CN105560232B - 一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途，涉及复方药物领域。该药物组合物具有单位剂量中小檗碱和辛伐他汀的用量少，小檗碱与辛伐他汀可产生协同降糖作用等特点。
Description
技术领域
本发明涉及复方药物领域中的一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途。
背景技术
盐酸小檗碱，分子式：C20H18ClNO4·2H2O分子量：407.85。盐酸小檗碱又名盐酸黄连素，属于原小檗碱型生物碱中的异喹啉类生物碱，在我国传统用药中盐酸小檗碱具有悠久应用历史，是从毛莨科黄连属植物黄连的根状茎及其它药用植物中提取的主要有效成分,具有广谱抗菌作用,目前临床上主要用于肠道感染与腹泻的治疗,其疗效确切,副作用较少。现代药理学研究证实盐酸小檗碱除具有调节消化道菌群失调作用外，还具有降血糖、降血脂、抗血小板聚集、抗心律失常、改善充血性心力衰竭等药理作用。各种临床的Ⅱ型糖尿病及高脂血症病例治疗报告显示，盐酸小檗碱具有显著的降血糖、改善糖尿病并发症及降血脂的药理作用和确切的临床疗效。
辛伐他汀是临床上常用的经典降血脂药物，分子式为：C25H38O5，分子量为：418.57。本品为HMG-CoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)。口服吸收后的水解产物辛伐他汀酸在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶----羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95% 可与血浆蛋白结合。研究发现，辛伐他汀能降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，中度降低血清甘油三酯和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。临床用于对高胆固醇血症(包括原发性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症)的治疗。本品还可以用于冠心病的防治，减少冠心病的死亡危险性)减少非致死性心肌梗死的危险性)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性等，是目前国际上最流行的调血脂药物。
但是小檗碱用于降血糖、降血脂的每日人用剂量较大，常常需要达到每人每日1500mg以上，服用不便。因此，研制开发一种低剂量小檗碱药物组合物是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途，该药物组合物具有单位剂量中小檗碱和辛伐他汀的用量少，小檗碱与辛伐他汀可产生协同降糖作用等特点。
本发明的目的是这样实现的：一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，所述药物组合物中，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-3.5:1；所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-3:1；所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-2.5:1，优选的所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-2.25:1，更优选的所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1.5:1-2.25:1；单位剂量的所述药物组合物中，所述小檗碱的含量为10-300mg；单位剂量的所述药物组合物中，所述小檗碱的含量为11.25-200mg，优选的所述小檗碱的含量为11.25-100mg；所述的小檗碱选自小檗碱、小檗碱盐酸盐、小檗碱硫酸盐；所述的药物组合物用于预防或治疗糖尿病或高血脂症；所述的药物组合物为通过口服给药的药物组合物。所述的药物组合物选自片剂、胶囊剂、口服溶液剂、散剂、颗粒剂；一种小檗碱和辛伐他汀在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用；所述的糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
本发明的要点在于提供了一种一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途，其原理是：（1）相比于小檗碱和辛伐他汀各自单独给药，小檗碱和辛伐他汀联合给药后，小檗碱血药浓度明显提高，辛伐他汀浓度稍有提升，相比之下，小檗碱变化更加明显；（2）小檗碱和辛伐他汀联合给药后产生了协同的降糖效果。
一种小檗碱与辛伐他汀的药物组合物及其用途与现有技术相比，该药物组合物具有用于降糖等用途时小檗碱和辛伐他汀的用量少、服用顺应性好等优点，将广泛的应用于药物制剂及其应用领域中。
附图说明
图1为小檗碱单用及小檗碱与辛伐他汀合用时小檗碱的药时曲线图。
图2为辛伐他汀单用及小檗碱与辛伐他汀合用时辛伐他汀酸的药时曲线图。
图3为辛伐他汀单用及小檗碱与辛伐他汀合用时辛伐他汀的药时曲线图。
具体实施方式
实施例一
盐酸小檗碱-辛伐他汀联合用药药动学考察
1、药液配制
1.1 小檗碱混悬液：称取定量的盐酸小檗碱，置于0.5 %的CMC-Na水溶液中，搅拌使分散均匀，得盐酸小檗碱样品混悬液。
1.2 辛伐他汀混悬液：称取定量的辛伐他汀，置于0.5 %的CMC-Na水溶液中，搅拌使分散均匀，得辛伐他汀样品混悬液。
2、实验设计方案
2.1 辛伐他汀对照组
体重为220±20 g的SD雌性大鼠6只，实验前禁食至少12 h，自由饮水。灌胃给予辛伐他汀混悬液，给药剂量为40 mg/kg，在给药后10 min，20 min，30 min，45 min，1，2，3，4，6，8，12，24，36，48h后眼眶取血300μl ，置肝素化的离心管中，经离心，取上清液转移至干净离心管中，-20 ℃冷冻保存。
2.2 BBR对照组
体重为220±20 g的SD雌性大鼠6只，实验前禁食至少12 h，自由饮水。灌胃给予小檗碱混悬液，给药剂量为90 mg/kg，在给药后10 min，20 min，30 min，45 min，1，2，3，4，6，8，12，24，36，48h后眼眶取血300μl，置肝素化的离心管中，经离心，取上清液转移至干净离心管中，-20 ℃冷冻保存。
2.3 BBR -辛伐他汀联合给药组
体重为220±20 g的SD雌性大鼠6只，实验前禁食至少12 h，自由饮水。分别灌胃给予盐酸小檗碱和辛伐他汀混悬液，给药剂量分别为90 mg/kg和40 mg/kg，在给药后10 min，20 min，30 min，45 min，1，2，3，4，6，8，12，24，36，48h后眼眶取血300μl，置肝素化的离心管中，经离心，取上清液转移至干净离心管中，-20 ℃冷冻保存。
3、血浆样品的分析方法
3.1、血浆样品的预处理
取50μl血浆于1.5ml EP管中，加入50μl内标（混标），再加入150μl乙腈，涡旋混合5min，15000 rpm离心5 min，取上清液于1.5ml EP管中，15000 rpm再次离心5 min，取上清进样进行LC-MS/MS分析。
3.2、色谱条件
色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-C18柱（4.6 × 50 mm, 2.7 μm）；保护柱：Gemini C18柱（4.0 mm×3.0 mm）；流动相B为乙腈， A为10mM醋酸铵（甲酸调节PH至4.5），梯度洗脱；流速：0.8 mL/min；柱温：35℃。
表1 超高效液相色谱梯度条件
3.3 质谱条件
AB Sciex Q-Trap-4500三重四极杆串联质谱仪；电喷雾电离(ESI)接口；ESI源根据出峰顺序分别采用正离子、负离子和正离子电离方式；用于定量分析的离子反应、解簇电压DP、碰撞能量CE、温度TEM、离子喷射电压IV和源内气体压力GS1， GS2，气帘气CUR（N2）等质谱参数经过一系列的优化，最终各个分析样品和内标的反应条件见表2，扫描方式为多重反应监测模式。
表2 多反应监测的转变和优化LC-MS/MS条件
3.4 分析方法确证
方法的专属性：分别取6只大鼠混合的空白血浆0.3 mL，按“血浆样品的分析方法”项下操作，进样5μl，得色谱图A；将一定浓度的（1）盐酸小檗碱标准溶液和内标四氢巴马汀溶液；（2）辛伐他汀酸和内标洛伐他汀酸；（3）辛伐他汀和内标洛伐他汀加入空白血浆中，依同法操作，得色谱图B；取给药后收集的血浆样品，依同法操作，得色谱图C。结果表明：空白血浆中的内源性物质不干扰待测物和内标的测定。
工作曲线的制备：取空白血浆50μL，加入标准系列溶液50μL；其中盐酸小檗碱配制成相当于血浆浓度为0.1，0.3，1.0，3.0，10.0，30.0，100.0，200.0 ng/mL的血浆样品，辛伐他汀酸配制成相当于血浆浓度为0.5，1.0，5.0，25.0，100.0，500.0，2000.0，4000.0 ng/mL，辛伐他汀配制成相当于血浆浓度为0.2，0.5，2.0，5.0，10.0，20.0，50.0，100.0 ng/mL。按“血浆样品的分析方法”项下操作，取5μL进行分析，记录色谱图；以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权（W=1/x2）最小二乘法进行回归运算，求得的直线回归方程，即为标准曲线。
线性范围：血浆中盐酸小檗碱的线性范围为0.1～200.00ng/mL，定量下限为0.1ng/mL；辛伐他汀酸的线性范围为0.5～4000.0ng/mL，定量下限为0.5ng/mL；辛伐他汀的线性范围为0.2～100.0ng/mL，定量下限为0.2ng/mL。
准确度与精密度：分别取空白血浆50μL，按“工作曲线的制备”项下操作，制备盐酸小檗碱低、中、高三个浓度（0.3、3.0、160.0ng/mL），辛伐他汀酸低、中、高三个浓度（1.0、25.0、3200.0 ng/mL）及辛伐他汀低、中、高三个浓度（0.5、5.0、80.0 ng/mL）的质量控制样品，每浓度6样本，按“血浆样品的分析方法”项下操作，连续测定3 d。根据当日的工作曲线，计算QC样品的测得浓度，根据QC样品结果计算本法的准确度与精密度，测定血浆样品中盐酸小檗碱,、辛伐他汀酸和辛伐他汀的准确度与精密度。
定量下限：取空白血浆50μL，加入混合待测物标准溶液50μL和内标溶液50μL，配制成相当于盐酸小檗碱,、辛伐他汀酸和辛伐他汀血浆浓度为0.1 ng/mL，0.5 ng/mL和0.2ng/mL的样品，在方法学确证第一天进行6样本分析，根据当日标准曲线，计算血浆中盐酸小檗碱和辛伐他汀酸及辛伐他汀的浓度。
提取回收率：取空白血浆50μL，按“标准曲线溶液的配制”项下方法分别配制盐酸小檗碱低、中、高三个浓度（0.3、3.0、160.0ng/mL），辛伐他汀酸低、中、高三个浓度（1.0、25.0、3200.0 ng/mL）及辛伐他汀低、中、高三个浓度（0.5、5.0、80.0 ng/mL）的质量控制样品，每一浓度进行6样本分析。同时另取空白血浆50μL，除不加标准溶液和内标溶液外，按“血浆样品处理”项下操作，向获得上清液中加入相应浓度的标准溶液和内标溶液，涡旋混合，离心取上清，进样分析，获得相应峰面积。以每一浓度两种处理方法药物峰面积比值计算待测物及各内标的提取回收率。结果表明该分析方法回收率较好。
4血药浓度测定
经过方法学验证，证明所选择的的分析方法能够用于检测大鼠体内盐酸小檗碱和辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸的浓度，药时曲线如图1、图2和图3所示，图1、2、3中，BBR代表小檗碱，SVA代表辛伐他汀酸，SV代表辛伐他汀，药动学参数见表3、4：
表3小檗碱和辛伐他汀单用及两者合用时小檗碱的药动学参数
| PK 参数 | 小檗碱（单用） | 小檗碱（合用） |
| AUC(0-t) (μg/L·h) | 64.2±41.5 | 599.4±275.8 |
| AUC(0-∞)(μg/L·h) | 77.4±36.8 | 679.0±272.6 |
| CLz（L/h/kg） | 1603.9±1295.8 | 162.8±91.9 |
| C max（μg/L） | 5.1±3.7 | 45.5±32.1 |
| T 1/2（h） | 15.6±12.9 | 17.5±8.2 |
| T max（h） | 4.1±4.8 | 22.2±17.3 |
表4小檗碱和辛伐他汀单用及两者合用时辛伐他汀和辛伐他汀酸的药动学参数
| PK 参数 | 辛伐他汀酸（单用） | 辛伐他汀酸（合用） | 辛伐他汀（单用） | 辛伐他汀（合用） |
| AUC(0-t) (μg/L·h) | 14502.1±7971.4 | 8848.3±2790.0 | 5.2±2.3 | 11.3±6.4 |
| AUC(0-∞)(μg/L·h) | 14516.6±7991.2 | 8852.1±2787.7 | 5.8±2.1 | 14.2±9.6 |
| CLz（L/h/kg） | 3.7±2.3 | 4.8±1.3 | 7815.8±3013.6 | 3841.8±2090.3 |
| C max（μg/L） | 3181.7±1373.0 | 2428.3±457.6 | 1.6±0.6 | 4.0±1.4 |
| T 1/2（h） | 3.8±1.8 | 4.0±0.8 | 2.9±2.3 | 10.6±9.8 |
| T max（h） | 1.5±0.9 | 1.5±0.6 | 1.5±0.6 | 2.0±2.0 |
从药动学结果可以看出，小檗碱和辛伐他汀联合给药后，小檗碱血药浓度明显提高，而辛伐他汀酸浓度略有下降，辛伐他汀浓度稍有提升，相比之下，小檗碱变化更加明显，也说明小檗碱和辛伐他汀同时给药后存在着发生相互作用的可能。
实施例二
小檗碱和辛伐他汀联合给药后的协同降糖作用
1、药液配制
1.1 小檗碱混悬液：称取定量的盐酸小檗碱，置于0.5 %的CMC-Na水溶液中，搅拌使分散均匀，得盐酸小檗碱样品混悬液。
1.2 辛伐他汀混悬液：称取定量的辛伐他汀，置于0.5 %的CMC-Na水溶液中，搅拌使分散均匀，得辛伐他汀样品混悬液。
2、实验设计方案
2.1 空白对照组
体重为220±20 g的正常SD雌性大鼠9只，灌胃给予0.5 %的CMC-Na水溶液。
2.2 模型对照组
体重为220±20 g的链脲佐菌素II型糖尿病模型SD雌性大鼠9只，灌胃给予0.5 %的CMC-Na水溶液。
2.3 辛伐他汀对照组
体重为220±20 g的链脲佐菌素II型糖尿病模型SD雌性大鼠9只，灌胃给予辛伐他汀混悬液，给药剂量为10mg/kg。
2.4 小檗碱低、中、高剂量对照组
体重为220±20 g的链脲佐菌素II型糖尿病模型SD雌性大鼠27只，分成3组，每组9只，分别灌胃给予小檗碱混悬液，低剂量组给药剂量为15mg/kg，中剂量组给药剂量为22.5mg/kg、高剂量组给药剂量为30mg/kg。
2.5 小檗碱 -辛伐他汀联合给药低、中、高剂量组
体重为220±20 g的链脲佐菌素II型糖尿病模型SD雌性大鼠27只，分成3组，每组9只。分别灌胃给予盐酸小檗碱和辛伐他汀混悬液，低剂量组给药剂量为小檗碱15mg/kg+辛伐他汀10mg/kg，中剂量组给药剂量为小檗碱22.5mg/kg+辛伐他汀10mg/kg、高剂量组给药剂量为小檗碱30mg/kg+辛伐他汀10mg/kg。
上述各组均每天灌胃给药一次，连续给药16天。
3、试验结果
表5 小檗碱与辛伐他汀单用以及合用的降血糖效果
| 组别 | 给药剂量（mg/kg） | 例数（n） | 血糖（mmol/L） |
| 空白对照组 | -- | 9 | 5.61±1.01 |
| 模型对照组 | -- | 9 | 15.66±2.96 |
| 辛伐他汀对照组 | 10 | 9 | 15.82±3.22 |
| 小檗碱低剂量对照组 | 15 | 9 | 14.16±3.22 |
| 小檗碱中剂量对照组 | 22.5 | 9 | 13.51±2.68 |
| 小檗碱高剂量对照组 | 30 | 9 | 11.72±2.29 |
| 小檗碱 -辛伐他汀联合给药低剂量组 | 15+10 | 9 | 8.61±1.67* |
| 小檗碱 -辛伐他汀联合给药中剂量组 | 22.5+10 | 9 | 7.82±1.52** |
| 小檗碱 -辛伐他汀联合给药高剂量组 | 30+10 | 9 | 6.91±1.29** |
*与模型对照组比较P<0.05
**与模型对照组比较P<0.01。
Claims (11)
1.一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-3.5:1；所述的药物组合物用于预防或治疗糖尿病；所述的糖尿病为II型糖尿病。
2.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-3:1。
3.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-2.5:1。
4.根据权利要求3所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-2.25:1。
5.根据权利要求4所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1.5:1-2.25:1。
6.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，单位剂量的所述药物组合物中，所述小檗碱的含量为10-300mg。
7.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，单位剂量的所述药物组合物中，所述小檗碱的含量为11.25-200mg。
8.根据权利要求7所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，单位剂量的所述药物组合物中，所述小檗碱的含量为11.25-100mg。
9.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述的小檗碱选自小檗碱、小檗碱盐酸盐、小檗碱硫酸盐。
10.根据权利要求1所述的一种小檗碱和辛伐他汀的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为通过口服给药的药物组合物，所述的药物组合物选自片剂、胶囊剂、口服溶液剂、散剂、颗粒剂。
11.一种小檗碱和辛伐他汀在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用，其特征在于，所述小檗碱与辛伐他汀的重量比为1:1-3.5:1；所述的糖尿病为II型糖尿病。
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2015
- 2015-12-25 CN CN201510985882.6A patent/CN105560232B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1759834A (zh) * | 2004-09-17 | 2006-04-19 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 辛伐他汀辅助治疗2 型糖尿病的疗效观察;辛书庆;《中国实用医药》;20150731;第10卷(第20期);第165-166页 * |
| 黄连素治疗2型糖尿病的疗效分析;米米尔艾合买提江•艾买提 等;《糖尿病新世界》;20150131;第37页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105560232A (zh) | 2016-05-11 |
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