KR20070027530A - 엑스선 가시성 약물 전달 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치를 제공한다.
엑스선 가시성, 약물 전달 장치
Description
본 발명은 피임과 호르몬 대체요법의 분야에 관한 것이다.
본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여(subdermal administration)를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치에 관한 것이다.
본 발명에 따른 장치는 특히 이식물(implant) 형태이고, 이하에서는 이식물로서 명칭될 것이다.
임플라논®(Implant®)은 3년까지의 기간동안 인체 내에 삽입되는 피임용 이식물이다. 의사에 의한 부정확한 삽입이나 의사에 의한 이식물의 비삽입(non-insertion)으로 인하여 이식물들이 쉽게 제거될 수 없다는 사례들이 보고되었다. 임플라논은 초음파 촬영술과 MRI 기술을 이용하여 인체 내에서 시각화될 수 있다. MRI에 의한 시각화는 항상 쉽게 이용할 수 있는 것은 아니며, 상대적으로 복잡하고 비싸다. 초음파 촬영술에 의한 시각화도 항상 쉽게 이용할 수 있는 것은 아니며, 특히 이식물이 부정확하게 삽입된 경우에 미숙한 의사에게 맡겨져 어려울 수 있다.
이식물은 3년 후에 제거되어야(그리고 교체되어야) 한다. 더욱이, 만일 여성들이 임신하기를 희망한다면 이식물을 제거하는 것을 원할 수 있다. 제거하는 다른 이유는 암, 특히 유방암, 난소암 또는 자궁암과 같은 질병일 수 있다.
따라서, 엑스선 가시성인 임플라논과 같은 이식물을 갖는 것은 편리할 것이다. 이것은 이식물을 위치시키고 확인하는 추가적인 방법을 보유하여 이식물의 제거를 용이하게 하거나 이식물이 삽입된 환자를 안심시키기 위함이다.
그러한 예상된 엑스선 가시성 이식물은 방사선 비투과성 성분이 (i) 이식물의 호르문 방출 프로파일에 영향을 주지 않고, (ii) 개방형 말단부를 갖는(open-ended) 이식물을 통해 체내로 이동하지 않는 것이어야 한다.
부목, 카테터, 멀티로드®(MultiLoad®)와 같은 자궁내 장치, 생분해성 이식물 및 치과장치와 같은 엑스선 가시성 의료 장치가 알려져 있다. 피임 분야에 알려진 엑스선 가시성 약물 전달 장치는 GB 2168257에 개시되어 있는데, 여기서 프로게스토겐 레보노게스트렐(progestogen levonorgestrel)을 포함하는 엑스선 가시성 질 링(vaginal ring)이 개시된다. GB2168257은 링으로부터 레보노게스트렐의 방출 속도에 미치는 방사선 비투과성 성분의 영향과 관계되지 않으며, 또한 그러한 링이 개방형 말단부(open-ends)를 갖는 것도 아니다.
그러나, 그것이 피임을 사용하는 여성에게 원치않는 효과인 임신을 가져올 수 있으므로, 호르몬 방출 속도가 피임용 장치에 존재하는 방사선 비투과성 성분에 의해 심각하게 영향받지 않는다는 것을 확인하는 것이 중요하다.
또한, 피임제/HRT 장치에 존재하는 방사선 비투과성 성분은 부작용과 관련된 잠재적인 방사선 비투과성 성분을 초래하는 바람직하지 않은 양으로 (개방형 말단부) 이식물의 바깥쪽에 체내로 이동하지 않는다.
따라서, 본 발명은 방사선 비투과성 성분이 장치로부터의 호르몬 방출 속도 에 부정적으로 영향을 미치지 않고, 체내로 이동하지 않는 피임제 및/또는 HRT 엑스선 가시성 이식물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서, (i) (a) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐(desogestrel) 또는 3-케토데소게스트렐(3-kerodesogestrel)과 (b) 약 4-30wt%의 방사선 비투과성 물질이 포함된 열가소성 중합체 코어 및 (ii) 상기 코어를 덮는 비약용(non-medicated) 열가소성 중합체 스킨(skin)으로 구성되는 하나의 구획(compartment)을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치를 제공한다.
또한, 본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서, (i) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐이 포함되고, 불활성 금속 와이어를 구비하는 열가소성 중합체 코어 및 (ii) 상기 코어를 덮는 비약용 열가소성 중합체 스킨으로 구성되는 하나의 구획을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치를 제공한다.
발명의 상세한 설명
임플라논®은 동축 로드(coaxial rod)로 이루어진 피하 피임용 이식물이다. 이러한 로드의 코어는 에토노게스트렐(3-케토데소게스트렐) 및 에틸렌 비닐아세테이트(EVA) 공중합체, 즉 약 28%(m/m)의 비닐아세테이트 함량을 갖는 EVA 28의 혼합물을 포함한다. 스킨층도 EVA 중합체, 즉, 약 14%(m/m)의 비닐 아세테이트 함량을 갖는 EVA 14로 이루어진다. 각각의 로드는 129 mg의 질량을 가지며, 68 mg의 에토노게스트렐을 포함한다. 임플라논은 40 mm의 길이와 2 mm의 직경을 가지며, 개방형 말단부(open end)를 구비한다.
이식물은 스테인레스 스틸 니들로 구성되는 도포기(applicator) 내에 놓여지는데, 이것은 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 중합체(ABS) 도포기에 맞춰진다. 도포기는 몸체, 플런져(plunger), 니들 및 폴리프로필렌 쉴드(shield)로 이루어진 주사기 유사 기구이다. 적재된 도포기(loaded applicator)는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜(PETG) 트레이에 놓여질 수 있는데, 이것은 그 후에 덮개 종이(lidding paper)로 싸여질 수 있다.
본 발명의 목적은 방사선 비투과성 요소를 임플라논®과 같은 피임제/HRT 이식물에 첨가하여, 호르몬 방출 프로파일을 유지하고 방사선 비투과성 성분이 이식물의 외부로 바람직하지 않은 양으로 체내에 이동하지 않는 것을 확증하면서도, 엑스선 기술에 의해 체내에서 그것을 확인하고 위치시키는 가능성을 제공하는 것이다.
당업자는 약물 전달 장치의 배치(batch)의 호르몬 방출 프로파일이 동일한 약물 전달 장치의 다른 배치와 정확하게 일치되지는 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명의 엑스선 가시성 이식물의 호르몬 방출 프로파일이 임플라논®의 호르몬 방출 프로파일로부터 약 15% 이하로 벗어나는 때에는 이러한 호르몬 방출 프로파일은 동일하거나 동등하게 고려된다. 편차는 용해 프로파일(dissolution profile)을 비교하도록 차계수(difference factor, F1)를 이용하여 계산될 수 있다. 차계수(F1)는 각각의 시간점에서 두개의 곡선 사이의 퍼센트 차이를 계산한다.
Rt 이 시간점 t에서의 대조 측정(reference assay)인 곳에서, Tt 는 시간점 t에서의 테스트 측정이고, n은 당김점(pull point)의 수이다. 15까지의 F1 값(0-15)은 두 곡선의 동일성이나 동등성의 확증을 제공한다. 대조 곡선은 테스트되는 것 외의 다른 방출 조절 파라미터가 가능한한 일정하게 유지되도록 선택된다.
이식물의 스킨층에 방사선 비투과성 요소를 포함시키는 경우, 엑스선 가시성(visibility)은 거의 이루어지지 않았다. 그러나, 엑스선 가시성은 이식물의 코어에 방사선 비투과성 요소를 포함시키는 때에 이루어졌다. 활성 호르몬 물질(active hormone material)도 포함하는 이식물의 코어 내에 방사선 비투과성 요소를 포함함에도 불구하고, 호르몬 방출 프로파일은 영향받지 않았다.
제조 후 방사선 비투과성 성분이 이식물 내에 위치한 곳을 측정하는 때, 놀랍게도 거의 모든 방사선 비투과성 성분이 중합체 성분 내에 캡슐화되었고, 어떠한 방사선 비투과성 성분이라도 호르몬 결정에 거의 캡슐화되지 않는다는 것을 발견하게 되었다. 이것은 호르몬 성분이 이식물의 약 52.5 wt%을 포함하는 반면 중합체 성분은 단지 이식물의 약 36wt%만을 나타낸다는 사실의 관점에서 예기치않던 것이었다. 중합체 성분의 캡슐화의 결과로서, 방사선 비투과성 성분 결정은 이식물의 개방형 말단부를 통해 원치않는 양으로 이식물 밖으로 이동하지 않을 수 있다. 방사선 비투과성 성분이 호르몬 결정에 존재한다면, 호르몬 결정이 상호연결된 경우에는 이식물의 밖으로 이동할 수 있었을 것이다.
따라서, 본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서, (i) (a) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐과 (b) 약 4-30 wt%의 방사선 비투과성 물질이 포함된 열가소성 중합체 코어 및 (ii) 상기 코어를 덮는 비약용 열가소성 중합체 스킨으로 구성되는 하나의 구획을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치를 제공한다.
특정한 일 실시예에서, 엑스선 가시성 약물 전달 장치는 이식물이다.
방사선 비투과성 요소는 바륨 설페이트, 티타늄 옥사이드, 비스무스 옥사이드, 탄탈륨, 텅스텐 또는 플라티늄과 같이 당업계에 공지된 요소일 수 있다. 특정 실시예에서, 방사선 비투과성 물질은 바륨 설페이트이다.
일 실시예에서, 방사선 비투과성 물질은 약 4-25wt%이다. 다른 실시예에서,방사선 비투과성 물질은 약 6-20wt%이다. 또 다른 실시예에서, 방사선 비투과성 물질은 약 4-15wt%이다. 특정 실시예에서, 방사선 비투과성 물질은 약 8-15wt%이다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 열가소성 중합체는 이론적으로는 저밀도 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체와 같이 약학적 용도에 적합한 어떠한 열가소성 중합체 또는 탄성체 물질도 될 수 있다. 특정 실시예에서, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(폴리-EVA)는 뛰어난 기계적 및 물리적 특성(예를들면, 물질내 스테로이드의 용해도)으로 인해 사용된다. 폴리-EVA 물질은 스킨 뿐만 아니라 코어에도 사용될 수 있고, 엘박스(Elvax), 에바탄(Evatane), 루폴렌(Lupolen), 모브리톤(Movriton), 울트라텐(Ultrathene), 아테바(Ateva) 및 베스티파(Vestypar)와 같은 상표명으로 이용가능한 제품처럼 상업적으로 이용가능한 어떠한 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체라도 될 수 있다.
코어 내의 방사선 비투과성 물질은 장치로부터 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐의 방출에 영향을 미치지 않으며, 이식물의 밖으로 이동하지 않는다.
본 발명은 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서, (i) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐이 포함되고, 불활성 금속 와이어를 구비하는 열가소성 중합체 코어 및 (ii) 상기 코어를 덮는 비약용 열가소성 중합체 스킨으로 구성되는 하나의 구획을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치를 더 제공한다.
방사선 비투과성 요소는 불활성 티타늄 와이어이거나, 특정 등급의 스테인레스 스틸이나 금 합금과 같은 다른 불활성 물질일 수 있다. 특정 실시예에서, 불활성 금속 와이어는 티타늄 와이어이다.
코어 내 금속 와이어는 장치로부터의 데소게스트렐 or 3-케토데소게스트렐의 방출에 영향을 미치지 않는다.
본 발명은 다음의 실시예들로 더 기술될 것이며, 이들은 어떠한 방식으로든 청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1: a)바륨 설페이트(BaSO4)가 없는 이식물(즉, 임플라논과 동일); b) 스킨 내에 20wt% BaSO4를 갖는 이식물; c) 코어 내에 11.5 wt% BaSO4를 갖는 이식물의 엑스선 사진.
도 2: 돼지 조직에 삽입되되, 바륨 설페이트가 없는 이식물(샘플 8)과 코어 내에 11.5 wt% BaSO4를 갖는 이식물의 엑스선 사진.
도 3: 코어에 0, 8, 11.5 및 15 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물(0 wt%를 갖는 이식물은 임플라논과 동일하다)의 가속 방출 프로파일(accelerated release profile).
도 4: 코어에 0, 8, 11.5 및 15 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물(0 wt%를 갖는 이식물은 임플라논과 동일하다)의 190일까지의 실시간 방출 프로파일(real time release profile).
도 5: a) BaSO4 또는 티타늄 와이어가 없는 이식물(즉, 임플라논과 동일); b) 0.5 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물의 엑스선 사진.
도 6: 돼지 조직에 삽입되되, 티타늄 와이어가 없는 이식물(샘플 3)과 코어에 0.5 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물(샘플 4)의 엑스선 사진.
도 7: 코어에 0.25 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물, 코어에 0.50 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물과 티타늄 와이어를 갖지 않는 대조 이식물(임플라논과 동일)의 가속 방출 프로파일.
도 8: 코어에 0.25 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물, 코어에 0.50 mm 티타늄 와이어를 갖는 이식물과 티타늄 와이어를 갖지 않는 대조 이식물(임플라논과 동일)의 실시간 방출 프로파일.
도 9: 코어에 11.5 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물의 후방산란전자(Back Scatter Electron, BSE) 검출기 사진(배율 350x).
도 10: 코어에 11.5 wt% 바륨 설페이트를 갖는 침출된 이식물(leached implant)의 BSE 검출기 사진 (배율 3500x). 왼쪽의 어두운 부분은 스킨이다.
도 11: a)BaSO4가 없는 이식물(즉, 임플라논과 동일, 샘플 1); b) 코어에 11.5 wt% BaSO4를 갖는 이식물(샘플 2와 3); c) 코어에 4 wt% BaSO4를 갖는 이식물; d) 코어에 20wt% BaSO4를 갖는 이식물; 및 e) 코어에 30 wt% BaSO4를 갖는 이식물의 엑스선 사진.
도 12: BaSO4(wt(%))함량의 함수로서 이식물의 엑스선 투과.
도 13: 코어에 0, 4, 20 및 30 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물의 가속 방출 프로파일.(0wt%를 갖는 이식물은 임플라논과 동일)
도 14: 코어에 0, 4, 20 및 30 wt%의 바륨 설페이트를 갖는 이식물(0 wt%를 갖는 이식물은 임플라논과 동일하다)의 76일까지의 실시간 방출 프로파일.
도 15: a) 코어에 4 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물; b) 코어에 20 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물; 및 c) 코어에 30 wt% 바륨 설페이트를 갖는 이식물의 후방산란전자(BSE) 검출기 사진(배율 350x).
도 16: a) 코어에 4 wt% 바륨 설페이트를 갖는 침출된 이식물; b) 코어에 20 wt% 바륨 설페이트를 갖는 침출된 이식물; 및 c) 코어에 30 wt% 바륨 설페이트를 갖는 침출된 이식물의 BSE 검출기 사진(배율 3500x). 왼쪽의 어두운 부분은 스킨이다.
실시예
실시예
1 - 코어에 바륨
설페이트를
포함하는 2층
이식물의
제조
코어에 바륨 설페이트를 포함하는 2층 이식물의 제조는 2 단계, 즉, 에토노게스트렐(3-케토데소게스트렐), 바륨 설페이트 및 EVA-28 공중합체의 혼합물을 포함하는 코어 과립을 제조(예비혼합(pre-mixing) 및 혼합 압출 성형(blend extrusion))하는 단계 및 코어와 EVA-14 공중합체의 스킨층으로 이루어진 동축 파이버(co-axial fiber)를 제조하는 단계로 이루어졌다.
바람직한 양의 성분들(예를 들어 52.5 wt% 에토노게스트렐, 36 wt% EVA, 11.5 wt% 바륨 설페이트)을 스테인레스 스틸 드럼에 넣고, 그 후 뢴라드() 또는 등가물에서 47rpm으로 드럼을 회전시킴으로써 분말 혼합물을 예비혼합시켜 코어 물질을 제조하였다. 그 후, 분말 혼합물을 베르스토프(Berstorff) ZE25 공유 회전 트윈 스크류 압출 성형기(co-rotating twin screw extruder) (또는 등가물)에 공급하고 압출 성형 온도 125℃에서 혼합 압출 성형하였다. 혼합 압출 성형은 에토노게스트렐(3-케토데소게스트렐) 및 바륨 설페이트가 EVA-28 매트릭스에 균일하게 분산된 스트랜드(strand)를 만들었다. 그 후, 스트랜드를 코어 과립으로 과립화시 켰다.
공유 압출 성형 장비(co-extrusion set-up)는 스킨 물질을 처리하는 스킨 압출 성형기(skin extruder)와, 혼합 압출 성형기에 의해 전해짐에 따라 코어 물질을 처리하는 코어 압출 성형기로 이루어졌다. 용융 흐름(melt flow)은 스킨-코어 파이버를 만드는 출사돌기(spinneret)에 결합된다. 양 용융 흐름의 체적 유량(volume flow rate)은 분리된 스피닝 펌프 셋트로 조절하였다. 145℃의 성형 압출 온도와 1 m/min의 압출 속도를 사용하였다. 성형 압출로 2 mm의 직경과 60㎛의 스킨 두께를 갖는 동축 파이버가 만들어 진다. 파이버를 수조(water bath)에서 상온까지 냉각시키고, 공기로 건조시키고, 릴(reel)에 감았다. 동축 파이버를 반자동 절단기(디오신스(Diosynth) 또는 등가물)를 이용하여 4.0 cm 로드로 절단하였다.
실시예
2 -
스킨에
바륨
설페이트를
포함하는 2층 이식물의 제조
스킨에 바륨 설페이트를 포함하는 2층 이식물의 제조는 3 단계, 즉, 에토노게스트렐(3-케토데소게스트렐) 및 EVA-28 공중합체의 혼합물을 포함하는 코어 과립을 제조(예비혼합 및 혼합 압출 성형)하는 단계, 바륨 설페이트 및 EVA-14 공중합체의 혼합물을 포함하는 스킨 과립을 제조(예비혼합 및 혼합 압출 성형)하는 단계 및 코어와 스킨층으로 이루어진 동축 파이버를 제조하는 단계로 이루어졌다.
바람직한 성분들을 스테인레스 스틸 드럼에 넣고, 그 후 뢴라드() 또는 등가물에서 47rpm으로 드럼을 회전시킴으로써 분말 혼합물을 예비혼합하여 코어 물질(예를 들어 60 wt% 에토노게스트렐 및 40 wt% EVA-28)과 스킨 물질(예를 들 어 20 wt% 바륨 설페이트 및 80 wt% EVA-14)을 제조하였다. 그 후, 코어 분말 혼합물을 베르스토프 ZE25 공유 회전 트윈 스크류 압출 성형기(또는 등가물)에 공급하고 압출 성형 온도 125℃에서 혼합 압출 성형하였다. 혼합 압출 성형은 에토노게스트렐(3-케토데소게스트렐)이 EVA-28 매트릭스에 균일하게 분산된 스트랜드를 만들었다. 그 후, 스트랜드를 코어 과립으로 과립화하였다. 더 높은 압출 성형 온도인 150℃를 제외하고는 실질적으로 같은 공정을 스킨 분말 혼합물에 수행하여, 바륨 설페이트가 EVA-14 매트릭스에 균일하게 분산된 스트랜드를 만들었다. 그 후, 스트랜드를 스킨 과립으로 과립화시켰다.
공유 압출 성형 장비는 혼합 압출 성형기에 의해 전해짐에 따라 스킨 과립을 처리하는 스킨 압출 성형기와, 혼합 압출 성형기에 의해 전해짐에 따라 코어 과립을 처리하는 코어 압출 성형기로 이루어졌다. 용융 흐름은 스킨-코어 파이버를 만드는 출사돌기에 결합되었다. 양 용융 흐름의 체적 유량은 분리된 스피닝 펌프 셋트로 조절하였다. 120℃의 성형 압출 온도와 1 m/min의 압출 속도를 사용하였다. 성형 압출로 2 mm의 직경과 60㎛의 스킨 두께를 갖는 동축 파이버가 만들어 진다. 파이버를 수조에서 상온까지 냉각시키고, 공기로 건조시키고, 릴에 감았다. 동축 파이버를 4.0 cm 로드로 절단하였다.
실시예
3 - 코어에 바륨
설페이트를
포함하는 이식물,
스킨에
바륨
설페이트를
포함하는 이식물과 바륨
설페이트를
포함하지 않는 이식물(
임플라논
) 간의 엑스선 가시성 비교
이식물로부터 엑스선 사진을 얻었고, 그 후 코어나 스킨에 바륨 설페이트를 포함하는 이식물 간의 엑스선 가시성과 바륨 설페이트를 포함하지 않는 이식물의 엑스선 가시성을 비교하였다. 도 1은 바륨 설페이트가 없는 이식물과 비교한 경우 스킨층에 바륨 설페이트를 포함하는 것은 엑스선 가시성을 거의 향상시키지 못하였음을 나타낸다. 그러나, 코어 내에 바륨 설페이트를 포함하는 것은 이식물의 엑스선 가시성을 매우 향상시켰다.
코어에 바륨 설페이트를 갖는 이식물의 엑스선 가시성은 또한 돼지 조직에서 생체내에서 시험되었다. 이를 위해서, 코어에 바륨 설페이트를 갖는 이식물과 바륨 설페이트를 갖지 않는 이식물(임플라논)이 돼지의 뒷다리에 삽입되었고, 그 후에 엑스선 사진을 찍었다. 도 2는 바륨 설페이트를 포함하는 이식물(샘플 7)은 명확하게 볼 수 있는 반면, 임플라논 이식물(샘플 8)은 그렇지 않음을 나타낸다.
실시예
4 - 상업적으로 이용가능한
임플라논의
호르몬 방출 프로파일과 비교한 코어에 바륨
설페이트를
포함하는
이식물의
호르몬 방출 프로파일
이식물의 시험관 내 방출 속도 프로파일을 두가지 방법으로 시험하였다. 가속 방출 속도 방법(accelerated release rate method)은 에탄올/물(90/10) 용액에서 이식물을 시험함으로써 수행하였다. 실시간 방출 속도 방법(real time release rate method)을 위해, 시험관 내 방출 프로파일을 물에서 측정하였다. 양 방법에서, 코어에 바륨 설페이트를 포함하는 이식물의 방출 프로파일을 바륨 설페이트가 없는 임플라논의 프로파일과 비교하였다.
코어에 8, 11.5 및 15 wt% 바륨 설페이트가 포함된 이식물을 제조하였다. 결과로서 얻어지는 가속 방출 프로파일은 도 3에 보여지는데, 이것은 모든 방출 프로파일이 비슷하다는 것과 코어의 바륨 설페이트의 시험된 범위(0-15wt%) 내에서 방사선 비투과성 성분은 장치로부터의 호르몬의 방출에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 190일까지의 실시간 방출 프로파일(도 4)에서도 동일한 결과가 도출될 수 있는데, 다시 말하면 코어의 바륨 설페이트의 시험된 범위(0-15wt%) 내에서 방사선 비투과성 성분은 장치로부터의 호르몬의 방출에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
이러한 결론은 F1 값을 계산함으로써 입증되었다. 대조로서 임플라논 방출 프로파일을 취하여 가속 방출 속도 프로파일(18일까지 및 18일을 포함)과 실시간 방출 속도 프로파일(190일 까지 및 190일을 포함)에 대해 F1 값을 계산하였다. 이러한 결과는 표 1로 주어진다. 15까지(0-15)의 F1 값은 두 곡선의 동일성 또는 동등성의 확실성을 제공한다.
표 1: 코어에 8, 11.5 및 15
wt
% 바륨
설페이트가
포함된
이식물의
F1 값
바륨 설페이트 (wt%) | 가속 방출 | 실시간 방출 |
8 | 3.3 | 9.8 |
11.5 | 2.4 | 9.7 |
15 | 2.1 | 8.7 |
실시예
5 - 코어에 티타늄
와이어를
포함하는 이식물의 제조
코어가 불활성 티타늄 와이어를 포함하는 이식물을 제조하기 위하여, 티타늄 와이어를 삽입할 수 있도록 직경 2 mm를 갖는 임플라논 로드를 개조하였다. 이것은 길이 방향으로 이식물에 조심스럽게 도관(canal)을 뚫음으로써 수행되었다. 0.40 또는 0.60 mm의 직경을 갖는 나선형 드릴(구링 스피럴보레(Guhring Spiralbohre), 독일)을 적용하였다. 0.25mm 티타늄 와이어를 삽입하는 이식물에는 0.40 mm 나선형 드릴을 적용한 반면, 0.50mm 티타늄 와이어를 삽입하는 이식물에는 0.60 mm 드릴을 사용하였다. 도관을 제조한 후, 와이어가 스킨층을 관통하지 않는다는 것을 고려하여 티타늄 와이어를 조심스럽게 삽입하였다. 삽입 후, 날카로운 절단기를 사용하여 로드 말단부에서 와이어를 잘랐다.
실시예 6: 코어에 티타늄 와이어를 포함하는 이식물과 티타늄 와이어가 없는 이식물( 임플라논 ) 사이의 엑스선 가시성의 비교
이식물로부터 엑스선 사진을 얻었고, 그 후 코어에 티타늄 와이어를 포함하는 이식물 간의 엑스선 가시성을 티타늄 와이어를 포함하지 않는 이식물(임플라논)의 엑스선 가시성과 비교하였다. 도 5에서 보듯이, 코어 내에 티타늄 와이어를 삽입하는 것은 이식물의 엑스선 가시성을 매우 향상시켰다.
티타늄 와이어 이식물의 엑스선 가시성은 또한 돼지 조직에서의 생체내에서 시험되었다. 이를 위해서, 코어에 티타늄 와이어를 갖는 이식물과 티타늄 와이어를 갖지 않는 이식물(임플라논)이 돼지의 뒷다리에 삽입되었고, 그 후에 엑스선 사진을 찍었다. 도 6은, 티타늄 와이어를 포함하는 이식물(샘플 4)은 명확하게 볼 수 있는 반면, 임플라논 이식물(샘플 3)은 그렇지 않음을 나타낸다.
실시예
7 - 상업적으로 이용가능한
임플라논의
호르몬 방출 프로파일과 비교한 티타늄
와이어를
포함하는 이식물의 호르몬 방출 프로파일
임플라논의 시험관 내 방출 속도 프로파일을 두가지 방법으로 결정하였다. 가속 방출 속도 방법은 에탄올/물(90/10) 용액에서 이식물을 시험함으로써 수행하였다. 실시간 방출 속도 방법을 위해, 시험관 내 방출 프로파일을 물에서 측정하였다. 양 시험에서, 코어에 티타늄 와이어를 포함하는 이식물의 방출 프로파일을 티타늄 와이어가 없는 임플라논의 프로파일과 비교하였다. 결과로서 얻어지는 가속 방출 프로파일은 도 7에 보여지는데, 이것은 모든 방출 프로파일이 임플라논 대조 이식물과 비슷하다는 것과 티타늄 와이어 직경의 시험된 범위(0.25-0.50mm) 내에서 방사선 비투과성 성분에 의해 장치로부터의 호르몬의 방출에 미치는 영향은 용인할만 하다는 것을 나타낸다.
118일까지의 실시간 방출 프로파일(도 8)에서도 동일한 결과가 도출될 수 있는데, 다시 말하면 모든 방출 프로파일은 임플라논 대조 이식물과 비슷하다는 것과 티타늄 와이어 직경의 시험된 범위(0.25-0.50mm) 내에서 방사선 비투과성 성분에 의해 장치로부터의 호르몬의 방출에 미치는 영향은 용인할만 하다는 것이다.
이러한 결론은 F1 값을 계산함으로써 입증되었다. 대조로서 임플라논 방출 프로파일을 취하여 가속 방출 속도 프로파일(18일까지 및 18일을 포함)과 실시간 방출 속도 프로파일(118일 까지 및 118일을 포함)에 대해 F1 값을 계산하였다. 이러한 결과는 표 2로 주어진다. 15까지(0-15)의 F1 값은 두 곡선의 동일성 또는 동등성의 확실성을 제공하였다.
표 2: 0.25 및 0.50 mm 티타늄 와이어가 포함된 이식물에 대한 F1 값
티타늄 와이어 (mm) | 가속 방출 | 실시간 방출 |
0.25 | 2.6 | 8.1 |
0.50 | 7.7 | 10.8 |
실시예
8: 개방형 말단부를 갖는
이식물
밖으로의 바륨
설페이트
입자의 이동
이식물 내의 바륨 설페이트의 분포를 밝히고 침출하게되면 바륨 설페이트 입자의 손실 결과를 얻기 위하여, 초마이크로톰(ultramicrotome)을 이용하여 이식물로 극저온 부분을 만들었다. 그 후, 침출 전 후에 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy)/에너지 분산형 X선 분광기(Energy Dispersed Xspectroscopy) (SEM/EDX)를 이용하여 이식물의 부분을 분석하였다. 이식물을 침출하는 것은 이식물로부터 에토노게스트렐 결정의 제거를 가져온다. 침출 전 후를 조사함으로써, 바륨 설페이트/에토노게스트렐/EVA-28 혼합물의 형태(morphology)에 대한 정보를 얻었다. 이미지화를 위해 후산란전자(BSE) 검출기를 사용하였다. BSE 이미지에서, 바륨 설페이트 입자의 존재는 바륨 설페이트 입자의 고휘도(high brightness)에 의해 쉽게 인지된다.
도 9는 코어에 약 11.5 wt% 바륨 설페이트가 포함된 이식물의 형태를 나타낸다. 바륨 설페이트를 나타내는 밝은 반점은 EVA-28 물질에 주로 위치하는데, 다시 말하면 에토노게스트렐 결정을 나타내는 불규칙한 모양의 회색/검은색 반점은 밝은반점을 포함하지 않는다는 것을 알 수 있다. 도 10은 침출된 동일한 샘플을 나타낸다. 왼쪽 부분은 스킨 물질이고, 오른쪽 부분은 침출된 코어를 나타낸다. 어두운 구멍은 명확하게 볼 수 있다. 침출 전에 에토노게스트렐 결정이 존재했던 위치를 나타내는 구멍은 밝은 반점을 거의 포함하지 않는다.
또한, 여러 배치(batch)에서의 바륨 설페이트 함량도 침출(에탄올/물(90/10) 내 18일) 전 후에 회화(incineration)하여 시험하였다. 이것은 에토노게스트렐 결정을 이식물 밖으로 침출시킨 후 이식물 밖으로 바륨 설페이트 결정의 이동 가능성에 대한 정보를 준다. 결과(표 3)는 침출하게되면 바륨 설페이트의 함량에 중요한 변화는 없다는 것을 보여준다. 따라서, 개방형 말단부를 통해 이식물의 밖으로 이동되는 바륨 설페이트 결정은 없거나 거의 없었다고 결론지을 수 있다.
도 9와 도 10을 표 3과 결합하면, (밝은 반점에 의해 보여지는) 방사선 비투과성 성분은 호르몬 결정에 의해 거의 캡슐화되지 않았고, 대부분의 방사선 비투과성 성분은 중합체 EVA-28에 의해 캡슐화되었다는 결론지을 수 있다.
표 3: 이식물의 BaSO4 잔여 함량(평균치이고, 샘플 6의 범위는 괄호로 주어 졌다)
배치 | 미처리 [mg BaSO4/이식물] | 침출됨 (18일 EtOH/H2O) [mg BaSO4/이식물] |
11.5 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 14.7 (14.5 - 14.8) | 14.9 (14.7 - 15.1) |
8 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 10.3 (10.2 - 10.4) | 9.5 (9.4 - 9.6) |
15 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 19.7 (19.4 - 20.1) | 19.5 (19.4 - 19.6) |
실시예
9 - 코어에 바륨
설페이트를
포함하는 이식물과 바륨
설페이트를
갖지 않는
이식물
(
임플라논
) 간의 엑스선 가시성 비교
이식물로부터 엑스선 사진을 얻었고(26KW 및 0.6mAs 에서), 그 후 코어에 바륨 설페이트를 포함하는 이식물 간의 엑스선 가시성과 바륨 설페이트를 포함하지 않는 이식물(임플라논)의 엑스선 가시성을 비교하였다. 도 11은 코어 내에 바륨 설페이트를 포함하는 것이 이식물의 엑스선 가시성을 매우 향상시켰음을 나타낸다. 코어에 단지 4 wt% 바륨 설페이트 함량을 갖는 이식물(샘플 4)은 명확하게 볼 수 있는 반면, 바륨 설페이트를 포함하지 않는 임플라논 이식물(샘플 1)은 그렇지 않다.
엑스선의 측정된 투과(measured transmission)는 이식물의 엑스선 가시성에 대한 정량적인 수치이다. 숫자는 엑스선 카메라의 엑스선 노출(면적 당 픽셀)을 나타낸다(투과 엑스선). 표 4 및 도 12는 코어에 4 wt%의 낮은 바륨 설페이트 함량을 갖는 이식물(샘플 4)의 엑스선 투과량이 BaSO4가 없는 이식물(샘플 1)과는 크게 다 르다는 것을 나타낸다.
표 4:
BaSO
4
를 갖는
이식물과
BaSO
4
를 갖지 않는
이식물의
엑스선 가시성
샘플번호 | BaS04 함량 | 엑스선의 투과 [픽셀/면적] | |
[ wt .%] | 평균치 [n=4] | SD | |
1 | 0 | 1588 | 21 |
2 | 11.5 | 736 | 28 |
3 | 11.5 | 729 | 29 |
4 | 4 | 1140 | 29 |
5 | 20 | 486 | 24 |
6 | 30 | 292 | 17 |
실시예
10 - 상업적으로 이용가능한
임플라논(바륨 설페이트가 없음)의
호르몬 방출 프로파일과 비교한 코어에 바륨
설페이트를
포함하는
이식물의
호르몬 방출 프로파일
이식물의 시험관 내 방출 속도 프로파일을 두가지 방법으로 시험하였다. 가속 방출 속도 방법은 에탄올/물(90/10) 용액에서 이식물을 시험함으로써 수행하였다. 실시간 방출 속도 방법을 위해, 시험관 내 방출 프로파일을 물에서 시험하였다. 양 시험에서, 코어에 바륨 설페이트를 포함하는 이식물의 방출 프로파일을 바륨 설페이트가 없는 임플라논의 프로파일과 비교하였다.
코어에 4, 20 및 30 wt% 바륨 설페이트가 포함된 이식물을 제조하였다. 결과로서 얻어지는 가속 방출 프로파일은 도 13에 보여지는데, 이것은 모든 방출 프로파일이 비슷하다는 것과 코어의 바륨 설페이트의 시험된 범위(0-30wt%) 내에서 방사선 비투과성 성분은 장치로부터의 호르몬의 방출에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 76일 까지의 실시간 방출 프로파일(도 14)에서도 동일한 결과가 도출될 수 있는데, 다시 말하면 코어의 바륨 설페이트의 시험된 범위(0-30wt%) 내에서 방사선 비투과성 성분은 장치로부터의 호르몬의 방출에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
이러한 결론은 F1 값을 계산함으로써 입증되었다. 대조로서 0wt% 임플라논 방출 프로파일을 취하여 가속 방출 속도 프로파일(18일까지 및 18일을 포함)과 실시간 방출 속도 프로파일(76일 까지 및 76일을 포함)에 대해 F1 값을 계산하였다. 이러한 결과는 표 5로 주어진다. 15까지 (0-15)의 F1 값은 두 곡선의 동일성 또는 동등성의 확실성을 제공한다.
표 5: 코어에 4, 20 및 30 wt% 바륨 설페이트가 포함된 이식물에 대한 F1 값
바륨 설페이트 [wt%] | 가속 방출 | 실시간 방출 |
4 | 4.2 | 2.9 |
20 | 5.8 | 6.9 |
30 | 6.8 | 7.5 |
실시예 11: 개방형 말단부를 갖는 이식물 밖으로의 바륨 설페이트 입자의 이동
이식물 내의 바륨 설페이트의 분포를 밝히고, 침출하게되면 바륨 설페이트 입자의 손실 결과를 얻기 위하여, 초마이크로톰을 이용하여 이식물로 극저온 부분을 만들었다. 그 후, 침출 전 후에 주사전자현미경/ 에너지 분산형 X선 분광 기(SEM/EDX)를 이용하여 이식물의 상기 부분을 분석하였다. 이식물을 침출하는 것은 이식물로부터 에토노게스트렐 결정의 제거를 가져온다. 침출 전 후를 조사함으로써, 바륨 설페이트/에토노게스트렐/EVA-28 혼합물의 형태에 대해 정보를 얻었다. 이미지화를 위해 후산란전자(BSE) 검출기를 사용하였다. BSE 이미지에서, 바륨 설페이트 입자의 존재는 바륨 설페이트 입자의 고휘도에 의해 쉽게 인지된다.
도 15는 코어에 약 4, 20, 및 30 wt% 바륨 설페이트가 포함된 이식물의 형태를 나타낸다. 바륨 설페이트를 나타내는 밝은 반점은 EVA-28 물질에 주로 위치하는데, 다시 말하면 에토노게스트렐 결정을 나타내는 불규칙한 모양의 회색/검은색 반점은 밝은 반점을 포함하지 않는다는 것을 알 수 있다. 도 16은 침출된 동일한 샘플을 나타낸다. 빈 부분은 스킨 물질이고, 밝은 반점은 침출된 코어를 나타낸다. 어두운 구멍은 명확하게 볼 수 있다. 침출 전에 에토노게스트렐 결정이 존재했던 위치를 나타내는 구멍은 밝은 반점을 거의 포함하지 않는다.
또한, 여러 배치에서의 바륨 설페이트 함량도 침출(에탄올/물(90/10) 내 18일) 전 후에 회화하여 시험하였다. 이것은 에토노게스트렐 결정을 이식물 밖으로 침출시킨 후 이식물 밖으로 바륨 설페이트 결정의 이동 가능성에 대한 정보를 준다. 결과(표 6)는 침출하게되면 바륨 설페이트의 함량에 중요한 변화는 없다는 것을 보여준다. 따라서, 개방형 말단부를 통해 이식물의 밖으로 이동되는 바륨 설페이트 결정은 없거나 거의 없었다고 결론지을 수 있다.
도 15와 도 16을 표 6과 결합하면, (밝은 반점에 의해 보여지는) 방사선 비투과성 성분은 호르몬 결정에 의해 거의 캡슐화되지 않았고, 대부분의 방사선 비투 과성 성분은 중합체 EVA-28에 의해 캡슐화되었다는 결론지을 수 있다.
표 6:이식물의 BaSO4 잔여 함량(평균치이고, 샘플 6의 범위는 괄호로 주어졌다)
베치 | 미처리 [ mg BaSO 4 /이식물] | 침출됨 (18일 EtOH / H 2 O ) [ mg BaSO 4 /이식물] |
4 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 5.0 (4.9 - 5.1) | 5.6 (5.5 - 5.6) |
20 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 26.2 (26.0 - 26.3) | 26.8 (26.6 - 26.9) |
30 wt% BaSO4를 갖는 코어 | 45.6 (45.4 - 45.8) | 45.2 (45.1 - 45.4) |
Claims (13)
- 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서,(i) (a) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐과 (b) 약 4-30 wt%의 방사선 비투과성 물질이 포함된 열가소성 중합체 코어 및(ii) 상기 코어를 덮는 비약용 열가소성 중합체 스킨으로 구성되는 하나의 구획을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항에 있어서,상기 방사선 비투과성 물질은 약 6-20 wt%인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항에 있어서,상기 방사선 비투과성 물질은 약 8-15 wt%인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,상기 코어 내의 방사선 비투과성 물질은 상기 장치로부터 상기 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐의 방출에 영향을 미치지 않는 것인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선 비투과성 입자는 상기 이식물 밖으로 이동하지 않는 것인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선 비투과성 물질은 바륨 설페이트인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,상기 장치는 이식물인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,상기 열가소성 중합체는 폴리에틸렌 비닐 아세테이트인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 피임제 또는 호르몬 대체요법의 피하투여를 위한 엑스선 가시성 약물 전달 장치로서,(i) 피임적으로 유효하거나 치료적으로 유효한 양의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐이 포함되고, 불활성 금속 와이어를 구비하는 열가소성 중합체 코어 및(ii) 상기 코어를 덮는 비약용 열가소성 중합체 스킨으로 구성되는 하나의 구획을 포함하는 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제9항에 있어서,상기 코어 내의 금속 와이어는 상기 장치로부터 상기 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐의 방출에 영향을 미치지 않는 것인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제9항 또는 제10항에 있어서,상기 불활성 금속 와이어는 티타늄 와이어인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,상기 장치는 이식물인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 열가소성 중합체는 폴리에틸렌 비닐 아세테이트인 엑스선 가시성 약물 전달 장치.
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TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用x射線看出之藥物遞送裝置 |
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JP6934019B2 (ja) * | 2016-05-12 | 2021-09-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗ウイルス薬を送達するための薬物送達システム |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
US10406336B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-09-10 | Neil S. Davey | Adjustable rate drug delivery implantable device |
WO2018064544A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Gesea Biosciences Inc. | Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof |
CA3069135A1 (en) * | 2017-07-08 | 2019-01-17 | Hera Health Solutions Inc. | Bioerodible drug delivery implants |
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Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE8123912U1 (de) | 1981-08-17 | 1982-01-14 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Sonde aus kunststoff |
LU85320A1 (fr) | 1984-04-17 | 1985-11-27 | Oreal | Composition cosmetique contenant de l'aloesine a titre d'agent de protection contre la lumiere solaire et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux |
GB8430703D0 (en) | 1984-12-05 | 1985-01-16 | Lrc Products | Drug release devices |
US4866132A (en) * | 1986-04-17 | 1989-09-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom |
ATE86484T1 (de) | 1987-08-08 | 1993-03-15 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
ES2028991T3 (es) | 1987-08-18 | 1992-07-16 | Akzo N.V. | Dispositivo de inyeccion, en concreto para un solo uso, para inyectar un implante debajo de la piel. |
JPH01178540A (ja) | 1987-12-29 | 1989-07-14 | Mitsubishi Cable Ind Ltd | 医療用チューブ成形用組成物 |
US5141522A (en) * | 1990-02-06 | 1992-08-25 | American Cyanamid Company | Composite material having absorbable and non-absorbable components for use with mammalian tissue |
DE4320754A1 (de) | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Hoechst Ag | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
GB9401577D0 (en) | 1994-01-27 | 1994-03-23 | Sheffield Orthodontic Lab Limi | Polymer material suitable for the production of medical artifacts |
US6162236A (en) * | 1994-07-11 | 2000-12-19 | Terumo Kabushiki Kaisha | Trocar needle and expandable trocar tube |
EP0812165A4 (en) | 1995-02-27 | 2000-01-19 | Instent Inc | HOLLOW ENDOVASCULAR PROSTHESIS |
US6171326B1 (en) | 1998-08-27 | 2001-01-09 | Micrus Corporation | Three dimensional, low friction vasoocclusive coil, and method of manufacture |
US6174329B1 (en) | 1996-08-22 | 2001-01-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Protective coating for a stent with intermediate radiopaque coating |
CN1177627C (zh) | 1997-06-20 | 2004-12-01 | 阿克佐诺贝尔公司 | 预装填的置入装置 |
US6174330B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-01-16 | Schneider (Usa) Inc | Bioabsorbable marker having radiopaque constituents |
AU740380B2 (en) | 1997-11-07 | 2001-11-01 | Rutgers, The State University | Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers |
US6159165A (en) | 1997-12-05 | 2000-12-12 | Micrus Corporation | Three dimensional spherical micro-coils manufactured from radiopaque nickel-titanium microstrand |
EP0938894A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-09-01 | Biomat B.V. | Implantable radiopaque device and use thereof |
US6171297B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-01-09 | Schneider (Usa) Inc | Radiopaque catheter tip |
DE29908415U1 (de) | 1999-05-18 | 1999-07-22 | Carl, Wolfgang, Dr.med.dent., 66386 St Ingbert | Mittel zur Behandlung lokaler parodontaler Infektionen |
DE19946606B4 (de) * | 1999-09-29 | 2013-07-04 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung zum Bilden eines Kraftstoff-Luftgemischs für einen Verbrennungsmotor während einer Warmlaufphase |
EP1227845A2 (de) | 1999-11-09 | 2002-08-07 | Forschungszentrum Karlsruhe GmbH | Seltene erden enthaltene mischung und deren verwendung |
FR2803304B1 (fr) * | 1999-12-29 | 2006-03-24 | Ceca Sa | Inhibiteurs de depots inorganiques, notamment dans les puits petroliers |
US6355058B1 (en) | 1999-12-30 | 2002-03-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent with radiopaque coating consisting of particles in a binder |
DE10004832A1 (de) * | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat mit röntgensichtbaren Elementen |
SE0000363A0 (sv) | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
FI20000572A (fi) | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Leiras Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
DE10014518A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-10-04 | Aventis Pharma Gmbh | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
JP2004516051A (ja) | 2000-11-21 | 2004-06-03 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 管状血管移植片(ステント)およびその製造法 |
US20020138136A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device having radio-opacification and barrier layers |
JP4901021B2 (ja) | 2001-06-06 | 2012-03-21 | 川澄化学工業株式会社 | カテーテルチューブ |
US6911219B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
AUPR951501A0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-01-24 | Smart Drug Systems Inc | Modified sustained release pharmaceutical system |
US8133501B2 (en) * | 2002-02-08 | 2012-03-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery |
US6887270B2 (en) * | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
US7214206B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-05-08 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Implanting device and method of using same |
DE10355087A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur elektrochemischen Herstellung eines kristallinen porösen metallorganischen Gerüstmaterials |
TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用x射線看出之藥物遞送裝置 |
MX2007008881A (es) * | 2005-01-24 | 2007-08-14 | Organon Nv | Aplicador para insertar un implante. |
MX2007008880A (es) | 2005-01-24 | 2007-08-14 | Organon Nv | Aplicador para insertar un implante. |
USD551759S1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-09-25 | N. V. Organon | Applicator for inserting an implant |
JP5168695B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2013-03-21 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | インプラントを挿入するためのアプリケータを組み立てるためのキット及びその方法 |
-
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