ES2308460T3 - Dispositivo de administracion de farmacos visible con rayos x. - Google Patents

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ES2308460T3 ES05717030T ES05717030T ES2308460T3 ES 2308460 T3 ES2308460 T3 ES 2308460T3 ES 05717030 T ES05717030 T ES 05717030T ES 05717030 T ES05717030 T ES 05717030T ES 2308460 T3 ES2308460 T3 ES 2308460T3
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Harm Veenstra
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Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal, que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) el 4-30% en peso de un material radiopaco y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.

Description

Dispositivo de administración de fármacos visible con rayos-X.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la anticoncepción y de la terapia de reemplazo hormonal (HRT).
La presente invención se refiere a un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica (subcutánea) de un anticonceptivo o de una terapia de reemplazo hormonal.
El dispositivo de acuerdo con la invención está particularmente en la forma de un implante y se denominará en lo sucesivo como un implante.
Antecedentes de la invención
El Implanon® es un implante anticonceptivo que se inserta en el cuerpo humano durante periodos de hasta 3 años. Se han descrito casos en los que los implantes no podían retirarse fácilmente debido a inserciones incorrectas por médicos o debido a la no inserción del implante por médicos. El Implanon puede visualizarse en el cuerpo usando técnicas de ecografía e IRM. La visualización por IRM no siempre está fácilmente disponible y es relativamente complicada y costosa. La visualización por ecografía tampoco está siempre fácilmente disponible y puede ser difícil en manos de médicos inexpertos, especialmente en el caso de que el implante se insertara incorrectamente.
El implante debería retirarse (y reemplazarse) después de tres años. Además, puede que las mujeres deseen retirar el implante si desean quedarse embarazadas. Otra razón para la retirada puede ser una enfermedad, tal como cáncer, especialmente cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer de útero.
Por lo tanto, sería conveniente tener un implante similar al Implanon que fuera visible con rayos X. Esto con el fin de tener métodos adicionales para localizar e identificar el implante, para facilitar la retirada del implante o para ser capaz de asegurarle al paciente que se ha insertado el implante.
Dicho implante contemplado visible con rayos X debe ser de tal modo que el componente radiopaco no (i) influya en el perfil de liberación hormonal del implante y (ii) no migre hacia el interior del cuerpo a través del implante de extremos abiertos.
Se conocen dispositivos médicos visibles con rayos X, tales como endoprótesis, catéteres, dispositivos intrauterinos tales como MultiLoad®, implantes biodegradables y dispositivos dentales.
El documento US20030153983 describe un dispositivo médico implantable que comprende (a) al menos una región polimérica de la matriz biocompatible (tal como copolímero de acetato de etilenvinilo), (b) un agente radiopacificante (0,5-45%; subcarbonato de bismuto) y (c) agentes bioactivos que comprenden un agente antimicrobiano y un inhibidor de la síntesis de biofilm o de la unión microbiana -estando ambos presentes en una única región polimérica de la matriz diferente.
En el documento W02004011055 se describe un dispositivo médico implantable o insertable comparable. La matriz comprende (a) un polímero biocompatible (acetato de etilenvinilo, copolímeros de butadieno-estireno, polímeros termoplásticos) y (b) al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agentes antiinflamatorios, analgésicos, anestésicos o antiespasmódicos y (c) un agente radiopacificante (subcarbonato de bismuto; 26%). La capa protectora cubre esta matriz.
Se describe un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X conocido en el campo de la anticoncepción en el documento GB 2168257, que muestra un anillo vaginal visible con rayos X que comprende el progestágeno levonorgestrel. El documento GB2168257 no se refiere a la influencia del componente radiopaco sobre la velocidad de liberación del levonorgestrel del anillo, ni dicho anillo tiene extremos abiertos.
Si embargo, es crucial determinar que la velocidad de liberación hormonal no se afecta significativamente por un componente radiopaco presente en el dispositivo anticonceptivo, ya que posiblemente eso podría dar como resultado una gestación, el efecto no deseado para una mujer que usa anticoncepción.
Además, también es crucial que un componente radiopaco presente en el dispositivo anticonceptivo o de HRT no migre fuera del implante (de extremos abiertos) hacia el interior del cuerpo en cantidades no deseadas, causando efectos adversos potenciales relacionados con el componente radiopaco.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un implante anticonceptivo y/o de HRT visible con rayos X, en el que el componente radiopaco no influye negativamente sobre la velocidad de liberación de hormonas desde el dispositivo y no migra hacia el interior del cuerpo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) el 4-30% en peso de material radiopaco y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
La presente invención proporciona además un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal, que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
Figuras
Figura 1: Radiografías de implantes a) sin sulfato de bario (BaSO_{4}) (es decir, idéntico a Implanon); b) con BaSO_{4} al 20% en peso en la envoltura; y c) con BaSO_{4} al 11,5% en peso en el núcleo.
Figura 2: Radiografías de implantes sin sulfato de bario (muestra 8) y con BaSO_{4} al 11,5% en peso en el núcleo (muestra 7) insertados en tejido de cerdo.
Figura 3: Perfiles de liberación acelerada de implantes con sulfato de bario al 0, 8, 11,5 y 15% en peso en el núcleo. (El implante con el 0% en peso es idéntico a Implanon).
Figura 4: Perfiles de liberación a tiempo real hasta 190 días de implantes con sulfato de bario al 0, 8, 11,5 y 15% en peso en el núcleo. (El implante con el 0% en peso es idéntico a Implanon).
Figura 5: Radiografías de implantes a) sin BaSO_{4} o alambre de titanio (es decir, idéntico a Implanon); y b) con alambre de titanio de 0,5 mm.
Figura 6: Radiografías de implantes sin alambre de titanio (muestra 3) y con un alambre de titanio de 0,5 mm en el núcleo (muestra 4) insertados en tejido de cerdo.
Figura 7: Perfiles de liberación acelerada de implantes con un alambre de titanio de 0,5 mm en el núcleo, un alambre de titanio de 0,50 mm en el núcleo y un implante de referencia (idéntico a Implanon) sin alambre de titanio.
Figura 8: Perfiles de liberación a tiempo real de implantes con un alambre de titanio de 0,25 mm en el núcleo, un alambre de titanio de 0,50 mm en el núcleo y un implante de referencia (idéntico a Implanon) sin alambre de titanio.
Figura 9: Fotografía de un detector de retrodispersión de electrones (BSE) (350x aumentos) de un implante con sulfato de bario al 11,5% en peso en el núcleo.
Figura 10: Fotografía de un detector de BSE (3500x aumentos) de un implante lixiviado con sulfato de bario al 11,5% en peso en el núcleo. La sección oscura de la izquierda es la envoltura.
Figura 11: Radiografías de implantes a) sin BaSO_{4} (es decir, idénticos a Implanon, muestra 1); b) con BaSO_{4} al 11,5% en peso en el núcleo (muestras 2 y 3); c) con BaSO_{4} al 4% en peso en el núcleo; d) con BaSO_{4} al 20% en peso en el núcleo; y e) con BaSO_{4} al 30% en peso en el núcleo.
Figura 12: Transmisión de rayos X de implantes en función del contenido de BaSO_{4} (% en peso).
Figura 13: Perfiles de liberación acelerada de implantes con sulfato de bario al 0, 4, 20 y 30% en peso en el núcleo. (El implante con el 0% en peso es idéntico a Implanon).
Figura 14: Perfiles de liberación a tiempo real hasta 76 días de implantes con sulfato de bario al 0, 4, 20 y 30% en peso en el núcleo. (El implante con el 0% en peso es idéntico a Implanon).
Figura 15: Fotografía de un detector de retrodispersión de electrones (BSE) (350x aumentos) de un implante con a) sulfato de bario al 4% en peso en el núcleo; b) sulfato de bario al 20% en peso en el núcleo; y c) sulfato de bario al 30% en peso en el núcleo.
Figura 16: Fotografía de un detector de BSE (3500x aumentos) de un implante lixiviado con a) sulfato de bario al 4% en peso en el núcleo; b) sulfato de bario al 20% en peso en el núcleo; y c) sulfato de bario al 30% en peso en el núcleo. La sección oscura de la izquierda es la envoltura.
Descripción detallada de la invención
El Implanon® es un implante anticonceptivo subdérmico constituido por una varilla coaxial. El núcleo de esta varilla contiene una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y copolímero de acetato de etilenvinilo (EVA), es decir, EVA 28, que tiene un contenido de acetato de vinilo de aproximadamente el 28% (m/m). La capa de envoltura también está constituida por polímero de EVA, es decir, EVA 14, que tiene un contenido de acetato de vinilo de aproximadamente el 14% (m/m). Cada varilla tiene una masa de 120 mg y contiene 68 mg de etonogestrel. El Implanon tiene una longitud de 40 mm y un diámetro de 2 mm y tiene extremos abiertos.
El implante puede colocarse dentro de un aplicador que consiste en una aguja de acero inoxidable que se encaja en un aplicador de polímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS). El aplicador es un aparato similar a una jeringa, que consiste en un cuerpo, un émbolo, una aguja y una cubierta protectora de polipropileno. El aplicador cargado puede colocarse en una bandeja de polietileno tereftalato glicol (PETG) que posteriormente puede sellarse con papel cobertor.
El objeto de la invención es añadir un elemento radiopaco a un implante anticonceptivo o de HRT tal como Implanon, proporcionando la posibilidad de identificarlo y localizarlo en el cuerpo mediante técnicas de rayos X, al tiempo que se mantiene el perfil de liberación hormonal del mismo y al tiempo que se asegura que el componente radiopaco no migra fuera del implante en cantidades no deseadas hacia el interior del cuerpo.
Un especialista entenderá que un perfil de liberación hormonal de un lote de un dispositivo de administración de fármacos nunca es exactamente idéntico a otro lote del mismo dispositivo de administración de fármacos. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, cuando el perfil de liberación hormonal de un implante visible con rayos X de la invención se desvía menos de aproximadamente el 15% del perfil de liberación hormonal de Implanon®, estos perfiles de liberación hormonal se consideran idénticos o equivalentes. La desviación puede calcularse usando un factor diferencial (F_{1}) para comparar los perfiles de disolución. El factor diferencial (F_{1}) calcula la diferencia en porcentaje entre dos curvas en cada punto de tiempo
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En la que R_{t} es el ensayo de referencia en el punto de tiempo t, T_{t} es el ensayo de prueba en el punto de tiempo t y n es el número límite de puntos. Valores de F1 de hasta 15 (0-15) proporcionan una garantía de la igualdad o equivalencia de las dos curvas. La curva de referencia se selecciona de tal modo que otros parámetros que controlan la liberación, distintos del que se analiza, se mantienen tan constantes como sea posible.
Cuando se incorporaba un elemento radiopaco en la capa de envoltura del implante, apenas se lograba visibilidad con rayos X. Sin embargo, se lograba la visibilidad con rayos X cuando se incorporaba el elemento radiopaco en el núcleo del implante. A pesar de la incorporación del elemento radiopaco en el núcleo del implante, que también contiene el material hormonal activo, no se afectaba el perfil de liberación hormonal.
Cuando se evaluaba dónde se localizaba el componente radiopaco en el implante después de la producción del mismo, sorprendentemente se encontraba que casi todo el componente radiopaco estaba encapsulado dentro del componente de polímero y casi nada del componente radiopaco estaba encapsulado en los cristales de hormona. Esto era inesperado en vista de que el componente de polímero representa sólo aproximadamente el 36% en peso del implante, mientras que el componente hormonal comprende aproximadamente el 52,5% en peso del implante. Como resultado de la encapsulación dentro del componente de polímero, los cristales del componente radiopaco no podían migrar fuera del implante a través de los extremos abiertos del implante en cantidades no deseadas. Si el componente radiopaco hubiera estado presente en los cristales de hormona, podría haber sido capaz de migrar fuera del implante en el caso de que los cristales de hormona estén interconectados.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) el 4-30% en peso de un material radiopaco y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
En una realización específica, el dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X es un implante.
El elemento radiopaco puede ser cualquier elemento de ese tipo conocido en la técnica, tal como sulfato de bario, óxido de titanio, óxido de bismuto, tántalo, tungsteno o platino. En una realización específica, el material radiopaco es sulfato de bario.
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En una realización, el material radiopaco es el 4-25% en peso. En otra realización, el material radiopaco es el 6-20% en peso. En otra realización más, el material radiopaco es el 4-15% en peso. En una realización específica, el material radiopaco es el 8-15% en peso.
En principio el polímero termoplástico que puede usarse en la práctica de la invención puede ser cualquier polímero termoplástico o material elastómero adecuado para uso farmacéutico, tal como polietileno de baja densidad, copolímeros de etileno-acetato de vinilo y copolímeros de estireno-butadieno-estireno. En una realización específica se usa copolímero de etileno-acetato de vinilo (poli EVA) debido a sus excelentes propiedades mecánicas y físicas (por ejemplo, solubilidad de los esteroides en el material). El material de poli-EVA puede usarse para el núcleo, así como para la envoltura, y puede ser cualquier copolímero de etileno-acetato de vinilo disponible en el mercado, tal como los productos disponibles bajo los nombres comerciales: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva y Vestypar.
El material radiopaco en el núcleo no afecta a la liberación del desogestrel o del 3-ceto-desogestrel del dispositivo y no migra fuera del implante.
La presente invención proporciona además un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o de una terapia de reemplazo hormonal, que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
El elemento radiopaco puede ser un alambre de titanio inerte u otro material inerte, tal como ciertas calidades de acero inoxidable o aleaciones de oro. En una realización específica, el alambre de metal inerte es un alambre de titanio.
El alambre de metal en el núcleo no afecta a la liberación del desogestrel o del 3-ceto-desogestrel del dispositivo.
La presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que de ningún modo pretenden limitar el alcance de la invención que se reivindica.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en el núcleo
La preparación de un implante de dos capas que contenía sulfato de bario en el núcleo constaba de dos etapas, es decir, la fabricación de un granulado de núcleo (premezcla y extrusión de la mezcla) que contenía una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel), sulfato de bario y copolímero de EVA-28 y la fabricación de una fibra coaxial constituida por el núcleo y una capa de envoltura de copolímero de EVA-14.
El material del núcleo se preparó por adición de la cantidad deseada (por ejemplo, etonogestrel al 52,5% en peso, EVA al 36% en peso, sulfato de bario al 11,5% en peso) de ingredientes en un bidón de acero inoxidable, después de lo cual se premezcló la mezcla en polvo haciendo girar el bidón en una rueda alemana o equivalente a 47 rpm. La mezcla en polvo se suministró posteriormente a una extrusora de doble tornillo cogiratorio Berstorff ZE25 (o equivalente) y la mezcla se extruyó a una temperatura de extrusión de 125ºC. La extrusión de la mezcla dio como resultado hebras en las que el etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y el sulfato de bario estaban homogéneamente dispersos en la matriz de EVA-28. Las hebras se granularon posteriormente en un granulado de núcleo.
La preparación de la coextrusión consistía en una extrusora de la envoltura que procesaba el material de la envoltura y una extrusora del núcleo que procesaba el material del núcleo según se suministraba por la extrusora de mezcla. Los flujos de fundido se combinaban en una hilera dando como resultado una fibra de envoltura-núcleo. El volumen de caudal de ambos flujos de fundido se controló mediante un conjunto de bombas giratorias separadas. Se usó una temperatura de extrusión de 145ºC y una velocidad de extrusión de 1 m/min. La extrusión condujo a una fibra coaxial con un diámetro de 2 mm y un grosor de envoltura de 60 \mum. La fibra se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua, se secó al aire y se enrolló en un carrete. La fibra coaxial se cortó en varillas de 4,0 cm usando una cuchilla semiautomática (Diosynth o equivalente).
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Ejemplo 2
Preparación de un implante de dos capas que contiene sulfato de bario en la envoltura
La preparación de un implante de dos capas que contenía sulfato de bario en la envoltura constaba de tres etapas, es decir, la fabricación del granulado de núcleo (premezcla y extrusión de la mezcla) que contenía una mezcla de etonogestrel (3-ceto-desogestrel) y copolímero de EVA-28, la fabricación del granulado de la envoltura (premezcla y extrusión de la mezcla) que contenía una mezcla de sulfato de bario y polímero de EVA-14 y la fabricación de una fibra coaxial constituida por el núcleo y una capa de envoltura.
El material del núcleo (por ejemplo, etonogestrel al 60% en peso y EVA-28 al 40% en peso) y el material de la envoltura (por ejemplo, sulfato de bario al 20% en peso y EVA-14 al 80% en peso) se prepararon por adición de los ingredientes deseados en un bidón de acero inoxidable, después de lo cual se premezclaron las mezclas en polvo haciendo girar el bidón en una rueda alemana o equivalente a 47 rpm. La mezcla en polvo del núcleo se suministró posteriormente a una extrusora de doble tornillo cogiratorio Berstorff ZE25 (o equivalente) y la mezcla se extruyó a una temperatura de extrusión de 125ºC. La extrusión de la mezcla dio como resultado hebras en las que el etonogestrel (3-ceto-desogestrel) estaba homogéneamente disperso en la matriz de EVA-28. Las hebras se granularon posteriormente en un granulado de núcleo. Se llevó a cabo esencialmente el mismo proceso, excepto por una mayor temperatura de extrusión de 150ºC, para la mezcla en polvo de la envoltura, dando como resultado hebras en las que el sulfato de bario estaba homogéneamente disperso en la matriz de EVA-14. Las hebras se granularon posteriormente en un granulado de envoltura.
La preparación de la coextrusión consistía en una extrusora de la envoltura que procesaba el granulado de la envoltura según se suministraba por la extrusora de mezcla y una extrusora del núcleo que procesaba el granulado de núcleo según se suministraba por la extrusora de mezcla. Los flujos de fundido se combinaban en una hilera, dando como resultado una fibra de envoltura-núcleo. El volumen de caudal de ambos flujos de fundido se controlaba mediante un conjunto de bombas giratorias separadas. Se usó una temperatura de extrusión de 120ºC y una velocidad de extrusión de 1 m/min. La extrusión condujo a una fibra coaxial con un diámetro de 2 mm y un grosor de envoltura de 60 \mum. La fibra se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua, se secó al aire y se enrolló en un carrete. La fibra coaxial se cortó en varillas de 4,0 cm.
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Ejemplo 3
Comparación de visibilidad con rayos X entre un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo, un implante que contiene sulfato de bario en la envoltura y un implante sin sulfato de bario (Implanon)
Se tomaron radiografías de implantes y posteriormente se comparó la visibilidad con rayos X entre implantes que tenían sulfato de bario en el núcleo o en la envoltura frente a la visibilidad con rayos X de implantes sin sulfato de bario (Implanon). La Figura 1 demuestra que la incorporación de sulfato de bario en la capa de envoltura apenas mejoraba la visibilidad con rayos X en comparación con los implantes sin sulfato de bario. Sin embargo, la incorporación de sulfato de bario en el núcleo mejoraba enormemente la visibilidad con rayos X del implante.
La visibilidad con rayos X del implante con sulfato de bario en el núcleo también se ensayó in vivo en tejido de cerdo. Con este fin, se insertaron implantes que tenían sulfato de bario en el núcleo e implantes sin sulfato de bario (Implanon) en las patas traseras de cerdos y, posteriormente, se tomaron radiografías. La Figura 2 demuestra que el implante que contiene sulfato de bario (muestra 7) es claramente visible mientras que el implante de Implanon no lo es (muestra 8).
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Ejemplo 4
Perfil de liberación hormonal de un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo en comparación con el perfil de liberación hormonal de Implanon disponible en el mercado
Se ensayaron los perfiles de velocidad de liberación in vitro de los implantes mediante dos métodos. Se realizó un método de velocidad de liberación acelerada por ensayo del implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método de velocidad de liberación a tiempo real, se ensayó el perfil de liberación in vitro en agua. Para ambos ensayos el perfil de liberación de un implante que contenía sulfato de bario en el núcleo se comparó con el perfil de Implanon sin sulfato de bario.
Se fabricaron implantes cargados con sulfato de bario al 8, 11,5 y 15% en peso en el núcleo. Los perfiles de liberación acelerada resultantes se muestran en la Figura 3, que demuestra que todos los perfiles de liberación son similares y que dentro del intervalo ensayado de contenido de sulfato de bario del núcleo (0-15% en peso) el componente radiopaco no influye en la liberación de hormonas del dispositivo. La misma conclusión puede sacarse de los perfiles de liberación a tiempo real hasta 190 días (Figura 4), es decir, dentro del intervalo ensayado de contenido de sulfato de bario del núcleo (0-15% en peso) el componente radiopaco no influye en la liberación de hormonas del
dispositivo.
Estas conclusiones se confirmaron mediante el cálculo de los valores de F1. Los valores de F1 se calcularon tanto para los perfiles de velocidad de liberación acelerada (hasta los 18 días incluidos) como para los perfiles de liberación a tiempo real (hasta los 190 días incluidos) tomando como referencia los perfiles de liberación del Implanon. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1. Valores de F1 de hasta 15 (0-15) proporcionan una garantía de la igualdad o equivalencia de las dos curvas.
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TABLA 1 Valores de F1 para implantes cargados con sulfato de bario al 8, 11,5 y 15% en peso en el núcleo
2
Ejemplo 5
Preparación de un implante que contiene un alambre de titanio en el núcleo
Para preparar implantes en los que el núcleo contiene un alambre de titanio inerte, se adaptaron varillas de Implanon con un diámetro de 2 mm de tal modo que pudiera insertarse un alambre de titanio. Esto se realizó taladrando con cuidado un canal en los implantes en una dirección longitudinal. Se aplicaron brocas espirales (Guhring Spiralbohre, Alemania) con un diámetro de 0,40 ó 0,60 mm. Se aplicó una broca espiral de 0,40 mm para los implantes en los que se insertó un alambre de titanio de 0,25 mm, mientras que se usó una broca de 0,60 mm para el implante en el que se insertó un alambre de titanio de 0,50 mm. Después de prepararse el canal, el alambre de titanio se insertó con cuidado teniendo en cuenta que el alambre no penetrara en la capa de envoltura. Después de la inserción, el alambre se cortó en el extremo de la varilla usando una cuchilla afilada.
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Ejemplo 6
Comparación de la visibilidad con rayos X entre un implante que contiene un alambre de titanio en el núcleo y un implante sin un alambre de titanio (Implanon)
Se tomaron radiografías de implantes y, posteriormente, se comparó la visibilidad con rayos X entre implantes que tenían un alambre de titanio en el núcleo e implantes sin un alambre de titanio (Implanon). Como se demuestra en la Figura 5, la inserción de un alambre de titanio en el núcleo mejoraba enormemente la visibilidad con rayos X del implante.
La visibilidad con rayos X del implante de alambre de titanio también se ensayó in vivo en tejido de cerdo. Con este fin, se insertaron implantes que tenían un alambre de titanio en el núcleo e implantes sin alambre (Implanon) en las patas traseras de cerdos y, posteriormente, se tomaron radiografías. La Figura 6 demuestra que el implante que contenía alambre de titanio (muestra 4) es claramente visible 
\hbox{mientras que el
implante  de Implanon no lo es (muestra 3).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Perfil de liberación hormonal de un implante que contiene un alambre de titanio en el núcleo en comparación con el perfil de liberación hormonal de Implanon disponible en el mercado
Se determinaron los perfiles de velocidad de liberación in vitro mediante dos métodos. Se realizó un método de velocidad de liberación acelerada por ensayo del implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método de velocidad de liberación a tiempo real, se ensayó el perfil de liberación in vitro en agua. Para ambos ensayos el perfil de liberación de los implantes que contenían alambre de titanio en el núcleo se comparó con los perfiles de Implanon sin alambre de titanio. Los perfiles de liberación acelerada resultantes se muestran en la Figura 7, que demuestra que todos los perfiles de liberación son comparables con el implante de referencia de Implanon y que dentro del intervalo ensayado de diámetros de alambre de titanio (0,25-0,50 mm) la influencia sobre la liberación de hormonas desde el dispositivo por el componente radiopaco es aceptable.
Las mismas conclusiones pueden sacarse de los perfiles de liberación a tiempo real hasta 118 días (Figura 8), es decir, que todos los perfiles de liberación son comparables con el implante de referencia de Implanon, y que dentro del intervalo ensayado de diámetros de alambre de titanio (0,25-0,50 mm) la influencia sobre la liberación de hormonas desde el dispositivo por el componente radiopaco es aceptable.
Estas conclusiones se confirmaron mediante el cálculo de los valores de F1. Los valores de F1 se calcularon tanto para los perfiles de velocidad de liberación acelerada (hasta los 18 días incluidos) como para los perfiles de velocidad de liberación a tiempo real (hasta los 118 días incluidos) tomando como referencia los perfiles de liberación del Implanon. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2. Valores de F1 de hasta 15 (0-15) proporcionaban una garantía de la igualdad o equivalencia de las dos curvas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Valores de F1 para implantes cargados con alambres de titanio de 0,25 y 0,50 mm
3
Ejemplo 8
Migración de partículas de sulfato de bario fuera del implante con extremos abiertos
Para poner de manifiesto la distribución del sulfato de bario en el implante y para obtener una impresión de la pérdida de partículas de sulfato de bario tras la lixiviación, se prepararon secciones criogénicas de implantes usando un ultramicrotomo. Posteriormente, las secciones de los implantes se analizaron usando microscopía electrónica de barrido/espectroscopía de energía dispersiva (MEB/EDX) antes y después de la lixiviación. La lixiviación de los implantes conduce a la eliminación de los cristales de etonogestrel del implante. Mediante el examen antes y después de la lixiviación, se obtiene información sobre la morfología de la mezcla de sulfato de bario/etonogestrel/EVA-28. Se usó un detector de retrodispersión de electrones (BSE) para la formación de imágenes. En la imagen de BSE, la presencia de partículas de sulfato de bario 
\hbox{se reconoce fácilmente por  el gran brillo de las
partículas de sulfato de bario.}
La Figura 9 revela la morfología de un implante en el que el núcleo está cargado con aproximadamente el 11,5% en peso de sulfato de bario. Puede observarse que los puntos brillantes, que representan el sulfato de bario, se localizan principalmente en el material de EVA-28, es decir, los puntos de grises o negros de forma irregular que representan los cristales de etonogestrel no contienen puntos brillantes. La Figura 10 revela la misma muestra que se lixivió. La parte izquierda es el material de envoltura mientras que la parte derecha muestra el núcleo lixiviado. Son claramente visibles agujeros oscuros. Los agujeros, que representan la localización en la que estaban presentes los cristales de etonogestrel antes de la lixiviación, apenas contienen puntos brillantes.
También se ensayó el contenido de sulfato de bario en varios lotes usando incineración antes y después de la lixiviación (18 días en etanol/agua (90/10)). Esto proporciona información sobre la posible migración de los cristales de sulfato de bario fuera del implante después de que los cristales de etonogestrel se hubieran lixiviado fuera del implante. Los resultados (Tabla 3) muestran que no existen cambios importantes en el contenido de sulfato de bario tras la lixiviación. Por lo tanto, puede concluirse que ninguno o casi ningún cristal de sulfato de bario migra fuera del implante a través de los extremos abiertos.
Combinando las Figuras 9 y 10 con los resultados de la Tabla 3 puede concluirse que casi ningún componente radiopaco (mostrado por los puntos brillantes) estaba encapsulado por los cristales de hormona y que la mayoría del componente radiopaco estaba encapsulado por el polímero de EVA-28.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Contenido remanente de BaSO_{4} de implantes (se proporciona una media y el intervalo de 6 muestras se proporciona entre corchetes)
4
Ejemplo 9
Comparación de visibilidad con rayos X entre un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo y un implante sin sulfato be bario (Implanon)
Se tomaron radiografías (a 26 KW 7 0,6 mAs) de implantes y posteriormente se comparó la visibilidad con rayos X entre implantes que tenían sulfato de bario en el núcleo frente a la visibilidad con rayos X de implantes sin sulfato de bario (Implanon). La Figura 11 demuestra que la incorporación de sulfato de bario en el núcleo mejoraba enormemente la visibilidad con rayos X del implante. El implante con sólo el 4% en peso de contenido de sulfato de bario en el núcleo (muestra 4) es claramente visible mientras que el implante de Implanon (muestra 1) sin sulfato de bario no lo es. La transmisión de rayos X medida es un valor cuantitativo para la visibilidad con rayos X de los implantes. El número representa la exposición a rayos X (píxeles por área) de una cámara de rayos X (transmisión de rayos X). La Tabla 4 y la Figura 12 muestran que la cantidad de transmisión de rayos X del implante con un bajo contenido de sulfato de bario en el núcleo del 4% en peso (muestra 4) es significativamente diferente del implante sin BaSO_{4} (muestra
1).
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TABLA 4 Visibilidad con rayos X del implante con y sin BaSO_{4} 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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Ejemplo 10
Perfil de liberación hormonal de un implante que contiene sulfato de bario en el núcleo en comparación con el perfil de liberación hormonal de Implanon disponible en el mercado (sin sulfato de bario)
Se ensayaron perfiles de velocidad de liberación in vitro de los implantes mediante dos métodos. Se realizó un método de velocidad de liberación acelerada por ensayo del implante en una solución de etanol/agua (90/10). Para el método de velocidad de liberación a tiempo real, se ensayó el perfil de liberación in vitro en agua. Para ambos ensayos se comparó el perfil de liberación de un implante que contenía sulfato de bario en el núcleo con el perfil del Implanon sin sulfato de bario.
Se fabricaron implantes cargados con sulfato de bario al 4, 20 y 30% en peso en el núcleo. Los perfiles de liberación acelerada resultantes se muestran en la Figura 13, que demuestra que todos los perfiles de liberación son similares y que dentro del intervalo ensayado de contenido de sulfato de bario del núcleo (0-30% en peso) el componente radiopaco no influye en la liberación de hormonas desde el dispositivo. La misma conclusión puede sacarse de los perfiles de liberación a tiempo real hasta 76 días (Figura 14), es decir, dentro del intervalo ensayado de contenido de sulfato de bario del núcleo (0-30% en peso) el componente radiopaco no influye en la liberación de hormonas desde el dispositivo.
Estas conclusiones se confirmaron mediante el cálculo de los valores de F1. Los valores de F1 se calcularon tanto para los perfiles de velocidad de liberación acelerada (hasta los 18 días incluidos) como para los perfiles de velocidad de liberación a tiempo real (hasta los 76 días incluidos) tomando como referencia los perfiles de liberación del implante del 0% en peso. Los resultados se proporcionan en la Tabla 5. Valores de F1 de hasta 15 (0-15) proporcionan una garantía de la igualdad o equivalencia de las dos curvas.
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TABLA 5 Valores de F1 para implantes cargados con sulfato de bario al 4, 20 y 30% en peso en el núcleo
6
Ejemplo 11
Migración de partículas de sulfato de bario fuera del implante con extremos abiertos
Para poner de manifiesto la distribución de sulfato de bario en el implante y para obtener una impresión de la pérdida de partículas de sulfato de bario tras la lixiviación, se prepararon secciones criogénicas de implantes usando un ultramicrotomo. Posteriormente, las secciones de los implantes se analizaron usando microscopía electrónica de barrido/espectroscopía de energía dispersiva (MEB/EDX) antes y después de la lixiviación. La lixiviación de los implantes conduce a la eliminación de los cristales de etonogestrel del implante. Mediante el examen antes y después de la lixiviación, se obtiene información sobre la morfología de la mezcla de sulfato de bario/etonogestrel/EVA-28. Se usó un detector de retrodispersión de electrones (BSE) para la formación de imágenes. En la imagen de BSE, la presencia de partículas de sulfato de bario 
\hbox{se reconoce fácilmente por  el gran brillo de las
partículas de sulfato de bario.}
La Figura 15 revela la morfología de implantes en los que el núcleo está cargado con aproximadamente el 4, 20 y 30% en peso de sulfato de bario. Puede observarse que los puntos brillantes, que representan el sulfato de bario, se localizan principalmente en el material de EVA-28, es decir, los puntos grises o negros de forma irregular, que representan los cristales de etonogestrel, no contienen puntos brillantes. La Figura 16 revela las mismas muestras que se lixiviaron. La parte en blanco es el material de envoltura, mientras que la parte que contiene los puntos brillantes muestra el núcleo lixiviado. Son claramente visibles agujeros oscuros. Los agujeros, que representan la localización en la que estaban presentes los cristales de etonogestrel antes de la lixiviación, apenas contienen puntos brillantes.
También se ensayó el contenido de sulfato de bario en varios lotes usando incineración antes y después de la lixiviación (18 días en etanol/agua (90/10)). Esto proporciona información sobre la posible migración de cristales de sulfato de bario fuera del implante después de que los cristales de etonogestrel se hubieran lixiviado fuera del implante. Los resultados (Tabla 6) muestran que no existen cambios importantes en el contenido del sulfato de bario tras la lixiviación. Por lo tanto, puede concluirse que ninguno o casi ningún cristal de sulfato de bario migra fuera del implante a través de los extremos abiertos.
Combinando las Figuras 15 y 16 con los resultados de la Tabla 6 puede concluirse que casi ningún componente radiopaco (mostrado por los puntos brillantes) estaba encapsulado por los cristales de hormona y que la mayoría del componente radiopaco estaba encapsulado por el polímero de EVA-28.
TABLA 6 Contenido remanente de BaSO_{4} de implantes (se proporciona una media y el intervalo de 6 muestras se proporciona entre corchetes)
7

Claims (13)

1. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal, que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con (a) una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y (b) el 4-30% en peso de un material radiopaco y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
2. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material radiopaco es el 6-20% en peso.
3. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el material radiopaco es el 8-15% en peso.
4. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material radiopaco en el núcleo no afecta a la liberación del desogestrel o 3-ceto-desogestrel del dispositivo.
5. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas radiopacas no migran fuera del implante.
6. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material radiopaco es sulfato de bario.
7. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo es un implante.
8. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero termoplástico es acetato de polietilenvinilo.
9. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X para la administración subdérmica de un anticonceptivo o una terapia de reemplazo hormonal que comprende un compartimento constituido por (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con una cantidad anticonceptivamente eficaz o terapéuticamente eficaz de desogestrel o 3-ceto-desogestrel y que contiene un alambre de metal inerte y (ii) una envoltura de polímero termoplástico no medicada que recubre el núcleo.
10. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el alambre de metal en el núcleo no afecta a la liberación del desogestrel o 3-ceto-desogestrel del dispositivo.
11. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el alambre de metal inerte es un alambre de titanio.
12. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el dispositivo es un implante.
13. Un dispositivo de administración de fármacos visible con rayos X de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que el polímero termoplástico es acetato de polietilenvinilo.
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