MXPA06010714A

MXPA06010714A - Dispositivo de suministro de farmacos visible a traves de rayos-x.

Info

Publication number: MXPA06010714A
Application number: MXPA06010714A
Authority: MX
Inventors: Wouter De Graaff; Herm Veenstra
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2005-03-14
Publication date: 2007-03-08
Also published as: CA2559250A1; KR20070027530A; IL177970A0; DE602005007873D1; JP2007529469A; AU2005224054A1; CN1953770A; HK1096316A1; CA2559250C; ES2308460T3; NO20064716L; AR048106A1; UA86404C2; ECSP066865A; RU2006136913A; AU2005224054B2; ZA200607602B; KR101086619B1; PL1729819T3; JP5055501B2

Abstract

La materia de la presente invencion proporciona un dispositivo de suministro de farmacos visible mediante rayos-X para administracion subdermica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas.

Description

DISPOSITIVO DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS VISIBLE A TRAVÉS DE RAYOS-X Campo del Invento La presente invención se refiere al campo de la anticoncepción y de la terapia de reemplazo de hormonas. La presente invención se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para la administración subdérmica (subcutánea) de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas. El dispositivo de acuerdo con la presente invención, está particularmente en la forma de un implante, y en lo sucesivo será referido como un implante. Antecedentes del Invento Implanon® es un implante de anticonceptivo que se inserta en el cuerpo humano por períodos de hasta 3 años. Se han reportado casos en los cuales los implantes no pueden ser eliminados fácilmente debido ya sea a inserciones incorrectas por parte de los médicos, o debido a una no inserción del implante por parte de los médicos. Implanon puede ser visualizado en el cuerpo utilizando técnicas de ultrasonografía y MRI . La visualización mediante MRI no siempre está fácilmente disponible, es relativamente complicada y costosa. La visualización mediante ultrasonografía tampoco está siempre disponible y puede ser difícil cuando está en manos de médicos inexpertos, especialmente en el caso en que el implante se insertó en forma incorrecta. El implante debe ser eliminado (y reemplazado) después de 3 años. Además, las mujeres pueden desear eliminar el implante si desean quedar embarazas. Otra razón para la eliminación puede ser enfermedad, tal como cáncer, especialmente cáncer de seno, cáncer de ovario, o cáncer del útero. Por consiguiente puede ser conveniente tener un implante tipo Implanon, el cual sea visible mediante rayos-X. Esto con el objeto de tener métodos adicionales para localizar e identificar el implante, ya sea para facilitar la eliminación del implante o para tener la capacidad de reasegurar al paciente que el implante ha sido insertado. Dicho implante visible mediante rayos-X contemplado, debe ser tal que el componente radio-opaco no (i) tenga influencia en el perfil de liberación de hormonas del implante e (ii) no emigre en el cuerpo a través del implante con extremo abierto. Los dispositivos médicos visibles mediante rayos-X, tales como stents, catéteres, dispositivos intra-uterinos tales como MuItiLoad®, implantes biodegradables y dispositivos dentales, son conocidos. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X conocido en el campo de la antíconcepción, se describe en la Patente GB 2168257, la cual muestra un anillo vaginal visible mediante rayos-X que comprende levonogestrel de progestógeno. La Patente GB2168257 no se refiere a la influencia del componente radio-opaco en el rango de liberación de levonorgestrel procedente del anillo, ni a que dicho anillo tenga extremos abiertos. Sin embargo, es crucial confirmar que el rango de liberación de hormonas no será afectado de manera significativa por el componente radio-opaco que se encuentra en el dispositivo de anticonceptivo, debido a que esto podría resultar posiblemente en embarazo, el cual es un efecto no deseado para una mujer que utiliza la antíconcepción. Además, también es importante que un componente radio-opaco que se encuentra en el dispositivo de anticoncepción/HRT no emigre fuera del implante (con extremo abierto) hacia adentro del cuerpo en cantidades no deseadas, que originen efectos adversos potenciales relacionados con el componente radio-opaco. Por lo tanto, la materia de la presente invención proporciona un implante anticonceptivo y/o HRT visible con rayos-X, en donde el componente radio-opaco no tiene influencia negativa en el rango de liberación de hormonas del dispositivo, y no migra hacia el cuerpo. Breve Descripción de la Invención La materia de la presente invención, proporciona un dispositivo de suministro de fármacos visible con rayos-X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con, (a) una cantidad anticonceptivamente efectiva o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) aproximadamente del 4 al 30% en peso de material radio-opaco y (ii) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubre el núcleo. El asunto de la presente invención proporciona además un dispositivo de suministro de fármacos visible con rayos-X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente efectiva o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte y (ii) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubre el núcleo. Breve Descripción de las Figuras Figura 1 : fotografías de rayos-X de implantes a) sin sulfato de bario (BaSO4) (por ejemplo, idéntico a I mplanon); b) con 20% en peso de BaSO4 en la piel; y c) con 1 1 .5% en peso de BaSO en el núcleo . Figura 2: fotografías de rayos-X de implantes sin sulfato de bario (muestra 8) y con 1 1 .5% en peso de BaSO en el núcleo (muestra 7), insertada en tejido de cerdo. Figura 3: perfiles de liberación acelerados de implantes con 0, 8, 1 1 .5 y 1 5% en peso de sulfato de bario en el núcleo. (El implante con 0% en peso es idéntico a Implanon). Figura 4: perfiles de liberación de tiempo real de hasta 190 días de implantes con 0, 8, 1 1 , .5, y 1 5% en peso de sulfato de bario en el núcleo. (El implante con 0% en peso es idéntico a I mplanon). Figura 5: fotografías de rayos-X de implantes a) sin BaSO4 o alambre de titanio (por ejemplo, idéntico a Implanon); y b) con 0.5 mm de alambre de titanio. Figura 6: fotografías de rayos-X de implantes sin alambre de titanio (muestra 3) y con alambre de titanio de 0.5 mm en el núcleo (muestra 4) insertado en tejido de cerdo. Figura 7: perfiles de liberación acelerados de implantes con un alambre de titanio de 0.25 mm en el núcleo, un alambre de titanio de 0.50 mm en el núcleo y un implante de referencia (idéntico a Implanon) sin alambre de titanio. Figura 8: perfiles de liberación de tiempo real de implantes con alambre de titanio de 0.25 mm en el núcleo, un alambre de titanio de 0.50 mm en el núcleo y un implante de referencia (idéntico a Implanon) sin alambre de titanio. Figura 9: fotografía de detector de Electrones de Dispersión de Fondo (BSE) (magnificación 350x) del implante con 1 1 .5% en peso de sulfato de bario en el núcleo. Figura 10: fotografía de detector BSE (magnificación 3500x) del implante percolado con 1 1 .5% en peso de sulfato de bario en el núcleo. La sección obscura que se encuentra a la izquierda es la piel. Figura 1 1 : fotografías de rayos-X de implantes a) sin BaSO4 (por ejemplo idénticos a Implanon, muestra 1 ); b) con 1 1 .5% en peso de BaSO4 en el núcleo (muestras 2 y 3); c) con 4% en peso de BaSO4 en el núcleo; d) con 20% en peso de BaSO4 en el núcleo; y e) con 30% en peso de BaSO en el núcleo.

Figura 12: transmisión de rayos-X de implantes como función de BaSO4 de contenido (% en peso). Figura 13: ' perfiles de liberación acelerada de implantes con 0, 4, 20 y 30% en peso de sulfato de bario en el núcleo. (El implante con 0% en peso es idéntico a Implanon). Figura 14: perfiles de liberación de tiempo real de hasta 76 días de implantes con 0, 4, 20 y 30% de sulfato de bario en el núcleo. (El implante con 0% en peso es idéntico a Implanon). Figura 15: fotografía de detector de Electrones de Dispersión de Fondo (BSE) (magnificación 350x) de implante con a) 4% en peso de sulfato de bario en el núcleo; b) 20% en peso de sulfato de bario en el núcleo; c) 30% en peso de sulfato de bario en el núcleo. Figura 16: fotografía de detector BSE (magnificación 3500x) de implante percolado con a) 4% en peso de sulfato de bario en el núcleo; b) 20% en peso de sulfato de bario en el núcleo; (c) 30% en peso de sulfato de bario en el núcleo. La sección obscura al lado izquierdo es la piel. Descripción Detallada del Invento Implanon® es un implante anticonceptivo subdérmico que consiste en una varilla coaxial. El núcleo de esta varilla contiene una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y copolímero de vinilacetato de etileno (EVA), por ejemplo, EVA 28 el cual tiene un contenido de vinilacetato de aproximadamente 28% (m/m). La capa de la piel también consiste en polímero EVA, por ejemplo, EVA 14, el cual tiene un contenido de acetato de vinilo de aproximadamente 14% (m/m). Cada varilla tiene una masa de 129 mg y contiene 69 mg de etonogestrel. El Implanon tiene una longitud de 40 mm y un diámetro de 2 mm y tiene extremos abiertos. El implante puede ser colocado dentro de un aplicador que consiste en una hoja de acero inoxidable, la cual se ajusta a un aplicador de polímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS). El aplicador es un aparato tipo jeringa que consiste en un cuerpo, émbolo, aguja y cubierta de polipropileno. El aplicador cargado puede ser colocado en una charola de glicol de tereftalato de políetileno (PETG), que puede ser sellado subsecuentemente con papel para tapar. El objeto de la presente invención, es agregar un elemento radio-opaco a un implante anticonceptivo/HRT, tal como Implanon®, que proporcione la posibilidad de identificarlo y localizarlo en el cuerpo mediante técnicas de rayos-X, manteniendo al mismo tiempo el perfil de liberación de hormonas del mismo, y asegurando al mismo tiempo que el componente radio-opaco no emigre fuera del implante en cantidades indeseadas hacia dentro del cuerpo. Un experto en la técnica, podrá apreciar que un perfil de liberación de hormonas de un lote del dispositivo de suministro de fármacos, nunca es exactamente idéntico a otro lote del mismo dispositivo de suministro de fármacos. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, cuando el perfil de liberación de hormonas de un implante visible mediante rayos-X de la presente invención, se desvía menos de aproximadamente el 15% del perfil de liberación de hormonas de Implanon®, estos perfiles de liberación de hormonas se consideran idénticos o equivalentes. La desviación se puede calcular utilizando un factor de diferencia (F-i ) para comparar los perfiles de disolución. El factor de diferencia (F-i), calcula la diferencia de porcentaje entre dos curvas en cada punto del tiempo.

Cuando Rt es el ensayo de referencia en el punto del tiempo t, Tt es el ensayo de prueba en el punto de tiempo y n es el número de puntos de extracción. Los valores F1 hasta 15 (0-15) aseguran la igual o equivalencia de las dos curvas. La curva de referencia se ¡lustra de modo que se mantengan tan constantes como sea posible, otros parámetros para el control de liberación, al de uno que esté siendo probado. Cuando se incorpora un elemento radio-opaco en la capa de piel del implante, es difícil lograr la visibilidad mediante rayos-X. Sin embargo, se logró la visibilidad mediante rayos-X cuando se incorporó el elemento radio-opaco en el núcleo del implante. A pesar de la incorporación del elemento radio-opaco en el núcleo del implante, el cual también contiene el material de hormona activo, no se afectó el perfil de liberación de hormonas. Cuando se evalúa cuándo se localizó el componente radio-opaco en el implante después de la producción del mismo, fue sorprendente descubrir que casi todo el componente radio-opaco fue encapsulado dentro del componente de polímero y el componente radio-opaco fue encapsulado en los cristales de hormonas. Esto fue inesperado en virtud del hecho de que el componente de polímero representa únicamente aproximadamente el 36% en peso del implante, mientras que el componente de hormonas comprende aproximadamente 52.5% en peso del implante. Como resultado de la encapsulación dentro del componente de polímero, los cristales del componente radio-opaco pueden no migrar fuera del implante a través de los extremos abiertos del implante en cantidades no deseadas. El haber encontrado el componente radio-opaco en cristales de hormonas, puede hacer que tenga la capacidad de migrar fuera del implante en el caso en donde los cristales de hormona estén inter-conectados. Por lo tanto, la materia de la presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente efectiva o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) aproximadamente del 4 al 30% en peso de material radio-opaco, y (ii) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubre el núcleo. En una modalidad específica, el dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X es un implante. El elemento radio-opaco puede ser cualquier elemento conocido en la técnica, tal como sulfato de bario, óxido de titanio, óxido de bismuto, tántalo, tungsteno o platino. En una modalidad específica, el material radio-opaco es sulfato de bario. En una modalidad, el material radio-opaco es de aproximadamente 4 al 25% en peso. En otra modalidad , el material radio-opaco es de aproximadamente 6 a 20% en peso. Aún en otra modalidad, el material radio-opaco es de aproximadamente 4 al 1 5% en peso. En una modalidad , el material radio-opaco es de aproximadamente 8 al 1 5% en peso. El polímero termoplástico que puede ser utilizado para practicar la presente invención, puede en principio, ser cualquier material de polímero o elastómero termoplástico adecuado para uso farmacéutico, tal como polietileno de baja densidad, copolímeros de etileno-vinilacetato y copolímeros de estireno-butadieno-estireno. En una modalidad específica, se utiliza copolímero de etíleno-vinilacetato (poli-EVA) debido a sus excelentes propiedades mecánicas y físicas (por ejemplo, solubilidad de esteroides en el material). El material poli-EVA puede utilizarse para el núcleo, así como la piel y puede ser cualquier copolímero de etileno-vinilacetato comercialmente disponible, tal como los productos disponibles bajo las marcas comerciales de: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva y Vestypar. El material radio-opaco en el núcleo, no afecta la liberación de desogestrel o 3-ceto-desogestrel procedente del dispositivo, y no migra fuera del implante. La materia de la presente invención proporciona además un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente efectiva o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte (ii) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubre el núcleo. El elemento radio-opaco puede ser un alambre de titanio inerte u otro material inerte, tal como ciertos grados de aleaciones de acero inoxidable u oro. En una modalidad específica, el alambre de metal inerte es un alambre de titanio. El alambre de metal en el núcleo, no afecta la liberación de desogestrel o 3-ceto-desogestrel procedente del dispositivo. La presente invención se describe en forma adicional en los siguientes ejemplos que se encuentran a continuación, los cuales no están proyectados en forma alguna para limitar el alcance de la misma, tal como se reivindica. EJEMPLOS EJEMPLO 1 - Preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en el núcleo. La preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en el núcleo, consistió en dos pasos, por ejemplo, fabricación de granulado del núcleo (mezclando previamente y mediante extrusión de combinación) que contiene una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel), sulfato de bario y copolímero EVA-28 y la fabricación de una fibra co-axial que consiste en el núcleo y una capa de piel del copolímero EVA-14. El material del núcleo se preparó agregando la cantidad deseada (por ejemplo 52.5% en peso de etonogestrel, 36% de EVA, 1 1 .5% en peso de sulfato de bario) de ingredientes a un tambor de acero inoxidable, después de lo cual la mezcla en polvo fue mezclada previamente rotando el tambor en una varilla de rhónrad, o equivalente, a 47 rpm. La mezcla de polvo fue alimentada subsecuentemente a un extrusor de tornillo doble de rotación conjunta Berstorff ZE25 (o equivalente) y la combinación fue extruida a una temperatura de extrusión de 125°C. La extrusión de la combinación dio como resultado hebras en las cuales se dispersaron en forma homogénea el etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y sulfato de bario en la matriz EVA-28. Las hebras fueron granuladas en forma subsecuente para el granulado del núcleo. La preparación de la co-extrusión consistió en un extrusor de piel que procesó el material de la piel y un extrusor del núcleo que procesó el material del núcleo, tal como fue suministrado por el extrusor de la combinación. Los fluidos fundidos fueron combinados en una centrifugadora, dando como resultado una fibra con núcleo de piel. El rango de flujo de volumen de ambos fluidos de fusión, fue controlado mediante un grupo de bombas de giros separados. Se utilizó una temperatura de extrusión de 145°C y un rango de extrusión de 1 m/min. La extrusión condujo a una fibra co-axial con un diámetro de 2 mm y un grosor de piel de 60 µm. La fibra fue enfriada a temperatura ambiente en un baño con agua, secada con aire y devanada en un carrete. La fibra coaxial se cortó en varillas de 4.0 cm utilizando un cortador semi-automático (Diosynth o equivalente). EJEMPLO 2 - Preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en la piel. La preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en la piel, consistió en tres pasos, es decir, fabricación de granulado del núcleo (mezclando previamente y mediante extrusión por combinación) que contiene una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y copolímero EVA-28, fabricando el granulado de la piel (mezclando previamente y medíante extrusión por combinación) que contiene una mezcla de sulfato de bario y copolímero EVA-14, y fabricando una fibra co-axial que consiste en el núcleo y una capa de piel. El material del núcleo (por ejemplo, 60% en peso de etonogestrel y 40% en peso de EVA-28), y el material de la piel (por ejemplo, 20% en peso de sulfato de bario y 80% en peso de EVA-14), se prepararon agregando los ingredientes deseados a un tambor de acero inoxidable después de lo cual, se mezclaron previamente las mezclas en polvo girando el tambor en un rhonrad o equivalente, a 47 rpm. La mezcla de polvo del núcleo fue alimentada subsecuentemente a un extrusor de tornillo doble de rotación conjunta Berstorff ZE25 (o equivalente) y fueron extruidas por combinación a una temperatura de extrusión de 125°C. La extrusión por combinación dio como resultado hebras en las cuales el etonogestrel (3-ceto-desogestrel) fue dispersado en forma homogénea en la matriz EV-28. Las hebras se granularon subsecuentemente hasta obtener el granulado del núcleo. Se ejecutó esencialmente el mismo proceso, excepto que a una temperatura de extrusión superior de 150°C, para la mezcla de polvo de piel dando como resultado hebras en las cuales el sulfato de bario fue dispersado en forma homogénea en la matriz EVA-14. Las hebras fueron granuladas subsecuentemente hasta obtener el granulado de la piel. La preparación de la co-extrusión consiste en un extrusor de piel que procesó el granulado de la piel tal como es suministrado por el extrusor de la combinación, y un extrusor del núcleo que procesa el granulado del núcleo tal como es suministrado por el extrusor de la combinación. Los fluidos de fusión fueron combinados en una centrifugadora que da como resultado una fibra de piel-núcleo. El rango de flujo de volumen de ambos flujos fusionados, fue controlado a través de un grupo de bombas de giro separadas. Se utilizó una temperatura de extrusión de 120°C y un rango de extrusión de 1 m/min. La extrusión condujo a una fibra co-axial con un diámetro de 2 mm y un grosor de piel de 60 µm. La fibra fue enfriada a temperatura ambiente en un baño con agua, secada con aire y devanada en un carrete. La fibra coaxial se cortó en varillas de 4.0 cm. EJEMPLO 3 - Comparación de visibilidad mediante ravos-X entre un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, un implante que contiene sulfato de bario en la piel y un implante sin sulfato de bario (Implanon). Se tomaron fotografías con rayos-X de implantes y subsecuentemente se comparó la visibilidad mediante rayos-X entre implantes que tienen sulfato de bario ya sea en el núcleo o piel, versus la visibilidad mediante rayos-X de implantes sin sulfato de bario (Implanon). La figura 1 demuestra que la incorporación de sulfato de bario en la capa de la piel, mejora notablemente la visibilidad mediante rayos-X cuando se compara con implantes sin sulfato de bario. Sin embargo, la incorporación de sulfato de bario en el núcleo mejoró en gran parte la visibilidad mediante rayos-X del implante. La visibilidad de rayos-X del implante con sulfato de bario en el núcleo, también se probó in vivo en tejido de cerdo. Para este propósito, se insertaron implantes que tienen sulfato de bario en el núcleo e implantes sin sulfato de bario (Implanon), en las patas traseras de cerdos, y subsecuentemente se tomaron fotográficas de rayos-X. La figura 2, demuestra que el implante que contiene sulfato de bario (muestra 7), fue claramente visible, en tanto que el implante Implanon no lo es (muestra 8). EJEMPLO 4 - Perfil de liberación de hormonas de implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, en comparación con perfil de liberación de hormonas de Implanon comercialmente disponible. Se probaron los perfiles del rango de liberación in vitro de los implantes a través de dos métodos. Se llevó a cabo un método de rango de liberación acelerado, probando el implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método del rango de liberación de tiempo real, se probó el perfil de liberación in vitro en agua. Para ambas pruebas, el perfil de liberación de un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, fue comparado con el perfil de Implanon sin sulfato de bario. Los implantes fueron fabricados cargados con 8, 1 1.5 y 15% en peso de sulfato de bario en el núcleo. Los perfiles de liberación acelerados resultantes se muestran en la figura 3, la cual demuestra que todos los perfiles de liberación son similares y que dentro del rango probado del contenido de sulfato de bario en el núcleo (0 a 15% en peso), el componente radio-opaco no influenció la liberación de las hormonas procedentes del dispositivo. Se puede sacar la misma conclusión de los perfiles de liberación de tiempo real de hasta 190 días (figura 4), es decir, dentro del rango probado del contenido de sulfato de bario del núcleo (0 a 15% en peso), el componente radio-opaco no tuvo influencia en la liberación de hormonas procedentes del dispositivo. Estas conclusiones fueron substanciadas calculando los valores F1 . Los valores F1 fueron calculados tanto para perfiles del rango de liberación acelerado (hasta e incluyendo 18 días), como para perfiles de rango de liberación de tiempo real (hasta e incluyendo 190 días), tomando como referencia los perfiles de liberación de Implanon. Los resultados se muestran en la tabla 1. Los valores F1 de hasta 15 (0-15) aseguran la similitud o equivalencia de las dos curvas. Tabla 1 : Valores F1 para implantes cargados con 8, 1 1.5, y 15% en peso de sulfato de bario en el núcleo.

EJEMPLO 5 - Preparación de un implante que contiene un alambre de titanio en el núcleo. Para preparar implantes en los cuales el núcleo contiene un alambre de titanio inerte, se adaptaron varillas de Implanon con un diámetro de 2 mm, de modo que se pudiera insertar un alambre de titanio. Esto se realizó perforando cuidadosamente un canal en los implantes en dirección longitudinal. Se aplicaron perforaciones espirales (Guhring Spiralbohre, Alemania) con un diámetro ya sea de 0.40 ó 0.60 mm. Se aplicó una perforación espiral de 0.40 mm para los implantes en los cuales se insertó el alambre de titanio de 0.25 mm, en tanto que se utilizó una perforación de 0.60 mm para el implante en el cual se insertó un alambre de titanio de 0.50 mm. Una vez que se preparó el canal, el alambre de titanio fue insertado cuidadosamente tomando en consideración que el alambre no penetra la capa de piel. Después de la inserción, el alambre se cortó en el extremo de la varilla utilizando un cortador afilado. EJEM PLO 6 - Comparación de visibilidad mediante ravos-X entre el implante que contiene un alambre de titanio en el núcleo e implantes sin un alambre de titanio (I mplanon). Se tomaron fotografías de rayos-X de implantes y subsecuentemente se comparó la visibilidad mediante rayos-X entre implantes que tienen un alambre de titanio con implantes sin un alambre de titanio (Implanon). Tal como se muestra en la figura 5, la inserción de un alambre de titanio en el núcleo mejoró en gran parte la visibilidad mediante rayos-X del implante. La visibilidad de rayos-X del implante de alambre de titanio, también fue probada in vivo en tejido de cerdo. Para este propósito, se insertaron implantes que tienen un alambre de titanio en el núcleo e implantes sin un alambre (I mplanon) en las patas traseras de cerdos, y subsecuentemente se tomaron fotografías de rayos-X. La figura 6, demuestra que el implante que contiene alambre de titanio (muestra 4), es claramente visible en tanto que el implante Implanon no lo es (muestra 3). EJ EM PLO 7 - Perfil de liberación de hormonas del implante que contiene alambre de titanio en el núcleo en comparación con el perfil de liberación de hormonas de I mplanon comercialmente disponible. Se determinaron los perfiles del rango de liberación in vitro de Implanon a través de dos métodos. Se llevó a cabo un método de rango de liberación acelerado probando el implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método del rango de liberación del rango de liberación de tiempo real, el perfil de liberación in vitro se probó en agua. Para ambas pruebas, se comparó el perfil de liberación de implantes que contienen alambre de titanio con los perfiles de Implanon sin alambre de titanio. Los perfiles de liberación acelerados resultantes se muestran en la figura 7, la cual demuestra que todos los perfiles de liberación son comparables con el implante de referencia Implanon, y que dentro del rango probado de los diámetros de alambre de titanio (0.25-0.50 mm), es aceptable la influencia en la liberación de las hormonas procedentes del dispositivo a través del componente radio-opaco. Se pueden sacar las mismas conclusiones a partir de los perfiles de liberación de tiempo real de hasta 1 18 días (figura 8), es decir, que todos los perfiles de liberación son comparables con el implante de referencia Implanon, y que dentro del rango probado de los diámetros de alambre de titanio (0.25-0.50 mm), es aceptable la influencia en la liberación de hormonas procedente del dispositivo mediante el componente radio-opaco. Estas conclusiones fueron substanciadas calculando los valores F1. Los valores F1 fueron calculados tanto para los perfiles de rango de liberación acelerado (hasta e incluyendo 18 días) como para perfiles de rango de liberación de tiempo real (hasta e incluyendo 1 18 días) tomando como referencia los perfiles de liberación de Implanon. Los resultados se proporcionan en la tabla 2. Los valores F 1 de hasta 1 5 (0-1 5) aseguraron la similitud o equivalencia de las dos curvas. Tabla 2: Valores F 1 de implantes cargados con alambres de titanio de 0.25 y 0.50 mm.

EJEMPLO 8 - Migración de partículas de sulfato de bario fuera del implante sin extremos abiertos. Para revelar la distribución de sulfato de bario en el implante y para obtener una impresión de la pérdida de partículas de sulfato de bario al momento del percolado, se elaboraron secciones criogénicas de implantes utilizando un ultramicrótomo. Subsecuentemente, se analizaron las secciones de los implantes utilizando Microscopía de Exploración de Electrones/Espectroscopia Dispersada por Energía (SEM/EDX), antes y después del percolado. El percolado de los implantes conduce a la eliminación de los cristales de etonogestrel del implante. Al revisar antes y después el percolado, se obtiene información con respecto a la morfología de la mezcla de sulfato de bario/etonogestrel/EVA-28. Se utiliza un detector de electrones de dispersión de fondo (BSE) para la generación de imágenes. En la imagen BSE, se reconoce fácilmente la presencia de partículas de sulfato de bario, a través de un gran brillo de las partículas de sulfato de bario. La figura 9, revela la morfología de un implante en el cual el núcleo está cargado con aproximadamente 1 1 .5% en peso de sulfato de bario. Se puede apreciar que las manchas brillantes, que representan sulfato de bario, se localizan principalmente en el material EVA-28, es decir, las manchas gris/negras con forma irregular, que representan cristales de etonogestrel, que no contienen manchas brillantes. La figura 10, revela la misma muestra que fue lecheada. La parte izquierda es el material de la piel en tanto que la parte derecha muestra el núcleo percolado. Son claramente visibles agujeros obscuros. Los agujeros, que representan la ubicación en la cual se encuentran los cristales de etonogestrel antes del percolado, contienen cualesquiera manchas brillantes. El contenido de sulfato de bario en diversos lotes, también fue probado utilizando incineración antes y después del percolado (18 días en solución de etanol/agua (90/10)). Esto proporciona información con respecto a la posible migración de cristales de sulfato de bario fuera del implante después de que los cristales de etonogestrel fueron percolados fuera del implante. Los resultados (tabla 3), muestran que no existe un cambio importante en el contenido de sulfato de bario al momento del percolado. Por consiguiente, se puede concluir que no hubo o casi no hubo cristales de sulfato de bario que migraran fuera del implante a través de los extremos abiertos. La combinación de las figuras 9 y 1 0 con los resultados de la tabla 3, puede concluir que se encapsuló cualquier componente radio-opaco (mostrado con manchas brillantes) a través de los cristales de hormonas y que la mayor parte del componente radio-opaco fue encapsulado por el polímero EVA-28. Tabla 3: Contenido restante BaSO4 de implantes (el promedio se proporciona y se proporciona entre paréntesis el rango de 6 muestras).

EJ EMPLO 9 - Comparación de visibilidad mediante ravos-X entre implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, e implante con sulfato de bario (Implanon). Se tomaron fotografías de rayos-X (en 26 KW y 0.6 mAs) de implantes y subsecuentemente se comparó la visibilidad mediante rayos-X entre implantes que tienen sulfato de bario en el núcleo versus visibilidad mediante rayos-X de implantes sin sulfato de bario (Implanon). La figura 1 1 , demuestra que la incorporación de sulfato de bario en el núcleo, mejoró en gran parte la visibilidad mediante rayos-X de implante. El implante con únicamente 4% en peso de contenido de sulfato de bario en el núcleo (muestra 4), es claramente visible en tanto que el implante de Implanon (muestra 1 ) sin sulfato de bario no lo es. La transmisión medida de rayos-X es un valor cuantitativo para la visibilidad mediante rayos-X de los implantes. El número representa la exposición a rayos-X (pixeles por área) de una cámara de rayos-X (transmisión de rayos-X). La tabla 4 y la figura 12, muestran que la cantidad de transmisión de rayos-X del implante con un bajo contenido de substrato de bario en el núcleo de 4% en peso (muestra 4), es significativamente diferente a la del implante sin BaSO4 (muestra 1 ). Tabla 4: Visibilidad mediante rayos-X de implante con y sin BaSO4.

EJEMPLO 10 - Perfil de liberación de hormonas de implante que contiene sulfato de bario en el núcleo en comparación con perfil de liberación de hormonas de Implanon comercialmente disponible (sin sulfato de bario). Los perfiles del rango de liberación in vitro de los implantes, fueron probados a través de dos métodos. Se llevó a cabo un método de rango de liberación acelerado probando el implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método de rango de liberación de tiempo real, se probó el perfil de liberación in vitro en agua. Para ambas pruebas se comparó el perfil de liberación de un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, con el perfil de Implanon sin sulfato de bario. Los implantes se fabricaron cargados con 4, 20 y 30% en peso de sulfato de bario en el núcleo. Los perfiles de liberación acelerados resultantes se muestran en la figura 13, la cual demuestra que todos los perfiles son similares y que dentro del rango probado del contenido de sulfato de bario del núcleo (0 a 30% en peso), el componente radio-opaco no tiene influencia en la liberación de hormonas procedentes del dispositivo. Se puede sacar la misma conclusión de los perfiles de liberación de tiempo real de hasta 76 días (figura 14), es decir dentro del rango probado de contenido de sulfato de bario del núcleo (0 a 30% en peso), el componente radio-opaco no tiene influencia en la liberación de las hormonas preferentes del dispositivo. Estas conclusiones fueron substanciadas calculando valores F1. Los valores F1 fueron calculados tanto para perfiles de rango de liberación acelerado (hasta e incluyendo 18 días) como para perfiles de rango de liberación de tiempo real (hasta e incluyendo 76 días) tomando como referencia los perfiles de liberación de implante del 0% en peso. Los resultados se proporcionan en la tabla 5. Los valores F1 de hasta 15 (0-15) aseguran la similitud de equivalencia de las dos curvas. Tabla 5: Valores F1 de implantes cargados con 4, 20, y 30% en peso de sulfato de bario en el núcleo.

EJEMPLO 1 1 - Migración de partículas de sulfato de bario fuera del implante con extremos abiertos. Para revelar la distribución de sulfato de bario en el implante y para obtener una impresión de la pérdida de partículas de sulfato de bario al momento del percolado, se elaboraron secciones criogénicas de implantes utilizando un ultramicrótomo. Subsecuentemente se analizaron las secciones de los implantes utilizando Microscopio de Exploración de Electrones/Espectroscopia Dispersa por Energía (SEM/EDX) antes y después del percolado. El percolado de los implantes, conduce a la eliminación de los cristales de etonogestrel del implante. Mediante la revisión antes y después del percolado, se obtiene información con respecto a la morfología de la combinación de sulfato de bario/etonogestrel/EVA-28. Se utilizó un detector de electrones de dispersión de fondo (BSE) para la generación de imágenes. En la imagen BSE, la presencia de partículas de sulfato de bario es reconocida fácilmente a través del alto brillo de las partículas de sulfato de bario. La figura 15, revela la morfología de implantes en donde el núcleo está cargado con aproximadamente 4, 20 y 30% en peso de sulfato de bario. Se puede apreciar que las manchas brillantes, que representan sulfato de bario, se localizan principalmente en el material EVA-28, es decir, manchas grises/negras en forma irregular, que representan cristales de etonogestrel, no contienen manchas brillantes. La figura 16, revela las mismas muestras que fueron lecheadas. La parte en blanco es el material de la piel, en tanto que la parte que contiene las manchas brillantes muestra el núcleo percolado. Son claramente visibles agujeros obscuros. Los agujeros, que representan la ubicación en la cual se encontraron cristales de etonogestrel antes del percolado, contienen cualesquiera puntos brillantes. El contenido de sulfato de bario en varios bloques también fue probado utilizando incineración antes y después del percolado (18 días en solución de etanol/agua (90/10)). Esto proporciona información con respecto a la posible migración de cristales de sulfato de bario fuera del implante después de que los cristales de etonogestrel fueron percolados fuera del implante. Los resultados (tabla 6) muestran que no hay un cambio importante en el contenido de sulfato de bario al momento del percolado. Por consiguiente se puede concluir que no, o casi no migran cristales de sulfato de bario fuera del implante a través de los extremos abiertos. Al combinar las figuras 15 y 16 con los resultados de la tabla 6, se puede concluir que se encapsuló cualquier componente radio-opaco (demostrado a través de los puntos brillantes) a través de los cristales de hormonas y que la mayor parte del componente radio-opaco fue encapsulado por el polímero EVA-28. Tabla 6: Contenido restante de BaSO de implantes (se proporciona el promedio y se proporciona entre paréntesis el rango de seis muestras).

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1 . Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas que comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente efectiva o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) aproximadamente del 4 al 30% en peso de material radio-opaco y (ii) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubra el núcleo.
2. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque el material radio-opaco es de aproximadamente el 6 al 20% en peso.
3. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque el material radio-opaco es de aproximadamente el 8 al 15% en peso.
4. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material radio-opaco en el núcleo no afecta la liberación del desogestrel o 3-ceto-desogestrel del dispositivo.
5. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las partículas radio-opacas no migran fuera del implante.
6. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material radio-opaco es sulfato de bario.
7. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dispositivo es un implante.
8. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero termoplástíco es polietileno-acetato de vinilo.
9. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas, el cual comprende un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente o terapéuticamente efectiva de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte, y (¡i) una piel de polímero termoplástico sin medicamento que cubre el núcleo.
10. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el alambre de metal en el núcleo no afecta la liberación del desogestrel ó 3-ceto-desogestrel del dispositivo.
1 1 . Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el alambre de metal inerte es un alambre de titanio.
12. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 a 1 1 , caracterizado porque el dispositivo es un implante.
13. Un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el polímero termoplástico es acetato de vinilo-polietileno. R E S U M E N La materia de la presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármacos visible mediante rayos-X para administración subdérmica de un anticonceptivo o para terapia de reemplazo de hormonas.