KR20080013883A - 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 - Google Patents

시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 Download PDF

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히로코 마시바
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Abstract

<과제> 저투여량으로 치료 효과가 높은 시티딘계 대사길항제의 유도체가 요망되고 있다.
<해결수단> 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기가 아미드 결합한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 제공한다.
시티딘계 대사길항제, 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복실기, 폴리머, 아미노기, 아미드 결합

Description

시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체{Polymeric derivative of cytidine metabolic antagonist}
본 발명은 시티민계 대사길항제의 고분자 유도체, 그의 용도 및 그의 제조법에 관한 것이다.
악성 종양 또는 바이러스성 질환의 치료를 목적으로 하여 각종 시티민계 대사길항제의 개발이 진행되고 있고, 항종양제(항암제)로서는 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine) 등이 임상에서 사용되고 있고, 항바이러스제로서는 잘시타빈(zalcitabine), 라미부딘(lamivudine) 등이 임상에서 사용되고 있다.
그러나, 이들 시티민계 대사길항제는 강한 시험관내(in vitro) 활성을 나타냄에도 불구하고, 생체내에서의 대사, 배설을 받기 쉽기 때문에 본래의 약제가 가진 약효를 충분히 발휘할 수 없었기도 하고, 또는 고투여량을 필요로 하는 수가 많다. 예컨대 겜시타빈은 시험관에서는 파클리탁셀이나 독소루비신 등의 항암제에 필적하는 강한 세포증식억제활성을 갖는 것에 대하여, 임상에서는 체표면적당 1회 1000 mg/m2 의 고투여가 필요하다. 이것은 2'-데옥시시티딘의 대사효소인 시티딘 탈아미노화 효소에 의해 염기의 4위치 아미노기가 대사, 실활되는 것에 의해 생체내 이용율이 낮아지기 때문으로 생각된다(비특허문헌 1 참조).
폴리머에 약제를 결합시키는 것에 의해 생체내에서 약물 동태가 개선되고 치료효과의 향상이 보일 수 있다. 비특허문헌 2에는 평균 분자량 약 30000의 폴리글루타민산류와 시타라빈을 결합시킨 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 약제의 고분자 유도체에는 면역반응에 의해 과민반응을 나타내는 경우가 있고, 그와 같은 경우에는 약제로서 반복투여를 할 수 없다.
특허문헌 1에는 폴리에틸렌글리콜류에 시티딘계 유도체를 결합시킨 고분자 유도체가, 비특허문헌 3에는 폴리에틸렌 글리콜류의 양 말단에 아스파라긴산을 분기상으로 치환시켜 여기에 시타라빈을 결합시킨 고분자 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이들의 고분자 유도체로부터의 약제 방출은 생체내의 효소에 의한 가수분해반응에 크게 의존하고 있기 때문에 임상 상에서 치료 효과가 환자의 개체 차에 크게 영향을 받을 가능성도 문제가 된다.
특허문헌 2에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리아스파라긴산이 축합된 블록형 폴리머에 약제를 결합시킨 분자가 미셀을 형성하여 의약으로 되는 것이 기재되어 있다. 또 특허문헌 3에는 폴리에틸렌 글리콜류와 폴리글루타민산이 결합된 블록형 폴리머의 글루타민산 측쇄 카르복실기에 항암성 물질을 결합시킨 고분자가 기재되어 있다. 그러나, 이들에는 결합되는 약제로서 시티딘계 대사길항제에 관한 기재는 없다.
비특허문헌 1: "캔서 사이언스", 일본암 학회 발행, 2004년, 제95권, 105-111 페이지 (Cancer Science, Japanese Cancer Association, Vol. 95, p. 105-111 (2004)
비특허문헌 2: "캔서 리서치" (미국), 미국암학회발행, 1984년, 제44권, 25-30 페이지 (Cancer Research, American Association for Cancer Research, Vol. 44, p. 25-30 (1984))
비특허문헌 3: "저널 오브 콘트롤드 릴리스" (영국), 엘제비어 발행, 2002년, 제79권, 55-70 페이지 (Journal of Controlled Release,Elsevier, Vol. 79, p. 55-70 (2002))
특허문헌 1: 일본 특표 2003-524028호 공보
특허문헌 2: 일본 특허제2694923호 공보
특허문헌 3: 일본 특개평 5-955호 공보
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 저투여량으로 보다 높은 효과를 갖고 신규한 항암제 또는 항바이러스제로 되는 시티딘계 대사길항제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체, 특히 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 된 고분자 화합물의 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 4위치의 아미노기가 아미드 결합한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 발견하고 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명은 다음 (1) 내지 (13)에 관한 것이다.
(1) 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기가 아미드 결합한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(2) 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분이 폴리글루타민산 사슬로 이루어진 상기 (1)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(3) 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체가 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
Figure 112007078902850-PCT00001
식 중에서,
R은 수소원자 또는 C1 ~ C6 알킬 기를 나타내고,
A는 수소원자, C1~C6 아실기 또는 C1~C6 알콕시카르보닐 기를 나타내며,
m은 평균치로 3 내지 200을 나타내고,
n은 평균치로 5 내지 2000을 나타내며,
X는 시티딘계 대사길항제 잔기, 수산기 또는 소수성 치환기를 나타내고,
m 중 3 내지 100%는 X가 시티딘계 대사길항제 잔기, 0 내지 95%는 X가 수산기, 0 내지 80%는 X가 소수성 치환기임.
(4) R이 C1~C3 알킬기이고, A가 C2~C4 아실기이며, m이 평균치로 5 내지 100, n이 평균치로 50 내지 1000이고, 시티딘계 대사길항제 잔기가 하기 화학식(2)로 표시되는 기인 상기 (3)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
Figure 112007078902850-PCT00002
식 중에서,
Z는 수소원자 또는 플루오르 원자를 나타내고,
-Rf는 화학식(3)
Figure 112007078902850-PCT00003
의 치환기 군으로부터 선택되는 기를 나타냄.
(5) R이 메틸기, A가 아세틸기이고, m이 평균치로 10 내지 60이고, n이 평균치로 100 내지 300이며, X가 시티딘계 대사길항제 잔기 또는 수산기이며, 상기 시티딘계 대사길항제가 시타라빈, 겜시타빈 또는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘인 상기 (3)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(6) 소수성 치환기가 하기 화학식(4)로 표시되는 α-아미노산 유도체인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
Figure 112007078902850-PCT00004
식 중에서,
Q는 중성 아미노산의 측쇄를 나타내고, 또
W는 C1~C6 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
(7) Q가 이소프로필기 또는 벤질 기이고, W가 벤질기인 상기 (6)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(8) 소수성 치환기가 하기 화학식(5)로 표시되는 기인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
Figure 112007078902850-PCT00005
식 중에서,
T는 페닐기로 치환되어도 좋은 C1~C6 알킬기를 나타냄.
(9) T가 벤질기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기 또는 5-페닐펜틸기인 상기 (8)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(10) R가 메틸기, A가 아세틸기이고, m이 평균치로 10 내지 60, n이 평균치로 100 내지 300이며, 시티딘계 대사길항제가 시타라빈, 겜시타빈 또는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘이고, 소수성 치환기가 벤질옥시기, 4-페닐부톡시기, (1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)프로필아미노기 또는 (1-벤질옥시카르보닐-2-페닐)에틸아미노기인 상기 (3)에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항종양제.
(12) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항바이러스제.
(13) 폴리에틸렌글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물에서 측쇄의 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기를 유기 용매 중에서 탈수 축합제를 사용하여 아미드 결합시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 제조방법.
발명의 효과
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 카르복실 기와 시티딘계 대사길항제의 4 위치의 아미노기가 아미드 결합한 구조를 갖지만, 생체내에서 시티딘계 대사길항제를 서방할 수 있고, 저투여량으로 치료효과가 우수한 항암제 또는 항바이러스제로서 유용하다. 또한 산소 비의존적으로 약제 서방성을 갖는 것은 치료 효과에 대한 환자 개체차의 영향이 적은 유도체로 된다. 또 미셀을 형성하는 고분자 유도체는 선택적으로 환부에 집적되어, 보다 높은 효과이고 부작용이 적은 약제로 된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄의 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기가 아미드 결합된 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 "시티딘계 대사길항제"라는 것은 4-아미노피리딘-2-온 유도체인 항종양 활성 또는 항바이러스 활성을 갖는 화합물이라면 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식(2)로 표시되는 핵산 염기 부분이 시토신(Z가 수소원자) 또는 5-플루오로시토신(Z가 플루오르 원자)이고 결합되어 있는 기(Rf)가 상기 화학식(3)의 치환기 군으로부터 선택되는 기인 화합물이다.
더욱 구체적으로는, 예컨대 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘(DMDC), 테자시타빈(tezacitabine), 잘시타빈(zalcitabine), 라미부딘(lamivudine), 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(5'-DFCR), 트록사시타빈(troxacitabine), 2'-C-시아노-2'-데옥시-1-β-D-L-아라비노푸라노실시토신(CNDAC), 3'-에티닐시티딘 또는 (-)-β-L-디옥솔란시티딘 등을 들 수 있다.
본 발명에서 "폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물"에서 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로서는 카르복시산 사슬이 폴리머 주쇄로부터 분기된 그라프트형 폴리머나 폴리카르복시산 폴리머가 축합된 블록형 폴리머 등을 들 수 있다.
측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분이 그라프트형 폴리머인 상기 고분자 화합물로서는 예컨대 일본 특개평 11-279083호 공보에 기재된 폴리에틸렌 글리콜과 아크릴산 류의 축합물과 아크릴산류 또는 무수 말레인산 등을 공중합 반응에 제공하고, 필요에 따라서 가수분해 반응을 부수하는 것에 의해 얻을 수 있는 폴리머 등을 들 수 있다.
측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분이 블록형 폴리머인 상기의 고분자 화합물로서는 말단 관능기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜류와 말단에 관능기를 갖는 폴 리카르복시산을 결합한 화합물이나, 특허문헌 3에 기재되어 있는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜류로 중합을 개시하는 아미노산 활성화물의 중합반응에 의해 얻을 수 있는 화합물 등을 들 수 있다.
측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머로서는 예컨대 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말산, 및 폴리글루타민산 등을 들 수 있고, 폴리글루타민산이 바람직하다.
본 발명에서 "폴리에틸렌 글리콜류"로서는 양 말단 또는 한쪽 말단이 수식된 폴리에틸렌 글리콜 유도체이어도 좋고, 그 경우, 양 말단의 수식기는 동일하거나 상이하여도 좋다. 말단의 수식 기로서는 치환기를 가져도 좋은 C1~C6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 치환기를 가져도 좋은 C1 ~ C4 알킬기이다.
치환기를 가져도 좋은 C1~C6 알킬기에서 C1~C6 알킬 기로서는 직쇄, 분기쇄 또는 환상의 C1~C6 알킬 기를 들 수 있고, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실 기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C1~C4 알킬 기이고, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기 또는 t-부틸기 등이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이다.
치환기를 가져도 좋은 C1~C6 알킬기의 치환기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아미노기이다.
발명에서 양 말단이 수식된 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 바람직하고, 구체적으로는 한쪽 말단이 C1~C6알킬기이고 다른 한쪽의 말단이 아미노C1~C6아르알킬기인 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 들 수 있고, 한쪽의 말단이 C1~C3 알킬기이고 다른 한쪽의 말단이 아미노 C1~C4 알킬기인 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 바람직하며, 특히 한쪽의 말단이 메틸기이고 다른 쪽의 말단이 아미노프로필기인 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 바람직하다.
본 발명에서 "폴리에틸렌글리콜류"의 중량 평균 분자량은 200 내지 500000 정도이고, 바람직하게는 500 내지 100000 정도, 보다 바람직하게는 2000 내지 50000 정도이다.
본 발명에서 "폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물"로서 바람직한 것은 블록형 폴리머이고, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜류와 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머의 블록 공중합체이다.
폴리에틸렌 글리콜류와 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머의 블록 공중합체로서는 예컨대 알콕시폴리에틸렌 글리콜 폴리아크릴산, 알콕시폴리에틸렌 글리콜 폴리메타크릴산 또는 알콕시폴리에틸렌 글리콜 폴리글루타민산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 폴리글루타민산이다.
본 발명에서 "폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물"의 1분자당의 평균한 카르복실 기 수는 3 내지 200개 정도이고, 바람직하게는 5 내지 100개 정도, 더욱 바람직하게는 10 내지 60개 정도이다.
본 발명에서 "폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물"의 중량 평균 분자량은 500 내지 500000 정도이고, 바람직하게는 2000 내지 100000 정도이며, 더욱 바람직하게는 3000 내지 50000 정도이다.
본 발명에서, 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물에 아미드 결합되어 있는 시티딘계 대사길항제의 결합량으로서는 1개 ~ 카르복실 기의 총 수의 범위 내이면 특별히 한정되지 않지만, 생체내에 투여된 경우에 약효를 나타내는 양이라면 좋다. 바람직하게는 폴리머의 총 카르복실 기 수의 3 내지 100%, 보다 바람직하게는 5 내지 70% 이다.
상기 결합량은 본 발명 화합물의 자외선 흡수 스펙트럼의 강도로부터 구할 수 있다. 또 본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 알칼리 가수분해하는 것에 의해 더욱 유리되는 시티딘계 대사길항제를, 예컨대 액체 크로마토그래피 등으로 정량하는 것에 의해서도 얻을 수 있다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체로서 대표적인 화합물은 상기 화학식(1) (식중, R은 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고, A는 수소원자, C1~C6아실기 또는 C1~C6알콕시카르보닐 기를 나타내며, m은 평균치로 3 내지 200이 고, n은 평균치로 5 내지 2000을 나타내며, X는 시티딘계 대사길항제 잔기, 수산기 또는 소수성 치환기를 나타내고, m 중 3 내지 100%는 X가 시티딘계 대사길항제 잔기, 0 내지 95%는 X가 수산기, 0 내지 80%는 X가 소수성 치환기임)으로 표시되는 화합물이다.
화학식(1) 중에서, R에서 C1~C6알킬기는 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 바람직한 기도 동일하다.
화학식(1) 중, A에서 C1~C6 아실기로서는 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴 기, 이소발레릴 기, 피발로일기 또는 헥사노일 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2~C4 아실기, 예컨대 아세틸기 또는 프로피오닐 기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기이다.
화학식(1) 중, A에서 C1~C6 알콕시카르보닐 기로서는 예컨대 메톡시카르보닐 기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜톡시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기 또는 시클로헥실옥시카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 에톡시카르보닐 기 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.
화학식(1) 중, m은 평균치로 3 내지 200이고, 바람직하게는 5 내지 100 정도이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 정도이다.
화학식(1) 중, n은 평균치로 5 내지 2000이고, 바람직하게는 50 내지 1000 정도이고, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 정도이다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 화학식(1)에서 X가 시티딘계 대사길항제 잔기, 수산기 또는 소수성 치환기인 글루타민산 유도체는 랜덤으로 결합되어도 좋고 블록을 형성하여 결합되어도 좋다.
화학식(1) 중, X에서 시티딘계 대사길항제 잔기로서는 상기 시티딘계 대사길항제의 잔기의 의미이고, 상기 시티딘계 대사길항제로서는 특히 바람직하게는 시타라빈, 겜시타빈 또는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 들 수 있다.
화학식 (1) 중, X에서 소수성 치환기로서는 각종 치환기를 들 수 있고, 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 약효 발현에 지장을 불러오지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 상기 화학식(4)(식 중, Q는 중성 아미노산의 측쇄를 나타내고, W는 C1~C6 알킬기 또는 벤질 기를 나타냄)로 표시되는 α-아미노산 유도체 또는 상기 화학식(5) (식중, T는 페닐기로 치환되어도 좋은 C1~C6 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 들 수 있다.
화학식(4)의 Q에서 중성 아미노산의 측쇄로서는 예컨대 수소원자, 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, 벤질기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기 등의 천연형 아미노산 잔기 또는 tert-부톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 벤질옥시카르보닐메틸기, 2-벤질옥시카르보닐에틸기 등의 아미노산 잔기 유도체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, 벤질옥시카르보닐메틸기, 2-벤질옥시카르보닐에틸기 등이고, 보다 바람직하게는 이소프로필기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 또 는 2-벤질옥시카르보닐에틸기이며, 특히 바람직하게는 이소프로필기 또는 벤질기이다.
화학식(4)의 W에서 C1~C6 알킬기로서는 상기 알킬기와 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 동일하다.
화학식(5)의 T에서 C1~C6 알킬기로서는 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 바람직한 기도 동일하다. 화학식(5)로 표시되는 기로서는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헥실메톡시기, 벤질옥시기, 2-펜에틸옥시기, 3-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기, 5-페닐펜틸옥시기 또는 디페닐메톡시기 등을 들 수 있다.
소수성 치환기로서는 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, n-펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 시클로프로필아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헥실메틸아미노기, 디시클로헥실메틸아미노기, 아닐리노기, 벤질아미노기, 2-펜에틸아미노기, 3-페닐프로필아미노기, 4-페닐부틸아미노기 또는 디페닐메틸아미노기 등의 아미노기를 들 수 있다.
화학식(1) 중, X에서 소수성 치환기로서는 벤질옥시기, 3-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기, 5-페닐펜톡시기, (1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)프로필아미노기 또는 (1-벤질옥시카르보닐-2-페닐)에틸아미노기가 특히 바람직하고, 벤질옥시기, 4-페닐부톡시기, (1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)프로필아미노기 또는 (1-벤질옥시카르 보닐-2-페닐)에틸아미노기가 특히 바람직하다.
화학식(1) 중, 폴리머의 총 카르복실 기 수(m)에 대하여 X가 시티딘계 대사길항제 잔기인 비율은 3 내지 100%, 바람직하게는 5 내지 70%이고, X가 수산기인 비율은 0 내지 95%, 바람직하게는 5 내지 70%이고, X가 소수성 치환기인 비율은 0 내지 80%, 바람직하게는 20 내지 70% 이다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에서, 시티딘계 대사길항제 등이 결합되어 있지 않은 측쇄 카르복실 기가 존재하는 경우, 상기 카르복실 기는 유리형 또는 알칼리 류의 염형이어도 좋다. 유리형으로 얻어진 경우에는 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 목적으로 하는 염형으로 변환할 수 있고, 역으로 염형으로 수득한 경우에는 자체 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 유리형 또는 목적으로 하는 다른 염형으로 변환할 수 있다.
알칼리 류 염으로서는 예컨대 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 암모늄염 또는 트리에틸암모늄 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체에서 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분을 구성하는 구조 단위는 광학 이성체가 존재하는 경우는 광학 활성체이어도 좋고 라세미체이어도 임의 비율의 혼합체이어도 좋다. 예컨대 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분이 폴리글루타민산 유도체인 경우, 폴리-L-글루타민산, 폴리-D-글루타민산, 측쇄가 치환된 L-글루타민산 또는 측쇄가 치환된 D-글루타민산이 임의 비율로 임의 결합 순으로 결합된 폴리머이어도 좋다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체로서 특히 바람직한 화합물 로서는 예컨대 이하의 표 1에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
표 1에서, Bzl은 벤질기, Val은 발린, Phe은 페닐알라닌, C4H8Ph는 4-페닐부틸기를 나타낸다. 또 X에서 치환 비율은 약 그 값이고, 표중에 나타낸 이외의 잔여는 수산기이다. X의 시티딘계 대사길항제로서는 시타라빈, 겜시타빈, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘(DMDC), 3'-에티닐시티딘, 2'-C-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(CNDAC) 및 (-)-β-L-디옥솔란시티딘은 이하의 화합물이다:
Figure 112007078902850-PCT00006
Figure 112007078902850-PCT00007
Figure 112007078902850-PCT00008
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 예컨대 특허문헌 3 기재의 방법에 준하여 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 폴리글루타민산 블록 공중합체와 시티딘계 대사길항제를 용매 중, 탈수축합제에 의해 축합하는 것에 의해 제조할 수 있지만, 특히 이 제조법에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응에서 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등의 에테르 류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 1,3-디메틸이미다졸리디논 등의 우레아류 또는 상기 용매의 혼합용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아미드류 또는 우레아류이고, 보다 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 1,3-디메틸이미다졸리디논이다.
상기 반응에서 탈수축합제로서는 시티딘계 대사길항제의 4위 아미노기와 카르복실기의 축합반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 DMT-MM(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 크롤리드) 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린을 들 수 있다.
상기 반응의 반응 온도는 통상 4 내지 60℃이지만, 바람직하게는 15 내지 50℃이다.
상기 반응 후, 필요에 따라서 자체 공지의 분리 수단, 예컨대 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 투석, 크로마토그래피 등을 적절히 적용하여 목적으로 하는 화합물을 단리, 정제할 수 있다.
상기 방법으로 X가 시티딘계 대사길항제 잔기뿐이든가 시티딘계 대사길항제 잔기와 수산기로 이루어진 고분자 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체가 소수성 치환기를 갖는 경우, 예컨대 특허문헌 3에 기재된 방법에 준하여 제조된 메톡시폴리에틸렌 글리콜 폴리글루타민산 블록 공중합체의 카르복실기의 일부에 소수성 치환기를 도입하여 얻을 수 있는 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄의 비치환 카르복실 기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기를 상기와 같이 유기 용매 중, 탈수축합제를 사용하여 축합시켜 제조할 수 있다.
소수성 치환기의 도입은 예컨대 소수성 치환기가 알콕시 기인 경우에는 대응하는 알코올과 상기 카르복실기를 용매 중, 탈수축합제에 의해 축합(에스테르화)하는 것, 또는 대응하는 할로겐화 알킬 등과 상기 카르복실기를 용매 중, 염기 존재하에서 친핵 치환 반응에 제공하는 것에 의해 실시되며, 예컨대 소수성 치환기가 치환 아미노기인 경우에는 대응하는 아민류와 상기 카르복실 기를 용매 중, 탈수 축합제에 의해 축합(아미드화)하는 것에 의해 제조가능하다.
상기 탈수축합반응(에스테르화 반응)에서 용매로서 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 상기 메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리글루타민산 블록 공중합체와 시티딘계 대사길항제를 탈수축합시키는 경우에 사용될 수 있는 용매와 동일한 용매가 사용될 수 있고, 바람직한 용매도 동일하다. 탈수축합제로서는 알코올과 카르복실기의 탈수축합반응이 진행되는 한 한정되지 않지만, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 클로로포름산 이소부틸 또는 피발산 클로라이드이다.
탈수축합반응시, 반응 보조제를 사용하여도 좋고 상기 반응보조제로서는 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 4-디메틸아미노피리딘 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 등을 들 수 있다.
탈수축합반응의 반응 온도는 통상 4 내지 60℃이고, 바람직하게는 15 내지 50℃이다. 반응시간은 2시간 내지 수일이고, 바람직하게는 4 내지 48시간이다.
상기 친핵치환반응에서 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 상기 메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리글루타민산 블록 공중합체와 시티딘계 대사길항제를 탈수축합시킬 때에 사용될 수 있는 용매와 동일한 용매가 사용될 수 있고, 바람직한 용매도 동일하다. 염기로서는 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염류; 수소화리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물류; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물류; 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드류; 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등의 유기 아민류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 유기 아민류이다.
상기 친핵 치환 반응의 반응 온도는 통상 4 내지 60℃이고, 바람직하게는 실온 내지 50℃이다. 반응 시간은 1시간 내지 수일이고, 바람직하게는 4 내지 48시간이다.
상기 탈수축합반응(아미드화 반응)에서 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 상기의 메톡시폴리에틸렌글리콜 폴리글루타민산 블록 공중합체와 시티딘계 대사길항제를 탈수축합시킬 때에 사용할 수 있는 용매와 동일한 용매가 사용될 수 있고, 바람직한 용매도 동일하다. 탈수축합제로서는 아민류와 카르복실기의 축합반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 클로로포름산 이소부틸, 피발산 클로라이드, DMT-MM (4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드), TFFH(테트라메틸플루오로포름아미디늄헥사플루오로포스페이트) 또는 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)이다.
상기 탈수축합반응시 반응 보조제를 사용하여도 좋고 상기 반응 보조제로서는 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 등을 들 수 있다.
탈수축합반응의 반응 온도는 통상 4 내지 60℃에서 실시되며, 바람직하게는 실온 내지 50℃이며, 반응시간은 1 시간 내지 수일에서 실시되며, 바람직하게는 4 내지 48시간이다.
고분자 화합물로의 소수성 치환기와 시티딘계 대사길항제의 결합 반응 순서는 상관없기 때문에 혼합하여 반응시켜도 좋지만, 다관능기를 갖는 활성 본체인 시티딘계 대사길항제의 반응 및 분해를 회피하기 위하여 고분자 담체에 소수성 치환기를 도입한 후에 시티딘계 대사길항제를 결합시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 수용액 중에 폴리에틸렌 글리콜류 부분을 외각으로 하는 미셀을 형성하여도 좋다. 미셀의 형성에 관해서는 겔 여과 크로마토그래피(GPC)법 또는 동적 광산란법 등에 의해 확인할 수 있다.
본 발명에서 시티딘계 대사길항제가 결합되어 있지 않은 카르복실기가 소수성 치환기와 결합하는 것에 의해 미셀을 형성하기 쉽게 된다.
본 발명에는 상기의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효성분으로 하는 항종양제 또는 항바이러스제도 포함된다. 상기 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체는 그대로 투여되어도 좋고 또 의약상 허용되는 물질과 혼합한 약학적 조성물로서 투여할 수 있다. 약학적 조성물의 제형은 주사제, 분말제, 과립제, 정제, 좌제 등 어떠한 것이도 좋다. 또 이들 제제는 의약용으로 사용될 수 있는 각종 보조제, 즉 담체나 그 이외의 조제, 예컨대 안정제, 방부제, 무통화제, 유화제 등의 첨가제를 함유하여도 좋다.
제제 중에서 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 함량은 제제에 따라 상이하지만, 통상 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 1 내지 98 중량%이다.
시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효성분으로 하는 본 발명의 항종양제의 적용은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 비소세포폐암, 췌장암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 방광암, AIDS 관련 카포씨 육종 등에 사용될 수 있다.
시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효성분으로 하는 본 발명의 항바이러스제의 적용은 특히 한정되지 않지만, 예컨대 후천성면역결핍증후군(AIDS), 대상포진, 단순 헤르페스 바이러스 감염증 등에 사용되며, 감염 예방 목적으로도 사용될 수 있다.
시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 투여방법으로서는 경구, 주사, 직장내 투여, 문맥내 투여, 장기의 관류액에 혼합, 환부 장기로 국소 투여 등 어떤 투여방법이라도 가능하지만, 바람직하게는 비경구적 투여이며, 더욱 바람직하게는 주사에 의한 정맥내 투여, 동맥내 투여 또는 환부 장기로 국소 투여이다. 본 발명의 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 투여량은 병상, 투여방법, 환자의 상태, 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 통상 체표면적 1 m2 당 1 mg ~ 5000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 2000 mg이고, 이것을 1일 1회 또는 수회 나누어서 투여하여도 좋다. 또 이 투여는 연일 행할 수 있지만, 수일 내지 수개월간 사이를 두고 반복 투여를 실시하여도 좋다. 필요에 따라서 상기 이외의 투여방법, 투여량, 투여 계획을 이용할 수 있다.
본 발명의 고분자 유도체에는 프로드럭을 결합시킨 경우도 포함된다. 여기서 프로드럭이라는 것은 생물학적으로 활성인 친 화합물의 화학적 유도체로서 투여하면 생체내에서 상기 친 화합물을 유리하는 것이다.
도 1은 산소 비존재하에서 약제방출의 경시 변화를 나타낸다.
도 2는 마우스 혈장 중에서 약제 방출의 경시 변화를 나타낸다.
이하에 실시예, 참고예 및 시험예를 나타내며, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
참고예 1
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물의 합성
한쪽 말단 메톡시기 한쪽 말단 3-아미노프로필 기의 폴리에틸렌 글리콜(SUNBRIGHT MEPA-12T, 니혼 유시 가부시기끼가이샤 제조, 평균 분자량 12000, 16 g)을 디메틸술폭사이드 (320 mL)에 용해시키고, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카르복시산 무수물(BLG-NCA, 9.48g; 폴리에틸렌글리콜에 대하여 27 당량)을 가하고, 30℃에서 하룻밤 교반하였다. 이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1, 6.4 L) 교반하에서 반응액을 적하하고, 또 3시간 교반하였다. 석출한 침전물을 여과하고, 이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1, 400 mL)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물(22.78 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (370 mL)에 용해시키고, 무수아세트산(6.83 mL)을 가하고, 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 이소프로필에테르 아세트산에틸 혼합용매(4:1, 3.7 L) 교반하에서 적하하고 또 3시간 교반하였다. 석출한 침전물을 여과하고, 이소프로필에테르 아세트산에틸 혼합용매(4:1, 300 mL)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물(22.92 g)을 N,N-디메틸포름아미드(370 mL)에 용해시키고, 5% 팔라듐 탄소(55% 함수, 2.50 g)을 가하여 수소 분위기하 30℃에서 4시간, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과한 후, 여액을 이소프로필에테르 아세트산 에틸 혼합용매(4:1, 5L) 교반하에서 적하하고, 이어 1시간 교반하였다. 석출한 침전물을 여과하여 얻고, 이소프로필에테르 아세트산에틸 혼합용매(4:1, 300 mL)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물(16g)을 증류수(800 mL)에 용해시키고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 가하여 액성을 pH 11로 조정하였다. 증류수를 가하고 최종 액량을 1600 mL로 하고, 염화 나트륨 (80g)을 가하였다. 이 용액을 흡착수지 HP-20ss (미쓰비시 가가꾸 제조, 500 mL)의 칼럼에 통탑시키고, 5% 염화 나트륨 수용액(2000 mL) 및 증류수(20000 mL)에 의해 세정한 후 50% 아세토니트릴 수용액(2500 mL)에 의해 용출하였다. 목적물을 포함하는 용출분획을 양이온 교환 수지 Dowex 50W (다우케미컬 제조, 프로톤형, 100 mL)의 칼럼에 통탑시켜 용출시키고 이어 50% 아세토니트릴수(150 mL)에 의해 용출시켰다. 목적물을 포함하는 용출 분획을 액량이 약 300 mL로 될 때까지 감압하에서 농축시킨 후, 동결건조시켜 표기 화합물(15.84 g)을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로 한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산 수)는 26.22 이었다.
참고예 2
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 중합수 약 41의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물의 합성
참고예 1에 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌글리콜에 대하여 BLG-NCA를 45당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로 한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산 수)는 41.45 이었다.
참고예 3
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 중합수 약 24의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물의 합성
참고예 1 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌글리콜에 대하여 BLG-NCA를 25 당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로 한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산 수)는 23.70 이었다.
참고예 4
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 32의 폴리글루타민산과 블록 공중합체 N-아세틸화물의 합성
참고예 1에 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌글리콜에 대하여 BLG-NCA를 35 당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로 한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산수)는 31.71 이었다.
참고예 5
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 36의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N- 아세틸화물의 합성
참고예 1에 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌 글리콜에 대하여 BLG-NCA를 40 당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로 한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산수)는 35.90 이었다.
참고예 6
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 21의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물의 합성
참고예 1에 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌 글리콜에 대하여 BLG-NCA를 23 당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산수)는 21.38 이었다.
참고예 7
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N- 아세틸화물의 합성
참고예 1에 기재한 방법에 따라서 폴리에틸렌 글리콜에 대하여 BLG-NCA를 30 당량 사용하는 것에 의해 표기 화합물을 얻었다.
수산화나트륨 수용액을 사용한 적정치를 기본으로한 본 화합물 1 분자 중의 글루타민산의 평균 중합수(카르복시산수)는 26.48 이었다.
참고예 8
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 24의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 L-페닐알라닌벤질 에스테르의 아미드 결합체의 합성
참고예 3에 기재한 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 중합수 약 24의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(1.533g)을 N,N-디메틸포름아미드 (32 mL)에 용해시키고, L-페닐알라닌벤질에스테르의 4-톨루엔술폰산염(0.464 g), TFFH(0.286 g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.672 mL) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (0.495 g)을 가하여 37℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(64 mL)에 의해 희석하고, 교반하에 디이소프로필에테르(256 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 30% 아세토니트릴수(45 mL)에 용해시키고, 투석막(분획 분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석시켰다. 투석한 용액에 아세토니트릴(15 mL)을 가하고 양이온 교환수지 Dowex 50W(프로톤형)에 통탑시키고 50% 아세토니트릴수에 의해 용출시켰다. 목적 화합물을 포함하는 용출 분획을 감압하에서 1/2 용량까지 농축시킨 후, 동결건조시켜 표기 화합물(1.689 g)을 얻었다.
본 화합물을 가수분해한 후, 유리시킨 벤질알코올을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 아미드 결합되어 있는 Phe-OBzl 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실 기에 대하여 32.8% 이었다.
가수분해의 방법
표기 화합물(34.48 mg)을 메탄올(1mL)에 용해시키고, 0.5M 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 가하여 40℃에서 1시간 교반하였다. 아세트산에 의해 중화후 증류수에 의해 희석시켜 정확하게 5 mL 용액으로 하였다.
HPLC의 분석조건 (벤질알코올의 분석)
칼럼: Inertsil ODS-3 (입경 5 ㎛), 4.6 φ x 150 mm;
칼럼 온도: 40℃;
용리액 A액: 1% 인산 수용액, B액: 아세토니트릴;
그래디언트: B액% (시간, 분) 30(0), 80(10);
유속: 1 mL/분;
검출기(검출파장): UV (260 nm)
참고예 9
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 중합수 약 41의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 아미드 결합체의 합성
참고예 2에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 41의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(176.5 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.3 mL)에 용해시키고, L-페닐알라닌벤질디에스테르의 4-톨루엔술폰산염(63.0 mg), TFFH(38.9 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(117.3 μL) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 (87.0 mg) 을 가하여 37℃에 의해 22시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 에탄올(10.6 mL)에 의해 희석시키고, 교반하에 디이소프로필에테르 (42.4 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 20% 아세토니트릴수(16 mL)에 용해시키고, 투석막(분획 분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 양이온 교환수지 Dowex 50W(프로톤형, 9mL)에 통탑시키고, 50% 아세토니트릴수에 의해 용출하였다. 목적 화합물을 포함하는 용출 분획을 동결건조시키고, 표기 화합물(194.0 mg)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해후, 유리한 벤질알코올을 참고예 8과 동일한 조건에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 아미드 결합되어 있는 Phe-OBzl 기의 결합율을 구해보니 글루타민산의 카르복실기에 대하여 32.6% 이었다.
참고예 10
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 32의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 L-페닐알라닌벤질에스테르와의 아미드 결합체의 합성
참고예 4에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 32의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(668 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL)에 용해시키고, L-페닐알라닌벤질에스테르의 4-톨루엔술폰산염(282 mg), TFFH(175 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(345 μL)을 가하여 40℃에 의해 20시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(26 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(104 mL)를 적하하였다. 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 50% 아세토니트릴수(16 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 양이온 교환수지 Dowex 50W (프로톤형, 10mL)에 통탑시키고, 50% 아세토니트릴수에 의해 용출시켰다. 목적 화합물을 포함하는 용출분획을 동결건조시켜 표기 화합물(762 mg)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해 후, 유리된 벤질알코올을 참고예 8과 동일한 조건에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 아미드 결합하고 있는 Phe-OBzl 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실기에 대하여 41.8% 이었다.
참고예 11
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 36의 폴리글루타민산과 블록 공중합체 N-아세틸화물과 L-발린벤질에스테르의 아미드 결합체의 합성
참고예 5에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 36의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(531 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10.6 mL)에 용해시키고, L-발린벤질에스테르의 4-톨루엔술폰산염(195 mg), TFFH(135 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (288 μL)을 가하여 40℃에서 30시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(20 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(80 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 30% 아세토니트릴수(25 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액에 양이온 교환수지 Dowex 50W (프로톤형, 3mL)를 가하고 30분간 교반한 후 수지를 여과하였다. 목적 화합물을 포함하는 여액을 동결건조하여 표기 화합물(559 mg)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 벤질알코올을 참고예 8과 동일한 조건에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 아미드결합하고 있는 Val-OBzl 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실기에 대하여 41.3% 이었다.
참고예 12
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 L-페닐알라닌벤질에스테르의 아미드 결합체의 합성
참고예 1에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(6.00g)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)에 용해시키고, L-페닐알라닌벤질에스테르의 염산염(2.08 g), DMT-MM(2.37 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.24 mL)을 가하여 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1, 1500 mL)에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 97 중량% DMF 수(150 mL)에 용해시키고, 양이온 교환수지 Dowex 50W (프로톤형, 15 mL)를 가하고 2시간 동안 실온에서 교반한 후 수지를 여과하고 수지를 DMF (75 mL)에 의해 세정하였다. 수득한 여액을 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)(2400 mL)에 적하하고 30분간 교반한 후 석출한 침전물을 여과하여 표기 화합물(6.88g)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 벤질알코올을 참고예 8과 동일한 조건에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 아미드 결합하고 있는 Phe-OBzl 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실기에 대하여 62.4% 이었다.
참고예 13
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 브롬화벤질과의 에스테르 결합체의 합성
참고예 1에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(342 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6.8 mL)에 용해시키고, 브롬화벤질 (29.0 μL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (53.1 μL)을 가하여 37℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(13.6 mL)에 의해 희석시키고, 교반하 디이소프로필에테르(54.4 mL)를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 50% 아세토니트릴수 (20 mL)에 용해시키고, 양이온 교환수지 Dowex 50W (프로톤형, 4 mL)에 통탑시키고, 50% 아세토니트릴수에 의해 용출시켰다. 목적 화합물을 포함하는 용출 분획을 감압 하 1/2 용량까지 농축한 후 동결건조시켜 표기 화합물(352 mg)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 벤질알코올을 참고예 8과 동일한 조건에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 OBzl 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실기에 대하여 25.0% 이었다.
참고예 14
분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물과 4-페닐부틸브로마이드와의 에스테르 결합체의 합성
참고예 7에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 26의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(2.33 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 4-페닐부틸브로마이드 (682 mg), 1,8-디아자비시클로[4.5.0]-7-운데센 (DBU, 598 μL)을 가하여 38℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1, 500 mL)에 적하하였다. 1시간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 50% 아세토니트릴수에 용해시키고, 양이온 교환수지 Dowex 50W (프로톤형, 5 mL)를 가하고 2시간 동안 교반한 후 수지를 여과하고 여액을 동결건조시켜 표기 화합물(2.54 g)을 얻었다.
본 화합물을 참고예 8과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 4-페닐부탄올을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 4- 페닐부톡시 기의 결합율을 구해보니 폴리글루타민산의 카르복실기에 대하여 65.7%이었다.
실시예 1
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 21, X가 겜시타빈 또는 수산기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 6에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 21의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(759 mg) 및 염산 겜시타빈(330 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(192 μL)을 가하고 37℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 300 mg)을 가하고 37℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(30 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(120 mL)를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 25% 아세토니트릴수(40 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(1078 mg)을 얻었다.
본 화합물을 가수분해후, 유리된 겜시타빈을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 20.8% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 58.0%)이었다. 또 본 발명 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리 겜시타빈 함량은 0.3% 이하이었다.
가수분해의 방법
표기 화합물(3.60 mg)을 메탄올(0.5 mL)에 용해시키고, 농축 암모니아 수(0.5 mL)을 가하여 밀폐시키고 37℃에서 1시간 교반하였다. 아세트산에 의해 중화한 후, 증류수에 의해 희석시켜 정확하게 10 mL 용액으로 하였다.
HPLC의 분석 조건 (겜시타빈의 분석)
칼럼:Inertsil ODS-3 (입경 5 ㎛), 4.6 φ x 150 mm;
칼럼 온도: 40℃;
용리액: 95% 인산완충액 (10 mM, pH 6.9) - 5% 아세토니트릴;
유속: 1 mL/분;
검출기(검출파장): UV(275 nm)
실시예 2
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 24, X가 겜시타빈, 수산기 또는 L-페닐알라닌벤질에스테르 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 8에 기재된 화합물(1.298 g) 및 염산 겜시타빈(0.366 g)에 N,N-디메틸포름아미드 (26 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.213 mL)을 가하고 37℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 0.362 g)을 가하여 37℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(52 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(208 mL)을 적하하였다. 1시간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 25% 아세토니트릴수(40 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(1.330 g)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 10.7% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 28.1%)이었다. 또 본 발명 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리 겜시타빈 함량은 0.3% 이하이었다.
실시예 3
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 41, X가 겜시타빈, 수산기 또는 L-페닐알라닌벤질에스테르 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 9에 기재된 화합물(165 mg) 및 염산 겜시타빈(67.4 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3.3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(39.2 μL)을 가하여 37℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 56.0 mg)을 가하여 37℃에서 23시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(6.6 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(26.4 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합 용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 10% 아세토니트릴수(16 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(183 mg)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 발명 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 21.2% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 42.6%)이었다. 또 본 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리 겜시타빈 함량은 0.3% 이하이었다.
실시예 4
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 26, X가 겜시타빈, 수산기 또는 벤질옥시기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 13에 기재된 화합물(295 mg) 및 염산 겜시타빈(108.5 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(63.1 μL)을 가하고 37℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 98.2 mg)을 가하여 37℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(12 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(48 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 10% 아세토니트릴수(16 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(334 mg)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 발명 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 20.5% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 49.9%)이었다. 또 본 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리 겜시타빈 함량은 5.1% 이었다.
실시예 5
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 36, X가 겜시타빈, 수산기 또는 L-발린벤질에스테르 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 11에 기재된 화합물(515 mg) 및 염산 겜시타빈(134 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (10.3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(77.9 μL)을 가하고 40℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 166 mg)을 가하여 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(20.6 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(82.4 mL)를 적하하였다. 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 30% 아세토니트릴수(20 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(574 mg)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 발명 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 14.1% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 28.8%)이었다. 또 본 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리된 겜시타빈 함량은 0.2% 이하이었다.
실시예 6
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 26, X가 겜시타빈, 수산기 또는 L-페닐알라닌벤질에스테르 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 12에 기재된 화합물(3.0 g) 및 염산 겜시타빈(492 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(286 μL)을 가하고 40℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 508 mg)을 가하여 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1) (750 mL)에 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출된 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 50% 아세토니트릴수(50 mL)에 용해시키고 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(3L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(2.94 g)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 4.67% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 11.9%)이었다. 또 본 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리된 겜시타빈 함량은 0.2% 이하이었다.
실시예 7
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 26, X가 겜시타빈, 수산기 또는 4-페닐부틸알코올 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 14에 기재된 화합물(2.07 g) 및 염산 겜시타빈(375 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(218 μL)을 가하고 40℃에서 교반하였다. 용해후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 386 mg)을 가하여 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1, 750 mL)에 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 석출된 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 50% 아세토니트릴수(25 mL)에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(3L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(2.05 g)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 겜시타빈을 실시예 1과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 발명 화합물의 겜시타빈 함량을 구해보니 염산 겜시타빈 환산으로 7.35% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 17.5%)이었다. 또 본 화합물에 관하여 HPLC에 의해 분석해보니 유리된 겜시타빈 함량은 0.2% 이하이었다.
실시예 8
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 32, X가 시타라빈 또는 수산기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 4에 기재된 분자량 약 12000의 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수 약 32의 폴리글루타민산의 블록 공중합체 N-아세틸화물(130 mg) 및 시타라빈(50.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.6 mL)에 용해시킨 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 63.6 mg)을 가하여 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(5.2 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(20.8 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출된 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 20% 아세토니트릴수에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(143 mg)을 얻었다.
본 화합물을 가수분해한 후, 유리된 시타라빈을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 시타라빈 함량을 구해보니 시타라빈 환산으로 22.5% (w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 59.2%)이었다.
가수분해의 방법
표기 화합물(3.20 mg)을 메탄올(0.5 mL)에 용해시키고, 농축 암모니아 수(0.5 mL)을 가하여 밀폐시키고, 37℃에서 1시간 교반하였다. 아세트산에 의해 중 화한 후 증류수로 희석시켜 정확하게 10 mL 용액으로 하였다.
HPLC의 분석 조건(시타라빈의 분석)
칼럼:SUPELCO Discovery HS F5 (입경 5 ㎛), 4.6 φ x 250 mm;
칼럼 온도: 40℃;
용리액: 인산완충액 (10 mM, pH 6.9);
유속: 1 mL/분;
검출기(검출파장): UV(275 nm)
실시예 9
화학식(1)에서 R이 메틸기이고, A가 아세틸기이며, n의 평균치가 272이며, m의 평균치가 32, X가 시타라빈, 수산기 또는 L-페닐알라닌벤질에스테르 잔기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
참고예 10에 기재된 화합물(267 mg) 및 시타라빈(50.0 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5.3 mL)에 용해시킨 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린(EEDQ, 63.6 mg)을 가하여 40℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올(10.6 mL)에 의해 희석시키고, 교반하, 디이소프로필에테르(42.4 mL)를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 석출한 침전물을 여과하며 디이소프로필에테르 에탄올 혼합용매(4:1)에 의해 세정하였다. 수득한 생성물을 30% 아세토니트릴수에 용해시키고, 투석막(분획분자량: 12000 내지 14000)을 사용하여 증류수(2L x 3)에 의해 투석하였다. 투석한 용액을 동결건조시켜 표기 화합물(290 mg)을 얻었다.
본 화합물을 실시예 8과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 유리된 시타라빈을 실시예 8과 동일한 조건하에서 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하는 것에 의해 본 화합물의 시타라빈 함량을 구해보니 시타라빈 환산으로 11.3%(w/w)(폴리카르복시산의 카르복실 기에 대하여 31.5%)이었다.
시험예 1
산소 비존재하에서 약제방출성 시험
실시예 1의 화합물(도 2 중에서는 화합물로 표기), 실시예 2의 화합물(도 1 중에서는 화합물 2로 표기) 또는 실시예 7의 화합물(도 1 중에서는 화합물 7로 표기)를 인산 완충 생리식염수(pH 7.4)에 1.0 mg/mL로 되도록 용해시키고, 37℃에서 정온 방치하였다. 방출된 겜시타빈 양을 HPLC에 의해 경시적으로 측정하고, 사용한 화합물 중의 전체 겜시타빈 양에 대한 방출된 겜시타빈 양의 비율을 구하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 이 결과, 본 발명의 화합물은 산소에 의존하지 않고 약제를 서방하는 것이 나타났다.
시험예 2
마우스 혈장 중에서 약제방출성 시험
실시예 1의 화합물(2.3 mg; 도 2 중에서는 화합물 1로 표기) 또는 실시예 2의 화합물(3.7 mg; 도 2 중에서는 화합물 2로 표기)를 인산 완충 생리식염수 (0.1 mL, pH 7.4)에 용해한 후, 마우스로부터 채혈하여 제조한 혈장(0.4 mL)을 4배량 (v/v) 가하여 37℃에서 정온 방치하였다. 경시적으로 50 μL 씩 취하고, 50% 메탄올수(450 μL)에 의해 희석시켰다. 멤브레인 필터(기공 직경 0.45㎛)에 의해 서서 히 단백질 처리한 후 방출된 겜시타빈 양을 HPLC에 의해 측정하고 사용한 화합물 중의 전체 겜시타빈 양에 대한 방출된 겜시타빈 양의 비율을 구하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 혈장 중에서도 약제를 서방하는 것이 나타났다.
시험예 3
암 함유(cancer-bearing) 마우스에 대한 항종양 효과(1)
마우스 피하에서 계대되고 있는 마우스 대장암 Colon 26 종양 덩어리를 약 2 밀리리터 각의 블록으로 하고, 트로카르(trocar)를 이용하여 마우스 피하에 이식하였다. 종양 이식후 7일째에 실시예 1의 화합물(표 2에서 화합물 1로 표기), 실시예 2의 화합물(표 2 중에서는 화합물 2로 표기), 실시예 4의 화합물(표 2 중에서는 화합물 4로 표기) 또는 대조약으로서는 염산 겜시타빈을 5% 포도당 주사액에 용해시키고 표 2에 나타내는 투여량으로 정맥내에 단일회 투여하였다. 투여 개시일 및 투여개시후 7일째의 종양 체적을 하기 식에 의해 산출하고 투여개시일에 대한 투여개시후 7일째의 상대종양 체적을 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112007078902850-PCT00009
Figure 112007078902850-PCT00010
이 결과, 본 발명의 화합물은 대조약인 염산 겜시타빈과 비교하여 저투여량에서 동등 이상의 항종양 효과를 갖는 것이 명확하였다. 또 소수성 치환기를 갖는 본 발명 화합물(실시예 2의 화합물 또는 실시예 4의 화합물)은 소수성 치환기를 갖지 않는 화합물(실시예 1의 화합물)에 비하여 적은 투여량으로도 동등한 효과를 갖는 것이 드러났다.
시험예 4
암 함유 마우스에 대한 항종양 효과 (2)
마우스 피하에서 계대하고 있는 마우스 대장암 Colon26 종양 덩어리를 약 2 밀리리터 각의 블록으로 하고, 트로카르를 사용하여 마우스 피하에 이식하였다. 종양 이식후 7일째에 실시예 7의 화합물(표 3 중에서는 화합물 7로 표기) 또는 대조약으로서 겜시타빈을 5% 포도당 주사액에 용해시키고 표 3에 나타내는 투여량으로 정맥내에 단일회 투여하였다. 투여 개시일 및 투여개시후 10일째의 종양체적을 시험예 3과 동일하게 환산하고 투여개시일에 대한 투여개시후 10일째의 상대종양 체적을 구하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112007078902850-PCT00011
이 결과, 본 발명의 화합물은 대조약인 염산 겜시타빈과 비교하여 저투여량에서 동등 이상의 항종양 효과를 갖는 것이 명확하였다.
시험예 5
암 함유 마우스에 대한 항종양 효과 (3)
마우스 피하에서 계대하고 있는 마우스 대장암 Colon26 종양 덩어리를 약 2 밀리리터 각의 블록으로 하고, 트로카르를 사용하여 마우스 피하에 이식하였다. 종양 이식후 7일째에 실시예 8의 화합물(표 4 중에서는 화합물 8로 표기), 실시예 9의 화합물(표 4 중에서는 화합물 9로 표기) 또는 대조약으로서 시타라빈을 5% 포도당 주사액에 용해시키고 표 4에 나타내는 투여량으로 정맥내에 단일회 투여하였다. 투여 개시일 및 투여개시후 10일째의 종양체적을 실험예 3과 동일하게 환산하고 투여개시일에 대한 투여개시후 10일째의 상대종양 체적을 구하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112007078902850-PCT00012
이 결과, 본 발명의 화합물은 대조약인 시타라빈과 비교하여 저투여량으로 더욱 높은 항종양 효과를 갖는 것이 명확하다. 또한 소수성 치환기를 갖는 화합물 (실시예 9의 화합물)은 소수성 치환기를 갖지 않는 화합물(실시예 8의 화합물)에 비하여 적은 투여량으로도 동등한 효과를 갖는 것이 나타났다.

Claims (13)

  1. 폴리에틸렌 글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기가 아미드 결합한 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  2. 청구항 1에 있어서, 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분이 폴리글루타민산 사슬로 이루어진 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체가 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure 112007078902850-PCT00013
    (1)
    식 중에서,
    R은 수소원자 또는 C1 ~ C6 알킬 기를 나타내고,
    A는 수소원자, C1~C6 아실기 또는 C1~C6 알콕시카르보닐 기를 나타내며,
    m은 평균치로 3 내지 200을 나타내고,
    n은 평균치로 5 내지 2000을 나타내며,
    X는 시티딘계 대사길항제 잔기, 수산기 또는 소수성 치환기를 나타내고,
    m 중 3 내지 100%는 X가 시티딘계 대사길항제 잔기, 0 내지 95%는 X가 수산기, 0 내지 80%는 X가 소수성 치환기임.
  4. 청구항 3에 있어서, R이 C1~C3 알킬기이고, A가 C2~C4 아실기이며, m이 평균치로 5 내지 100, n이 평균치로 50 내지 1000이고, 시티딘계 대사길항제 잔기가 하기 화학식(2)로 표시되는 기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure 112007078902850-PCT00014
    (2)
    식 중에서,
    Z는 수소원자 또는 플루오르 원자를 나타내고,
    -Rf는 화학식(3)
    Figure 112007078902850-PCT00015
    (3)의 치환기 군으로부터 선택되는 기를 나타냄.
  5. 청구항 3에 있어서, R이 메틸기, A가 아세틸기이고, m이 평균치로 10 내지 60이고, n이 평균치로 100 내지 300이며, X가 시티딘계 대사길항제 잔기 또는 수산기이며, 상기 시티딘계 대사길항제가 시타라빈, 겜시타빈 또는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  6. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서, 소수성 치환기가 하기 화학식(4)로 표시되는 α-아미노산 유도체인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure 112007078902850-PCT00016
    (4)
    식 중에서,
    Q는 중성 아미노산의 측쇄를 나타내고, 또
    W는 C1~C6 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
  7. 청구항 6에 있어서, Q가 이소프로필기 또는 벤질 기이고, W가 벤질기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  8. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서, 소수성 치환기가 하기 화학식(5)로 표시되는 기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체:
    Figure 112007078902850-PCT00017
    (5)
    식 중에서,
    T는 페닐기로 치환되어도 좋은 C1~C6 알킬기를 나타냄.
  9. 청구항 8에 있어서, T가 벤질기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기 또는 5-페닐펜틸기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  10. 청구항 3에 있어서, R가 메틸기, A가 아세틸기이고, m이 평균치로 10 내지 60, n이 평균치로 100 내지 300이며, 시티딘계 대사길항제가 시타라빈, 겜시타빈 또는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘이고, 소수성 치환기가 벤질옥시기, 4-페닐부톡시기, (1-벤질옥시카르보닐-2-메틸)프로필아미노기 또는 (1-벤질옥시카르보닐-2-페닐)에틸아미노기인 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항종양제.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체를 약효 성분으로 하는 항바이러스제.
  13. 폴리에틸렌글리콜류 부분 및 측쇄에 카르복실 기를 갖는 폴리머 부분으로 이루어진 고분자 화합물의 측쇄 카르복실기와 시티딘계 대사길항제의 아미노기를 유기 용매 중에서 탈수 축합제를 사용하여 아미드 결합시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체의 제조방법.
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