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Stand der Technik
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Die Erfindung geht von einer Vorrichtung oder einem Verfahren nach Gattung der unabhängigen Ansprüche aus.
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Beim Prozessieren einer Flüssigkeit in einer mikrofluidischen Vorrichtung können die Strömungsverhältnisse der zu prozessierenden Flüssigkeit von Bedeutung sein. Um die Strömungsverhältnisse der Flüssigkeit in einer mikrofluidischen Vorrichtung zu beeinflussen, kann die mikrofluidische Vorrichtung ausgeformt sein, um das Entstehen eines bestimmten Strömungsverhältnisses zu begünstigen.
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Die DE
US 9463460 beschreibt verschiedene geometrische Ausführungsformen eines Mikrokanals einer mikrofluidischen Vorrichtung, die die Ausbildung einer turbulenten Strömung aus initial zweier laminaren Strömungen beim Prozessieren einer Flüssigkeit begünstigen können.
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Offenbarung der Erfindung
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Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine mikrofluidische Vorrichtung und ein Verfahren gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Durch die in den abhängigen Ansprüchen aufgeführten Maßnahmen sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der im unabhängigen Anspruch angegebenen Vorrichtung möglich.
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Eine Flüssigkeit kann vorteilhafterweise mittels pneumatischen Drucks prozessiert werden, beispielsweise weitergeleitet oder gemischt werden. Eine mikrofluidische Vorrichtung umfasst dazu eine flexible Membran, die mittels pneumatischer Aktuierung in eine schwingende Bewegung versetzt werden kann. Durch ein Schwingen der Membran kann Flüssigkeit bewegt werden und es können gezielt definierte turbulente Strömungsverhältnisse der zu prozessierenden Flüssigkeit erzeugt werden. Je nach Anwendungsfall kann die mikrofluidische Vorrichtung zum Prozessieren einer oder mehrerer unterschiedlicher Flüssigkeiten verwendet werden. Das gleichzeitige Prozessieren mehrerer Flüssigkeiten kann beispielsweise zum Vermischen der Flüssigkeiten genutzt werden. Für viele mikrofluidische und diagnostische Anwendungen ist ein gezieltes Einstellen von Strömungsverhältnissen der zu prozessierenden Flüssigkeiten vorteilhaft. Das Einstellen der Strömungsverhältnisse kann in dem hier vorgestellten Ansatz vorteilhafterweise mittels eines Anlegens des pneumatischen Drucks weitgehend unabhängig von Geometrien der mikrofluidischen Vorrichtung erfolgen, wodurch die mikrofluidische Vorrichtung und ein entsprechendes Verfahren vielfältig eingesetzt und kombiniert werden können. Vorteilhafterweise kann das Prozessieren der Flüssigkeit, somit besonders effizient erfolgen. Zudem kann eine Luftblasenbildung in der zu prozessierenden Flüssigkeit vorteilhafterweise minimiert werden, durch ein gezieltes Einstellen von lokalen und zeitlichen begrenzten turbulenten Strömungsverhältnissen der zu prozessierenden Flüssigkeit mittels der flexiblen Membran. Das Prozessieren der Flüssigkeit, beispielsweise das Mischen, kann dabei vorteilhafterweise innerhalb einer Kavität erfolgen, was eine kompakte Bauweise ermöglicht. Das Prozessieren der Flüssigkeit mit gezieltem Einstellen von laminaren und turbulenten Strömungen in der gleichen mikrofluidischen Kavität kann zudem von Vorteil sein, um beispielsweise aus einer flüssigen Patientenprobe, z.B. Blut, bestimmte Blutkörperchen oder Circulating Tumor Cells über einen Puffer zu mischen und auszufällen und anschließend in einer laminaren Strömung schwerkraftgetrieben oder durch Anlegen eines magnetischen Feldes anzureichern und zu separieren.
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Es wird eine mikrofluidische Vorrichtung zum Prozessieren zumindest einer Flüssigkeit vorgestellt. Die mikrofluidische Vorrichtung weist zumindest ein Pneumatik-Substrat, ein Fluidik-Substrat, eine flexible Membran und einen ersten und einen zweiten Pneumatikkanal auf. Das Pneumatik-Substrat umfasst eine Pneumatikkavität. Das Fluidik-Substrat umfasst eine Fluidikkavität zum Aufnehmen der Flüssigkeit. Die Fluidikkavität ist der Pneumatikkavität gegenüberliegend angeordnet. Die flexible Membran ist zwischen dem Pneumatik-Substrat und dem Fluidik-Substrat angeordnet. Die flexible Membran ist dazu ausgebildet, um einen sich zumindest teilweise in die Fluidikkavität erstreckenden Fluidikraum und einen sich zumindest teilweise in die Pneumatikkavität erstreckenden Pneumatikraum fluidisch voneinander zu trennen. Der erste Pneumatikkanal ist zum Anlegen eines ersten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum ausgebildet und der zweite Pneumatikkanal ist zum Anlegen eines zweiten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum ausgebildet.
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Bei der mikrofluidischen Vorrichtung kann es sich beispielsweise um eine Vorrichtung für ein Chiplabor, auch Lab-on-a-Chip-System genannt, handeln. Unter einem Chiplabor kann ein mikrofluidisches System verstanden werden, in dem die gesamte Funktionalität eines makroskopischen Labors auf einem beispielsweise kreditkartengroßen Kunststoffsubstrat, der Chiplaborkartusche untergebracht werden kann und in dem komplexe biologische, diagnostische, chemische oder physikalische Prozesse miniaturisiert ablaufen können. Mithilfe der mikrofluidischen Vorrichtung kann beispielsweise eine Flüssigkeit auf einem Chip bereitgestellt oder transportiert werden. Unter der zu prozessierenden Flüssigkeit kann beispielsweise ein Flüssigreagenz verstanden werden, wie beispielsweise eine salzhaltige, ethanolhaltige oder wässrige Lösung, oder eine Detergens oder Trockenreagenz, wie Lyophilisat oder Salz. Mittels einer Auslenkung der flexiblen Membran kann die Flüssigkeit zumindest teilweise verdrängt werden oder es können beispielsweise Ventile geöffnet oder geschlossen werden. Die mikrofluidische Vorrichtung umfasst ein Pneumatik-Substrat und ein Fluidik-Substrat. Dazu kann die mikrofluidische Vorrichtung einen polymeren Mehrschichtaufbau, bestehend aus zumindest zwei Polymersubstraten, aufweisen, welche beispielsweise durch die flexible Membran in eine pneumatische und eine fluidische Ebene, das Pneumatik-Substrat und das Fluidik-Substrat getrennt werden. Anstelle von Polymeren können auch andere geeignete Materialien für die Substrate verwendet werden. Alternativ können das Pneumatik-Substrat und das Fluidik-Substrat auch einstückig ausgeformt sein. Die flexible Membran kann eine Polymermembran sein, beispielsweise ein thermoplastisches Elastomer. Die flexible Membran kann ausgebildet sein, um ansprechend auf das Anlegen eines pneumatischen Drucks zum Prozessieren der Flüssigkeit zu schwingen oder zu vibrieren. Durch diese Schwingungen können in der Flüssigkeit in dem gegenüberliegenden Fluidikraum vorteilhafterweise turbulente Strömungsverhältnisse erzeugt werden. Bei dem über den ersten oder den zweiten Pneumatikkanal angelegten ersten oder zweiten pneumatischen Druck kann es sich um einen Druck handeln, der mittels eines pneumatischen Druckmediums, beispielsweise Druckluft oder Stickstoff, erzeugten werden kann. Der erste und der zweite pneumatische Druck können beispielsweise das gleiche oder ein anderes Druckniveau aufweisen. Beispielsweise kann durch das Anlegen des ersten pneumatischen Drucks und des zweiten, sich vom ersten pneumatischen Druck unterscheidendem Druck eine definierte Druckdifferenz erzeugt werden, um die flexible Membran zum Prozessieren der Flüssigkeit in eine schwingende oder vibrierende Bewegung zu versetzen.
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Der erste Pneumatikkanal und/oder der zweite Pneumatikkanal können gemäß einer Ausführungsform in die Pneumatikkavität münden. Beispielsweise können der erste und der zweite Pneumatikkanal in den Pneumatikraum der Pneumatikkavität münden. Der ersten und der zweiten pneumatische Druck können so besonders effektiv angelegt werden, beispielsweise durch ein Einleiten eines fluiden Druckmediums in die Pneumatikkavität, um die Membran in eine schwingende Bewegung zu versetzen.
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Zudem können der erste Pneumatikkanal und/oder der zweite Pneumatikkanal gemäß einer Ausführungsform durch eine der Membran gegenüberliegende Decke der Pneumatikkavität geführt sein. Die Pneumatikkavität kann dazu beispielsweise als die Decke eine polymere Deckschicht aufweisen, die Decke kann beispielsweise auch Teil des Pneumatik-Substrats sein. Die Decke kann ausgeformt sein, die Pneumatikkavität auf der der Membran gegenüber liegenden Seite mikrofluidisch zu verschließen. Entsprechende Kanäle lassen sich sehr einfach herstellen.
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Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform können der erste Pneumatikkanal und der zweite Pneumatikkanal an einander gegenüberliegenden Seiten der Pneumatikkavität in die Pneumatikkavität münden. Dies ist beispielsweise vorteilhaft, um den ersten und/oder den zweiten pneumatischen Druck, so anlegen zu können, dass die flexible Membran sich gleichmäßig in Richtung des Pneumatikraums oder des Fluidikraums wölbt, beispielsweise mittels des Anlegens eines Unterdrucks oder Überdrucks im Pneumatikraum in Bezug auf den Druck des Fluidikraum, beispielsweise um die Flüssigkeit mittels Drucks in die Fluidikkavität einzuleiten. Wenn die Pneumatikkanäle möglichst weit voneinander beabstandet in die Pneumatikkavität münden, kann ein möglichst großer Abschnitt der Membran von einem durch die Pneumatikkanäle geleiteten Druckmedium überstrichen und somit in Schwingung versetzt werden. Alternativ kann der zweite Pneumatikkanal mittig in die Pneumatikkavität münden. Dazu kann der zweite Pneumatikkanal beispielsweise mittig auf der der Membran gegenüber liegenden Seite der Pneumatikkavität angeordnet und durch die Decke der Pneumatikkavität geführt sein. Diese Anordnung des zweiten Pneumatikkanals kann beispielsweise für ein bestimmtes Auslenken der flexiblen Membran durch das Erzeugen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten und dem zweiten Pneumatikkanal vorteilhaft sein.
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Der erste und/oder der zweite Pneumatikkanal können gemäß einer Ausführungsform eine Querschnittsfläche von weniger als 0,5 mm2 aufweisen. Vorteilhafterweise kann das Schwingen der flexiblen Membran besonders effektiv erreicht werden, wenn ein durch den ersten und/oder den zweiten Pneumatikkanal einströmendes pneumatisches Druckmedium, beispielsweise Druckluft, durch die entsprechenden Querschnittsfläche wie aus einer Düse in den Pneumatikraum einströmt. Ein Entstehen von Verwirbelungen und Oszillationen der Flüssigkeit durch das Schwingen der flexiblen Membran kann dadurch begünstigt werden, was zum Prozessieren von Flüssigkeiten, beispielsweise zum Mischen, vorteilhaft sein kann.
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Die mikrofluidische Vorrichtung kann gemäß einer Ausführungsform zudem eine Fluidikkapillare zum Einleiten der oder zumindest einer weiteren Flüssigkeit in den Fluidikraum umfassen. Die Fluidkapillare kann in den Fluidikraum münden.
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Die Fluidkapillare kann beispielsweise in einem flachen Winkel oder parallel zur flexiblen Membran in den Fluidikraum münden. Die Fluidikkapillare kann beispielsweise auch zum Ausleiten der Flüssigkeit aus dem Fluidikraum verwendet werden, oder der Fluidikraum kann eine andere Ausführöffnung aufweisen.
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Der erste Pneumatikkanal kann gemäß einer Ausführungsform eine Pneumatikkapillare umfassen. Die Pneumatikkapillare kann ausgeformt sein, um Druck längs der Membran in den Pneumatikraum einzuleiten. Die Pneumatikkapillare kann beispielsweise in einem flachen Winkel parallel zu der flexiblen Membran in den Pneumatikraum münden. Die Pneumatikkapillare kann dazu beispielsweise einen Hohlraum aufweisen. Die Pneumatikkapillare kann beispielsweise durch das Pneumatik-Substrat oder durch das Fluidik-Substrat geführt sein. Der erste Pneumatikkanal kann beispielsweise zudem eine Öffnung zum Einleiten des Drucks beispielsweise in Form eines fluiden Druckmediums aufweisen, wobei die Öffnung auf der der Membran gegenüber liegenden Seite des Pneumatik-Substrats angeordnet ist. Der Druck in Form eines fluiden Druckmediums kann längs der Membran in den Pneumatikraum eingeleitet werden, beispielsweise in Form von Druckluft oder Stickstoff als Druckmedium. Diese Ausführungsform ist von Vorteil, da das Schwingen der flexiblen Membran besonders effektiv erreicht werden kann, wenn das Druckmedium in einem flachen Winkel oder in der Ebene der entspannten Membran in den Pneumatikraum eingeleitet wird.
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Das Fluidik-Substrat kann eine in die Fluidikkavität mündende Ausnehmung aufweisen. Dabei kann die Membran in die Ausnehmung hinein auslenkbar sein, um eine Pneumatikkapillare als einen zwischen dem Pneumatiksubstrat und der Membran angeordneten variablen Bereich auszuformen. Die Pneumatikkapillare kann somit als Bereich ausgebildet sein, in dem die flexible Membran nicht mit dem Pneumatiksubstrat verbunden ist und von diesem weg ausgelenkt werden kann. Vorteilhafterweise können durch die Rückstellkraft der ausgelenkten Membran Oszillationen begünstigt werden.
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Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform kann die Fluidikkapillare in die Ausnehmung münden, wobei die Membran den ersten Pneumatikkanal fluidisch von der Fluidikkapillare trennt. Es ist von Vorteil, wenn die Ausnehmung in die Fluidikkavität mündet, da der nicht als Pneumatikkapillare genutzte Bereich der Ausnehmung gemäß dieser Ausführungsform auch als flüssigkeitsführender Kanal verwendet werden kann. Dabei kann die Membran den flüssigkeitsführenden Bereich der Ausnehmung von dem die Pneumatikkapillare ausformenden Bereich der Ausnehmung trennen, was eine kompakte Bauweise ermöglicht.
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Die mikrofluidische Vorrichtung kann gemäß einer Ausführungsform zudem eine Druckeinrichtung umfassen. Die Druckeinrichtung kann mit dem ersten Pneumatikkanal und dem zweiten Pneumatikkanal gekoppelt sein. Die Druckeinrichtung kann dazu ausgebildet sein, den ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal und den zweiten pneumatischen Druck an den zweiten Pneumatikkanal anzulegen. Vorteilhafterweise kann so mittels der Druckeinrichtung ein pneumatischer Druck angelegt werden, beispielsweise mittels des Einleitens eines Fluides als Druckmedium, beispielsweise Druckluft oder Stickstoff. Mittels der Druckeinrichtung kann beispielsweise der erste pneumatische Druck an den ersten Pneumatikkanal angelegt werden, der beispielsweise ein bestimmtes Druckniveau aufweisen kann, der in Bezug auf den Druck in der Fluidkavität beispielsweise ein Unterdruck oder ein Überdruck darstellt. Der zweite pneumatische Druck kann dem ersten pneumatischen Druck im Druckniveau entsprechen, oder ein anderes Druckniveau aufweisen, zum Erzeugen einer Druckdifferenz in dem Pneumatikraum, was vorteilhafterweise ein besonders schnelles und effizientes Prozessieren der Flüssigkeit ermöglicht. Als Druckeinrichtung können bekannte Einrichtungen zur Druckgenerierung eingesetzt werden. Beispielsweise kann die Druckeinrichtung zumindest einen Pumpe umfassen.
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Die Druckeinrichtung kann gemäß einer Ausführungsform dazu ausgebildet sein, um einen ersten Unterdruck in Bezug auf den Druck in der Fluidikkavität als den ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal anzulegen und einen zweiten Unterdruck in Bezug auf den Druck in der Fluidikkavität an den zweiten Pneumatikkanal als den zweiten pneumatischen Druck anzulegen. Dabei kann der zweite Unterdruck ein anderes Druckniveau als der erste Unterdruck aufweisen, um ein Schwingen der durch den ersten und zweiten Unterdruck in Richtung der Pneumatikkavität gewölbten Membran zu bewirken. Wenn beispielsweise der zweite pneumatische Druck am zweiten Pneumatikkanals ein höheres Druckniveau aufweist als der erste pneumatische Druck am ersten Pneumatikkanal, kann durch die entstehende Druckdifferenz das fluide Druckmedium entlang der flexiblen Membran vom zweiten zum ersten Pneumatikkanal strömen. Dadurch kann die flexible Membran in Bewegung versetzt werden und je nach angelegter Druckdifferenz zu schwingen oder zu vibrieren beginnen.
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Zudem kann Druckeinrichtung gemäß einer Ausführungsform dazu ausgebildet sein, um einen Unterdruck in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal anzulegen und/oder um einen Unterdruck in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den zweiten pneumatischen Druck an den zweiten Pneumatikkanal anzulegen. Dadurch kann durch eine Wölbung der flexiblen Membran in die Pneumatikkavität eine Vergrößerung des Fluidikraums bewirkt werden, um die oder zumindest eine weitere Flüssigkeit in den Fluidikraum einzuleiten. Vorteilhafterweise kann so mittels des Unterdrucks im Pneumatikraum die entsprechende Flüssigkeit beispielsweise aus einer benachbarten Fluidikkavität in den Fluidikraum eingezogen werden, beispielsweise um die Flüssigkeit mit einer anderen Flüssigkeit zu mischen.
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Vorteilhaft ist zudem eine Ausführungsform, in der die Druckeinrichtung dazu ausgebildet ist, einen ersten Überdruck in Bezug auf den Druck in der Fluidikkavität als den ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal anzulegen und einen zweiten Überdruck in Bezug auf den Druck in der Fluidikkavität als an den zweiten Pneumatikkanal als den zweiten pneumatischen Druck anzulegen. Der zweite Überdruck kann ein anderes Druckniveau als der erste Überdruck aufweisen, um ein Schwingen der durch den ersten und zweiten Überdruck in Richtung der Fluidikkavität gewölbten Membran zu bewirken. Vorteilhafterweise kann bei dieser Ausführungsform durch das Einstellen des Schwingens der Membran mittels des Einstellens der Druckdifferenz des angelegten ersten und zweiten pneumatischen Drucks eine Blasenbildung der Flüssigkeit vermieden werden, was beim Prozessieren der Flüssigkeit in Zusammenhang mit diagnostischen Verfahren vorteilhaft sein kann.
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Es wird zudem ein Verfahren zum Prozessieren zumindest einer in einem Fluidikraum angeordneten Flüssigkeit unter Verwendung einer flexiblen Membran vorgestellt. Die Membran ist dazu ausgebildet, um einen sich zumindest teilweise in eine Fluidikkavität erstreckenden Fluidikraum und einen sich zumindest teilweise in eine Pneumatikkavität erstreckenden Pneumatikraum fluidisch voneinander zu trennen. Das Verfahren umfasst zumindest einen Schritt des Anlegens eines ersten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum und einen Schritt des Anlegens eines zweiten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum. Der zweite pneumatische Druck kann sich von dem ersten pneumatischen Druck unterscheiden, um zum Prozessieren der zumindest Flüssigkeit eine Schwingung der flexiblen Membran zu bewirken. Dies ist von Vorteil, um durch ein Beeinflussen einer Bewegung der Membran, beispielsweise einer Schwingung oder Vibration der Membran, Strömungsverhältnisse der zumindest einen zu prozessierenden Flüssigkeit beeinflussen zu können. Beispielsweise können so laminare und turbulente Strömungen gezielt eingestellt werden, beispielsweise gezielt zeitlich, stationär und mit einer definierten Intensität mittels eines Einstellens der Druckdifferenz. Das Mischen von zwei Flüssigkeiten kann dadurch beispielsweise besonders effizient erfolgen, besonders das Mischen von schwer mischbaren Flüssigkeiten wie beispielsweise Flüssigkeiten mit unterschiedlicher Polarität oder hoher Viskosität.
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Das Verfahren kann gemäß einer Ausführungsform zudem einen Schritt des Anlegens eines Unterdrucks in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den ersten pneumatischen Druck an den Pneumatikraum umfassen. Zusätzlich oder alternativ kann in diesem Schritt des Anlegens ein Unterdruck in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den zweiten pneumatischen Druck an den Pneumatikraum angelegt werden, um durch eine Wölbung der flexiblen Membran in die Pneumatikkavität eine Vergrößerung des Fluidikraums zu bewirken, um zumindest eine Flüssigkeit in den Fluidikraum einzuleiten. Vorteilhafterweise kann so eine Flüssigkeit besonders schnell und effizient in den Fluidikraum eingeleitet werden, beispielsweise um die eingeleitete Flüssigkeit im Fluidikraum mit einer weiteren Flüssigkeit oder einer vorgelagerten Trockenreagenz zu mischen. Zudem kann statt eines Unterdrucks auch ein Überdruck als erster und/oder als zweiter pneumatischer Druck angelegt werden. Dies ist beispielsweise vorteilhaft, wenn die Flüssigkeit ein besonders kleines Flüssigkeitsvolumina aufweist. Die Flüssigkeit kann in diesem Fall durch das Schwingen der Membran auch aufgeschäumt werden. Dies kann beispielsweise für diffusionsgetriebene Vorgänge oder Bindungsmechanismen vorteilhaft sein, wenn eine Maximierung der Oberfläche der Flüssigkeit zum Prozessieren der Flüssigkeit zielführend ist.
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Ausführungsbeispiele des hier vorgestellten Ansatzes sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigt:
- 1 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 2a bis 2e eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 3a bis 3d eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 4a bis 4d eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 5a bis 5c eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 6 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 7 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 8 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 9 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel;
- 10 eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel; und
- 11 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens zum Prozessieren einer in einem Fluidikraum angeordneten Flüssigkeit unter Verwendung einer flexible Membran gemäß einem Ausführungsbeispiel.
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In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird.
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1 zeigt eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit 105 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Gezeigt ist eine Querschnittansicht der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Die mikrofluidischen Vorrichtung 100 umfasst ein Pneumatik-Substrat 110 mit einer Pneumatikkavität 115 und ein Fluidik-Substrat 120 mit einer Fluidikkavität 125 zum Aufnehmen der Flüssigkeit 105. Die Fluidikkavität 125 ist der Pneumatikkavität 115 gegenüberliegend angeordnet. Zudem umfasst die mikrofluidischen Vorrichtung 100 eine flexible Membran 130, die zwischen dem Pneumatik-Substrat 110 und dem Fluidik-Substrat 120 angeordnet ist. Die flexible Membran 130 ist dazu ausgebildet, einen sich zumindest teilweise in die Fluidikkavität 125 erstreckenden Fluidikraum 135 und einen sich zumindest teilweise in die Pneumatikkavität 115 erstreckenden Pneumatikraum 140 fluidisch voneinander zu trennen. In 1 ist die flexible Membran 130 in einem entspannten Zustand gezeigt, in dem die flexible Membran 130 mittig zwischen der Fluidikkavität 125 und der Pneumatikkavität 115 angeordnet ist. Ferner umfasst die mikrofluidischen Vorrichtung 100 einen ersten Pneumatikkanal 145 zum Anlegen eines ersten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum 140 und einen zweiten Pneumatikkanal 150 zum Anlegen eines zweiten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum 140.
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Gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel umfasst die mikrofluidischen Vorrichtung 100 optional eine Druckeinrichtung 155, die mit dem ersten Pneumatikkanal 145 und dem zweiten Pneumatikkanal 150 gekoppelt ist. Die Druckeinrichtung 155 ist ausgebildet, um den ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal 145 und den zweiten pneumatischen Druck an den zweiten Pneumatikkanal 150 anzulegen. Die flexible Membran 130 kann durch das Anlegen einer definierten Druckdifferenz über den ersten Pneumatikkanal 145 und den zweiten Pneumatikkanal 150 in eine schwingende oder vibrierende Bewegung versetzt werden, beispielsweise durch das Anlegen eines ersten pneumatischen Drucks und eines sich vom ersten pneumatischen Druck unterscheidenden zweiten pneumatischen Drucks. Mittels pneumatischer Aktuierung kann so die flexible Membran 130 über eine Auslenkung beispielsweise die Flüssigkeit 105 aus dem Fluidikraum 135 verdrängen, oder Ventile öffnen oder schließen. Durch das Schwingen der Membran 130 kann die Flüssigkeit 105 in dem dem Pneumatikraum 140 gegenüberliegenden Fluidikraum 135 turbulente Strömungsverhältnisse erfahren. Vorteilhafterweise können laminare oder turbulente Strömungen so gezielt zeitlich, stationär und mit definierter Intensität eingestellt werden. Vorteilhafterweise ermöglicht dies eine große Flexibilität der mikrofluidischen Vorrichtung 100, insbesondere da das definierte Einstellen von turbulenten Strömungen, Verwirbelungen oder Querströmungen der Flüssigkeit 105 weitgehend unabhängig von den Geometrien der mikrofluidischen Vorrichtung 100 allein durch definierte Druckdifferenzen gesteuert werden kann. Das kontrollierte Einstellen von Strömungsverhältnissen von Flüssigkeiten 105 ermöglicht unterschiedliche Bindebedingungen zwischen Fänger- und Bindemolekülen in zeitlicher, örtlicher und intensitätsabhängiger Ausprägung. Dadurch kann beispielsweise ein effizientes Mischen von Flüssigkeiten 105 ermöglicht werden. Das Mischen der Flüssigkeiten 105 erfordert vorteilhafterweise kein Hin- und Herpumpen zwischen verschiedenen Kavitäten, sondern kann in einer einzelnen Kavität, der Fluidikkavität 125, stattfinden. Dies führt zu einer flächenmäßigen Einsparung auf der mikrofluidischen Vorrichtung 100 und kann insbesondere bei sehr schwer mischbaren Flüssigkeiten 105, z.B. Flüssigkeiten 105 mit hoher Viskosität, mit unterschiedlicher Polarität oder nur partieller Mischbarkeit oder für das Lösen von Trockenreagenzien in wässrigen Lösungen vorteilhafterweise die Effizienz des Mischens erhöhen. Das Mischen der Flüssigkeit 105 kann dadurch beispielsweise auch bei diffusionsgetriebenen Prozessen beschleunigt werden, was schnellere Diagnosen ermöglichen kann.
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Die Pneumatikkavität 115 weist gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel eine der Membran 130 gegenüberliegende Decke 160 auf. Der erste Pneumatikkanal 145 und der zweite Pneumatikkanal 150 sind durch die Decke 160 in die Pneumatikkavität 115 geführt und münden an einander gegenüberliegenden Seiten der Pneumatikkavität 115 in die Pneumatikkavität 115.
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Zudem umfasst die mikrofluidischen Vorrichtung 100 gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel eine Fluidikkapillare 165 zum Einleiten der Flüssigkeit 105 in den Fluidikraum 135.
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Die mikrofluidische Vorrichtung 100 kann beispielsweise in Verbindung mit einem medizinischen Diagnosesystem eingesetzt werden, oder mit einem Chiplabor, einem sogenannten Lab-on-Chip. Wie hier gezeigt kann die mikrofluidische Vorrichtung 100 einen Mehrschichtaufbau aus dem Pneumatik-Substrat 110, dem Fluidik-Substrat 120 und der flexiblen Membran 130 aufweisen, wobei die Membran 130 die Pneumatikkavität 115 und die Fluidikkavität 125 fluidisch voneinander trennt. Durch diese Anordnung kann die grundlegende Funktion der mikrofluidischen Vorrichtung 100 der mikrofluidischen Steuerung bereitgestellt werden. Das Pneumatik-Substrat 110 und das Fluidik-Substrat 120 können beispielsweise Polymersubstrate sein und entsprechend aus Kunststoffen bestehen, beispielsweise aus Thermoplast, z.B. aus PC, PA, PS, PP, PE, PMMA, COP oder COC, zudem kann der Mehrschichtaufbau auch Glas umfassen. Die zwischen dem Pneumatik-Substrat 110 und dem Fluidik-Substrat 120 integrierte und frei bewegliche Membran 130 kann beispielsweise ein Elastomer sein, beispielsweise ein thermoplastisches Elastomer aus TPU oder TPS, oder die Membran 130 kann aus Heißklebefolien bestehen. Ferner kann die Membran 130 eine Barrierefolie oder Siegelfolie aufweisen, beispielsweise eine handelsübliche Polymerverbundfolie aus polymeren Siegel- und Schutzschichten, z.B. aus PE, PP, PA oder PET, und einer Barriereschicht, z.B. aus aufgedampftes Aluminium oder anderen Hochbarriereschichten wie EVOH, BOPP, oder eine Aluminiumverbundfolie mit mehrschichtigen Siegelschichten aus Polymeren wie PP, PE, Acrylkleber oder Polyurethankleber. Als Fügeprozesse für diesen Mehrschichtaufbau der mikrofluidischen Vorrichtung 100 sind Laserdurchstrahlschweißen, Ultraschallschweißen, Thermobonden, Kleben, Klemmen oder vergleichbare Prozesse geeignet. Zudem können Reservoire, beispielsweise die Pneumatikkavität 115 und die Fluidikkavität 125 eine Beschichtung aufweisen, z.B. mit AI, Al2O3 oder SiO2. Durch das Anlegen eines Unterdrucks in der pneumatischen Ebene der Pneumatikkavität 115 und des Pneumatikraums 140 mittels der Druckeinrichtung 155 kann die flexible Membran 130 ausgelenkt werden und Flüssigkeiten 105 einziehen.
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Der Mehrschichtaufbau der mikrofluidischen Vorrichtung 100, der zumindest das Pneumatik-Substrat 110, dem Fluidik-Substrat 120 und die flexiblen Membran 130 umfasst, kann beispielsweise ein Dicke von 0,5 bis 5 mm aufweisen. Die Membran 130 kann als Polymermembran beispielsweise eine Dicke von 5 bis 300 µm aufweisen. Als elastische TPU Membran kann die Membran 130 z.B. eine Dicke von 50 µm bis 2 mm aufweisen. Der erste Pneumatikkanal 145 und/oder der zweite Pneumatikkanal 150 können gemäß einem Ausführungsbeispiel eine Querschnittsfläche von weniger als 0,5 mm2 aufweisen. Mittels des an den ersten Pneumatikkanal 145 und an den zweiten Pneumatikkanal 150 angelegten ersten und zweiten pneumatischen Drucks kann in der Pneumatikebene der Pneumatikkavität 115 und des Pneumatikraums 140 beispielsweise eine Druckdifferenz von 0,1 bis 5 bar erzeugt werden.
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Die 2a bis 2e zeigen je eine schematische Darstellung der mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit 105 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Als Beispiel für das Prozessieren ist ein effizientes Mischen von Flüssigkeiten 105 durch ein gezieltes Erzeugen von turbulenten Strömungen in den Flüssigkeiten 105 gezeigt, die mittels eines Differenzunterdrucks in der mikrofluidischen Vorrichtung 100 erzeugt werden können. In den 2a, 2b, 2c und 2e ist jeweils eine Querschnittansicht der mikrofluidischen Vorrichtung 100 gezeigt, wobei beispielhaft je eine andere Situation des Prozessierens der Flüssigkeit 105 gezeigt ist. In der 2d sind beispielhaft Strömungsverhältnisse der von der mikrofluidischen Vorrichtung 100 aufgenommenen Flüssigkeit 105 in einer Aufsichtsdarstellung der in 2c gezeigten Situation des Prozessieren der Flüssigkeit 105 gezeigt.
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2a zeigt die mikrofluidische Vorrichtung 100. Gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel befindet sich die Flüssigkeit 105 im Fluidikraum 135 der Fluidikkavität 125. Die Flüssigkeit 105 kann dazu beispielsweise eine vorgelagerte oder schon eingeleitete Flüssigreagenz sein, beispielsweise eine salzhaltige oder ethanolhaltige oder wässrige Lösung, oder eine Patientenprobe, beispielsweise Blut. Die Flüssigkeit 105 kann beispielsweise durch die Fluidikkapillare 165 in den Fluidikraum 135 eingeleitet werden oder worden sein. Der Fluidikraum 135 wird durch die Flüssigkeit 105 nur etwa zur Hälfte ausgefüllt. In der hier gezeigten Situation weist die Membran 130 keine durch eine Druckdifferenz im Pneumatikraum 140 ersichtliche Auslenkung in Form einer Wölbung oder einer Schwingung auf, der Pneumatikraum 140 und der Fluidikraum 135, die durch die Membran 130 voneinander getrennt sind, sind nahezu gleich groß.
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2b zeigt eine weitere Situation des Prozessierens der Flüssigkeit 105 der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Zusätzlich zu der bereits im Fluidikraum 135 befindlichen Flüssigkeit 105 wird hier eine weitere Flüssigkeit 205 über die Fluidikkapillare 165 in den Fluidikraum eingeleitet. Das Einziehen der Flüssigkeit 205 wird durch das Anlegen eines Unterdrucks im Pneumatikraum 140 in Bezug auf den Druck im Fluidikraum 135 als ersten pneumatischen Druck am ersten Pneumatikkanal 145 bewerkstelligt. Als pneumatischer Druck kann beispielsweise ein fluides Druckmedium in den Pneumatikraum 140 eingeleitet werden. Zusätzlich kann der Unterdruck auch als zweiter pneumatischer Druck am zweiten Pneumatikkanal 150 angelegt werden. Durch den erzeugten Unterdruck lenkt sich die flexible Membran 130 aus und zieht das Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit 205 aus einer benachbarten Kavität ein. Durch das Einziehen einer zweiten Flüssigkeit 205 können sich, je nach Mischbarkeit der Flüssigkeiten 105 und 205, zwei Phasen ausbilden, wie in der hier gezeigten Situation.
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2c zeigt das Mischen der Flüssigkeiten 105 und 205 als Situation des Prozessierens in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. An den zweiten Pneumatikkanal 150 wird als zweiter pneumatischer Druck ein Unterdruck in Bezug auf den im Fluidikraum 135 herrschenden Druck angelegt. Der zweite pneumatische Druck weist ein höheres Druckniveau als der erste pneumatische Druck auf. Dabei ist der erste pneumatische Druck ebenfalls geringer als der im Fluidikraum 135 herrschende Druck. Durch die entstehende Druckdifferenz zwischen den Pneumatikkanälen 145, 150 strömt das Druckmedium, beispielsweise Luft oder Stickstoff, des pneumatischen Drucks entlang der flexiblen Membran 130 von dem zweiten Pneumatikkanal 150 in den ersten Pneumatikkanal 145. Dadurch wird die flexible Membran 130 in Bewegung versetzt und beginnt je nach angelegter Druckdifferenz zu schwingen oder zu vibrieren. Dies ist hier durch die wellenförmigen Auslenkungen der gewölbten Membran 130 gezeigt. Der Unterdruck in dem Pneumatikraum 140 und der Pneumatikkavität 115 bleibt relativ zum Fluidikraum 135 und der Fluidikkavität 125, in der Umgebungsdruck herrscht, bestehen, sodass die flexible Membran 130 weiterhin in die Pneumatikkavität 115 hinein ausgelenkt bleibt. Der Fluidikraum 135 wird dadurch vergrößert und dehnt sich in die Pneumatikkavität 115 hinein aus, während der Pneumatikraum 140 durch die Auslenkung der Membran 130 verkleinert wird. Die Druckdifferenz, um die Membran 130 in eine schwingende Bewegung zu versetzen, kann auch erzeugt werden, indem am zweiten Pneumatikkanal 150 ein pneumatischer Druck mit einem niedrigerem Druckniveau angelegt wird als das Druckniveau des an dem ersten Pneumatikkanal 145 angelegten ersten pneumatischen Drucks. Das Druckmedium strömt in diesem Fall in entgegengesetzte Richtung über die flexible Membran 130.
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2d zeigt beispielhaft Strömungsverhältnisse der Flüssigkeit 205 beim Mischen mit der in dem Fluidikraum 135 der Fluidikkavität 125 befindlichen Flüssigkeit 105. Das Mischen der beiden Flüssigkeiten 105, 205 ist dadurch gezeigt, dass im Fluidikraum 135 die Flüssigkeit 205 mit einigen Punkten dargestellt ist, wobei die Punkte die Flüssigkeit 105 andeuten. Die hier gezeigte Situation entspricht der in der vorhergehenden 2c gezeigten Mischsituation, jedoch ist hier ein Aufsicht auf den Fluidikraum 135 gezeigt, um die Strömungsverhältnisse der Flüssigkeit 205 beim Mischen der Flüssigkeit 105 mit einem durch die Druckdifferenz schwingende Membran zu zeigen. Die Vibration der flexiblen Membran überträgt sich direkt auf die Fluidikkavität 125 und setzt die sich darin befindlichen beiden Flüssigkeiten 105, 205 gleichermaßen in Bewegung. Dies ist hier durch den Strudel 206 beispielhaft gezeigt. Damit kann eine sehr effiziente, zeitlich und örtlich gesteuerte Durchmischung der Flüssigkeiten 105, 205 erfolgen, das Ergebnis des Mischens ist in der folgenden 2e gezeigt. Durch das Anlegen von bestimmten Druckdifferenzen mittels eines Anlegens des ersten pneumatischen Drucks an den ersten Pneumatikkanal und des sich vom ersten pneumatischen Drucks unterscheidenden zweiten pneumatischen Drucks an den zweiten Pneumatikkanal 150 können sich aus den turbulenten Strömungen auch Strudeleffekte 205 ausbilden, die die Mischungseffizienz weiter erhöhen.
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2e zeigt das Ergebnis des Prozessierens der Flüssigkeit in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Gezeigt ist eine durchmischte Flüssigkeit 207 im Fluidikraum 135. Die Flüssigkeit 207 ist das Ergebnis des Durchmischens der beiden Flüssigkeiten in den vorhergehenden 2b bis 2d in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Die Membran 130 ist in dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel durch den Unterdruck im Pneumatikraum 140 gewölbt und reicht teilweise an die Decke 160 der Pneumatikkavität 115 heran, sodass sich der Fluidikraum 135 mit der Flüssigkeit 207 in die Pneumatikkavität 115 ausdehnt und den Pneumatikraum 140 in die oberen Eckbereiche der Pneumatikkavität 115 verdrängt.
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Die 3a bis 3d zeigen eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit 105 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Gezeigt ist je eine Situation des effizienten Auflösens und anschließendes Mischen einer Trockenreagenz 305, eines sogenannten Beads, in Flüssigreagenzien als Flüssigkeit 105 durch ein gezieltes Erzeugen von turbulenten Strömungen in der Flüssigkeit 105 durch einen Differenzunterdruck. Die Situationen sind jeweils in einer Querschnittansicht der mikrofluidischen Vorrichtung 100 gezeigt.
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3a zeigt die mikrofluidische Vorrichtung 100, mit einer vorgelagerten Bead als Trockenreagenz 305 im Fluidikraum 135. Die Trockenreagenz 305 wird durch die flexible Membran 130 fixiert, auch ohne das Anlegen von Druckluft als Druckmedium pneumatischen Drucks oder eines Unterdrucks im Pneumatikraum 140. Die mikrofluidische Vorrichtung 100 wird in der hier gezeigten Ausführungsbeispiel zum effizienten Auflösen der Trockenreagenz 305 genutzt, wobei hier die Ausgangssituation noch vor dem Beginn des Prozessierens der Flüssigkeit gezeigt ist.
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3b zeigt eine weitere Situation eines Prozessierens der Flüssigkeit 105. Gezeigt ist, dass die Flüssigkeit 105 über die Fluidikkapillare 165 in den Fluidikraum 135 eingezogen wird, und sich dort mit der sich auflösenden Trockenreagenz 305 anfängt zu vermischen. Durch das Anlegen eines Unterdrucks im Pneumatikraum 140 in Bezug auf dem Druck im Fluidikraum als ersten und zweiten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal 145 und an den zweiten Pneumatikkanal 150 in Form des Anlegens von Druckluft lenkt sich die flexible Membran 130 aus und zieht die Flüssigkeit 105 in Form von Flüssigreagenz aus einer benachbarten Kavität ein. Die Trockenreagenz 305 beginnt sich zumindest an der Oberfläche zu lösen.
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3 c zeigt das Mischen der Flüssigkeit 105 mit der Trockenreagenz 305 in einer weiteren Prozessierphase in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Um das Auflösen der Trockenreagenz 305 zu beschleunigen und anschließend die Konzentration gleichmäßig zu verteilen, wird die flexible Membran 130 durch das Erzeugen einer Druckdifferenz zwischen dem ersten Pneumatikkanal 145 und dem zweiten Pneumatikkanal 150 in Schwingung versetzt. Dies führt zu einem effizientem und beschleunigtem Auflösen und Mischen der Trockenreagenz 305 in der Flüssigkeit 105, entsprechend ist die ursprüngliche Form der Trockenreagenz 305 nicht mehr zu erkennen. Die Trockenreagenz 305 löst sich auf und vermischt sich weiter mit der Flüssigkeit 105.
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3d zeigt das Ergebnis des Prozessierens der Flüssigkeit in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Die Trockenreagenz in Form des Beads hat sich mittels des Schwingens der Membran 130 aufgelöst und mit der eingeleiteten Flüssigkeit bis hin zur vollständigen Auflösung und homogen verteilten Konzentration der Trockenreagenz vermischt, sodass die Flüssigkeit 306 als Ergebnis des Mischens entstanden ist. Vorteilhafterweise ermöglicht die definierte Kombination aus turbulenten und laminaren Strömungsverhältnissen durch die pneumatische Aktuierung der Membran 130, in der gleichen Kavität, dem Fluidikraum 135, Mischungs-, Anreicherungs- und Separationsprozesse von Flüssigkeiten, Trockenreagenzien, magnetischen Beads, Circulating Tumor Cells und Patientenproben in einer einzigen mikrofluidischen Kavität, dem Fluidikraum 135 durchzuführen.
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Die 4a bis 4d zeigen eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit 105 gemäß einem Ausführungsbeispiel. In einer Querschnittansicht der mikrofluidischen Vorrichtung 100 ist jeweils eine Situation des Prozessierens der Flüssigkeit 105 gezeigt, wobei hier die temporäre Reduktion von Gasblasenbildung in der Flüssigkeit 105 aufgrund von thermischen Energieeintrag durch turbulente Strömungen durch einen Differenzunterdruck beim Prozessierens der Flüssigkeit 105gezeigt ist. In vielen Chiplabor-Anwendungen, die beispielsweise unter Verwendung der mikrofluidischen Vorrichtung 100 durchgeführt werden können, ist es erforderlich, die verwendeten Flüssigreagenzien, also die Flüssigkeit 105, lokal zu beheizen, beispielsweise für eine Polymerase-Kettenreaktion, bei einer Hybridisierung, einer qPCR, oder einer Realtime PCR. Durch den thermischen Energieeintrag sinkt die Gaslöslichkeit der im Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit 105 eingeschlossenen Luft, wobei sich einzelne größere Luftblasen ausbilden. Diese können durch zeitlich gesteuertes Einstellen der turbulenten Strömung, auch beispielsweise während einer Polymerase-Kettenreaktion, wieder aufgelöst oder minimiert werden. Dies ist in den folgenden 4a bis 4d beispielhaft gezeigt.
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4a zeigt die Ausgangssituation des Prozessierens der Flüssigkeit 105 in der mikrofluidischen Vorrichtung 100 vor dem lokalen Beheizen der Flüssigkeit 105. Die Flüssigkeit 105 befindet sich im Fluidikraum 135, die flexible Membran 130 ist in Richtung der Pneumatikkavität 115 gewölbt.
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4b zeigt eine Blasenbildung 405 in der Flüssigkeit 105 durch ein lokales Beheizen 410 der eines Flüssigkeitsplugs, also eines bestimmten Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit, wie dem sich hier in dem Fluidikraum 135 befindlichen Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit 105. Durch das lokale Beheizen 410 eines Flüssigkeitsplugs, beispielsweise bei einer Polymerase-Kettenreaktion, einer Array-Hybridisierung, einer qPCR oder einer Realtime PCR, sinkt die Gaslöslichkeit der Flüssigkeit 105, was sich in einer Blasenbildung 405 im Fluidikraum 135 niederschlägt. Diese bei der Blasenbildung 405 entstehenden Gasbläschen können bei der an das Prozessieren der Flüssigkeit 105 anschließenden Auslesung, Detektion und Auswertung Probleme verursachen. Durch das Verwenden der mikrofluidischen Vorrichtung 100 kann die Blasenbildung 405 vorteilhafterweise vermieden oder reduziert werden, wie in den folgenden beiden 4c und 4d gezeigt.
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4c zeigt beispielhaft, wie beim Prozessieren einer Flüssigkeit 105 durch das lokale Beheizen 410 entstehende Gasbläschen unter Verwendung der mikrofluidischen Vorrichtung 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel vermieden oder reduziert werden können. Durch das kontrollierte Einstellen einer turbulenten Strömung in der Flüssigkeit 105 können vor allem größere Blasen wieder reduziert und deutlich verkleinert werden. Das Einstellen der turbulenten Strömungen in der Flüssigkeit 105 erfolgt mittels des Einstellens des Schwingens der flexiblen Membran 130. Das Schwingen der Membran 130 kann durch eine zwischen dem ersten Pneumatikkanal 145 und dem zweiten Pneumatikkanal 150 erzeugte Druckdifferenz im Pneumatikraum eingestellt werden, durch das Strömen eines fluides Druckmediums vom ersten Pneumatikkanal 145 über die flexible Membran 130 zum zweiten Pneumatikkanal 150 als Effekt der Druckdifferenz. Das Schwingen der flexiblen Membran 130 ist in dieser Figur beispielhaft durch die Auslenkungen der Membran dargestellt.
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4d zeigt das Ergebnis des Prozessierens der Flüssigkeit 105 in der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Hier ist das Ergebnis des Prozessierens der Flüssigkeit 105 gezeigt, die Membran 130 weist keine Schwingung mehr auf, sie ist in Richtung der Pneumatikkavität 115 ausgelenkt, und trotz des lokalen Beheizens 410 sind in der Flüssigkeit 105 kaum große Gasbläschen mehr vorhanden, wie sie beispielhaft in der 4b gezeigt sind. Das Reduzieren oder das Vermeiden von Blasenbildung bietet enorme Vorteile bei der anschließenden Auslesung eines diagnostischen Verfahrens, für das die Flüssigkeit 105 prozessiert wird. Die Ursache von Luftblasen in mikrofluidischen Systemen wie der mikrofluidischen Vorrichtung 100 kann auch eingeschlossene Luft in Trockenreagenzien oder Beads sein, die erst beim Auflösen eines Beads in Form von Blasenbildung in Erscheinung tritt. Zudem kann Luft im mikrofluidischen System wie der mikrofluidischen Vorrichtung 100 auch nach Befüllen der Kanäle mit Flüssigkeit 105 immer zu einem geringen Teil im System verbleiben. Daher ist es vorteilhaft, das Schwingen der Membran 130 auch temporär bei dem Prozessieren der Flüssigkeit 105 einzusetzen, um systembedingte Blasenbildung dauerhaft zu unterdrücken, auch wenn die Flüssigkeit 105 nicht lokal beheizt wird.
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Die 5a bis 5c zeigen eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit 105 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Die Querschnitte der mikrofluidischen Vorrichtung 100 zeigen jeweils eine Prozessierungs-Situation. Die Flüssigkeit 105 wird hier beim Prozessieren aufgeschäumt. Das Aufschäumen eines kleinen Flüssigkeitsvolumens erfolgt durch eine Beanspruchung der flexiblen Membran 130 mit einem Differenzüberdruck, also mittels einem Schwingen der Membran 130 durch pneumatische Aktuierung. Das Aufschäumen der Flüssigkeit 105 kann erfolgen, um Luftblasenbildung durch das Einstellen von turbulenten Strömungen insofern minimieren zu können, indem größere Luftblasen aufgeschäumt werden und sich damit eingeschlossene Luft besser im Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit 105 löst, was bei auf das Prozessieren der Flüssigkeit 105 folgenden Bindungsmechanismen oder anschließenden Auslesungen bzw. Detektionen von Vorteil sein kann. Ferner kann das Aufschäumen der Flüssigkeit 105 erfolgen, um durch das kontrollierte Einstellen von Strömungsverhältnissen der Flüssigkeit 105 bei einem kleinen Flüssigkeitsvolumen bei gleichzeitig hohem Gas- oder Luftanteil eine Schaumbildung zu forcieren, um damit eine Maximierung der Oberfläche der zu prozessierenden Flüssigkeit 105 zu gewähren. Dies bietet Vorteile für diffusionsgetriebene Vorgänge oder ist vorteilhaft für Bindungsmechanismen, wenn nur kleinste Probenvolumina der Flüssigkeit 105 verfügbar sind, die aufgrund geringer Konzentrationen der zu detektierenden Bindemoleküle nicht weiter verdünnt werden können. In den folgenden 5a bis 5c ist beispielhaft ein solches Aufschäumen der Flüssigkeit 105 gezeigt.
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5a zeigt die Flüssigkeit 105 mit einem geringen Flüssigkeitsvolumen im Fluidikraum 135 der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Das Flüssigkeitsvolumen der Flüssigkeit 105 weist einen vergleichsweise hohen Gas- oder Luftanteil auf. Gezeigt ist die Ausgangssituation des Prozessierens der Flüssigkeit 105 vor dem Aufschäumen. Die Membran 130 ist in Richtung der Fluidikkavität 120 ausgelenkt, durch einen Überdruck im Pneumatikraum 140 in Bezug auf den Druck im Fluidikraum 135. Der Überdruck im Pneumatikraum 140 kann durch das Anlegen des Überdrucks als ersten pneumatischen Druck am ersten Pneumatikkanal 145 und/oder als zweiten pneumatischen Druck am zweiten Pneumatikkanal 150 erzeugt werden.
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5b zeigt das Aufschäumen der Flüssigkeit 105 durch eine Beanspruchung der flexiblen Membran 130 mithilfe von Überdruck im Pneumatikraum 140 in Bezug auf den Druck im Fluidikraum 135. Durch das Anlegen von Überdruck als ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal 145 und von sich vom ersten pneumatischen Druck unterscheidendem Überdruck als zweiten pneumatischen Druck an den zweiten Pneumatikkanal 145, also durch das Anlegen von Überdruck mit einer gewissen Druckdifferenz, lenkt sich die flexible Membran 130 aus und beginnt zu schwingen oder zu vibrieren, wie durch die Auslenkungen der Membran 130 gezeigt. Die Flüssigkeit 105 wird auf diese Weise je nach Druckdifferenz mit unterschiedlicher Intensität aufgeschäumt, was hier durch die kleinen Luftbläschen in der Flüssigkeit 105 dargestellt ist.
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5c zeigt eine weitere Prozessierphase des Aufschäumens der Flüssigkeit 105. Im Anschluss an das Schwingen der Membran 130 unter Überdruck wird Unterdruck angelegt. Dazu wird als erster pneumatischer Druck ein Unterdruck an den ersten Pneumatikkanal 145 in Bezug auf den Druck im Fluidikraum 135 angelegt. Zusätzlich kann als zweiter pneumatischer Druck ein Unterdruck an den zweiten Pneumatikkanal 150 angelegt werden, wodurch eine gleichmäßige Auslenkung der Membran 130 in Richtung der Pneumatikkavität 115 erreicht werden kann, wie hier gezeigt. Durch den angelegten Unterdruck und die Auslenkung der Membran 130 kann sich der Schaum 505 der Flüssigkeit 105 weiter im Fluidikraum 135 ausbreiten und steht für eine weitere mikrofluidische Prozessierung bereit. Die forcierte Schaumbildung kann für diffusionsgetriebene Vorgänge oder Bindungsmechanismen vorteilhaft sein, wenn eine Maximierung der Oberfläche der Flüssigkeiten 105 zielführend ist. Dies kann beispielsweise der Fall sein, wenn nur kleinste Probenvolumina als Flüssigkeit 105 verfügbar sind und diese Probenvolumina aufgrund geringer Konzentrationen der zu detektierenden DNA der Probe nicht weiter verdünnt werden können.
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6 zeigt eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel. Gezeigt ist das Pneumatik-Substrat 110 mit der Pneumatikkavität 115 und das Fluidik-Substrat 120 mit der Fluidikkavität 125, sowie die flexible Membran 130 in einer Querschnittansicht der mikrofluidischen Vorrichtung 100. Der Fluidikraum kann der Fluidikkavität 125 und der Pneumatikraum der Pneumatikkavität 115 entsprechen. Nicht gezeigt sind zu- und abführende Fluidikkanäle zur Fluidikkavität 125. Beispielsweise kann die Fluidikkavität 125 mit einem zuführenden Kanal und einem abführenden Kanal zur Befüllung ausgestattet sein.
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Gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel münden der erste Pneumatikkanal 145 und der zweite Pneumatikkanal 150 in die Pneumatikkavität 115. Der zweite Pneumatikkanal 150 ist durch das Pneumatik-Substrat 110 geführt und mündet mittig auf der der Membran 130 gegenüberliegenden Seite in die Pneumatikkavität 115.
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Der erste Pneumatikkanal 145 umfasst gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel eine Pneumatikkapillare 605. Die Pneumatikkapillare 605 ist ausgeformt, um Druck längs der Membran 130 in den Pneumatikraum einzuleiten. Die Pneumatikkapillare 605 ist entsprechend in der gleichen Ebene oder parallel zu der Ebene der Membran 130 oder zumindest in einem sehr flachen Winkel zur Membran 130 geführt. Gemäß einem Ausführungsbeispiel bildet die Membran 130 einen Boden der Pneumatikkapillare 605. Somit kann die Pneumatikkapillare 605 als Nut in dem Pneumatik-Substrat 110 ausgeformt sein. Hier ist die Pneumatikkapillare 605 als Abschnitt des ersten Pneumatikkanals 145, der in die Pneumatikkavität 115 mündet, ausgeführt. Der zweite Pneumatikkanal 150 kann alternativ eine entsprechende Pneumatikkapillare 605 umfassen.
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Die Querschnittsfläche des erste Pneumatikkanals 145 und/oder des zweiten Pneumatikkanals 150 beträgt gemäß einem Ausführungsbeispiel weniger als 0,5 mm2. Das Schwingen der flexiblen Membran 130 kann besonders effektiv erreicht werden, wenn die Anströmung eines fluiden Druckmediums, beispielsweise Druckluft, das durch den ersten Pneumatikkanal 145 und/oder den zweiten Pneumatikkanals 150 in den Pneumatikraum der Pneumatikkavität 115 eingeleitet werden kann, durch die Pneumatikkapillare 605 mit einem kleinen Querschnitt erfolgt, z.B. mit einer Querschnittsfläche nicht größer als 0,5 mm2, z.B. 0,2 mm2. Die Druckluft tritt in diesem Fall wie aus einer Düse in die Pneumatikkavität 115 ein und das Entstehen von Verwirbelungen und Oszillationen wird begünstigt.
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Zudem kann das das Schwingen der flexiblen Membran 130 besonders effektiv erreicht werden, wenn die Pneumatikkapillare 605 nahe der Ebene der flexiblen Membran 130 in die Pneumatikkavität 115 mündet, so dass die Luft in flachem Winkel oder parallel zur flexiblen Membran 130 in die Pneumatikkavität 115 eintritt, wie hier gezeigt.
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7 zeigt eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das hier gezeigte Ausführungsbeispiel entspricht dem in der vorhergehenden 6 gezeigtem Ausführungsbeispiel mit Ausnahme der Ausformung der Pneumatikkapillare zum fluidischen Verbinden des ersten Pneumatikkanals 145 mit der Pneumatikkavität 115. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Pneumatikkapillare durch eine Auslenkung der Membran 130 in eine Ausnehmung 705 im Fluidiksubstrat 120 ausformbar. Die Ausnehmung 705 kann ein Hohlraum, insbesondere eine Nut sein. Die Pneumatikkapillare wird gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel nur dann ausgeformt, wenn die Membran 130 in die Ausnehmung 705 ausgelenkt ist. Die Pneumatikkapillare wird somit als ein variabler Bereich ausgebildet, in dem die flexible Membran 130 nicht mit dem Pneumatiksubstrat 110 verbunden ist und von dem Pneumatiksubstrat 110 aus in die Ausnehmung 705 im Fluidiksubstrat 120 ausgelenkt werden kann. Dies kann beispielsweise durch Anlegen eines Überdrucks an den ersten Pneumatikkanal 145 erfolgen. In der in 7 gezeigten Situation ist die flexible Membran 130 entspannt und die Pneumatikkapillare ist nicht ausgebildet. Diese Situation stellt sich beispielsweise ein, wenn in den Pneumatikkanälen 145, 150 der gleiche Druck wie oder ein geringerer Druck als in der Fluidikkavität 125 herrscht. In der nachfolgend in 8 gezeigten Situation ist die flexible Membran 130 in die Ausnehmung 705, also den Hohlraum bzw. die Nut ausgelenkt und die Pneumatikkapillare ist ausgebildet. Diese Situation kann erreicht werden, indem an die Pneumatikkanäle 145, 150 ein höherer Druck als an der Fluidikkavität 125 angelegt wird. Die Ausnehmung 705 im Fluidiksubstrat 120 kann identisch mit einem zu- oder abführenden Kanal zur Befüllung der Fluidikkavität 125 sein. Dies bedeutet, dass die flexible Membran 130 beim Anliegen eines Überdrucks am ersten Pneumatikkanal 145 in den fluidführenden Kanal ausgelenkt werden kann. Durch die hier gezeigte mögliche Ausformung der Pneumatikkapillare kann das Schwingen der flexiblen Membran 130 besonders effektiv erreicht werden. Die Ausnehmung 705 erstreckt sich gemäß einem Ausführungsbeispiel von einem dem ersten Pneumatikkanal 145 gegenüberliegenden Bereich des Fluidiksubstrats 120 bis zu der Fluidikkavität 125. Gemäß einem Ausführungsbeispiel liegt die Membran 130 im entspannten Zustand im Bereich der Ausnehmung 705 lose an einer der Ausnehmung 705 gegenüberliegenden Oberfläche des Pneumatiksubstrats 110 an. Ein sich im Bezug auf die Membran 130 aufseiten des Fluidik-Substrats 120 befindlicher Bereich der Ausnehmung 705 ist durch die Membran 130 fluidisch von einem sich im Bezug auf die Membran 130 aufseiten des Pneumatik-Substrats 110 befindlichen Bereich der Ausnehmung 705 und somit von dem ersten Pneumatikkanal 145 abgetrennt.
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8 zeigt eine schematische Darstellung der in 7 gezeigten mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel. In der hier gezeigten Situation ist die Auswölbung der flexiblen Membran 130 in die Ausnehmung 705 im Fluidiksubstrat 120 hinein gezeigt, wodurch sich eine Pneumatikkapillare 605 ausbildet. Unter der Annahme, dass in der Fluidikkavität 125 und in der Ausnehmung 705 ein Druck p0, z.B. Atmosphärendruck, herrscht, kann diese Situation beispielsweise erreicht werden, indem an den ersten Pneumatikkanal 145 ein Überdruck pl>p0 angelegt wird. In einer Ausführungsform wird am zweiten Pneumatikkanal 150 ein zweiter Druck p2 < p1 angelegt. Dies hat den Vorteil, dass ein Luftstrom vom ersten Pneumatikkanal 145 durch die Pneumatikkapillare 605 in die Pneumatikkavität 140 erzeugt wird, wodurch das Schwingen der flexiblen Membran 130 besonders effektiv erreicht werden kann. Die Auslenkung der Membran 130 kann eine Schwingung der Membran 130 umfassen, durch das Anlegen des ersten pneumatischen Drucks an den ersten Pneumatikkanal 145.
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Durch die Rückstellkraft der Membran 130 kann auf diese Weise ein Entstehen von Oszillationen begünstigt werden. Die Druckverhältnisse können auch so dimensioniert sein, dass sich die flexible Membran 130 im Verlauf der Schwingung periodisch wieder vollständig an das Pneumatiksubstrat 110 anlegt und die Pneumatikkapillare 605 somit nur transient ausgebildet wird. Das System oszilliert somit zwischen den in 7 und 8 gezeigten Zuständen. Aufgrund der Auslenkung der flexiblen Membran 130 in die Nut 705 hinein, kann ein Druckmedium über den ersten Pneumatikkanal 145 in den Pneumatikraum 140 hineingeleitet werden. Der Druck p2 kann auch kleiner als p0 sein, was im Wesentlichen dem Anlegen von Vakuum an den zweiten Pneumatikkanal 150 entspricht.
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9 zeigt eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel. Gezeigt ist eine weitere Situation des in der vorhergehenden 8 gezeigten Ausführungsbeispiels. Das Anlegen des ersten pneumatischen Druck an den ersten Pneumatikkanal 145 kann mittels des Einleitens eines fluiden Druckmediums, beispielsweise Druckluft, erfolgen. Dabei kann der Luftstrom der Druckluft so einstellt sein, dass sich, wie hier gezeigt, jeweils diskrete Luftvolumen oder Luftblasen 905 an oder unter der flexiblen Membran 130 bilden. Diese Luftvolumen oder Luftblasen 905 können dann schlagartig, z.B. mit einer Frequenz zwischen 1 und 20 Hz, in Richtung der Kammer bestehend aus der Pneumatikkavität 115 und der Fluidikkavität 125 entweichen, so dass die flexible Membran 130 in der Kammer periodisch in Schwingung versetzt wird. Somit wird keine durchgängig von dem ersten Pneumatikkanal 145 zu der Pneumatikkavität 115 führende Pneumatikkappilare ausgeformt, wie es in 8 gezeigt ist, sondern lediglich ein sich in Richtung der Fluidikkavität 125 bewegender Abschnitt der Pneumatikkappilare.
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10 zeigt eine schematische Darstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung 100 zum Prozessieren einer Flüssigkeit gemäß einem Ausführungsbeispiel. Mit Ausnahme der Ausformung des Hohlraums bzw. der Nut 705 im Fluidiksubstrat 120entspricht das hier gezeigte Ausführungsbeispiel dem in 7 gezeigtem Ausführungsbeispiel. Zusätzlich weist die mikrofluidische Vorrichtung 100 zudem die Fluidikkapillare 165 zum Einleiten der Flüssigkeit in den Fluidikraum der Fluidikkavität 125 auf, wobei ein sich zwischen dem ersten Pneumatikkanal 145 und der Fluidikkavität 125 erstreckender Abschnitt der Fluidikkapillare 165 hier gleichzeitig die Funktion der Ausnehmung 705 wahrnimmt. Gezeigt ist zudem ein Ausführkanal 1005 zum Ausleiten der Flüssigkeit aus dem Fluidikraum der Fluidikkavität 125.
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Gemäß dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel mündet die Fluidikkapillare 165 in die Ausnehmung 705 oder bildet die Ausnehmung 705 aus, wobei die Membran 130 den ersten Pneumatikkanal 145, der mit der durch die Auslenkung der Membran 130 gebildete Pneumatikkapillare 605 verbunden ist, fluidisch von der Fluidikkapillare 165 trennt. Der Hohlraum, hier die Ausnehmung705 kann somit während die Pneumatikkapillare 605 ausgeformt ist gleichzeitig auch als flüssigkeitsführender Kanal verwendet werden, um die Fluidikkavität 125 mit Flüssigkeiten zu befüllen. Diese Ausführung ermöglicht vorteilhafterweise eine kompakte Bauweise. Gemäß einem Ausführungsbeispiel erstreckt sich die flexible Membran 130 im entspannten Zustand entlang der Decke der Ausnehmung 705 und der Fluidikkapillare 165. Im Bereich der Fluidikkapillare 165 ist die flexible Membran 130 gemäß einem Ausführungsbeispiel an dem Pneumatik-Substrat 110 befestigt. Im Bereich der Ausnehmung 705 liegt die flexible Membran 130 gemäß einem Ausführungsbeispiel im entspannten Zustand lösbar an dem Pneumatik-Substrat 110 an, sodass ein durch den ersten Pneumatikkanal 145 eingeleitetes Druckmedium die flexible Membran 130 in die Ausnehmung 705 hinein auslenken und somit in die Pneumatikkavität 115 gelangen kann.
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11 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 1100 zum Prozessieren einer in einem Fluidikraum angeordneten Flüssigkeit unter Verwendung einer flexiblen Membran gemäß einem Ausführungsbeispiel. Dabei kann es sich um eine Membran handeln, wie sie anhand der vorangegangenen Figuren beschrieben ist. Die Membran ist dazu ausgebildet, um einen sich zumindest teilweise in eine Fluidikkavität erstreckenden Fluidikraum und einen sich zumindest teilweise in eine Pneumatikkavität erstreckenden Pneumatikraum fluidisch voneinander zu trennen. Das Verfahren 1100 umfasst zumindest einen Schritt 1101 des Anlegens eines ersten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum und einen Schritt 1103 des Anlegens eines zweiten pneumatischen Drucks an den Pneumatikraum, wobei sich der zweite pneumatische Druck von dem ersten pneumatischen Druck unterscheidet, um zum Prozessieren der Flüssigkeit eine Schwingung der flexiblen Membran zu bewirken.
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Das Verfahren 1100 kann zudem einen Schritt 1105 des Anlegens eines Unterdrucks in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den ersten pneumatischen Druck an den Pneumatikraum und/oder eines Unterdrucks in Bezug auf den Druck in der Pneumatikkavität als den zweiten pneumatischen Druck an den Pneumatikraum umfassen, um durch eine Wölbung der flexiblen Membran in die Pneumatikkavität eine Vergrößerung des Fluidikraums zu bewirken, um die Flüssigkeit in den Fluidikraum einzuleiten. Der Schritt 1105 wird optional vor dem Schritt 1101 und/oder nach dem Schritt 1103 durchgeführt.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird der Schritt 1105 ausgeführt, um die Flüssigkeit in den Fluidikraum einzuleiten, und im Anschluss daran werden der Schritt 1101 und der Schritt 1103 ausgeführt, um eine im Fluidikraum vorgelagerte Flüssigkeit oder eine im Fluidikraum vorgelagerte Trockenreagenz mittels einer Schwingung der flexiblen Membran mit der im Schritt 1105 eingeleiteten Flüssigkeit zu vermischen. Nachfolgend wird der Schritt 1105 erneut ausgeführt, um die durch die Wölbung der flexiblen Membran bewirkte Vergrößerung des Fluidikraums aufrechtzuerhalten oder erneut herbeizuführen.
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Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel wird der Schritt 1105 ausgeführt, um die Flüssigkeit in den Fluidikraum einzuleiten. Anschließend werden der Schritt 1101 und der Schritt 1103 durchgeführt, um mittels der Schwingung der flexiblen Membran turbulente Strömungen in der Flüssigkeit zu erzeugen, um eine Luftblasenbildung in der Flüssigkeit zu reduzieren oder zu vermeiden.
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Der Schritt 1101 und der Schritt 1103 erfolgen gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel auch um eine im Fluidikraum vorgelagerte Flüssigkeit mit einem geringen Flüssigkeitsvolumen und einem verhältnismäßig hohem Luft- oder Gasanteil mittels einer Schwingung der flexiblen Membran aufzuschäumen. Der Schritt 1105 wird in diesem Fall anschließend ausgeführt, um mittels der Wölbung der flexiblen Membran die Vergrößerung des Fluidikraums herbeizuführen, um eine Ausbreitung des erzeugten Schaums zu ermöglichen.
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Umfasst ein Ausführungsbeispiel eine „und/oder“-Verknüpfung zwischen einem ersten Merkmal und einem zweiten Merkmal, so ist dies so zu lesen, dass das Ausführungsbeispiel gemäß einer Ausführungsform sowohl das erste Merkmal als auch das zweite Merkmal und gemäß einer weiteren Ausführungsform entweder nur das erste Merkmal oder nur das zweite Merkmal aufweist.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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