KR20070095279A - 고지혈증 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20070095279A
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웨이-지아 콩
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인스티튜트 오브 메디시날 바이오테크놀로지 차이니즈 아카데미 오브 메디칼 사이언시즈
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Abstract

베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 포함하는 방법 및 조성물은 포유류 객체의 고지혈증, 고콜레스테롤 및/또는 심혈관 질환의 예방 및 치료에 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물은 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍, 뇌동맥 경화증, 고혈압, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 또는 황색종의 예방 및 치료에 유효하다. 추가의 조성물 및 방법은 2차 항고지혈증제 또는 상이한 치료제와 조합하여 베르베린 화합물 또는 베르베린 관련 또는 유도체 화합물을 사용함으로써 고지혈증 및/또는 심혈관 질환에 대하여 더 유효한 치료 방법 및/또는 고지혈증과 포유류 객체의 고지혈증과 관련된 1개 이상의 원인 또는 관련 증후군 또는 증상을 예방 또는 감소시키는데 유용한 이중 활성 치료 방법 및 제형을 제공하는 것이다.
베르베린, 고지혈증, 심혈관 질환

Description

고지혈증 치료 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA}
관련 출원
본 출원은 2004년 11월 23일 출원된 중국 특허 출원 제200410095066.X호, 2004년 9월 17일에 출원된 중국 특허 출원 제200410078150.0호의 우선권 이익을 주장하고, 이들은 각각 본 명세서에 참고 문헌으로 병합된다.
기술 분야
본 발명은 포유류의 고지혈증 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 포유류의 고지혈증 뿐만 아니라 고지혈증과 관련된 증상 및 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질환은 지난 20년에 걸쳐 그 발생수가 33% 감소하였음에도 불구하고, 현재 미국에서의 주요한 사망 원인이다. 몇가지 원인 요인은 감염, 자가면역 반응, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증을 포함하는 심혈관 질환과 관련이 있다. 심혈관 질환의 대략 90%는 죽상 경화증으로 진단되는데, 이는 저밀도 지질 단백, (LDLs)의 고 혈장 농도에서 기인한다.
포유류에는 적어도 5개의 특징적인 지질 단백이 있는데, 이들은 각각 크기, 조성물, 농도 및 기능에 있어서 상이하다. 소장의 세포에서, 다이어터리 지질은 킬로미크론이라 불리는 커다란 지질 단백 콤플렉스 내에 병합되는데, 이는 고 트리글리세리드 및 저 콜레스테롤 함량을 보이는 것이다. 간에서, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르는 저밀도 지질 단백 (VLDLs)이라 불리우는 트리글리세리드가 풍부한 지질 단백으로서 병합되고 원형질 내로 방출되는데, 이는 주로 간에서 만들어진 트리글리세리드를 운송하거나 지방 조직에 의하여 방출된다. 효소 활성으로 인하여, VLDLs은 감소되고 간에 의하여 흡수되거나 또는 중밀도 지질 단백 (IDLs) 내로 운송될 수 있다. IDLs은 차례로 간에 의하여 흡수되거나 또는 추가로 변형되어 저밀도 지질 단백 (LDLs)이 된다. LDLs은 흡수되고 간에 의하여 분해되거나 또는 간외 조직에 의하여 흡수된다. 고밀도 지질 단백 (HDLs)은 역 콜레스테롤 운송이라 불리는 프로세스에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 제거시키는 것을 돕는다. LDLs과 같은 어떤 지질 단백의 형태는 "나쁜" 콜레스테롤로 여겨지고 동맥 경화에서 기인한 심장병 또는 다른 질환의 위험을 증가시킨다. HDLs과 같은 다른 형태는"좋은" 콜레스테롤로 여겨지고, 좋은 건강에 필수적이다.
LDL 대사는 간 저밀도 단백질 수용체 (LDLR)에 의하여 조절된다. LDLR 발현이 증가하면 수용체-매개 엔도시토시스를 통한 원형질 LDL 청소가 개선되고, 원형질 LDL 수치가 저하되며 동맥 판 형성이 감소되는 결과를 낳는다. LDLR 발현은 일반적으로 세포내 콜레스테롤 풀에 의한 음성의 피드백 메카니즘을 통하여 전사 수치에서 조절된다. 이러한 조절은 LDLR 프로모터의 스테롤 조절 요소 (SRE-1) 및 SRE 결합 단백질 (SREBPs)의 상호 작용을 통하여 조절된다. 불활성 상태에서, SREBP는 SREBP-분해 활성 단백질 (SCAP)과 관련이 있다. SCAP는 콜레스테롤-민감 도메인을 포함하는데, 이는 SCAP-SREBP 운반 활성을 활성화시키는 스테롤의 결핍에 반응한다. 콜레스테롤 제거 증상 하에서, SCAP는 SREBP를 골지체로 운송하는데, 여기서 SREBP에 관한 N-말단 전사 활성 도메인은 특정 분해에 의하여 전구체 단백질로부터 이형된다. SREBP의 활성형은 핵으로 이동하여, 그 동족의 SRE-1 사이트에 결합하고 LDLR 유전자의 전사를 활성화시킨다. 콜레스테롤이 충분한 경우, SCAP-SREBP 콤플렉스는 스테롤에 의한 활성 억제를 통하여 소포체 내에 불활성 형으로 잔존하고, LDLR 유전자 전사는 최소 구성 수치로 유지된다.
LDL 정규 메카니즘의 결핍 또는 상실은 고지혈증을 낳을 수 있고, 이는 혈류에 있어서의 혈청 지질의 비정상적인 증가에 의하여 특징지워진다. 고지혈증은 죽상 경화증 및 기타 심장 혈관 및 말초 혈관 질환의 발생에 관한 이미 알려진 원인 요인이다. 1차 고지혈증은 일반적으로 유전자 결함에 의하여 생기고, 2차 고지혈증은 일반적으로 질환, 약물 및/또는 식이 요인과 같은 2차 요인에 의하여 생긴다. 고지혈증은 또한 1차 및 2차 원인의 조합에 의하여 생길 수 있다.
1차 고지혈증은 가족 고킬로미크론혈증, 가족 고콜레스테롤혈증, 가족 복합 고지혈증, 가족 이상 베타 지질 단백혈증, 가족 고트리글리세리드혈증 및 가족 결손 아포지 단백 B-100을 포함한다. 가족 고킬로미크론혈증은 지방 분자를 분해시키는 효소, LP 리파아제의 결핍을 낳는 유전자 장애이다. LP 리파아제 결핍은 혈액 중의 다량의 지방 또는 지질 단백을 축적시키는 원인이 될 수 있다. 가족 고콜레스테롤혈증은 LDL 수용체의 기능 장애 또는 심지어 LDL 수용체의 완전한 결여의 결과 를 낳는 LDL 수용체 유전자 내에서의 1개 이상의 돌연변이에 의하여 발생한다. 이들 유전자 결함은 원형질 내의 고 LDL 및 총콜레스테롤 수치를 일으키는 LDL의 감소 또는 효과 없는 청소와 관련된다. 가족 복합 고지혈증은, 또한 다중 지질 단백-타입 고지혈증으로 알려져 있는데, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치의 주기적인 상승 및 HDL 수치의 감소 결과를 낳을 수 있다. 가족 결손 아포지 단백 B-100은 글루타민을 아르기닌으로 대체하는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의하여 생기는 우성 유전자 비정상성이다. 이러한 돌연변이는 LDL 수용체에 관한 LDL 입자의 친화도를 감소시키고, LDL의 원형질 수치 및 총콜레스테롤을 증가시킨다. 가족 이상 베타 지질 단백혈증은, 또한 타입 III 고지질 단백혈증이라고 불리우는데, 비정상 아포지 단백 E 기능을 비롯하여 혈청 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수치의 심각한 상승을 완화시키는 결과를 낳는다. 가족 고트리글리세리드혈증에서 원형질 VLDL의 농도는 올라간다. 이것은 고트리글리세리드 수치 (및 일반적으로 고콜레스테롤 수치가 아닌)를 적당하게 조절하는 원인이 될 수 있고, 종종 낮은 원형질 HDL 수치와 관련될 수 있다.
2차 고지혈증은 조절되지 않은 당뇨병 (인슐린 의존성 당뇨병 및 비인슐린 의존성 당뇨병) (Bianchi, R., et al., Diab. Nutr. Metabl. 7:43-51 (1994); Welborn, T. A., Aust. NZ J. Med. 24:61-64 (1994)), 갑상선 기능 저하증, 요독증, 콩팥 증후군, 말단 비대증, 폐쇄 간질환 및 이상 단백혈증 (다발 골수종, 홍반성 루푸스) (Harrison's Principles of Internal Medicine, Ed. Braunwald, E., et al ., 11th Edition, McGraw-Hill 1016-1024 (1988))과 같은 질환을 일으킬 수 있 다. 경구 피임제, 글루코코르티코이드 및 항고혈압제를 포함하는 수많은 약물은 또한 2차 고지혈증을 일으킬 수 있다. 증가된 칼로리 섭취, 현재의 중량 증가, 포화 지방 및 콜레스테롤이 높은 식품의 소비 및 알코올 섭취와 같은 식이 요인은, 추가로 2차 고지혈증의 발생에 기여할 수 있다.
고지질 단백 수치는, 그 원인과 상관 없이, 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 고혈압, 간헐성 파행, 이상 지질혈증, 식후 지질혈증 및 황색종을 포함하는 수많은 질환 상태와 관련이 있다.
콜레스테롤 수치를 포함하여 저하 지질 단백 수치는 고지혈증과 관련된 질환의 위험 및/또는 경중도를 감소시킨다. 수년에 걸쳐, 많은 상이한 전략들이 고지혈증을 치료하기 위하여 시도되어 왔는데, 창이상 지질혈증 약물에 그 주요한 포커스가 맞추어졌고, 2004년 지구 전체 시장은 260억 달러로 추정되었다 (Commercial Insights Antiyslipidemics: Commercial Absorption of Lipitor's Dominance, Datamonitor, May, 2005). 고지혈증 및 고콜레스테롤에 가장 일반적으로 처방되는 약물 치료는 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원 효소 (HMG-CoA 환원 효소) 억제제를 사용하는데, 이는 또한 "스테틴"으로서 알려져 있다. 스테틴은 콜레스테롤의 생성을 늘추고 혈류로부터 LDL을 제거하는 간의 능력을 증가시킴으로써 콜레스테롤을 낮춘다. 가장 새로운 스테틴은 아토르바스테틴 (Lipitor®)인데, 이것은 총 및 LDL 콜레스테롤의 감소 뿐만 아니라 트리글리세리트의 감소에 관하여 입증도힌 유일한 스테틴이다. LDL 콜레스테롤를 주로 감소시키는데 기타 이용할 수 있는 스 테틴은 세리바스테틴 (Baychol®), 플루바스테틴 (Lescol®), 로바스테틴 (Mevacor®), 프라바스테틴 (Pravachol®) 및 심바스테틴 (Zocor®)이다. 그러나, 스테틴의 사용을 비롯하여 간 상실 및 가능성있는 치명적인 롬브도미올리시스 발생에 관한 우려는 스테틴의 적은 분량을 기타 약물과 혼합하는 보조 치료 요법의 개발로 인도하였다. 이러한 전략은 어느 정도 유효한 반면, 고지혈증을 치료하는 개선된 약물 치료에 관한 종래의 중요한 필요가 그대로 남게 된다.
콜레스테롤을 낮추기 위한 다른 치료 방법은 담즙산 격리제 (예컨대, 콜레스티라민, 클로피브레이트) 및/또는 니코틴산 (niacin)을 사용하는데, 이는 고트리글리세리드를 낮추는 기능을 한다. 그러나, 담즙산 격리제는 변비, 복통, 팽창, 구토, 설사, 중량 손실 및 위창자내공기참과 같은 위장관 문제를 일으킬 수 있고, 또한 기타 약물의 흡수를 감소시킬 수 있다. 니코틴산은 간 문제, 현기증 및 시력 불선명을 일으켜, 많은 환자들이 이들 약물을 받아들일 수 없도록 할 수 있다.
종래의 약학적 치료 요법의 사용에 더하여, 전통 의학 (중국 의학 및 일본 의학과 같은)은 수년간 심장 혈관 치료법에 관하여 사용되어 왔다. 이들은 또한 울금으로 알려진 커큐민의 사용을 포함하는데, 이는 트롬복산 A2 형성을 막아 신체 내의 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 생각된다. 트롬복산 A2는 또한 프로스타사이클린, 혈소판 응집의 천연 억제제를 증가시키는 역할을 하고, 따라서 또한 혈액 응고 형성을 억제시키는 역할을 한다 (Srivastava et al ., Arzneimittelforschung, 1986, 36(4): 715-17). 커큐민은 혈청 내의 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시키고, 이익이 되는 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시킨다. 콜레스테롤을 낮 추는데 사용하도록 제안되어 온 기타 허브의 및 식물의 치료제는 인도의 코미포라 무쿨 나무 수지로부터 만들어진 구구리피드, 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 카르니틴, 크롬 조효소 Q10, 섬유, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀, 로얄 젤리, 어유 및 녹차를 포함한다. 그러나, 문제는 이들 자연적으로 유래된, 식물의 및 미네랄 생성물의 대부분은 일관된 복용 문제를 가지고 있고, 많은 경우 적어도 어떤 환자에게는 받아들일 수 없는 유해한 부작용을 생기게 한다는 것이다.
평균적으로, 최상으로 산업화된 7개국의 인구의 42%는 고지혈증으로부터 고통받는다(Commercial Insights Antidyslipidemocs: Commercial Absorption of Lipitor's Dominance, Datamonitor, May, 2005). 고지혈증을 치료하는 것과 관련하여 이들 통계 및 현재의 상태를 고려하면, 고지질 수치와 관련된 고지혈증 및 기타 질환 및 증상으로부터 고통받는 환자에 있어서 원형질 지질 수치를 안정하게 그리고 유효하게 감소시키는데 새로운 화합물, 제형 및 방법을 제공할, 필여할 뿐만 아니라 아직 충족되지 않은 요구가 있다.
본 발명의 전형적인 실시 상태 요약
그러므로 본 발명의 목적은 인간을 포함하여 포유류 객체의 고지혈증을 치료하고 다루는 신규하고 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인간을 포함하는 포유류 객체의 콜레스테롤 대사 장애를 치료하고 다루는 신규하고 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 후 식사 지질혈증, 고혈압 및 황색종와 같은 심혈관 질환을 포함하는 고지혈증 또는 고콜레스테롤에 의하여 발생하거나 악화되는 질환을 치료 및 예방하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 아래의 화학식 I에 따른 베르베린, 관련 화합물 및 유도체를 사용하여 포유류 객체의 고질혈증 또는 고콜레스테롤을 치료 및/또는 예방하는 신규하고 놀라운 유효 방법 및 조성물을 제공함으로써 이들 목적을 달성하고 추가의 목적 및 장점을 만족시킨다.
Figure 112007029253956-PCT00001
여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 본 명세서에 따른 활성 (예컨대, 항이상 지질혈증, LDL-조정하는 또는 LDLR-조정하는) 화합물을 제조하는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로기일 수 있다. 1개 이상의 R기가 존재할 때, R기는 동일하거나 상이하도록 전술한 기 중 어느 것으로부터 선택될 수 있다. 어떤 전형적인 실시 상태에서, 화학식 I에 따른 다음의 설명적인 구조적 변형은 포유류 객체의 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 후보 화합물을 제공하도록 선택된다. 예컨대, 여기서: R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기)로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택 되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; 및 R13은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필으로부터 선택됨)로부터 선택된다. 조성물 및 방법의 범위 내에서 사용되는 추가의 후보 화합물은 이하의 본 명세서에 기재된 발명의 상세한 설명에 따라서 잘 제조되고 선택될 수 있다.
본 발명의 제형 및 방법의 범위 내의 유용한 베르베린, 관련 화합물 및 유도체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 염, 예컨대, 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 사용하는 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체의 기타 유용한 형은 상기 화합물의 기타 약학적으로 허용되는 활성 염 뿐만 아니라 상기 화합물의 활성 이성질체, 대장체, 다형체, 용매화물, 수화물 및/또는 프로드럭을 포함한다.
전형적인 실시 상태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 사용하여, 고지혈증 또는 심혈관 질환과 같이, 고지혈증과 관련된 다른 질환 또는 증상의 증후군을 치료 및/또는 예방한다.
본 발명의 방법에 따른 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물로 치료할 수 있는 포유류 객체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 고LDL, 고콜레스테롤 및/또는 고트리글리세리드 수치가 나오도록 할 위험이 있거나 상당히 높은 객체를 포함하여 고지혈증 객체 및 고콜레스테롤 객체를 포함한다.
이들 및 기타 객체는 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의, 고지혈증 또는 고지혈증 (또는 대안적으로 객체 내에서, 항이상 지질혈증, LDL-조정 또는 LDLR-조정 반응을 일으키는)과 관련된 1개 이상의 질환 증후군을 예방하거나 감소시키는데 충분한 항고지혈증 유효량 (또는 대안적으로, 항이상 지질혈증, LDL-조정하는 또는 LDLR-조정하는 유효량)을 객체에게 투여함으로서 유효하게 예방 및 치료의 차원에서 처치된다. 본 발명의 치료적으로 유용한 방법 및 제형은, 상기한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 염 of 상기 화합물의 활성의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 활성 이성질체, 대장체, 다형체, 용매화물, 수화물, 프로드럭 및/또는 그 조합을 포함하는 여러 다양한 형의 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물일 것 이다. 그러므로 베르베린은 이하의 본 명세서의 실시예 범위 내의 본 발명의 설명적인 실시 상태에서와 같이 사용된다.
본 발명의 추가의 실시 상태에서, 포유류 객체는 객체의 고콜레스테롤 또는 1개 이상의 관련된 증후군이나 증상을 예방 또는 감소시키는데 충분한, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 ㅂ베르베린 유도체 화합물의 유효량을 콜레스테롤 조절 객체에 투여시킴으로써 예방 및/또는 치료의 면에서 유효하게 처리된다. 본 발명의 치료적으로 유용한 방법 및 제형은 또한 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 대장체, 다형체, 용매화물, 수화물, 프로드럭 및/또는 이들의 조합을 포함하여 다양한 형태의 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 관점에서, 조성물 제제 및 방법은 베르베린 화합물 (또는 화학식 I의 다른 베르베린 관련 화합물 또는 유도체 화합물)과 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물과, 이와 함께 조성물 제제화되거나 공조적으로 투여되는 1개 이상의 2차 또는 보조 활성제의 유효량을 사용하여 객체에서의 항고지혈증 또는 콜레스테롤 저하 유효 반응 (또는, 대안적으로, 항이상 지질혈증, LDL-조정하는 또는 LDLR-조정하는 반응)을 낳도록 제공된다, 이러한 문맥에서 전형적인 조성물 제제 및 공조 치료 방법은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물과, 1개 이상의 추가의, 지질 저하제 또는 기타 지정된 2차 또는 보조 치료제를 사용한다. 이들 실시 상태에서 예컨대, 베르베린과 함께 사용되는 2차 또는 보조 치료제는 단독으로 또는 예컨대, 베르베린과 함께 콜레스테롤 저하 활성을 포함한 직 또는 간접 지질 저하 활성을 보이거나, 예컨대, 베르베린과 함께 기타 유용한 보조 치료 활성을 보일 수 있다. 이들 조성물 제제 및 공조 치료 방법에 있어서, 유용한 보조 치료제는, 예컨대, 항고지혈제; 항이상 지질혈증제; 원형질 HDL-상승제; 이에 한정되는 것은 아니지만 콜레스테롤-섭취 억제제를 포함하는 항고콜레스테롤혈제; 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대, HMG-CoA 환원 효소 억제제 (또한 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴, 플루바스테틴, 로수바스테틴, 피타바스테틴 및 아토르바스테틴와 같은 스테틴으로 칭하여짐); HMG-CoA 합성 효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 효소 억제제 (또한 스쿠알렌 합성 효소 억제제으로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 멜린아마이드를 포함하는 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이 효소 (ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염; 니아신아마이드; 이에 한정되는 것은 아니지만, β-시토스테롤 또는 이지티미브를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만 가교 덱스트란의 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 또는 디알킬아미노알킬 유도체를 포함하는 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질을 포함하는 피브레이트; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 알려짐) 및 HCl 염과 같은 그의 약학적으로 허용되는 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 알려짐); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아마이드, 수프라로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴을 포함하는 항산화 비타민; β블로커; 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 엔지오텐신-전환 효소 억제제, 레닌 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 글리코단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하는 혈소판 응집 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 에스트로겐을 포함하는 호르몬; 인슐린; 이온 교환 수지; 오메가-3 오일; 벤플루오렉스; 에틸 이코사펜테이트; 및 암로디핀을 포함한다. 보조 치료 요법은 또한 운동, 외과 수술 및 식이 변화 (예컨대, 낮은 콜레스테롤 식이로의)의 증가를 포함할 수 있다. 어떤 허브의 치료제, 예컨대, 커큐민, 구구리피드, 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 어유, 녹차, 카르니틴, 크롬, 조효소 Q10, 항산화 비타민s, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀 및 로얄 젤리는 또한 고지혈증을 치료하는 조성물 제제 및 공조 치료 요법에서 유효하게 사용될 수 있다.
보류한 본 발명의 목적 및 추가의 목적,특징, 관점 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.
본 발명의 전형적인 실시 상태의 상세한 설명
본 발명은 개체를 포함하는 포유류 객체의, 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 포유류 세포, 조직 및 기관에서의 고지혈증 및 고콜레스테롤을 예방 또는 치료하는 신규한 방법 및 조성물을 제공한다. 여러 다양한 실시 상태에서, 방법 및 조성물은 심혈관 질환을 포함하는 고지혈증 및 고콜레스테롤에 의하여 생긴 질환을 예방 또는 치료하는데 유효하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "심혈관 질환" 은 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍s, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 고혈압, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 및 황색종을 포함하는 증후군, 증상 및/또는 질환의 범위와 질환 및 증상으로부터 생기거나 질환 및 증상 없이 관련된 종래의 표적 증후군을 포함하도록 의도된다.
콜레스테롤 저하 제형 및 방법을 포함하여 본 명세서에서 제공되는 지질 저하 제형 및 방법은 신규한 지질 저하제로서 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 사용하는데, 이는 전술한 여러 다양한 것 및 쉽게 제공되기로는 이들 화합물의 콤플렉스, 유도체, 염, 용매화물, 이성질체, 대장체, 다형체 및 프로드럭과 그의 조합을 비롯하여 설명되는 모든 약학적으로 허용되느 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 전형적인 화합물은, 실시 상태에서 설명되는 바와 같이 베르베린 술페이트, 베르베린 클로라이드, 베르베린 하이드로클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인을 포함한다.
제형 및 방법의 범위 내에서, 본 명세서에 개시된 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 고지질혈증 및/또는 고콜레스테롤 및 이에 한정되는 것은 아니지만, 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍s, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 고혈압, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 및 황색종과 같은 심혈관 질환을 포함하는 고지질혈증 및 고콜레스테롤과 관련된 증상으로부터 고통받는 포유류 객체에서의 고지혈증 및 고콜레스테롤 수치를 치료하는데 유효하게 사용된다.
인간 객체를 포함하여 넓은 범위의 포유류 객체는 본 발명의 제형 및 방법을 사용하여 치료할 수 있다. 이들 객체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 고지혈증 또는 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍s, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 간헐성 파행, 고혈압, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 및 황색종을 포함하는 심혈관 질환과 같은 고지혈증에 의하여 악화되거나 발생하는 고코레스테롤 수치 또는 질환을 가진 인간 및 기타 포유류 객체를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서, 본 명세서에 개시된 것과 같은 1개 이상의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 또는 베르베린 유도체 화합물은 유효하게 제형화되거나 고지혈증 및/또는 관련 장애를 치료하는데 유효한 항고지혈증 또는 콜레스테롤 저하제로서 투여된다. 전형적인 실시 상태에서, 베르베린 클로라이드는 약학적 제형 및 치료 방법에서 단독으로 또는 1개 이상의 보조 치료제와 같이 항고지혈증 유효제의 예증 용도로서 설명된다. 또한 본 명세서는 본 명세서에 개시된 화합물의 콤플렉스, 유도체, 염, 용매화물, 이성질체, 대장체, 다형체 및 프로드럭과 그 조합을 포함하는 천연 또는 합성 화합물의 형으로서의 추가의 약학적으로 허용 되는 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물을 포함하는데, 이는 본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서 지질 저하 치료제로서 유효하다.
고지혈증은 혈류에 있어서 혈청 지질의 비정상적인 증가이다. 이것은 일반적으로 유전자 결함에 의하여 발생하는 1차 고지혈증; 또는여러 다양한 질환 상태, 약물 및/또는 식이 요인에 의하여 발생하는 2차 고지혈증으로 분류된다. 또한, 고지혈증은 고지혈증의 1차 및 2차 원인의 조합으로부터 발생할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 원인에 상관 없이 고지혈증의 모든 타입을 치료하는데 유효하다.
고지혈증 및 고콜레스테롤 수치의 1개 원인은 1개 이상의 LDL 정규 메카니즘 또는 경로의 상실이다. 원형질 내의 LDL 농도는 혈류로부터 LDL 입자를 포획하고 세포 내에 그들을 끌어 당겨, 매우 많이 있을 때 혈류로부터 그들을 분할시키고, 더많은 LDL이 요구될 때, 그들을 이형시키는 LDL 수용체에 의하여 부분적으로 조절된다. LDL 수용체 유전자의 전사 조절은 스테롤 조절 요소-결합 단백질 경로(SREBP)를 통하여 조절된다. 담즙산 격리제, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제는 모두 SREBP 경로에 영향을 미치고, 순차적으로 LDL 수용체 발현 상향 통제한다. 스테틴은 경쟁적으로 간에 있어서의 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원 효소 (HMG-CoA 환원 효소) 및 블럭 콜레스테롤 생합성을 억제한다. 호르몬, 사이토카인, 성장 요인 및 2차 메신저 또한 아래의 표 1에 간추린 바와 같이 LDL 수용체 유전자의 전사를 조절한다. LDL 수용체 유전자의 전사 후 조절 또한 약학적 시술에서 목표로 한다. 베르베린이 간세포에서의 전사 후 및 스테롤 비의존 메카니즘을 통하여 LDL 수용체 발현을 상향 조절할 수 있다는 것이 본 발명에서 확인되었다 (도 2).
상이한 제제에 의한 LDL 수용체 유전자 발현의 상향 조절
제제 작용 사이트 스테롤 의존성 시스-작용 요소 트란스-작용 요소 신호 경로
스테틴 전사 의존 SRE SREBPs (단백질 가수분해 분열에 의한 활성화) -
에스트로겐 전사 비의존 반복 3 에스트로겐 수용체-α 및 Sp 1 -
인슐린/ 성장 요인 전사 비의존 SRE/SRE + 반복 1 및 3 SREBPs(인산화반응에 의한 활성화)/SPEBPs+ Sp1 ERK*
TNF-α/ IL-1] 전사 의존 확인되지 않음 확인되지 않음 ERK
OM 전사 비의존 SIRE Egr 1 및 c/EBP β ERK
PMA 전사 /전사 후 비의존 확인되지 않음/ LDL 수용체 3'UTR의 3'서열 확인되지 않음 PKC
베르베린 전사 후 비의존 확인되지 않음/ LDL 수용체 3'UTR의 3'서열 확인되지 않음 ERK
*c/EBP: CCAAT/강화제 결합 단백질; Egr1: 조기 성장 반응 유전자 1; ERK: 세포 밖의 신호-조절 카나아제; IL: 인터루킨; LDL: 저밀도 지질 단백; OM: 온코스테틴 M; PKC: 단백질 카나아제 C; PMA: 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트; SIRE: 스테롤-비의존 조절 요소; SRE: 스테롤 조절 요소; SREBP: 스테롤 조절 요소-결합 단백질; TNF: 종양 괴사 요인; UTR: 번역되지 않은 부분.
당업자는 LDL 수용체 발현을 조절하는 활성을 가진, 표 1에 표시된 제제가 각각 아래에서 자세히 설명하는 바와 같이, 여러 다양한 조성물 제제 및 공조 투여 방법의 범위 내에서, 본 명세서에 기재된 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물과 관련하여 유용하다는 것을 이해할 것이다.
인간 LDL 수용체 구조적 유전자는 염색체 19의 짧은 팔에 위치하고 있다. 그것은 대략 45 킬로베이스 (kb)에 이르고 및 18 엑손으로 이루어지며, 각 코딩은 상이한 단백질 도메인 및 17 인트론에 관한 것이다. (Lindgren et al., PNAS 82:8567-8571 (1985)). 프로모터는 5' 프랭킹 부분에 위치하는데, 이 범위 내에의 cis-작용 DNA 요소의 대부분이 염기 쌍 (bp) -58 및 -234 사이에서(개시자 메티오닌 코돈이 +1인) 발견된다. 프로모터 부분은 177 bp 스팬하는데, 3개의 불완전한 직 반복 서열(각각은 16 bp를 가진), 2개 TATA와 같은 서열 및 몇개의 전사 개시 사이트를 포함하며, 이들은 모두 유전자 발현 및 조절에 필수적이고 (도 1) (Sudhoff et al., Science 228:815-822 (1987)) 반복 서열 2는 10 bp DNA 스테롤 조절 요소 (SRE)를 포함하는데 (도 1, Smith et al ., J. Biol. Chem 265:2306-2310 (1990)) 이는 LDL 조절제의 전사를 조절한다. 인간 LDL 수용체 mRNA는 길이에 있어서 5.3 kb 서열을 가지는데, 이는 특이하게 2.5kb 길이의 3 미번역 부분 (UTR)을 포함한다 (Yamamoto, Cell 39:27-38 (1984)). 5'근위 부분에서의 3개 AU가 풍부한 요소 (AREs) 및 3'UTR의 3'원위 부분에서의 Alu와 같은 반복 서열의 3개 카피가 있다. 이들 구조는 HepG2 세포에서의 약 45분의 구성적으로 짧은 반감기를 가진 LDL 수용체 mRNA의 안전성에서 중요한 역할을 하고, LDL 수용체 유전자 발현의 전사 후 조절에 관하여 시스 작용 요소로서 작용한다 (Yamamoto et al., Cell 39:27-38 (1984) 및 Wilson et al., J. Lipid Res. 39:1025-1032 (1998)).
스테롤 조절 요소-결합 단백질 (SREBP) 베이직-헬릭스-루프-헬릭스-류신 지퍼 (bHLH-Zip)계에 속하는 전사 요인이다 (Yokoyama et al., 세포 75:187-197 (1993)). 그들은 스테롤 조절 요소 (SRE)에 결합하는데, 이들은 LDL 수용체 유전자의 프로모터 내 뿐만 아니라 HMG-CoA 환원 효소 유전자 및 the 아세틸 조효소 A 합성 효소 유전자와 같은 콜레스테롤 또는 지방산 생합성에 참가하는 효소에 관하여 코드화한 기타 유전자의 프로모터 내에도 존재한다. (Rawson et al., Mol. Cell. Biol. 4:631-640 (2003)). LDL 수용체 유전자의 주요한 활성제는 SREBP-2이다 (Horton, et al., J. Clin. Invest. 109:1125-1131 (2002).
콜레스테롤 또는 그 유도체가 세포 내에 풍부할 때, SREBP 경로는 억제되고, LDL 수용체 유전자 또는 지질 합성에 필요한 기타 유전자의 전사는 중지된다. 풍부한 콜레스테롤은 인슐린-유도 유전자 (Insig) 1 및 2라 불리는 소포체 막 단백질의 한쌍에 SCAP가 결합되도록 하고, 그런 후에 SREBP/SCAP/Insig 삼원 콤플렉스를 형성하는 구조적 변화를 일으키는 SREB 분해-활성 단백질 (SCAP)의 스테롤 민감 도메인 (SSD)에 직접적으로 결합한다 (도 2) (Yang et al., Cell 110:489-500 (2002)). 이것은 소포체 막 내에 SREBP/SCAP을 포착하여 SREBPs가 골지체를 분해시킬 수 없도록 하고, 따라서 LDLR의 발현 수치가 감소된다. 결과적으로, 콜레스테롤의 섭취 및 합성은 억제되고, 세포는 콜레스테롤 항상성에 도달한다 (Yang et al., Cell 110:4489-500 (2002)).
스테롤이 없는 경우, SCAP는 the Insig 단백질과 상호 작용하지 않는다. 대신, SREBP/SCAP 콤플렉스는 자유롭게 소포체를 떠나 골지체로 들어간다 (Espenshade et al., PNAS 99:11694-11699 (2002). 골지체 내에 도달한 후, SREBP 전구체의 전사 활성 도메인은 골지 막 내에 있는 2개의 단백질 분해 효소에 의하여 촉매화되는 2개의 순차적인 단백질 가수분해에 의하여 이형되고, 반면 SCAP는 소포체로 되돌아온다 (도 2) (Brown et al., PNAS 96:11041-11048 (1999) 및 Nohturfft et al., PNAS 96:11235-11240 (1999). SREBP 전구체의 분해는 bHLH-Zip 도메인; 텀드 핵 SREBP (nSREBP) 또는 SREBP의 성숙형을 포함하는 부위의 이형 결과를 낳는다. nSREBP는 핵 내로 들어가서 전사 LDLR를 활성화시킨다 (Brown et al., PNAS 96:11041-11048 (1999). 결과적으로,세포는 더 많은 콜레스테롤 함유 지질 단백을 섭취하고 콜레스테롤 생성이 증대되어 콜레스테롤 항상성의 새로운 수치에 도달한다. nSREBP는 불안정하고 폴리유비퀴티네이트되며 3시간의 반감기가 추정되면서 프로테오솜에 의하여 빠르게 저하된다 (Hirano, et al., J. Biol. Chem. 276:36431-36437 (2001)).
LDL 수용체 발현은 아테로프로텍티브 효과로서의 에스트로겐 및 트리아이오도티로닌; 인슐린 및 간세포 내에서 LDL 수용체 유전자의 전사를 활성화시키는 종양 괴사 요인 (TNF) α, 인터루킨 (IL) 1, IL-6 및 온코스테틴 M (OM)을 포함하는 몇몇의 사이토카인을 포함하는 호르몬으로서의 요인에 의하여 조절될 수 있다 (Stopeck et al ., J. Biol. Chem. 268:17489-17494 (1993)) (표 1). TNF- 및 IL-1은 스테롤이 없는 매질 내에서 배양되고 그들의 도입이 스테롤 또는 LDL이 첨가된 후에 억제될 때 LDL 수용체 유전자 전사를 조절할 수 있다 (Stopecket al ., J. Biol. Chem. 268:17489-17494 (1993)). OM 또는 IL-6은 인슐린 및 어떤 성장 요인의 그것과 유사한 스테롤-비의존 방식으로 LDL 수용체 유전자 발현을 상향 조절한다 (Gierens et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20:1777-1783 (2000)). OM은 또한 전사 요인 조기 성장 반응 유전자 1 (Egr1) 및 CCAAT/강화제 결합 단백질 β(c/EBP β)를 동원함으로써 LDL 수용체 유전자의 프로모터 부분 내에 TATA와 같은 서열과 겹치는 (도 1) DNA 모티프 텀드 스테롤-비의존 조절 요소 (SIRE)에 결합하도록 LDL 수용체 유전자 전사를 증가시키는 것을 보여왔는데, 여기서 IL-6은 그 전사 활성 효과 요인을 중재하는 SRE 및 반복 서열 3 Sp1 결합 사이트를 필요로 한다 (Gierens et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20:1777-1783 (2000)).
혈소판-유래 성장 요인 (PDGF), EGF 및 섬유 모세포 성장 요인 (FGF)을 포함하는 성장 요인은 또한 LDL 수용체 유전자 발현을 상향 조절한다 (Basheeruddin et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15:1248-1254 (1995)). LDL 수용체 유전자 프로모터에 대한 성장 요인의 자극 효과는 시스 작용 요소로서 Sp1 결합 사이트 뿐만 아니라 SRE를 필요로 하고, 인슐린과 같이 이러한 신호 경로를 강하게 활성화시킬 때 ERK 매개 인산화 및 SREBP의 활성과 관련된다 (Kotzka et al., J. Lipid. Res. 41:99-108 (2000)). 2차 메신저 유사체 포르볼 에스테르는 또한 LDL 수용체 유전자 발현을 조절한다.
상기-언급한 세포 밖의 자극은 ERK 신호 폭포의 활성을 요구하는 것으로 보인다. ERK 경로를 막는 것은 LDL 수용체 유전자 발현을 조절하는 그들의 능력을 막는다 (Kumar et al., J. Biol. Chem. 275:5214-4221 (1998). ERK는 미토겐-활성화된 단백질 카나아제 (MAPK)의 아과에 속하고, 연속적인 인산화에 의한 활성은 2차로 세포 표면 상에 그들의 수용체를 세포 밖 자극 결합시킨다. 이들 수용체는 본래의 티로신 카나아제 활성 (성장 요인 수용체 및 인슐린 수용체와 같은)을 가지거나 또는 다른 단백질-티로신 카나아제 (사이토카인에 관한 수용체와 같이)에 결합된다 (Robinson, Curr Opin. Cell. Biol. 9:180-186 (1997). 활성에 있어서, ERK는 수많은 세포질 또는 핵 단백질 요인을 인산화 및 활성화시키고, 세포 성장 및 차별화를 조절하는 것을 포함하는 다중 생물학적 반응을 중재한다. 그러나, ERK 경로가 어떻게 LDL 수용체 유전자의 모로모터에 결합하고 상이한 메카니즘을 통하여 그 전사를 증가시키는지는 전에 상세하게 설명된 적이 없다. 본 발명에서는, 아래의 실시예 XI에서 개시된 바와 같이, 베르베린이 빠르게 ERK를 활성화시키고, ERK 활성 동력학은 베르베린에 의한 LDLR 발현의 조절에 선행한다는 것을 확인하였다. ERK 활성은 또한 LDLR mRNA의 베르베린 안정화에서 중요하다는 것이 확인되었다.
이하의 실시예에서 보여지는 바와 같이, 베르베린 및 그 유사체는 도 2에서 설명되는 바와 같이 LDL 수용체의 전사 후 조절을 수행한다. 베르베린은 화학식 II의 화합물의 구조의 9개의 식물과에 널리 분포된 4차 알카로이드이다.
Figure 112007029253956-PCT00002
베르베린은 Hydrastis canadensis (goldenseal), Coptis chinensis (Coptis 또는 goldenthread), Berberis aquifolium (Oregon grape), Berberis vulgaris (barberry), Berberis aristata (tree turmeric), Chinese Isatis, Mahonia swaseyi, Yerba Humansa (Anemopsis californica) 및 Phellodendron amurense에서 발견될 수 있다. 이들 및 기타 베르베린 함유 허브 원으로부터의 생성물은, 어떠한 제조 또는 이들로부터의 추출을 포함하여, 본 발명의 범위 내에서 사용하는 베르베린 (또는 베르베린 유사체, 관련 화합물 및/또는 유도체)을 함유하는 유용한 조성물로서 고려된다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 유용한 베르베린 화합물 및 베르베린 관련 화합물 및 유도체 화합물은, 그러한 화합물의 기능적으로 등가인 유사체, 콤플렉스, 컨주게이트 및 유도체도 역시 본 발명의 적어도 일정 관점의 범위 내인 것으로 당업자에 의하여 이해될 것이지만, 전형적으로 화학식 I에서 설명되는 바와 같은 구조를 가질 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007029253956-PCT00003
화학식 I에 따른 본 발명의 범위 내에서 사용되는 유용한 베르베린 화합물 및 베르베린 관련 화합물 및 유도체 화합물은 또한 전형적으로 R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로기로부터 선택되는 (각각은 독립적으로, 조합하여 개시된 바와 같은 활성 화합물을 생성함) 구조를 가질 것이다.
보다 상세한 실시 상태에서, 상기 화학식 I에 따른 예증적인 구조적 변형은 포유류 객체의 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는 유용한 후보 화합물을 제공하기 위하여 선택될 것인데, 여기서 R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환)로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환)로부터 선택된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 범위 내에서 사용될 수 있는 추가의 후보 화합물이 제공되며, 여기서 화학식 I에 개시된 R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 및/또는 R12기 각각은 이하에서 개시되고 정의된 바와 같이 임의로 (독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여 개시된 활 성 화합물을 생성한다) 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 플루오르 또는 요오드를 말한다. 1개의 실시 상태에서, 할로겐은 플루오르이다. 다른 실시 상태에서, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 독립적으로 염소 또는 브롬일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 또는 --O-를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 말한다. 그러한 알켄기의 예로는 에틸렌, 프로필렌 및 유사체가 있다. 1개의 실시 상태에서, R2 및/또는 R3은 독립적으로 메텐일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 원자 1-20개, 바람직하게는 탄소 원자 1-7개 및 가장 바람직하게는 탄소 원자 1-6개의 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 말한다. 이러한 정의는 이 뿐만 아니라 알콕시, 알카노일 및 아랄킬기의 알킬 부분에도 적용된다. 1개의 실시 상태에서, R1, R2, R3, R4, R8 및/또는 R13은 독립적으로 메틸 또는 에틸기일 수 있다. 다른 실시 상태에서, R8 및/또는 R13은 독립적으로 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1 디메틸레레드힐, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, m-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1-2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 또는 1-메틸-2에틸프로필일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 1개의 실시 상태에서, 알콕시기는 탄소 원자 1 내지 6개를 포함한다. 알콕시기의 실시 상태는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 다른 실시 상태에서, R9, R10, R11 및/또는 R12는 독립적으로 메톡시 또는 에톡시기일 수 있다. 다른 실시 상태에서, R1은 메톡시기이다. 치환 알콕시기의 실 시 상태는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 다른 실시 상태에서, 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 전형적인 할로겐 치환 알콕시기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함한다. 1개의 실시 상태에서, R1, R4, R9, R10, R11 및/또는 R12는 독립적으로 하이드록실기일 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "니트로"는 --NO2기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노"는 --NRR'기를 말하는 데, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알콕시 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 "아미노"와 비교시 보다 구체적인 것을 나타내는 것으로서 --NRR'기를 말하는 데, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "트리플루오로메틸"은 --CF3을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "트리플루오로메톡시"는 --OCF3를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 7개이고, 임의로 치환될 수 있는 포화 사이클릭 탄화수소 고리계이다. 전형적인 실시 상태는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 어떤 실시 상태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필이다. 다른 실시 상태에서, (사이클로알킬)알킬기는 사이클릭 부분에 탄소 원자 3 내지 7개를, 알킬 부분에 탄소 원자 1 내지 4개를 포함한다. 어떤 실시 상태에서, (사이클로알킬)알킬기는 사이클로프로필메틸이다. 알킬기는 임의로 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는 각각 --C(O)- 알킬기 및 -O-C(O)-알킬기를 말하는 데, 각각은 임의로 탄소 원자 2-5개를 포함한다. 알카노일 및 알카노일옥시기의 특정 실시 상태는 각각 아세틸 및 아세톡시이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에 탄소 원자 6 내지 12개를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐기를 말하는 데, 이들은 각각, 예컨대, 알킬; 위에서 정의한 치환 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 카르바모일 및 아릴옥시과 같은 치환기 1 내지 4개로 치환될 수 있다. 본 발명에 따른 아릴기의 특정 실시 상태는 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아로일"은 임의로 치환된 벤조산 또는 나프토산과 같은 방향족 카르복실산으로부터 유래된 아릴 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -CN기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 동일 또는 상이한 것일 수 있는 부착된 2개의 알킬기를 가진 아미노기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1 내지 3개의 이중 결합을 가진, 탄소 원자 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 말한다. 바람직한 실시 상태는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테 닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 2-노네닐, 1,3-노나디에닐, 2-디세닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 삼중 결합을 가진, 탄소 원자 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 말한다. 전형적인 알키닐은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 1-옥티닐, 6-메틸-1-헵티닐 및 2-디시닐을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 용어 "하이드록시알킬"은 전에 정의한 알킬기를 말하는 데, 여기서 1개 또는 몇개의 수소 원자, 바람직하게는 1개의 수소 원자는 하이드록실기에 의하여 대체된다. 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 --NRR'기를 말하는 데, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬기를 통하여 연결된 알킬아미노기 (즉, --알킬-NH-알킬 또는 --알킬-N(알킬)(알킬)의 일반 구조를 가진 기)를 말한다. 그러한 기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 모노- 및 디-(C1-C8 알킬)아미노C1-C8 알킬을 포함하고, 여기서 각각의 알킬은 동일 또는 상이한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "디알킬아미노알킬"은 알킬기에 붙어 있는 알킬아미노기를 말한다. 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸 N,N-디메틸아미노프로필 및 유사체가 있다. 또한, 용어 디알킬아미노알킬은 다리 알킬 부분이 임의로 치환된 기를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로기, 예컨대, 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-아이오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 및 유사체로 치환된 알킬기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르복시알킬"은 --R'--COOH 치환기를 말하는 데, 여기서 R'는 알킬렌이고; 카르브알콕시알킬은 --R'--COOR을 말하는 데, 여기서 R' 및 R은 각각 알킬렌 및 알킬이다. 어떤 실시 상태에서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, n-헥실 및 기타와 같은, 탄소 원자 1-6개인 포화 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 라디칼을 말한다. 알킬렌은 기가 2가인 것을 제외하고는 알킬과 같다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬렌기를 말한다. 예컨대, 메톡시에틸 [CH3OCH2CH2--] 및 에톡시메틸 (CH3CH2OCH2--]은 모두 C3 알콕시알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르복시"는 화학식 --COOH인 기를 나타낸다.
용어 "알카노일아미노"는 --C(O)--에 뒤이은 --N(H)--기를 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 예컨대, 아세틸아미노, 프로파노일아미노 및 부타노일아미노 및 유사체를 말한다.
용어 "카르보닐아미노"는 --NR--CO--CH2--R'기를 말하는 데, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르바모일"은 --O--C(O)NH2을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르바밀"은, --NRC(=O)R' 또는 --C(=O)NRR'에서와 같이, 질소 원자가 카르보닐에 직접 결합된 작용기를 말하는 데, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴일 수 있다.
용어 "알킬술포닐아미노"는 --NHS(O)2Ra기를 말하는 데, 여기서 Ra는 위에서 정의한 알킬이다.
용어 "헤테로사이클로"는 적어도 1개의 탄소 원자를 포함하는 고리에 적어도 1개의 헤테로 원자를 포함하는, 4 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 11원 바이사이클릭 고리계인 임의의 치환, 불포화, 부분적 포화 또는 완전 포화, 방향족 또는 비방향족 사이클릭기를 말한다. 헤테로사이클로 고리 상의 치환기는 아릴기에 관하여 위에서 개시한 것들로부터 선택될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 주어진 헤테로사이클로 고리의 복수의 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있다.
본 명세서에 개시한 모든 수치는 지적한 범위를 포괄한다. 따라서, 0 내지 4의 R 범위는 1, 2, 3 및 4의 수치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
베르베린 클로라이드는 아래의 화학식 III 구조를 가진, 본 발명의 방법 및 조성물의 범위에서 사용되는 베르베린의 1개의 전형적인 형태이다.
Figure 112007029253956-PCT00004
베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물은 당해 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자, 즉 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있지만. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 전형적인 화합물은 또한 예컨대, 이하에 기재된 경로 1, 2, 3 및 4에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응 및 합성 반응식은 단지 설명의 목적으로만 제공되는 것이고, 예컨대, 이들 반응식의 필수 요소 또는 이들의 등가물을 포함하는, 단축된, 대안적인 및 변형된 반응식도 역시 본 발명의 범위 이내인 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112007029253956-PCT00005
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본 발명의 약학적 제형을 포함하는 화학식 I의 화합물을 함유하는 지질 저하 조성물은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 지질 저하 유효량을 함유하는 데, 이는 포유류 객체에서의 고지혈증 및 고콜레스테롤의 예방 및/또는 치료에 효과적이다. 전형적으로, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 콜레스테롤 저 하 유효량을 포함하는 지질 저하 유효량은 객체의 고지혈증 또는 고콜레스테롤의 1개 이상의 증후군을 상당히 완화시키도록 및/또는 객체의 심혈관 질환 또는 증상의 1개 이상의 증후군을 완화시키도록 하는 특정 기간 동안의 치료 시술 중의, 단일 또는 다중 단위 용량 형의, 치료에 효과적인 활성 화합물의 양을 포함할 것이다. 전형적인 실시 상태의 범위 내에서, 이들 조성물의 고지혈증을 완화시키는 생체 내 치료 방법에서 효과적이다.
본 발명의 지질 저하 조성물은, 전형적으로 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 지질 저하 유효량 또는 단위 용량을 포함하는 데, 이는 1개 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 운반체, 유화제, 안정화제, 보존제, 완충제 및/또는 안전성, 전달, 흡수, 반감기, 효능, 약동학 및/또는 약역학을 증강시키거나, 유해한 부작용을 감소시키거나 또는 약학적 용도에 관한 기타 장점을 제공할 수 있는 기타 첨가제와 함께 제형화될 수 있다. 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 콜레스테롤 저하 유효량을 포함하는 지질 저하 유효량 (예컨대, 유효 농도/베르베린 또는 베르베린의 선택되는 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 다형체 및/또는 프로드럭의 양을 포함하는 단위 분량)은 임상 및 환자의 특정 요인에 따라 당업자에 의하여 결정될 것이다. 인간을 포함하는 포유류 객체에 대한 활성 화합물 투여의 적절한 유효 단위 용량은 10 내지 1500 mg, 20 내지 1000 mg, 25 내지 750 mg, 50 내지 500 mg 또는 150 내지 500 mg일 수 있다. 어떤 실시 상태에서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물 의 항고지혈증 또는 히포리피데미아 유효 용량은 더 좁은 범위 내, 예컨대, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 250 mg 또는 250 내지 500 mg에서 선택될 수 있다. 이들 및 기타 유효 단위 용량은 단일 분량 또는 다중 형으로 매일, 매주 또는 매달 분량으로, 예컨대, 하루, 한주 또는 한달 당 투여되는 분량이 1 내지 5 또는 2 내지 3을 포함하는 투여 요법으로 투여될 수 있다. 전형적인 실시 상태에서, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 250 mg 또는 250 내지 500 mg의 용량이 하루에 1번, 2번, 3번, 4번 또는 5번 투여된다. 보다 상세한 실시 상태에서, 50-75 mg, 100-200 mg, 250-400 mg 또는 400-600 mg의 용량은 하루에 1회 또는 2회 투여된다. 대안적인 실시 상태에서, 용량은 체중을 기준으로 계산되고, 예컨대, 일일 약 0.5mg/kg 내지 약 100mg/kg, 일일 1mg/kg 내지 약 75mg/kg, 일일 1mg/kg 내지 약 50mg/kg, 일일 2mg/kg 내지 약 50mg/kg, 일일 2mg/kg 내지 약 30mg/kg 또는 일일 3mg/kg 내지 약 30mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 항고지혈증 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물의 전달 양, 시간 및 모드는 개체의 중량, 나이, 성별 및 증상,고지혈증 및/또는 관련 증후군의 급성정도, 투여가 예방 또는 치료인지 여부와 같은 개체 요인에 따라, 반감기 및 효능을 포함한 약물 전달, 흡수, 약동학에 영향을 미치는 기카 공지된 요인에 기초하여 일반적으로 조정될 것이다.
순간 지질 저하 제형에 관한 유효 분량 또는 다중 분량 치료 요법은 보통 객 체의 고지혈증 및 심혈관 질환을 실질적으로 예방 또는 완화하고 또는 객체의 고지혈증과 관련된 1개 이상의 증후군을 실질적으로 예방 또는 완화하는 데 필요충분한 최소한의 복용 요법에 근접하도록 선택될 것이다. 용량 및 투여 프로토콜은 종종 몇일 또는 심지어 1 이상의 주 또는 달 과정의 반복 투여 요법을 포함할 것이다. 유효 치료 요법은 또한 수일, 수주 수월 또는 심지어 수년에 걸쳐 지속되는 하루 또는 일일 다중 분량으로 투여되는 예방 용량을 포함할 수 있다.
여러 다양한 분석 및 모델 시스템은 본 발명에 따른 항고지혈증 치료에 유효한 치료를 결정하는 데 잘 이용될 수 있다. 예컨대, 트리글리세리드, LDL 및 HDL 수치 뿐만 아니라 총콜레스테롤을 측정하는 피검사는 일상적으로 행하여진다. 총콜레스테롤 수치가 200 mg/dL를 초과하는 개체는 심혈관 질환에 관한 고위험의 경계에 있는 것으로 간주된다. 총콜레스테롤 수치가 239 mg/dL를 초과하는 개체들은 고위험에 있는 것으로 간주된다. LDL 수치가 100 mg/dL 미만인 것은 낙관적으로 간주된다. LDL 수치가 130 내지 159mg/dL인 것은 고위험 경계이다. LDL 수치가 160 내지 189 mg/dL인 것은 심혈관 질환에 관한 고위험이고, LDL이 190 mg/dL를 초과하는 개체들은 심혈관 질환에 관한 고위험에 있는 것으로 간주된다. 트리글리세리드 수치가 150 mg/dL 미만인 것은 정상으로 간주된다. 수치가 150 내지 199 mg/dL인 것은 고위험의 경계이고, 수치가 200을 초과하는 것은 개체가 심혈관 질환의 고위험에 있는 것으로 간주된다. 지질 수치는 표준 혈액 지질 프로파일 시험에 의하여 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 유효량은 고지질 수치를 적어도 10%, 20%, 30%, 50%까지 또는 더 크게는 75-90%, 95% 또는 그 이상까지 낮출 것이다. 유효량은 또 한 개체의 지질 프로파일을 각 지질에 관한 낙관적인 카테고리로 이동시키는, 즉, 190mg/dl으로부터 130 내지 159mg/dL의 범위 내까지 또는 심지어는 100 mg/dL 미만까지 LDL 수치를 낮출 것이다. 유효량은 또한 LDL 또는 트리글리세리드 수치 약 10 내지 약 70 mg/dL, 약 20 내지 약 50 mg/dL, 약 20 내지 약 30 mg/dL 또는 약 10 내지 약 20 mg/dL까지 낮출 것이다.
개체는 또한 hs-CRP (고민감 C-재활성 단백질) 혈액 시험으로 평가할 수 있다. 1.0 mg/L 미만의 hs-CRP 결과를 받은 개체들은 심혈관 질환에 관하여 저위험이다. hs-CRP 결과가 약 1.0 내지 3.0 mg/L인 개체는 심혈관 질환에 관하여 평균위험이다. hs-CRP 결과가 3.0 mg/L를 초과하는 개체는 심혈관 질환에 관한 고위험이다. 본 발명의 조성물의 유효량은 hs-CRP 결과를 3.0mg/L 미만으로 낮출 것이다. 본 발명의 조성물의 유효량은 hs-CRP 결과를 약 0.5 내지 약 3.0mg/L까지, 나아가 약 0.5 내지 약 2.0mg/L까지 낮출 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 호흡 촉박증, 흉통, 다리 통증, 피곤증, 착란증, 시각 변병, 혈뇨, 비혈증(nosebleed), 불규칙성 심박증, 균형 또는 협응 상실증, 쇠약증 또는 현기증을 포함하는 심혈관 질환 증후군의 감소에 의하여 설명될 수 있다.
본 명세서에 기재된 지정 증상 각각에 관하여, 시험 객체는 객체의 고지혈증, 고콜레스테롤 및/또는 표적 심혈관 질환 또는 증상에 의하거나 이와 관련하여, 위약 치료 또는 기타 적절한 대조군 객체와 비교하여, 1개 이상의 증후군에 있어서의 10%, 20%, 30%, 50% 또는 더 큰 감소, 75-90%, 95% 또는 이 이상까지의 큰 감소 를 보일 것이다.
본 발명의 추가의 관점에서, 조합 지질 저하 제형 및 공조 투여 방법은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물 및 베르베린 화합물 또는 베르베린 관련 또는 유도체 화합물과 조합하여 제형화되거나 또는 함께 투여되는 1개 이상의 2차 또는 보조제의 유효량을 사용하여 복합, 복합활성제 항고지혈증 조성물 또는 공조 치료 방법을 얻도록 한 것이다. 이러한 문맥에서 전형적인 조성물 제제 및 공조 치료 방법은 베르베린 화합물 또는 베르베린 관련 또는 유도체 화합물을 1개 이상의 2차 항고지혈증제 또는 선택되는 조성물 제제 또는 공조 치료 요법에서 표적(또는 관련된) 질환, 증상 및/또는 증후군을 치료하거나 예방하는 데 유용한 1개 이상의 보조 치료제와 함께 사용한다. 본 발명의 바람직한 제형 및 공조 치료 방법에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 1개 이상의 2차 또는 보조 치료제와 함께 제형화되거나 공조 투여되어 객체에서의 고지혈증 및/또는 심혈관 질환 또는 증상의 1개 이상의 증후군을 치료하는 데 조합적으로 유효하거나 공조적으로 유용한 복합 제형 또는 공조 치료 방법을 제공한다. 이러한 문맥에서 전형적인 조성물 제제 및 공조 치료 방법은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 예컨대, 항고지혈제; 항이상 지질혈증제; 원형질 HDL-상승제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 콜레스테롤-섭취 억제제를 포함하는 항고콜레스테롤혈증제; 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대, HMG-CoA 환원 효소 억제제 (또한 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴, 플루바스테틴, 로수바스테틴, 피 타바스테틴 및 아토르바스테틴과 같은 스테틴으로 칭해짐); HMG-CoA 합성 효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 효소 억제제 (또한 스쿠알렌 합성 효소 억제제로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 멜린아마이드를 포함하는 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염; 니아신아마이드; 이에 한정되는 것은 아니지만, β시토스테롤 또는 이지티미브를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 또는 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함하는 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질을 포함하는 피브레이트; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 알려짐) 및 HCl 염과 같은 그의 약학적으로 허용되는 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 알려짐); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아마이드, 수프라로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 비타민 C 및 E 및 베타카로틴을 포함하는 항산화 비타민; β블로커; 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 엔지오텐신-전환 효소 억제제, 레닌 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 글리코단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하는 혈소판 응집 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 에스트로겐을 포함하는 호르몬; 인슐린; 이온 교환 수지; 오메가-3 오일; 벤플루오렉스; 에틸 이코사펜테이트; 및 암로디핀으로부터 선택되는 1개 이상의 2차 또는 보조 치료제와 함께 사용한다. 보조 치료 요법은 또한 운동, 외과 수술 및 식이 변화 (예컨대, 낮은 콜레스테롤 및/또는 증가된 식이 섬유를 향하여)에서의 증가 또는 변화를 포함한다. 상기한 바와 같이, 허브의 제조 (예컨대, 고체 제조, 액체 추출물, 등)는 또한 조성물 제제 및 공조 치료 프로토콜에서 유효하게 사용되어 지질 수치를 감소시킬 수 있다. 이러한 문맥에서 유효 조합 허브 제제는 예컨대, 커큐민, 항산화 비타민, 구구리피드 (코미포라 무쿨 나무 수지로부터), 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 어유, 녹차, 카르니틴, 크롬 조효소 Q10, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀 및 로얄 젤리를 포함한다.
본 발명의 어떤 실시 상태는 베르베린 및 항염증 또는 지질 저하 활성을 가진 1개 이상의 보조제를 포함하는 조합 지질 저하 제형을 제공한다. 그러한 조성물 제제의 범위 내에, 베르베린 및 지질 저하 활성을 갖는 보조제는 단독으로 또는 조합하여 지질 저하 유효량으로 복합 제형 내에 존재할 것이다. 전형적인 실시 상태에서, 베르베린 및 비베르베린 지질 저하제는 각각 지질 저하 양 (즉, 객체 내에서 검출가능한 항고지혈증 반응을 단독으로 일으킬 수 있는 단일 용량)으로 존재할 것이다. 대안적으로, 조성물 제제는 부치료 단일 용량의 양으로 베르베린 및 비베르베린 제제 중 1개 또는 둘다를 포함할 수 있는데, 여기서 2개의 제제를 모두 포함하는 조성물 제제는 지질 저하 반응을 일으키는데 집합적으로 유효한 2개 제제 모두의 복합 용량을 특징으로 한다. 따라서, 베르베린 및 비베르베린 제제 중 1개 또는 둘다는 제형 내에 존재하거나 부치료 분량으로 공조 투여 프로토콜 내에서 투여될 수 있고, 그러나 객체 내에서 검출 가능한 지질 저하 반응을 일으키는 제형 또는 방법에서 집합적으로 존재할 수 있다.
본 발명의 공조 투여 방법을 실시하기 위하여, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은본 명세서에 개시된 1개 이상의 2차 또는 보조 치료제와 같이, 공조 치료 프로토콜에서, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 어떤 실시 상태에서, 베르베린 화합물 또는 베르베린 관련 또는 유도체 화합물은 분리 제형 또는 상기한 바와 같은 조성물 제제 (즉, 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물과 비베르베린 치료제 둘다를 포함하는)를 사용하여, 비베르베린, 지질 저하제 또는 본 명세서에 개시된 기타 2차 또는 보조 치료제와 함께 공조적으로 투여된다. 이러한 공조 투여는 그 순서에 있어서 동시에 또는 순차적으로 행하여질 수 있고, 단지 1개의 또는 둘다의 (또는 모든) 활성 치료제는 개별적으로 및/또는 집합적으로 그들의 생물학적 활성을 발휘하는 시간 기간이 있을 수 있다. 모든 그러한 공조 치료 방법의 특징적인 관점은 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이 적어도 어떤 지질 저하 활성을 발휘하는데, 이는 상보 지질 저하 또는 특징과 관련 있는 바람직한 임상 반응, 2차 또는 보조 치료제에 의하여 제공되는 임상 반응을 제공한다. 종종, 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 2차 또는 보조 치료제와의 공조 투여는 단독으로 투여되는 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 2차 또는 보조 치료제에 의하여 생기는 치료 효과를 넘어서 객체에 있어서의 개선된 치료 또는 예방 결과를 낳을 것이다. 이러한 정성적인 면은 직접 효과 뿐만 아니라 간접 효과도 낳는다.
전형적인 실시 상태의 범위 내에서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 1개 이상의 2차 지질 저하제 또는 예컨대, 콜레스테롤-섭취 억제제; 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대, HMG-CoA 환원 효소 억제제 (또한 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴, 플루바스테틴, 로수바스테틴, 피타바스테틴 및 아토르바스테틴과 같은 스테틴으로 칭해짐); HMG-CoA 합성 효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 효소 억제제 (또한 스쿠알렌 합성 효소 억제제로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 멜린아마이드를 포함하는 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염; 니아신아마이드; 이에 한정되는 것은 아니지만, β시토스테롤 또는 이지티미브를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 또는 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함하는 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질을 포함하는 피브레이트; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 알려짐) 및 HCl 염과 같이 그의 약학적으로 허용되는 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 알려짐); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아마이드, 수프라로 알려짐); 이에 한정되는 것은 아니지만, 비타민 C 및 E 및 베타카로틴을 포함하는 항산화 비타민; β블로커; 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 엔지오텐신-전환 효소 억제제, 레닌 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 글리코단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하는 혈소판 응집 억제제; 이에 한정되는 것은 아니지만, 에스트로겐을 포함하는 호르몬; 인슐린; 이온 교환 수지; 오메가-3 오일; 벤플루오렉스; 에틸 이코사펜테이트; 및 암로디핀으로부터 선택되는 기타의 지정 치료제와 함께 공조적으로 투여될 것이다 (복합 또는 분리 제형으로, 동시에 또는 순차적으로). 보조 치료 요법은 또한 운동, 외과 수술 및 식이 변화에서의 증가를 포함할 수 있다 (예컨대, 낮은 콜레스테롤 식이로의). 어떤 허브의 치료제, 예컨대, 커큐민, 구구리피드, 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 어유, 녹차, 카르니틴, 크롬, 조효소 Q10, 항산화 비타민s, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀 및 로얄 젤리는 또한 고지혈증 치료를 위한 조성물 제제 및 공조 치료 요범에서 유효하게 사용될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 모든 여러 다양한 실시 상태에서, 항고지혈증 및 관련 방법 및 제형은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 객체 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 대장체, 다형체, 용매화물, 수화물 및/또는 프로드럭의 1개 또는 그 조합을 포함하는 여러 다양한 형으로 사용할 수 있다. 본 발명의 전형적인 실시 상태에서, 베르베린은 설명의 목적으로 치료 제형 및 방법의 범위 내에서 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 의도된 치료 또는 예방의 목적을 달성하는 수단에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 적절한 투여 경로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구, 협측, 비강, 에어로졸, 국소, 피부 경유, 점막, 주사, 점진적 감소, 서서히 효과를 냄, 전기 이온 영동법, 초음파 치료 및 모든 기타 종래 의 전달 경로, 장치 및 방법을 포함한다. 주사 방법은 이에 한정되는 것은 아니지만, 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 척수강 내, 경막 내, 뇌실 내, 동맥 내, 피하 및 비강 내 경로를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 사용되는 특별한 투여 모드에 관하여 적절한 약학적으로 사용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 용량 형은 상기 개시된 바와 같이 용량 단위의 제조에 적절한 약학적 배합의 기술에서 인식되는 부형제를 포함한다. 그러한 부형제는, 제한의 의도 없이, 결합제, 충전제, 윤활제, 유화제, 현탁용제, 감미료, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 비등제 및 기타 종래의 부형제와 첨가제를 포함한다.
바람직하다면, 본 발명의 조성물은 친수성, 점진적 감소 폴리머와 같은 점진적 감소 담체를 사용함으로써 서서히 효과를 내는 형으로 투여될 수 있다. 이러한 문맥에서 전형적으로 서서히 효과를 내는 제제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 약 100 cps 내지 약 100,000 cps 범위 내의 점도를 가지는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 콜레스테롤과 같은 기타 생체 친화성 매트릭스를 포함한다.
본 발명의 조성물은 종종 제형화되고 담체 또는 기타 첨가제와 임의로 조합하여 경구 용량형으로 투여될 것이다. 약학적 제형 기술에 일반적인 적절한 담체는 이에 한정되는 것은 아니지만, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 프락토스, 글루코스, 덱스트로스 또는 기타 당, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카올린, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 크실리톨, 소비톨 또는 기타 당 알코올, 건조 녹말, 덱스트린, 말토텍스트린 또는 기타 다당류, 이노시톨 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 발명에서 사용되는 전형적인 단위 경구 용량 형은 정제를 포함하는데, 이는 경구 단위 용량 형을 제조하는데 이용될 수 있는 약학적 경구 단위 용량 형을 제조하는 종래의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 정제와 같은 경구 단위 용량 형은 이에 한정되는 것은 아니지만, 이형 조절제, 활제, 압축 보조제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 향미, 향미 강화제, 감미료 및/또는 보존제를 포함하는 1개 이상의 종래의 추가의 제형 성분을 포함할 수 있다. 적절한 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 소디움 벤조에이트, 류신 카르보왁스, 마그네슘 라우릴 술페이트, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 적절한 활제는 콜로이드 실리카, 퓸드 실리콘 디옥사이드, 실리카, 탈크, 퓸드 실리카, 석고 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 코팅에 사용될 수 있는 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 티타늄 옥사이드, 탈크, 감미료 및 착색제를 포함한다.
본 발명의 추가의 조성물은 제조되고, 종래에 공지된 다양한 흡입 또는 비강 전달 형으로 투여될 수 있다. 환자의 부비강 또는 폐포 내에 정제된 베르베린 제형을 에어로졸로 침착시키는 것이 가능한 장치는 계량된 분량 흡입기, 분무기, 건조 파우더 발생기, 스프레이어 및 유사체를 포함한다. 계통적 효과를 위하여 약물의 폐 전달에 적절한 방법 및 조성물은 종래 기술에서 잘 알려져 있다. 추가의 가능한 전달 방법은 흡입에 의한 깊은 폐 전달을 포함한다. 적절한 제형(여기서 담체는 투여용 액체, 예컨대, 비강 드롭과 같은 비강 스프레이)은 베르베린 조성물의 수성 또는 오일 용액 및 추가의 활성 또는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 조성물 및 방법은 고지혈증 치료용 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 국소 투여로 제공된다. 국소 조성물은 화학식 I의 베르베린 화합, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물과 에어로졸 스프레이, 파우더, 피부 패치, 스틱, 그래뉼, 크림, 페이스트, 겔, 로션, 시럽, 연고, 함침된 스폰지, 면 제품 형으로서 또는 수성 액체, 비수성 액체, 물 중 오일 에멀젼 또는 오일 중 물 액체 에멀젼 내의 용액 또는 현탁액으로서 포함하는 피부과 또는 점막 허용 가능한 담체에 병합되는 1개 이상의 추가의 활성 또는 불활성 성분을 포함할 수 있다. 이들 국소 조성물은 국소 조성물 또는 전달 장치 내에 병합되는 물 또는 기타 용매 또는 액체 부분에 용해되거나 분산되는 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 포함한다. 피부 경유 경로의 투여는 당업자에게 알려진 피부 투과 강화제를 사용함으로써 강화될 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 그러한 용량 형에 적절한 제형은 여기에 일반적으로 사용되는 부형제, 특히 예컨대 24 시간의 연장된 기간에 걸쳐 약물 흡수를 견디는 예컨대 구조 또는 매트릭스와 같은 수단을 병합한다. 또한 피부 경유 전달은 초음파 영동법과 같은 기술을 통하여 강화될 수 있다.
본 발명의 추가의 베르베린 조성물은 수성 및 비수성 무균 주사 영액을 포함하여 예컨대, 정맥 내로, 근육 내로, 피하로 또는 복막 내로 투여되는 경구 투여용으로 디자인되어 있는데, 이는 많은 기타의 개시된 본 발명과 마찬가지로, 임의로 제형을 포유류 객체의 혈액과 등장시키는 항산화, 완충제, 정균제 및/또는 용질; 및 현탁용제 및/또는 비후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함할 수 있다. 제형은 단위-분량 또는 복합분량 용기 내에 넣을 수 있다. 본 발명의 추가의 조성물 및 제형은 이형 후 경구 투여를 확장시키는 폴리머를 포함할 수 있다. 경구 제조는 그러한 투여를 위한 용액, 분산 또는 에멀젼일 수 있다. 객체 제제는 이형 후 경구 투여를 확장시키는 폴리머 내로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 제형 및 성분은 전형적으로 무균 또는 잘 살균될 수 있는, 생물학적으로 불활성의 및 쉽게 투여될 수 있다. 그러한 폴리머 물질은 약학적 배합 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 경구 제조는 전형적으로 물, 생리 식염수, 균형 염 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 유사체와 같이 약학적 및 생리적으로 허용 가능한, 완충용 제제 및 보존제 및 주사 플루이드를 포함한다. 임시 주사 용액, 에멀젼 및 현탁액은 전에 개시된 종류의 무균 파우더, 그래뉼 및 정제로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 용량 제형은 본 명세서에서 상기한 바와 같은 일일 분량 또는 단위, 일일 부분량 또는 활성 성분의 적절한 분율을 포함하는 것이다.
보다 상세한 실시 상태에서, 본 발명의 조성물은 예컨대, 코아세르베이션 기술에 의하여 또는 계면 폴리머화, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 겔화-미세캡슐 및 폴리(메틸메타실레이트) 미세캡슐 각각에 의하여 제조되는 미세캡슐, 미세입자 또는 미세구 내에서 전달을 위하여 캡슐화된 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물; 콜로이드 약물 전달 계 (예컨대, 리포솜, 알부민 미세구, 미세에멀젼, 나노 입자 및 나노 캡슐) 내; 또는 마크로에멀젼 내를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 어떤 실시 상태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대, 산 첨가 또는 염기 염s of the 상기-개시된 베르베린 화합물 및/또는 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 산 첨가 또는 염기 염을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가 염의 예는 무기 및 유기 산 첨가 염을 포함한다. 적절한 산 첨가 염은 비독성 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 술페이트, 수소 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트 및 수소 포스페이트 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 이에 한정되는 것은 아니지만, 소디움 염, 포타슘 염, 세슘 염 및 유사체와 같은 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 및 유사체와 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 유사체와 같은 유기 아민 염; 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트 및 포르메이트 염과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염과 같은 술폰네이트; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트, 타르트레이트 및 글루코네이트 살드와 같은 아미노산염을 포함한다. 적절한 염기 염은 비독성 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소디움, 아연 및 디에탄올아민 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 방법 및 조성물의 범위 내에서, 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물의 유용한 염 형의 범위를 설명하기 위하여, 베르베린의 염 형의 전형적인 집합을 제조하고 그 용해도를 시험하였다(표 2). 이에 따라 제공되는 신규한 베르베린 염은 본 발명의 추가의 관점을 구체화시키고, 본 명에서의 유용한 베르베린 화합물 및 베르베린 관련 화합물의 폭넓은 집합을 예시한다.
예시적인 베르베린 염
시료 코드 용매 용질의 양(mg) 용매의 양 용해도 순위
1. 시트레이트 증류 물 10 7.5 약간 용해
2. 시스테인 증류 물 10 8.8 약간 용해
3. 아세테이트 증류 물 10 9.0 약간 용해
4. 락테이트 증류 물 10 6.0 약간 용해
5. 나이트레이트 증류 물 10 8.0 약간 용해
6.메탄술포네이트 증류 물 10 1.5 약간 용해
7. 하이드로술페이트* 증류 물 10 1.5 약간 용해
8. 술페이트* 증류 물 10 0.5 약간 용해
9. 살리실레이트 증류 물 10 6.5 약간 용해
10. 옥살레이트 증류 물 10 6.0 약간 용해
11. 포스페이트 증류 물 10 8.0 약간 용해
12. 포르메이트 증류 물 10 8.5 약간 용해
13. 벤조에이트 증류 물 10 7.0 약간 용해
14. 타르트레이트 증류 물 10 7.0 약간 용해
15. 톨루엔술포네이트 증류 물 10 11.0 극히 약간 용해
16. 트리플루오로아세테이트 증류 물 10 7.5 약간 용해
17. 대조군: 하이드로클로릭 증류 물 10 10.0 극히 약한 용해
기타 상세한 실시 상태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 프로드럭을 사용한다. 프로드럭은 활성 모 약물 생체 내에서 이형되는 공유 결합된 담체로 간주된다. 본 발명의 범위 내에서 유용한 프로드럭의 예는 치환기로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 가진 에스테르 또는 아마이드를 포함하고, 이들은 상기한 바와 같은 화합물을 숙신 무수물과 같은 무수물과 함께 반응시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 포함하는 방법 및 조성물이 상기 화합물의 생체 내 대사 생성물을 사용하는 것으로 (객체 전구체 화합물를 투여한 후 또는 대사 생성물 자체의 형태로 직접 투여한 후에 생체 내에 발생됨) 이해될 것이다. 그러한 생성물은 주로 효소 프로세스에 따라, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해, 아마이드화, 에스테르화 및 유사체로부터 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 포유류 객체에 그 대상 생성물을 생성하기에 칭분한 시간의 기간 동안 작용시키는 것을 포함하는 프로세스에 의하여 만들어지는 화합물을 사용하는 본 발명의 방법 및 조성물을 포함한다. 그러한 생성물은 본 발명의 방사 표지된 화합물을 준비하고, 이를 쥐, 생쥐, 기니픽, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에게 검출 가능한 분량으로 경구 투여하며, 오줌, 혈액 또는 기타 생물학적 시료로부터의 그 전환 생성물을 발생시키는 대사에 충분한 시간을 허여하고 이를 분리시킴으로써 확인된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 표지된 (예컨대, 동위원소로 표지된, 형광 표지된 또는 그렇지 않은 경우 종래의 방법을 사용하여 표지된 화합물의 검출을 허용하도록 표지된) 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 고지혈증 및/또는 심혈관 질환의 1개 이상의 증후군을 가지거나 그 위험에 있는 포유류 객체에 (예컨대, 세포, 조직, 기관 또는 개체에) 접촉시키고, 그런 후에 폭넓은 다양한 공지의 분석 및 표지/검출 방법을 사용하여 표지된 화합물의 존재, 위치, 대사 및/또는 결합 상태 (예컨대, LDL 수용체 생리/대사에 포함되는 표지되지 아니한 결합 쌍에의 결합을 탐지함)를 탐지하는 것을 포함하는 포유류 객체의 고지혈증 및/또는 심혈관 질환 또는 증상의 위험 수치, 존재, 경중도 또는 치료 징후을 진단하거나 다른 방식으로 조절하는 진단 조성물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 전형적인 실시 상태에서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자에 의하여 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위 원소로 표지된다. 개시된 화합물에 병합될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각은 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 그런 후에 동위원소로 표지된 화합물은 개체 또는 기타 객체에 투여되고, 종래 기술에 따라 유용한 진단 및/또는 치료 조절 자료를 만들어 상기한 바와 같이 순차적으로 검출시킨다.
도 1은 LDL 수용체 유전자의 프로모터 부분의 도면이다. 3개의 직 반복 서열 및 2개 TATA와 같은 서열은 프로모터 부분과 동일하다. 스테롤의 시스 작용 요소는 반복 서열 2 상에 위치하는 데, 여기서 사이토카인 OM (SIRE)에 관한 조절 요소는 TATA와 같은 서열과 일치한다.
도 2는 베르베린에 의한 조절을 포함하여, LDL 수용체 유전자 발현의 세포 내 조절을 개략적으로 보이는 것이다.
도 3 A 및 B는 베르베린 (A) 또는 베르베린 술페이트 (B)로 처리시키고 24 시간 후 인간 간 BEL-7402 세포에서의 LDLR mRNA 수치의 정성적인 RT-PCR이다.
도 4는 베르베린 15 ㎍/㎖로 처리하고 24 시간 후 BEL-7402 세포의 표면 상에 발현된 LDLR의 단백질 수치 농도를 유체 세포 측정법으로 측정한 것이다.
도 5 A 내지 C는 베르베린으로 처리한 후 햄스터의 혈청 콜레스테롤 (A) 및 LDL (B) 감소 및 시간의 함수로서 나타낸 LDL의 감소 (C) 차트이다
도 6은 베르베린으로 마지막 처리를 하고 4 시간 후 희생된 햄스터의 정성적인 실시간 RT-PCR (A) 및 웨스턴 블럿 (B)에 의하여 측정된 총 LDLR mRNA 및 단백질 추출물의 농도를 나타낸 것이다.
도 7은 HepG2 세포 내의 SREBP2에 모노클로날 항체를 사용하여 SREBP2의 전구체 (P) 및 성숙 (M) 형의 농도를 보여주는 웨스턴 블럿이다.
도 8은 (A) 24 시간 동안 로바스테틴 (Lov) 단독 또는 베르베린 (BBR)과 혼합 처리시킨 HepG2 세포 내의 LDLR 발현을 보여주는 노르턴 블럿 및 (B) 동일 세포의 실시간 RT-PCR 차트이다.
도 9는 GW707 및 온코스테틴 M의 존재 하에 LDLR 프로모터 활성 증가를 보이는 차트이다.
도 10은 (A) 상이한 농도의 액틴마이신 D 존재 하에 베르베린으로 처리시킨 HepG2 세포 내의 LDLR mRNA 농도를 보이는 노르턴 블럿 및 (B) 잔여 LDLR mRNA의 백분율로서 정상화된 LDLR mRNA 신호 플롯이다.
도 11은 LDLR mRNA 3' UTR 및 키메라 Luc-LDLR 3' UTR 구성을 개략적으로 보인다.
도 12는 (A) 대조군 세포 내 및 (B) 대조군으로서 베르베린 또는 디메틸술폭사이드로 처리한 세포의 Luc-LDLR 융합 mRNA 노르턴 블럿 분석이다.
도 13은 ARE 및 UCAU 모티프 (B)의 결손을 포함하는 구성을 개략적으로 보이는 것과 실시간 RT-PCR 분석에 의하여 결정되는 바와 같이 베르베린 처리에 대한 결손 구성을 설명하는 차트이다.
도 14는 (A) Bel-7402 세포 또는 (B) 나타낸 바와 같이 상이한 수치에 관하여 5 ㎍/㎖의 분량의 베르베린으로 미처리 또는 처리된 HepG2 세포 및 (C) 나타낸 농도에서 1시간 동안 처리시킨 HepG2 세포의 웨스턴 블럿으로부터 얻은 세포 단백질의 웨스턴 블럿이다.
이하에서 개시하는 실험은 스테틴과 같은 현재의 고지혈 약물에 의하여 사용되는 것과는 다른 메카니즘을 통하여 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL을 효과적으로 낮출 수 있는, 콜레스테롤 저하 약물로서의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 및 베르베린 유도체 화합물의 신규하고 강력한 용도를 보여준다. 전형적인 실험에서, 인간 간암 기원 세포주로부터의 세포, HepG2를 중국 허브로부터 분리시킨 700 화합물과 함께 24 시간 동안 처리하였다. 그런 후에 RNA를 세포로부터 분리시키고, 반 정성 RT-PCR 분석을 사용하여 LDLR mRNA 분석을 결정하였다. 시험한 화합물 중에서, 베르베린은 LDLR 발현에 있어서 가장 큰 증가를 보였다. 0.5% 지질 단백 고갈 소태아 혈청 또는 스테롤 및 베르베린과 함께 공급되는 혈청을 함유하는 매질 내에서 HepG2 세포 배양 처리를 한 결과 LDLR mRNA 발현에 있어서의 시간 의존성 증가를 확인하였다. 이들 및 추가의 발견은 다음의 실시예의 범위 내에서 확장되고 보다 상세한 설명된다.
실시예 I
고지혈증 중국 햄스터에서의 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 단백질 수치에 관한 베르베르의 영향
치료 2주 전, 국립 백신 및 혈청 연구원(중국 베이징)으로부터 구입한 암컷 중국 햄스터를 고지방 및 콜레스테롤 식이 (10% 라아드, 10% 달걀 노른자 파우더 및 1% 콜레스테롤)로 전환시켰다. 2주 후, 14 마리의 햄스터 군에 복막 주사를 통하여 베르베린 10 mg/kg/일 또는 복막 주사를 통하여 베르베린 20 mg/kg/일, 10일 동안 경구로 베르베린 50 mg/kg/일, 100 mg/kg/일 또는 식염수를 투여시켰다. 단식 4시간 후, 치료 과정 전, 동안 및 후 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 수치를 측정하였다. 치료 과정 후 4시간이 지난 후, 동물을 희생시키고 그들의 간을 분석을 위하여 제거하였다.
표 3에서 보이는 바와 같이, 처리된 동물 모두에 있어서, 베르베린은 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 단백질 수치를 감소시켰다. 10일 치료 후, 베르베린 50/mg/kg/일 분량이 LDL을 26% 감소시키고, 100 mg/kg/일 분량이 LDL을 42% 감소시켰다. 혈청 LDL에서의 감소는 양 분량에서 일 5로 관측되었고, 일 7로 상당하게 되 었다 (도 5).
고지혈증 중국 햄스터에서의 베르베린의 지질 저하 효과
처리 n 콜래스테롤 트리글리세라이드 LDL 단백질
살린 (대조군) 14 6.4±1.0 3.6±0.4 2.8±0.9
베르베린 10mg/kg/일 (복막 주사) 14 4.1±0.7** 2.6±0.3 1.6±0.3**
20mg/kg/일 (복막 주사) 14 3.2±0.5*** 1.7±0.5* 0.9±0.1***
50mg/kg/일 8 3.5±0.5 2.07±0.9
100mg/kg/일 (경구) 14 3.8±0.7** 1.9±0.4* 1.2±0.2**
*P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 (대조군과 비교)
치료가 끝나면, 각 군으로부터 3개 동물을 죽이고, 간 LDLR mRNA 및 단백질 발현을 정성적인 실시간 RT-PCR 및 웨스턴 블럿 분석으로 조사하였다. 실시간 RT-PCR을 위하여, 총 RNA 1㎍으로 42℃에서 30 분간 Superscript II를 사용한 랜덤 프라이머로 역전사를 ABI 프리즘 7900-HT 서열 검출 계 및 Universal MasterMix (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용하여 수행시켰다. LDLR 및 GAPD mRNA 발현 수치는 인간 LDLR 및 GAPD 전처리된 TaqMan 분석 시약 (Applied Biosystems)을 사용하여 결정시켰다. 도 6에서 보이는 바와 같이, LDLR mRNA 및 단백질 수치는 분량에 의존하는 방식으로 베르베린으로 처리된 모든 햄스터에서 상승되었다. 베르베린 100 mg/kg/일로 처리된 햄스터 간에 있어서, mRNA는 3.5배 증가, 단백질은 2.6배 증가하였다.
실시예 II
고지혈증이 있는 인간에 있어서의 베르베린 효과
고지혈증이 있는 인간 환자 (52 남성 및 39 여성)를 무작위로 2개의 군으로분리하고, 3개월간 일일 2회 베르베린 하이드로클로라이드 0.5g (n=63) 또는 위약 (n=28)으로 치료하였다. 3개월 후, 콜레스테롤, 트리글리세리드, HDL 및 LDL의 단식 혈청 농도를 표준 혈액 지질 시험을 사용하여 측정하였다. 간 및 신장 기능 또한 측정하였다. 베르베린으로 치료된 환자들은 베르베린 하이드로클로라이드로 콜레스테롤의 혈청 수치가 18% 낮아지고 (P<0.001), 트리글리세리드는 28% (P<0.001) 및 LDL는 20% (P<0.001) 낮아지는 등, 통계적으로 위약으로 치료된 환자들에 비하여 상당히 낮은 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL 단백질 수치를 보였다. 어떤 참가자는 결과에 영향을 미칠 수 있는 기타 약물을 복용하였기 때문에, 그 결과는 베르베린 치료법 전 또는 과정 동안 약물도 특별한 식이도 하지 않은 참가자들의 자료를 사용함으로써 재분석되었다. 표 4에서 보이는 바와 같이, 베르베린 하이드로클로라이드만을 복용한 환자들의 결과는 콜레스테롤의 혈청 수치가 29% (P< 0.0001), 트리글리세리드가 35% (P<0.0001) 및 LDL가 25% (P<0.0001)로 더욱 상당하게 감소되었다. 베르베린에 대하여 모든 객체은 좋은 내성을 보이고, 1명의 환자를 제외하고는 어떠한 부작용도 관찬되지 아니하였는데, 1명의 환자는 치료 과정 동안 심하지 않은 변비 증상을 보였으며, 이는 일일 2회 0.25 g으로 분량을 감소시킨 후 치료되었다. BBR은 신장 기능을 변화시키지 않지만 (치료된 및 위약 객체에 있어서 크레아틴, 혈액 우레아 질소 및 총 빌리루빈의 측정에 의하여 결정되듯이), 실질적으로 간기능을 개선시켰다-알라닌 아미노트란스아미나아제, 아스파테이트 아미노트란스아미나아제 및 감마 글루타밀 트란스펩티다이제의 수치가 각각 대략 48%, 36% 및 41% 감소. 위약군은 이들 변수에 있어서 어떠한 상당한 변화도 보이지 않았다.
고지혈증 환자에 있어서 베르베린의 지질 저하 효과
베르베른 치료 (3달) 베르베린 군 (n=32) 위약 군 (n=11)
콜레스테롤의 혈청 수지 〉5/2mmol/L 〉5/2mmol/L
콜레스테롤 (mmol/L) 전 5.9±0.7 6.0±0.8
후 4.2±0.9* 5.8±0.6
트리글리세라이드 (mmol/L) 전 2.3±1.8 2.2±0.7
후 1.5±0.9* 2.0±1.0
LDL 단백질 (mmol/L) 전 3.2±0.7 3.7±0.7
후 2.4±0.6*** 3.7±0.8
H이단백질 전 1.1±0.3 1.2±0.5
후 1.1±0.3 1.2±0.4
a 콜레스테롤, 트리트리글리세라이드, HDL-c 및 LDL-c의 기초 자료의 통계 분석은 치료 (p>0.05) 전에 베르베린과 위약 군 간에 어떠한 상당한 차이도 없음을 보였다. ***P<0.0001 치료군 전의 기초 자료와 대비된 바와 같음 (matched t test)
실시예 III
LDLR 발현에 관한 베르베린의 효과
Bel-7402 세포를 베르베린 0, 0.5, 1, 2.5, 5 ㎍/ml 또는 베르베린 술페이트 2.5, 7.5 및 15 ㎍/ml로 처리하였다. 그런 후에 세포를 원신 분리, 세척시키고 LDLR mRNA을 추출시켰다. 그런 후에 스캔 정성적인 RT-PCR을 사용하여 LDLR mRNA 수치를 측정하였다 (도 3A 및 B). 도 3A 및 B에서 보이는 바와 같이, 베르베린 및 베르베린 술페이트 처리는 분량에 의존하는 방식으로 LDLR mRNA 발현을 증가시키고, 5㎍/ml 베르베린은 LDLR mRNA 발현을 2.3 배 증가시킨다. 베르베린은 또한 BEL-7402 세포 표면 상에서 LDLR 단백질 발현을 증가시켰다.
5 ㎍/ml의 베르베린으로 처리된 Bel-7402 세포를 EDTA를 포함하는 세포 제거 완충제로 탈착시키고, 세척, 1 x 106 cells/ml의 농도의 FACS 용액 (0.5% BSA 및 0.02% 소디움 아자이드를 포함하는 PBS)에 재분산시켰다. 그런 후에 세포를 모노클로날 항체와 함께 LDLR (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA)로 1:50의 최종 희석으로 부화시키고, 실온에서 1시간 동안 두었다. 그런 후에 세포를 매치된 동위 원소, 비특정 염색에 대한 대조군으로서, 비특정 생쥐 IgG와 반응시켰다. 그런 후에 세포를 세척, FITC 컨주게이티드 염소 항체로 생쥐 IgG (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, 1:100 희석)를 염색시키고, 형광 세기를 FACS (FACSort, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)으로 분석하였다. 도 4에서 보이는 바와 같이, 베르베린은 세포 표면 LDLR 단백질 발현을 4 차례 증가시켰다.
상기 연구는 베르베린의 혈청 지질 저하 효과가 LDLR 발현의 증가를 통하여 매개된다는 것을 설명한다.
실시예 IV
쥐의 저혈청 지질 수치에 있어서 베르베린과 심바스테틴의 용도
쥐를 10일 간 고지방 고콜레스테롤 (HFHC) 식이로 먹이고, 그런 후에 7개의 군으로 나누었다. 그런 후에 쥐에 25일 동안 경구로 베르베린 또는 심바스테틴 또는 베르베린과 심바스테틴의 조합을 투여하였다. 25일 후, 혈청 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL-c 수치가 측정되었다. 표 5에서 보이는 바와 같이, 베르베린 처리는 쥐에 있어서 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL-c 수치를 상당히 감소시켰고, 트리글리세리드 및 LDL-c 수치를 낮추는데 심바스테틴 보다 더 유효하였다. 심바스테틴 및 베르베린의 조합은 단독으로 사용되는 경우보다 휠씬 더 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL-c 수치를 낮추었다.
쥐에 있어 베르베린과 심바스테틴의 조합 치료
실험군 N 일일 용량 (경구, mg/kg) 총콜레스테롤 (mmol/L) 트리글리세라이드 (mmol/L) LDL-c (mmol/L)
정상 대조군 7 없음 2.6±0.4 1.9±0.6 1.4±0.3
미처리 고지혈증군 7 없음 6.4±0.6 3.2±0.3 2.4±0.3
베르베린 처리군 7 100 3.8±0.5 2.1±0.3 1.2±0.2
심바스테틴 처리군 7 25 3.6±0.4 2.5±0.3 1.4±0.1
베르베린 +심바스테틴군 7 100+25 2.5±0.4 1.6±0.2 1.1±0.2
25일 fn, 혈액 총콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL-c 수치를 검사하였다. 표의 결과는 평균 ± 표준 오차이다.
실시예 V
LDLR mRNA 안전성을 증가시키는 베르베린의 용도
HepG2 세포를 양성 대조군으로서 8시간 동안 베르베린 하이드로클로라이드 또는 GW707와 함께 배양시켰다. 그런 후에 미처리된 세포나 베르베린 또는 GW707로 처리된 세초로부터의 총 세포 용해질을 얻어 웨스턴 블럿으로 분석하였다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, GW70은 실질적으로 SREB-2의 성숙형 양을 증가시키는데, 여기서 베르베린는 어떠한 효과도 나타내지 않았다. 이들 자료는 베르베린이 유효하게 스테틴에 의하여 사용되는 것으로부터의 메카니즘 특징에 의하여 LDLR 발현을 증가시키고, 이 신규한 약물, 그의 관련 약물 및 유도체 화합물이 기타 알려진 항고지혈제 약물에 의한 최소 부작용을 가지는 유용한 항고지혈제 제형 및 방법을 제공할 것이라는 것을 보여준다.
실시예 VI
스테틴 존재 하의 베르베린의 기능
HepG2 세포를 LPDS 매질에서 배양시키고, 그런 후에 24 시간 동안 베르베리과 함게 또는 베르베린 없이 0.5 내지 1 μM 농도에서 로바스테틴으로 미처리시키고, 처리시키거나, 베르베린 단독으로 처리시켰다. 도 8에서 보이는 바와 같이, 베르베린 및 로바스테틴은 LDLR mRNA 발현에 관한 첨가 자극 효과를 가지는데, 이러한 자료는 상기한 본 명세서에 개시된 신규한, 조성물 제제 및 공조 치료 방법의 일반적인 유용성을 나타낸다.
실시예 VII
LDLR 프로모터 활성의 분석
HepG2 세포를 정보 제공 구성 pLDLR234Luc로 감염시키는데, 이는 SRE-1 모티프 및 LDLR 유전자의 사이토카인 온코스테틴 M-유도 전사를 중재하는 스테롤-독립 조절 요소를 포함한다. 감염 후, 세포를 0.5% 지질 단백 제거 소태아 혈청 (LPDS) 또는 LPDS과 콜레스테롤 매질에서 배양시키고, 그런 후에 베르베린, GW707 또는 온코스테틴 M으로 8시간 처리시켰다. 도 9에서 보이는 바와 같이, LDLR 프로모터 활성은 둘다의 배양 조건하에서 GW707 및 온코스테틴 M을 크게 상승시켰다. 베르베린은 어떠한 효과도 보이지 않았고, 또한 이러한 화합물은 항고지혈제 활성을 보이는 기타 공지의 약물과 대비시 LDLR 조절의 상이한 메카니즘을 통하여 수행한다는 것을 보였다.
실시예 VIII
베르베린에 의한 LDLR mRNA의 안정화
HepG2 세포를 배양시키고, 그런 후에 15 시간 동안 단독으로 두거나 베르베린으로 처리하였다. 15시간 후, 액틴마이신 D (5 ㎍/ml)를 0, 20, 40, 60, 90, 120 또는 150 분에 세포에 가하였다. 총 mRNA를 분리시키고, LDLR mRNA 양에 대하여 노르턴 블럿으로 분석하였다. 도 10에서 보이는 바와 같이, 베르베린은 LDLR 전사 전환율을 대략 3배 정도 연장시켰다. 반대로, HMG-CoA 환원 효소의 mRNA 안전성은 베르베린에 의하여 변경되지 아니하였다.
실시예 IX
HepG2 세포의 감염
LDLR 3'UTRDML 3개 연속 부위를 SV40 폴리아데닐레이션 신호 전에 Luc 코딩 서열의 3 말단에서 거대 세포 바이러스 프로모터 추진 Luc 플라스미드 (pLuc) 내로 삽입시켰다. 와일드 타입 Luc 정보 제공 플라스미드 pLuc를 pcDNA3.1/Zeo(+)의 Hindi III 및 Xba 사이트 내로 Luc cDNA를 주입시킴으로써 구성시켰다. LDLR 3/UTR의 첨가는 주형으로서 XbaI-tailed 프라이머 및 pLDLR3을 사용하여 LDLR mRNA의 2.5kb 3'UTR의 상이한 부분을 PCR 증폭시킴으로써 달성되었다. 와일드 타입 pLuc 및 the 키메라 플라스미드 pLuc-UTR-2, UTR-3 및 UTR-4를 HepG2 세포 내에 감염시켰다 (도 11). 배양 접시에서 키운 세포를 키메라 플라스미드로 일과성으로 감염시켰다. 감염시키고 24시간 후, 세포를 트립신화시키고, 각 플라스미드 감염에 관하여 2개의 접시로 동일하게 다시 키웠다. 밤새 부화시킨 후, 1개의 접시를 용매 대조군으로서 디메틸술폭사이드로 처리시키고, 다른 1개의 접시는 8 시간 동안 베르베린으로 처리시켰다. Luc-LDLR 융합 전사의 존재를 탐지하기 위하여, PCR 반응을 주형으로서 pGL3-베이직을 사용하여 Luc 코딩 부분의 550 염기 쌍 부위를 5'프라이머 Luc-2up (5'-GCTGGAGAGCAACTGCARAAGGC-3')(SEQ ID NO:1) 및 3'프라이머 Luc-2lo (5'-GCAGACCAGTAGATCCAGAGG-3')(SEQ ID NO:2)으로 증폭시켜 수행하였다. PCR 부위는 32P로 표지시키고, Luc mRNA 및 Luc-LDLR 3'UTR 키메라 융합의 발현을 측정하기 위하여, 노르턴 블럿 분석에서 사용하였다. 도 12에서 보이는 바와 같이, UTR-2 및 UTR-3 서열의 포함물은 이들 군의 범위 내에서 불안정화 결정 인자의 존재를 보이면서 Luc mRNA의 발현 수치를 대략 3-4배 감소시켰으며, 여기서, Luc mRNA 수치는 UTR-4과 함께 융합시킴으로서만 적당하게 감소되었다. 베르베린은 LucUTR-3과 Luc-UTR-4 또는 와일드 타입에 영향을 미치지 않은 체 Luc-UTR-2 mRNA의 수치를 2.5배 증가시켰다. 이것은 베르베린이 이종 유래 Luc-LDLR 전사의 mRNA 안전성에 영향을 미치고, LDLR 3'UTR (nt 2677-3582)의 5 근위 부분에 존재하는 정규 서열을 통하여 안정화가 중재된다는 것을 설명한다.
실시예 X
베르베린 매개 LDLR mRNA 안정화에서 ARE 및 UCAU 모티프의 역할 결정
ARE 결손 구성을 만들기 위하여, 주형으로서 pLuc/UTR-2을 사용하여 사이트-직접 돌연변이에 의하여 ARE3을 삭제하여 nt 3,384의 Apa 사이트를 발생시키고, ARE2를 삭제하고 nt 3,334의 Apa1 사이트를 발생시켰다. 변이 플라스미드를 Apa1으로 절단시켜 ARE-연결 부분을 제거하고, 그런 후에 잔존하는 벡터를 UTR-2의 5'근위 부분에서 릴리게이트(religate)시킨다. UCAU 모티프 결손을 만들기 위하여, nt 3.062-3,324의 내부 결손에 관한 2개의 SacII 사이트를 주형으로서 UTR-2를 사용하여 발생시킨다. 모든 구성은 서열화되고, 올바른 클론은 더 연장되어 플라스미드 DNA를 분리시킨다. 이들 구성 및 베르베린 반응 와일드 타입 구성은 HepG2 세포 내로 감염되었다. 키메라 Luc 전사에 관한 베르베린의 효과는 정성적인 실시간 RT-PCR 분석을 사용하여 Luc mRNA를 측정함으로써 결정된다. ARE3 부분의 결손은 베르베린 자극의 부분적인 손실을 낳고, ARE3 및 ARE2 둘다의 결손은 베르베린에 반응하지 않는 구성을 낳는다. 또한, Luc 전사에 관한 베르베린의 안정화 효과는 UCAU 모티프를 삭제시킴으로써 제거되었다 (도 13).
실시예 XI
베르베린에 의한 MEK1-ERK 경로의 활성
HepG2 또는 Bel-7402 세포를 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 8 및 24 시간 베르베린으로 처리시키고, 활성화된 (인함유) ERK만을 인식하는 항항체를 사용한 웨스턴 블럿에 의하여 활성화된 ERK 수치를 시험하였다. 간암 세포주 둘다에서, 베르베린은 ERK를 빠르게 활성화시키고, ERK 활성의 역학은 베르베린에 의한 LDLR 발현의 상향 조절을 선도시켰다 (도 14A 및 B). 또한, 베르베린의 활성은 분량에 의존적이다 (도 14C). 이들 자료는 ERK 경로의 활성이 LDLR 전사의 베르베린 매개 안정화에서 필요 요건이라는 것을 나타낸다.
실시예 XII
베르베린의 약동학
건강한 인간 지원자에게 베르베린 300 mg을 경구로 투여시켰다. 혈액 시료를 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 12 및 24 시간에 뽑고, HPLC로 베르베린 농도를 평가하였다. 혈액 농도 곡선은 3P87 약동학 소프트웨어 프로그램 (Chinese Pharmacological Association, China)으로 분석하였다. 1개의 구획 모델을 사용하여, 중간 약동학 변수 추정치는 (범위) 다음과 같았다: 피크 시간: 티피킹: 2.37 시간, 피크 농도: Cmax: 394.7ηg/ml, 소멸 반감기: T1/2: 2.91 시간, 곡선 아래 면적 AUC: 2799.0㎍/L h, 청소율 CL: 130.5L/h. 평균 약물 유지 시간은 32.63 시간이었다.
평행 동물 모델 연구에서, 4마리의 개 (비글) 객체에게 경구로 베르베린 45 mg/kg을 주었다. 약물의 혈청 농도는 투여 후 2 및 3시간에 HPLC로 결정시켰다. 농도가 10 ηg/ml의 최소 검출 한계 이하임을 제시하는 탐지 스펙트럼 피크가 없었다. 베르베린 280mg/kg이 투여된 1마리의 개는 2시간 후 31.4 ηg/ml, 투여하고 3시간 후 22.6 31.4 ηg/ml농도를 보이는 베르베린 피크를 보였다. 베르베린을 계에서 제거시킨 후, 동일한 개에게 베르베린 700 mg/kg을 투여시키고, 혈액 시료를 투여 후 2, 3, 5, 7, 9 및 24 시간에 뽑은 결과는 각각 21.51, 44.89, 49.54, 36.35, 27.83 및 16.01 ηg/ml이다.
4마리의 비글의 정맥 내에 베르베린 100 mg/kg을 주입시켰다. 2개 구획 모델을 사용하여, 약동학 변수 추정치는 다음과 같았다: 소멸 반감기 T1/2B는 12.59 ± 8.83 시간. 곡선 아래 면적 AUC는 1979.31 ± 1140.31 ㎍/h.L; 혈액 청소율: CL은 60.70 ± 24.38L/시간.
추가의 평행 동물 모델 연구에서, 3H-베르베린을 5 마리 토끼에게 정맥 내로 투여시키고 (25MBq/kg) 및 정맥 내를 통하여 4 마리 토끼에게 방울주입시켰다(46.25Mbq/kg). 혈액 0.1ml를 여러 다양한 시간에 제거시키고 방사 방출을 측정하였다. 2개 군에 관한 약동학 변수 추정치는 다음과 같았다: T1/2는 각각: 1.41 ± 0.16 시간, 1.03 ± 0.11 시간 및 T1/2는 각각: 35.3 ± 1.3 시간, 35.8 ± 2.0 시간, Vd은 각각 20 ± 3L/kg 및 22.1 ± 1.7L/kg.
베르베린 50mg/kg을 6마리 토끼에게 위 주입을 통하여 투여시켰다. 혈청 시료를 투여 후 여러 다양한 포인트에 뽑고, 약물 농도를 측정하기 위하여 RP-HPLC을 사용하였다. 혈액 약물 농도-시간 자료는 3P87 약동학 소프트웨어 프로그램 (Chimese Pharmacological Association, China)을 사용하여 측정하였다. 자동 피팅을 사용하여, 토끼 베르베린 약동학 모델이 1개의 구획 개방 모델과 매치된다는 것을 발견하였다. 주요한 약동학 변수는 다음과 같다: 피크 시간 티피크: 0.63 ± 0.25시간, 피크 농도 Cmax: 92.72 ± 50.89 ηg/ml, 소멸 반감기: T1/2β 3.11 ± 0.58시간, 곡선 아래 면적, AUC: 491.7 ± 295.5 ㎍ h/L. 결과는 베르베린이 유효 농도에 도달하도록 빠르게 흡수될 수 있다는 것을 나타낸다.
토끼 혈액 단백질 결합율은 38 ± 3% (XD ± S, n=6)의 비율의 시험관 내 투석에 의하여 측정되었다.
추가의 동물 모델 연구에서, 쥐의 꼬리 정맥에 3H-베르베린 (135LBq/10g)을 주입하였다. 조직 방사 방출을 투여후 5분 내지 2시간 측정되었고, 다음과 같은 가장 높은 농도로부터 가장 낮은 농도의 베르베린 농도 분배를 보였다: 폐>간>신장>비장> 심장>창자>위>뇌.
동물 모델 연구의 최종 시리즈에서, 쥐에게 경구로 3H-베르베린을 투여하였다. 투여하고 48시간 후, 베르베린의 존재는 배출물을 시험하여 확인하였다. 2.7%의 경구 분량이 오줌에서 측정되었고, 86%의 경구 분량이 대변물에서 측정되었다.
쥐에게 정맥 내로 베르베린 (9.25MBq/kg)을 투여시켰가. 쥐 오줌 및 대변 분비물의 6일 축적을 측정하여 베르베린의 존재를 확인하였다. 73%의 베르베린의 정맥 내 분량이 물질대사된 및 비물질대사된 형 둘다의 축적된 오줌에서 발견되었다. 10.9%의 정맥 내 분량은 대변물에서 발견되었다.
3 마리 쥐에게 정맥 내로 베르베린 (9.25MBq/kg)을 투여시켰다. 24시간 후, 쓸개 분비물을 모아서 베르베린의 존재를 확인하였다. 쓸개 분비물 내에는 베르베린이 10.1 ± 0.9% (x ± SD, n=3)있었다.
실시예 XIII
베르베린의 독성 분석
쥐에게 경구로, 피하 주사, 복막 주사 및 정맥 내 주사를 통하는 것을 포함하여 여러 다양한 기술로 베르베린을 투여시켰다.
쥐에 있어서, 독성은 LD50>15000mg/kg의 경구 분량으로 달성되었다. 피하 주사를 통한 독성은 LD50 7970-10690mg/kg이었다. 복막 주사를 통한 독성은 LD50=138.1-146.2mg/kg이었고베르베린이 정맥 내 주사를 통하여 투여되는 경우에는 LD50 46.2-63.3 mg/kg이었다.
쥐에서, 독성은 LD50> 29586-4500 mg/kg의 경구 분량으로 달성되었다. 피하 주사를 통한 독성은 LD50 13.9-20 mg/kg이었다. 복막 주사를 통한 독성은 LD50 30-32.2 mg/kg이고 정맥 매 주사를 통한 독성은 LD50 7.6-10.2 mg/kg이었다.
장기간 독성 결정을 위하여, 쥐에게 182일 동안 경구로 베르베린 300mg/kg을 투여시켰다. 혈액 시험, 혈액 생화학, 오줌 분석 또는 조직 병리학에서 비정상적인 것은 발견되지 않았다.
기형학 가능성을 분석하기 위하여, 임신한 쥐에게 경구로 임신 초지 7일 부터 7일간 연속하여 베르베린을 일일분량 30-480 mg/kg으로 투여시켰다. 쥐에게 임신 초기 9일 부터 7일 동안 베르베린을 투여시켰다. 어떠한 출생상의 결점도 나타나지 않았다.
실시예 XIV
베르베린 및 로바스테틴을 사용하는 전형적인 조합 치료법
상기 기술에 따라, 전형적인, 2차 항고지혈증제와 조합하여 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 사용하는 조합 약물 치료법은, 쥐 모델 객체에서 베르베린 및 전형적인 스테틴, 로바스테틴을 사용하는 것으로 설명되었다. 이러한 연구 과정은 전술한 실시예의 것과 일치하고, 아래의 표 6에서 제공된다.
공조 치료 요법에서 베르베린과 로바스테틴의 조합 항고지혈증 효능
처리 콜레스테롤 일 0 콜레스테롤 일 15 LDL 일 0 LDL 일 0 쥐의 수 P수치
정상 식이 1.35 1.30 0.8 0.85 5
고지방 식이 3.6 3.5 2.2 2.1 9
고지방 식이 및 베르베린 (10mg/kg/일) 3.65 2.75 2.25 1.7 9 〈 0.05
고지방 식이 및 로바스테틴 (10mg/kg/일) 3.6 2.7 2.15 1.62 9 〈 0.05
고지방 식이 및 베르베린 + 로바스테틴 3.8 2.6 2.3 1.55 11 〈 0.01
일 0은 미처리된 쥐를 나타낸다.
일 15는 15일간 처리된 쥐를 나타낸다.
전술한 자료는 상기 본 명세서의 기술에 따라, 2차 항고지혈증제와 함께 공조 치료 프로토콜에서 사용되는 전형적인 베르베린 화합물의 조합 유효성을 보인다.
전술한 발명은 이해를 분명히 하기 위하여 실시예를 통하여 상세하게 설명되었지만, 제한이 아니라 설명으로서 제시된 첨부 청구항의 범위 내에서 어떠한 변화 및 변형이 가해질 수 있음은 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 문맥에서 상세한 설명의 경제성을 위하여 전술한 개시 범위 내에서 여러 다양한 문헌 및 기타 참고 문헌이 인용되었다. 이들 참고 문헌은 각각 모든 목적에 부합하도록 그 전체로서 본 명세서에 병합되어 있다. 그러나, 본 명세서에 개시된 여러 다양한 문헌들은 본 출원의 출원일 전에 개시되었기에 병합되어 있고, 발명자들은 선행 발명에 의한 그와 같은 개시에 대하여 선행하는 권리를 보존함을 명심해야 한다.
Figure 112007029253956-PCT00008
Figure 112007029253956-PCT00009
Figure 112007029253956-PCT00010
Figure 112007029253956-PCT00011
Figure 112007029253956-PCT00012
Figure 112007029253956-PCT00013
Figure 112007029253956-PCT00014
Figure 112007029253956-PCT00015
Figure 112007029253956-PCT00016
Figure 112007029253956-PCT00017
<110> INSTITUTE OF MEDICINAL BIOTECHNOLOGY, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA <150> CN200410078150.0 <151> 2004-09-17 <150> CN200410095066.X <151> 2004-11-23 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <400> 1 gctggagagc aactgcaraa ggc 23 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <400> 2 gcagaccagt agatccagag g 21 <210> 3 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 3 atcaccccac 10

Claims (109)

  1. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 항고지혈증에 대한 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 객체의 고지혈증의 예방 및 치료 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00018
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 고지혈증 또는 기타 심혈관 질환이나 그 관련 증후군 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위하여, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 조성물 제제 또는 공조 치료 요법에 유효한 2차 항고지혈제 또는 기타 보조 치료제를 상기 객체에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 베르베린의 투여와 동시, 그 전 또는 그 후에 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제를 공조 투여 프로토콜 중인 상기 객체에 투여하는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 섭취 억제제; HMG-CoA 환원 효소 억제제 또는 스테틴을 포함하는 콜레스테롤 생합성 억제제; HMG-CoA 합성 효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제 및 스쿠알렌 합성 효소 억제제; 멜린아마이드를 포함하는 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염; 니아신아마이드; β-시토스테롤 및 이지티미브를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함하는 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질을 포함하는 피브레이트; 비타민 B6 및 그의 약학적으로 허용 되는 염; 시아노코발라민 및 하이드로소코발라민을 포함하는 비타민 B12; 비타민 B3; 비타민 C, 비타민 E 및 베타카로틴을 포함하는 항산화 비타민; β 블로커; 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 엔지오텐신 전환 효소 억제제, 레닌 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하는 혈소판 응집 억제제; 에스트로겐을 포함하는 호르몬; 인슐린; 이온 교환 수지; 오메가-3 오일; 벤플루오렉스; 에틸 이코사펜테이트; 암로디핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 스테틴 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 스테틴 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴, 플루바스테틴, 로수바스테틴, 피타바스테틴 또는 아토르바스테틴인 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 섭취 억제제 또는 콜레스테롤 생합성 억제제인 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이 효소 (ACAT) 억제제는 멜린아마이드 또는 프로부콜인 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 흡수 억제제인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 β-시토스테롤 또는 이지티미브인 것인 방법.
  13. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 음이온 교환 수지인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 음이온 교환 수지는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 또는 디알킬아미노알킬 유도체인 것인 방법.
  15. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 피브레이트인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 피브레이트는 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브 레이트 또는 젬피브로질인 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 운동, 다이어트 조절 또는 외과 수술로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가의 치료 처리를 받도록 객체에게 충고 또는 관여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  18. 제3항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 허브에서 유래된 생성물 또는 추출물인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 허브에서 유래된 생성물 또는 추출물은 커큐민, 구구리피드, 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 어유, 녹차, 카르니틴, 크롬 조효소 Q10, 비타민 C, 베타카로틴, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀 및 로얄 젤리로 이루어지는 군으로부터 얻거나 선택되는 것인 방법.
  20. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 항고지혈증에 대한 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 객체의 고지혈증에 기인하는 심혈관 질환 또는 증상의 1개 이상의 증후군의 예방 및 치료 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00019
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 심장 혈관 질환 또는 증상의 1개 이상의 증후군은 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍, 뇌동맥 경화증, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 고혈압, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 또는 황색종을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 항고지혈증에 대한 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물 약 10 내지 약 1500 mg을 함유하는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 항고지혈증에 대한 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물 약 20 mg 내지 약 1000 mg을 함유하는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 항고지혈증에 대한 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물 약 25 mg 내지 약 750 mg을 함유하는 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 항고지혈증에 대한 유효량은 1일 베르베린 약 50 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 항고지혈증에 대한 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 200 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 175 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 베르베린의 투여는 상기 객체의 LDL 수치를 약 130 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 LDL 수치를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 150 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 hs-CRP를 약 2.0 mg/L까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 hs-CRP를 약 0.5 mg/L 내지 약 2.0 mg/L까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  36. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 항고지혈증에 대한 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 감소 또는 예방하기 위하여 포유류 객체의 고지혈증을 조절하는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00020
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  37. 제36항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 방법은 죽상 경화증, 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 중풍, 뇌동맥 경화증, 고혈압, 심근 경색증, 뇌 경색증, 풍선 혈관 성형술에 따른 재협착, 간헐성 파행, 이상 지질혈증 식후 지질혈증 또는 황색종으로부터 선택되는 상기 객체의 1개 이상의 증후군, 질환 또는 증상을 감소 또는 예방하 는 데 효과적인 것인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 고지혈증은 상기 객체의 1차 또는 2차 고지혈증과 관련되는 것인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 고지혈증은 상기 객체의 가족 고킬로미크론혈증, 가족 고콜레스테롤혈증, 가족 복합 고지혈증, 가족 이상 베타 지질 단백혈증, 가족 고트리글리세리드혈증, 가족 결손 아포지 단백 B-100, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 요독증, 콩팥 증후군, 말단 비대증, 폐쇄 간질환 또는 이상 단백혈증과 관련된 것인 방법.
  41. 제36항에 있어서, 고지혈증은 상기 객체의 경구 피임제, 글루코코르티코이드 또는 항고혈압제의 이전 또는 현재의 사용과 관련된 것인 방법.
  42. 제36항에 있어서, 고지혈증은 상기 객체의 유해한 식이 습관과 관련된 것인 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 200 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 175 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 130 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  46. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 LDL 수치를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  47. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 150 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  48. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  49. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 hs-CRP를 약 2.0 mg/L까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  50. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 hs-CRP를 약 0.5 mg/L 내지 약 2.0 mg/L까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 방법.
  51. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 객체의 심혈관 질환의 1개 이상의 증후군의 치료 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00021
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  52. 제51항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 1개 이상의 증후군은 호흡 촉박증, 흉통, 다리 통증, 피곤증, 착란증, 시각 변병, 혈뇨, 비혈증(nosebleed), 불규척성 심박증, 균형 또는 협응 상실증, 쇠약증 및/또는 현기증을 포함하는 것인 방법.
  54. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 항고지혈에 유효한 양을 함유하는, 포유류 객체의 고지혈증을 예방 또는 완화시키는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00022
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  55. 제54항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 또는 베르베린 베타인인 것인 조성물.
  57. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 항고지혈에 유효한 양 및 심혈관 질환 치료에 유용한 2차 항고지혈제 또는 기타 보조 치료제를 함유하는, 포유류 객체의 고지혈증을 치료 또는 예방하는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00023
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  58. 제57항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 섭취 억제제; HMG-CoA 환원 효소 억제제 또는 스테틴을 포함하는 콜레스테롤 생합성 억제제; HMG-CoA 합성 효소 억제제; 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제 및 스쿠알렌 합성 효소 억제제; 멜린아마이드를 포함하는 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염; 니아신아마이드; β-시토스테롤 및 이지티미브를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체를 포함하는 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질을 포함하는 피브레이트; 비타민 B6 및 그의 약학적으로 허용되는 염; 시아노코발라민 및 하이드로소코발라민을 포함하는 비타민 B12; 비타민 B3; 비타민 C, 비타민 E 및 베타카로틴을 포함하는 항산화 비타민; β 블로커; 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 엔지오텐신 전환 효소 억제제, 레닌 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하는 혈소판 응집 억제제; 에스트로겐을 포함하는 호르몬; 인슐린; 이온 교환 수지; 오메가-3 오일; 벤플루오렉스; 에틸 이코사펜테이트; 암로디핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 스테틴 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 것인 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 스테틴 또는 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴, 플루바스테틴, 로수바스테틴, 피타바스테틴 또는 아토르바스테틴인 것인 조성물.
  62. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 섭취 억제제 또는 콜레스테롤 생합성 억제제인 것인 조성물.
  63. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 전이 효소 (ACAT) 억제제인 것인 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이 효소 (ACAT) 억제제는 멜린아마이드 또는 프로부콜인 것인 조성물.
  65. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 콜레스테롤 흡수 억제제인 것인 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 β-시토스테롤 또는 이지티미브인 것인 조성물.
  67. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 음이온 교환 수지인 것인 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 음이온 교환 수지는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람 또는 디알킬아미노알킬 유도체인 것인 조성물.
  69. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 피브레이트인 것인 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 피브레이트는 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 또는 젬피브로질인 것인 조성물.
  71. 제57항에 있어서, 2차 항고지혈제 또는 보조 치료제는 허브에서 유래된 생성물 또는 추출물인 것인 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 허브에서 유래된 생성물 또는 추출물은 커큐민, 구구리피드, 마늘, 비타민 E, 콩, 수용성 섬유, 어유, 녹차, 카르니틴, 크롬 조효소 Q10, 비타민 C, 베타카로틴, 포도 씨 추출물, 판토틴, 붉은 효모 쌀 및 로얄 젤리로 이루어지는 군으로부터 얻거나 선택되는 것인 조성물.
  73. 제57항에 있어서, 베르베린의 투여는 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 200 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  74. 제57항에 있어서, 베르베린의 투여는 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 175 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  75. 제57항에 있어서, 베르베린의 투여는 상기 객체의 LDL 수치를 약 130 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  76. 제57항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 LDL 수치를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  77. 제53항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 150 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  78. 제57항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 트리글리세리드를 약 20 mg/dL 내지 약 50 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  79. 제57항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 hs-CRP를 약 2.0 mg/dL까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  80. 제57항에 있어서, 베르베린의 투여는 상기 객체의 hs-CRP를 약 0.5 mg/L 내지 약 2.0 mg/L까지 낮추는 항고지혈 효과가 있는 것인 조성물.
  81. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 유효량 및 심혈관 질환 치료에 유용한 2차 항고지혈제 또는 기타 보조 치료제를 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 객체에서의 LDLR 발현을 조정하는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00024
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아 미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  82. 제81항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메 틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 상기 포유류 객체는 포유류 세포, 포유류 세포 배양, 포유류 조직, 포유류 조직 체외 이식, 포유류 기관, 포유류 기관 체외 이식 또는 포유류 개체로부터 선택되는 것인 방법.
  84. 베르베린이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 유효량을 증가시키는 LDLR를 함유하는, 포유류 객체 내에서의 LDLR 발현을 증가시키는 조성물.
  85. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭, 베르베린 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 LDLR 유효량을 함유하는, 포유류 세포, 조직, 기관 또는 개체에서의 LDLR 발현을 증가시키는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00025
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  86. 제85항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 조성물.
  87. 제85항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베 린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  88. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭, 베르베린 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 세포, 조직, 기관 또는 개체에서의 LDLR 안전성을 증가시키는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00026
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  89. 제88항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br 로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  91. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭, 베르베린 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 LDLR 안정화 양 을 함유하는, 포유류 세포, 조직, 기관 또는 개체에서의 LDLR 안전성을 증가시키는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00027
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  92. 제91항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되 고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 조성물.
  93. 제91항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아 노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  94. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭, 베르베린 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 ERK 활성 조정 유효량을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 세포, 조직, 기관 또는 개체로부터 선택되는 포유류 객체에서의 ERK 활성을 조정하는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00028
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  95. 제94항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부 터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베 린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  97. 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물이나 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭, 베르베린 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 대장체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 프로드럭의 콜레스테롤을 낮추는데 유효한 양을 포유류 객체에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 세포, 조직, 기관 또는 개체로부터 선택되는 포유류 객체에서의 콜레스테롤을 낮추는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112007029253956-PCT00029
    여기서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13은 각각 독립적으로, 집합적으로 또는 조합하여, 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴, 아로일, 아랄킬, 니트릴, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 카르복시, 알카노일아미노, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로사이클로기로부터 선택된다.
  98. 제97항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되고; R2는 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되며; R3은 H, 메틸, 에틸, 메텐으로부터 선택되고; R4는 메틸, 에틸, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택되며; R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고; R9는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R10은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되고; R11은 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br로부터 선택되며; R12는 메틸, 에틸, 하이드록실, Cl, Br 로부터 선택되고; R13은 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2 디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸 및 1-메틸-2에틸프로필로부터 선택되는 치환기를 포함하여 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬로부터 선택되는 것인 방법.
  99. 제97항에 있어서, 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물은 베르베린 술페이트, 베르베린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 팔마틴 클로라이드, 옥시베르베린, 디하이드로베르베린, 8-시아노디하이드로베르베린, 테트라하이드로베르베린 N-옥사이드, 테트라하이드로베르베린, N-메틸테트라하이드로베르베리늄 아이오다이드, 6-프로토베르베린, 9-에톡시카르보닐 베르베린, 9-N,N-디메틸카르바모일 베르베린 및 12-브로모 베르베린, 베르베린 아자이드 및 베르베린 베타인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  100. 제97항에 있어서, 2차 콜레스테롤 저하제를 상기 객체에게 투여하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  101. 제100항에 있어서, 2차 콜레스테롤 저하제는 상기 객체에게 상기 베르베린과 의 복합 제형으로 투여되는 것인 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 베르베린의 투여와 동시, 그 전 또는 그 후에 2차 콜레스테롤 저하제를 공조 투여 프로토콜 중인 상기 객체에 투여하는 것인 방법.
  103. 제100항에 있어서, 2차 콜레스테롤 저하제는 원형질 HDL-상승제, 콜레스테롤 생합성 억제제, HMG-CoA 환원 효소 억제제, HMG-CoA 합성 효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시화 효소 억제제, 스쿠알렌 합성 효소 억제제, 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이 효소 억제제, 니아신아마이드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 음이온 교환 수지, 호르몬, 인슐린, 피브레이트, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 B3, 항산화 비타민, β블로커, 엔지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제, 엔지오텐신-전환 효소 억제제, 레닌 억제제, 혈소판 응집 억제제, 이온 교환 수지, 오메가-3 오일, 벤플루오렉스 또는 콜레스테롤-섭취 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
  104. 제100항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 약 20 mg 내지 약 1500 mg 함유하는 것인 방법.
  105. 제100항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베 르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 약 25 mg 내지 약 750 mg 함유하는 것인 방법.
  106. 제100항에 있어서, 상기 콜레스테롤 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 약 50 mg 내지 약 500 mg 함유하는 것인 방법.
  107. 제100항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하 유효량은 1일 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물을 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 것인 방법.
  108. 제100항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 200 mg/dL까지 낮추는 효과가 있는 것인 방법.
  109. 제100항에 있어서, 상기 화학식 I의 베르베린 화합물, 베르베린 관련 화합물 또는 베르베린 유도체 화합물의 유효량을 투여하는 것은 상기 객체의 총콜레스테롤을 약 175 mg/dL까지 낮추는 효과가 있는 것인 방법.
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