KR20080064750A - 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린분비 펩타이드 약물결합체 - Google Patents
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Abstract
Description
시험물질 | 혈중반감기 (시간) | 인 비트로 역가 (%) |
엑센딘-4 | 0.7 | 100 |
엑센딘-4(N)-PEG-Fc | 62 | <0.2 |
엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | 61 | 13.2 |
DM 엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | 69 | 2.6 |
DA 엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | 54 | 13.2 |
HY 엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | 52 | 7.6 |
CA 엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | 52 | 8.5 |
Ser12 DA 엑센딘-4(Lys27)-PEG-Fc | N.D. | 2.6 |
DA 엑센딘-4(Lys27)-알부민 | 2.0 | |
DA GLP-1(Lys20,28)-PEG-Fc | 27 | 2.0 |
Claims (33)
- 인슐린분비 펩타이드및 면역글로불린 Fc 영역이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 상기 인슐린분비 펩타이드의 N-말단 이외의 아미노산 잔기에 상기 비펩타이드성 중합체가 결합된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제1항에 있어서, 상기 인슐린분비 펩타이드는 GLP-1, 엑센딘-3, 엑센딘-4 또는 이들의 아고니스트(agonist), 유도체(derivative), 단편(fragment), 변이체(variant) 및 이들의 조합으로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제2항에 있어서, 상기 유도체(derivative)는 천연형 인슐린 분비 펩타이드 N-말단 아민 그룹의 치환(substitution), 제거(deletion) 및 수식(modification) 중에 선택된 어느 하나의 방법에 의해 제조되고, 인슐린 분비기능을 보유하는 펩타이드, 이들의 단편 및 이들의 변이체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제2항에 있어서, 상기 유도체(derivative)는 천연형 인슐린 분비 펩타이드의 알파 카본 및 알파 카본에 결합된 N-말단 아민 그룹이 제거된 펩타이드, 이들의 단편 및 이들의 변이체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 인슐린 분비 펩타이드 결합체.
- N-말단 아민 그룹의 치환(substitution), 제거(deletion) 및 수식(modification) 중에 선택된 어느 하나의 방법에 의해 제조된 엑센딘-4 유도체 및 면역글로불린 Fc 영역이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제5항에 있어서, 상기 엑센딘-4 유도체는 엑센딘-4의 N-말단 아민 그룹이 제거된 엑센딘-4 유도체, 엑센딘-4의 N-말단 아민 그룹이 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)으로 치환된 엑센딘-4 유도체, 엑센딘-4의 N-말단 아민 그룹이 디메틸기로 수식된 엑센딘-4 유도체, 엑센딘-4의 첫 번째 아미노산(히스티딘)의 알파 탄소를 제거(deletion)한 엑센딘-4 유도체, 엑센딘-4의 열두 번째 아미노산(라이신)이 세 린으로 치환된 엑센딘-4 유도체, 및 엑센딘-4의 열두 번째 아미노산(라이신)이 알지닌으로 치환된 엑센딘-4 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- N-말단 아민 그룹이 제거된 데스-아미노-히스티딜(des-amino-histidyl) 엑센딘-4 유도체 및 면역글로불린 Fc 영역이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- N-말단 아민 그룹이 제거된 데스-아미노-히스티딜 엑센딘-4 유도체 및 알부민(Albumin)이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- N-말단 아민 그룹이 하이드록실 그룹으로 치환된 엑센딘-4 유도체 및 면역글로불린 Fc 영역이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- N-말단 아민 그룹이 하이드록실 그룹으로 치환된 엑센딘-4 유도체 및 알부민(Albumin)이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 엑센딘-4의 N-말단 히스티딘 잔기의 알파 탄소 및 알파 탄소에 결합된 N-말단 아민 그룹이 제거(deletion)된 엑센딘-4 유도체 및 면역글로불린 Fc 영역이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에 테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 엑센딘-4의 N-말단 히스티딘 잔기의 알파 탄소 및 알파 탄소에 결합된 N-말단 아민 그룹이 제거(deletion)된 엑센딘-4 유도체 및 알부민(Albumin)이 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결되고, 천연형 엑센딘-4 결합체보다 혈당저하 효과 및 효과의 지속성이 향상된 것을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 하기 화학식 1의 아미노산 서열을 갖는 인슐린 분비 펩티드 유도체.R1-X-Y-Z-R2 <화학식 1>이때, R1은 히스티딘, 데스-아미노-히스티딜, N-디메틸-히스티딜, 베타-히드록시 이미다조프로필 및 4-이미다조아세틸로 구성되는 군 중에서 선택되고;R2는 -NH2, -OH 및 -Lys으로 구성되는 군 중에서 선택되며;X는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-R3-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-R4-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-R3-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-R4-Asn-Gly-Gly, 및 Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-R3-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-R4-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser으로 구성되는 군 중에서 선택되고;R3는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되며;R4는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되며;Y는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및Z는 면역글로불린 Fc 영역이다.
- 제1항에 있어서, 비펩타이드성 중합체의 양 말단이 각각 면역글로불린 Fc 영역 및 인슐린분비 펩타이드의 아민 그룹 또는 티올 그룹(Thiol group)에 결합된 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제1항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 비당쇄화됨을 특징으로 하는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제1항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인으로 이루어진 군으로부터 1개 내지 4개 선택되는 도메인으로 이루어진 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제16항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 힌지영역을 추가로 포함하는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM로 구성되는 군으로부터 선택되는 면역글로불린에서 유래된 Fc 영역인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제18항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역의 각각의 도메인이 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM로 이루어진 군에서 선택되는 면역글로불린에서 유래된 상이한 기원을 가진 도메인의 하이브리드인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제18항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 동일한 기원의 도메인으로 이루어진 단쇄 면역글로불린으로 구성된 이량체 또는 다량체(면역글로불린 Fc의 조합)인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제18항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 IgG4 Fc 영역인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제21항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 인간 비당쇄화 IgG4 Fc 영역인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제1항에 있어서, 비펩타이드성 중합체의 반응기가 알데히드 그룹, 프로피온 알데히드 그룹, 부틸 알데히드 그룹, 말레이미드 그룹 및 석시니미드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제23항에 있어서, 석시니미드 유도체가 석시니미딜 프로피오네이트, 석시니미딜 카르복시메틸, 히드록시 석시니미딜 및 석시니미딜 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제23항에 있어서, 비펩타이드성 중합체가 양 말단에 반응 알데히드 그룹의 반응기를 갖는 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- 제25항에 있어서, 비펩타이드성 중합체가 폴리에틸렌글리콜인 인슐린분비 펩타이드 결합체.
- (1) 양 말단에 알데히드, 말레이미드, 및 석시니미드 유도체 중에서 선택되는 반응기를 갖는 비펩타이드성 중합체를 인슐린분비 펩타이드의 아민 그룹 또는 티올 그룹에 공유결합시키는 단계;(2) 상기 (1)의 반응 혼합물로부터 N-말단 이외의 아미노산 잔기에 비펩타이드성 중합체가 공유결합된 인슐린분비 펩타이드를 포함하는 연결체를 분리하는 단계; 및(3) 분리된 연결체의 비펩타이드성 중합체의 다른 쪽 말단에 면역글로불린 Fc 영역을 공유결합으로 연결하여 비펩타이드성 중합체의 양쪽 말단이 각각 면역글로불린 Fc 영역 및 인슐린분비 펩타이드와 결합된 펩타이드 결합체를 생성하는 단계를 포함하는 인슐린분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- (1) 양 말단에 알데히드 반응기를 갖는 비펩타이드성 중합체를 인슐린 분비 펩타이드의 라이신 잔기에 pH 7.5 이상에서 공유결합하는 단계;(2) 상기 (1)의 반응 혼합물로부터 라이신 잔기에 비펩타이드성 중합체가 공유결합된 인슐린 분비 펩타이드를 포함하는 연결체를 분리하는 단계; 및(3) 분리된 연결체의 비펩타이드성 중합체의 다른 쪽 말단에 면역글로불린 Fc 영역을 공유결합으로 연결하여 비펩타이드성 중합체의 양쪽 말단이 각각 면역글로불린 Fc 영역 및 인슐린 분비 펩타이드와 결합된 단백질 결합체를 생성하는 단계를 포함하는 인슐린 분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 인슐린분비 펩타이드는 엑센딘-4의 N-말단 아민 그룹이 제거된 데스-아미노-히스티딜(des-amino-histidyl) 엑센딘-4 유도체인 인슐린분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 인슐린분비 펩타이드는 엑센딘-4의 N-말단 아민그룹이 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)으로 치환된 엑센딘-4 유도체인 인슐린분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 인슐린분비 펩타이드는 엑센딘-4의 첫 번째 아미노산(히스티딘)의 알파 카본이 제거(deletion)된 엑센딘-4 유도체인 인슐린분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- 제27항 내지 제28항에 있어서, 상기 비펩타이드성 중합체는 폴리에틸렌글리콜인 인슐린분비 펩타이드 결합체의 제조방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 단백질 결합체를 포함하는 당뇨, 비만, 급성 관상동맥증후군, 및 다낭성 난소 증후군 치료용 약제학적 조성물.
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