 발현하게 하는 세포 프로그래밍, 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하게하는 것, 또는 이들 모두와 관련된다. 예를 들어, 유전 조작은 유전적 물질을 세포로 또는 세포로부터 첨가 또는 제거하는 것, 현재의 유전 물질을 대체하는 것, 또는 이들 모두와 관련될 수 있다. 세포가 감염되거나, 그렇지 않으면 발현이 조작된 구체예는 일시적으로 또는 영원한 감염된 세포, 또는 이들 모두에 사용될 수 있다. 유전자 서열은 복제되거나 본래 발생된 전체 또는 부분적 길이일 수 있다.
상기 기판의 선택된 물리적 및/또는 화학적 특성의 변화 및/또는 수정에 의하여, 상기 기판은 특정 세포 또는 조직의 세포 성장을 촉진하기 위하여 조작될 수 있다. 짜임, 주름, 점착성, 공극률, 탄성, 고체성, 형태, 및 섬유 밀도를 포함하나 이에 제한되지 않는 상기 기판의 상기 물리적 특성 및/또는 특질은 성장 및/또는 분화를 포함하는 원하는 세포 활동을 촉진하기 위하여 변경 및/또는 수정될 수 있다. 특정의 나노- 및/또는 마이크로-환경은 상기 기판내에서 조작될 수 있다. 예를 들어, 상기 기판의 상기 공극률 및 섬유 밀도는 세포가 상기 기판을 관통하도록 및 3차원적 환경에서 성장하도록 변경 및/또는 수정될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 생리 활성 분자 중 어떠한 것이라도 등방성이거나 세포 유착, 성장, 및/또는 분화를 포함하는 원하는 세포 활동을 촉진하기 위한 구배로서 상기 기판에서 조작될 수 있다. 성장 및 분화 인자를 포함하는, 이러한 세포가 성장되는 상기 기판의 물리적 및/또는 화학적 특성은 본래의 생체 내의 나노- 또는 마이크로-환경을 모방하기 우하여 조작될 수 있다.
설계된 패턴을 갖는, 2 및 3차원에서 상기 세포의 공간적 배열이 얻어질 수 있다. 표면 화학(surface chemistry)의 특정 패턴의 제조에 의하여, 세포 활동이 세포 성장 및/또는 증식과 같은 세포 활동의 제어를 위해 사용되는 물리적 또는 화학적 초미세구조(ultrastructures) 내에 갇힐 수 있게 된다.
다른 구체예에서는, (a) 본 명세서에서 설명된 기판 상의 조직의 전구체인 세포의 모 세트를 증착시키는 단계, 및 (b) 상기 조직의 성장을 촉진시키기 위한 증착된 세포를 갖는 기판을 배양하는 단계를 포함하는 조직 성장을 위한 방법을 설명한다. 다양한 세포가 본 명세서에서 설명된 기판에 증착될 수 있고, 조직 성장을 촉진하는 조건하에서 배양될 수 있는 것을 생각할 수 있다. 상기 설명된 어떠한 세포로부터 성장된(즉, 조작된) 조직은 본 명세서에서 설명된 기판으로 생각될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 기판은 많은 다른 종류의 전구체 세포를 지지할 수 있고, 상기 기판은 새로운 조직의 발생을 인도할 수 있다. 조직의 생산은 상처 치유에 수 많은 적용을 갖는다. 상기 나노섬유 및 베이스 기판을 제조하는데 사용되는 물질의 선택에 따라, 조직 성장은 생체 내 또는 외부에서 수행될 수 있다.
일정 예에서는, 상기 세포 또는 조직을 기판으로부터 제거하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명도니 기판에서 성장되어 오고있는 줄기 세포를 채취하는 것이 바람직하다. 세포를 제거하기 위한 당업계에 알려진 침습성 기술(Invasive technique)은 기계적 스크래핑(scraping), 초음파(sonication), 화학적/효소적 처리, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 기술은 pH 또는 온도를 조절하는 것, 또는 부착된 세포를 떨어뜨리기 위한 이온의 첨가와 관련된다.
다른 구체예에서는, (a) 본 명세서에서 설명된 기판에 알려진 세포계를 증착시키는 단계; (b) 상기 증착된 세포를 상기 약물과 접촉시키는 단계; 및 (c) 상기 증착된 세포와 상기 약물의 접촉에 의하여 만들어지 반응을 측정하는 단계를 포함하는 알려진 세포 계(cell line) 및 약물 사이의 상호작용을 결정하는 방법을 설명한다.
본 명세서에서 설명된 기판에 고정된 알려진 세포계에서, 약물이 상기 고정된 세포와 상호반응하는 경우, 몇몇의 약물의 활동을 가려내는(screen) 것이 가능하다. 테스트된 세포 및 약물에 따라, 상기 세포-약물 상호작용이 다양한 기술을 사용하여 발견되고 측정될 수 있다. 예를 들어, 상기 세포는 상기 약물을 물질대사하여 쉽게 발견될 수 있는 대사산물을 만들 수 있다. 대안적으로, 상기 약물은 상기 세포가 단백질 또는 다른 생체분자를 만드는 것을 야기할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 상기 기판은 상기 세포에, 생체 외부 환경에서 상기 세포의 생체 내의 성질을 더 근접하게 모방한 환경을 제공한다. 상기 기판은 약물/세포 상호작용의 분석을 위한 높은 처리량의 적용에 사용될 수 있다. 높은 처리량의 적용은 플레이트 당 약 1536 웰(well) 이상의 밀도를 갖는 멀티웰(multiwell) 조직 배양 챔버에 이용될 수 있다. 따라서, 웰 당 세포의 개체수의 증가는 측정된 신호의 증가를 제공한다.
다른 구체예에서는, (a) 상기 용액을 본 명세서에서 설명된 화합물이 고정된 기판과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 기판으로부터 상기 고정화된 화합물을 제거하는 단계를포함하는 용액에 존재하는 화합물을 분리하는 방법을 설명한다. 상기 나노섬유 네트워크 및/또는 베이스 기판은 용액에서 본 명세서에서 설명된 상기 생리 활성 분자 중 어떠한 것이라도 고정화하기 위하여 수정될 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 생리 활성 분자을 포함하는 용액은 상기 기판과 접촉되고, 이때에 상기 생리 활성 분자는 상기 기판에 고정화된다. 상기 결합된 생리 활성 분자는 이후에 용매를 이용하여 상기 기판으로부터 분리될 수 있다. 상기 기판은 상기 기판이 상기 생리 활성 분자와 공유 또는 비공유(예를 들어, 이온, 정전기적 다이폴-다이폴, 반 데르 발스 결합) 결합을 형성하기 위하여 상기 설명한 것처럼 수정될 수 있다. 다른 구체예에서, 세포는 젱제될 수 있다. 예를 들어, 상기 기판에 고정화된 단일 개체 세포의 전기적 특성을 측정함에 따라, 이들 고유의 전기적 특성에 의하여 세포의 개체수를 정렬/정제할 수있다. 이러한 적용은 많은 양의 순수한 줄기 세포를 추출하는 것이 바람직한 줄기 세포의 경우에 특히 이익이 될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 상기 나노섬유 및 나노필름은 다양한 다른 물질의 지지체로서 사용될 수 있다. 이러한 물질은 촉매, 금속 또는 유기 전도성 물질, 자성 물질, 압전 물질(piezoelectric material), 강유전성 물질(ferroelectric material), 유전 물질(dielectric material), 방사성 물질(radioactive material), 인광 물질(phosphorescent material), 염료(dye), 계면활성제(surfactant), 또는 희토류 금속(rare earth metal)을 포함한다. 이들 성분의 양은 최종 용도에 따라 다를 것이고, 이는 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.
상세한 설명에서 인용되고, 그 일부를 이루는 첨부되는 도면은 아래 설명되는 몇몇의 구체예를 나타낸다.
도 1은 DMSO를 갖거나 갖지 않는 Nb/PS 뿐만 아니라 Ta/PS 전기방사된 나노섬유의 5000 x에서 찍은 SEMs를 보여준다.
도 2는 외부 직물 및 나노섬유의 혼합된 유기/무기 상을 보여주는 Nb/PS 및 Ta/PS의 SEMs를 보여주고, 여기서 흰 화살표는 상기 무기상을 나타낸다.
도 3은 다양한 전기방사된 기판에서 HepG2 세포계 및 HMSCs의 증식을 보여준다.
도 4는 조직 배양 처리된 리신(lysine)과 비교하여 몇몇의 나노섬유 기판에서의 전체 단백질 생산 및 세포 증식을 보여준다.
도 5에서는 1mM KCL에서, pH 7.0에서의 제타 전위에 의하여 측정된 표면 차지의 함수로서의 단백질 생산을 보여준다.
도 6은 기판 및 나노섬유 직경의 함수로서의 알부민 생산을 보여준다.
도 7은 기판 및 알부민이 분석됨과 동시에 결정된 세포수에 대하여 표준화된 나노섬유 직경의 함수로서의 알부민 생산을 보여준다.
도 8은 홈-유사(groove-like) 구조 및 기공을 포함하는 티타니아/폴리스티렌 나노섬유의 복잡한 표면 형태를 보여준다.
도 9는 14 m2/gram 단위의 표면적을 갖는 추가적인 표면 특징 및 내부 공극률을 보여준다.
도 10은 티타니아/폴릿티렌 나노섬유에 부착된 HEK293 세포의 포토마이크로그래프를 보여준다.
도 11은 상기 일반적 폴리스티렌 표면과 비교하여 티타니아/폴리스티렌 나노섬유에서 세포수의 증가를 보여준다.
도 12는 더 둥근 형태의 티타니아/폴리스티렌 나노섬유에 접착된 HEK293 세포를 보여준다.
도 13은 2개의 다른 배율에서, 200-400 nm 근처의 전형적인 나노섬유 직경을 갖는 실리카/PVA(59% 실리카)의 SEMs를 보여준다.
도 14는 50/50인 Sibrid™/PS 나노섬유의 SEMs를 보여준다.
도 15는 25/75인 Sibrid™/PS 나노섬유의 SEMs를 보여준다.
도 16은 열적으로 가교가능한 실리콘 시스템 Gelest OE43 part A 및 part B/PS 실리콘 조성물 10%의 SEMs를 보여준다.
도 17은 50/50 및 25/75인 sibrid™/PS 하이브리드 전기방사된 매트의 광학 현미경 사진을 보여준다.
도 18은 기판의 면적에 표준화된 MRC5 세포의 수를 보여준다.
도 19는 실리카/PVA에서 MRC5 세포를 보여준다.
도 20은 N2O처리된 Sibrid™/PS 표면에서 MRC5 세포를 보여준다.
도 21은 N2O 플라즈마 처리된(PL) 또는 미처리된(NO PL) 또는 덜 용해된(LF) 또는 더 용해된(MF) sibrid™/PS 하이브리드 전기방사된 매트(50/50, 25/75)에서의 HepG2 세포를 보여준다.
도 22는 실리콘/PS 하이브리드 전기방사된 매트에서 HepG2 세포를 보여준다.
도 23은 혼합물에 DMSO를 갖거나 가지지 않는 59% 실리카 조성물을 갖는 실리카/PVA 하이브리드 전기방사된 매트에서의 HepG2를 보여준다.
도 24는 59% 실리카 조성물을 갖는 가교된 실리카/PVA 하이브리드 전기방사된 매트에서 HepG2 세포를 보여준다.
도 25는 기판의 함수인 알부민 생산을 보여준다.
도 26은 알부민이 분석됨과 동시에 결정된 세포 수에 대하여 표준화된 기판의 함수인 알부민 생산을 보여준다.
도 27은 몇몇 나노섬유 표면에서 일어난 세포 성장을 보여준다.
도 28은 몇몇 나노섬유 표면에서의 세포 성장 및 단백질 생산을 보여준다.
도 29는 몇몇 용매의 비등점 및 증기압을 보여주는 그래프이다.
이어지는 실시예는 본 발명에 따른 방법 및 결과를 예증하기 위하여 설명된다. 이들 실시예는 본 명세서에서 설명된 모든 구체예를 포함하려는 것은 아니고, 대표적인 방법 및 결과를 예시하기 위함이다. 이들 실시예는 당업자에게 자명한 본 발명의 동등물 및 변형물을 제외하려는 의도가 아니다.
숫자(예를 들어, 양, 온도, 기타 등등)에 대한 정확성을 보장하려고 노력하였으나, 일부의 오류 및 편차가 고려되어야 한다. 만일 다른 지적이 없다면, 부분은 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 환경(ambient) 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다. 예를 들어, 성분 농도, 온도, 압력 및 설명된 방법으로부터 얻어지는 상기 생산물의 순도 및 수율을 최적화하는데 사용될 수 있는 다른 반응 범위 및 조건의 많은 변형 및 반응 조건의 조합이 존재한다. 단지 합리적이고 일상적인 실험이 이러한 공정 조건을 최적화하는데 요구된다.
실시예 1- 나이오븀, 탄탈럼, 또는 티타늄/폴리스티렌 나노섬유
샘플 제조
샘플이 순수 폴리스티렌(PS) 또는 나이오븀 에톡사이드(시그마 알드리치사의 카탈로그 넘버 339202) 또는 탄탈럼 부톡사이드(시그마 알드리치사 카탈로그 넘버 38333)와 혼합된 폴리스티렌으로부터 제조된다. 폴리스티렌만이 사용된 경우, PS는 18-20% 범위의 농도에서 테트라하이드로퓨란에 용해되었다. 350,000 내지 2,000,000 범위의 분자량을 갖는 폴리스티렌이 다른 나노섬유 직경을 목적하여 사용되었다. 탄탈럼 부톡사이드 또는 나이오븀 에톡사이드 폴리스티렌 혼합물의 경우에는, 폴리스티렌이 먼저 THF에 용해되었고, 무기 산화물이 DMSO를 갖거나 갖지않는 빙초산(glacial acetic acid)에 용해되었다. 탄탈럼 및 나이오븀은 15 내지 49% 범위의 농도였다.
전기방사 공정
나노섬유는 유리 커버 슬립(glass cover slips), 은 코팅된 유리, 또는 폴리비닐아세테이트 커버 슬립 어느 하나에 방사되었다. 전압은 5 및 9 kV 사이이고, 상기 나노섬유와 기판과의 거리는 5 및 15 cm 사이에서 변한다. 상대 습도는 제어되었고, 40 내지 70% 사이에서 변할 수 있었고, 증가된 표면적을 야기하는 증가된 습도에 의하여 나노섬유 표면 직물(texture)에 충분한 영향을 주었다. 상기 전기방 사 공정의 온도는 68 내지 75 oF에서 변하였다. 2 rpm에서 회전수는 매트 밀도의 변형을 위하여 20 내지 250에서 변하였다.
세포계
부착 및 증식의 연구에 사용되는 세포계는 MRC5, HEPG2 및 인간 중간엽 줄기 세포(human mesenchymal stem cells)(HMSCs)를 포함한다. 부착, 증식 및 기능의 연구에 사용되는 상기 세포계는 HEPG2 간 세포계이다(ATCC 넘버 HB-8065). 인간 중간엽 줄기 세포가 Cambrex (#PT2501)로부터 얻어지는 반면, MRC5 세포는 마찬가지로 ATCC(넘버 CCL-171)로부터 얻어진다. 캠브렉스를 통해 제공되는 미디어에서 성장되는 HMSCs를 제외하고는 모든 세포 배양은 Isocove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM) + 10% Fetal Bovine Serum(FBS)에서 이루어졌다. 태아 소 혈청(fetal bovine serum)이 하이클론으로부터 얻어지는 반면, IMDM은 집코(Gibco)사의 카탈로그 넘버 12440 -053에서 얻을 수 있다. 세포를 기판에 첨가할 때, 1% 페니실린(Penicillin) / Invitrogen 사의 스트렙토마이신(Streptomycin)(카탈로그 넘버 15140-122)가 오염물의 방지를 위하여 혼합물에 첨가되었다.
기판은 세포의 첨가 전에 항상 70%의 에탄올 및 그 이후에 IMDM + 10% FBS +1% 페니실린/스트렙토마이신으로 세척되었다. 상기 MTT 세포 증식 측정표(ATCC, 카탈로그 넘버 30-1010K) 또는 CellTITER 96® AQ 원 솔루션 세포 증식 측정표(Promega, 카탈로그 넘버 G3580)가 세포 부착 및 증식의 평가를 위하여 사용되었다. 간세포 단백질(Hepatocyte protein) 제조는 Pierce Biotechnologies사의 (Product 넘버 23227) BCA Assay를 사용하여 측정되었다. Biomeda(카탈로그 넘버 EU1057)사 또는 AssayPro(카탈로그 넘버 EA3201-1)의 알부민 제조 분석이 헤파토사이트 알부민 제조의 측정에 사용되었다.
결과
도 1은 SEM에 의하여 관찰된 나노섬유의 직조를 보여준다. DMSO가 없는 나이오비아/폴리스티렌은 DMSO를 갖는 나이오비아/폴리스티렌 또는 DMSO를 갖는 탄탈라/폴리스티렌과 비교하여 더 매끄러운 직조를 보여준다.
도 2는 나노섬유 내부의 나노섬유 직물의 SEMs(상부) 뿐만 아니라 SEM의 후방 산란된 이미지(하부)를 보여주고, 여기서 흰 점은 중금속을 나타낸다. 탄탈라/폴리스티렌 나노섬유에 DMSO가 방사되었다. DMSO의 첨가와 함께 일어나는 상기 유기물/무기물의 비균질 혼합은 상기 나노섬유의 수정 및 세포 배양의 향상을 위한 무기 반응성 센터(inorganic reactive centers)를 제공할 수 있다. 흰 화살표는 무기 상의 영역을 지시한다.
도 9는 SEM에 의하여 관찰된 티타니아/폴리스티렌 나노섬유의 직물을 보여준다. 상기 나노섬유는 THF/DMSO의 사용으로 제조되었고, 상기 나노섬유는 표면 뿐만아니라 상기 전체 나노섬유에서 다공성이다.
도 3은 증식이 MRC5 세포계 및 HMSCs 모두에서 전기방사된 기판에서 폴리스티렌(TCT) 처리된 조직 배양 이상인 것을 보여준다. 이러한 경우, 각각의 기판 형태의 2개의 기판이 테스트되었다. 100,000 세포가 1일에 살포되었다. 증식은 5일에 ATCC MTT 분석을 사용하여 테스트되었다. 도 4에서는, HEPG2 세포 증식 및 전체 단 백질 생산을 다른 전기 방사된 기판에서 TCT를 비교하였따. 상기 전체 단백질 생산은 BCA 분석에 의하여 결정되었고, 세포 증식은 2 일에 측정되었다.
도 5는 1 mM KCl에서, pH 7.0인 제타 전위에 의하여 측정된 표면 차지의 함수로서의 단백질 생산을 보여준다. 도 6은 기판의 함수로서의 알부민 생산을 보여준다. 이 경우에, 전기방사된 기판은 6 웰 플레이트에 위치되었고, 500,000 HEPG2 세포가 1일에 시딩되었다. 3 일에, 미디어가 교체되었다. 5일에, 상기 기판이 제거되었고, 새로운 웰로 교체되었으며, DPBS + Ca+2 + Mg+2로 씌워졌다. 6일에, 미디어가 제거되었고, 알부민이 평가되었따. 만일 세포 수를 표준화한다면, 프로메가 셀타이터 분석(Promega CellTiter Assay)이 알부민의 분석으로서 동시에 이루어졌다. TCT를 사용하는 경우, Matrigel™ 또는 조절된 것으로서 6 웰 포맷이 이미 제공되고 기판을 제외하고는 동일한 프로토콜을 따르는 다른 기판이 제거되고, 새로운 TCT 플레이트가 단지 상기 전기방사된 기판에 세포 양의 측정을 위하여 놓여졌다. 6 웰 컨트롤과 비교는 다른 명칭의 표면적에 대하여 표준화함에 의하여 이루어진다. 도 7은 알부민과 동시에 결정된 세포 수가 표준화된 기판의 함수 로서의 알부민 생산이 측정된 것을 보여준다.
실시예 2- 티타니아/폴리스티렌 나노섬유
1미크론미만-미크론 직경의 티타니아/폴리스티렌을 포함하는 세포 배양 표면 또는 골격(scaffold)는 중합체 또는 유리 표면에 산화물/중합체 하이브리드 나노섬 유의 전기방사에 의하여 증착되었다. 이들 나노섬유는 동물 세포의 유착 및 성장을 위하여 뛰어난 기판이 되게하는 독특한 표면 형태, 내부 공극률, 화학적 조성을 갖는다. 상기 나노섬유 구조 및 직경은 배양 동안 동물 세포에 의한 기저 표면으로서 증착되는 세포 밖의 매트릭스에 근접한다. 이러한 표면의 생체모방 토포그래피(biomimetic topography)는 배양에서 동물 세포의 성장을 위한 바람직한 3차원적 기판을 제공하여, 이에 의하여 표준 비-섬유 세포 배양 표면을 넘는 매우 향상된 세포 수율을 얻기 위함이다. 도 8 및 9는 티타니아/폴리스티렌 나노섬유의 표면 형태 및 특징을 보여준다.
HEK293 세포는 이들 하이브리드 나노섬유 표면에 부착되었고, 성장되었다(도 10). 3-5 일 후에, 표준 세포 배양 조건하의 상기 조직 배양 처리된 폴리스티렌 컨트롤 표면에 비하여 더 충분한 세포 성장은 상기 하이브리드 나노섬유 표면에서 볼 수 있다(도 11). 또한, 이들 세포는 티타니아/폴리스티렌 하이브리드 나노섬유에서 성장할때, 둥근 형태를 보였고, 상기 나노섬유의 길이를 따라 배열되었다(도 12). 세포는 나노섬유 둘 사이, 둘 이상의 사이, 또는 이를 따라 바람직하게 성장하였고, 조직 배양 처리된(산화된) 폴리스티렌 상에서 전형적으로 발견되는 평평한 단층이기보다는, 3차원적인 세포덩어리를 만들었다. 생체 내 세포 형태와 더욱 유사하기 때문에 이러한 세포 성장 형태가 바람직하다.
전자 마이크로프로브에 의하여 이들 전기적-방사된 하이브리드 나노섬유의 예비적인 분석은 상기 나노섬유 내의 티타니아의 균일한 분포를 나타내었다. BET 측정은 스무스한 밀도의 나노섬유보다 더 높은 표면적 값(14 m2/그램)을 보여준다. 이러한 결과는 도 8 및 9에서 보이는 측정된 표면 특징 및 내부 공극률과 잘 일치 한다. 전형적인 나노섬유 직경은 2 내지 3 마이크로미터 직경의 대부분의 일반적 나노섬유를 갖는 0.5 내지 5 마이크로미터에 속한다. 상기 나노섬유 표면은 50% 이상의 다공성 및 이따금 웹-유사 코팅에 의하여 덮힌 상기 나노섬유 표면을 갖는 축으로 배열된 홈(grooves)을 갖는다. 상기 코팅은 나노섬유 서로와의 및 상기 기판 표면과의 나노섬유의 접착을 용이하게 하고, 안정된 배양 기판 또는 골격을 만든다.
실시예 3-실리카/폴리스티렌 나노섬유 및 실리콘/폴리스티렌 나노섬유
물질
실리카 나노섬유가 촉매, pH, 및 물/알콕사이드 비의 변화에 의한 알려진 졸-겔 기술을 사용하여 형성되었다. 중합체가, 물에서 팽창되어 상기 매트의 수축을 감소시키고,또한 상기 무기 화합물의 결합제(binder)로서 작용하는 상기 조성물에 도입되었다. 몇몇 조성물이 연구되었고, 전형적으로 TEOS/물(+/- DMS)/산 및 중합체를 포함한다. 용액은 이하에서 자세히 설명된다.
단계 1: TEOS (5.5 g), 물 (5.5 g) 및 2 방울(drops)의 H3PO4 (42.5% strength)(0.08 g)이 강한 교반으로 15분 또는 투명해질 때까지 혼합되었다. 그 이후에, 60 ℃에서 1시간동안 용액을 가열하고, 그 이후에 추가적인 반응을 늦추기 위하여 얼음 중탕에서 용액을 유지한다.
단계 2: 별도의 용액으로서 상기 단계 1의 TEOS 혼합물(2g), H2O(0.53g), DMSO(0.25g) 및 8%의 폴리비닐 알콜(PVA:분자량 89-98K, 6.25g)의 화합물을 혼합한다. 상기 용액은 60℃에서 한시간동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 전기방사전에 3일 동안 두었다. 최종 매트 조성물에서 생성 실리카가 중합체 함량이 변함에 의하여 40-59% 사이에서 변하였다. 용액은 또한 DMSO 없이 만들어졌다.
PVA가 부분적으로 수용성이므로, 상기 전기방사된 매트는 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)와 같은 화학적 가교제를 사용하여 후-변형된다. 200-400 nm 직경의 실리카/PVA 하이브리드의 나노섬유를 포함하는 다공성 매트가 준비되었다. 다른 시레인(silane)(아민,TEOS) 코팅된 유리 커버슬립이 전기방사 기판으로서 사용되어 나노섬유의 접착을 보조하고, 이에 의하여 상기 매트의 밀도를 증가시킨다.
도 13은 특유의 표면 형태 및 전형적인 나노섬유 직경을 묘사하는 이들 나노섬유의 SEMs를 보여준다. 상기 실리카/PVA 하이브리드 나노섬유 직경(100-400 nm)은 섬유 기저막의 직경, 및 세포외 매트릭스(ECM)의 구조적으로 컴팩트한 형태와 유사하다. 실리카는 본질적으로 영양소이고, PVA는 합성 ECM 유사 단백질로 알려져 있고, 따라서 상기 시스템은 세포 배양에 우수한 생체모방일 수 있다.
실리콘/유기물 혼합물은 실리콘 함유 블록공중합체/PS 하이브리드의 전기방사에 의하여 형성된다. 상업적으로 가능한 많은 다양한 점도, 분자량 및 조성을 갖는 실리콘이 존재한다. 대부분의 상업적으로 가능한 실리콘의 낮은 유리 전이 온 도(Tg)는 단일로는 전기방사되는 것을 불가능하게 하나, 공중합체 혼합물로서는 전기방사되는 것이 가능하다. 몇몇의 조성물들이 연구되었다.
#1 PS(분자량 350, 000, 30 ml 의 THF 및 0.5 ml 아세트산에서에서 6 g의 PS , THF에서 ~20%) 및 공중합체(35-45% 폴리디메틸실옥산)페닐렌디아민 폴리에테르이미드(Sibrid™, 15% N-메틸 피롤리돈)의 혼합물, 여기서 상기 Sibrid™ (15%)/PS (20%) 조성물은 50/50, 60/40 및 25/75 비에서 변경된다.
#2 PS(분자량 350,000, THF에서 ~20%) 및 열적 가교가능한 실리콘 시스템 Gelest OE43 part A 및 part B의 혼합물, 여기서 상기 최종 실리콘 조성은 5-10%로부터 변한다.
#3 PS(분자량 350,000, THF에서 ~20%) 및 PDMS의 아미노기능성(aminofunctional) 공중합체의 혼합물, 여기서 상기 최종 실리콘 조성물은 5-10%에서 변한다.
도 14-16은 이들 시스템에서 전형적인 나노섬유 직경을 보여준다(~900 nm - 2㎛). 이들 높은 해상도의 SEMs는 또한 상기 나노섬유의 표면 및 내부 나노섬유 형태를 보여준다. 도 17은 세포 배양 실험에서 전형적으로 사용되는 조밀한 나노섬유 매트의 광학 현미경 사진을 보여준다.
실리콘의 다른 형태의 전기방사는 특유의 형태, 화학적 표면 에너지, 및 계수(moduli)를 발생시킨다. 다른 실리콘은 이들 조성물이 혼합물로서 사용되는 경우에도 표면에서 다른 화학적 성질을 일으킬 수 있다. ATR-FTIR은 상기 #2의 샘플의 특성을 부여주는데 사용되었다. 데이터는 심지어 폴리스티렌이 두 조성물 모두에서 주요 상인 경우에도 상기 실리콘이 상기 나노섬유의 표면에 현저함을 보여준다. PDMS 표면 장력(γ)은 19.9 mN/m이고, PS의 γ은 40.7 mN/m이하이고, 예상되는 폴리머의 표면 장력(surface tension polymer)은 상기 나노섬유의 표면으로 분리된다. 실리콘은 일반적으로 낮은 표면 에너지를 갖는 물질이고, 따라서 물에서 덜 습윤성(wettable)이다. 그러므로, 전기방사된 50/50 또는 34/66의 Sibrid™/PS 혼합물이 N2O 플라즈마 처리(30 초)를 사용하여 후-변형되어 친수성 매트를 만든다. 이들 처리된 매트는 또한 상기 표면의 친수성도를 확인하기 위하여 가속된 노화 조건(accelerated aging condition)을 겪는다(52 도, 5 일).
상기 나노섬유 매트 형태는 또한 상기 전기방사 공정 조건을 조절함에 의하여 변할수 있다. 더 용해된 나노섬유(MF) 매트 대 덜 용해된 나노섬유 매트(LF)가 기판 차이(distance) Sibrid™/PS 가 25/75 비가 되게 팁(tip)을 낮춤에 의하여 얻어진다(도 17). 이것은 더 용해된 나노섬유를 만들었다(5-6 ㎛ 이상)
셀 배양
MRC5 섬유아세포 및 HEPG2 간세포가 실리카/PVA 및 Sibrid™/PS 시스템에서 성장되었다. MRC5 세포는 실리카/PVA 및 조절된 표면으로서 조직 배양 처리된 폴리스티렌(TCT)를 사용하여 N2O 처리된 Sibird™/PS 시스템에서 성장되었다. MRC5 세포는 부착되었고, 표준 세포 배양 조건하에서 두 표면 모두에서 성장되었다. silica/PVA에서, MRC5 세포는 퍼짐(spreading) 24시간 이후에 생존 세포를 보여준다. 72시간이후, 형태가 PS상에 일반적으로 보이는 것으로부터 구별되었다. 상기 MRC5 세포는 매우 넓게 퍼졌고, 두드러진 리딩 엣지(leading edge)를 갖는다(도 20). 이것은 상기 세포가 일반적으로 부착되고 평평한 형태로 성장하는 TCT 상에서 이전에는 볼 수 없었던 것이다. 이것은 향상된 세포 성장을 넘어 실리카/PVA 표면의 향상된 세포 기능을 시사하는 것일 수 있다.
N2O 처리된 Sibrid™/PS 표면에서, MRC5 세포는 TCT와 비교하여 어떠한 차이도 보여주지 않았다. 상기 세포는 섬유아세포이고, TCT 상의 세포와 유사하게 보였다(도 19). 도 18은 또한 기판 표면에서 표준화된 상대적인 MRC5 세포의 수를 보여준다. 모든 표면에서 오염물이 보이지 않았으며, 상기 표면은 배양기간 동안 손상되지 않고 남아있었다.
실리카/PVA 및 Sibrid™/PS는 또한 HEPG2 간세포 성장을 지원한다. 문헌은 기능성 간세포가 전형적으로 구상(spheroidal) 또는 원형(rounded)이고, 다른 세포 형태보다 느리게 성장된다는 것을 보여준다.
표준 세포의 배양 5일 후에, TCT 제어 표면사에서보다 모든 조성(50/50, 25/75)에서 미처리된 Sibrid™/PS 나노섬유 표면 상에서 두드러진 향상된 세포 성장이 보여진다. 도 21은 세포 배양 1일후 및 5일후에 기판의 면적을 표준화한 상대적인 HEPG2 세포수를 보여준다. Sibrid™/PS상에서 성장할 때, 이들 세포들이 모이는 것이 보여진다(도 22). 세포는 TCT상에서 전형적으로 발견되는 평평한 단층에서 보다, 상기 나노섬유의 사이 또는 나노섬유를 따라서 성장하는 것이 바람직하다. N2O 처리된 Sibrid™/PS는 미처리된 샘플 및 TCT와 비교하였을 때 낮은 세포수를 보 인다. 심지어 상기 세포 성장이 N2O 처리된 Sibrid™/PS 에서보다 낮더라도, 상기 세포는 TCT 상에 평평하고 퍼진 세포와 비교하여 집합체로 남는다.
비교가능한 세포 성장이 TCT 제어 표면에 대한 실리카/PVA 나노섬유 표면에서 보여진다. 도 23은 세포 배양 1일후 및 5일 후의 기판 면적을 표준화한 상대적인 HEPG2 세포 수를 보여준다. 이들 기판의 세포는 또한 TCT에서 관찰되는 평평한 형태와 비교하였을 때, 집합물을 보인다(도 24). 5 일에 간세포 성장은 DMSO(65-06 및 72-06)의 부재하에서 제조된 섬유와 비교하여 실리카/PVA(-DMSO)(도 23에서 83-06)에서 두드러지게 높다. 상기 기판에 직접 집합된 것으로 보이는 실리카/PVA(+DMSO)에서 관찰되는 회전타원체(spheroids)와 비교하여 이 조성물에서 관찰되는 상기 집합물은 간세포의 단층에 놓여 있는 것으로 생각된다.
도 25는 기판의 함수로서 알부민 생성을 보여주고, 도 26은 알부민이 측정되는것과 동시에 결정되는 세포 수를 평준화한 기판의 함수로서의 알부민 생산을 보여준다. HepG2 증식 및 알부민 분비 분석(secretion analysis)을 위한 모든 프로토콜은 실시예 1에서 설명되었다. HepG2 세포의 시딩 밀도는 모든 실험 기판에 대하여 미디어 3 ml에 100,000 세포로 유지되었다.
실시예 4-나노섬유 직경 및 조성물의 세포 성장 및 기능과의 상관관계
전기방사된 금속 산화물/중합체 나노섬유 직경 및 조성물 사이의 관계에 대한 조사는 폴리스티렌 나노섬유에 티타늄의 함유가 유사한 크기의 폴리스티렌 나노섬유 단독일 때보다 더 큰 세포 유착 및 성장을 촉진함을 보여준다. 300 nm, 1,000nm 및 5,000 nm에 근접한 공칭직경(nominal diameters)을 갖는 폴리스티렌 및 폴리스티렌/티타니아를 포함하는 나노섬유는 유리 슬라이드에 전기방사되고, HepG2 헵파토사이트(ATCC HB065)의 기능 및 성장이 평가되었따. 이들 세포는 쉽게 정해진 양의 단백질을 만들고 헵파토사이트 기능을 위한 유용한 모델로 간주된다. 모든 결과가 확인을 위하여 반복되었다.
세포는 표준 배양 조건 하의 IMDM/10%FBS/ 항생물질/항진균물질(antimycotic)에서 유지되고, 통로(passages) 3-5에서 사용되었다. 시딩 밀도는 모든 샘풀에 대하여 20,000 세포/cm2이고 미디어는 매일 교체되었다. 단백질 생산 분석 전에, 혈청-함유 미디어가 혈청-없는 미디어(ITES 및 항생물질/항진균물질 함유 IMDM) 에 의하여 교체되었다. 샘플이 혈청이 없는 메디어의 첨가 전에 알부민의 흔적을 제거하기 위하여 칼슘 및 망간을 갖는 DPBS로 천천히 3번 헹구어졌다. 세포는 상기 혈청이 없는 미디어에서 단백질 생산량이 분석되기 전에 24 시간동안 성장하도록 하였다. 세포 수가 또한 이 시기에 결정되었다(CellTiter96, Promega). 전체 단백질이 호에펠슈바이어(Hoefelschweiger)의 방법(ProStain, Active Motif North America)을 사용하여 분석되었다.
도 27은 몇몇 나노섬유 표면에서 일어난 세포 성장을 보여준다. 세포 성장은 폴리스티렌, 콜라겐 및 마트리겔(Matrigel) 뿐만아니라 폴리스티렌 단독으로 만들어진 나노섬유에서 배양된 조직보다 상기 티타니야-함유 나노섬유 표면에서 두드러지게 향상되었다. 더 큰 직경의 나노섬유에서, 세포가 유착되고 스트링(string)에 서 비드와 같이 성장했고, 큰 클러스터를 형성하였다; 1,000 nm 이하의 나노섬유에서, 작은 회전타원체(spheroids)가 형성되었다. 클러스터된 헵파토사이트에서 회전 타원체(Spheroid) 형성은 또한 더 생체내와 유사한 행동을 나타내는 것으로 간주된다.
헵파토사이트에 의한 단백질 생산은 일반 세포 기능의 지표로 간주된다. 24-시간의 기간에 걸처 상기 성장 미디어로 분비되는 전체 단백질은 이들 표면 상의 이들 세포의 기능이 정도를 결정하기 위하여 측정된다. 생체 내에서 발견되는 것처럼, 많은 적용에서 세포의 기능을 촉진하는 것이 바람직하다. 도 28은 몇몇 나노섬유 표면에서 세포 성장 및 단백질 생산을 보여준다. 3-차언 단백질 겔이 코팅된 마트리겔에서 보이는 것처럼 어떠한 표면도 단백질 생산도를 만들지 않는 반면, 표준 폴리스티렌 또는 콜라겐-코팅된 표면 위에 비하여 상기 3-차원 나노섬유 표면에서 두드러지게 많은 단백질 생산(거의 150%를 초과하는)이 일어났다. 상기 나노섬유 표면이 세포 매트릭스 단백질의 형태를 일정 측면에서 모방하였다고 생각된다. 세포 성장을 촉진하는 표면은 분화된 능을 향상시키도록 한다는 것은 또한 독특한 것이다. 상기 나노섬유 표면은 표준 배양 표면보다 분화된 행동을 더 촉진시키는 것이 분명하다.
이러한 적용 전부에서, 다양한 공개가 인용되었다. 그들 전체에서 상기 공개의 개시는 본 발명의 상기 화합물, 조성물 및 방법을 더 완벽히 설명하기 위하여 본 출원에서 인용문헌으로서 인용된다.
다양한 수정 및 변경이 본 발명의 상기 물질, 방법, 및 아티클(articles)에 만들어질 수 있다. 본 명세서에서 설명된 상기 물질, 방법, 및 아티클의 다른 구체예는 본 발명에서 개시된 상기 물질, 방법, 및 물품의 상세한 설명 및 실시예에 의하여 명백할 것이다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 대표적인 것으로서 간주되는 것을 의도한 것이다.

Claims (25)

  1. (a) 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 혼합물 및
    (b) 제1용매 및 제2용매
    를 포함하고, 상기 금속 산화물, 금속 산화물 전구체 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 혼합물은 상기 제1용매, 제2용매, 또는 상기 제1용매 및 제2용매에 가용성이고, 상기 제1용매 및 제2용매는 비혼화성(immiscible)인 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 성분(a)는 금속 산화물이고, 상기 금속 산화물은 나이오븀 산화물, 탄탈럼 산화물, 티타늄 산화물, 텅스텐 산화물, 지르코늄 산화물, 몰리브데넘 산화물, 5산화 바나듐, 니켈 산화물, 철 산화물, 납 산화물, 게르마늄 산화물, 망간 산화물, 코발트 산화물, 주석 산화물, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 성분(a)는 금속 산화물 전구체이고, 상기 금속 산화물 전구체는 금속염, 금속 알콕사이드(metal alkoxide), 금속 수산화물, 금속 에스테르, 금속 질화물, 금속 카바이드, 금속 할로겐화물, 금속 황화물, 금속 셀레나이드(selenide), 금속 인산염(phosphate), 금속 황산염(sulfate), 금속 카르보네이 트, 금속 질산염, 금속 아질산염, 실세스퀴옥산(silsesquioxane), 실리콘, 실리카, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 중합체(polymer), 하나 이상의 중합체 전구체, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 중합체는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리스티렌설폰 산(polystyrenesulfonic acid), 폴리에틸렌이미드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐포르말, 폴리옥사잘린(polyoxazaline), 폴리비닐피리딘, 단백질(protein), 올리고뉴글레오티드(oligonucleotide), 폴리사카라이드, 폴리아미드, 폴리비닐알킬에테르, 시클로올레핀 공중합체(cycloolefinic copolymer), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리메타크릴레이트, 페놀 화합물(phenolic compound), 에폭시 화합물, 우레탄, 스티렌 중합체(styrenic polymer), 말레산 무수물(maleic anhydride), 폴리프로필렌 산화물, 폴리에틸렌 산화물, 폴리올레핀, 폴리카르보네이트, 불소중합체, 펩티드(peptides), 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer), 히드로겔(hydrogel), 폴리리신(polylysine), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 알긴산(alginate), 폴리카프로락 톤(polycaprolactone), 폴리오가노실세스퀴옥산(polyorganosilsesquioxane), 아크릴아미드, 폴리설포네이트, 폴리케톤, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸펜텐, 블럭 공중합체, 폴리비닐피롤리딘, 단백질, 펩티드(peptide), 올리고뉴글레오티드, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 조성물은 중합체 및 금속 산화물 전구체를 포함하고, 여기서 상기 중합체는 폴리스티렌이고, 상기 금속 산화물 전구체는 티타늄 화합물, 나이오븀 화합물, 또는 탄탈럼 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 금속 산화물, 금속 산화물 전구체 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 조합은 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 제2용매에 가용성이고, 상기 제1용매는 제2용매보다 높은 비등점을 갖는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  8. 청구항 4에 있어서, 상기 금속 산화물, 금속 산화물 전구체 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 조합은 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 제2용매에 가용성이고, 상기 제1용매는 제2용매보다 낮은 비등점을 갖는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는 대기압에서, 10℃ 이상의 비등점 차이를 갖는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는 20 ℃에서 10 mmHg 이상의 증기압 차이를 갖는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는, 아세톤, 아세토니트릴, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 메탄올, 메틸-터트-부틸 에테르(methyl-tert-butyl ether), 펜탄, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔, 2,2,4-트리메틸펜탄, 물, 에탄올, 벤젠, 부탄올, 메틸 에틸 케톤, N-메틸 피롤리딘, 디메틸아세트아미드, 포름산, 아세트산, 시트르산, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 나노섬유의 제조를 위한 조성물은 촉매, 생체 활성제(bioactive agent), 금속 또는 유기 전도성 물질, 자성 물질, 압전 물질(piezoelectric material), 강유전성 물질(ferroelectric material), 유전 물 질(dielectric material), 방사성 물질(radioactive material), 인광 물질(phosphorescent material), 염료(dye), 계면활성제(surfactant), 또는 희토류 금속(rare earth metal)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 나노섬유의 제조를 위한 조성물.
  13. (a) 금속 산화물, 금속 산화물 전구체 또는 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 조합;
    (b) 중합체 또는 중합체 전구체; 및
    (c) 제1용매 및 제2용매;
    를 포함하고, 상기 금속 산화물, 금속 산화물 전구체, 금속 산화물 및 금속 산화물 전구체의 조합, 중합체 또는 중합체 전구체는 제1용매, 제2용매, 또는 제1용매 및 제2용매 모두에 가용성이고, 상기 제1용매 및 제2용매는 불혼화성인 섬유-형성 조성물(fiber-forming composition).
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 (a)의 성분은 금속 산화물을 포함하고, 상기 금속 산화물은 나이노븀 산화물, 탄탈럼 산화물, 티타늄 산화물, 텅스텐 산화물, 지르코늄 산화물, 몰리브데넘 산화물, 5산화 바나듐, 니켈 산화물, 철 산화물, 납 산화물, 게르마늄 산화물, 망간 산화물, 코발트 산화물, 주석 산화물, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 (a)의 성분은, 금속염, 금속 알콕사이드(metal alkoxide), 금속 수산화물, 금속 에스테르, 금속 질화물, 금속 카바이드, 금속 할로겐화물, 금속 황화물, 금속 셀레나이드(selenide), 금속 인산염(phosphate), 금속 황산염(sulfate), 금속 카르보네이트, 금속 질산염, 금속 아질산염, 실세스퀴옥산(silsesquioxane), 실리콘, 실리카, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 금속 산화물 전구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  16. 청구항 13에 있어서, 상기 (a)의 성분은 금속 산화물 전구체이고, 상기 금속 산화물 전구체는 나이오븀 화합물, 탄탈럼 화합물, 티타늄 화합물, 알루미늄 화합물, 규소 화합물, 세륨 화합물, 칼슘 화합물, 카드뮴 화합물, 에르븀 화합물, 셀레늄 화합물, 텔루르 화합물(tellurium compound), 갈륨 화합물, 비소 화합물(arsenic compound), 게르마늄 화합물, 아연 화합물, 주석 화합물, 인듐 화합물, 루테듐 화합물, 레늄 화합물, 니켈 화합물, 텅스텐 화합물, 몰리브데넘 화합물, 망간 화합물, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 금속 산화물 전구체, 중합체, 중합체 전구체, 또는 이들의 조합은 바로 하나 이상의 공용매(co-solvent)를 제조하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  18. 청구항 14에 있어서, 상기 중합체는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리스티렌설폰 산(polystyrenesulfonic acid), 폴리에틸렌이미드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐포르말, 폴리옥사잘린(polyoxazaline), 폴리비닐피리딘, 단백질(protein), 올리고뉴글레오티드(oligonucleotide), 폴리사카라이드, 폴리아미드, 폴리비닐알킬에테르, 시클로올레핀 공중합체(cycloolefinic copolymer), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리메타크릴레이트, 페놀 화합물(phenolic compound), 에폭시 화합물, 우레탄, 스티렌 중합체(styrenic polymer), 말레산 무수물(maleic anhydride), 폴리프로필렌 산화물, 폴리에틸렌 산화물, 폴리올레핀, 폴리카르보네이트, 불소중합체, 펩티드(peptides), 셀룰로오스 중합체(cellulosic polymer), 히드로겔(hydrogel), 폴리리신(polylysine), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 알긴산(alginate), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리오가노실세스퀴옥산(polyorganosilsesquioxane), 아크릴아미드, 폴리설포네이트, 폴리케톤, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸펜텐, 블럭 공중합체, 폴리비닐피롤리딘, 단백질, 펩티드(peptide), 올리고뉴글레오티드, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  19. 청구항 14에 있어서, 상기 섬유-형성 조성물은 중합체 및 금속 산화물 전구체를 포함하고, 상기 중합체는 폴리스티렌을 포함하고, 상기 금속 산화물 전구체는 티타늄 화합물, 나이오븀 화합물, 또는 탄탈럼 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  20. 청구항 14에 있어서, 상기 금속 산화물 전구체는 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 상기 제2용매에 가용성이며, 상기 제1용매는 상기 제2용매보다 높은 비등점을 갖는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  21. 청구항 14에 있어서, 상기 금속 산화물 전구체는 제1용매에 가용성이고, 상기 중합체는 제2용매에 가용성이며, 상기 제1용매는 상기 제2용매보다 낮은 비등점을 갖는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  22. 청구항 14에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는 대기압에서 10 ℃ 이상의 비등첨 차이를 갖는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  23. 청구항 14에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는 20 ℃에서 10 mmHg 이상의 증기압 차이를 갖는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
  24. 청구항 14에 있어서, 상기 제1용매 및 제2용매는, 아세톤, 아세토니트릴, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 메탄올, 메틸-터트-부틸 에테르(methyl-tert-butyl ether), 펜탄, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔, 2,2,4-트리메틸펜탄, 물, 에탄올, 벤젠, 부탄올, 메틸 에틸 케톤, N-메틸 피롤리딘, 디메틸아세트아미드, 포름산, 아세트산, 시트르산, 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것 섬유-형성 조성물.
  25. 청구항 14에 있어서, 상기 섬유-형성 조성물은 촉매, 생체 활성제(bioactive agent), 금속 또는 유기 전도성 물질, 자성 물질, 압전 물질(piezoelectric material), 강유전성 물질(ferroelectric material), 유전 물질(dielectric material), 방사성 물질(radioactive material), 인광 물질(phosphorescent material), 염료(dye), 계면활성제(surfactant), 또는 희토류 금속(rare earth metal)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유-형성 조성물.
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