JP5055501B2 - Ｘ線可視薬物送達デバイス - Google Patents

Description

本発明は、避妊およびホルモン補充療法の分野に関する。

本発明は、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のための、Ｘ線可視薬物送達デバイスに関する。

本発明によるデバイスは、特にインプラントの形態であり、以下インプラントと称する。

インプラノン（Ｉｍｐｌａｎｏｎ（登録商標））は、３年までの期間、人体に挿入される避妊用インプラントである。医師が誤って挿入したか、または医師がインプラントを挿入していなかったことが原因で、インプラントを容易に取り除くことができなかった症例が報告されている。インプラノンは、超音波検査法およびＭＲＩ法を用いて、体内で視覚化され得る。ＭＲＩによる視覚化は、常に容易に利用できるとは限らず、比較的複雑および高価である。超音波検査法による視覚化もまた、常に容易に利用できるとは限らず、特に、インプラントが誤って挿入された場合には、経験の浅い医師の手腕では困難である恐れがある。

このインプラントは、３年後に取り除く（および取り替える）必要がある。その上、女性が妊娠を望む場合には、インプラントを取り除きたいと思う可能性がある。取り除くことについての他の理由は、癌、特に乳癌、卵巣癌または子宮癌などの疾患である可能性がある。

したがって、インプラノンに類似の、Ｘ線可視のインプラントを得ることは好都合である。この目的は、インプラントの除去を容易にするために、またはインプラントが挿入されている患者を安心させることを可能にするために、インプラントの位置を突き止め、確認するための付加的な方法を得ることである。

かかる企図されたＸ線可視インプラントは、Ｘ線不透過性成分が、（ｉ）インプラントのホルモン放出プロフィールに影響を及ぼさない、および（ｉｉ）開口型インプラントを通り過ぎて体内に移動しないようなものである必要がある。

Ｘ線可視医療用具は、例えばステント、カテーテル、ＭｕｌｔｉＬｏａｄ（登録商標）などの子宮内用具、生体分解性インプラントおよび歯科用具などが知られている。避妊の分野において知られているＸ線可視薬物送達デバイスについては、ＧＢ ２１６８２５７に記載されているが、これには、プロゲストゲンレボノルゲストレルを含むＸ線可視膣リングが示されている。ＧＢ２１６８２５７は、Ｘ線不透過性成分が該リングからのレボノルゲストレルの放出率に及ぼす影響にも、またかかるリングが開口を有することにも関連付けてはいない。

しかしながら、避妊用デバイス中に存在するＸ線不透過性成分が、ホルモン放出率に著しい影響を及ぼさないことを究明することは非常に重要である。その理由として、ホルモン放出率に影響があれば、避妊法を用いる女性が場合によって、妊娠してしまう可能性や、望ましくない影響を受けてしまう可能性があるからである。

さらに、避妊用／ＨＲＴ用デバイス中に存在するＸ線不透過性成分が、Ｘ線不透過性成分関連の有害作用を引き起こすような所望されない量で、（開口型）インプラントの外部に放出され体内に移動しないことも非常に重要である。

したがって、本発明は、Ｘ線不透過性成分がデバイスからのホルモン放出率に負の影響を及ぼさない、および体内に移動しない、避妊用および／またはＨＲＴ用Ｘ線可視インプラントを提供する。

本発明は、（ｉ）（ａ）避妊に効果的または治療に効果的な量のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレル、および（ｂ）約４〜３０重量％のＸ線不透過性物質が充填された、熱可塑性ポリマーコア、ならびに（ｉｉ）コアを覆っている非薬用熱可塑性ポリマー膜からなる１つの区画を含む、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のための、Ｘ線可視薬物送達デバイスを提供する。

本発明は、さらに、（ｉ）避妊に効果的または治療に効果的な量のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルが充填され、および不活性金属線を含む、熱可塑性ポリマーコア、ならびに（ｉｉ）コアを覆っている非薬用熱可塑性ポリマー膜からなる１つの区画を含む、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のための、Ｘ線可視薬物送達デバイスを提供する。

Ｉｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）は、同軸ロッドからなる避妊用皮下インプラントである。このロッドのコアは、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）およびエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、すなわち約２８％（ｍ／ｍ）の酢酸ビニルを含有するＥＶＡ ２８の混合物を含む。膜層もまた、ＥＶＡポリマー、すなわち約１４％（ｍ／ｍ）の酢酸ビニルを含有するＥＶＡ １４からなる。各ロッドは、質量１２９ｍｇであり、エトノゲストレル６８ｍｇを含む。インプラノンは、長さ４０ｍｍおよび直径２ｍｍであり、ならびに開口を有する。

このインプラントは、ステンレス鋼製の針からなるアプリケータの内部に取り付けられ得る。この針は、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンポリマー（ＡＢＳ）製のアプリケータにぴったり納められている。該アプリケータはシリンジに似た器具であり、本体、プランジャ、針およびポリプロピレン製シールドからなる。充填されたアプリケータは、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）製トレイの中に取り付けられ得る。このトレイは、その後蓋紙で密封され得る。

本発明の目的は、Ｉｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）などの避妊用／ＨＲＴ用インプラントに、Ｘ線不透過性成分を加えることであり、Ｘ線技術によって体内にあるこの位置を確認するための可能性を提供すると同時に、このホルモン放出プロフィールを維持し、および該Ｘ線不透過性成分が所望されない量でインプラントの外部に放出され体内に移動しないことを保証する。

当業者は、薬物送達デバイスの１バッチ分のホルモン放出プロフィールが、同じ薬物送達デバイスの別のバッチ分のものと、決して正確に同一であるわけではないことを十分認識している。したがって、本発明によると、本発明のＸ線可視インプラントのホルモン放出プロフィールの偏りが、Ｉｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）のホルモン放出プロフィールから約１５％未満である場合、これらのホルモン放出プロフィールは、同一または同等であると見なされる。該偏りは、溶出プロフィールを比較するための相違係数（Ｆ_１）を用いて算出され得る。該相違係数（Ｆ_１）は、２曲線間の各時点での差の百分率を算出する。

ここで、Ｒ_ｔは時点ｔでの基準品の分析値、Ｔ_ｔは時点ｔでの被験品の分析値、およびｎは比較のために採取した時点の数である。１５まで（０〜１５）のＦ１値により、２曲線の同一性または同等性が保証される。基準曲線は、他の制御放出パラメータが、被験品に比べて可能な限り絶えず一定であるようなものが選択される。

インプラントの膜層中にＸ線不透過性成分を混合した場合には、Ｘ線可視度はほとんど達成されなかった。しかしながら、インプラントのコア中にＸ線不透過性成分を混合した場合には、Ｘ線可視度が達成された。活性なホルモン物質をも含むインプラントのコア中に、Ｘ線不透過性成分を混合したにもかかわらず、ホルモンの放出プロフィールは影響を受けなかった。

この製造後、Ｘ線不透過性成分がインプラントのどの場所に位置するかを評価したところ、驚いたことに、以下のことがわかった。すなわち、Ｘ線不透過性成分のほとんどすべてがポリマー成分内に封入されており、およびいずれのＸ線不透過性成分もホルモンの結晶中にほとんど封入されていなかったことである。このことは、該ポリマー成分がインプラントの約３６重量％にしか相当しないのに反し、該ホルモン成分がインプラントの約５２．５重量％を占めるという事実を考慮すると予想外であった。ポリマー成分内に封入された結果として、Ｘ線不透過性成分の結晶はインプラントの開口端を通過してインプラントの外部へと移動することが不可能であった。Ｘ線不透過性成分がホルモンの結晶中に存在したならば、ホルモンの結晶が互いに連結する場合、Ｘ線不透過性成分はインプラントの外部へ移動することができた可能性がある。

したがって、本発明は、（ｉ）（ａ）避妊に効果的または治療に効果的な量のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレル、および（ｂ）約４〜３０重量％のＸ線不透過性物質が充填された、熱可塑性ポリマーコア、ならびに（ｉｉ）コアを覆っている非薬用熱可塑性ポリマー膜からなる１つの区画を含む、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のための、Ｘ線可視薬物送達デバイスを提供する。

１つの具体的な実施形態において、該Ｘ線可視薬物送達デバイスはインプラントである。

該Ｘ線不透過性成分は、当技術分野において知られているようないずれの成分であってもよく、例として、硫酸バリウム、酸化チタン、酸化ビスマス、タンタル、タングステンまたは白金などが挙げられる。具体的な実施形態において、該Ｘ線不透過性物質は硫酸バリウムである。

１つの実施形態において、該Ｘ線不透過性物質は約４〜２５重量％である。他の実施形態において、該Ｘ線不透過性物質は約６〜２０重量％である。さらに他の実施形態において、該Ｘ線不透過性物質は約４〜１５重量％である。具体的な実施形態において、該Ｘ線不透過性物質は約８〜１５重量％である。

本発明を実施する際に使用され得る熱可塑性ポリマーは、原則として、医薬としての用途に適したいずれの熱可塑性ポリマー物質またはエラストマー物質であってもよく、例として、低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマーおよびスチレン−ブタジエン−スチレンコポリマーなどが挙げられる。具体的な実施形態において、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ポリ−ＥＶＡ）は、この優れた機械的性質および物理的性質（例えば、物質中のステロイドの溶解度）のために使用される。該ポリ−ＥＶＡ物質はコアおよび膜に使用されることが可能であり、市販されているいずれのエチレン−酢酸ビニルコポリマーであってもよい。かかる物質には、例えば、以下の商用名で入手できる製品：Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ、ＡｔｅｖａおよびＶｅｓｔｙｐａｒなどが挙げられる。

コア中の該Ｘ線不透過性物質は、デバイスからのデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルの放出に影響を及ぼさず、およびインプラントの外部へ移動しない。

本発明は、さらに、（ｉ）避妊に効果的または治療に効果的な量のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルが充填され、および不活性金属線を含む、熱可塑性ポリマーコア、ならびに（ｉｉ）コアを覆っている非薬用熱可塑性ポリマー膜からなる１つの区画を含む、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のための、Ｘ線可視薬物送達デバイスを提供する。

該Ｘ線不透過性成分は、不活性なチタン線または、ある等級のステンレス鋼または金合金などの他の不活性材料であってもよい。具体的な実施形態において、該不活性金属線はチタン線である。

該コア中の該金属線は、該デバイスからのデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルの放出に影響を及ぼさない。

本発明は、以下の実施例においてさらに記載されるが、かかる実施例は、請求された本発明の範囲を決して限定するためのものではない。

コア中に硫酸バリウムを含む２層構造のインプラントの調製
コア中に硫酸バリウムを含む２層構造のインプラントの調製は、以下の２つの工程から構成された。すなわち、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、硫酸バリウムおよびＥＶＡ−２８コポリマーの混合物を含むコア造粒物を製造すること（予備混合およびブレンド押出し）、ならびに該コアおよびＥＶＡ−１４コポリマーの膜層からなる同軸ファイバーを製造することである。

コア物質は、所望の量の材料（例えば、エトノゲストレル５２．５重量％、ＥＶＡ ３６重量％、硫酸バリウム１１．５重量％）をステンレス製ドラムに加えることにより調製され、その後この粉体混合物を、ジャイロホイール（ｒｈｏｅｎｒａｄ）または相等品上、４７ｒｐｍで該ドラムを回転させることにより予備混合した。続いて該粉体混合物を、共回転２軸押出機Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ ＺＥ２５（または相等品）に供給し、１２５℃の押出温度でブレンド押出しした。ブレンド押出しにより、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）および硫酸バリウムがＥＶＡ−２８マトリックス中に均質に分散したストランドを得た。続いて該ストランドを粒状化し、コア造粒物にした。

共押出装置は、膜物質を加工処理する膜押出機、および該ブレンド押出機によって供給されたコア物質を加工処理するコア押出機から構成された。メルトフローを紡糸口金に供給することにより、膜−コアファイバーを得た。両メルトフローのボリュームフローレートを、別の紡糸ポンプ一式によって制御した。押出温度は１４５℃、および押出速度は１ｍ／ｍｉｎを使用した。押出しにより、直径２ｍｍおよび膜厚６０μｍを有する同軸ファイバーを得た。該ファイバーを水浴中で室温に冷却し、風乾し、リールに巻いた。該同軸ファイバーを半自動切断機（Ｄｉｏｓｙｎｔｈまたは相等品）を用いて４．０ｃｍのロッドに切断した。

膜中に硫酸バリウムを含む２層構造のインプラントの調製
膜中に硫酸バリウムを含む２層構造のインプラントの調製は、以下の３つの工程から構成された。すなわち、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）およびＥＶＡ−２８コポリマーの混合物を含むコア造粒物を製造すること（予備混合およびブレンド押出し）、硫酸バリウムおよびＥＶＡ−１４コポリマーの混合物を含む膜造粒物を製造すること（予備混合およびブレンド押出し）、ならびに該コアおよび膜層からなる同軸ファイバーを製造することである。

コア物質（例えば、エトノゲストレル６０重量％およびＥＶＡ−２８ ４０重量％）ならびに膜物質（例えば、硫酸バリウム２０重量％およびＥＶＡ−１４ ８０重量％）は、所望の材料をステンレス製ドラムに加えることにより調製され、その後この粉体混合物を、ジャイロホイールまたは相等品上、４７ｒｐｍで該ドラムを回転させることにより予備混合した。続いてコア粉体混合物を、共回転２軸押出機Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ ＺＥ２５（または相等品）に供給し、１２５℃の押出温度でブレンド押出しした。ブレンド押出しにより、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）がＥＶＡ−２８マトリックス中に均質に分散したストランドを得た。続いて該ストランドを粒状化し、コア造粒物にした。膜粉体混合物については、原則的に同様の加工処理を実施したが、但し１５０℃というさらに高い押出温度で行った。これにより、硫酸バリウムがＥＶＡ−１４マトリックス中に均質に分散したストランドを得た。続いて該ストランドを粒状化し、膜造粒物にした。

共押出装置は、該ブレンド押出機によって供給された膜造粒物を加工処理する膜押出機、および該ブレンド押出機によって供給されたコア造粒物を加工処理するコア押出機から構成された。メルトフローを紡糸口金に供給することにより、膜−コアファイバーを得た。両メルトフローのボリュームフローレートを、別の紡糸ポンプ一式によって制御した。押出温度は１２０℃、および押出速度は１ｍ／ｍｉｎを使用した。押出しにより、直径２ｍｍおよび膜厚６０μｍを有する同軸ファイバーを得た。該ファイバーを水浴中で室温に冷却し、風乾し、リールに巻いた。該同軸ファイバーを４．０ｃｍのロッドに切断した。

コア中に硫酸バリウムを含むインプラント、膜中に硫酸バリウムを含むインプラントおよび硫酸バリウムを含まないインプラント（インプラノン）間のＸ線可視度の比較
インプラントのＸ線写真を撮影し、続いてコア中または膜中のどちらか一方に硫酸バリウムを有するインプラントのＸ線可視度と、硫酸バリウムを含まないインプラント（インプラノン）のＸ線可視度とを比較した。図１は以下のことを示している。すなわち、膜層に硫酸バリウムを混合したものは、硫酸バリウムを含まないインプラントと比較して、Ｘ線可視度がほとんど改善されなかった。しかしながら、コア中に硫酸バリウムを混合することにより、インプラントのＸ線可視度が大いに改善された。

コア中に硫酸バリウムを含むインプラントのＸ線可視度については、ブタ組織におけるｉｎ ｖｉｖｏ試験も行った。この目的のために、コア中に硫酸バリウムを含むインプラントおよび硫酸バリウムを含まないインプラント（インプラノン）をブタの後肢に挿入し、続いてＸ線写真を撮影した。図２は、インプラント（サンプル７）を含む硫酸バリウムがはっきりと見えるが、インプラノンのインプラント（サンプル８）は見えないことを示している。

市販のインプラノンのホルモン放出プロフィールと比較した、コア中に硫酸バリウムを含むインプラントのホルモン放出プロフィール
インプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率プロフィールを２つの方法で試験した。加速放出率法を、エタノール／水（９０／１０）溶液中でインプラントを試験することにより行った。リアルタイム放出率法については、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを水中で試験した。両試験に関し、コア中に硫酸バリウムを含むインプラントの放出プロフィールを、硫酸バリウムを含まないインプラノンのプロフィールと比較した。

インプラントの製造は、コア中に８、１１．５および１５重量％の硫酸バリウムを充填することにより行った。得られた加速放出プロフィールを図３に示す。図３は、放出プロフィールがすべて類似していること、およびコア中の硫酸バリウム含量の被験範囲内（０〜１５重量％）では、Ｘ線不透過性成分がデバイスからのホルモン放出に影響を及ぼさないことを示している。同様の結論を、１９０日までのリアルタイム放出プロフィール（図４）から引き出すことができる。すなわち、コア中の硫酸バリウム含量の被験範囲内（０〜１５重量％）では、Ｘ線不透過性成分がデバイスからのホルモン放出に影響を及ぼさないという結論である。

これらの結論は、Ｆ１値を算出することにより実証された。加速放出率プロフィール（１８日（同日を含む）まで）およびリアルタイム放出率プロフィール（１９０日（同日を含む）まで）の両方について、インプラノンの放出プロフィールを基準として、Ｆ１値を算出した。結果を表１に示す。１５まで（０〜１５）のＦ１値により、２曲線の同一性または同等性が保証される。

コア中にチタン線を含むインプラントの調製
コアが不活性なチタン線を含むインプラントを調製するために、２ｍｍの直径を有するインプラノンのロッドを、チタン線を挿入できるように改造した。これは、インプラント中の縦方向にドリルで管を注意深く作製することにより行った。直径０．４０ｍｍまたは０．６０ｍｍを有するスパイラルドリル（Ｇｅｈｒｉｎｇ Ｓｐｉｒａｌｂｏｈｒｅ、ドイツ）を使用した。０．４０ｍｍのスパイラルドリルは、０．２５ｍｍのチタン線を挿入するインプラントに使用し、一方０．６０ｍｍのドリルは、０．５０ｍｍのチタン線を挿入するインプラントに使用した。管を作製した後、チタン線が膜層を突き抜けないように考慮して、該線を注意深く挿入した。挿入後、該線を鋭いカッターを用いてロッドの端で切断した。

コア中にチタン線を含むインプラントとチタン線を含まないインプラント（インプラノン）とのＸ線可視度の比較
インプラントのＸ線写真を撮影し、続いてコア中にチタン線を有するインプラント間のＸ線可視度を、チタン線を含まないインプラント（インプラノン）と比較した。図５に示されるように、コア中にチタン線を挿入することにより、インプラントのＸ線可視度が大いに改善された。

チタン線を含むインプラントのＸ線可視度については、ブタ組織におけるｉｎ ｖｉｖｏ試験も行った。この目的のために、コア中にチタン線を含むインプラントおよび線を含まないインプラント（インプラノン）をブタの後肢に挿入し、続いてＸ線写真を撮影した。図６は、インプラント（サンプル４）を含むチタン線がはっきりと見えるが、インプラノンのインプラント（サンプル３）は見えないことを示している。

市販のインプラノンのホルモン放出プロフィールと比較した、コア中にチタン線を含むインプラントのホルモン放出プロフィール
インプラノンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率プロフィールを２つの方法で測定した。加速放出率法を、エタノール／水（９０／１０）溶液中でインプラントを試験することにより行った。リアルタイム放出率法については、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを水中で試験した。両試験に関し、コア中にチタン線を含むインプラントの放出プロフィールを、チタン線を含まないインプラノンのプロフィールと比較した。得られた加速放出プロフィールを図７に示す。図７は以下のことを示している。すなわち、すべての放出プロフィールが、基準インプラントであるインプラノンに匹敵していること、およびチタン線の直径の被験範囲内（０．２５〜０．５０ｍｍ）では、Ｘ線不透過性成分によってデバイスからのホルモン放出に及ぼされる影響が許容できるものであるということである。

同様の結論を、１１８日までのリアルタイム放出プロフィール（図８）から引き出すことができる。すなわち、すべての放出プロフィールが、基準インプラントであるインプラノンに匹敵していること、およびチタン線の直径の被験範囲内（０．２５〜０．５０ｍｍ）では、Ｘ線不透過性成分によってデバイスからのホルモン放出に及ぼされる影響が許容できるものであるという結論である。

これらの結論は、Ｆ１値を算出することにより実証された。加速放出率プロフィール（１８日（同日を含む）まで）およびリアルタイム放出率プロフィール（１１８日（同日を含む）まで）の両方について、インプラノンの放出プロフィールを基準として、Ｆ１値を算出した。結果を表２に示す。１５まで（０〜１５）のＦ１値により、２曲線の同一性または同等性が保証された。

開口を有するインプラントから外部への硫酸バリウム粒子の移動
インプラント中の硫酸バリウムの分布を明らかにするため、および浸出時における硫酸バリウム粒子の損失の影響を把握するために、極低温の薄切片をインプラントからウルトラミクロトームを用いて作製した。続いてインプラントの該薄切片を、走査電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分光法（ＳＥＭ／ＥＤＸ）を用いて、浸出前および浸出後に分析した。インプラントを浸出すると、エトノゲストレルの結晶をインプラントから除去することになる。浸出前および浸出後に調べることにより、硫酸バリウム／エトノゲストレル／ＥＶＡ−２８混合物の形態に関して情報が得られる。後方散乱電子（ＢＳＥ）検出器を撮像に使用した。ＢＳＥ画像において、硫酸バリウム粒子の存在は、硫酸バリウム粒子が明るく輝くことによって容易に認められる。

図９は、コアが約１１．５重量％の硫酸バリウムで充填されたインプラントの形態を示す。明るい点は硫酸バリウムを表すが、この点は主にＥＶＡ−２８物質に位置する、すなわち、不規則な形をした灰／黒色の点はエトノゲストレルの結晶を表すが、この点は明るい点を全く含んでいないことが確認され得る。図１０は、浸出された同サンプルを示す。左側の部分は膜物質であり、一方右側の部分は浸出コアを示す。濃い色の穴がはっきりと見える。該穴は、エトノゲストレルの結晶が浸出前に存在した位置を表すが、この穴は明るい点をほとんど含んでいない。

数バッチ分における硫酸バリウム含量も、浸出前および浸出後（エタノール／水（９０／１０）中１８日）に灰化を用いて試験した。これにより、エトノゲストレルの結晶がインプラントの外部へ浸出された後、硫酸バリウムの結晶がインプラントの外部へ移動する可能性についての情報が得られる。この結果（表３）は、浸出時に硫酸バリウム含量において大きな変化がないことを示す。したがって、硫酸バリウムの結晶は、開口端を通過してインプラントの外部へ全くまたはほとんど移動しなかったと結論付けることができる。

表３における結果と図９および図１０を結び付けることにより、（明るい点で示された）Ｘ線不透過性成分は該ホルモンの結晶によってほとんど封入されておらず、および該Ｘ線不透過性成分の多くが該ポリマーＥＶＡ−２８によって封入されていたと結論付けることができる。

コア中に硫酸バリウムを含むインプラントと硫酸バリウムを含まないインプラント（インプラノン）とのＸ線可視度の比較
インプラントのＸ線写真（２６ＫＷおよび０．６ｍＡｓにて）を撮影し、続いてコア中に硫酸バリウムを有するインプラントのＸ線可視度と、硫酸バリウムを含まないインプラント（インプラノン）のＸ線可視度とを比較した。図１１は、コア中に硫酸バリウムを混合することにより、インプラントのＸ線可視度が大いに改善されたことを示している。コア中の硫酸バリウム含量がほんの４重量％だけでも有するインプラント（サンプル４）は、はっきりと見えるが、硫酸バリウムを含まないインプラノンのインプラント（サンプル１）は見えない。

測定されたＸ線透過度は、インプラントのＸ線可視度に対する定量値である。数はＸ線カメラのＸ線被曝量（ピクセル／面積）（Ｘ線透過度）を表す。表４および図１２は、コア中の硫酸バリウムの含量が４重量％と低いインプラント（サンプル４）のＸ線透過量が、ＢａＳＯ_４を含まないインプラント（サンプル１）とは有意に異なることを示している。

市販のインプラノン（硫酸バリウムなし）のホルモン放出プロフィールと比較した、コア中に硫酸バリウムを含むインプラントのホルモン放出プロフィール
インプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率プロフィールを２つの方法で試験した。加速放出率法を、エタノール／水（９０／１０）溶液中でインプラントを試験することにより行った。リアルタイム放出率法については、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを水中で試験した。両試験に関し、コア中に硫酸バリウムを含むインプラントの放出プロフィールを、硫酸バリウムを含まないインプラノンのプロフィールと比較した。

インプラントの製造は、コア中に４、２０および３０重量％の硫酸バリウムを充填することにより行った。得られた加速放出プロフィールを図１３に示す。図１３は、放出プロフィールがすべて類似していること、およびコア中の硫酸バリウム含量の被験範囲内（０〜３０重量％）では、Ｘ線不透過性成分がデバイスからのホルモン放出に影響を及ぼさないことを示している。同様の結論を、７６日までのリアルタイム放出プロフィール（図１４）から引き出すことができる。すなわち、コア中の硫酸バリウム含量の被験範囲内（０〜３０重量％）では、Ｘ線不透過性成分がデバイスからのホルモン放出に影響を及ぼさないという結論である。

これらの結論は、Ｆ１値を算出することにより実証された。加速放出率プロフィール（１８日（同日を含む）まで）およびリアルタイム放出率プロフィール（７６日（同日を含む）まで）の両方について、０重量％インプラントの放出プロフィールを基準として、Ｆ１値を算出した。結果を表５に示す。１５まで（０〜１５）のＦ１値により、２曲線の同一性または同等性が保証される。

開口を有するインプラントから外部への硫酸バリウム粒子の移動
インプラント中の硫酸バリウムの分布を明らかにするため、および浸出時における硫酸バリウム粒子の損失の影響を把握するために、極低温の薄切片をインプラントからウルトラミクロトームを用いて作製した。続いてインプラントの該薄切片を、走査電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分光法（ＳＥＭ／ＥＤＸ）を用いて、浸出前および浸出後に分析した。インプラントを浸出すると、エトノゲストレルの結晶をインプラントから除去することになる。浸出前および浸出後に調べることにより、硫酸バリウム／エトノゲストレル／ＥＶＡ−２８混合物の形態に関して情報が得られる。後方散乱電子（ＢＳＥ）検出器を撮像に使用した。ＢＳＥ画像において、硫酸バリウム粒子の存在は、硫酸バリウム粒子が明るく輝くことによって容易に認められる。

図１５は、コアが約４、２０および３０重量％の硫酸バリウムで充填されたインプラントの形態を示す。明るい点は硫酸バリウムを表すが、この点は主にＥＶＡ−２８物質に位置する、すなわち、不規則な形をした灰／黒色の点はエトノゲストレルの結晶を表すが、この点は明るい点を全く含んでいないことが確認され得る。図１６は、浸出された同サンプルを示す。ブランクの部分は膜物質であり、一方明るい点を含んだ部分は浸出コアを示す。濃い色の穴がはっきりと見える。該穴は、エトノゲストレルの結晶が浸出前に存在した位置を表すが、この穴は明るい点をほとんど含んでいない。

数バッチ分における硫酸バリウム含量も、浸出前および浸出後（エタノール／水（９０／１０）中１８日）に灰化を用いて試験した。これにより、エトノゲストレルの結晶がインプラントの外部へ浸出された後、硫酸バリウムの結晶がインプラントの外部へ移動する可能性についての情報が得られる。この結果（表６）は、浸出時に硫酸バリウム含量において大きな変化がないことを示す。したがって、硫酸バリウムの結晶は、開口端を通過してインプラントの外部へ全くまたはほとんど移動しなかったと結論付けることができる。

表６における結果と図１５および図１６を結び付けることにより、（明るい点で示された）Ｘ線不透過性成分は該ホルモンの結晶によってほとんど封入されておらず、および該Ｘ線不透過性成分の多くが該ポリマーＥＶＡ−２８によって封入されていたと結論付けることができる。

ａ）は硫酸バリウム（ＢａＳＯ_４）を含まない（すなわちインプラノンに等しい）インプラントを示すＸ線写真である。ｂ）は膜中に２０重量％のＢａＳＯ_４を含むインプラントを示すＸ線写真である。ｃ）はコア中に１１．５重量％のＢａＳＯ_４を含むインプラントを示すＸ線写真である。 ブタ組織に挿入された、硫酸バリウムを含まない（サンプル８）、およびコア中に１１．５重量％のＢａＳＯ_４を含む（サンプル７）インプラントを示すＸ線写真である。 コア中に０、８、１１．５および１５重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す加速放出プロフィールである。（０重量％のインプラントはインプラノンに等しい。） コア中に０、８、１１．５および１５重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す、１９０日までのリアルタイム放出プロフィールである。（０重量％のインプラントはインプラノンに等しい。） ａ）はＢａＳＯ_４もチタン線も含まない（すなわちインプラノンに等しい）インプラントを示すＸ線写真である。ｂ）は０．５ｍｍのチタン線を含むインプラントを示すＸ線写真である。 ブタ組織に挿入された、チタン線を含まない（サンプル３）、およびコア中に０．５ｍｍのチタン線を含む（サンプル４）インプラントを示すＸ線写真である。 コア中に０．２５ｍｍのチタン線を含むインプラント、コア中に０．５０ｍｍのチタン線を含むインプラント、およびチタン線を含まない基準インプラント（インプラノンに等しい）を示す加速放出プロフィールである。 コア中に０．２５ｍｍのチタン線を含むインプラント、コア中に０．５０ｍｍのチタン線を含むインプラント、およびチタン線を含まない基準インプラント（インプラノンに等しい）を示すリアルタイム放出プロフィールである。 コア中に１１．５重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す後方散乱電子（ＢＳＥ）検出写真（拡大率３５０倍）である。 コア中に１１．５重量％の硫酸バリウムを含む浸出インプラントを示すＢＳＥ検出写真（拡大率３５００倍）である。左側の濃い部分は膜である。 ａ）はＢａＳＯ_４を含まない（すなわちインプラノンに等しい、サンプル１）インプラントを示すＸ線写真である。ｂ）はコア中に１１．５重量％のＢａＳＯ_４を含む（サンプル２およびサンプル３）インプラントを示すＸ線写真である。ｃ）はコア中に４重量％のＢａＳＯ_４を含むインプラントを示すＸ線写真である。ｄ）はコア中に２０重量％のＢａＳＯ_４を含むインプラントを示すＸ線写真である。ｅ）はコア中に３０重量％のＢａＳＯ_４を含むインプラントを示すＸ線写真である。 ＢａＳＯ_４含量（重量（％））の関数としてのインプラントを示すＸ線透過度グラフである。 コア中に０、４、２０および３０重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す加速放出プロフィールである。（０重量％のインプラントはインプラノンに等しい。） コア中に０、４、２０および３０重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す、７６日までのリアルタイム放出プロフィールである。（０重量％のインプラントはインプラノンに等しい。） ａ）はコア中に４重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す後方散乱電子（ＢＳＥ）検出写真（拡大率３５０倍）である。ｂ）はコア中に２０重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す後方散乱電子（ＢＳＥ）検出写真（拡大率３５０倍）である。ｃ）はコア中に３０重量％の硫酸バリウムを含むインプラントを示す後方散乱電子（ＢＳＥ）検出写真（拡大率３５０倍）である。 ａ）はコア中に４重量％の硫酸バリウムを含む浸出インプラントを示すＢＳＥ検出写真（拡大率３５００倍）である。左側の濃い部分は膜である。ｂ）はコア中に２０重量％の硫酸バリウムを含む浸出インプラントを示すＢＳＥ検出写真（拡大率３５００倍）である。左側の濃い部分は膜である。ｃ）はコア中に３０重量％の硫酸バリウムを含む浸出インプラントを示すＢＳＥ検出写真（拡大率３５００倍）である。左側の濃い部分は膜である。

Claims (8)

1. （ｉ）（ａ）避妊に効果的または治療に効果的な量のデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレル、および（ｂ）４〜３０重量％のＸ線不透過性物質が充填された熱可塑性ポリマーコア、ここで、前記Ｘ線不透過性物質は硫酸バリウム、酸化チタン、酸化ビスマス、タンタル、タングステンまたは白金から選択され、前記熱可塑性ポリマーは低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマーおよびスチレン−ブタジエン−スチレンコポリマーからなる群から選択される、並びに（ｉｉ）コアを覆っている非薬用熱可塑性ポリマー膜からなる１つの区画を含む、避妊薬の皮下投与またはホルモン補充療法のためのＸ線可視薬物送達デバイス。
2. Ｘ線不透過性物質が、６〜２０重量％である、請求項１に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
3. Ｘ線不透過性物質が、８〜１５重量％である、請求項１に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
4. コア中のＸ線不透過性物質が、デバイスからのデソゲストレルまたは３−ケトデソゲストレルの放出に影響を及ぼさない、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
5. Ｘ線不透過性物質が、インプラントの外部へ移動しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
6. Ｘ線不透過性物質が硫酸バリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
7. デバイスがインプラントである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。
8. 熱可塑性ポリマーがエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＸ線可視薬物送達デバイス。

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