BRPI0508865B1 - Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio x - Google Patents

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Veenstra Harm
De Graaff Wouter
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Merck Sharp & Dohme B.V.
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Abstract

"dispositivo de liberação de medicamento visível por raio x" a invenção objeto fornece um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio x para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal.

Description

(54) Título: DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTO VISÍVEL POR RAIO X (51) Int.CI.: A61K 49/04; A61K 9/00; A61K 31/565 (30) Prioridade Unionista: 19/03/2004 EP 04101151.1 (73) Titular(es): MERCK SHARP & DOHME B.V.
(72) Inventor(es): HARM VEENSTRA; WOUTER DE GRAAFF : : ·.· . . . . .
“DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTO VISÍVEL POR RAIO X”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito ao campo da terapia de 5 contracepção e de reposição hormonal.
A presente invenção diz respeito a nm dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica (subcutânea) de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal.
O dispositivo de acordo com a invenção particularmente está 10 na forma de um implante, e em seguida será referido como um implante.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Implanon® é um implante contraceptivo que é inserido no corpo humano durante períodos de até 3 anos. Casos foram relatados em que os implantes não podem ser facilmente removidos devido às inserções incorretas por médicos ou devido à não inserção do implante por médicos. O Implanon pode ser visualizado no corpo usando técnicas de ultra-sonografia e MRI. A visualização por MRI não é sempre prontamente disponível, relativamente complicada e cara. A visualização por ultra-sonografia também não é sempre prontamente disponível e pode ser difícil nas mãos de médicos inexperientes especialmente no caso em que o implante foi inserido incorretamente.
O implante deve ser removido (e substituído) depois de três anos. Além disso, as mulheres podem precisar remover o implante se elas desejarem engravidar. Uma outra razão para a remoção pode ser doença, tal como câncer, especialmente câncer de mama, câncer de ovário ou câncer do útero.
- Portanto seria conveniente ter um implante tipo Implanon que será visível por raio X. Isto de modo a ter métodos adicionais para localizar e identificar o implante, para facilitar a remoção do implante ou para ser capaz te · · · • » * * · ·< · · · • · · :
* * · · « · · de reassegurar o paciente de que o implante foi inserido.
Um tal implante visível por raio X considerado deve ser tal que o componente radiopaco não (i) influencia o perfil de liberação hormonal do implante e (ii) não migra no corpo através do implante de extremidade aberta.
Os dispositivos médicos visíveis por raio X, tais como sondas, cateteres, dispositivos íntra-uterinos tais como MultiLoad®, implantes biodegradáveis e implantes dentais são conhecidos. Um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X conhecido no campo da contracepção é descrito em GB 2168257 que mostra um anel vaginal visível por raio X compreendendo o progestogênio levonorgestrel. A GB 2168257 não diz respeito à influência do componente radiopaco na taxa de liberação do levonorgestrel do anel, nem a um tal anel que tem extremidades abertas.
Entretanto é crucial determinar que a taxa de liberação hormonal não é significantemente afetada por um componente radiopaco presente no dispositivo contraceptivo porque este possivelmente pode resultar em gravidez, o efeito indesejado para uma mulher que usa contracepção.
Além disso, também é crucial que um componente radiopaco presente no dispositivo contraceptivo/HRT não migra para fora do implante (de extremidade aberta) no corpo em quantidades indesejadas causando efeitos adversos potenciais relacionados ao componente radiopaco.
Assim, a invenção objeto fornece um implante visível por raio X contraceptivo e/ou HRT em que o componente radiopaco não influencia negativamente a taxa de liberação de hormônios do dispositivo e não migra no corpo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção objeto fornece um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia eontraceptiva ou de reposição hormonal compreendendo um • ·· ······* * , · · · e ·· ·· ·····*···.£ ········· · · compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com (a) uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e (b) cerca de 4 a 30 % em peso de material radiopaco e (ii) uma pele de polímero termoplástico não medicada revestindo o núcleo.
A invenção objeto fornece ainda um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal compreendendo um compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e contendo um fio metálico inerte e (ii) uma pele de polímero termoplástico não medicada revestindo o núcleo.
FIGURAS
Figura 1: fotografias de raio X de implantes a) sem sulfato de bário (BaSO4) (isto é, idêntico ao Implanon); b) com 20 % em peso de BaSO4 na pele; e c) com 11,5 % em peso de BaSO4 no núcleo.
Figura 2: fotografias de raio X de implantes sem sulfato de bário (amostra 8) e com 11,5 % em peso de BaSO4 no núcleo (amostra 7) inseridas no tecido de porco.
Figura 3: Perfis de liberação acelerada de implantes com 0, 8, 11,5 e 15 % em peso de sulfato de bário no núcleo. (O implante com 0 % em peso é idêntico ao Implanon.)
Figura 4: Perfis de liberação em tempo real até 190 dias de implantes com 0, 8, 11,5 e 15 % em peso de sulfato de bário no núcleo. (O implante com 0 % em peso é idêntico ao Implanon).
Figura 5: fotografias de raio X de implantes a) sem BaSO4 ou fio de titânio (isto é, idêntico ao Implanon); e b) com fio de titânio de 0,5 mm.
Figura 6: fotografias de raio X de implantes sem fio de titânio ·· ···
Figure BRPI0508865B1_D0001
(amostra 3) e com um fio de titânio de 0,5 mm no núcleo (amostra 4) inseridas no tecido de porco.
Figura 7: Perfis de liberação acelerada de implantes com um fio de titânio de 0,25 mm no núcleo, um fio de titânio de 0,50 mm no núcleo e um implante de referência (idêntico ao Implanon) sem nenhum fio de titânio.
Figura 8; Perfis de liberação em tempo real de implantes com um fio de titânio de 0,25 mm no núcleo, um fio de titânio de 0,50 mm no núcleo e um implante de referência (idêntico ao Implanon) sem nenhum fio de titânio.
Figura 9: fotografia de detector de Elétrons Retroespalhados (BSE) (ampliação de 350x) de implante com 11,5 % em peso de sulfato de bário no núcleo
Figura 10: fotografia de detector de BSE (ampliação de 3500x) de implante lixiviado com 11,5 % em peso de sulfato de bário no núcleo. A seção escura na esquerda é a pele.
Figura 11: fotografias de raio X de implantes a) sem BaSO4 (isto é, idêntico ao Implanon, amostra 1); b) com 11,5 % em peso de BaSO4 no núcleo (amostras 2 e 3); c) com 4 % em peso de BaSO4 no núcleo; d) com 20% de BaSO4 no núcleo; e e) com 30 % em peso de BaSO4 no núcleo.
Figura 12: transmissão por raio X de implantes como função de teor de BaSO4 ((%) em peso).
Figura 13: Perfis de liberação acelerada de implantes com 0, 4, 20 e 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo. (O implante com 0 % em peso é idêntico ao Implanon.)
Figura 14: Perfis de liberação em tempo real até 76 dias de implantes com 0, 4, 20 e 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo. (O implante com 0 % em peso é idêntico ao Implanon).
Figura 15: fotografia de detector de Elétrons Retroespalhados (BSE) (ampliação de 350x) de implante com a) 4 % em peso de sulfato de • · bário no núcleo; b) 20 % em peso de sulfato de bário no núcleo; e c) 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo.
Figura 16: fotografia de detector de BSE (ampliação de 3500x) de implante lixiviado com a) 4 % em peso de sulfato de bário no núcleo; b) 20 % em peso de sulfato de bário no núcleo; e c) 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo. A seção escura na esquerda é a pele.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O Implanon® é um implante contraceptivo subdérmico que consiste de um bastonete coaxial. O núcleo deste bastonete contém uma mistura de etonogestrel (3-ceto desogestrel) e copolímero de vinilacetato de etileno (EVA), isto é, EVA 28 que tem um teor de vinilacetato de cerca de 28 % (m/m). A camada de pele também consiste de polímero de EVA, isto é, EVA 14, que tem um teor de acetato de vinila de cerca de 14 % (m/m). Cada bastonete tem uma massa de 129 mg e contém 68 mg de etonogestrel. O Implanon tem um comprimento de 40 mm e um diâmetro de 2 mm e tem extremidades abertas.
O implante pode ser colocado dentro de um aplieador que consiste de uma agulha de aço inoxidável, que é ajustada a um aplieador de polímero acrilonitrila-butadieno-estireno (ADS). O aplieador é um aparelho tipo seringa que consiste de um eorpo, êmbolo, agulha e blindagem de polipropileno. O aplieador carregado pode ser colocado em uma bandeja de tereftalato de polietileno glicol (PETG), que pode ser subsequentemente selada com papel de vedação.
O objetivo da invenção é adicionar um elemento radiopaco a um implante contraceptivo/HRT tal como Implanon® fornecendo· a possibilidade para identificar e localizá-lo no corpo por técnicas de raio X enquanto mantendo o perfil de liberação hormonal deste e enquanto garantindo que o componente radiopaco não migre para fora do implante em quantidades indesejadas no corpo.
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Uma pessoa habilitada na técnica avaliará que um perfil de liberação hormonal de uma porção de um dispositivo de liberação de medicamento nunca é exatamente idêntica a uma outra porção do mesmo dispositivo de liberação de medicamento. Portanto, de acordo com a invenção objeto, quando o perfil de liberação hormonal de um implante visível por raio X da invenção desvia menos do que cerca de 15 % do perfil de liberação hormonal do Implanon®, estes perfis de liberação hormonal são considerados idênticos ou equivalentes. O desvio pode ser calculado usando um fator de diferença (FQ para comparar os perfis de dissolução. O fator de diferença (Ff) calcula a diferença de porcentagem entre duas curvas em cada ponto de tempo |^φΕ£ο*ιαο í'»3 í=l
Onde R[ é o ensaio de referência no ponto de tempo t, lj é o ensaio de teste no ponto de tempo t e n é o número de pontos de tração. Os valores de Fj até 15 (0 a 15) fornecem garantia da similaridade ou equivalência das duas curvas. A curva de referência é escolhida tal que outros parâmetros de controle de liberação, que não aquele é testado, são mantidos tão constantes quanto possível.
Quando da incorporação de um elemento radiopaco na camada de pele do implante, a visibilidade de raio X foi dificilmente realizada. Entretanto, a visibilidade de raio X foi realizada quando da incorporação do elemento radiopaco no núcleo do implante. Apesar da incorporação do elemento radiopaco no núcleo do implante que também contém o material hormonal ativo, o perfil de liberação hormonal não foi afetado.
Quando da avaliação de onde o componente radiopaco estava localizado no implante depois da produção deste, foi surpreendentemente descoberto que quase todo o componente radiopaco foi encapsulado dentro do componente polimérico e dificilmente nenhum componente radiopaco foi encapsulado nos cristais hormonais, Isto foi inesperado em vista do fato de que o componente polimérico representa apenas cerca de 36 % em peso do '3 • · · · · ; · · · · · implante ao passo que o componente hormonal compreende cerca de 52,5 % em peso do implante. Como um resultado do encapsulamento dentro do componente polimérico, os cristais do componente radiopaco não podem migrar para fora do implante através das extremidades abertas do implante em quantidades indesejadas. Estivesse o componente radiopaco presente nos cristais hormonais, eles poderíam ser capazes de migrar para fora do implante no caso onde os cristais hormonais são interconectados.
Assim, a invenção objeto fornece um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal compreendendo um compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com (a) uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e (b) cerca de 4 a 30 % em peso de material radiopaco e (ii) uma pele de polímero termoplástico não medicada revestindo o núcleo.
Em uma forma de realização específica, o dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X é um implante.
O elemento radiopaco pode ser qualquer tal elemento conhecido na técnica, tal como sulfato de bário, óxido de titânio, óxido de bismuto, tântalo, tungstênio, ou platina. Em uma forma de realização específica, o material radiopaco é o sulfato de bário.
Em uma forma de realização, o material radiopaco é cerca de 4 a 25 % em peso. Em uma outra forma de realização, o material radiopaco é cerca de 6 a 20 % em peso. Ainda em uma outra forma de realização, o material radiopaco é cerca de 4 a 15 % em peso. Em uma forma de realização específica, o material radiopaco é cerca de 8 a 15 % em peso.
O polímero termoplástico que pode ser usado em praticar a invenção, em princípio pode ser qualquer polímero termoplástico ou material elastomérico adequado para o uso farmacêutico, tal como polietileno de
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• · · · · • · ·
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densidade baixa, copolímeros de etileno-vinilacetato e copolímeros de estireno butadieno-estireno. Em uma forma de realização específica, o copolímero de etileno-vinilacetato (poli-EVA) é usado devido a suas propriedades mecânicas e físicas excelentes (por exemplo, solubilidade dos esteróides no material). O material de poli-EVA pode ser usado para o núcleo assim como a pele e pode ser qualquer copolímero de etileno-vinilacetato comercialmente disponível, tal como os produtos disponíveis sob os nomes comerciais: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva e Vestypar.
O material radiopaco no núcleo não afeta a liberação do desogestrel ou 3-cetodesogestrel do dispositivo e não migra para fora do implante.
A invenção objeto fornece ainda um dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal compreendendo um compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástieo carregado com uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e contendo um fio metálico inerte e (ii) uma pele de polímero termoplástieo não medicada revestindo o núcleo.
O elemento radiopaco pode ser um fio de titânio inerte ou outro material inerte tal como certos graus de aço inoxidável ou ligas de ouro. Em uma forma de realização específica, o fio metálico inerte é um fio de titânio.
O fio metálico no núcleo não afeta a liberação do desogestrel ou 3-cetodesogestrel do dispositivo.
A presente invenção é descrita ainda nos exemplos seguintes que não são de nenhum modo intencionados a limitar o escopo da invenção conforme reivindicada.
• ·
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 - Preparação de implante de camada dupla contendo sulfato de bário no núcleo
A preparação do implante de camada dupla contendo sulfato de bário no núcleo consistiu de duas etapas, isto é, fabricação de granulado de núcleo (extrusão de pré mistura e combinação) contendo uma mistura de etonogestrel (3-ceto desogestrel), sulfato de bário e copolímero de EVA-28 e fabricação de uma fibra coaxial que consiste do núcleo e uma camada de pele de copolímero de EVA-14.
O material do núcleo foi preparado adicionando-se a quantidade desejada (por exemplo, 52,5 % em peso de etonogestrel, 36 % em peso de EVA, 11,5 % em peso de sulfato de bário) de ingredientes a um tambor de aço inoxidável depois do qual a mistura em pó foi pré misturada girando-se o tambor em uma roda de rhõn, ou equivalente, a 47 rpm. A mistura em pó foi subsequentemente alimentada a uma extrusora de hélice dupla de corrotação Berstorff ZE25 (ou equivalente) e a combinação extrusada em uma temperatura de extrusão de 125°C. A extrusão da combinação resultou em filamentos em que o etonogestrel (3-ceto desogestrel) e sulfato de bário foram homogeneamente dispersados na matriz de EVA-28. Os filamentos foram subsequentemente granulados ao granulado de núcleo.
A configuração da coextrusão consistiu de uma extrusora de pele que processou o material de pele e uma extrusora de núcleo que processou o material do núcleo conforme liberado pela extrusora de combinação. Os fluxos de fusão foram combinados em uma fiandeira que resulta de uma fibra de pele-núcleo. A taxa de fluxo de volume de ambos os fluxos de fusão foi controlada por um conjunto de bombas de fiação separada. Uma temperatura de extrusão de 145°C e uma taxa de extrusão de 1 m/min foi usada. A extrusão leva a uma fibra coaxial com um diâmetro de 2 mm e • · · · · uma espessura da pele de 60 μηι. A fibra foi esfriada até a temperatura ambiente em um banho de água, seca ao ar e enrolada em um carretei. A fibra coaxial foi cortada em bastonetes de 4,0 cm usando um cortador semiautomático (Diosynth ou equivalente).
EXEMPLO 2 - Preparação do implante de camada dupla contendo sulfato de bário na pele
A preparação do implante de camada dupla contendo sulfato de bário na pele consistiu de três etapas, isto é, fabricação de granulado de núcleo (extrusão de pré mistura e combinação) contendo uma mistura de etonogestrel (3-ceto desogestrel) e copolímero de EVA-28, fabricação de granulado de pele (extrusão de pré mistura e combinação) contendo uma mistura de sulfato de bário e copolímero de EVA-14, e fabricação de uma fibra coaxial que consiste do núcleo e uma camada de pele.
O material do núcleo (por exemplo, 60 % em peso de etonogestrel e 40 % em peso de EVA-28) e o material de pele (por exemplo, 20 % em peso de sulfato de bário e 80 % em peso de EVA-14) foram preparados adicionando-se os ingredientes desejados a um tambor de aço inoxidável depois do qual as misturas em pós foram pré misturadas girando-se o tambor em uma roda de rhõn, ou equivalente, a 47 rpm.
A mistura em pó do núcleo foi subsequentemente alimentada a uma extrusora de hélice dupla de corrotação Berstorff GE25 (ou equivalente) e a combinação extrusada em uma temperatura de extrusão de 125°C. A extrusão da combinação resultou em filamentos em que o etonogestrel (3-ceto desogestrel) foi homogeneamente dispersado na matriz de EVA-28. Os filamentos foram subsequentemente granulados ao granulado de núcleo. Essencialmente o mesmo processo, exceto para uma temperatura de extrusão mais alta de 150°C, foi executado para a mistura em pó de pele que resulta em filamentos em que o sulfato de bário foi homogeneamente dispersado na matriz de EVA-14. Os filamentos foram subsequentemente granulados ao • · · · · granulado de pele.
A configuração da coextrusão consistiu de uma extrusora de pele que processou o granulado de pele conforme liberado pela extrusora de combinação e uma extrusora de núcleo que processou o granulado de núcleo conforme liberado pela extrusora de combinação. Os fluxos de fusão foram combinados em uma fiandeira que resulta em uma fibra de pele-núcleo. A taxa de fluxo de volume de ambos os fluxos de fusão foi controlada por um conjunto de bombas de fiação separada. Uma temperatura de extrusão de 120°C e uma taxa de extrusão de 1 m/min foram usadas. A extrusão leva a uma fibra coaxial com um diâmetro de 2 mm e uma espessura da pele de 60 pm. a fibra foi esfriada até a temperatura ambiente em um banho de água, seca ao ar e enrolada em um carretei. A fibra coaxial foi cortada em bastonetes de 4,0 cm.
EXEMPLO 3 - Comparação da visibilidade de raio X entre o implante contendo sulfato de bário no núcleo, implante contendo sulfato de bário na pele e implante sem sulfato de bário (Impianon)
As fotografias de raio X foram tomadas de implantes e subsequentemente a visibilidade de raio X entre os implantes tendo sulfato de bário no núcleo ou pele versus a visibilidade de raio X de implantes sem sulfato de bário (Impianon) foram comparadas. A Figura 1 demonstra que a incorporação do sulfato de bário na camada de pele dificilmente melhorou a visibilidade de raio X quando comparada aos implantes sem sulfato de bário. Entretanto, a incorporação de sulfato de bário no núcleo melhorou muito a visibilidade de raio X do implante.
A visibilidade de raio X do implante com sulfato de bário no núcleo também foi testada in vivo em tecido de porco. Para este propósito os implantes tendo sulfato de bário no núcleo e implantes sem sulfato de bário (Impianon) foram inseridos em patas traseiras de porcos e subseqüentemente as fotografias de raio X foram tomadas. A Figura 2 demonstra que o implante • · · · · • · · contendo sulfato de bário (amostra 7) é claramente visível enquanto que o implante Implanon não é (amostra 8).
EXEMPLO 4 - Perfil de liberação hormonal do implante contendo sulfato de bário no núcleo em comparação ao perfil de liberação hormonal do Implanon comercialmente disponível
Os perfis de taxa de liberação in vitro dos implantes foram testados por dois métodos. Um método de taxa de liberação acelerada foi realizado testando-se o implante em uma solução de etanol/água (90/10). Para o método de taxa de liberação em tempo real o perfil de liberação in vitro foi testado em água. Para ambos os testes o perfil de liberação de um implante contendo sulfato de bário no núcleo foi comparado ao perfil de Implanon sem sulfato de bário.
Os implantes foram fabricados carregados com 8, 11,5 e 15 % em peso de sulfato de bário no núcleo. Os perfis de liberação acelerada resultantes são mostrados na Figura 3 que demonstra que todos os perfis de liberação são similares e que dentro da faixa testada de teor de sulfato de bário do núcleo (0 a 15 % em peso) o componente radiopaco não influencia a liberação de hormônios do dispositivo. A mesma conclusão pode ser tirada dos perfis de liberação em tempo real até 190 dias (Figura 4), isto é, dentro da faixa testada de teor de sulfato de bário do núcleo (0 a 15 % em peso) o componente radiopaco não influencia a liberação de hormônios do dispositivo.
Estas conclusões foram confirmadas calculando-se os valores de F]. Os valores de F( foram calculados para ambos os perfis de taxa de liberação acelerada (até e incluindo 18 dias) como perfis de taxa de liberação em tempo real (até e incluindo 190 dias) tomando os perfis de liberação de Implanon como referência. Os resultados são dados na Tabela 1. Os valores de Fi até 15 (0 a 15) fornecem garantia da similaridade ou equivalência das duas curvas.
*t »*· • · · • ;♦·♦···
Tabela 1: Valores de F1 para os Implantes carregados com 8, 11,5 e 15 % em peso de sulfato de bário no núcleo
Sulfato de bário (% em peso) Liberação acelerada Liberação em tempo real
8 3,3 9,8
11,5 2,4 9,7
15 2,1 8,7
EXEMPLO 5 - Preparação de um implante contendo um fio de titânio no núcleo
Para preparar os implantes em que o núcleo contém um fio de titânio inerte, bastonetes de Implanon com um diâmetro de 2 mm foram adaptados tal que um fio de titânio pode ser inserido. Isto foi feito perfurandose cuidadosamente um canal nos implantes na direção longitudinal. Brocas espirais (Gehring Spiralbohre, Alemanha) com um diâmetro de 0,40 ou 0,60 mm foram aplicadas. Uma broca espiral de 0,40 mm foi aplicada para os implantes em que um fio de titânio de 0,25 mm foi inserido, ao passo que uma broca de 0,60 mm foi usada para o implante em que um fio de titânio de 0,50 mm foi inserido. Depois que o canal foi preparado, o fio de titânio foi cuidadosamente inserido tomando em consideração que o fio não penetrou na camada de pele. Depois da inserção, o fio foi cortado na extremidade do bastonete usando um cortador afiado.
EXEMPLO 6: comparação da visibilidade de raio X entre o implante contendo um fio de titânio no núcleo e o implante sem um fio de titânio (Implanon)
Fotografias de raio X foram tomadas dos implantes e subseqüentemente a visibilidade de raio X entre os implantes tendo um fio de titânio no núcleo foi comparada aos implantes sem um fio de titânio (Implanon). Como demonstrado na Figura 5, a inserção de um fio de titânio no núcleo melhorou muito a visibilidade de raio X do implante.
A visibilidade de raio X do implante de fio de titânio também foi testada in vivo no tecido de porco. Para este propósito implantes tendo um fio de titânio no núcleo e implantes sem um fio (Implanon) foram inseridos • · em patas traseiras de porcos e subseqüentemente fotografias de raio X foram tomadas. A Figura 6 demonstra que o implante contendo fio de titânio (amostra 4) é claramente visível enquanto que o implante Implanon não é (amostra 3).
• ·♦ bo • · · ·«
EXEMPLO 7 - Perfil de liberação hormonal do implante contendo fio de titânio no núcleo em comparação ao perfil de liberação hormonal do Implanon comercialmente disponível
Os perfis de taxa de liberação in vitro de Implanon foram determinados por dois métodos. Um método de taxa de liberação acelerada foi realizado testando-se o implante em uma solução de etanol/água (90/10). Para o método de taxa de liberação em tempo real o perfil de liberação in vitro foi testado em água. Para ambos os testes o perfil de liberação de implantes contendo fio de titânio no núcleo foi comparado aos perfis do Implanon sem fio de titânio. Os perfis de liberação acelerada resultantes são mostrados na Figura 7 que demonstra que todos os perfis de liberação são comparáveis ao implante de referência Implanon e que dentro da faixa testada dos diâmetros do fio de titânio (0,25 a 0,50 mm) a influência na liberação de hormônios do dispositivo pelo componente radiopaco é aceitável.
As mesmas conclusões podem ser tirada dos perfis de liberação em tempo real até 118 dias (Figura 8), isto é, que todos os perfis de liberação são comparáveis ao implante de referência Implanon e que dentro da faixa testada de diâmetros do fio de titânio (0,25 a 0,50 mm) a influência na liberação de hormônios do dispositivo pelo componente radiopaco é aceitável.
Estas conclusões foram confirmadas calculando-se os valores de Fb Os valores de F1 foram calculados para ambos os perfis de taxa de liberação acelerada (até e incluindo 18 dias) como os perfis de taxa de liberação em tempo real (até e incluindo 118 dias) tomando os perfis de liberação de Implanon como referência. Os resultados são dados na Tabela 2.
♦ · > · ·· ·· • · · ♦ · ‘
Os valores de Ft até 15 (0 a 15) forneceram garantia da similaridade ou equivalência das duas curvas.
Tabela 2: Valores de Fj para os Implantes carregados com fios de titânio de
0,25 e 0,50 mm • «· • · • « ··
ΙΑ♦ · · X · • · ·* ♦ · * · * · · ··«···
Fio de titânio (mm) Liberação acelerada Liberação em tempo real
0,25 2,6 8,1
0,50 7,7 10,8
EXEMPLO 8: Migração de partículas de sulfato de bário para fora do implante com extremidades abertas
Para revelar a distribuição do sulfato de bário no implante e para obter uma impressão da perda das partículas de sulfato de bário no lixiviamento, seções criogênicas foram feitas de implantes usando um ultramicrótomo. Subseqüentemente as seções dos implantes foram analisadas usando Microscopia Eletrônica de Varredura/Espectroscopia por Energia Dispersiva de Raio X (SEM/EDX) antes e depois do lixiviamento. O lixiviamento dos implantes leva à remoção dos cristais de etonogestrel do implante. Examinando-se antes e depois do lixiviamento a informação é obtida na morfologia da mistura de sulfato de bário/etonogestrel/EVA 28. Um detector de elétrons retroespalhados (BSE) foi usado para a visualização. Na imagem de BSE a presença de partículas de sulfato de bário é facilmente reconhecida pelo brilho alto das partículas de sulfato de bário.
A Figura 9 revela a morfologia de um implante em que o núcleo é carregado com cerca de 11,5 % em peso de sulfato de bário. Pode ser observado que as manchas brilhantes, representando o sulfato de bário, estão principalmente localizadas no material de EVA-28, isto é, as manchas cinzas/pretas de forma irregular, representando os cristais de etonogestrel, não contém nenhuma mancha brilhante. A Figura 10 revela a mesma amostra que foi lixiviada. A parte esquerda é o material de pele enquanto que a parte direita mostra o núcleo lixiviado. Os furos escuros são claramente visíveis. Os furos, representando o local em que os cristais de etonogestrel estavam
Figure BRPI0508865B1_D0004
presentes antes do lixiviamento, dificilmente contêm nenhuma mancha brilhante.
LL • · · ί · ·*· • · · · · · · »·«··· · » • · · * ·*· ·· »
• ·
O teor sulfato de bário em várias porções também foi testado usando incineração antes e depois do lixiviamento (18 dias em etanol/água (90/10)). Isto fornece informação na migração possível dos cristais de sulfato de bário para fora do implante depois que os cristais de etonogestrel foram lixiviados fora do implante. Os resultados (tabela 3) mostram que não existe mudança maior no teor de sulfato de bário no lixiviamento. Portanto pode ser concluído que nenhum ou dificilmente nenhum cristal de sulfato de bário migrou para fora do implante através das extremidades abertas.
Combinando as Figuras 9 e 10 com os resultados na tabela 3 pode ser concluído que dificilmente nenhum componente radiopaco (mostrado pelas manchas brilhantes) foi encapsulado pelos cristais hormonais e a maior parte do componente radiopaco foi encapsulada pelo EVA-28 polimérico.
Tabela 3: BaSO4 de teor remanescente de implantes (a média é dada e a faixa de 6 amostras é dada entre parênteses)
Porção Não tratado [mg de BaSO4/implante] Lixiviado (18 dias de EtOH/H2O) [mg de BaSO4/implante]
Núcleo com 11,5 % em peso de BaSO4 14,7(14,5 a 14,8) 14,9 (14,7 a 15,1)
Núcleo com 8 % em peso de BaSO4 10,3 (10,2 a 10,4) 9,5 (9,4 a 9,6)
Núcleo com 15 % em peso de BaSO4 19,7 (19,4 a 20,1) 19,5 (19,4 a 19,6)
EXEMPLO 9 - Comparação da visibilidade de raio X entre o implante contendo sulfato de bário no núcleo, e o implante sem sulfato de bário (Implanon)
Fotografias de raio X (a 26 KW e 0,6 mAs) foram tomadas de implantes e subseqüentemente a visibilidade de raio X entre os implantes tendo sulfato de bário no núcleo versus a visibilidade de raio X de implantes sem sulfato de bário (Implanon) foram comparadas. A Figura 11 demonstra que a incorporação do sulfato de bário no núcleo melhorou muito a visibilidade de raio X do implante. O implante com apenas 4 % em peso de lâ
Figure BRPI0508865B1_D0005
teor de sulfato de bário no núcleo (amostra 4) é claramente visível enquanto que o implante Implanon (amostra 1) sem o sulfato de bário não é.
A transmissão medida de raio X é um valor quantitativo para a visibilidade de raio X dos implantes. O número representa a exposição de raio
X (pixels por área) de uma câmera de raio X (transmissão de raios X). a Tabela 4 e a Figura 12 mostram que a quantidade de transmissão por raio X do implante com um teor baixo de sulfato de bário no núcleo de 4 % em peso (amostra 4) é significantemente diferente do implante sem BaSO4 (amostra 1). Tabela 4: Visibilidade de raio X do implante com e sem BaSO4
Amostra Na Teor de BaSCU Transmissão de raio X [pixels/área]
[% em peso] Média [n = 4] SD
1 0 1588 21
2 11,5 736 28
3 11,5 729 29
4 4 1140 29
5 20 486 24
6 30 292 17
EXEMPLO 10 - Perfil de liberação hormonal do implante contendo sulfato de bário no núcleo em comparação ao perfil de liberação hormonal do Implanon comercialmente disponível (nenhum sulfato de bário-)
Os perfis de taxa de liberação in vitro dos implantes foram testados por dois métodos. Um método de taxa de liberação acelerada foi realizado testando-se o implante em uma solução de etanol/água (90/10). Para o método de taxa de liberação em tempo real o perfil de liberação in vitro foi testado em água. Para ambos os testes o perfil de liberação de um implante contendo sulfato de bário no núcleo foi comparado ao perfil do Implanon sem sulfato de bário.
Os implantes foram fabricados carregados com 4, 20 e 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo. Os perfis de liberação acelerada resultantes são mostrados na Figura 13 que demonstra que todos os perfis de liberação são similares e que dentro da faixa testada de teor de sulfato de bário do núcleo (0 a 30 % em peso) o componente radiopaco não influencia a
2) ··· • · liberação de hormônios do dispositivo. A mesma conclusão pode ser tirada dos perfis de liberação em tempo real até 76 dias (Figura 14), isto é, dentro da faixa testada de teor de sulfato de bário do núcleo (0 a 30 % em peso) o componente radiopaco não influencia a liberação de hormônios do dispositivo.
Estas conclusões foram confirmadas calculando-se os valores de Fj. Os valores de Fi foram calculados para ambos os perfis de taxa de liberação acelerada (até e incluindo 18 dias) como os perfis de taxa de liberação em tempo real (até e incluindo 76 dias) tomando os perfis de liberação de implante a 0 % em peso como referência. Os resultados são dados na Tabela 5. Os valores de Fj até 15 (0 a 15) fornecem a garantia da similaridade ou equivalência das duas curvas.
Tabela 5: Valores de Fj para os Implantes carregados com 4, 20 e 30 % em peso de sulfato de bário no núcleo
Sulfato de bário [% em peso] Liberação acelerada Liberação em tempo real
4 4,2 2,9
20 . 5,8 6,9
30 6,8 7,5
EXEMPLO 11: Migração de partículas de sulfato de bário para fora do implante com extremidades abertas
Para revelar a distribuição de sulfato de bário no implante e para obter uma impressão da perda da partículas de sulfato de bário no lixiviamento, seções criogênicas foram fabricadas de implantes usando um ultramicrótomo. Subseqüentemente as seções dos implantes foram analisadas usando Microscopia Eletrônica de Varredura/Espectroscopia por Energia Dispersiva de Raio X (SEM/EDX) antes e depois do lixiviamento. O lixiviamento dos implantes leva à remoção dos cristais de etonogestrel do implante. Examinando-se antes e depois do lixiviamento a informação é obtida na morfologia da combinação de sulfato de bário/etonogestrel/EVA 28. Um detector de elétrons retroespalhados (BSE) foi usado para a visualização.
• · • ·
Figure BRPI0508865B1_D0006
Na imagem de BSE a presença de partículas de sulfato de bário é facilmente reconhecida pelo brilho alto das partículas de sulfato de bário.
A Figura 15 revela a morfologia dos implantes em que o núcleo é carregado com cerca de 4, 20 e 30 % em peso de sulfato de bário. Pode ser observado que as manchas brilhantes, representando o sulfato de bário, estão principalmente localizadas no material de EVA-28, isto é, as manchas cinzas/pretas de forma irregular, representando os cristais de etonogestrel, não contêm nenhuma mancha brilhante. A Figura 16 revela as mesmas amostras que foram lixiviadas. A parte em branco é o material de pele enquanto que a parte contendo as manchas brilhantes mostra o núcleo lixiviado. Furos escuros são claramente visíveis. Os furos, representando o local em que os cristais de etonogestrel estavam presentes antes do lixiviamento, dificilmente contêm nenhuma mancha brilhante.
O teor sulfato de bário em várias porções também foi testado usando a incineração antes e depois do lixiviamento (18 dias em etanol/água (90/10)). Isto fornece a informação na migração possível dos cristais de sulfato de bário para fora do implante depois que os cristais de etonogestrel foram lixiviados fora do implante. Os resultados (tabela 6) mostram que não existe mudança maior no teor de sulfato de bário no lixiviamento. Portanto pode ser concluído que nenhum ou dificilmente nenhum cristal de sulfato de bário migrou para fora do implante através das extremidades abertas.
Combinando-se as Figuras 15 e 16 com os resultados na Tabela 6 pode ser concluído que dificilmente nenhum componente radiopaco (mostrado pelas manchas brilhantes) foi encapsulado pelos cristais hormonais e que a maior parte do componente radiopaco foi encapsulada pelo EVA-28 polimérico.
Tabela 6; BaSO4 de teor remanescente dos implantes (a média é dada e a faixa te de 6 amostras é dada entre parênteses)
Porção Não tratado [mg de BaSO4,-'implante] Lixiviado (18 diasdeEtOH/HjO) [mg de BaSOVimplante]
Núcleo com 4 % em peso de BaSCU 5,0 (4,9 a 5,1) 5,6 (5,5 a 5,6)
Núcleo com 20 % em peso de BaSCB 26,2 (26,0 a 26,3) 26,8 (26,6 a 26,9)
Núcleo com 30 % em peso de BaSCL 45,6 (45,4 a 45,8) 45,2(45,1 a 45,4)

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal, caracterizado pelo fato de que compreende um
    5 compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com (a) uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e (b) de 4 a 30 % em peso de material radiopaco e (ii) uma pele de polímero termoplástico não medicada revestindo o núcleo.
    10 2. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material radiopaco é de 6 a 20 % em peso.
    3. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material
    15 radiopaco é de 8 a 15 % em peso.
    4. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o material radiopaco é o sulfato de bário.
    5. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X 20 de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero termoplástico é o vinil acetato de polietileno.
    6. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X para a administração subdérmica de uma terapia contraceptiva ou de reposição hormonal, caracterizado pelo fato de que compreende um
    25 compartimento que consiste de (i) um núcleo de polímero termoplástico carregado com uma quantidade contraceptivamente eficaz ou terapeuticamente eficaz de desogestrel ou 3-cetodesogestrel e contendo um fio metálico inerte e (ii) uma pele de polímero termoplástico não medicada revestindo o núcleo.
    Petição 870170092097, de 28/11/2017, pág. 6/7
    7. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o fio metálico no núcleo não afeta a liberação do desogestrel ou 3-cetodesogestrel do dispositivo.
    8. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o fio metálico inerte é um fio de titânio.
    9. Dispositivo de liberação de medicamento visível por raio X de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o polímero termoplástico é o vinil acetato de polietileno.
    Petição 870170092097, de 28/11/2017, pág. 7/7
    1°)
    1/16
    FIGURA 1
    a) nenhum BaSO4 (Implanon) b)20 %em peso de BaSO4 na pele 1,5 % em peso de BaSO4 no núcleo
  2. 2/16
    FIGURA 2
  3. 3±
    3/16 • · ♦ · · · • · · • ·· ·· • · · ί ,»···· • · ·
    FIGURA 3 * 11,9% p.BaSOJ ® 8 % p.BaSGj
    A 15%p.BaSO4 x Nenhum BaSQ4
    Dias [-]
    32_
  4. 4/16 ·· ··· • · ·« ··
    FIGURA 4 ♦ 11,5 % p.BaSO.
  5. 5 8 % p.BaSO4
  6. 6 15% p.BaSOd X Nenhum BaSO4
    Dias [-]
    5/16 • « » · · ··· ··
    FIGURA 5
    a) nenhum fio (implanon)
    b) fio de 0,5 mm
    6/16 « ··
    FIGURA 6
    8000.0
    7000.0
    6000.0
  7. 7/16
    FIGURA 7 ♦ ··
    Liberação (micrograma/dia)
    6000.0
    4000.0
    3000.0
    2000.0
    1000.0
    0.0
    6 8 10
    Dia ♦ Fio de titânio de 0,25 mm Fio de titânio de 0,5 mm ã Nenhum fio de titânio
  8. 8/16 ·♦* · « · · * • · · · · • * · i • · · · * * *
    FIGURA 8
    Liberação (micrograma/dia) ♦ Fio de titânio de 0,25.mm « Fio de titânio de 0,5 mm * Nenhum fio de titânio tempo (dia)
  9. 9/16 • · • · » • · » • · ♦ ··
    Λ »· • ·
    FIGURA 9
    3½
  10. 10/16 »»·
    FIGURA 10
    I
  11. 11/16 • · ·« ·*· • · • *· • · • · ♦ · • · ·* • ···
    FIGURA 11
    Amostra na i
  12. 12/16
    FIGURA 12
    Teor de BaSO4 [% em peso]
  13. 13/16
    FIGURA 13
    Φ
    O) o
    c o
    +·»
    LU
    6000.0 - a 4%p.BaSO4 *20%p.BaSO„ 5000.0 - a - 30 % p.BaSO4 ♦ Nenhum BaSO4 4000.0 § 3000.0 · 2000.0 - ’ * ! s » * ♦ ♦ » • * · 1 ! ? ξ 1 * B! ♦ * 1000.0 o.o-
    0 2 4
    Θ
    10 12 14
    18 20
    Tempo [dia] «
  14. 14/16
    FIGURA 14 • · · · · • · • · ··
    Etonogestrel [pg/dia]
    40.0 s 4%p.BaSO4 * 20%p.BaSO4 30%p.BaSO4 ll Nenhum BaSO4 ao 30 40
    Tempo [dia]
  15. 15/16
    FIGURA 15
    a) 4 % em peso de BaSO4
    b) 20 % em peso de BaSO4
    c) 30 % em peso de BaSO4
  16. 16/16
    FIGURA 16
    b) 20 % em peso de BaSO4
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003267309A1 (en) 2000-11-16 2004-04-08 Microspherix Llc Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand
TWI434676B (zh) 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
BRPI0617325B8 (pt) 2005-10-13 2021-06-22 Synthes Gmbh luva biologicamente compatível
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
WO2014204708A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 DePuy Synthes Products, LLC Films and methods of manufacture
CN109069526A (zh) * 2016-05-12 2018-12-21 默沙东公司 用于递送抗病毒剂的药物递送系统
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
US10406336B2 (en) 2016-08-03 2019-09-10 Neil S. Davey Adjustable rate drug delivery implantable device
US10188602B2 (en) 2016-09-29 2019-01-29 Gesea Biosciences Inc. Bioerodible implant for long-term drug delivery and associated methods of manufacture and use
US20190008792A1 (en) * 2017-07-08 2019-01-10 Hera Health Solutions Inc. Bioerodible drug delivery implants
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
AU2019275406B2 (en) 2018-05-24 2024-11-14 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
MX2020012459A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE8123912U1 (de) 1981-08-17 1982-01-14 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Sonde aus kunststoff
LU85320A1 (fr) 1984-04-17 1985-11-27 Oreal Composition cosmetique contenant de l'aloesine a titre d'agent de protection contre la lumiere solaire et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux
GB8430703D0 (en) * 1984-12-05 1985-01-16 Lrc Products Drug release devices
US4866132A (en) * 1986-04-17 1989-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom
DE19975054I2 (de) * 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
ES2028991T3 (es) 1987-08-18 1992-07-16 Akzo N.V. Dispositivo de inyeccion, en concreto para un solo uso, para inyectar un implante debajo de la piel.
JPH01178540A (ja) 1987-12-29 1989-07-14 Mitsubishi Cable Ind Ltd 医療用チューブ成形用組成物
US5141522A (en) * 1990-02-06 1992-08-25 American Cyanamid Company Composite material having absorbable and non-absorbable components for use with mammalian tissue
DE4320754A1 (de) 1993-06-23 1995-01-05 Hoechst Ag Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten
GB9401577D0 (en) 1994-01-27 1994-03-23 Sheffield Orthodontic Lab Limi Polymer material suitable for the production of medical artifacts
US6162236A (en) * 1994-07-11 2000-12-19 Terumo Kabushiki Kaisha Trocar needle and expandable trocar tube
EP0812165A4 (en) 1995-02-27 2000-01-19 Instent Inc HOLLOW ENDOVASCULAR PROSTHESIS
US6171326B1 (en) 1998-08-27 2001-01-09 Micrus Corporation Three dimensional, low friction vasoocclusive coil, and method of manufacture
US6174329B1 (en) 1996-08-22 2001-01-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Protective coating for a stent with intermediate radiopaque coating
WO1998058698A1 (en) 1997-06-20 1998-12-30 Akzo Nobel N.V. Preloaded implantation device
US6174330B1 (en) * 1997-08-01 2001-01-16 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable marker having radiopaque constituents
ATE504561T1 (de) 1997-11-07 2011-04-15 Univ Rutgers Röntgendichte polymerische biomateriale
US6159165A (en) 1997-12-05 2000-12-12 Micrus Corporation Three dimensional spherical micro-coils manufactured from radiopaque nickel-titanium microstrand
EP0938894A1 (en) 1998-02-16 1999-09-01 Biomat B.V. Implantable radiopaque device and use thereof
US6171297B1 (en) * 1998-06-30 2001-01-09 Schneider (Usa) Inc Radiopaque catheter tip
DE29908415U1 (de) 1999-05-18 1999-07-22 Carl, Wolfgang, Dr.med.dent., 66386 St Ingbert Mittel zur Behandlung lokaler parodontaler Infektionen
DE19946606B4 (de) * 1999-09-29 2013-07-04 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung zum Bilden eines Kraftstoff-Luftgemischs für einen Verbrennungsmotor während einer Warmlaufphase
CA2398832A1 (en) 1999-11-09 2002-08-12 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Mixture containing rare earths and use thereof
FR2803304B1 (fr) * 1999-12-29 2006-03-24 Ceca Sa Inhibiteurs de depots inorganiques, notamment dans les puits petroliers
US6355058B1 (en) 1999-12-30 2002-03-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent with radiopaque coating consisting of particles in a binder
DE10004832A1 (de) * 2000-01-31 2001-08-16 Ethicon Gmbh Flächiges Implantat mit röntgensichtbaren Elementen
SE0000363A0 (sv) 2000-02-04 2001-08-05 Zoucas Kirurgkonsult Ab Belagd medicinsk anordning
FI20000572A (fi) 2000-03-13 2001-09-14 Leiras Oy Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite
DE10014518A1 (de) * 2000-03-23 2001-10-04 Aventis Pharma Gmbh Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten
JP2004516051A (ja) 2000-11-21 2004-06-03 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 管状血管移植片（ステント）およびその製造法
US20020138136A1 (en) 2001-03-23 2002-09-26 Scimed Life Systems, Inc. Medical device having radio-opacification and barrier layers
JP4901021B2 (ja) 2001-06-06 2012-03-21 川澄化学工業株式会社 カテーテルチューブ
US6911219B2 (en) 2001-09-27 2005-06-28 Surgica Corporation Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them
AUPR951501A0 (en) * 2001-12-14 2002-01-24 Smart Drug Systems Inc Modified sustained release pharmaceutical system
US8133501B2 (en) 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
US6887270B2 (en) * 2002-02-08 2005-05-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7214206B2 (en) 2003-04-03 2007-05-08 Valera Pharmaceuticals, Inc. Implanting device and method of using same
DE10355087A1 (de) * 2003-11-24 2005-06-09 Basf Ag Verfahren zur elektrochemischen Herstellung eines kristallinen porösen metallorganischen Gerüstmaterials
TWI434676B (zh) 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
BRPI0606826A2 (pt) * 2005-01-24 2010-02-09 Organon Nv aplicador para inserir um implante
UA89518C2 (uk) 2005-01-24 2010-02-10 Н.В. Органон Аплікатор для введення імплантата
USD551759S1 (en) * 2005-06-13 2007-09-25 N. V. Organon Applicator for inserting an implant
CA2636145C (en) * 2006-01-19 2014-04-22 N.V. Organon Kit for and method of assembling an applicator for inserting an implant

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