KR20080085898A - 미세유체 칩 및 분석 시스템 - Google Patents

미세유체 칩 및 분석 시스템 Download PDF

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Abstract

여기에서 기술되는 시스템 및 방법은 적어도 하나의 시약을 처리하기 위해 구성 가능한 유체 운송 시스템을 제공하도록 상호 연결된 여러 개의 미세구성을 가지는 미세유체 칩을 포함한다. 인서트는 칩의 하나 또는 그 이상의 미세구성과 제거가능하게 상호 장착되도록 제공되는데, 여기에서 인서트는 시약과 상호작용을 위한 장소를 포함한다. 상세한 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 미세유체 칩 및 인서트는 병렬 분석을 수행하기 위해 효율적이고 정확한 접근을 제공한다.
Figure P1020087018628
미세유체, 칩, 분석, 시약, 인서트

Description

미세유체 칩 및 분석 시스템 {MICROFLUIDIC CHIPS AND ASSAY SYSTEMS}
본 발명은 2006년 01월 19일에 출원되었고, 전체의 내용이 그대로 참조되어 여기에 통합된 가출원번호 제60/760552호에 대한 우선권을 주장한다.
여기에서 기술된 시스템 및 방법은 전체적으로 미세유체공학 분야에 관한 것으로, 특히, 본 시스템 및 방법은 미세유체 격막(diaphragm) 구조, 미세유체 칩, 휴대용 자동화 미세유체 시약 처리 시스템 그리고 그 제조 및 사용에 관한 것이다.
“미세유체공학(Microfluidics)”은 작은 체적의 유체를 처리하는 시스템, 장치 및 방법을 나타낸다. 미세유체 시스템은 화학적 또는 생물학적 시료와 같은 처리 유체에 대하여 다양한 작업을 할 수 있기 때문에, 이러한 시스템은 생물학적 분석 (예를 들어, 의학적 진단 및 약물 전달), 생화학적 센서, 또는 일반적으로 생명 과학 연구와 같이, 많은 응용 분야를 가진다.
미세유체 장치의 한 가지 형태는 미세유체 칩이다. 미세유체 칩은, 유체를 저장하고, 칩상의 다양한 위치로 그리고 위치로부터 유체를 유도하고, 그리고/또는 유체 시약을 반응시키기 위한 채널, 밸브, 펌프, 및/또는 저장소와 같은 마이크로-크기의 구성(또는 미세구성(microfeatures))을 포함할 수도 있다.
하지만, 기존의 유체 시스템은 미리 정해진 흐름 패턴에 의하는 것을 제외하 고는, 다중 유체를 조작하기 위한 적절한 구성이 결여되어 있어, 그 결과 시스템이 다양한 화학적 또는 생물학적 시료에 이용될 수 있는 실용성을 제한한다. 이것은 실제 상황 분석이 연속적으로 변하는 조건 하에서 상이한 시약의 반복적인 조작을 종종 요구하기 때문이다.
더욱이, 많은 기존의 미세유체 장치는 하나의 특정용도에 한정되며, 완전히 재디자인 하지 않고는 다른 응용분야에 용이하게 적용되거나 최적화될 수 없다. 이러한 장치들은 모듈성이 부족하여, 그 결과 다중 기능을 수행하기 위한 하나의 디자인을 허용하는 공통의 장치 요소를 공유할 수 없다. 이러한 유연성의 결핍은 각각의 용도에 따라 상이한 시스템의 생산을 요구하기 때문에 제조비용이 증가하게 된다.
더욱이, 많은 기존의 미세유체 시스템은 상호작용이나 분석결과로부터 얻어진 화학물질의 존재를 용이하게 검출할 수 있는 간단한 최종 분석 수단이 결여되어 있다. 예를 들면 분석결과를 평가하기 위하여 어떤 분석작업 후에 시료 색상 변화를 시각적으로 검사하는 것이 종종 필요하나, 이러한 기술은 미세유체 시스템에 거의 적용되지 아니한다.
따라서, 생물학적 또는 화학적 시료의 분석을 위해 유체를 처리하는 개선된 미세유체 시스템에 대한 필요성이 존재한다. 대량 생산이 가능하고, 가격이 저렴하며, 바람직하게 일회용인 시스템이 요망된다. 작동이 간단하고 다수의 또는 모든 유체 처리 단계가 자동화 된 시스템이 요망된다. 용도에 맞게 조정이 가능하고(customizable), 그리고 용이하고 신속하게 형태를 바꿔 다양한 응용 기기에 맞 도록 하기 위한 모듈 형태인 시스템이 요망된다. 간단하고 의미있는 분석 결과를 제공할 수 있는 시스템이 요망된다.
하나의 실시예로 여기에서 기술되는 시스템 및 방법은 하나 또는 그 이상의 시약을 처리하도록 구성된 플라스틱 미세유체 칩을 포함한다. 상기 칩은 밸브, 펌프, 채널 및 저장소를 포함하는 다양한 미세유체 구성을 포함할 수도 있다. 상기 미세구성은 특정한 용도에 따라 사용자가 지정하고 필요에 따라 변경할 수 있는 유체 흐름 패턴의 다양한 조합이 가능하도록 상호 연결되어 있다. 특히, 상기 칩은 시약 카트리지상에 있는 각각의 시약 저장소로부터 운송 구조를 경유하여 다중 분석 채널로 하나 또는 그 이상의 시약의 운송을 허용한다. 운송은 공압으로 구동되는 펌프 및 밸브의 자동화된 작동에 의해 유도된다. 시약 저장소로부터 채널들로의 시약의 흐름을 여기에 기술된 자동화된 방법을 이용하여 공간적, 시간적으로 조정함으로써 사용자는 생물학적 면역분석(immunoassays)을 효율적으로 수행할 수 있다.
일실시예에 있어서, 상기 미세유체 칩은 여러 개의 채널을 가지는 플라스틱 기판, 시약을 적어도 하나의 채널로 인도하기 위한 분배 구조, 및 상기 채널 안에서 시약의 흐름을 제어가능하게 보내기 위한 구성 가능한 운송 시스템을 포함한다.
일실시예에 있어서, 상기 채널은 여러 개의 입구 채널, 여러 개의 출구 채널 및 여러 개의 분석 채널을 포함한다. 상기 배열 가능한 운송 시스템은 분석 채널에 시약을 분배하기 위해 입구 채널 및 출구 채널에 연결된 분배 밸브를 포함한다. 상기 분석 채널은 생물학적 분석을 수행하도록 구성된다.
일실시예에 있어서, 상기 입구 채널, 출구 채널, 분석 채널 및 분배 구조는 기판 본체에 배치된다.
일실시예에 있어서, 운송(porting) 장치는 기판의 상단 표면에 탈착가능하게 결합되고 각각의 입구 채널과 유동적으로 교통하는 여러 개의 시약 저장소를 가지는 독립된 시약 카트리지이다. 상기 입구 채널은 각각의 시약 저장소로부터 분석 채널까지 분배 밸브 및 출구 채널을 통해 시약을 전달하도록 제어되는 개별적인 밸브이다.
또 다른 실시예에서, 분배 밸브에 대하여 입구 채널과 정렬된 버퍼 저장소가 있다. 상기 버퍼 저장소는 세척 버퍼를 저장하기 위한 개별적인 시약 저장소보다 실질적으로 더 큰 저장 공간을 특징으로 한다. 상기 버퍼 저장소 밑에 위치된 격막식 밸브는 분배 밸브를 통해 분석 채널 안으로 세척 버퍼를 제어가능하게 방출한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 반응 인큐베이션 동안 운송된 시약 및 버퍼를 저장하기 위해 하나 또는 그 이상의 셔틀 저장소 및 출구 저장소를 포함한다. 상기 셔틀 저장소는 각각의 분석 채널을 통해 해당 출구 저장소에 연결된다. 셔틀 저장소 및 출구 저장소의 체적은 반응 인큐베이션 동안 분석 채널에 반응 시약이 상기 셔틀 저장소 및/또는 출구 저장소 안으로 운송될 수 있도록 분석 채널의 체적보다 크다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 분배 밸브를 향해 출구 채널과 정렬된 온-칩 폐기물 저장소를 포함한다. 상기 폐기물 저장소는 모든 사용된 시약 및 세척 버퍼를 저장하기 위해 버퍼 저장소보다 실질적으로 더 큰 저장 체적을 특징으로 한다. 폐기물 저장소 아래에 위치된 독립적으로 작동되는 격막식 밸브는 상기 분배 밸브를 경유하여 상기 셔틀 및/또는 출구 저장소로부터 폐기물 저장소로의 유체 흐름을 조절한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 유체 흐름을 분석 채널, 셔틀 저장소 및 분출구 채널을 통해 분석밸브로 각각 제어하는 적어도 세 개의 밸브에 각각 연결된 하나 또는 그 이상의 양방향 유체 펌프를 포함한다. 펌프-밸브 구조는 시약 저장소로에서 셔틀 저장소로, 시약 저장소로에서 출구 저장소와 분석 채널로, 분석 채널을 경유하여 셔틀 저장소로에서 출구 저장소로, 분석 채널을 경유하여 출구 저장소로에서 셔틀 저장소로, 출구 저장소로에서 폐기물 저장소까지 그리고 셔틀 저장소로에서 폐기물 저장소로와 같이 다중 유체 회수 및 전달 패턴을 가능하게 한다.
또 다른 실시예에서, 이송(porting) 장치는 입구 채널, 분배 밸브 및 여러 개의 시약 저장소를 포함하는 분리 시약 칩을 포함한다. 상기 시약 저장소는 분배 밸브에 시약을 공급하기 위해 입구 채널로 정렬된다. 상기 이송 장치는 거기에 배치된 출구 채널을 가지는 덕팅 칩을 또한 포함한다. 상기 덕팅 칩은 기판에서 시약 칩으로부터 분석 채널까지 시약을 제공하기 위해 시약 칩 및 기판에 착탈가능하게 결합하도록 채택된다. 어플리케리션 칩을 여러 개의 모듈로 분리하는 것은 디자인 및 조립 유연성, 다양한 칩 재료의 이용 및 시약 카트리지의 반복적 사용을 더 좋게 한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 생물학적 분석 또는 화학적 반응을 수행하기 위해 분석 채널의 비어있는 공간에 배치된 인서트(insert)를 포함하되, 여기에서 상기 분석 채널은 상기 인서트를 수용하여 인서트의 반응 표면이 채널 표면에 접하지 않도록 구성된다.
또 다른 실시예에서, 상기 분석 채널은 분석 채널에 연결된 출구 저장소의 개구부로부터 인서트를 수용하도록 채택된다.
또 다른 실시예에서, 상기 분석 채널의 비어있는 공간은 인서트가 배치될 수 있는 기판의 상단 표면에 개구부 및 비어있는 공간의 개구부를 착탈가능하게 커버링하기 위한 덮개를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 상기 인서트의 반응 표면은 시약 카트리지로부터 전달된 시약과 잠재적으로 상호작용을 하기 위해 하나 또는 그 이상의 시료 분석물질(analytes) 또는 작용제(agent)를 포함할 수도 있다. 상기 시료 분석물질 또는 작용제는 특정한 응용을 위해 선택된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 인서트는 천공된 멤브레인 필름 스트립과 멤브레인 필름 스트립의 표면에 결합되고 멤브레인 필름 스트립상의 구멍에 정렬된 적어도 하나의 멤브레인 디스크를 포함한다. 상기 멤브레인 디스크는 타겟 분석물질 또는 분석물질-포착 항체와 같은 생물학적 및/또는 화학적 재료를 포함하는 작용제 시료로 각각 코팅된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 구멍은 중앙 원형 영역 및 상기 원형 영역으로 개방된 두 개의 사각형 영역을 포함한다. 상기 사각형 영역은 분석 채널을 통해 유체 흐름에 기포를 포획하도록 구성된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 필름 스트립은 비탄성 플라스틱 접착제 소재로부터 제조된다. 특정 실시예에 있어서, 상기 비탄성 플라스틱 소재는 폴리메틸 메타클레이트, 폴리스틸렌, 폴리카보네이트 및 아크릴을 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 상기 멤브레인 디스크는 니트로셀룰로스, PVDF 및/또는 나일론으로부터 제조된다.
또 다른 실시예에서, 발열체(heating element)는 분석 반복성, 속도 및 감도의 향상을 위해 분석 온도를 제어하기 위한 미세유체 칩에 결합된다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법을 제공한다. 하나 또는 그 이상의 시료가 점적된 인서트가 적절한 분석 채널 안에 배치된 후, 시약 카트리지로부터의 시약은 분배 구조를 경유해서 분석 채널을 통해 유입되어, 그 결과 인서트의 반응 표면에 접촉할 수 있다. 버퍼 저장소로부터 세척 버퍼는 분석 채널을 통해 또한 유입되어 채널에 있는 인서트와 접촉할 수도 있다. 반응 인큐베이션 주기 또는 세척 주기 동안에, 분석 채널에 있는 과도한 반응 시약 및/또는 세척 버퍼는 셔틀 저장소와 각각의 분석 채널에 연결된 출구 저장소 사이에서 전후로 펌핑된다. 분석의 결론에서, 셔틀 저장소 및 출구 저장소에 저장된 유체 폐기물은 분배 구조를 경유하여 폐기물 저장소 안으로 펌핑된다. 버퍼, 세척 시약, 항체, 항원, 효소 배합체(enzyme conjugates) 및 그들의 기질을 포함한 적절한 시약을 흘림으로써, 미세유체 칩은 타겟 분석물질을 검출하기 위해 각각의 멤브레인 디스크 상에서 면역분석 또는 다른 생물학적 분석을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 셔틀 저장소는 각각의 분석 채널 안에서 개별적인 분석 조건을 생성하기 위한 시약 저장소로서 사용된다. 모든 분석 채널에서 균일한 분석 조건을 생성하는 시약 저장소로부터 전달된 시약과는 달리, 상이한 시약 또는 셔틀 저장소의 상이한 농도의 시약은 동시에 그러나 비균일한 생물학적 분석을 수행하기 위해 분석 채널에 개별적으로 전달될 수도 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 분석의 최종 결론은 자동화된 이미지 분석 절차를 이용함으로써 인서트 상의 색상 변화에 의해 검출된다. 상기 절차는 분석 칩에 색상이 점적된 시료를 정량적으로 계수화하고 시료 반점의 각각의 픽셀에 해당하는 색상 강도를 정량적으로 결정하여 각각의 시료에 대한 평균 값 또는 픽실레이트(pixilated)된 값을 생성한다. 상기 시료 색상 강도 값은 해당 멤브레인 디스크상에서 생물학적 시료에 대한 정보를 알려준다. 임계값은 네거티브 제어(negative control) 시료를 이용함으로써 계산될 수도 있다. 상기 임계값, 색상 강도 값 및 시료 배열에 해당하는 다양한 이미지들은 미래 참조를 위해 저장되고 보관될 수도 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 칩 상에서 펌프 및 밸브 구조를 구동할 수 있는 컨트롤러를 미세유체 칩에 연결하는 것을 허용한다. 상기 컨트롤러는, 사용자에게 인터페이스를 제공하여 칩 상에서 분석 반응을 프로그램적으로 제어할 수 있는, 컴퓨터 또는 “BlackBerry” 또는 “Palm Pilot”과 같은 피디에이(PDA)에 전기적으로 또는 무선으로 연결될 수도 있다.
본질적으로 장치를 소형화 함으로써 미세유체 시스템을 휴대화 할 수 있다. 각기 다른 미세채널을 통해 각기 다른 출구 저장소로 각기 다른 시약의 흐름을 직접적으로 프로그램이 가능한 제어와 결합되어 있기 때문에, 본 발명은 트레이닝이 거의 없이도 사용자에 의해 구동될 수 있는 자동화된 분석 절차를 가지는 휴대용 “Point-of-Care(POC)” 시스템을 제공하기 위한 프레임워크를 제공한다.
일실시예에 있어서, 본 발명의 미세유체 칩은 전적으로 플라스틱 소재로부터 제조된다. 일실시예에 있어서, 휴대용 면역분석에 적합한 완전한 미세유체 칩은 폴리스틸렌으로부터 제조되는데, 이것은 제조 가격을 매우 낮출 수 있다. 내부에 배치된 미세구성의 보전 및 신뢰성을 유지하면서 이러한 응용에 폴리스틸렌의 사용을 가능하게 하는 것은 약한 용매 결합의 사용이다. 본 기술의 이러한 실시예들은 전체로 참조로서 여기에 합체된 미국 출원번호 제11/242,694호에 기술되어 있다.
여러 가지 특징과 장점은 첨부된 도면과 관련된 다음의 예시적 설명에 의해 더욱 명확하게 이해될 것이고, 여기에서 도면은 축척에 따라 도시되지 않았을지도 모른다.
도1은 본 발명의 미세유체 칩의 일실시예를 도시한다.
도2는 도1의 미세유체 칩의 대체 도면을 도시한다.
도3a-b는 도1에 도시된 실시예에 사용된 미세유체 밸브를 도시한다.
도4a-4f는 도1에 도시된 실시예에 사용된 미세유체 펌프를 도시한다.
도5a-c는 도1에 도시된 실시예에 사용된 입구 밸브를 도시한다.
도6a-b는 도1에 도시된 실시예에 사용된 카트리지 및 저장소를 도시한다.
도7은 분리 시약 칩을 연결하는 덕트를 가지는 분석 칩을 도시한다.
도8-10은 도7의 장치를 제조하기 위한 단계를 도시한다.
도11a-c는 도1에 도시된 실시예 내부에 끼워 맞추도록 크기 및 형상이 조절된 예시적인 인서트를 도시한다.
도12는 단일한 구동력이 시약을 여러 개의 출구 저장소에 분배하는 칩의 실시예를 도시한다.
도13은 다중 구동력이 시약을 여러 개의 출구 저장소에 분배하는 칩의 실시예를 도시한다.
도14는 여러 개의 시약을 여러 개의 출구 저장소에 분배하는 다중 구동력을 가지는 칩의 실시예를 도시한다.
도15a-c는 도1에 도시된 실시예의 채널 내부에 도11a-c의 예시적인 인서트를 끼워 맞추는 방법을 도시한다.
도16a-b는 미세유체 기반 온칩 면역분석 절차의 결과를 도시한다.
도17은 타겟 분석물질을 포함한 시료를 식별하는 단계를 도시한다.
도18은 컴퓨터, 컨트롤러 및 칩을 포함하는 완전하고 자기완비적 미세유체 시스템을 도시한다.
도19는 컨트롤러에 결합된 칩의 대체 실시예를 도시한다.
다양한 실시예에 있어서, 본 발명은 미세유체 칩, 시스템 및 방법을 제공한다. 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면을 언급한다. 다음의 상세한 설명은 본 발명을 한정하지 아니한다. 그 대신, 본 발명의 범주는 적어도 첨부된 청구범위 및 등 가물에 의해 정의되는 범주이다.
도1은 분석 칩(5) 및 칩(5)의 폭을 따라 칩(5)에 배치된 카트리지(10)를 포함하는 미세유체 시스템(1)을 도시한다. 카트리지(10)는 유체 시약을 보유하는 챔버를 한정하는 측벽을 가지는 여러 개의 시약 저장소(12)를 포함한다. 칩(5)은 세척 버퍼를 보유하기 위해 원통형 측벽을 가지는 버퍼 저장소(16), 분석 작업 중 시약을 보유하기 위한 여러 개의 셔틀 저장소(17) 및 분석 작업 후 사용된 시약 및 사용된 버퍼를 보유하기 위한 폐기물 저장소(18)를 포함한다. 칩(5)은 다양한 저장소와 정렬되도록 놓여진 여러 개의 입구 밸브(14)를 또한 포함한다. 입구 밸브(14)는 저장소와 칩(5)에 있는 각각의 미세채널 사이에서 유체 흐름을 제어한다.
도2에 도시된 바와 같이, 칩(5)은 여러 개의 입구 채널(20), 분배 밸브(25), 입구(30), 폐기물 채널(38), 여러 개의 시약 및 또는 버퍼 출구 채널(35), 분석 채널(40), 유체 펌프(44) 및 출구 저장소(48)를 포함한다. 분배 밸브(25)는 입구 채널(20)로부터 입구(30)까지 유체의 방출을 제어한다. 분배 밸브(25)는 입구(30)로부터 폐기물 채널(38)까지 유체의 방출을 제어한다. 입구(30)는 분석 채널(40)의 유체적 통로인 출구 채널(35)에 대해 입구로서의 역할을 한다. 펌프(44)는 출구 저장소(48)를 향하는 방향(60)으로 유체를 펌핑하나, 셔틀 저장소(17) 및 입구(30)를 향하는 방향(62)으로 유체를 펌핑하도록 프로그램될 수도 있다.
도1에 도시된 바와 같이, 칩(5)은 제1 기판(6), 제2 기판(7), 및 두 기판(6, 7) 사이에 배치된 멤브레인(8, 미도시)으로 구성된다. 멤브레인(8)은 약 10 ㎛에서 150 ㎛, 또는 약 15 ㎛에서 약 75 ㎛의 두께를 가진다. 도시된 제1 기판(6) 및 제2 기판(7) 각각은 멤브레인(8)의 두께보다 더 큰 두께를 가지나, 다른 실시예에서, 멤브레인(8)의 두께와 유사하거나 또는 작은 두께를 가진다. 미세유체 채널(20, 25, 38 및 40)은 임의의 적당한 크기일 수 있으나, 특정 실시예에서 약 1㎛ 에서 약 500 ㎛ 사이의 단면 크기, 또는 약 1 ㎛ 에서 약 50 ㎛의 단면 크기를 가질 수도 있다.
특정 실시예에 있어서, 제1 기판(6), 제2 기판(7) 및 멤브레인(8)은 모두 플라스틱으로 제조된다. 예시적인 소재는 폴리메틸 메타클레이트, 폴리스틸렌, 폴리카보네이트 및 아크릴과 같은 비탄성 중합체를 포함한다. 이러한 소재는 적어도 부분적으로 유익한데 왜냐하면 그들은 제1 기판(6) 및 제2 기판(7)에 적합할 정도로 상당히 단단하다. 더욱이, 이러한 소재는 얇은 층으로 사용될 때 변형될 수 있는데, 이는 제1 기판(6) 및 제2 기판(7)을 향하거나 멀어지도록 편향될 수도 있는 멤브레인(8)에 적합하다.
시스템(1)은 자동화된 “다수 대 다수” 시약 분배 및 처리를 제공한다. 입구 밸브(14), 분배 밸브(25) 및 유체 펌프(44)를 선택적으로 작동시킴으로써, 시약 저장소(12), 버퍼 저장소(16), 폐기물 저장소(18), 셔틀 저장소(17) 및 출구 저장소(48) 사이의 다양한 유체 흐름 패턴이 얻어질 수 있다. 특히, 분배 밸브(25)는 도3a-b에 대하여 기술된 밸브 구조에 따라 구성될 수도 있다. 도3a-b는 3-레이어 능동형 평면 밸브 구조(399)를 도시하는데, 이는 아세토니트릴에 의한 접착을 이용함으로써 형성될 수도 있다. 밸브 구조(399)는 상호 배치된 미세채널(301, 303)을 가지는 제1 기판(300)을 포함한다. 멤브레인 레이어(304)는 영역(306)에서 제1 기 판(300)에 선택적으로 접합되어, 격막 구조(308)를 생성한다. 제2 기판(302)은 멤브레인(304)에 접합된다. 제2 기판은 구동 챔버(310)를 포함한다.
도1의 채널 펌프(44)는 도4a-f에서 기술되는 펌프 구조에 따라 구성될 수도 있다. 미세유체 펌프는 포지티브 및/또는 네거티브 압력을 유체에 인가할 수 있고 그리고/또는 하나 또는 그 이상의 소망된 방향으로 유체 흐름을 촉진할 수 있는 임의의 구조 또는 구조 그룹을 전체적으로 지칭한다. 도시된 미세 격막 펌프(400)는, 일반적으로 세 개의 밸브 즉 미세채널(418)의 부분(418b, 418c)에 의해 상호 연결된 입구 밸브(402), 구동 밸브(404) 및 출구 밸브(406)를 포함한다. 작동 중에, 펌프(400)는 유사 연동 펌핑 효과(peristaltic-like pumping effect)를 생성하기 위해 연속적으로 활성화되는 6상태를 반복함으로써 미세유체 채널(418)을 통해 유체를 펌핑한다. 비록 도4가 펌프(400)를 구성하는 세 개의 밸브 구조(402, 404, 406)를 기술하였지만, 다른 펌프 실시예는 4개 또는 그 이상의 밸브 구조를 포함할 수도 있다.
더욱 상세하게, 도4A에서, 입구 밸브(402)가 개방되어 유체를 미세유체 채널(418)의 입구 부분(418a)으로부터 멤브레인(408)과 제2 기판(432) 사이의 볼륨(425) 안으로 끌어당긴다. 도4B에서, 구동 밸브(404)가 개방되어 펌프 시스템 안으로 더 많은 유체를 끌어당긴다. 도4C에서, 입구 밸브(402)가 닫힌다. 도4D에서, 출구 밸브(406)가 개방된다. 도4E에서, 구동 밸브(404)가 닫히고, 그 결과 출구 밸브(406)를 통해 그리고 미세유체 채널의 출구 부분(418d) 안으로 강제로 유동시킨다. 도4F에서, 출구 밸브(406)가 닫힌다. 펌프(400)를 통해 유체의 부피를 바꾸어 놓음으로써, 이러한 6개의 상태는 하나의 펌프 사이클을 완성한다.
펌프(400)는 양방향성이다. 만약 사이클이 반대로 작동되는 경우, 부분(418d)은 미세유체 채널(418)의 입구 부분이고, 부분(418a)은 미세유체 채널(418)의 출구 부분이며, 유체는 부분(418d)으로부터 부분(418a)으로 유동한다.
밸브 구조 중 임의의 하나는 다른 밸브 구조의 상태에 전혀 영향 없이 작동될 수 있기 때문에, 밸브 구조(402, 404, 408)는 독립적으로 작동 가능하다. 당업자라면 상태의 순서를 반복함으로써 펌핑 효과가 생성된다는 것과 또한 다른 펌프가 본 발명에 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
도5a-b는 도1의 예시적인 입구 밸브 구조(14)를 도시한다. 밸브(14)는 내부에 제작된 구동 챔버(510)를 가진 제1 기판(508), 제2 기판(515) 및 멤브레인(520)을 포함한다. 저장소는 제2 기판(515) 위에 배치될 수 있고, 채널(545) 안으로 옮기기(porting) 위한 유체 소스를 공급하도록 저장소 포트(540)와 정렬되어 있다. 저장소에 대해서는 도6a-b에 대하여 상세하게 논의될 것이다. 도5c는 직렬로 도1의 여러 개의 입구 밸브(14)를 포함하는 예시적인 구조를 도시한다.
다양한 실시예 및 변형들이 본 발명의 펌프 및 밸브 구조에 적용될 수도 있다. 특히, 도5c에서 밸브 구조(565)와 유사한 세 개 또는 그 이상의 밸브는 미세 채널에 의해 직렬로 연결되어 도1의 펌프(44)와 같은 유사 연동 기계 장치를 가지고 작동하는 펌프를 형성할 수도 있다. 미세채널에 의해 상호 연결된 다른 밸브 구조 배열은 일반적인 펌핑 구조를 또한 형성할 수 있다.
도5a-b에 대하여 상술된 바와 같이, 저장소는 제2 기판(515) 위에 배치되고 채널(545) 안으로 옮기기 위한 유체 소스를 공급하도록 저장소 포트(540)와 정렬되어 있다. 이것은 도6a-b에서 더욱 상세하게 도시된다. 도6a는 위에 형성된 시약 저장소(612)를 가지는 카트리지(610)를 상부(602) 및 하부(604)와 함께 도시한다. 특히, 카트리지(610)는 적당한 접착 재료에 의해 둘 다 밀봉된 상부(602) 및 하부(604)가 구비된다. 본 실시예에 있어서, 상부 접착 재료는 밀봉 테이프이고, 하부 밀봉 재료(미도시)도 또한 밀봉 테이프이다. 다른 적당한 접착 재료도 또한 사용될 수도 있다.
비록 다양한 카트리지 구성이 가능하기는 하지만, 도6a는 그 위치에 배치된 시약 저장소(612)만을 가지는 카트리지(610)를 도시한다. 일실시예에 있어서, 카트리지는 시약 저장소(612)에 더하여 버퍼 저장소(616), 폐기물 저장소(618) 및 여러 개의 셔틀 저장소(617)를 포함한다. 특정 실시예에 있어서, 카트리지는 시약 저장소(612) 및 버퍼 저장소(616)를 포함한다. 셔틀 저장소(617) 및 폐기물 저장소(618)는 칩(615) 상에 일체적으로 구성될 수도 있고 또한 별개의 카트리지 상에 제공될 수도 있다. 특정 실시예에 있어서, 개별적으로 셔틀 저장소(617), 시약 저장소(612), 버퍼 저장소(616) 및 폐기물 저장소(618)를 포함한 세 개의 별개의 카트리지가 제공된다. 특정 실시예에 있어서, 카트리지는 채널(630-635)을 분석하기 위한 상이한 시약을 분배하기 위해 단지 셔틀 저장소(617)만을 갖는다.
도 7-10은 다중 저장소를 하나의 분석 칩과 결합하기 위한 변형된 방법을 도시한다. 도7은 분석 칩(705), 시약 칩(710) 및 덕팅 칩(715)을 도시한다. 시약 칩(710)은 시약 카트리지(720) 및 시약 로딩 칩(725)을 포함한다. 덕팅 칩(715)은 시약 칩(710)과 분석 칩(705) 사이에서 양방향 유체 흐름을 제공한다. 특히, 시약 칩(710)은 덕팅 칩(715)을 통해 분석 칩(705)에 옮겨지기 전에 몇몇 시약 저장소(735-739)가 저장소(740) 안으로 시약을 분배하도록 허용한다. 특정 실시예에 있어서, 시약 저장소(735-739) 중 하나는 버퍼 용액을 저장하기 위해 버퍼 저장소일 수도 있다. 특정 실시예에 있어서, 저장소(735-739) 중 하나는 분석 후 사용된 시약을 저장하기 위해 폐기물 저장소일 수도 있다.
덕팅 칩(715)은 시약 칩(710)으로 분석 칩(705)을 연결하기 위해 필요한 구조적 지지체를 제공하기에 충분히 단단하다. 하지만, 덕팅 칩(715)은 시약 칩(710) 및 분석 칩(705)이 덕팅 칩(715)에 의해 고착될 때 수직 축(750)을 따라 정확하게 정렬될 필요가 없도록 하기 위해 변형가능하다.
더욱 상세하게, 도8a에 따르면, 덕팅 칩(800)은 도7에 도시된 바와 같이 채널 부분(730) 위에 전체적으로 배치되도록 하기 위해 커버 레이어(805)를 포함한다. 덕팅 칩은 제1 지지 레이어(810), 채널 레이어(815) 및 제2 지지 레이어(820)를 더 포함한다. 레이어(805, 810)는 유체가 채널(830)로부터 아래 방향(832)으로 흐르도록 배열된 구멍(825)이 구비된다. 채널 레이어는 여러 개의 상호 배치된 채널(830)을 포함한다. 제1 지지 레이어(810), 채널 레이어(815) 및 제2 지지 레이어(820)는 저장소(840)로부터 아래 방향(832)으로 유체가 흐르도록 배열된 구멍(845)을 포함한다. 접착성 O-링(835)은 저장소(840)를 제2 지지 레이어(820)에 부착시킨다. 레이어는 여기에서 기술된 적층방법으로 접합될 수도 있다. 도8b는 조립 후 도8a의 덕팅 칩(800)을 도시한다.
도9a에서, 시약 로딩 칩(925)은 구동 챔버(907)를 가지는 하부 기판 레이어(905), 멤브레인 레이어(910), 및 거기에 에칭된 미세채널을 가지는 상부 기판 레이어(915)를 포함한다. 레이어는 여기에서 기술된 적당한 적층방법으로 부착될 수도 있다. 도9b는 시약 로딩 칩(925)의 평면도를 도시한다.
도10은 덕팅 칩(1015), 시약 로딩 칩(1025), 시약 카트리지(1020) 및 분석 칩(1005)을 포함하는 전체 구조의 분해도를 도시한다. 특히, 도10은 시약 로딩 칩(1025)에 적층된 시약 카트리지(1020), 시약 로딩 칩(1025)에 결합된 덕팅 칩(1015) 및 덕팅 칩(1015)에 부착된 분석 칩(1005)을 도시한다.
다양한 변형된 배열이 도1 및 도10의 미세유체 시스템(1, 1000)에 각각 적용될 수도 있다. 예를 들어, 도1에 도시된 바와 같이 밀폐된 분석 채널(40) 대신에, 도10에 도시된 바와 같이 여러 개의 빈 영역(1060-1065)이 각각의 분석 채널에 배치될 수도 있다. 이러한 빈 영역(1060-1065)은 칩(1005)의 상단 표면에 대하여 개방될 수도 있다. 커버 접착 레이어는 각각의 채널 빈 영역(1060-1065) 위로 배치될 수도 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 히터 또는 쿨러와 같은 온도 조절 장치는 미세유체 시스템(1, 1000)에 결합되어 칩 상에서 생물학적 및/또는 화학적 반응이 일어나는데 필요한 최적 환경을 제공하기 위해 시스템에서 유체의 온도를 조절할 수도 있다. 도1에서는, 6개의 시약 저장소(12), 6개의 셔틀 저장소(17), 6개의 출구 저장소(48), 하나의 폐기물 저장소(18) 및 하나의 버퍼 저장소(16)가 있다. 도10에서는, 6개의 시약 저장소(1035-1039)가 있고, 그 중 임의의 것은 버퍼 또는 폐기물 저장소일 수도 있다. 하지만 시약, 셔틀, 출구, 폐기물 및 버퍼 저장소의 다양한 다른 조합이 가능하다.
분석 채널은 미세유체 시스템에 도입된 시약과 반응하는 생물학적 또는 화학적 재료가 구비될 수도 있다. 특히, 인서트는 시약과의 반응의 목적을 위해 미세채널 안으로 삽입하기 위한 화학적 및/또는 생물학적 작용제가 구비된다. 예시적인 인서트가 도11a-b에 도시된다. 특정 예에 있어서, 인서트는 일측면에 접착성 코팅을 한 가요성의 플라스틱 스트립이다. 특정 예에 있어서, 인서트는 폴리스틸렌 스트립이다. 특정 예에 있어서, 인서트는 약 50 마이크론 내지 약 500 마이크론의 두께, 약 1 ㎜ 내지 5 ㎜의 폭 그리고 약 5 ㎜ 내지 100 ㎜의 길이를 가진다. 특정 경우에 있어서, 분석 채널은 거기에 배치된 인서트를 수용하도록 구성된다.
상술된 바와 같이, 인서트는 화학적 및/또는 생물학적 작용제가 구비된다. 일 실시예에 있어서, 인서트는 그 표면상에 접착 배치된 멤브레인(1104) 및 멤브레인(1104)에 부착된 멤브레인 디스크(1110)를 포함하되, 여기에서 멤브레인 디스크(1110)는 화학적 및/또는 생물학적 작용제가 구비된다. 멤브레인(1104)은 멤브레인 디스크(1110)가 놓여진 위쪽으로 구멍(1115)이 더 구비된다. 구멍(1115)은 멤브레인(1104)에 부착한 천공 커버 스트립(1105)에 포함될 수도 있다. 구멍은 멤브레인 디스크(1110)의 하부와 채널(1130)을 통하는 유체 흐름 사이에서 유체가 접촉하도록 하는데 여기에 인서트(1107)가 배치된다. 도11a에 도시된 바와 같이 인서트의 일례에 있어서, 구멍(1115)은 원형이다. 도11b에 도시된 바와 같이 인서트의 일례에 있어서, 구멍(1115) 각각은 원형 영역(1120)에 대하여 개방된 두 개의 대향하는 사각형 영역(1122)을 가지는 중앙 원형 영역(1120)을 포함한다. 사각형 영역(122)은 인서트(1107)에 상에서 인서트(1107)가 분석 채널(1130)에 놓여질 때 유체 흐름 방향으로 정렬된 방향(1132)을 향한다. 이러한 특징은 인서트(1107)가 유체 안의 기포를 포획할 수 있도록 한다. 멤브레인 디스크(1110)는 비록 다른 형태도 가능하지만, 원형이 선호된다. 구멍(1115)은 멤브레인 디스크(1110)에 구조적 지지를 제공하기 위한 형태 및 크기를 갖는다. 도11a에 도시된 바와 같이 원형 디스크 및 원형 구멍의 경우에 있어서, 디스크(1110)는 약 1 ㎜와 약 5 ㎜ 사이의 지름을 갖는 것이 선호되고, 구멍(1115)은 디스크(1110)의 지름보다 약 5%와 약 10% 사이의 작은 지름을 갖는 것이 선호된다. 타원형의 디스크 및 도11b에 도시된 형상을 가지는 구멍의 경우에 있어서, 구멍(1115)의 중앙 원형 영역(1120)의 지름은 멤브레인 디스크의 주 지름보다 약 5%와 10% 사이의 작은 지름일 수 있다. 사각형 영역(1122)의 폭(1124)은 중앙 원형 영역(1120)의 지름보다 약 5%와 약 10% 사이만큼 작을 수도 있다.
멤브레인 디스크(1110)는 니트로셀룰로스와 같은 다공성 소재로 만들어질 수도 있다. 멤브레인 디스크(1110)의 공극은 유체 및 염분이 관통할 수 있을 만큼 충분히 크지만 유체에 있는 고분자, 바이러스 또는 박테리아와 상호작용하기에 충분히 작을 수도 있다. 멤브레인 디스크(1110)는 니트로셀룰로스, PVDF, 및/또는 나일론으로 제조될 수도 있는데, 이들은 아래에서 설명하는 바와 같이 미세유체 기반 도트 칩(dot-chip) 공정에서 사용하는데 적합한 소재이다. 멤브레인 디스크(1110) 및 구멍(1115)은 예를 들어, 다이 절단(die cut) 또는 레이저 절단(laser cut)에 의해 형성될 수도 있다. 도1의 미세유체 시스템(1)의 다양한 요소의 작동은 이하에서 설명된다. 입구 밸브(14), 분배 밸브(25) 및 채널 펌프(44)를 선택적으로 작동시킴으로써, 유체 흐름 패턴의 다양한 조합이 달성될 수도 있다. 특히, 시약 저장소(12) 및/또는 버퍼 저장소(16)에 저장된 하나 또는 그 이상의 시약들은 적당한 비율, 양 그리고 온도로 분석 채널(40) 안에 선택적으로 투입될 수 있고, 채널들(40)에서 배양될 수 있으며, 출구 저장소(48)와 셔틀 저장소(17)를 경유하여 폐기물 저장소(18)를 통해 보내질 수 있다. 이러한 작동의 예시적인 적용이은 여기에서 논의될 것이다.
도3a-b는 도1의 분배 밸브(25)를 작동시키기 위한 하나의 방법을 도시한다. 특히, 포지티브 상향 압력(positive upward pressure)이 구동 챔버(310)를 경유하여 격막(308)에 인가되고, 멤브레인(308)은 두 개의 미세구성(301, 303) 사이에서 조금도 유체가 흐르지 않도록 방지하면서 밸브 시트(312)에 대향하여 눌리게 된다. 반대로, 만약 네거티브 하향 압력(negative downward pressure)이 구동 챔버(310)에 인가되면, 멤브레인(308)은 밸브 시트(312)로부터 당겨지고 유체는 빈 영역(314)을 경유해서 미세구조(301, 303) 사이에서 자유롭게 교통하게 된다. 압력은 공압식으로 구동 챔버(310)를 통해 인가될 수도 있고 또는 구동 챔버(310)를 통해 멤브레인과 물리적으로 접촉함으로써 인가될 수도 있다.
도4a-f는 도1의 펌프 구조(44)를 통해 유체를 펌핑하기 위한 하나의 방법을 도시한다. 방법은 순차적으로 펌핑 효과를 생성하기 위해 활성화되는 6상태를 통해 펌프 구조를 순환시키는 단계를 포함한다. 도4a에 있어서, 입구 밸브(402)는 개방 되고 유체는 멤브레인(408)과 제1 기판(410) 사이에서 볼륨(402a) 안으로 입구 미세채널(412)로부터 인입된다. 도4b에 있어서, 구동 밸브(404)가 개방되어 펌프 시스템 안으로 더 많은 유체를 유입한다. 도4c에 있어서, 입구 밸브(402)는 닫힌다. 도4d에서, 출구 밸브(406)는 개방된다. 도4e에서, 출구 밸브(406)를 통해 출구 미세채널(418) 안으로 유체를 배출함으로써, 구동 밸브(404)는 닫힌다. 그러면 출구 밸브(406)는 닫힌다. 펌프를 통해 유체의 부피를 바꾸어 놓음으로써, 이러한 6개의 상태는 하나의 펌프 사이클을 완성한다. 펌프는 양방향성이다. 만약 사이클이 반대로 작동되는 경우, 미세채널(418)은 입구 미세채널의 역할을 하고, 미세채널(412)은 출구 미세채널의 역할을 하며, 유체는 입구 미세채널(418)로부터 출구 미세채널(412)로 인입될 수도 있다. 당업자는 상태의 반대 시퀀스가 펌핑 효과를 생성할 수도 있음을 인식할 것이다.
도5a-b는 도1의 입구 밸브(14)를 작동시키기 위한 하나의 방법을 도시한다. 특히, 밸브(500)가 닫힌 상태로 있게 하기 위해 포지티브 공압력(525)이 구동 챔버(510)를 통해 인가되는데 이때는 입구 채널(545)과 저장소 포트(540) 사이에 아무런 유체의 교통이 없다. 구동 챔버(510)를 통해 네거티브 공압력(530)의 인가되면 , 밸브(500)는 개방 위치에 있는데 이때는 저장소 포트(540)와 입구 채널(545) 사이에 유체가 교통하게 된다.
도5c는 직렬로 연결된 여러 개의 입구 밸브의 작동을 도시한다. 도시된 바와 같이, 입구 밸브(550, 557) 사이의 교통은 입구 밸브에 연결된 밸브 구조(565)를 작동시킴으로써 제어될 수도 있다. 특히, 포지티브 공압력(570)은 하부 기판(593) 에 배치된 구동 챔버(586)를 통해 인가될 수도 있다. 이러한 힘은 상부 기판(592)의 영역(590)과 등각 접촉한 상태로 멤브레인(588)을 밀어낸다. 이러한 경우에, 밸브는 인접한 미세채널(572, 573) 사이에서 아무런 유체의 교통 없이 닫힌 위치에 있게 된다. 구동 챔버(586)를 통해 네거티브 공압력(575)이 인가되면 멤브레인(588)이 상부 기판(592)으로부터 당겨지고, 멤브레인(588)은 영역(587) 내부에서 구동 챔버(586) 쪽으로 공동(cavity)을 형성한다. 이러한 경우, 밸브는 개방위치에 있게 되고, 인접한 미세채널(572, 573)은 유체적으로 교통하게 된다.
도6b를 참조하여, 분석 칩(615)에 카트리지(610)를 결합하기 위해, 사용자는 그 하부(604)가 위로 향하도록 카트리지(610)를 회전시키고, 하부 밀봉 받침(backing)을 제거하고, 시약 저장소(612)가 각각의 밸브(614)에 정렬되도록 분석 칩(615)에 카트리지(610)를 정렬시키며, 그런 다음 카트리지(610)에 대하여 분석 칩(615)에 압력을 가한다. 시약 카트리지가 분석 칩(615)에 장착될 때, 각각의 시약 저장소(612) 안에 있는 시약(620)은 구멍(624) 표면의 소수성(hydrophobic property)에 의해 시약 저장소(612) 내에 유지된다. 이어서 칩 조립품(assembly)은 컨트롤러(미도시) 상에 위치될 수 있고, 다음에 기술되는 소정의 밸브와 펌프를 구동하여 분석 칩(615) 상으로 시약(610)을 방출하도록 커버 밀봉 테이프가 제거된다.
도12-14는 위에서 기술된 펌프 및 밸브 구조를 작동시킴으로써 도1의 칩(1)을 통해 유체를 분배하기 위한 다양한 실시예를 도시한다. 도12는 칩(1200) 상에서 여러 개의 미세채널(1220-1223) 사이에서 시약 저장소(1205a)로부터 시약을 분배하 기 위한 단일 구동력을 도시한다. 단일 구동력은 입구 밸브(1215a) 및 입구 밸브(1215a)와 출구 밸브(1225) 사이의 영역에 위치된 구동 격막에 의해 생성된다. 이러한 세 개의 밸브는 도4에 대하여 상술된 유사 연동 펌프 장치에 따라 작동하여 출구 채널(1210-1213) 사이에서 저장소(1205a)의 유체 내용물을 전송할 수도 있다. 마찬가지로, 저장소(1205b-d)의 시약 내용물은 입구 밸브(1215b-d), 구동 격막(1224) 및 출구 밸브(1225) 각각에 의해 생성된 펌핑 작용을 통해 출구 채널(1210-1213)로 전달될 수도 있다. 이것은 몇 개의 시약이 몇 개의 출구 저장소에 분배되는 다수 대 다수 기능에 기인한다.
하지만, 출구 채널(1210-1213)의 유동 저항은 분석 채널(1220-1223) 상에서 유체의 유속에 영향을 준다. 특히, 분석 칩의 각각의 채널에서 유속은 그 채널의 유동 저항에 반비례한다. 만약 어떤 응용기기가 상이한 각각의 유속을 갖는 상이한 채널을 요구하는 경우, 출구 채널(1210-1213)은 상이한 유동 저항을 갖도록 제조될 수도 있다. 하지만, 만약 채널 사이의 저항값을 의도적으로 서로 다르게 하지 않는 경우 채널 저항에 대한 유속의 감도는 시약 처리에 대하여 좋지 않은 영향을 미치게 된다. 특히, 분석 중에 형성된 기포는 분석 채널(1220-1223) 전체에 걸쳐 반응제의 불균일한 분배를 야기하는 유동 저항의 변화를 초래할 수도 있다.
도13은 채널 유동 저항의 변화에 기인하는 유속의 변화를 해결하는 도1에서의 칩(1)의 일 실시예를 도시한다. 각각의 분석 채널(1313-1315) 및 각각의 출구 채널(1360-1365)은 각각의 유동 펌프(1320-1325)와 연관된다. 유동 저항이 유동 펌프(1320-1325)를 작동시키기 위해 사용되는 공압 구동력보다 작을 때 각각의 펌 프(1320-1325)에 의해 채널에 전달되는 유량은 분석 채널(1310-1315) 사이의 유동 저항 변화에 의해서 상대적으로 영향을 받지 않는다. 채널 대 채널 유동 비율 변화는 채널 유동 저항보다 펌프(1320-1325)의 특성에 의해 지배된다. 도13은 시약 저장소(1350)로부터 분배 밸브(1352)를 경유하여 출구 채널(1360-1365) 사이에서 분배된(화살표 참조) 시약을 도시한다. 특정 실시예에 있어서, 각각의 시약 저장소(1350-1355)로부터 여러 개의 시약은 분배 밸브(1352)로 전달되는데 여기에서 시약은 혼합되어 시약 혼합물을 생성할 수도 있다. 특정 실시예에서, 시약 또는 시약 혼합물은 선택된 분석 채널(1310-1315), 출구 저장소(1330-1335), 및/또는 셔틀 저장소(1340-1345)에 더 분배될 수도 있다.
도14는 도1에 도시된 미세유체 시스템의 추가적인 유체 분배 패턴을 도시한다. 특히, 각각의 셔틀 저장소(1440-1445), 분석 채널(1410-1415) 및 출구 채널(1460-1462)은 직렬로 연결되어 유체 펌프를 형성하는데, 여기에서 각각의 유체 펌프(1420-1425)는 각각의 미세구성까지 및 미세구성으로부터 양방향성 유체 흐름을 제공한다. 일실시예에 있어서, 유체 펌프(1420-1425)는 각각의 분석 채널(1410-1415)에 의해 상호연결된 셔틀 저장소(1440-1445)와 출구 저장소(1430-1435) 사이에 양방향성 유체 흐름을 제공한다.
일실시예에 있어서, 출구 저장소(1432)에 있는 시약은 출구 채널(1461) 및 분배 밸브(1462)를 통해 폐기물 저장소(1464)로 전달된다. 일실시예에 있어서, 셔틀 저장소(1443)에 있는 시약은 출구 채널(1461) 및 분배 밸브(1462)를 경유하여 폐기물 저장소(1464)로 전달된다. 일실시예에 있어서, 상이한 시약 또는 상이한 농 도의 시약은 해당 셔틀 저장소(1440-1445)로부터 분석 채널(1410-1415)로 도입될 수도 있다. 셔틀 저장소로부터 시약을 도입하는 것은 맞춰진 시약 전달을 통해 분석 채널 조건에 있어서 가변성을 허용한다.
도19-20에 대하여 논의될 것처럼, 도1의 펌프 및 밸브는 선택적으로 그리고 프로그램 가능하도록 작동될 수도 있다. 특히, 특정 입구 밸브(14)를 선택적으로 작동시킴으로써, 사용자는 선택된 시약 저장소(12)에 저장된 선택된 시약 및/또는 버퍼 저장소(16)에 저장된 세척 버퍼를 방출할 수도 있다. 채널 펌프(44)를 선택적으로 작동시킴으로써, 사용자는 선택된 셔틀 저장소(17) 및 출구 저장소(48)에 이러한 유체를 저장하고, 선택된 셔틀 저장소(17) 및 출구 저장소(48)에 저장된 이러한 유체를 방출하며, 그리고 이러한 유체를 폐기물 저장소(18)에 저장할 수도 있다. 따라서 사용자는 시약 저장소(12) 및 버퍼 저장소(16)에 있는 유체의 인큐베이션/혼합/반응/흡인(aspiration)의 임의의 소망된 조합을 수행할 수 있다.
도10의 미세유체 시스템(1000)은 시약 전달 기능으로부터 본 발명의 분석 기능을 분리한다. 특정 분석이 반복적으로 수행될 필요가 있는 상황에 있어서, 몇몇 작은 카트리지보다 더 큰 하나의 카트리지를 반복적으로 사용하는 것이 더 불편할 수도 있다. 일예에 있어서, 미세유체 시스템(1000)은 동시에 많은 동일한 분석을 수행하기 위해 사용될 수도 있다. 따라서 시약 저장소(1035-1039)는 몇몇 분석을 수행하는데 충분한 시약이 구비되고, 그리고 시약 칩(1010)은 각각의 분석이 수행될 때 각각의 칩에 시약을 공급한다. 또 다른 예에 있어서, 덕팅 칩(1015)은 분석 칩(1005)으로부터 사용된 시약을 시약 칩(1005) 상에서 저장소(1040)로 보내기 위 해 사용될 수도 있다. 그런 다음 저장소(1040)에 있는 사용된 시약은 처리를 위해 폐기물 저장소(1035)로 보내진다. 폐기물 저장소(1035)는 하나 또는 그 이상의 분석 칩으로부터 사용된 시약을 저장하기 위해 사용될 수도 있다.
미세유체 시스템(1000)은 시약 저장소(1035-1039)로부터 저장소(1040)로 유체를 유동시킴으로써 작동한다. 밸브로부터의 유체가 밸브(565)를 경유하여 밸브(555)를 향해 전달하는 것에 따른 도5c에 도시된 절차와 매우 유사하게 유체는 저장소(1037)로부터 저장소(1040)로 밸브(1041)를 경유하여 전달될 수도 있다. 더욱 상세하게, 밸브(1050)를 작동시키는 것은 채널(1072)로 유체를 전달하고, 밸브(1041)를 작동시키는 것은 채널(1073)로 유체를 전달하고, 그리고 밸브(1055)를 작동하는 것은 저장소(1040)로 유체를 전달한다. 또 다른 실시예에서, 도5c에 도시된 바와 같은 유사한 기계장치에 의해 시약 저장소(1036)로 저장소(1040)로부터 유체는 유동한다. 예를 들어, 밸브(1055, 1041, 1062)가 모두 개방된 상태에서, 밸브(1055)를 작동시키는 것은 유체를 채널(1073)로 밀어 넣는 것이고, 밸브(1041)를 작동시키는 것은 채널(1064)로 유체를 밀어 넣는 것이며, 밸브(1062)를 작동시키는 것은 저장소(1035)로 유체를 밀어 넣는 것이다.
도11c에 도시된 바와 같이, 본 발명의 미세유체 시스템(1100)을 이용하여 분석을 수행하기 위하여, 우선 인서트(1107)가 분석 채널(1130)의 단부에 위치되고 분석 채널(1130)의 폭과 동일한 폭을 가지는 출구 저장소(1134)의 개구를 통해 분석 채널(1130) 안으로 놓여진다. 인서트(1107)는 채널의 길이(1136)만큼 채널(1130) 안으로 밀려들어 간다. 도7에 따라 도시된 바와 같이 특정 실시예에 있어 서, 인서트는 채널의 빈 영역(730)을 통해 분석 채널(760)로 삽입된다. 특히, 채널의 빈 영역(730)은 인서트가 배치되는 오픈 탑(open top)이 구비된다. 인서트는 채널(760)의 덮여 있는 부분의 길이(762)만큼 채널(730) 안으로 밀려들어 간다. 삽입 후, 접착 커버는 채널의 빈 공간(730) 위에 위치되어 분석 채널(760)의 단부에 셔틀 저장소를 형성할 수도 있다.
도15a는 인서트(1507)의 삽입을 도시하고 특히 인서트(1507)의 사용을 용이하게 하는 예시적인 채널 구조를 도시한다. 도15b에서 단면도로부터 도시된 바와 같이, 채널(1520)은 넓은 하부 영역(1522)과 좁은 상부 영역(1524)을 포함하는 계단형 채널이다. 도15c에 도시된 바와 같이 인서트(2017)는 그것이 전체적으로 멤브레인(1510) 위에 놓여지도록 계단형 채널(1520) 안으로 삽입된다. 더욱 상세하게, 도15c는 구멍(1515) 및 멤브레인 디스크(1525)를 가지는 인서트(1507)를 도시한다. 멤브레인 디스크(1525)의 상단 표면이 채널(1520)의 상단 표면(1517)과 접촉하지 않도록 하기 위해 인서트(1507)는 채널(1520)에 위치되는데, 이로써 채널(1520) 내의 유체가 멤브레인 디스크(1525) 둘레로 유동하여 멤브레인 디스크에 접하도록 허용하게 된다.
일실시예에 있어서, 인서트는 닷-일라이저(dot-ELISA) 방법과 원리와 기능이유사한 분석을 수행하기 위해 사용된다. 공지된 기술인 닷-일라이저는 시료 내의 타겟 분석물질의 존재를 검출하기 위한 방법이다. 종래 닷-일라이저 공정의 단점은 표준화에 어려움을 포함한다. 많은 단계들이 종종 페트리 접시(Petri dishes)에서 수작업으로 수행되야 하고, 이러한 절차의 세부적인 것은 모호하다. 또한, 시료 위 치는 제어하기가 매우 어렵다. 시료가 멤브레인 표면상에 점적되었을 때, 재료의 친수성 때문에 시료가 급격히 퍼지거나 확산되게 된다. 더 많은 큰 시료 양은 더 큰 영역으로 퍼지게 된다. 더욱이, 검출 감도는 단위 면적당 분석물질 밀도에 관계되기 때문에, 이러한 확산은 더 큰 시료 양이 반드시 더 낮은 검출 한계로 귀착되는 것이 아님을 의미한다. 본 발명은 유사한 분석 처리를 채택하고 있으나, 표준화되고 더 효율적인 핸들링, 처리 및 분석을 허용한다. 특히, 도11a-b에 도시된 바와 같이 시료는 멤브레인 디스크(1110)에 도포된다. 시료는 공기 중에서 건조되고, 그리고 그런 다음 인서트(1105)는 도1의 그것과 유사하게 미세유체 칩의 분석 채널에 배치된다.
도1을 참조하여, 분석을 수행할 때 미세유체 칩(1)의 작동이 논의될 것이다. 다양한 시약은 온칩 면역분석을 수행하기 위해 시약 저장소(12)에 저장된다. 시약은 닷-일라이저 분석에서 사용될 유체를 포함한다. 더욱 상세하게, 다양한 저장소는 하나 또는 그 이상의 버퍼 세척 버퍼, 항체, 배합된 효소를 가지는 항체 및 효소 기판을 포함할 수도 있다. 어떤 경우에 있어서, 버퍼 저장소(16)는 세척 버퍼를 저장하기 위해 사용될 수도 있다. 버퍼 저장소(16)는 개별적인 시약 저장소(12)보다 더 큰 빈 공간을 가질 수도 있다. 각각의 입구 밸브(14)를 작동시킨 다음 분배 밸브(25) 및 채널 펌프(44)를 이용하여 분석 채널(40)을 통해 시약을 분배함으로써 시약은 각각의 저장소(12)로부터 방출된다. 버퍼 저장소(16)에 있는 세척 버퍼는 유사한 방식으로 분석 채널(40)로 또한 방출될 수도 있다. 각각의 저장소로부터 시약 및 버퍼의 방출 순서 및 타이밍은 사용된 분석 방법의 단계에 부합한다. 실시예 에 의해서, 시약은 면역 분석 절차와 관련하여 상술된 시약에 상응될 수도 있고, 상술된 단계의 순서 및 타이밍에 따라 방출된다. 방출된 시약은 분석 채널(40)을 통해 유동하고 그 안에서 인서트(70)와 접한다. 도15c에 대하여, 계단형 채널(1520)의 좁은 부분(1524)을 통해 유동하는 유체는 멤브레인 디스크(1525) 상에서 작용제와 접하고 반응한다. 구멍(1515)은 멤브레인 디스크(1525)의 하부를 따라 추가적인 유체 접촉의 가능성에 대비한다.
상술된 바와 같이, 채널은 유체 시약이 반응하는 재료가 구비될 수도 있는데, 즉 시약은 그 안에 배치된 멤브레인 디스크를 가지는 분석 채널을 통해 유동되어, 그 결과 멤브레인 디스크 상에서 시약과 분석물질 사이의 상호작용의 발생을 야기한다. 반응을 위해 채널을 통해 시약이 여러 번 통과하게 함으로써 동적 유동 조건 또는 더 긴 인큐베이션 시간을 허용하는 것은 바람직할 수도 있다. 이것은 본 발명의 양방향성 펌핑 기능에 의해 부분적으로 달성된다. 특히, 도1에 대하여, 양방향성 채널 펌프(44)는 각각의 분석 채널(40)을 따라 셔틀 저장소(17)와 출구 저장소(48) 사이에서 반복적으로 시약을 전후로 반복적으로 움직이도록 하기 위해 사용된다. 이러한 사이클 동작은 여러 번 통과하게 함으로써 더 오랜 큰 반응 시간에서 훨씬 큰 효율성을 제공한다. 출구 저장소(48) 및 셔틀 저장소(17)는 직접적으로 외부쪽으로 구멍이 나있고, 그 결과 펌핑 사이클 동안 채널(40)로부터 공기의 방출을 허용한다. 특정 예에 있어서, 채널(40)에 있는 시약이 앞뒤로 펌핑 작용하는 동안에 저장소에 저장될 수 있도록 하기 위해 각각의 셔틀 저장소(17) 및 각각의 출구 저장소(48)의 빈 공간은 각각의 분석 채널(40)의 빈 공간보다 실질적으로 더 크 다. 분석 작동 후, 사용된 시약은 처리를 위해 폐기물 저장소(18)로 운송된다. 일예에 있어서, 분석 작동 후 모든 사용된 시약 및 세척 버퍼를 저장하기 위해, 폐기물 저장소(18)의 빈 공간은 버퍼 저장소(16)의 빈 공간보다 실질적으로 더 크다. 인서트가 상이한 시약으로 처리된 후, 멤브레인 디스크의 색상은 시료에 있는 타겟 분석물질의 존재를 위해 관찰될 수도 있다.
여기에서 기술되는 시스템은 종래 닷-일라이저 형식의 분석에 대하여 몇몇 새로운 분석 장점을 제공한다. 특히, 도11에 대하여, 액체 시료의 고유 표면 장력과 함께 인서트(1107)의 소수성은 근처의 다른 디스크(1110)로의 시료의 확산 또는 퍼짐 없이 사용자가 더 큰 시료 양을 멤브레인 디스크(1110)에 도포하는 것을 허용한다. 일실시예에 있어서, 인서트(1107) 상에 시료 점적은 크로마토그래피 용지와 같은 흡수성 받침 재료 상에 인서트(1107)를 위치시키고 멤브레인 디스크 표면을 상기 용지에 접촉시킴으로써 수행된다. 받침 재료의 흡수력 및 인서트(1107)의 시료-유지력의 조합은 점적동안에 신속한 시료 흡수 및 농축 효과를 발생시킨다. 더욱이, 시료 액적 확산(sample droplet diffusion) 영역은 멤브레인 디스크(1110)의 영역에 한정된다. 이것은 더 많은 시료양이 멤브레인 디스크 상에서 건조된 후에, 멤브레인 디스크(1110)에 의해 한정된 영역 안에서 더 높은 시료 밀도가 획득되는 등의 몇몇 장점을 가져온다. 게다가, 상이한 멤브레인 디스크(1110) 사이에서 시료 재료의 확산 및 오염의 위험이 더 작기 때문에, 멤브레인 디스크(1110)는 도22에 도시된 바와 같이 모놀리딕 멤브레인(2205) 상에 위치된 시료 점적(2210)보다 더 밀접하게 위치되어, 그 결과 온칩 처리 및 잠재적인 시약 절약에 대한 개선된 공간 효율성의 결과를 가져온다. 더욱이, 인서트(1107)를 따라 소정 및 주지의 위치에 멤브레인 디스크(1110)를 위치시키고, 칩상에 임베디드 바코드 또는 다른 식별자를 구비하면, 자동 데이터 처리 및 이미지 분석방법을 사용할 때 분석칩을 유용하게 사용할 수 있으며, 온칩 면역분석 결과 데이터 보관을 훨씬 더 유용하게 한다.
도16a는 분석이 수행된 후 채널에 있는 여러 개의 인서트(1705)를 도시한다. 도시된 바와 같이, 특정 멤브레인 디스크(1710a)는 효소-기판 반응에 의해 포지티브 결과로서 채색되는데, 이는 해당 멤브레인 디스크 상에 배치된 시료에 타겟 분석물질의 존재를 나타내는 것이다. 다른 멤브레인 디스크(1710b)는 채색되지 아니하는데, 이는 해당 멤브레인 디스크 상에 배치된 시료에 타겟 분석물질이 없음을 나타내는 것이다. 바람직한 배열에 있어서, 각각의 인서트(1705)는 8개의 멤브레인 디스크(1710)를 포함한다. 각각의 칩은 6개 또는 그 이상의 분석 채널을 포함할 수도 있고, 따라서 적어도 48개의 샘플이 동시에 분석될 수도 있다.
일실시예에 있어서, 이미지 분석 방법이 온칩 면역분석 결과의 자동 처리를 위해 구비된다.
특히, 미세유체 칩은 예를 들어 포토 스캐너 또는 디지털 카메라를 이용함으로써 스캔되어 하나 또는 그 이상의 채색된 인서트의 이미지를 캡쳐할 수도 있다. 도16a는 8x6 시료 점적 배열의 예시적 이미지를 제공한다. 일실시예에 있어서, 스캔된 이미지는 추가적인 오프라인 조작을 위해 핸드헬드 장치에 저장되거나 또는 오프라인 이미지 분석을 위해 원격 컴퓨터로 전송된다. 그런 다음 이미지 분석 소프트웨어는 캡쳐된 칼라 이미지로부터 멤브레인 디스크의 색상 강도를 분석하기 위 해 사용될 수도 있다. 각각의 멤브레인 디스크(1710)의 강도는 각 픽셀에 할당된 수치 값을 가지는 픽셀 안으로 디지털화된다. 각각의 멤브레인 디스크에 대한 픽셀의 수치 값을 평균함으로써, 멤브레인 디스크(1710)에 해당하는 색상 명암 값(color intensity value)을 결정할 수도 있다. 도16b는 도16a에 도시된 멤브레인 디스크에 해당하는 색상 명암 값(1716)의 예시적인 배열을 도시한다.
일실시예에 있어서, 시료 배열에 있는 각각의 멤브레인 디스크(1710)는 칩에 새겨진 바코드 그리고 채널과 멤브레인 디스크가 놓여있는 인서트 위치를 특정하는 일군의 좌표(coordinates)의 조합에 의해 유일하게 식별할 수 있다. 예를 들어, 도16a에 도시된 바와 같이, CHIP-0001로서 바코드화된 칩의 좌상부 코너 상에서 멤브레인 디스크(1710c)는 CHIP-0001-A1로서 라벨링될 수 있는데, 여기에서 A1은 디스크(1710c)가 놓여있는 열(1712) 및 행(1714)의 조합을 나타낸다. 따라서, 바코드화된 칩 상에서 소정 위치에 멤브레인 디스크(1710)를 위치시키는 것은 해당 색상 명암 값(1710)이 장래 참조를 위한 데이터베이스에서 용이하게 보관할 수 있도록 한다.
일예에 있어서, 하나의 규약(protocol)이 해당 멤브레인 디스크(1710) 상에 배치된 시료에 타겟 분석물질의 존재를 확인하기 위한 색상 명암 값(1716)을 해석하기 위해 제공된다. 프로토콜에 따르면, 만약 색상 명암 값이 임계 값 이상인 경우, 색상 명암 값(1716)이 타겟 분석물질에 대한 포지티브 결과를 가지는 것으로서 해석되도록 하기 위해 임계값은 네거티브 제어 디스크를 이용하여 계산된다. 도17은 8개의 예시적인 시료에서 타겟 분석물질의 존재를 결정하기 위한 도면을 제공한 다. 이러한 시료는 멤브레인 디스크(1814) 상에 위치되어 계산된 색상 명암 값(1812)에 해당한다. 이러한 특정 실시예에 있어서 임계값(1810)은 도16b에 도시된 바와 같이, 산술적으로 Cl, Fl, B2, E2, H2, C3, F3, B5, E5 및 H5를 평균함으로써 26.8이다. 도시된 바와 같이, 위치(A, B, D, E, G, H)에서 멤브레인 디스크(1814)는 타겟 분석물질 함유 용액으로 코팅된 것으로서 확인된다. 이러한 자동화된 확인 절차는 특히 해당 색상 명암(1814a)이 상당히 임계값(1810)에 인접한 위치(F)에 있는 시료를 해석할 때, 인간의 판독 오류를 감소시킨다.
분석을 위해 시료 및 타겟 분석물질은 면역분석 처리에 사용하기에 적합한 시료 및 타겟일 수도 있다. 시료는 대조 시료(control samples) 및 실험 시료를 포함할 수도 있다. 실험 시료는 일반적으로 관심있는 조건을 가지는 대상으로부터 얻어지고, 대조 시료는 일반적으로 그 대상물을 모방하나 관심있는 분석자를 배제한다. 전형적으로, 실험 시료는 잠재적으로 병에 걸린 환자로부터 얻어진다. 예를 들어 대상은 인간, 동물 및 식물일 수도 있다.
도18은 분석 칩(1905), 카트리지(1910), 컨트롤러(1915) 및 컴퓨터(1920)를 포함하는 완전한 시스템을 도시한다. 컨트롤러(1915)는 칩(1905)의 다양한 펌프 및 밸브 구조의 자동 제어를 허용한다. 특히, 칩(1905)은 칩(1905)의 펌프 및 밸브 구조에 정렬되게 위치된(미도시) 공압식 구동기(1920)를 포함한다. 포지티브 또는 네거티브 공압은 입력 와이어(1925)를 통해 제공되는 입력 신호에 따라 구동기(1920)를 경유하여 인가된다.
컴퓨터(1920)는 컨트롤러(1915)의 제어를 위한 사용자 인터페이스를 제공할 수도 있다. 사용자는 컴퓨터(1920)에 의해 제공되는 그래픽 사용자 입력을 이용함으로써 특정 분석 작업의 요건을 특정하는 입력사항을 제공할 수도 있다. 컴퓨터는 컨트롤러(1915)에 전기적으로 연결되어 사용자 입력사항에 따라 작동하도록 컨트롤러(1915)에 신호를 제공한다.
도19는 프로그램 가능한 컨트롤러(2015) 상에 분리 시약 칩(2010)에 덕팅된 분석 칩(2005)을 가지는 실시예를 도시한다. 컨트롤러(2015)는 공압식 솔레노이드 밸프를 포함한다. 솔레노이드 밸브로부터 각각의 공압 신호는 하나 또는 일련의 특정 칩 레이아웃으로 칩을 통해 라우팅된다. 예를 들어, 일실시예에 있어서, 도1의 해당 시약 저장소(12) 각각에 연결된 개별적인 솔레노이드가 있으나, 모든 6개의 채널 펌프(44)가 같이 작동하도록 4개의 솔레노이드 밸브에 병렬로 연결된다. 컴퓨터로부터 신호를 획득하여 요구된 미세유체 밸브를 작동시키기 위해 적절한 솔레노이드 밸브를 회전시키는 컨트롤러(2015)에 솔레노이드 구동 보드가 있다. 컴퓨터로부터의 전자 신호는 솔레노이브 밸브가 정상적으로 가압된 상태로부터 진공 상태로 스위칭하도록 할 것이다. 이것은 부착된 미세유동 밸브를 개방한다. 만약 솔레노이드 밸브 작동의 특정 시퀀스가 반복적으로 수행되는 경우, 컨트롤러에 대한 컴퓨터 연결이 필요하지 않다. 제어 보드 상의 마이크로프로세서는 시퀀스를 저장할 수도 있는 메모리를 포함하고 따라서 분석이 외부 컴퓨터 제어에 독립적으로 수행될 수도 있다.
도1에 대하여 상술된 바와 같이, 본 발명의 미세유동 칩은 전체적으로 상부 기판(7), 하부 기판(6) 및 그들 사이에 배치된 멤브레인(8)을 포함한다. (펌프, 밸 브, 저장소와 같은) 미세구성은 하나 또는 그 이상의 상부 기판(7), 하부 기판(6) 및 멤브레인(8)으로 제작된다. 특정 제작 방법에 있어서, 상부 기판(7) 및 멤브레인(8)이 함께 적층되고, 유사하게 멤브레인(8) 및 하부 기판(6)이 함께 적층된다. 공지된 임의의 적층 방법이 사용될 수도 있지만, 본 발명의 일 실시예에 있어서 이러한 레이어는 1) 약한 용매 접착제를 사용하는 단계, 및 2) 저온 또는 저압과 같은 온화한 조건하에서 레이어를 적층하는 단계에 의해 적층된다. 이는 적어도 부분적으로 유익한데 왜냐하면 이러한 적층 방법은 적층 공정 중에 미세구성에 대한 손상을 줄이거나 또는 제거하기 때문이다. 더욱 상세하게, 예시적 사용에 있어서, 약한 용매 접착제는 접착될 한쪽 면 또는 양쪽 면에 도포되고, 그러면 (즉, 함께 표면을 가압하는 알맞은 온도 또는 알맞은 압력으로부터) 온화한 압력이 표면을 부착한다.
일시예에 따라, 약한 용매 접착제는 다음과 같이 화학적으로 정의될 수도 있다.
Figure 112008054583940-PCT00001
여기에서, Rl = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여, R2 = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여, R2 = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여됨.
대안으로서, 약한 용매는 다음과 같은 화학식을 갖을 수도 있다.
Figure 112008054583940-PCT00002
여기에서, Rl = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여, 그리고 R2 = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여됨.
대안으로서, 약한 용매는 다음과 같은 화학식을 갖을 수도 있다.
Figure 112008054583940-PCT00003
여기에서, Rl = H, OH 또는 R 이고 R = 알킬 또는 결여됨.
특정 실시예에 있어서, 약한 용매 접착제는 아세토니트릴이다. 아세토니트릴은 분석 화학 및 다른 응용분야에 널리 사용되는 다용도의 용매이다. 그것은 100% 물과 혼화가 가능하고 훌륭한 광학적 특성을 나타낸다. 주변 조건하에서 중합체 표면에 영향이 조금 있거나 또는 영향이 없으나 알맞은 압력하에서 표면을 부착시키는 아세토니트릴의 능력은 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴 또는 다른 선형 중합체와 같은 중합 재료를 적층하기에 매우 적합하게 한다. 예를 들어, 적어도 몇 분 동안 상온에서 아세토니트릴로 처리된 폴리스티렌 기판 상에 배치된 미세구조는 임의의 주목할 만한 손상을 나타내지 않는다.
몇몇 물질은 폴리스티렌보다 아세토니트릴로부터의 손상에 대하여 더욱 민감할 수 있지만, 이렇게 증가된 민감성은 저온에서 아세토니트릴을 도포함으로써, 또는 택일적으로, 아세토니트릴 및 다른 불활성 용매의 화합물을 이용함으로써 제어될 수도 있다.
아세토니트릴 기반 적층의 추가적인 이익은 공정 중에 다중 요소 레이어를 포함하는 구조 또는 덮개판과 바닥판 모두를 이용함으로써 구성된 유체 네트워크를 위해 기판을 배열할 수 있다는 것이다. 중합체 표면을 침입해서 용매 도포 후 수초 내에 끈끈한 접착면을 생성하는 경향이 있는 종래 강한 용매 적층과는 달리, 상온에서 아세토니트릴은 표면을 소프트하게 할 수도 있다. 그 위에 배치된 아세토니트릴이 있는 두 표면이 압력을 인가하기 전에 저온에서 접촉 상태로 놓여질 때, 오퍼레이터는 서로에 대하여 두 개의 표면을 슬라이딩시켜 그들의 배열을 조절할 수도 있다. 표면을 정렬한 후, 오퍼레이터는 압력을 표면에 가하여 그들을 함께 적층할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대한 상기 설명은 실례와 설명을 위해 제공된 것이며, 본 발명을 총망라하거나 개시된 형태로 정확히 제한하고자 한 것이 아니다. 여기에서 얘기한 것에 비추어 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
본 발명에 따르면, 생물학적 또는 화학적 시료의 분석을 위해 유체를 처리할 수 있고, 대량 생산이 가능하고, 가격이 저렴한 미세유체 분석 시스템을 제공할 수 있다.
또한 발명에 따르면, 작동이 간단하고 다수의 또는 모든 유체 처리 단계가 자동화 되어 있고, 용이하고 신속하게 형태를 바꿔 다양한 응용 기기에 맞도록 하기 위한 모듈 형태인 미세유체 분석 시스템을 제공할 수 있다.

Claims (35)

  1. 내부에 배치된 복수 개의 채널을 가지는 기판;
    재료를 보유할 수 있는 형태의 적어도 하나의 시약 저장소; 및
    자체에 결합된 적어도 하나의 채널을 경유하여 적어도 하나의 시약 저장소로부터 여러 개의 출구 저장소로 재료의 흐름을 제어하기 위한 분배 밸브;를 포함하는 미세유체 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 기판은 내부에 에칭된 복수 개의 채널과, 상기 재료를 상기 복수의 채널 중 적어도 하나로 유도하기 위해 상기 플라스틱 기판의 상부 표면에 착탈 가능하도록 결합된 적어도 하나의 시약 저장소를 가지는 플라스틱 기판인 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분배 밸브는 적어도 하나의 양방향성 펌프에 결합되어 상기 펌프의 작동을 통해 적어도 하나의 시약 저장소로부터 여러 개의 출구 저장소 중 적어도 하나로 재료를 운송하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 채널 중 적어도 하나 안에 끼워 맞추도록 구성되고 재료와 상호 작용하기 위한 반응 표면을 가지는 적어도 하나의 인서트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    열린 상태 및 닫힌 상태를 가지고 그리고 상기 분배 밸브를 경유하여 상기 적어도 하나의 시약 저장소를 상기 여러 개의 출구 저장소에 유체적으로 결합시키는 적어도 하나의 시약 밸브를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 채널에 연관된 적어도 하나의 양방향성 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 양방향성 펌프는 채널 중 각각의 것과 직렬로 연결된 적어도 3개의 독립적으로 작동가능한 밸브 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 채널 중 적어도 하나는 제1 저장소 및 제2 저장소를 연결하고, 그리고 상기 적어도 하나의 양방향성 펌프는 상기 제1 저장소를 향하는 제1 방향 및 상기 제2 저장소로 향하는 제2 방향으로 재료를 움직이게 하도록 적응된 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 채널 중 각각 것과 연관된 복수 개의 양방향성 펌프를 더 포함하되, 여기에서 상기 분배 밸브는 상기 양방향성 펌프 중 해당하는 것을 경유하여 상기 채널 중 각각의 하나에 유체적으로 결합하고, 그리고 닫힌 상태에 있을 때 상기 분배 밸브는 채널 사이 및 적어도 하나의 시약 저장소와 채널 사이의 유체 통신을 방지하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 기판에 착탈가능하게 결합하도록 채용되고 상기 기판에 배치된 복수 개의 채널 안으로 재료를 보내기 위해 그 위에 배치된 적어도 하나의 시약 저장소를 가지는 카트리지를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 인서트는 상기 채널중 적어도 하나의 빈 공간 내에 제거가능하게 상호장착하고, 간극은 상기 인서트의 반응 표면과 빈 공간의 표면 사이로 재료를 통과시키도록 하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 빈 공간은 빈 공간에 유체적으로 결합된 적어도 하나의 저장소의 개구로부터 인서트를 수용하도록 채용되고, 상기 빈 공간의 폭은 상기 인서트의 폭과 적어도 동일한 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 빈 공간은 빈 공간의 개구로부터 인서트를 수용하도록 채용되고, 덮개 부재는 상기 개구를 제거가능하게 커버링하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  14. 제4항에 있어서,
    상기 인서트는 멤브레인을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 인서트는 상기 멤브레인의 접착 레이어의 구멍 위로 배치된 적어도 하나의 멤브레인 디스크를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 구멍은 원형 형상 그리고 하나의 원형 영역과 상기 원형 영역에 대해 개방된 두 개의 대향 사각형 영역을 포함하는 형상 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 멤브레인 디스크는 화학적 작용제 및 생물학적 작용제 중 적어도 하나가 도포된 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 멤브레인 디스크는 니트로셀룰로스, 피브이디피(PVDF), 폴리스티렌 및 나일론 중 하나로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 기판은 레이어 중 적어도 하나에 배치된 복수 개의 채널을 가지는 복수 개의 적층된 레이어를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 재료는 유체 재료, 기체 재료, 유체 재료에 용해되는 고체 재료, 슬러리 재료, 에멀젼 재료 및 그 안에 부유된 입자를 가지는 유체 재료 중 하나인 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  21. 제1항에 있어서,
    재료의 온도를 조절하기 위한 적어도 하나의 발열체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  22. 제1항에 있어서,
    독립적으로 작동가능한 여러 개의 밸브 구조를 가지는 적어도 하나의 펌프, 및
    상기 분배 밸브에 연결된 적어도 하나의 채널을 경유하여 적어도 하나의 시약 저장소로부터 복수 개의 출구 저장소로 재료 흐름을 보내기 위해 공압식으로 상기 밸브 구조를 작동하게 할 수 있는 프로그램이 가능한 컨트롤러를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  23. 내부에 배치된 복수 개의 채널을 가지는 기판;
    기판에서 복수 개의 채널 중 각각의 것과 유체적으로 교통하도록 하기 위해 그 위에 배치된 복수 개의 저장소를 가지는 시약 칩; 및
    복수 개의 덕팅 채널을 통해 상기 저장소로부터 기판에 있는 채널로 유체 재료를 보내기 위한 덕팅 칩; 을 포함하는 미세유체 장치.
  24. 제23항에 있어서, 상기 시약 칩은
    내부에 배치된 분배 밸브를 가지는 로딩 칩; 및
    상기 로딩 칩에 착탈 가능하게 결합되고 그 위에 배치된 저장소를 가지는 카 트리지를 더 포함하되,
    여기에서 상기 분배 밸브는 상기 덕팅 채널을 경유하여 상기 기판에서 상기 저장소로부터 복수 개의 채널로 유체 재료를 보내는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 시약 칩에 결합된 복수 개의 기판을 더 포함하되,
    여기에서 상기 유체 재료는 상기 저장소로부터 복수 개의 기판 중 적어도 하나에 배치된 복수 개의 채널로 보내지는 것을 특징으로 하는 미세유체 장치.
  26. 기판 및 그 안에 배치된 적어도 하나의 채널을 포함하는 미세유체 장치를 제공하는 단계;
    상기 채널 안으로 적어도 하나의 인서트를 끼워 맞추는 단계;
    상기 채널을 통해 적어도 하나의 유체 재료를 흐르게 하여 그 안에서 상기 인서트와 접촉하도록 하는 단계;
    상기 인서트로부터 상기 유체 재료를 뽑아내는 단계; 및
    상기 인서트 상에서 상호작용을 검출하는 단계; 를 포함하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유체 재료를 흐르게 하는 단계는 분배 밸브를 작동시켜 시약 저장소로부터 복수 개의 출구 저장소로 시약을 흐르게 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    적어도 하나의 유체 재료를 흐르게 하는 단계는 상기 채널에 연결된 제1 저장소를 향하는 제1 방향 및 상기 채널에 연결된 제2 저장소를 향하는 제2 방향으로 상기 유체 재료를 반복적으로 움직이게 하는 단계를 포함하되,
    여기에서 상기 채널에 결합된 분배 밸브는 상기 분배 밸브가 닫힌 상태에 있을 때 상기 채널 내의 유체 재료를 실질적으로 가두는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    인서트로부터 상기 유체 재료를 뽑아내는 단계는 상기 채널에 연결된 제1 저장소를 향하는 제1 방향 및 상기 채널에 연결된 제2 저장소를 향하는 제2 방향 중 적어도 하나로 상기 유체 재료를 흐르게 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    폐기물을 기판상의 채널로부터 저장소로 운송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  31. 제26항에 있어서,
    상호작용을 검출하는 단계는 상기 인서트 중 적어도 하나의 시료에 해당하는 색상 명암 값을 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    색상 명암 값을 생성하는 단계는,
    복수 개의 픽셀을 생성하기 위해 상기 시료에 해당하는 색상을 디지털화 하는 단계;
    복수 개의 픽셀 각각의 것에 대한 복수 개의 수치를 제공하는 단계; 및
    상기 색상 명암 값을 제공하기 위해 복수 개의 수치 값을 평균하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  33. 제31항에 있어서,
    임계값을 계산하는 단계 및
    상기 상호작용을 검출하기 위해 상기 색상 명암 값과 임계값을 비교하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    데이터베이스에 적어도 하나의 색상 명암 값 및 임계값을 저장하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 임계값은 적어도 하나의 네거티브 제어 시료를 이용하여 계산되는 것을 특징으로 하는 생물학적 분석을 수행하기 위한 방법.
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