RU2384347C2 - Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах - Google Patents
Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2384347C2 RU2384347C2 RU2006136913/15A RU2006136913A RU2384347C2 RU 2384347 C2 RU2384347 C2 RU 2384347C2 RU 2006136913/15 A RU2006136913/15 A RU 2006136913/15A RU 2006136913 A RU2006136913 A RU 2006136913A RU 2384347 C2 RU2384347 C2 RU 2384347C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- core
- implant
- barium sulfate
- drug delivery
- rays
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 24
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 13
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 171
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 149
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 87
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 45
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 45
- 229940044513 implanon Drugs 0.000 description 39
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 16
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 13
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 9
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 241000320516 Eothenomys eva Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 2
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 2
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001803 electron scattering Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000550 scanning electron microscopy energy dispersive X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229910001020 Au alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003351 Ultrathene® Polymers 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003353 gold alloy Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229910001256 stainless steel alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0404—X-ray contrast preparations containing barium sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию устройства для доставки лекарственных средств, видимого в рентгеновских лучах, для подкожного введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии, содержащего одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного (а) контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела, и (b) примерно 4-30 мас.% рентгеноконтрастного материала, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 16 ил, 6 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области контрацепции и гормонозаместительной терапии.
Настоящее изобретение относится к видимому в рентгеновских лучах устройству для доставки лекарственных средств, для субдермального (подкожного) введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии.
Устройство в соответствии с настоящим изобретением, в частности, находится в форме имплантата и будет далее упоминаться как имплантат.
Уровень техники
««Implanon»®» представляет собой имплантат контрацептива, который вводится в тело человека в течение периодов до 3 лет. Сообщается о случаях, когда имплантаты не могут быть легко удалены либо из-за того, что они неправильно введены врачами, либо из-за того, что имплантат врачами не введен. «Implanon» может визуализироваться в теле с использованием методик ультрасонографии и MRI (магнитно-резонансной визуализации). Визуализация с помощью MRI является не всегда легкодоступной, относительно сложной и дорогостоящей. Визуализация посредством ультрасонографии также является не всегда легкодоступной и может быть сложной в руках неопытных врачей, особенно, в случае, когда имплантат введен неправильно.
Имплантат должен удаляться (и заменяться) через три года. Кроме того, женщины могут захотеть удалить имплантат, если желают забеременеть. Другая причина для удаления может представлять собой заболевание, такое как рак, в частности рак груди, рак яичников или рак матки.
По этой причине, было бы удобным иметь имплантат типа «Implanon», который был бы видимым в рентгеновских лучах. Это для того, чтобы иметь дополнительные способы для локализации и идентификации имплантата, либо для облегчения удаления имплантата, либо, чтобы пациент был уверен, что имплантат введен.
Охарактеризованный таким образом имплантат, видимый в рентгеновских лучах, должен быть таким, чтобы рентгеноконтрастный компонент (i) не влиял на профиль высвобождения гормонов из имплантата и (ii) не мигрировал в организм через открытые концы имплантата.
Видимые в рентгеновских лучах медицинские устройства, такие как стенты, катетеры, внутриматочные устройства, такие как MultiLoad®, биодеградируемые имплантаты и дентальные устройства, являются известными. Видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств, известное в области контрацепции, описано в патенте Великобритании GB 2168257, который раскрывает видимое в рентгеновских лучах вагинальное кольцо, содержащее прогестаген левоноргестрел. Патент Великобритании GB2168257 не относится ни к влиянию непрозрачного для излучения компонента на скорость высвобождения левоноргестрела из кольца, ни к тому, что такое кольцо имеет открытые концы.
Однако ключевым является обеспечение уверенности в том, что скорость высвобождения гормона не подвергается значительному влиянию рентгеноконтрастного компонента, присутствующего в устройстве для контрацепции, поскольку это привело бы, возможно, к беременности, нежелательному эффекту для женщины, использующей контрацепцию.
Кроме того, является также ключевым, чтобы рентгеноконтрастный компонент, присутствующий в устройстве для контрацепции/HRT (гормонозаместительной терапии), не мигрировал наружу из имплантата (с открытыми концами) в организм в нежелательных количествах, вызывая возможные отрицательные воздействия, связанные с рентгеноконтрастным компонентом.
Таким образом, рассматриваемое изобретение включает видимый в рентгеновских лучах имплантат, контрацептив и/или HRT, где рентгеноконтрастный компонент не оказывает отрицательного воздействия на скорость высвобождения гормонов из устройства и не мигрирует в организм.
Раскрытие изобретения
Рассматриваемое изобретение включает видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств, для подкожного введения контрацептива или гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного (a) контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела и (b) примерно 4-30 мас.% рентгеноконтрастного материала, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
Рассматриваемое изобретение дополнительно включает видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств, для подкожного введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела и содержащего проволоку из инертного металла, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг.1. Рентгеновские фотографии имплантатов a) без сульфата бария (BaSO4) (то есть идентичных «Implanon»); b) с 20 мас.% BaSO4 в оболочке; и c) с 11,5 мас.% BaSO4 в ядре.
Фиг.2. Рентгеновские фотографии имплантатов без сульфата бария (образец 8) и с 11,5 мас.% BaSO4 в ядре (образец 7), введенных в ткани свиньи.
Фиг.3. Профили ускоренного высвобождения имплантатов с 0, 8, 11,5 и 15 мас.% сульфата бария в ядре. (Имплантат с 0 мас.% идентичен «Implanon».)
Фиг.4. Профили высвобождения в реальном времени до 190 дней для имплантатов с 0, 8, 11,5 и 15 мас.% сульфата бария в ядре. (Имплантат с 0 мас.% идентичен «Implanon».)
Фиг.5. Рентгеновские фотографии имплантатов a) без BaSO4 или титановой проволоки (то есть идентичных «Implanon»); и b) с 0,5 мм титановой проволокой.
Фиг.6. Рентгеновские фотографии имплантатов без титановой проволоки (образец 3) и с 0,5 мм титановой проволокой в ядре (образец 4), введенных в ткани свиньи.
Фиг.7. Профили ускоренного высвобождения из имплантатов с 0,25 мм титановой проволокой в ядре, 0,50 мм титановой проволокой в ядре и из имплантата сравнения (идентичного «Implanon») без титановой проволоки.
Фиг.8. Профили высвобождения в реальном времени из имплантатов с 0,25 мм титановой проволокой в ядре, 0,50 мм титановой проволокой в ядре и из имплантата сравнения (идентичного «Implanon») без титановой проволоки.
Фиг.9. Фотография, сделанная с помощью детектора обратного рассеяния электронов (BSE) (увеличение 350x), имплантата с 11,5 мас.% сульфата бария в ядре.
Фиг.10. Фотография, сделанная с помощью детектора BSE (увеличение 3500x), лишенного гормона имплантата с 11,5 мас.% сульфата бария в ядре. Темный участок слева представляет собой оболочку.
Фиг.11. Рентгеновские фотографии имплантатов a) без BaSO4 (то есть идентичных «Implanon», образец 1); b) с 11,5 мас.% BaSO4 в ядре (образцы 2 и 3); c) с 4 мас.% BaSO4 в ядре; d) с 20 мас.% BaSO4 в ядре; и e) с 30 мас.% BaSO4 в ядре.
Фиг.12. Пропускание рентгеновских лучей для имплантатов как функция содержания BaSO4 (мас.%).
Фиг.13. Профили ускоренного высвобождения для имплантатов с 0, 4, 20 и 30 мас.% сульфата бария в ядре. (Имплантат с 0 мас.% идентичен «Implanon».)
Фиг.14. Профили высвобождения в реальном времени до 76 дней для имплантатов с 0, 4, 20 и 30 мас.% сульфата бария в ядре. (Имплантат с 0 мас.% идентичен «Implanon».)
Фиг.15. Фотография, сделанная с помощью детектора обратного рассеяния электронов (BSE) (увеличение 350x), имплантата с a) 4 мас.% сульфата бария в ядре; b) 20 мас.% сульфата бария в ядре и c) 30 мас.% сульфата бария в ядре.
Фиг.16. Фотография, сделанная с помощью детектора BSE (увеличение 3500x), лишенного гормона имплантата с a) 4 мас.% сульфата ария в ядре; b) 20 мас.% сульфата ария в ядре и c) 30 мас.% сульфата бария в ядре. Темный участок слева представляет собой оболочку.
Подробное описание изобретения
«Implanon»® представляет собой подкожный контрацептивный имплантат контрацептива, состоящий из коаксиального стержня. Ядро этого стержня состоит из смеси этоногестрела (3-кетодезогестрела) и сополимера этилена-винилацетата (EVA), то есть EVA 28, который имеет содержание винилацетата примерно 28% (мас./мас.). Слой оболочки также состоит из полимера EVA, то есть EVA 14, который имеет содержание винилацетата примерно 14% (мас./мас.). Каждый стержень имеет массу 129 мг и содержит 68 мг этоногестрела. «Implanon» имеет длину 40 мм и диаметр 2 мм и имеет открытые концы.
Имплантат может помещаться внутри аппликатора, состоящего из иглы из нержавеющей стали, которая соединена с аппликатором из акрилонитрил-бутадиен-стирольного полимера (ABS). Аппликатор представляет собой устройство, подобное шприцу, состоящее из корпуса, поршня, иглы и полипропиленового футляра. Заряженный аппликатор может помещаться в поддон из полиэтилентерефталатгликоля (PETG), который впоследствии может герметизироваться с помощью крышки из бумаги.
Задачей настоящего изобретения является добавление элемента, рентгеноконтрастного к имплантату контрацептива/HRT, такому как «Implanon®», обеспечивающему возможность идентификации и локализации в организме посредством рентгеновских методик, в то же время, сохраняя профиль высвобождения гормонов из него и, в то же время, обеспечивая, чтобы рентгеноконтрастный компонент не мигрировал из имплантата в нежелательных количествах в организм.
Специалист в данной области заметит, что профиль высвобождения гормона для одной загрузки устройства для доставки лекарственных средств никогда не является совершенно идентичным другой загрузке этого же устройства для доставки лекарственных средств. По этой причине, в соответствии с рассматриваемым изобретением, когда профиль высвобождения гормона из имплантата по настоящему изобретению, видимого в рентгеновских лучах, отклоняется менее, примерно, чем на 15% от профиля высвобождения гормона из устройства «Implanon®», эти профили высвобождения гормонов рассматриваются как идентичные или эквивалентные. Отклонение может вычисляться с использованием коэффициента различия (F1) для сравнения профилей растворения. Коэффициент различия (F1) вычисляет процент различия между двумя кривыми в каждый момент времени
где Rt представляет собой сравнительный анализ в момент времени t, Tt представляет собой исследуемый анализ в момент времени t, и n представляет собой количество анализируемых точек. Значения F1 до 15 (0-15) дают уверенность в сходстве или эквивалентности двух кривых. Кривая сравнения выбирается так, что другие контролируемые параметры высвобождения кроме того, что исследуется, поддерживаются настолько постоянными, насколько это возможно.
Когда рентгеноконтрастный элемент включается в слой оболочки имплантата, видимость в рентгеновских лучах почти не достигается. Однако видимость в рентгеновских лучах достигается, когда рентгеноконтрастный элемент включается в ядро имплантата. Несмотря на включение рентгеноконтрастного элемента в ядро имплантата, которое содержит также активное вещество гормона, воздействия на профиль высвобождения гормона не происходит.
Когда оценивается, где именно находится рентгеноконтрастный компонент в имплантате после его получения, неожиданно обнаруживается, что почти весь рентгеноконтрастный компонент инкапсулируется внутри полимерного компонента и едва ли какое-то количество рентгеноконтрастного компонента инкапсулируется в кристаллах гормона. Это является неожиданным, с точки зрения того факта, что полимерный компонент представляет собой только примерно 36 мас.% имплантата, в то время как гормональный компонент составляет примерно 52,5 мас.% имплантата. В результате инкапсулирования внутри полимерного компонента, кристаллы рентгеноконтрастного компонента не могли бы мигрировать из имплантата через открытые концы имплантата в нежелательных количествах. Когда рентгеноконтрастный компонент присутствует в кристаллах гормона, он может иметь возможность для миграции из имплантата в случае, где кристаллы гормона связаны друг с другом.
Таким образом, рассматриваемое изобретение включает видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств, для подкожного введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного (a) контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела и (b) примерно 4-30 мас.% рентгеноконтрастного материала, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
В одном из конкретных вариантов осуществления, видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств представляет собой имплантат.
Рентгеноконтрастный элемент может представлять собой любой такой элемент, известный в данной области, такой как сульфат бария, оксид титана, оксид висмута, тантал, вольфрам или платину. В конкретном варианте осуществления, рентгеноконтрастный материал представляет собой сульфат бария.
В одном из вариантов осуществления, рентгеноконтрастный материал составляет примерно 4-25 мас.%. В другом варианте осуществления, рентгеноконтрастный материал составляет примерно 6-20 мас.%. В еще одном варианте осуществления, рентгеноконтрастный материал составляет примерно 4-15 мас.%. В конкретном варианте осуществления, рентгеноконтрастный материал составляет примерно 8-15 мас.%.
Термопластичный полимер, который может использоваться при осуществлении настоящего изобретения, может в принципе представлять собой любой материал термопластичного полимера или эластомера, пригодного для фармацевтического использования, такой как полиэтилен низкой плотности, сополимеры этилена-винилацетата и сополимеры стирола-бутадиена-стирола. В конкретном варианте осуществления, используется сополимер этилена-винилацетата (поли-EVA), из-за его превосходных механических и физических свойств (например, растворимости стероидов в материале). Материал поли-EVA может использоваться для ядра, а также для оболочки, и может представлять собой любой коммерчески доступный сополимер этилена-винилацетата, такой как продукты, доступные под торговыми наименованиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar.
Рентгеноконтрастный материал в ядре не влияет на высвобождение дезогестрела или 3-кетодезогестрела из устройства и не мигрирует из имплантата.
Рассматриваемое изобретение, кроме того, включает видимое в рентгеновских лучах устройство для доставки лекарственных средств, для подкожного введения контрацептива или гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела и содержащего проволоку из инертного металла, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
Рентгеноконтрастный элемент может представлять собой инертную титановую проволоку или другой инертный материал, такой как определенные сорта нержавеющей стали или сплавов золота. В конкретном варианте осуществления, инертная металлическая проволока представляет собой титановую проволоку.
Металлическая проволока в ядре не влияет на высвобождение дезогестрела или 3-кетодезогестрела из устройства.
Настоящее изобретение дополнительно описывается в следующих далее примерах, которые ни в коем случае не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения согласно формуле изобретения.
Примеры
Пример 1 - Приготовление двухслойного имплантата, содержащего сульфат бария в ядре
Приготовление двухслойного имплантата, содержащего сульфат бария в ядре, состоит из двух стадий, то есть производства гранулята ядра (предварительного смешивания и экструзии смеси), содержащего смесь этоногестрела (3-кетодезогестрела), сульфата бария и сополимера EVA-28, и получения коаксиального волокна, состоящего из ядра и слоя оболочки из сополимера EVA-14.
Материал ядра приготавливают посредством добавления желаемого количества (например, 52,5 мас.% этоногестрела, 36 мас.% EVA, 11,5 мас.% сульфата бария) ингредиентов в барабан из нержавеющей стали, после чего смесь порошков предварительно смешивается посредством вращения барабана на мельнице Rhoenrad или на ее эквиваленте, при 47 об/мин. Затем смесь порошков вводят в двухшнековый экструдер со шнеками, вращающимися в одном направлении, Berstorff ZE25 (или его эквивалент), и смесь экструдируют при температуре экструзии 125°C. Экструзия смеси приводит к получению тяжей, в которых этоногестрел (3-кетодезогестрел) и сульфат бария гомогенно диспергированы в матрице из EVA-28. Затем тяжи гранулируются в виде гранулята ядра.
Установка совместной экструзии состоит из экструдера оболочки, который обрабатывает материал оболочки, и экструдера ядра, который обрабатывает материал ядра, когда он доставляется экструдером смеси. Потоки расплавов объединяются в многоканальной фильере, в результате получается волокно из оболочки с ядром. Объемная скорость потока обоих потоков расплавов контролируется посредством установки отдельных центробежных насосов. Используют температуру экструзии 145°C и скорость экструзии 1 м/мин. Экструзия приводит к получению коаксиального волокна с диаметром 2 мм и с толщиной оболочки 60 мкм. Волокно охлаждают до комнатной температуры в ванне с водой, сушат на воздухе и наматывают на колесо. Коаксиальное волокно разрезают на стержни 4,0 см, с использованием полуавтоматического резака (Diosynth или его эквивалента).
Пример 2 - Приготовление двухслойного имплантата, содержащего сульфат бария в оболочке
Приготовление двухслойного имплантата, содержащего сульфат бария в оболочке, состоит из двух стадий, то есть производства гранулята ядра (предварительного смешивания и экструзии смеси), содержащего смесь этоногестрела (3-кетодезогестрела) и сополимера EVA-28, и получения гранулята оболочки (предварительного смешивания и экструзии смеси), содержащего смесь сульфата бария и сополимера EVA-14, и получения коаксиального волокна, состоящего из ядра и слоя оболочки.
Материал ядра (например, 60 мас.% этоногестрела и 40 мас.% EVA-28) и материал оболочки (например, 20 мас.% сульфата бария и 80 мас.% EVA-14) получают посредством добавления желаемых ингредиентов в барабан из нержавеющей стали, после чего смеси порошков предварительно смешивают посредством вращения барабана на мельнице Rhoenrad или ее эквиваленте, при 47 об/мин.
Затем смесь порошков вводят в двухшнековый экструдер со шнеками, вращающимися в одном направлении, Berstorff ZE25 (или его эквивалент), и смесь экструдируют при температуре экструзии 125°C. Экструзия смеси приводит к получению тяжей, в которых этоногестрел (3-кетодезогестрел) гомогенно диспергирован в матрице из EVA-28. Затем тяжи гранулируются в виде гранулята ядра. По существу такой же способ, за исключением более высокой температуры экструзии 150°C, осуществляют для смеси порошков для оболочки, что приводит к получению тяжей, в которых сульфат бария гомогенно диспергирован в матрице EVA-14. Затем тяжи гранулируют в виде гранулята оболочки.
Установка для совместной экструзии состоит из экструдера оболочки, который обрабатывает гранулят оболочки, когда он доставляется экструдером смеси, и экструдера ядра, который обрабатывает гранулят ядра, когда он доставляется экструдером смеси. Потоки расплавов объединяются в многоканальной фильере, в результате получается волокно из оболочки с ядром. Объемная скорость потока обоих потоков расплавов контролируется посредством установки отдельных центробежных насосов. Используют температуру экструзии 120°C и скорость экструзии 1 м/мин. Экструзия приводит к получению коаксиального волокна с диаметром 2 мм и толщиной оболочки 60 мкм. Волокно охлаждают до комнатной температуры в ванне с водой, сушат на воздухе и наматывают на колесо. Коаксиальное волокно разрезают на стержни 4,0 см.
Пример 3 - Сравнение видимости в рентгеновских лучах между имплантатом, содержащим сульфат бария в ядре, имплантатом, содержащим сульфат бария в оболочке, и имплантатом без сульфата бария («Implanon»)
Делают рентгеновские фотографии имплантатов, а затем сравнивают видимость в рентгеновских лучах между имплантатами, имеющими сульфат бария либо в ядре, либо в оболочке, по сравнению с видимостью в рентгеновских лучах имплантатов без сульфата бария («Implanon»). Фиг.1 демонстрирует, что введение сульфата бария в слой оболочки едва улучшает видимость в рентгеновских лучах, если сравнивать с имплантатами без сульфата бария. Однако введение сульфата бария в ядро значительно улучшает видимость имплантата в рентгеновских лучах.
Видимость в рентгеновских лучах имплантата с сульфатом бария в ядре также исследуют in vivo на тканях свиньи. Для этой цели имплантаты, имеющие сульфат бария в ядре, и имплантаты без сульфата бария («Implanon») вставляют в задние ноги свиней, а затем делают рентгеновские фотографии. Фиг.2 демонстрирует, что имплантат, содержащий сульфат бария (образец 7), виден четко, в то время как имплантат «Implanon» - нет (образец 8).
Пример 4 - Профиль высвобождения гормона из имплантата, содержащего сульфат бария в ядре, по сравнению с профилем высвобождения гормона из коммерчески доступного «Implanon»
Профили скорости высвобождения имплантатов in vitro исследуют посредством двух способов. Способ ускоренной скорости высвобождения осуществляют посредством исследования имплантата в растворе этанол/вода (90/10). Для способа скорости высвобождения в реальном времени, профиль высвобождения in vitro исследуют в воде. Для обоих исследований профиль высвобождения имплантата, содержащего сульфат бария в ядре, сравнивают с профилем «Implanon» без сульфата бария.
Изготавливают имплантаты, нагруженные 8, 11,5 и 15 мас.% сульфата бария в ядре. Полученные профили ускоренного высвобождения показаны на фиг.3, которые демонстрируют, что все профили высвобождения являются сходными и что в исследуемом диапазоне содержания сульфата бария в ядре (0-15 мас.%) непрозрачный для излучения компонент не влияет на высвобождение гормонов из устройства. Такое же заключение может быть сделано из профилей высвобождения в реальном времени до 190 дней (фиг.4), то есть в исследуемом диапазоне содержания сульфата бария в ядре (0-15 мас.%) непрозрачный для излучения компонент не влияет на высвобождение гормонов из устройства.
Эти заключения подтверждаются посредством вычисления значения F1. Значения F1 вычисляются как для профилей ускоренной скорости высвобождения (вплоть до 18 дней и включая их), так и для профилей скорости высвобождения в реальном времени (вплоть до 190 дней и включая их), используя профили высвобождения «Implanon» в качестве сравнения. Результаты приводятся в таблице 1. Значения F1 до 15 (0-15) обеспечивают уверенность в одинаковости или эквивалентности двух кривых.
| Таблица 1 Значения F1 для имплантатов, нагруженных 8, 11,5 и 15 мас.% сульфата бария в ядре |
||
| Сульфат бария (мас.%) | Ускоренное высвобождение | Высвобождение в реальном времени |
| 8 | 3,3 | 9,8 |
| 11,5 | 2,4 | 9,7 |
| 15 | 2,1 | 8,7 |
Пример 5 - Приготовление имплантата, содержащего титановую проволоку в ядре
Для приготовления имплантатов, в которых ядро содержит инертную титановую проволоку, стержни «Implanon» с диаметром 2 мм адаптируются таким образом, что может быть вставлена титановая проволока. Это делается посредством осторожного сверления канала в имплантатах в продольном направлении. Используют спиральные сверла (Guhring Spiralbohre, Germany) с диаметром либо 0,40, либо 0,60 мм. Спиральное сверло 0,40 мм используют для имплантатов, в которые вставляют 0,25 мм титановую проволоку, в то время как 0,60 мм сверло используют для имплантата, в который вставляют 0,50 мм титановую проволоку. После получения канала осторожно вставляют титановую проволоку, контролируя, чтобы проволока не проходила через слой оболочки. После вставки проволоку обрезают на конце стержня, используя острый резак.
Пример 6 - Сравнение видимости в рентгеновских лучах между имплантатом, содержащим титановую проволоку в ядре, и имплантатом без титановой проволоки («Implanon»)
Делают рентгеновские фотографии имплантатов, а затем сравнивают видимость в рентгеновских лучах между имплантатами, имеющими титановую проволоку в ядре, по сравнению с видимостью в рентгеновских лучах имплантатов без титановой проволоки («Implanon»). Как демонстрируется на фиг.5, вставки титановой проволоки в ядро значительно улучшают видимость в рентгеновских лучах имплантата.
Видимость в рентгеновских лучах имплантата с титановой проволокой также исследуют in vivo на тканях свиньи. Для этой цели имплантаты, имеющие титановую проволоку в ядре, и имплантаты без проволоки («Implanon») вставляют в задние ноги свиней, а затем делают рентгеновские фотографии. Фиг.6 демонстрирует, что имплантат, содержащий титановую проволоку (образец 4), виден четко, в то время как имплантат «Implanon» - нет (образец 3).
Пример 7 - Профиль высвобождения гормона из имплантата, содержащего титановую проволоку в ядре, по сравнению с профилем высвобождения гормона коммерчески доступного «Implanon»
Профили скорости высвобождения «Implanon» in vitro определяют посредством двух способов. Способ ускоренной скорости высвобождения осуществляют посредством исследования имплантата в растворе этанол/вода (90/10). Для способа скорости высвобождения в реальном времени, профиль высвобождения in vitro исследуют в воде. Для обоих исследований, профиль высвобождения имплантата, содержащего титановую проволоку в ядре, сравнивают с профилем «Implanon» без титановой проволоки. Полученные профили ускоренного высвобождения показаны на фиг.7, которая демонстрирует, что все профили высвобождения сравнимы с имплантатом сравнения «Implanon» и что в исследуемом диапазоне диаметров титановой проволоки (0,25-0,50 мм) влияние на высвобождение гормонов из устройства, содержащего рентгеноконтрастный компонент, является приемлемым.
Такое же заключение может быть сделано по профилям высвобождения в реальном времени до 118 дней (фиг.8), то есть, что все профили высвобождения являются сравнимыми с имплантатом сравнения «Implanon» и что в исследуемом диапазоне диаметров титановой проволоки (0,25-0,50 мм) влияние на высвобождение гормонов из устройства, содержащего рентгеноконтрастный компонент, является приемлемым.
Эти заключения подтверждаются посредством вычисления значения F1. Значения F1 вычисляются как для профилей ускоренной скорости высвобождения (вплоть до 18 дней и включая их), так и для профилей скорости высвобождения в реальном времени (вплоть до 118 дней и включая их), используя профили высвобождения «Implanon» в качестве сравнения. Результаты приводятся в таблице 2. Значения F1 до 15 (0-15) обеспечивают уверенность в одинаковости или эквивалентности двух кривых.
| Таблица 2 Значения F1 для имплантатов, нагруженных 0,25 и 0,50 мм титановой проволокой |
||
| Титановая проволока (мм) | Ускоренное высвобожение | Высвобождение в реальном времени |
| 0,25 | 2,6 | 8,1 |
| 0,50 | 7,7 | 10,8 |
Пример 8 - Миграция частиц сульфата бария из имплантата с открытыми концами
Чтобы получить распределение сульфата бария в имплантате и получить картину потерь частиц сульфата бария при их вымывании, получают криогенные срезы имплантатов с использованием ультрамикротома. Затем срезы имплантатов анализируют с использованием сканирующей электронной микроскопии/рентгеновского спектра рассеивания энергии (SEM/EDX) до и после вымывания гормона. Вымывание гормона из имплантатов приводит к удалению кристаллов этоногестрела из имплантата. Посредством анализа до и после вымывания гормона получают информацию относительно морфологии смеси сульфат бария/этоногестрел/EVA-28. Для получения изображения используют детектор обратного рассеяния электронов (BSE). На изображении, сделанном с помощью BSE, присутствие частиц сульфата бария легко обнаруживается посредством высокой яркости частиц сульфата бария.
Фиг.9 показывает морфологию имплантата, в котором ядро нагружено примерно 11,5 мас.% сульфата бария. Можно увидеть, что яркие пятна, представляющие собой сульфат бария, располагаются в основном в материале EVA-28, то есть серые/черные пятна нерегулярной формы, представляющие собой кристаллы этоногестрела, не содержат ярких пятен. Фиг.10 показывает такой же образец, из которого гормон вымыт. Левая часть представляет собой материал оболочки, в то время как правая часть представляет собой ядро, из которого гормон вымыт. Четко видны темные дыры. Дыры, представляющие собой положения, в которых кристаллы этоногестрела находились перед вымыванием гормона, едва ли содержат какие-либо яркие точки.
Содержание сульфата бария в нескольких загрузках также исследуют с использованием сжигания, до и после вымывания гормона (18 дней в этаноле/воде (90/10)). Это дает информацию о возможной миграции кристаллов сульфата бария из имплантата, после того как кристаллы этоногестрела вымываются из имплантата. Результаты (таблица 3) показывают, что нет большого изменения содержания сульфата бария при вымывании гормона. По этой причине, можно сделать заключение, что едва ли кристаллы сульфата бария мигрируют из имплантата через открытые концы.
Объединяя фиг.9 и 10 с результатами таблицы 3, можно сделать заключение, что едва ли компонент рентгеноконтрастный (показанный яркими пятнами) инкапсулируется кристаллами гормона и что большая часть компонента рентгеноконтрастного инкапсулируется полимером EVA-28.
| Таблица 3 Остаточное содержание BaSO4 имплантатов (приводится среднее значение, а диапазон для 6 образцов приводится в скобках) |
||
| Загрузка | Необработанный [мг BaSO4/имплантат] | Вымывание гормона (18 дней EtOH/H2O) [мг BaSO4/имплантат] |
| Ядро с 11,5 мас.% BaSO4 | 14,7(14,5-14,8) | 14,9(14,7-15,1) |
| Ядро с 8 мас.% BaSO4 | 10,3(10,2-10,4) | 9,5(9,4-9,6) |
| Ядро с 15 мас.%BaSO4 | 19,7(19,4-20,1) | 19,5(19,4-19,6) |
Пример 9 - Сравнение видимости в рентгеновских лучах между имплантатом, содержащим сульфат бария в ядре, и имплантатом без сульфата бария («Implanon»)
Делают рентгеновские фотографии (при 26 кВт и 0,6 мАсек) имплантатов, а затем сравнивают видимость в рентгеновских лучах между имплантатами, имеющими сульфат бария в ядре, по сравнению с видимостью в рентгеновских лучах имплантатов без сульфата бария («Implanon»). Фиг.11 демонстрирует, что введение сульфата бария в ядро значительно улучшает видимость имплантата в рентгеновских лучах. Имплантат с содержанием сульфата бария всего лишь 4 мас.% в ядре (образец 4) виден четко, в то время как имплантат «Implanon» (образец 1) без сульфата бария - нет.
Измеренное пропускание рентгеновских лучей представляет собой количественный параметр для видимости имплантатов в рентгеновских лучах. Число представляет собой экспонирование для рентгеновских лучей (пиксели на единицу площади) рентгеновской камеры (пропускание рентгеновских лучей). Таблица 4 и фиг.12 показывают, что величина пропускания рентгеновских лучей имплантата с низким содержанием сульфата бария в ядре 4 мас.% (образец 4) значительно отличается от имплантата без BaSO4 (образец 1).
| Таблица 4 Видимость в рентгеновских лучах имплантата с BaSO4 и без |
|||
| № Образца | Содержание BaSO4 | Пропускание рентгеновских лучей [пиксели/единичная площадь] |
|
| [мас.%] | Среднее [n=4] | SD | |
| 1 | 0 | 1588 | 21 |
| 2 | 11,5 | 736 | 28 |
| 3 | 11,5 | 729 | 29 |
| 4 | 4 | 1140 | 29 |
| 5 | 20 | 486 | 24 |
| 6 | 30 | 292 | 17 |
Пример 10 - Профиль высвобождения гормона имплантата, содержащего сульфат бария в ядре, по сравнению с профилем высвобождения гормона из коммерчески доступного «Implanon» (без сульфата бария)
Профили скорости высвобождения in vitro имплантатов исследуются с помощью двух способов. Способ для исследования увеличенной скорости высвобождения осуществляют посредством исследования имплантата в растворе этанол/вода (90/10). Для способа, показывающего скорость высвобождения в реальном времени, профиль высвобождения in vitro исследуют в воде. Для обоих исследований профиль высвобождения из имплантата, содержащего сульфат бария в ядре, сравнивают с профилем «Implanon» без сульфата бария.
Изготавливают имплантаты, нагруженные 4, 20 и 30 мас.% сульфата бария в ядре. Полученные профили ускоренного высвобождения показаны на фиг.13, которая демонстрирует, что все профили высвобождения являются сходными и что в исследуемом диапазоне содержания сульфата бария в ядре (0-30 мас.%) рентгеноконстрастный компонент не влияет на высвобождение гормонов из устройства. Такое же заключение может быть сделано по профилям высвобождения в реальном времени вплоть до 76 дней (фиг.14), то есть в исследуемом диапазоне содержания сульфата бария в ядре (0-30 мас.%) рентгеноконстрастный компонент не влияет на высвобождение гормонов из устройства.
Эти заключения подтверждаются посредством вычисления значения F1. Значения F1 вычисляются как для профилей ускоренной скорости высвобождения (вплоть до 18 дней и включая их), так и для профилей скорости высвобождения в реальном времени (вплоть до 76 дней и включая их), принимая в качестве сравнения профили с 0 мас.% высвобождения из имплантата. Результаты приводятся в таблице 5. Значения F1 до 15 (0-15) обеспечивают уверенность в одинаковости или эквивалентности двух кривых.
| Таблица 5 Значения Fl для имплантатов, нагруженных 4, 20 и 30 мас.% сульфата бария в ядре |
||
| Сульфат бария [мас.%] |
Ускоренное высвобождение | Высвобождение в реальном времени |
| 4 | 4,2 | 2,9 |
| 20 | 5,8 | 6,9 |
| 30 | 6,8 | 7,5 |
Пример 11 - Миграция частиц сульфата бария из имплантата с открытыми концами
Чтобы получить распределение сульфата бария в имплантате и получить картину потерь частиц сульфата бария при вымывании, получают криогенные срезы имплантатов с использованием ультрамикротома. Затем срезы имплантатов анализируют с использованием сканирующей электронной микроскопии/рентгеновского спектра рассеивания энергии (SEM/EDX) до и после вымывания гормона. Вымывание гормона из имплантатов приводит к удалению кристаллов этоногестрела из имплантата. Посредством анализа до и после вымывания гормона получают информацию относительно морфологии смеси сульфат бария/этоногестрел/EVA-28. Для получения изображения используют детектор обратного рассеяния электронов (BSE). На изображении, сделанном с помощью BSE, присутствие частиц сульфата бария легко обнаруживается посредством высокой яркости частиц сульфата бария.
Фиг.15 показывает морфологию имплантата, в котором ядро нагружено примерно 4, 20 и 30 мас.% сульфата бария. Можно увидеть, что яркие пятна, представляющие собой сульфат бария, располагаются в основном в материале EVA-28, то есть серые/черные пятна нерегулярной формы, представляющие собой кристаллы этоногестрела, не содержат ярких пятен. Фиг.16 показывает такой же образец, из которого произошло вымывание гормона. Пустая часть представляет собой материал оболочки, в то время как часть, содержащая яркие пятна, показывает вымывание гормона из ядра. Четко видны темные дыры. Дыры, представляющие собой положения, в которых кристаллы этоногестрела находились перед вымыванием гормона, едва ли содержат какие-либо яркие точки.
Содержание сульфата бария в нескольких загрузках также исследуют с использованием сжигания до и после вымывания гормона (18 дней в этаноле/воде (90/10)). Это дает информацию о возможной миграции кристаллов сульфата бария из имплантата, после того как кристаллы этоногестрела вымываются из имплантата. Результаты (таблица 6) показывают, что нет большого изменения содержания сульфата бария при вымывании гормона. По этой причине, можно сделать заключение, что едва ли кристаллы сульфата бария мигрируют из имплантата через открытые концы.
Объединяя фиг.15 и 16 с результатами таблицы 6, можно сделать заключение, что едва ли рентгеноконтрастный компонент (показанный яркими пятнами) инкапсулируется кристаллами гормона и что большая часть рентгеноконтрастного компонента инкапсулируется полимером EVA-28.
| Таблица 6 Остаточное содержание BaSO4 в имплантатах (приводится среднее значение, а диапазон для 6 образцов приводится в скобках) |
||
| Загрузка | Необработанный [мг BaSO4/имплантат] | Вымывание гормона (18 дней EtOH/H2O) [мг BaSO4/имплантат] |
| Ядро с 4 мас.% BaSO4 | 5,0 (4,9-5,1) | 5,6 (5,5-5,6) |
| Ядро с 20 мас.% BaSO4 | 26,2 (26,0-26,3) | 26,8 (26,6-26,9) |
| Ядро с 30 мас.%BaSO4 | 45,6 (45,4-45,8) | 45,2 (45,11-45,4) |
Claims (13)
1. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, для подкожного введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного (а) контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела, и (b) примерно 4-30 мас.% рентгеноконтрастного материала, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
2. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по п.1, в котором рентгеноконтрастный материал составляет примерно 6-20 мас.%.
3. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по п.1, в котором рентгеноконтрастный материал составляет примерно 8-15 мас.%.
4. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по любому из пп.1-3, в котором рентгеноконтрастный материал в ядре не влияет на высвобождение дезогестрела или 3-кетодезогестрела из устройства.
5. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по любому из пп.1-3, в котором рентгеноконтрастные частицы не мигрируют из имплантата.
6. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по любому из пп.1-3, где рентгеноконтрастный материал представляет собой сульфат бария.
7. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по любому из пп.1-3, где устройство представляет собой имплантат.
8. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по любому из пп.1-3, в котором термопластичный полимер представляет собой полиэтилен-винилацетат.
9. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, для подкожного введения контрацептива или проведения гормонозаместительной терапии, содержащее одно отделение, состоящее из (i) ядра из термопластичного полимера, нагруженного контрацептивно эффективным или терапевтически эффективным количеством дезогестрела или 3-кетодезогестрела, и содержащего инертную металлическую проволоку, и (ii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей ядро и не содержащей лекарственного средства.
10. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по п.9, в котором металлическая проволока в ядре не влияет на высвобождение дезогестрела или 3-кетодезогестрела из устройства.
11. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по п.9 или 10, в котором инертная металлическая проволока представляет собой титановую проволоку.
12. Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах, по п.9 или 10, где устройство представляет собой имплантат.
13. Устройство для доставки лекарственного средства, видимое в рентгеновских лучах, по п.9 или 10, в котором термопластичный полимер представляет собой полиэтилен-винилацетат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101151 | 2004-03-19 | ||
| EP04101151.1 | 2004-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006136913A RU2006136913A (ru) | 2008-04-27 |
| RU2384347C2 true RU2384347C2 (ru) | 2010-03-20 |
Family
ID=34928916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006136913/15A RU2384347C2 (ru) | 2004-03-19 | 2005-03-14 | Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8722037B2 (ru) |
| EP (1) | EP1729819B1 (ru) |
| JP (1) | JP5055501B2 (ru) |
| KR (1) | KR101086619B1 (ru) |
| CN (1) | CN1953770B (ru) |
| AR (1) | AR048106A1 (ru) |
| AT (1) | ATE399569T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005224054B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0508865B8 (ru) |
| CA (1) | CA2559250C (ru) |
| CY (1) | CY1108362T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005007873D1 (ru) |
| DK (1) | DK1729819T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP066865A (ru) |
| EG (1) | EG24359A (ru) |
| ES (1) | ES2308460T3 (ru) |
| HK (1) | HK1096316A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20080414T3 (ru) |
| IL (1) | IL177970A (ru) |
| LV (1) | LV13521B (ru) |
| MX (1) | MXPA06010714A (ru) |
| MY (1) | MY142649A (ru) |
| NO (1) | NO338191B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ549877A (ru) |
| PE (1) | PE20060022A1 (ru) |
| PL (1) | PL1729819T3 (ru) |
| PT (1) | PT1729819E (ru) |
| RU (1) | RU2384347C2 (ru) |
| SI (1) | SI1729819T1 (ru) |
| TW (1) | TWI434676B (ru) |
| UA (1) | UA86404C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005089814A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200607602B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776310B2 (en) | 2000-11-16 | 2010-08-17 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
| TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置 |
| JP5137841B2 (ja) | 2005-10-13 | 2013-02-06 | シンセス ゲーエムベーハー | 薬物含浸容器 |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| EP3010560B1 (en) | 2013-06-21 | 2020-01-01 | DePuy Synthes Products, Inc. | Films and methods of manufacture |
| CA3023364A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Drug delivery system for the delivery of antiviral agents |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| US10406336B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-09-10 | Neil S. Davey | Adjustable rate drug delivery implantable device |
| WO2018064544A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Gesea Biosciences Inc. | Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof |
| CN111032024A (zh) * | 2017-07-08 | 2020-04-17 | 赫拉健康解决方案公司 | 可生物侵蚀的药物递送植入物 |
| CA3087238A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Celanese EVA Performance Polymers Corporation | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| EP3801378A4 (en) | 2018-05-24 | 2022-02-23 | Celanese EVA Performance Polymers LLC | IMPLANTABLE DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8123912U1 (de) | 1981-08-17 | 1982-01-14 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Sonde aus kunststoff |
| LU85320A1 (fr) | 1984-04-17 | 1985-11-27 | Oreal | Composition cosmetique contenant de l'aloesine a titre d'agent de protection contre la lumiere solaire et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux |
| GB8430703D0 (en) | 1984-12-05 | 1985-01-16 | Lrc Products | Drug release devices |
| US4866132A (en) * | 1986-04-17 | 1989-09-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom |
| DE3879031T2 (de) * | 1987-08-08 | 1993-06-24 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
| ATE71543T1 (de) | 1987-08-18 | 1992-02-15 | Akzo Nv | Injektionsvorrichtung fuer ein implantat. |
| JPH01178540A (ja) | 1987-12-29 | 1989-07-14 | Mitsubishi Cable Ind Ltd | 医療用チューブ成形用組成物 |
| US5141522A (en) * | 1990-02-06 | 1992-08-25 | American Cyanamid Company | Composite material having absorbable and non-absorbable components for use with mammalian tissue |
| DE4320754A1 (de) | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Hoechst Ag | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
| GB9401577D0 (en) | 1994-01-27 | 1994-03-23 | Sheffield Orthodontic Lab Limi | Polymer material suitable for the production of medical artifacts |
| US6162236A (en) * | 1994-07-11 | 2000-12-19 | Terumo Kabushiki Kaisha | Trocar needle and expandable trocar tube |
| WO1996026682A1 (en) | 1995-02-27 | 1996-09-06 | Instent, Inc. | Hollow stent |
| US6171326B1 (en) | 1998-08-27 | 2001-01-09 | Micrus Corporation | Three dimensional, low friction vasoocclusive coil, and method of manufacture |
| US6174329B1 (en) | 1996-08-22 | 2001-01-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Protective coating for a stent with intermediate radiopaque coating |
| JP2002504844A (ja) | 1997-06-20 | 2002-02-12 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 前搭載される植込み装置 |
| US6174330B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-01-16 | Schneider (Usa) Inc | Bioabsorbable marker having radiopaque constituents |
| EP1702914B1 (en) | 1997-11-07 | 2011-04-06 | Rutgers, The State University | Radio-opaque polymeric biomaterials |
| US6159165A (en) | 1997-12-05 | 2000-12-12 | Micrus Corporation | Three dimensional spherical micro-coils manufactured from radiopaque nickel-titanium microstrand |
| EP0938894A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-09-01 | Biomat B.V. | Implantable radiopaque device and use thereof |
| US6171297B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-01-09 | Schneider (Usa) Inc | Radiopaque catheter tip |
| DE29908415U1 (de) | 1999-05-18 | 1999-07-22 | Carl, Wolfgang, Dr.med.dent., 66386 St Ingbert | Mittel zur Behandlung lokaler parodontaler Infektionen |
| DE19946606B4 (de) * | 1999-09-29 | 2013-07-04 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung zum Bilden eines Kraftstoff-Luftgemischs für einen Verbrennungsmotor während einer Warmlaufphase |
| JP2003513938A (ja) | 1999-11-09 | 2003-04-15 | フォルシュングスツェントルム カールスルーエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 希土類を含有している混合物及びその使用 |
| FR2803304B1 (fr) * | 1999-12-29 | 2006-03-24 | Ceca Sa | Inhibiteurs de depots inorganiques, notamment dans les puits petroliers |
| US6355058B1 (en) | 1999-12-30 | 2002-03-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent with radiopaque coating consisting of particles in a binder |
| DE10004832A1 (de) * | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat mit röntgensichtbaren Elementen |
| SE0000363A0 (sv) | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
| FI20000572A (fi) | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Leiras Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
| DE10014518A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-10-04 | Aventis Pharma Gmbh | Vorrichtung zum Applizieren von Implantaten |
| DE50110900D1 (de) | 2000-11-21 | 2006-10-12 | Schering Ag | Röhrenförmige gefässimplantate (stents) sowie verfahren zu deren herstellung |
| US20020138136A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device having radio-opacification and barrier layers |
| JP4901021B2 (ja) | 2001-06-06 | 2012-03-21 | 川澄化学工業株式会社 | カテーテルチューブ |
| US6911219B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-06-28 | Surgica Corporation | Partially acetalized polyvinyl alcohol embolization particles, compositions containing those particles and methods of making and using them |
| AUPR951501A0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-01-24 | Smart Drug Systems Inc | Modified sustained release pharmaceutical system |
| US8133501B2 (en) * | 2002-02-08 | 2012-03-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery |
| US6887270B2 (en) * | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7214206B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-05-08 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Implanting device and method of using same |
| DE10355087A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur elektrochemischen Herstellung eines kristallinen porösen metallorganischen Gerüstmaterials |
| TWI434676B (zh) | 2004-03-19 | 2014-04-21 | Merck Sharp & Dohme | 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置 |
| US8888745B2 (en) * | 2005-01-24 | 2014-11-18 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Applicator for inserting an implant |
| EP3417905B2 (en) | 2005-01-24 | 2023-09-13 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Applicator for inserting an implant |
| USD551759S1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-09-25 | N. V. Organon | Applicator for inserting an implant |
| CN101370550B (zh) * | 2006-01-19 | 2012-08-29 | Msd欧斯股份有限公司 | 组装用于插入植入物的操作器的器械包和方法 |
-
2005
- 2005-03-07 TW TW094106832A patent/TWI434676B/zh active
- 2005-03-14 KR KR1020067021233A patent/KR101086619B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-14 JP JP2007503338A patent/JP5055501B2/ja active Active
- 2005-03-14 EP EP05717030A patent/EP1729819B1/en active Active
- 2005-03-14 WO PCT/EP2005/051150 patent/WO2005089814A1/en active IP Right Grant
- 2005-03-14 PL PL05717030T patent/PL1729819T3/pl unknown
- 2005-03-14 RU RU2006136913/15A patent/RU2384347C2/ru active
- 2005-03-14 UA UAA200609906A patent/UA86404C2/ru unknown
- 2005-03-14 AT AT05717030T patent/ATE399569T1/de active
- 2005-03-14 PT PT05717030T patent/PT1729819E/pt unknown
- 2005-03-14 NZ NZ549877A patent/NZ549877A/en unknown
- 2005-03-14 DE DE602005007873T patent/DE602005007873D1/de active Active
- 2005-03-14 MX MXPA06010714A patent/MXPA06010714A/es active IP Right Grant
- 2005-03-14 US US10/592,725 patent/US8722037B2/en active Active
- 2005-03-14 ES ES05717030T patent/ES2308460T3/es active Active
- 2005-03-14 CN CN2005800085085A patent/CN1953770B/zh active Active
- 2005-03-14 CA CA2559250A patent/CA2559250C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-14 SI SI200530390T patent/SI1729819T1/sl unknown
- 2005-03-14 AU AU2005224054A patent/AU2005224054B2/en active Active
- 2005-03-14 DK DK05717030T patent/DK1729819T3/da active
- 2005-03-14 BR BRPI0508865A patent/BRPI0508865B8/pt active IP Right Grant
- 2005-03-17 MY MYPI20051159A patent/MY142649A/en unknown
- 2005-03-18 PE PE2005000311A patent/PE20060022A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-18 AR ARP050101064A patent/AR048106A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-07 IL IL177970A patent/IL177970A/en active IP Right Grant
- 2006-09-11 ZA ZA200607602A patent/ZA200607602B/en unknown
- 2006-09-17 EG EGNA2006000870 patent/EG24359A/xx active
- 2006-09-19 EC EC2006006865A patent/ECSP066865A/es unknown
- 2006-10-17 LV LVP-06-117A patent/LV13521B/lv unknown
- 2006-10-18 NO NO20064716A patent/NO338191B1/no unknown
-
2007
- 2007-04-18 HK HK07104069A patent/HK1096316A1/xx unknown
-
2008
- 2008-08-26 HR HR20080414T patent/HRP20080414T3/xx unknown
- 2008-09-23 CY CY20081101029T patent/CY1108362T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2384347C2 (ru) | Устройство для доставки лекарственных средств, видимое в рентгеновских лучах | |
| EP3264998B1 (en) | Embolization particulates for occluding a blood vessel | |
| DE69828436T2 (de) | Radioaktive embolisierende zusammensetzungen | |
| CN106573133B (zh) | 用于局部药物递送的植入物及其使用方法 | |
| TWI457115B (zh) | 子宮內沈積系統 | |
| Cañadas et al. | Physicochemical properties and interfacial adaptation of root canal sealers | |
| US8550086B2 (en) | Radiopaque implant | |
| Marques et al. | Rat subcutaneous tissue response to MTA Fillapex® and Portland cement | |
| US20220071660A1 (en) | Organ Enclosures For Inhibiting Tumor Invasion And Detecting Organ Pathology | |
| Aboul-Azm | Anatomy of the human seminal vesicles and ejaculatory ducts | |
| Mikkelsen et al. | The effect of hydroxyprogesterone on ureteral stones | |
| Bodanezi et al. | Radiographic analysis of root canal fillings: influence of two sealers on the perception of voids | |
| JP2014502627A (ja) | コアとコアを入れるチューブとを含有するインプラント | |
| CN110772430A (zh) | 一种稳定保存的磷酸钙根管填充剂 | |
| Goerig et al. | Comparison of common root canal filling techniques and sealers with the simplified pressure injection method and zinc oxide-eugenol as the sealing agent | |
| da Silva et al. | Root canal filling material in periapical lesions: A polarized and fluorescent light microscopy case series | |
| EP4137126A1 (en) | Long-lasting reabsorbable subcutaneous implant with controlled release of pre-concentrated pharmacologically active substance in polymer for the treatment of endometriosis | |
| Oddo Benavides et al. | Granulomatous lobular mastitis associated with ductal carcinoma in situ of the breast | |
| JPWO2016137013A1 (ja) | 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキット | |
| US3590115A (en) | Radiological mixture and method of preparing the gastro-intestinal system for x-ray photography | |
| Cianconi et al. | Clinical, radiological, and histological diagnoses of periapical periodontitis spreading to the adjacent tooth: A case of endodontic failure. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130917 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140402 |