NO338191B1 - Avleveringsanordning for røntgenlys-synlig medikament - Google Patents
Avleveringsanordning for røntgenlys-synlig medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO338191B1 NO338191B1 NO20064716A NO20064716A NO338191B1 NO 338191 B1 NO338191 B1 NO 338191B1 NO 20064716 A NO20064716 A NO 20064716A NO 20064716 A NO20064716 A NO 20064716A NO 338191 B1 NO338191 B1 NO 338191B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- core
- ray
- implant
- drug delivery
- delivery device
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 12
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 170
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 139
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 66
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 16
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyethylene vinyl acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 86
- 229940044513 implanon Drugs 0.000 description 38
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 28
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 15
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 14
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 7
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 241000320516 Eothenomys eva Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 2
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000550 scanning electron microscopy energy dispersive X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 229910001020 Au alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003353 gold alloy Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 229910001256 stainless steel alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0404—X-ray contrast preparations containing barium sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi.
Description
OPPFINNELSESOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører området prevensjon og hormonsubstitusjonsterapi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal (subkutan) administrering av en prevensjons-eller hormonsubstitusjonsterapi.
Anordningen ifølge oppfinnelsen er særlig i form av implantater, og vil heretter ble referert til som et implantat.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Implanon® er et befruktningshindrende implantat som innføres i menneske-kroppen i perioder på opptil 3 år. Det er rapportert tilfeller hvor implantater ikke lett kunne fjernes som følge av legens feilaktige innføring eller på grunn av at implantatet ikke er innført av leger. Implanon kan visualiseres i kroppen ved anvendelse av ultrasonografi og MRI-teknikker. Visualisering ved MRI er ikke alltid lett tilgjengelig, relativt komplisert og kostbart. Visualisering ved ultrasonografi er heller ikke alltid lett tilgjengelig, og kan være vanskelig i hendene på uerfarne leger, spesielt i det tilfelle hvor implantatet var feilaktig innført.
Implantatet bør fjernes (og erstattes) etter tre år. Kvinner kan dessuten ønske å fjerne implantatet dersom de skulle ønske å bli gravide. En annen grunn til fjerning kan være sykdom, så som kreft, spesielt brystkreft, ovarialcancer eller uteruscancer.
Det ville derfor være bekvemt å ha et Implanon-lignende implantat som ville være synlig med røntgen. Dette er for å ha ytterligere metoder for å lokalisere og identifisere implantatet, enten for å lette fjerning av implantatet eller for å kunne forsikre pasienten om at implantatet er innsatt.
Et slikt vurdert røntgenlys-synlig implantat ("X-ray visible implant") må være slik at den radio-opake komponent ikke (i) påvirker implantatets hormonfrigjøringsprofil og (ii) ikke migrerer inn i kroppen gjennom det åpen-endede implantat.
Røntgenlys-synlige medisinske anordninger, så som stenter, katetere, intra-uterine innretninger, så som MultiLoad®, bionedbrytbare implantater og dentale innretninger er kjent. En røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning kjent innen området prevensjon, er beskrevet i GB 2168257, som viser en røntgenlys-synlig vaginalring som omfatter progestogenet levonorgestrel. GB2168257 vedrører ikke innvirkningen av den radio-opake komponent på frigjørings-hastigheten av levonorgestrel fra ringen, og en slik ring har heller ikke åpne ender.
Det er imidlertid avgjørende å påse at hormonfrigjøringshastigheten ikke er vesentlig påvirket av en radio-opak komponent som er tilstede i den befruktningshindrende anordning, fordi det kunne muligens resultere i graviditet, en uønsket effekt for en kvinne som benytter prevensjon.
Dessuten er det også avgjørende at en radio-opak komponent som fore-kommer i den befruktningshindrende/HRT-anordning ikke migrerer utenfor (åpen-endede) implantatet inn i kroppen i uønskede mengder som forårsaker eventuelle uheldige effekter relatert til den radio-opake komponent.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et befruktningshindrende middel og/eller HRT røntgenlys-synlig implantat, hvor den radio-opake komponent ikke negativt påvirker frigjøringshastigheten av hormoner fra anordningen og ikke migrerer inn i kroppen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi, som omfatter et kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med (a) en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og (b) 4-30 vekt% radio-opakt materiale og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi, som omfatter et kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og som inneholder en inert metalltråd og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
FIGURER
Figur 1: Røntgenfotografier av implantater a) uten bariumsulfat (BaSCU) (dvs. identisk med Implanon); b) med 20 vekt% BaS04i hud; og c) med 11,5 vekt% BaSCUi kjerne. Figur 2: Røntgenfotografier av implantater uten bariumsulfat (prøve 8) og med 11,5 vekt% BaS04i kjerne (prøve 7) innført i svinevev. Figur 3: Akselererte frigjøringsprofiler av implantater med 0, 8, 11,5 og 15 vekt% bariumsulfat i kjernen. (Implantatet med 0 vekt% er identisk med Implanon.) Figur 4: Sann tids frigjøringsprofiler opptil 190 dager av implantater med 0, 8, 11,5 og 15 vekt% bariumsulfat i kjernen. (Implantatet med 0 vekt% er identisk med Implanon). Figur 5: Røntgenfotografier av implantater a) uten BaS04eller titantråd (dvs. identisk med Implanon); og b) med 0,5 mm titantråd. Figur 6: Røntgenfotografier av implantater uten titantråd (prøve 3) og med en 0,5 mm titantråd i kjernen (prøve 4) innført i svinevev. Figur 7: Akselererte frigjøringsprofiler av implantater med en 0,25 mm titantråd i kjernen, en 0,50 mm titantråd i kjernen og et referanseimplantat (identisk med Implanon) uten titantråd. Figur 8: Sann tids frigjøringsprofiler av implantater med en 0,25 mm titantråd i kjernen, en 0,50 mm titantråd i kjernen og et referanseimplantat (identisk med Implanon) uten titantråd. Figur 9: BSE (Back Scatter Electron) detektorfotografi (forstørrelse 350x) av implantat med 11,5 vekt% bariumsulfat i kjernen. Figur 10: BSE detektorfotografi (forstørrelse 3500x) av utlekket implantat med 11,5 vekt% bariumsulfat i kjernen. Den mørke seksjon til venstre er huden. Figur 11: Røntgenfotografier av implantater a) uten BaS04(dvs. identisk med Implanon, prøve 1); b) med 11,5 vekt% BaS04i kjernen (prøve 2 og 3); c) med 4 vekt% BaSCU i kjernen; d) med 20 vekt% BaS04i kjernen; og e) med 30 vekt% BaSCU i kjernen. Figur 12: Røntgentransmisjon av implantater som funksjon av BaSCMnnhold (vekt%). Figur 13: Akselererte frigjøringsprofiler av implantater med 0, 4, 20 og 30 vekt% bariumsulfat i kjernen. (Implantatet med 0 vekt% er identisk med Implanon). Figur 14: Sann tids frigjøringsprofiler opptil 76 dager av implantater med 0, 4, 20 og 30 vekt% bariumsulfat i kjernen. (Implantatet med 0 vekt% er identisk med Implanon). Figur 15: BSE (Back Scatter Electron) detektorfotografi (forstørrelse 350x) av implantat med a) 4 vekt% bariumsulfat i kjernen; b) 20 vekt% bariumsulfat i kjernen; og c) 30 vekt% bariumsulfat i kjernen. Figur 16: BSE detektorfotografi (forstørrelse 3500x) av utlekket implantat med a) 4 vekt% bariumsulfat i kjernen; b) 20 vekt% bariumsulfat i kjernen; og c) 30 vekt% bariumsulfat i kjernen. Den mørke seksjon til venstre er huden.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Implanon® er et subdermalt befruktningshindrende implantat bestående av en koaksial stav. Kjernen i denne stav inneholder en blanding av etonogestrel (3-keto-desogestrel) og etylenvinylacetat (EVA) kopolymer, dvs. EVA 28, som har et vinylacetatinnhold på ca. 28% (m/m). Hudlaget består også av EVA-polymer, dvs. EVA 14, som har et vinylacetatinnhold på ca. 14% (m/m). Hver stav har en masse på 129 mg og inneholder68 mg etonogestrel. Implanon haren lengde på 40 mm og en diameter på 2 mm og har åpne ender.
Implantatet kan være anbrakt i en applikator bestående av en rustfri stålnål, som er forsynt med en akrylnitril-butadien-styren-polymer (ABS) applikator. Applikatoren er et sprøyte-lignende apparat bestående av en kropp, stempel, nål og polypropylen-skjerming. Den ladede applikator kan være anbrakt i en polyetylen-tereftalatglykol (PETG) beholder, som deretter kan forsegles med tape.
Et formål med oppfinnelsen er å tilsette et radio-opakt element til et befruktningshindrende/HRT-implantat, så som Implanon®, hvilket gir mulighet for å identifisere og lokalisere det i kroppen ved røntgenteknikker, men som opp-rettholder dets hormonfrigjøringsprofil og sikrer at den radio-opake komponent ikke migrerer utenfor implantatet i uønskede mengder inn i kroppen.
Fagmannen på området vil være kjent med at en hormonfrigjøringsprofil av en produksjonssats av en medikamentavleveringsanordning aldri er nøyaktig identisk med en annen produksjonssats av den samme medikamentavleveringsanordning. I henhold til foreliggende oppfinnelse, når hormonfrigjøringsprofilen av et røntgenlys-synlig implantat ifølge oppfinnelsen avviker mindre enn ca. 15% fra hormonfrigjøringsprofilen av Implanon®, betraktes disse hormonfrigjøringsprofiler derfor som identiske eller ekvivalente. Avviket kan beregnes ved anvendelse av en differansefaktor (Fi) for å sammenligne oppløsningsprofiler. Differansefaktoren (Fi) beregner den prosentuelle forskjell mellom to kurver til hvert tidspunkt
hvor Rt er referansetesten til tidspunkt t, Tt er testbestemmelsen til tidspunkt t, og n er antallet "pull points". F1 -verdier opptil 15 (0-15) gir forsikring om likhet eller ekvivalens mellom de to kurvene. Referansekurven velges slik at andre frigjørings-kontrollerende parametere enn det som testes, holdes så konstant som mulig.
Når det inkorporeres et radio-opakt element i hudlaget av implantatet, ble synlighet i røntgenlys knapt oppnådd. Røntgenlys-synlighet ble imidlertid oppnådd når det radio-opake element ble inkorporert i kjernen til implantatet. På tross av inkorporeringen av det radio-opake element i kjernen av implantatet som også inneholder det aktive hormonmaterialet, ble hormonfrigjøringsprofilen ikke påvirket.
Ved vurdering av hvor den radio-opake komponent var lokalisert i implantatet etter fremstillingen av dette, ble det overraskende funnet at nesten hele den radio-opake komponent var innkapslet i polymerkomponenten og knapt noen radio-opak komponent var innkapslet i hormonkrystallene. Dette var uventet i betraktning av at polymerkomponenten bare representerer ca. 36 vekt% av implantatet, mens hormonkomponenten omfatter ca. 52,5 vekt% av implantatet. Som et resultat av innkapslingen i polymerkomponenten, kunne de radio-opake komponentkrystallene ikke migrere ut av implantatet gjennom de åpne ender av implantatet i uønskede mengder. Hadde den radio-opake komponent vært til stede i hormonkrystallene, ville den hatt mulighet til å migrere utenfor implantatet i det tilfelle hvor hormonkrystallene er forbundet med hverandre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi, som omfatter ett kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med (a) en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og (b) 4-30 vekt% radio-opakt materiale og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
I én spesifikk utførelsesform er den røntgenlys-synlige medikamentavleveringsanordning et implantat.
Det radio-opake element kan være et hvilket som helst slikt element kjent på området, så som bariumsulfat, titanoksyd, vismutoksyd, tantal, wolfram eller platina. I en spesifikk utførelsesform er det radio-opake materialet bariumsulfat.
I én utførelsesform er det radio-opake materialet 4-25 vekt%. I en annen utførelsesform er det radio-opake materialet 6-20 vekt%. I nok en annen utførelsesform er det radio-opake materialet 4-15 vekt%. I en spesifikk utførelses-form er det radio-opake materialet 8-15 vekt%.
Den termoplastiske polymer som kan benyttes ved utførelse av oppfinnelsen, kan i prinsippet være hvilken som helst termoplastisk polymer eller elastomert materiale egnet for farmasøytisk anvendelse, så som lavdensitets polyetylen, etylenvinylacetat-kopolymerer og styren-butadien-styren-kopolymerer. I en spesifikk utførelsesform benyttes etylenvinylacetat-kopolymer (poly-EVA) på grunn av dens utmerkede mekaniske og fysiske egenskaper (f.eks. løselighet av steroidene i materialet). Poly-EVA materialet kan benyttes for kjernen så vel som huden, og kan være hvilken som helst kommersielt tilgjengelig etylenvinylacetat-kopolymer, så som produktene tilgjengelige under handelsnavnene: Elvax, Evatan, Lupolen, Movriton, Ultrathen, Ateva og Vestypar.
Det radio-opake materialet i kjernen påvirker ikke frigjøringen av desogestrel eller 3-ketodesogestrel fra anordningen og migrerer ikke ut av implantatet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi, som omfatter et kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og som inneholder en inert metalltråd og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
Det radio-opake element kan være en inert titantråd eller andre inerte materialer, så som visse grader av rustfritt stål eller gull-legeringer. I en spesifikk utførelsesform er den inerte metalltråd en titantråd.
Metalltråden i kjernen påvirker ikke frigjøringen av desogestrel eller 3-ketodesogestrel fra anordningen.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere beskrevet i de følgende eksempler.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1 - Fremstilling av tolags implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen
Fremstillingen av tolags implantat inneholdende bariumsulfat i kjernen besto av to trinn, dvs. fremstilling av kjernegranulat (for-blanding og ekstrusjon av blandingen) inneholdende en blanding av etonogestrel (3-ketodesogestrel), bariumsulfat og EVA-28 kopolymer, og fremstilling av en koaksial fiber bestående av kjernen og et hudlag av EVA-14 kopolymer.
Kjernematerialet ble fremstilt ved tilsetning av den ønskede mengde (f.eks. 52,5 vekt% etonogestrel, 36 vekt% EVA, 11,5 vekt% bariumsulfat) ingredienser til en rustfri stålbeholder, hvorpå pulverblandingen ble for-blandet ved rotering av trommelen på en "rhonrad" eller tilsvarende, ved 47 rpm. Pulverblandingen ble deretter matet til en Berstorff ZE25 ko-roterende dobbeltskrueekstruder (eller tilsvarende) og blandingen ekstrudert ved en ekstrusjonstemperatur på 125°C. Ekstrusjon av blandingen resulterte i strenger hvor etonogestrel (3-ketodesogestrel) og bariumsulfat ble homogent dispergert i EVA-28 matriksen. Strengene ble deretter granulert til kjernegranulat.
Koekstrusjonsarrangementet besto av en hudekstruder som bearbeidet hudmaterialet og en kjerneekstruder som bearbeidet kjernematerialet levert av blandingsekstruderen. Smeltestrømmene ble kombinert i et spinnhode, hvilket resulterte i en hud/kjerne-fiber. Volumstrømningshastigheten av begge smelte-strømmene ble kontrollert av et sett separate spinnpumper. En ekstrusjonstemperatur på 145°C og en ekstrusjonshastighet på 1 m/min ble benyttet. Ekstrusjon fører til en koaksial fiber med en diameter på 2 mm og en hudtykkelse på 60 nm. Fiberen ble nedkjølt til romtemperatur i et vannbad, tørket i luft og spolet på en spole. Den koaksiale fiber ble kuttet i 4,0 cm staver ved anvendelse av en halvautomatisk knivanordning (Diosynth eller tilsvarende).
EKSEMPEL 2 - Fremstilling av tolags implantat som inneholder bariumsulfat i huden
Fremstillingen av tolags implantat inneholdende bariumsulfat i huden besto av tre trinn, dvs. fremstilling av kjernegranulat (for-blanding og ekstrusjon av
blanding) inneholdende en blanding av etonogestrel (3-ketodesogestrel) og EVA-28 kopolymer, fremstilling av hudgranulat (for-blanding og ekstrusjon av blanding) inneholdende en blanding av bariumsulfat og EVA-14 kopolymer og fremstilling av en koaksial fiber bestående av kjernen og et hudlag.
Kjernemateriale (f.eks. 60 vekt% etonogestrel og 40 vekt % EVA-28) og hudmateriale (f.eks. 20 vekt% bariumsulfat og 80 vekt % EVA-14) ble fremstilt ved å tilsette de ønskede ingredienser til en rustfri ståltrommel, hvorpå pulver-blandingene ble for-blandet ved å rotere trommelen på en "rhonrad" eller tilsvarende, ved 47 rpm.
Kjernepulverblandingen ble deretter matet til en Berstorff ZE25 ko-roterende dobbeltskrueekstruder (eller tilsvarende) og blandingen ekstrudert ved en ekstrusjonstemperatur på 125°C. Ekstrusjon av blandingen resulterte i strenger hvor etonogestrel (3-ketodesogestrel) ble homogent dispergert i EVA-28 matriksen. Strengene ble deretter granulert til kjernegranulat. I det vesentlige samme prosess, bortsett fra en høyere ekstrusjonstemperatur på 150°C, ble foretatt for hudpulverblandingen, hvilket resulterte i strenger hvor bariumsulfat var homogent dispergert i EVA-14 matriksen. Strengene ble deretter granulert til hudgranulat.
Ko-ekstrusjonsanordningen besto av en hudekstruder som bearbeidet hudgranulatet fra blandingsekstruderen og en kjerneekstruder som bearbeidet kjernegranulatet levert av blandingsekstruderen. Smeltestrømmene ble samlet i et spinnhode, hvilket resulterte i en hud/kjerne-fiber. Volumstrømningshastigheten av begge smeltestrømmene ble kontrollert av et sett separate spinnpumper. En ekstrusjonstemperatur på 120°C og en ekstrusjonshastighet på 1 m/min ble benyttet. Ekstrusjon fører til en koaksial fiber med en diameter 2 mm og en hudtykkelse på 60 nm. Fiberen ble nedkjølt til romtemperatur i et vannbad, lufttørket og spolet på en spole. Koaksialfiberen ble kuttet i 4,0 cm staver.
EKSEMPEL 3 - Sammenligning av røntgenlvs- svnlighet av implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen med implantat som inneholder bariumsulfat i huden og implantat uten bariumsulfat ( Implanon)
Røntgenfotografier ble tatt fra implantater og deretter ble røntgenlys-synlighet mellom implantater som har bariumsulfat enten i kjerne eller hud sammenlignet med røntgenlys-synlighet av implantater uten bariumsulfat (Implanon). Figur 1 demonstrerer at innføring av bariumsulfat i hudlaget knapt forbedrer røntgenlys-synlighet når den sammenlignes med implantater uten bariumsulfat. Inkorporering av bariumsulfat inn i kjernen forbedret imidlertid betydelig røntgenlys-synlighet i implantatet.
Røntgenlys-synligheten av implantatet med bariumsulfat i kjernen ble også testet in vivo i svinevev. For dette formål ble implantater som har bariumsulfat i kjernen og implantater uten bariumsulfat (Implanon) innført i bakbenet til svin og deretter røntgenfotografert. Figur 2 demonstrerer at det bariumsulfat-holdige implantat (prøve 7) klart er synlig, mens Implanon-implantatet ikke er det (prøve 8).
EKSEMPEL 4 - Hormonfrigjøringsprofil av implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen sammenlignet med hormonfrigjøringsprofil av kommersielt tilgjengelig Implanon
In vitro frigjøringshastighetsprofiler av implantatene ble testet etter to metoder. En akselerert frigjøringshastighetsmetode ble utført ved testing av implantatet i en etanol/vann (90/10) løsning. For metoden for sann tids frigjøringshastighet ble in vitro frigjøringsprofilen ble testet i vann. For begge testene ble frigjøringensprofilen av et implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen, sammenlignet med profilen av Implanon uten bariumsulfat.
Implantater ladet med 8, 11,5 og 15 vekt% bariumsulfat i kjernen ble fremstilt. De resulterende akselererte frigjøringsprofilene er vist i Figur 3, som demonstrerer likheten mellom alle frigjøringsprofiler og at det innen det testede område av bariumsulfatinnhold i kjernen (0-15 vekt%) påvirker ikke den radio-opake komponent frigjøringen av hormoner fra anordningen. Samme konklusjon kan trekkes fra sann tids frigjøringsprofiler opptil 190 dager (Figur 4), dvs. innen det testede område av bariumsulfatinnhold i kjernen (0-15 vekt%) påvirker ikke den radio-opake komponent frigjøringen av hormoner fra anordningen.
Disse konklusjoner ble i underbygget ved beregning av F1-verdier. F1-verdier ble beregnet både for akselererte frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt 18 dager) som sann tids frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt 190 dager) ved å benytte Implanon-frigjøringsprofilene som referanse. Resultatene er angitt i Tabell 1. F1-verdier opptil 15 (0-15) gir forsikring om likheten eller ekvivalensen mellom de to kurvene.
EKSEMPEL 5 - Fremstilling av et implantat som inneholder en titantråd i kjernen
For å fremstille implantater hvor kjernen inneholder en inert titantråd, ble Implanon-staver med en diameter på 2 mm tilpasset slik at det kunne innføres en titantråd. Dette ble foretatt ved forsiktig å bore en kanal i implantater i lengde-retning. Spiralbor (Guhring Spiralbohre, Tyskland) med en diameter på enten 0,40 eller 0,60 mm ble anvendt. Et 0,40 mm spiralbor ble anvendt for implantatene når en 0,25 mm titantråd ble innført, mens et 0,60 mm bor ble benyttet for implantatet når en 0,50 mm titantråd ble innført. Etter at kanalen var fremstilt, ble titantråden forsiktig innført idet det ble påsett at tråden ikke trengte gjennom hudlaget. Etter innføring ble tråden kuttet i enden av staven ved å benytte et skarpt redskap.
EKSEMPEL 6: Sammenligning av røntgenlys- synlighet mellom implantat som inneholder en titantråd i kjernen og implantat uten en titantråd wire ( Implanon)
Røntgenfotografier ble tatt fra implantater og deretter ble røntgenlys-synligheten mellom implantater som hadde en titantråd i kjernen sammenlignet med implantater uten en titantråd (Implanon). Som demonstrert i Figur 5, forbedret innføring av en titantråd i kjernen betydelig røntgenlys-synligheten av implantatet.
Røntgenlys-synligheten av titantråd-implantatet ble også testet in vivo i svinevev. For dette formål ble implantater som hadde en titantråd i kjernen og implantater uten en tråd (Implanon) innført i bakbena til svin, hvorpå røntgen-fotografier ble tatt. Figur 6 demonstrerer at titantråden som inneholder implantat (prøve 4) er klart synlig mens Implanon-implantat er ikke det (prøve 3). EKSEMPEL 7 - Hormonfrigjøringsprofil av implantat som inneholder titantråd i kjernen sammenlignet med hormonfrigjøringsprofil av kommersielt tilgjengelig Implanon
In vitro frigjøringshastighetsprofiler av Implanon ble bestemt etter to metoder. En akselerert frigjøringshastighetsmetode ble foretatt ved testing av implantatet i en etanol/vann (90/10) løsning. For sann tids frigjøringshastighets-metoden ble in vitro frigjøringsprofilen testet i vann. For begge testene ble frigjøringsprofilen av implantater som inneholdt titantråd i kjernen sammenlignet med profilene av Implanon uten titantråd. De resulterende akselererte frigjørings-profiler er vist i Figur 7, som demonstrerer at alle frigjøringsprofiler er sammenlignbare med Implanon-referanseimplantatet og at innvirkningen av frigjøringen av hormoner fra anordningen med den radio-opake komponent innen det testede området av titantråd-diametere (0,25-0,50 mm) er akseptabel.
De samme konklusjoner kan trekkes fra sann tids frigjøringsprofilene opptil 118 dager (Figur 8), dvs. at alle frigjøringsprofiler er sammenlignbare med Implanon-referanseimplantatet og at innvirkningen på frigjøringen av hormoner fra anordningen med den radio-opake komponent innen det testede området av titantråd-diametere (0,25-0,50 mm) er akseptabel.
Disse konklusjoner ble underbygget ved å beregne F1-verdier. F1-verdier ble beregnet både for akselererte frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt
18 dager) som sann tids frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt 118 dager) ved å benytte Implanon-frigjøringsprofilene som referanse. Resultatene er angitt i Tabell 2. F1-verdier opptil 15 (0-15) ga forsikring om likhet eller ekvivalens mellom de to kurvene.
EKSEMPEL 8: Migrering av bariumsulfatpartikler ut av implantat med åpne ender
For å påvise fordelingen av bariumsulfat i implantatet og for å få et inntrykk av tapet av bariumsulfatpartikler etter utluting, ble det laget frysesnitt av implantater ved å benytte en ultramikrotom. Implantatsnittene ble deretter analysert ved å benytte skandrende elekronmikroskopi/energisprednings-røntgenspektroskopi (SEM/EDX) før og etter utluting. Utluting av implantatene fører til fjerning av etonogestrel-krystallene fra implantatet. Ved undersøkelse før og etter utluting oppnås informasjon om morfologien av bariumsulfat/etonogestrel/- EVA-28 blandingen. En tilbakesprednings-elektrondetektor (BSE) ble anvendt for avbildning. I BSE-avbildningen gjenkjennes nærværet av bariumsulfatpartikler lett ved den høye lysheten av bariumsulfatpartiklene.
Figur 9 viser morfologien av et implantat hvor kjernen er ladet med ca. 11,5 vekt% bariumsulfat. Det kan ses at de lyse flekkene, som representerer bariumsulfat, hovedsakelig er lokalisert i EVA-28 materialet, dvs. de uregelmessig formede grå/sort flekkene, som representerer etonogestrel-krystallene ikke inneholder lyse flekker. Figur 10 viser samme prøve som var utlutet. Den venstre del er hudmateriale, mens den høyre del viser den utlutede kjerne. Mørke hull er klart synlige. Hullene som representerer stedet hvor etonogestrel-krystallene forekom før utluting, inneholder knapt lyse flekker.
Innholdet av bariumsulfat i diverse satser ble også testet ved anvendelse av forbrenning før og etter utluting (18 dager i etanol/vann (90/10)). Dette gir
informasjon om mulig migrering av bariumsulfatkrystaller ut av implantatet etter at etonogestrel-krystallene var utlutet fra implantatet. Resultatene (Tabell 3) viser at det ikke er noen vesentlig endring av i bariumsulfatinnholdet etter utluting. Det kan derfor konkluderes med at ingen eller knapt noen bariumsulfatkrystaller migrerte ut av implantatet gjennom de åpne endene.
Ved å kombinere Figurene 9 og 10 med resultatene i Tabell 3, kan det trekkes den konklusjon at knapt noe av den radio-opake komponent (vist ved lyse flekker) ble innkapslet av hormonkrystallene og at det meste av den radio-opake komponent var innkapslet av polymeren EVA-28.
EKSEMPEL 9 - Sammenligning av røntgenlys- synlighet mellom implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen og implantat uten bariumsulfat ( Implanon)
Røntgenfotografier (ved 26 KW og 0,6 mAs) ble tatt fra implantater og deretter ble røntgenlys-synligheten sammenlignet mellom implantater som har bariumsulfat i kjernen med røntgenlys-synlighet av implantater uten bariumsulfat (Implanon). Figur 11 demonstrerer at innføring av bariumsulfat i kjernen betydelig forbedret røntgenlys-synligheten av implantatet. Implantatet med bare 4 vekt% bariumsulfatinnhold i kjernen (prøve 4) er klart synlig, mens Implanon (prøve 1) implantatet uten bariumsulfatet er ikke det.
Den målte røntgentransmisjon er en kvantitativ verdi for røntgenlys-synligheten av implantatene. Verdien representerer røntgeneksponeringen (piksler per areal) med et røntgenkamera (røntgentransmisjon). Tabell 4 og Figur 12 viser at graden av røntgentransmisjon av implantatet med et lavt bariumsulfatinnhold i kjernen på 4 vekt% (prøve 4) er signifikant forskjellig fra implantatet uten BaSCH (prøve 1).
EKSEMPEL 10 - Hormonfrigjøringsprofil av implantat som inneholder bariumsulfat i kjernen sammenlignet med hormonfrigjøringsprofil av kommersielt tilgjengelig Implanon ( uten bariumsulfat)
In vitro frigjøringshastighetsprofiler av implantatene ble testet etter to metoder. En akselerert frigjøringshastighetsmetode ble foretatt ved å teste implantatet i en etanol/vann (90/10) løsning. I sann tids frigjøringshastighets-metoden ble in vitro frigjøringsprofilen testet i vann. For begge tester ble frigjøringsprofilen av et implantat som inneholdt bariumsulfat i kjernen sammenlignet med profilen av Implanon uten bariumsulfat.
Implantater ladet med 4, 20 og 30 vekt% bariumsulfat i kjernen ble fremstilt. De resulterende akselererte frigjøringsprofilene er vist i Figur 13, som demonstrerer at alle frigjøringsprofilene er sammenlignbare og at den radio-opake komponent innen det testede området av bariumsulfatinnhold i kjernen (0-30 vekt%) ikke påvirker frigjøringen av hormoner fra anordningen. Den samme konklusjon kan trekkes fra sann tids frigjøringsprofilene opptil 76 dager (Figur 14), dvs. at innen det testede område av bariumsulfatinnhold i kjernen (0-30 vekt%) påvirker ikke den radio-opake komponent frigjøringen av hormoner fra anordningen.
Disse konklusjonene ble underbygget ved beregning av F1-verdier. F1-verdiene ble beregnet både for akselererte frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt 18 dager) som sann tids frigjøringshastighetsprofiler (opptil og inklusivt 76 dager) ved å anvende 0 vekt% implantatfrigjøringsprofiler som referanse. Resultatene er angitt i Tabell 5. F1-verdier opptil 15 (0-15) gir forsikring om likhet eller ekvivalens mellom de to kurvene.
EKSEMPEL 11: Migrering av bariumsulfatpartikler ut av implantat med åpne ender
For å vise fordelingen av bariumsulfat i implantatet og for å få et inntrykk av tapet av bariumsulfatpartikler etter utluting, ble det fremstilt frysesnitt av implantater ved å benytte en ultramikrotom. Implantatsnittene ble deretter analysert ved å benytte skandrende elekronmikroskopi/energisprednings-røntgenspektroskopi (SEM/EDX) før og etter utluting. Utluting av implantatene fører til fjerning av etonogestrel-krystallene fra implantatet. Ved undersøkelse før og etter utluting oppnås informasjon om morfologien av bariumsulfat/etonogestrel/- EVA-28 blandingen. En tilbakesprednings-elektrondetektor (BSE) ble anvendt for avbildning. I BSE-avbildningen gjenkjennes nærværet av bariumsulfatpartikler lett ved den høye lysheten av bariumsulfatpartiklene.
Figur 15 viser morfologien av implantater hvor kjernen er ladet med ca. 4, 20 og 30 vekt% bariumsulfat. Det kan ses at de lyse flekkene, som representerer bariumsulfat, hovedsakelig er lokalisert i EVA-28 materialet, dvs. de uregelmessig formede grå/sort flekkene, som representerer etonogestrel-krystallene ikke inneholder lyse flekker. Figur 16 viser de samme prøver som var utlutet. Den blanke del er hudmateriale, mens den del som inneholder de lyse flekkene viser den utlutede kjerne. Mørke hull er klart synlige. Hullene som representerer stedet hvor etonogestrel-krystallene forekom før utluting, inneholder knapt lyse flekker.
Innholdet av bariumsulfat i diverse satser ble også testet ved anvendelse av forbrenning før og etter utluting (18 dager i etanol/vann (90/10)). Dette gir informasjon om mulig migrering av bariumsulfatkrystaller ut av implantatet etter at etonogestrel-krystallene var utlutet fra implantatet. Resultatene (Tabell 6) viser at det ikke er noen vesentlig endring av i bariumsulfatinnholdet etter utluting. Det kan derfor konkluderes med at ingen eller knapt noen bariumsulfatkrystaller migrerte ut av implantatet gjennom de åpne endene.
Ved å kombinere Figurene 15 og 16 med resultatene i Tabell 6, kan det trekkes den konklusjon at knapt noe av den radio-opake komponent (vist ved lyse flekker) ble innkapslet av hormonkrystallene og at det meste av den radio-opake komponent var innkapslet av polymeren EVA-28.
Claims (13)
1. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi,karakterisert vedat den omfatter et kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med (a) en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og (b) 4-30 vekt% radio-opakt materiale og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
2. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge krav 1,karakterisert vedat det radio-opake materialet utgjør 6-20 vekt%.
3. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge krav 1,karakterisert vedat det radio-opake materialet utgjør 8-15 vekt%.
4. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det radio-opake materialet i kjernen ikke påvirker frigjøringen av desogestrel eller 3-ketodesogestrel fra anordningen.
5. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat de radio-opake partiklene ikke migrerer ut av implantatet.
6. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det radio-opake materialet er bariumsulfat.
7. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat anordningen er et implantat.
8. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den termoplastiske polymer er polyetylenvinylacetat.
9. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning for subdermal administrering av et befruktningshindrende middel eller en hormonsubstitusjonsterapi,karakterisert vedat den omfatter et kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymerkjerne ladet med en prevensjonseffektiv eller terapeutisk effektiv mengde av desogestrel eller 3-ketodesogestrel og som inneholder en inert metalltråd og (ii) en termoplastisk polymerhud uten medikament som dekker kjernen.
10. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge krav 9,karakterisert vedat metalltråden i kjernen ikke påvirker frigjøringen av desogestrel eller 3-ketodesogestrel fra anordningen.
11. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge krav 9 eller 10,karakterisert vedat den inerte metalltråd er en titantråd.
12. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge hvilket som helst av kravene 9-11,karakterisert vedat anordningen er et implantat.
13. Røntgenlys-synlig medikamentavleveringsanordning ifølge hvilket som helst av kravene 9-12,karakterisert vedat den termoplastiske polymer er polyetylenvinylacetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101151 | 2004-03-19 | ||
| PCT/EP2005/051150 WO2005089814A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-03-14 | X-ray visible drug delivery device |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064716L NO20064716L (no) | 2006-11-28 |
| NO338191B1 true NO338191B1 (no) | 2016-08-01 |
Family
ID=34928916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064716A NO338191B1 (no) | 2004-03-19 | 2006-10-18 | Avleveringsanordning for røntgenlys-synlig medikament |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8722037B2 (no) |
| EP (1) | EP1729819B1 (no) |
| JP (1) | JP5055501B2 (no) |
| KR (1) | KR101086619B1 (no) |
| CN (1) | CN1953770B (no) |
| AR (1) | AR048106A1 (no) |
| AT (1) | ATE399569T1 (no) |
| AU (1) | AU2005224054B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0508865B8 (no) |
| CA (1) | CA2559250C (no) |
| CY (1) | CY1108362T1 (no) |
| DE (1) | DE602005007873D1 (no) |
| DK (1) | DK1729819T3 (no) |
| EC (1) | ECSP066865A (no) |
| EG (1) | EG24359A (no) |
| ES (1) | ES2308460T3 (no) |
| HK (1) | HK1096316A1 (no) |
| HR (1) | HRP20080414T3 (no) |
| IL (1) | IL177970A (no) |
| LV (1) | LV13521B (no) |
| MX (1) | MXPA06010714A (no) |
| MY (1) | MY142649A (no) |
| NO (1) | NO338191B1 (no) |
| NZ (1) | NZ549877A (no) |
| PE (1) | PE20060022A1 (no) |
| PL (1) | PL1729819T3 (no) |
| PT (1) | PT1729819E (no) |
| RU (1) | RU2384347C2 (no) |
| SI (1) | SI1729819T1 (no) |
| TW (1) | TWI434676B (no) |
| UA (1) | UA86404C2 (no) |
| WO (1) | WO2005089814A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200607602B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006500115A (ja) | 2000-11-16 | 2006-01-05 | マイクロスフエリツクス・エル・エル・シー | 密封小線源治療用の可撓性および／または弾性シードまたはストランド |
| TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置 |
| WO2007047420A2 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Synthes (U.S.A.) | Drug-impregnated encasement |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| CN105555328B (zh) | 2013-06-21 | 2019-01-11 | 德普伊新特斯产品公司 | 膜及制造方法 |
| US11400186B2 (en) * | 2016-05-12 | 2022-08-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Drug delivery system for the delivery of antiviral agents |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| US10406336B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-09-10 | Neil S. Davey | Adjustable rate drug delivery implantable device |
| EP3518896A4 (en) | 2016-09-29 | 2020-08-05 | Gesea Biosciences Inc. | BIOERODABLE IMPLANT FOR LONG-TERM DRUG DELIVERY AND RELATED MANUFACTURING AND USE PROCEDURES |
| US20190008792A1 (en) * | 2017-07-08 | 2019-01-10 | Hera Health Solutions Inc. | Bioerodible drug delivery implants |
| EP3801378A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-02-23 | Celanese EVA Performance Polymers LLC | IMPLANTABLE DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND |
| SG11202005947RA (en) | 2018-05-24 | 2020-07-29 | Celanese Eva Performance Polymers Corp | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| WO2019222856A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Nureva Inc. | Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303306A1 (en) * | 1987-08-08 | 1989-02-15 | Akzo N.V. | Contraceptive implant |
| US20030153983A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
| WO2004011055A2 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8123912U1 (de) | 1981-08-17 | 1982-01-14 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Sonde aus kunststoff |
| LU85320A1 (fr) | 1984-04-17 | 1985-11-27 | Oreal | Composition cosmetique contenant de l'aloesine a titre d'agent de protection contre la lumiere solaire et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux |
| GB8430703D0 (en) | 1984-12-05 | 1985-01-16 | Lrc Products | Drug release devices |
| US4866132A (en) * | 1986-04-17 | 1989-09-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom |
| DE3867759D1 (de) | 1987-08-18 | 1992-02-27 | Akzo Nv | Injektionsvorrichtung fuer ein implantat. |
| JPH01178540A (ja) | 1987-12-29 | 1989-07-14 | Mitsubishi Cable Ind Ltd | 医療用チューブ成形用組成物 |
| US5141522A (en) * | 1990-02-06 | 1992-08-25 | American Cyanamid Company | Composite material having absorbable and non-absorbable components for use with mammalian tissue |
| DE4320754A1 (de) | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Hoechst Ag | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
| GB9401577D0 (en) | 1994-01-27 | 1994-03-23 | Sheffield Orthodontic Lab Limi | Polymer material suitable for the production of medical artifacts |
| US6162236A (en) * | 1994-07-11 | 2000-12-19 | Terumo Kabushiki Kaisha | Trocar needle and expandable trocar tube |
| WO1996026682A1 (en) | 1995-02-27 | 1996-09-06 | Instent, Inc. | Hollow stent |
| US6171326B1 (en) | 1998-08-27 | 2001-01-09 | Micrus Corporation | Three dimensional, low friction vasoocclusive coil, and method of manufacture |
| US6174329B1 (en) | 1996-08-22 | 2001-01-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Protective coating for a stent with intermediate radiopaque coating |
| IL133379A0 (en) | 1997-06-20 | 2001-04-30 | Akzo Nobel Nv | Preloaded implantation device |
| US6174330B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-01-16 | Schneider (Usa) Inc | Bioabsorbable marker having radiopaque constituents |
| DE69842217D1 (de) | 1997-11-07 | 2011-05-19 | State University | Röntgendichte polymerische Biomateriale |
| US6159165A (en) | 1997-12-05 | 2000-12-12 | Micrus Corporation | Three dimensional spherical micro-coils manufactured from radiopaque nickel-titanium microstrand |
| EP0938894A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-09-01 | Biomat B.V. | Implantable radiopaque device and use thereof |
| US6171297B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-01-09 | Schneider (Usa) Inc | Radiopaque catheter tip |
| DE29908415U1 (de) | 1999-05-18 | 1999-07-22 | Carl, Wolfgang, Dr.med.dent., 66386 St Ingbert | Mittel zur Behandlung lokaler parodontaler Infektionen |
| DE19946606B4 (de) * | 1999-09-29 | 2013-07-04 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung zum Bilden eines Kraftstoff-Luftgemischs für einen Verbrennungsmotor während einer Warmlaufphase |
| JP2003513938A (ja) | 1999-11-09 | 2003-04-15 | フォルシュングスツェントルム カールスルーエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 希土類を含有している混合物及びその使用 |
| FR2803304B1 (fr) * | 1999-12-29 | 2006-03-24 | Ceca Sa | Inhibiteurs de depots inorganiques, notamment dans les puits petroliers |
| US6355058B1 (en) | 1999-12-30 | 2002-03-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent with radiopaque coating consisting of particles in a binder |
| DE10004832A1 (de) * | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat mit röntgensichtbaren Elementen |
| SE0000363A0 (sv) | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
| FI20000572A (fi) | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Leiras Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
| DE10014518A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-10-04 | Aventis Pharma Gmbh | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
| EP1335760B1 (de) | 2000-11-21 | 2006-08-30 | Schering Aktiengesellschaft | Röhrenförmige gefässimplantate (stents) sowie verfahren zu deren herstellung |
| US20020138136A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device having radio-opacification and barrier layers |
| JP4901021B2 (ja) | 2001-06-06 | 2012-03-21 | 川澄化学工業株式会社 | カテーテルチューブ |
| US6911219B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
| AUPR951501A0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-01-24 | Smart Drug Systems Inc | Modified sustained release pharmaceutical system |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7214206B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-05-08 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Implanting device and method of using same |
| DE10355087A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur elektrochemischen Herstellung eines kristallinen porösen metallorganischen Gerüstmaterials |
| TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置 |
| MX2007008880A (es) | 2005-01-24 | 2007-08-14 | Organon Nv | Aplicador para insertar un implante. |
| EP1841492B1 (en) * | 2005-01-24 | 2016-08-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Applicator for inserting an implant |
| USD551759S1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-09-25 | N. V. Organon | Applicator for inserting an implant |
| CN101370550B (zh) * | 2006-01-19 | 2012-08-29 | Msd欧斯股份有限公司 | 组装用于插入植入物的操作器的器械包和方法 |
-
2005
- 2005-03-07 TW TW094106832A patent/TWI434676B/zh active
- 2005-03-14 DK DK05717030T patent/DK1729819T3/da active
- 2005-03-14 CA CA2559250A patent/CA2559250C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-14 PT PT05717030T patent/PT1729819E/pt unknown
- 2005-03-14 NZ NZ549877A patent/NZ549877A/en unknown
- 2005-03-14 AU AU2005224054A patent/AU2005224054B2/en active Active
- 2005-03-14 SI SI200530390T patent/SI1729819T1/sl unknown
- 2005-03-14 WO PCT/EP2005/051150 patent/WO2005089814A1/en active IP Right Grant
- 2005-03-14 KR KR1020067021233A patent/KR101086619B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-14 MX MXPA06010714A patent/MXPA06010714A/es active IP Right Grant
- 2005-03-14 ES ES05717030T patent/ES2308460T3/es active Active
- 2005-03-14 UA UAA200609906A patent/UA86404C2/ru unknown
- 2005-03-14 BR BRPI0508865A patent/BRPI0508865B8/pt active IP Right Grant
- 2005-03-14 JP JP2007503338A patent/JP5055501B2/ja active Active
- 2005-03-14 DE DE602005007873T patent/DE602005007873D1/de active Active
- 2005-03-14 US US10/592,725 patent/US8722037B2/en active Active
- 2005-03-14 PL PL05717030T patent/PL1729819T3/pl unknown
- 2005-03-14 CN CN2005800085085A patent/CN1953770B/zh active Active
- 2005-03-14 EP EP05717030A patent/EP1729819B1/en active Active
- 2005-03-14 RU RU2006136913/15A patent/RU2384347C2/ru active
- 2005-03-14 AT AT05717030T patent/ATE399569T1/de active
- 2005-03-17 MY MYPI20051159A patent/MY142649A/en unknown
- 2005-03-18 AR ARP050101064A patent/AR048106A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 PE PE2005000311A patent/PE20060022A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-07 IL IL177970A patent/IL177970A/en active IP Right Grant
- 2006-09-11 ZA ZA200607602A patent/ZA200607602B/en unknown
- 2006-09-17 EG EGNA2006000870 patent/EG24359A/xx active
- 2006-09-19 EC EC2006006865A patent/ECSP066865A/es unknown
- 2006-10-17 LV LVP-06-117A patent/LV13521B/lv unknown
- 2006-10-18 NO NO20064716A patent/NO338191B1/no unknown
-
2007
- 2007-04-18 HK HK07104069A patent/HK1096316A1/xx unknown
-
2008
- 2008-08-26 HR HR20080414T patent/HRP20080414T3/xx unknown
- 2008-09-23 CY CY20081101029T patent/CY1108362T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303306A1 (en) * | 1987-08-08 | 1989-02-15 | Akzo N.V. | Contraceptive implant |
| US20030153983A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
| WO2004011055A2 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO338191B1 (no) | Avleveringsanordning for røntgenlys-synlig medikament | |
| DE69617964T2 (de) | Celluloseazetat-zusammensetzungen zur verwendung bei der embolisierung von blutgefässen | |
| DE69718180T2 (de) | Zusammensetzungen zur verwendung bei der embolisierung von blutgefässen | |
| Davies et al. | Release characteristics, ovarian activity and menstrual bleeding pattern with a single contraceptive implant releasing 3-ketodesogestrel | |
| LaCombe et al. | A comparison of the apical seal produced by two thermoplasticized injectable gutta-percha techniques | |
| Han et al. | Effect of Mn element addition on the microstructure, mechanical properties, and corrosion properties of Mg-3Zn-0.2 Ca Alloy | |
| US20110276070A1 (en) | Radiopaque implant | |
| MX2007011820A (es) | Un sistema intrauterino detectable ultrasonicamente y un metodo para mejorar la deteccion del ultrasonido. | |
| CN104001221A (zh) | 一种降解速率可控的显影生物心脏封堵器 | |
| Miki et al. | Complete resection of phosphoglyceride crystal deposition disease after cardiac surgery | |
| CH678697A5 (no) | ||
| Sutherland et al. | The effect of pregnancy on hormone levels and receptors in malignant melanoma | |
| Ford | Leakage of amalgam root fillings. | |
| Kind et al. | Sustained release hormonal preparations | |
| Apelo et al. | The LEM device in an immediate postpartum contraception program | |
| Young et al. | Formulation of fenbufen suppositories. II. Selection of a suppository base using dissolution studies and histological studies in rats | |
| WO2016137013A1 (ja) | 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキット | |
| Ghosh et al. | Effect of a copper intrauterine contraceptive device and nylon suture on the estradiol 17β-6, 7-H3 and progesterone 1, 2-H3 in the rat uterus | |
| Manogue et al. | Influence of age on the extent of voids in root canals sealed using a cold lateral condensation technique | |
| Grandl et al. | Phase contrast imaging of the breast: Basic principles and steps towards clinical implementation | |
| Moltz et al. | Cribriform polypoid adenomatous (atypical) hyperplasia of the endocervical glands of the uterus under hormonal contraception | |
| Eichner | Relaxin | |
| Kesserü | Intrauterine Contraceptives on Human Sperm | |
| Mazumdar et al. | An investigation into the irritant properties of some retrograde filling materials-an in vivo study | |
| WO2016171543A1 (en) | Improved contraceptive methods and compositions and devices for use therein |