ES2616145T3

ES2616145T3 - Depósito intrauterino

Info

Publication number: ES2616145T3
Application number: ES15167719.2T
Authority: ES
Inventors: Wouter De Graaff; Harm Veenstra; Titia Mulders
Original assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2007-11-07
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2028-11-07
Also published as: TW200934463A; EP2942040A1; HK1210689A1; RU2010122904A; US8291910B2; IL219480A0; CO6270294A2; BRPI0818883A8; AU2008324109B2; BRPI0818883A2; CN101848689B; EP2057972A1; CA2880300A1; RU2503431C2; PT2211794E; HUE025379T2; IL219479A; RS54172B1; IL219480A; KR101536025B1

Abstract

Un sistema intrauterino (1) para la retención de un compuesto biológicamente activo dentro del útero de un mamífero hembra, comprendiendo el sistema: un depósito (22) del compuesto que comprende un elemento generalmente en forma de varilla en, donde el depósito tiene una forma sustancialmente estable y no se desgasta durante su uso; un armazón sustancialmente flexible (16) que define un espacio interior (20) para la recepción del depósito, en donde el armazón flexible y el elemento en forma de varilla interactúan para formar una estructura compuesta que tiene una mayor rigidez que el elemento en forma de varilla o el armazón solo; y uno o más elementos de retención (6) para retener el armazón dentro del útero, caracterizado por que el depósito comprende un núcleo de matriz polimérica (24).

Description

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DESCRIPCION

Deposito intrauterino Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

La invencion se refiere de forma general a sistemas intrauterinos y en particular a dispositivos que son capaces de retener y liberar un compuesto biologicamente activo dentro del utero. La invencion ademas se refiere a un metodo de fabricacion de un sistema intrauterino que tiene un compuesto biologicamente activo depositado en el mismo.

2. Descripcion de la tecnica relacionada

El uso de dispositivos intrauterinos (DIU) se considera desde hace tiempo una forma comoda de proporcionar anticoncepcion a largo plazo. La presencia de un dispositivo dentro del utero provoca la liberacion de leucocitos y prostaglandinas por el endometrio o la mucosa uterina. Estas sustancias son hostiles tanto al esperma como a los ovulos y se sabe que impiden la fertilizacion y toda union posterior del ovulo fertilizado al endometrio. El uso de cobre en un DIU incrementa el efecto espermicida.

Un DIU de aceptacion general es el comercializado actualmente por N.V. Organon con el nombre Multiload™. Dicho dispositivo esta representado en la patente de Estados Unidos 3.952.734 y comprende un vastago alargado que tiene en un extremo dos brazos en voladizo resistentes que se extienden lateralmente a cada lado del vastago. En torno al vastago hay enrollado un hilo de cobre. Para su insercion en la cavidad uterina el vastago esta contenido dentro de una vaina con forma de tubo por medio de la cual se puede introducir el dispositivo a traves del cervix. La vaina encierra el vastago de manera estrecha y se seleccionan la forma y la flexibilidad de los brazos de manera que puedan colapsar en torno a la vaina durante su insercion. A continuacion se puede retirar la vaina y los brazos se despliegan para retener el DIU dentro del utero. Para poder recuperarlo, hay un hilo unido al vastago en el extremo opuesto de los brazos. El hilo se extiende a traves del cervix y se puede tirar de el para retirar el dispositivo. En circunstancias normales el DIU se puede usar eficazmente sin retirarlo durante periodos prolongados de hasta 5 anos.

Mas recientemente, se han desarrollado dispositivos que pueden incluir una cantidad de hormona para la retencion y liberacion a largo plazo dentro del utero. Estos dispositivos en general se denominan sistemas intrauterinos (SIU) y este termino se usara de aqui en adelante para referirse a DIU que tienen un agente incorporado. Un sistema esta comercializado por Schering AG con el nombre Mirena™. El sistema comprende un armazon de polietileno en forma de T con un deposito de esteroides en torno al vastago. El deposito consta de un cilindro compuesto de una mezcla de levonorgestrel y silicona. El deposito esta cubierto por una membrana de silicona que controla la velocidad de liberacion a 20 |jg al dia aproximadamente durante un periodo de 3 a 5 anos. La insercion y retirada del sistema en general es similar a la que se ha descrito anteriormente. Dicho sistema se muestra en la patente de Estados Unidos 4.341.728. El uso de esteroides puede potenciar el efecto anticonceptivo y tambien contribuye a los beneficios sanitarios no anticonceptivos del sistema. Los DIU de tipo bobina de cobre tienden a incrementar el sangrado durante el ciclo menstrual de la mujer. Al usar un sistema a base de hormonas, se puede reducir o incluso detener el sangrado menstrual. La administracion local de hormonas tambien permite el uso de dosificaciones inferiores en comparacion con otros metodos hormonales para la anticoncepcion, cuyo modo de accion principal es la supresion de la funcion del ovario. Otro dispositivo que usa una dosis de progestageno para aumentar el efecto de una bobina de cobre se muestra en la patente alemana DE 4.125.575 C. De acuerdo con el documento, el progestageno se puede suministrar en forma cristalina en el cabezal del DIU y su velocidad de liberacion se puede controlar por difusion a traves de poros finos o una perforacion. De manera alternativa, se puede mezclar en un material de silicona-gelatina o un material a base de caucho y se puede aplicar externamente al DIU.

Para controlar eficazmente las propiedades farmacodinamicas, el sistema debe ser capaz de almacenar una dosis suficiente de agente para garantizar un flujo suficiente durante un periodo prolongado, pero debe ser suficientemente pequeno para prevenir lesiones o dolor al pasar a traves del cervix. Otra dificultad encontrada en la fabricacion de DIU es la necesidad de producir una estructura que sea suficientemente fuerte para soportar sin romperse las fuerzas de insercion, extraccion y uso, pero de nuevo que sea suficientemente pequeno para prevenir lesiones o dolor al pasar a traves del cervix. En particular, la conexion entre los brazos y el vastago debe ser flexible para permitir el plegamiento de los brazos en torno o dentro del elemento de insercion. Durante la retirada los brazos se deben plegar de nuevo sin romperse, puesto que la perdida de parte del dispositivo dentro del utero podria dar lugar a complicaciones. Un dispositivo que intenta resolver estos problemas se muestra en la patente de Estados Unidos 7.080.647, en el que los brazos estan unidos a una hendidura en un vastago de fibra medicado. La resistencia del dispositivo parece depender del material limitado disponible para la conexion de la hendidura. Se conoce otro dispositivo del documento WO 96/01092 en el que se usa un deposito medicado para formar los brazos del dispositivo y el vastago comprende un bucle que rodea los brazos.

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Una dificultad adicional radica en garantizar la dosificacion correcta del agente. Los dispositivos previos usan membranas para controlar la velocidad que rodean al agente. La necesidad de la integridad de la membrana ha requerido procedimientos de moldeo complicados para conectar la estructura del dispositivo al deposito del agente. Los documentos EP 1400258 y WO 06/079709 describen soluciones para la fabricacion de DIU. Se desvelan una serie de SIU diferentes en los que se proporciona una cantidad de agente, por ejemplo, en forma de revestimiento en una superficie externa del dispositivo.

Otro dispositivo alternativo se conoce del documento de Estados Unidos 3.656.483 que desvela una estructura tubular que tiene perforaciones que permiten la liberation de un material biologicamente activo. El material tiene forma de una serie de granulos que estan desplazados hacia las perforaciones mediante un elemento de resorte. La filtracion de la medication tiene lugar en la region perforada y la velocidad de liberacion esta controlada por el paso del agente a traves de las perforaciones. A medida que se disuelve cada granulo, los granulos restantes son empujados hacia abajo por el resorte. De esta forma se pueden liberar sucesivamente una serie de agentes diferentes. No obstante, la velocidad de liberacion de cada agente depende de la interrelation entre la formulation y las perforaciones en la estructura tubular. Cualquier bloqueo de las perforaciones afectara a la posterior liberacion de la medicacion. La resistencia de la estructura viene dada por el tubo externo, que puede dificultar y hacer mas dolorosa la insertion del dispositivo.

En el documento US 2005/178391 A1 se desvela un dispositivo intrauterino de acuerdo con el preambulo de la revindication 1.

Seria deseable ser capaces de fabricar un dispositivo sencillo en el que se pueda predecir facilmente la velocidad de liberacion de la medicacion o el agente. La velocidad tambien se debe mantener de forma fiable en la practica. Ademas, la construction del dispositivo debe ser sencilla y suponer un numero minimo de componentes y a la vez ser fuerte y flexible y suficientemente pequeno para permitir su facil insercion.

Breve sumario de la invencion

La presente invencion aborda estos problemas al proporcionar un sistema intrauterino para la retention de un compuesto biologicamente activo dentro del utero de un mamifero hembra, preferentemente un ser humano. El sistema comprende un deposito del compuesto, el deposito que comprende una estructura para controlar la velocidad que controla la velocidad de liberacion del compuesto dentro del utero, un armazon que define un espacio interior para la reception del deposito, el armazon que tiene una estructura abierta que permite el acceso a una parte sustancial de una superficie exterior del deposito y que tiene uno o mas elementos de retencion para retener el armazon dentro del utero. Debido a la estructura abierta del armazon, la mayor parte de la superficie del deposito insertado esta directamente expuesta al entorno y por tanto el efecto de control de la velocidad sobre la liberacion del compuesto en estado estacionario hacia el utero puede estar determinado principalmente por la estructura del propio deposito y el entorno en el que se coloca. Esto es extremadamente beneficioso desde el punto de vista de la fabricacion puesto que una vez que se define el armazon, se pueden insertar formulaciones farmacologicas o capsulas/fibras de liberacion controladas existentes en el armazon. Puesto que las velocidades de liberacion estan determinadas principalmente por los propios depositos, las velocidades de liberacion dentro del armazon deben ser relativamente faciles de predecir.

Asi, tambien se puede considerar que la invencion proporciona un sistema intrauterino que comprende un armazon para la recepcion de un deposito de un compuesto biologicamente activo, en el que el armazon es una estructura abierta que facilita la liberacion del compuesto hacia el utero. En lo que sigue, se entiende que la referencia a una estructura abierta que permite el acceso a una parte sustancial de la superficie externa del deposito cubre una disposition en la que esta expuesta al menos el 50 % de la superficie externa del deposito. Preferentemente, estara expuesta mas del 60 % de la superficie externa y mas preferentemente estara expuesta mas del 70 %.

La invencion ademas se refiere a un sistema intrauterino para la retencion de un compuesto biologicamente activo dentro del utero de un mamifero hembra, que comprende un deposito del compuesto con forma de elemento generalmente cilindrico, un armazon sustancialmente flexible que define un espacio interior para la recepcion del deposito y elementos de retencion dispuestos sobre el armazon para retener el armazon dentro del utero, en el que el armazon flexible y el elemento con forma cilindrica interaccionan para formar una estructura compuesta que tiene una mayor resistencia mecanica, en particular rigidez, bien que el armazon o bien que el elemento con forma cilindrica por separado. Por consiguiente, se puede conseguir una mejora estructural que garantiza una resistencia adecuada al tiempo que asegura una insercion sencilla debido a la section transversal pequena del armazon que se puede conseguir de esta forma.

Preferentemente, el vastago del armazon puede tener un diametro inferior a 4,5 mm, incluso mas preferentemente inferior a 4,0 mm, y puede ser incluso inferior a 3,5 mm de diametro. Como comprendera el experto en la materia, para su uso en combination con un elemento de insercion tubular para rodear el vastago es importante que el DIU se pueda ajustar dentro del elemento de insercion que tiene un diametro externo de 5,0 mm. De esta forma se puede lograr conformidad con la norma ISO 7439-2002, que para receptores humanos requiere un tubo de insercion con no mas de 5,0 mm de diametro externo.

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De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el armazon comprende una abertura para permitir la introduccion del deposito en el espacio interior y un elemento de cierre para el cierre de la abertura. La abertura preferentemente esta situada en el extremo anterior del armazon. Una vez insertado en el espacio interior, el deposito queda asi retenido de forma segura contra la retirada accidental del deposito. De manera alternativa, bien el armazon o bien el deposito o ambos pueden ser suficientemente flexibles para permitir la insercion del deposito en el armazon y su posterior retencion.

Preferentemente, el elemento de cierre comprende un tapon. El tapon puede ser parte integral del armazon o puede ser un componente aparte. Aunque se prefiere el uso de una tapa o tapon, el experto en la materia entiende que se pueden usar cierres alternativos. En particular, el armazon puede estar formado de dos partes que se unen entre si en torno al deposito para contenerlo. Ambas partes pueden estar conectadas para cerrar la abertura usando medios mecanicos tales como ajuste a presion, ajuste de forma, tornillo de rosca o similares. De manera alternativa, las partes pueden estar pegadas, soldadas o unidas entre si de otro modo. En una realizacion preferida, el tapon es sustancialmente impermeable y puede cubrir y proteger un extremo del deposito, como se describe a continuacion.

De manera mas preferente, el armazon esta formado de un material sustancialmente inerte. En este contexto, el termino "material sustancialmente inerte" esta previsto que se refiera a un material que no se desgasta por exposicion al entorno dentro del utero y no libera activamente por si mismo un agente. No obstante, por la naturaleza de los dispositivos intrauterinos, no se descarta que el armazon pueda provocar la liberacion de leucocitos y prostaglandinas por el endometrio. En una realizacion mas preferida el armazon comprende un polimero biologicamente compatible, en particular polietileno (PE), acetato de etilenvinilo (EVA) o una de sus combinaciones. Se ha comprobado que dichos polimeros presentan una resistencia y resiliencia suficientes para dichas aplicaciones. De acuerdo con una realizacion preferida adicional, bien el armazon o bien el deposito o ambos pueden incorporar un indicador tal como un material radio-opaco. Para este fin el sulfato de bario es una sustancia preferida.

En una realizacion preferida de la invencion, el uno o mas elementos de retencion forman parte integral del armazon. Los elementos de retencion pueden adoptar cualquier forma que garantice la funcion de retencion del dispositivo dentro del utero, incluyendo pero no limitado a un brazo o brazos, estructuras helicoidales, anclajes, ganchos, puas, fibras y similares. No obstante, es importante que los elementos de retencion tambien permitan la insercion y extraccion del dispositivo en y del utero segun convenga. El armazon preferentemente puede comprender un vastago alargado en el que esta situado el espacio interior y a continuacion se pueden formar los elementos de retencion con forma de brazos, que se extienden lateralmente desde el vastago. El espacio interior tambien puede estar formado al menos parcialmente dentro de los elementos de retencion o de los brazos segun convenga. En la tecnica se conocen diversas formas para el brazo.

La invencion esta destinada para su uso con cualquier deposito adecuado. Una ventaja del presente diseno es que se puede fabricar una forma del armazon y se puede usar como base para diferentes depositos que llevan diferentes compuestos segun el tratamiento deseado. Una forma de deposito preferida comprende una matriz polimerica en la que se disuelve o se dispersa de otra forma el agente o compuesto activo. Preferentemente, la matriz esta cargada con un progestageno seleccionado del grupo constituido por acetato de nomegestrol (NOMAc), progesterona natural, levonorgestrel, etonogestrel, didrogesterona, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, caproato de gestonorona, demegestona, promegestona, nesterona, trimegestona, noretisterona (noretindrona), acetato de noretisterona, linestrenol, acetato de etinodiol, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, dienogest, gestodeno, drospirenona, y cualquier otro compuesto esteroideo adecuado con actividad progestagenica. De manera mas preferente, la matriz esta cargada con etonogestrel en el intervalo del 10-70 % en peso de etonogestrel, pero mas preferentemente del 30-65 % en peso y aun mas preferentemente del 40-65 % en peso. La matriz del nucleo puede comprender un polimero de EVA, preferentemente un material de EVA con > 10 % de acetato de vinilo (Va), mas preferentemente > 15 % de VA.

De acuerdo con una realizacion preferida adicional, la estructura de control de la velocidad comprende una membrana que rodea la matriz. La membrana preferentemente tambien comprende EVA, en particular EVA con un porcentaje de VA inferior al 40 %, preferentemente inferior al 33 % y de manera mas preferente, inferior al 28 %. Se cree que dicha construccion es mas ventajosa para garantizar una liberacion controlada del compuesto a un ritmo constante durante un periodo prolongado. Puesto que la membrana forma parte del deposito en lugar de formar parte del armazon, cada uno de ellos se puede optimizar independientemente del otro.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, el deposito sustancialmente tiene forma estable y no se desgasta durante su uso. Debido a que el deposito no se desgasta, existe poco peligro de que pueda salir de la estructura abierta del armazon durante su retencion prolongada en el utero. En particular, el armazon puede estar provisto de aberturas grandes. Otro atributo de un deposito con una forma estable es que la integridad mecanica del SIU permanece intacta debido a la interaccion del armazon y el deposito.

De acuerdo con otro aspecto adicional de la invencion, el deposito puede estar fabricado con forma de elemento cilindrico que tiene una superficie circunferencial y dos superficies terminales. Las dimensiones preferidas para el cilindro son 1,5-3,0 mm de diametro y 20-45 mm de longitud para un solo cilindro, aunque en algunas circunstancias

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diametros de tan solo 1,0 mm pueden proporcionar una liberation suficiente. En general, las dimensiones pueden venir dictadas en su mayoria por organismos de normalization tales como la ISO 7439-2002 mencionada anteriormente, que limita la longitud total del DIU a 36 mm. Tambien se debe entender que se pueden aplicar dimensiones diferentes, por ejemplo, si el dispositivo se debe localizar dentro del brazo de un dispositivo DIU. Se ha comprobado que dichos depositos son faciles de fabricar mediante procesos por extrusion y posteriormente se pueden cortar a las longitudes deseadas para su uso. En particular, se puede formar un deposito mediante un proceso de coextrusion para formar una matriz polimerica de forma cilindrica rodeada por una membrana que determina la velocidad de liberacion. Al cortar el cilindro extruido en extension, los extremos expuestos no estan cubiertos por la membrana. En este caso, es deseable que el armazon cubra las dos superficies terminales para impedir o reducir la liberacion de compuesto procedente de estas regiones en particular; la descarga inicial al comenzar a usarlo. En este caso en particular, la membrana en torno a la superficie externa circunferencial del deposito es la que queda expuesta por la estructura abierta del armazon. Para maximizar la dosificacion retenida en el deposito y/o incrementar la resistencia del sistema, el cilindro se puede extender sustancialmente por toda la longitud del DIU.

La presente invention tambien se refiere a un metodo de formation de un sistema intrauterino, el metodo que comprende la formacion de un armazon que tiene un espacio interior y una estructura abierta, que proporciona un deposito de un compuesto biologicamente activo, el deposito que tiene una superficie externa provista de una estructura para el control de la velocidad y la insertion del deposito en el espacio interior de manera que una parte sustancial de la superficie externa queda expuesta a traves de la estructura abierta. En particular, el suministro de un deposito de un compuesto biologicamente activo puede suponer el suministro del compuesto en una forma galenica existente para su insercion en el armazon.

Preferentemente, el metodo ademas comprende la aplicacion de un cierre a una abertura en el armazon para impedir la retirada del deposito del espacio interior. La aplicacion del cierre puede comprender la union del cierre al armazon para impedir su retirada y puede tener lugar en un procedimiento automatizado, por ejemplo, mediante pegado, soldadura o sellado en caliente. Como se ha indicado anteriormente, en una realization preferida, la abertura y su cierre estan localizados en un extremo anterior del armazon.

En una realizacion preferida adicional el metodo comprende formar el deposito por coextrusion de una matriz polimerica que contiene el compuesto y una membrana que controla la velocidad.

De acuerdo con otro aspecto adicional de la invencion, el metodo puede comprender la formacion del armazon mediante moldeo por inyeccion. El armazon y su cierre se pueden formar en una operation de moldeo sencilla o de manera alternativa se pueden formar como dos componentes distintos, por ejemplo, usando materiales diferentes.

Breve descripcion de los dibujos

Las caracteristicas y ventajas de la invencion se apreciaran en profundidad con referencia a los siguientes dibujos, en los que:

La Figura 1 es una vista en perspectiva de una primera realizacion de la invencion;

la Figura 2 es una vista en section del DIU de la Figura 1 a lo largo de la linea 2-2;

la Figura 3 es una vista en perspectiva de una segunda realizacion de la invencion;

la Figura 4 es una vista en perspectiva de una tercera realizacion de la invencion antes de su ensamblaje;

la Figura 5 es una vista en perspectiva de la realizacion de la Figura 4 despues de la insercion de un deposito;

la Figura 6 es una vista en perspectiva de una cuarta realizacion de la invencion;

la Figura 7 es una vista en perspectiva de una quinta realizacion de la invencion durante la insercion de un deposito;

la Figura 8 es una vista en perspectiva de una sexta realizacion de la invencion; y

la Figura 9 es una vista en perspectiva de un elemento de insercion y el ensamblaje de un DIU de acuerdo con la presente invencion.

Descripcion de realizaciones ilustrativas

En referencia a la Figura 1, se muestra un sistema intrauterino 1 de acuerdo con una primera realizacion de la invencion. El DIU 1 tiene una estructura 2 que comprende un vastago 4 con un par de brazos 6 que se extienden lateralmente conectados a su extremo superior 8. En el extremo inferior 10 del vastago 4, se proporciona un ojo 12

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al cual esta conectado un hilo de nailon 14. El vastago 4 esta formado por un armazon 16 que tiene aberturas 18 hacia un espacio interior 20. Dentro del espacio interior 20 se encuentra localizado un deposito con forma cilmdrica 22.

La Figura 2 muestra una vista en seccion transversal a traves del DIU 1 tomada a lo largo de la linea 2-2. La Figura 2 muestra mas claramente el armazon 16 del vastago 4 y el deposito 22 alojado dentro del espacio interior 20. La Figura 2 tambien muestra que el deposito 22 comprende un nucleo 24 y una membrana externa 26. El nucleo 24 esta formado de una matriz que consiste en copolimero de EVA con un porcentaje de acetato de vinilo del 28 %, al que se le ha anadido una cantidad de compuesto biologicamente activo. En la presente invencion, el nucleo 24 esta cargado con etonogestrel al 54 % en peso con respecto a otros materiales del nucleo. El experto en la materia es consciente de que se pueden incorporar otras medicaciones o compuestos biologicamente activos y que se pueden considerar otras cargas. Ademas, el nucleo 24 comprende el 12 % en peso de BaSO4 como indicador radio-opaco. La membrana 26 tiene un espesor de 40 |jm aproximadamente y consiste en copolimero de EVA con un porcentaje de acetato de vinilo del 15 %. El experto en la materia es consciente de que se pueden usar otras dimensiones y composiciones de membrana, determinadas por la velocidad de liberacion deseada del compuesto activo a partir del nucleo 24. El deposito 22 tiene una longitud total de 30 mm y un diametro de 2,3 mm aproximadamente. El vastago 4 tiene una longitud total de 36 mm aproximadamente y un diametro externo de 3,2 mm aproximadamente.

La fabricacion del DIU 1 tiene lugar mediante moldeo por inyeccion de la estructura 2 en una sola pieza que incluye el vastago 4 y los brazos 6. Para ello, la estructura 2 comprende una mezcla de PE/EVA que incluye sulfato de bario en una mezcla en porcentaje en peso del 44/36/20. La presencia de sulfato de bario mejora la visibilidad a los rayos X del producto final. A continuacion se une el hilo 14 al ojo 12 mediante un enganche sencillo. Despues de formar la estructura 2, el deposito con forma cilmdrica 22 se inserta en el armazon 16 pasandolo a traves de una de las aberturas 18 y deslizandolo hacia el extremo superior 8. El deposito 22 es suficientemente flexible para permitir doblarlo ligeramente con forma de S de manera que el otro extremo del deposito 22 se pueda insertar en el extremo inferior 10 del vastago 4. El armazon 16 tambien es flexible y ayuda a la insertion del deposito 22. El deposito 22 queda ahora retenido eficazmente dentro del armazon 16 y no puede salir sin que sea manipulado por un usuario. A continuacion el DIU esta listo para su uso y se puede insertar de forma convencional en el utero de una usuaria por un facultativo medico usando un elemento de insercion por lo demas convencional.

La Figura 3 representa una segunda realization de un DIU 100 de acuerdo con la invencion en la que se usan numeros de referencia similares precedidos por un 1 para representar las mismas caracteristicas que en los sistemas de las Figuras 1 y 2. De acuerdo con la Figura 3, el DIU 100 comprende una estructura 102 que tiene un vastago 104. El vastago 104 esta formado por una bobina helicoidal 116 que tiene aberturas 118 y un espacio interior 120. La bobina 116 preferentemente esta fabricada de un metal, pero tambien puede ser un componente plastico moldeado. Los brazos 106 forman parte integral del extremo superior 108 del vastago 104 en el que se embebe la bobina 116 mediante un procedimiento de moldeo. Un extremo inferior 110 del vastago 104 tambien esta formado como moldura y esta provisto de un ojo 112 al cual esta conectado un hilo 114. Un deposito 122 esta retenido en el espacio interior 120. El deposito 122 en general puede ser identico al de las Figuras 1 y 2. La insercion del deposito 122 en el espacio interior 120 tiene lugar mediante la deformation de la bobina 116. A pesar de que el hilo 114 se representa unido al extremo inferior 110, puede ser deseable pasarlo a traves del vastago 104 para unirlo al extremo superior 108. De esta manera, la tension sobre el hilo 114 para extraer el DIU 100 no provocara el estiramiento de la bobina 116.

Las Figuras 4 y 5 representan una tercera realizacion de un DIU 200 de acuerdo con la invencion en las que se usan numeros de referencia similares precedidos por un 2 para representar las mismas caracteristicas que en los sistemas de las Figuras 1 y 2. De acuerdo con la Figura 4, el DIU 200 comprende una estructura 202 que tiene un vastago 204 formado en un armazon en dos mitades 205, 205' que tiene elementos de ajuste 209. Los ojos 212, 212' estan formados en los extremos inferiores 210, 210 de las mitades del armazon 205, 205'. Un extremo superior 208 del vastago 204 porta un par de brazos 206.

La estructura 202 se forma en un procedimiento de moldeo por inyeccion que tiene bisagras vivas 207, 207' entre las mitades del armazon 205, 205' y el extremo superior 208. Despues de la insercion de un deposito 222, las mitades del armazon 205, 205' se acoplan juntas para formar el vastago 204 como se muestra en la Figura 5. El deposito 222 queda ahora retenido en el espacio interior 220. El deposito 222 en general puede ser identico al de las Figuras 1 y 2. A continuacion se pasa el hilo 214 a traves de los ojos 212, 212' para restringir adicionalmente la abertura de las mitades del armazon 205, 205'.

En la Figura 6 se desvela una cuarta realizacion de un DIU 300 de acuerdo con la invencion en la que se usan numeros de referencia similares precedidos de un 3 para representar las mismas caracteristicas que en el sistema de las Figuras 1 y 2.

El DIU 300 generalmente es similar al de la realizacion de la Figura 1 y comprende una estructura 302 que comprende un vastago 304 con un par de brazos 306 que se extienden lateralmente conectados en su extremo superior 308. En el extremo inferior 310 del vastago 304, se suministra un ojo 312 al cual esta conectado un hilo de nailon 314. El vastago 304 esta formado como armazon 316 que tiene aberturas 318 hacia un espacio interior 320.

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Dentro del espacio interior 320 se encuentra localizado un deposito con forma cilmdrica 322. A diferencia de la realizacion de la Figura 1, el DIU 300 tambien incluye una tapa 330 que cubre la abertura 332 formada a traves del extremo superior 308. La tapa 330 tiene una superficie externa lisa que se funde con el extremo superior 308. La tapa 330 permite la insercion del deposito 322 durante la fabricacion del DIU 300. Despues de la insercion, la abertura 332 se cierra mediante la tapa 330 que se fija en su sitio mediante un procedimiento de soldadura. De forma adicional o alternativa, la tapa 330 se puede pegar a la estructura 302 usando un adhesivo adecuado o se puede sellar en caliente al mismo, o mediante cualquier otra tecnica adecuada.

La Figura 7 representa una quinta realizacion de un DIU 400 de acuerdo con la invencion en la que se usan numeros de referencia similares precedidos de un 4 para representar las mismas caracteristicas que en el sistema de las Figuras 1 y 2.

En referencia a la Figura 7, el DIU 400 tiene una estructura 402 que comprende un vastago 404 con un par de brazos 406 que se extienden lateralmente conectados a su extremo superior 408. Como en las realizaciones anteriores, el vastago 404 esta formado como armazon 416 generalmente abierto. No obstante, una parte inferior del vastago 404 esta formada como dos patas flexibles 405, 405' que tienen extremos inferiores de acoplamiento 410, 410'. Los ojos 412, 412' estan formados en los extremos inferiores 405, 405'.

La estructura 402 se forma en un procedimiento de moldeo por inyeccion y las patas 405, 405' son suficientemente flexibles de manera que se puedan separar para la insercion de un deposito 422. Despues de la insercion, las patas 405, 405' regresan a sus posiciones originales. A continuation se pasa un hilo 414 a traves de los ojos 412, 412' para restringir la abertura de las patas 405, 405' de forma que el deposito 422 queda retenido en el espacio interior 420. Las patas 405, 405' tambien pueden estar provistas de conectores de ajuste (no mostrados) en sus extremos inferiores 410, 410'.

La Figura 8 representa una sexta realizacion de un DIU 500 de acuerdo con la invencion en la que se usan numeros de referencia similares precedidos de un 5 para representar las mismas caracteristicas que en el sistema de las Figuras 1 y 2.

En referencia a la Figura 8, el DIU 500 comprende un par de brazos flexibles 506', 506 unidos y conectados juntos en sus extremos inferiores 510. Cada brazo 506', 506 porta en su extremo superior 508 un armazon abierto 516, formado integralmente con el mismo. Se forma un ojo 512 en el extremo inferior 505 para la reception de un hilo 514. Como se puede observar, un brazo 506 es mas largo que el otro 506' y ambos son suficientemente flexibles de manera que se puedan plegar juntos para la insercion del DIU en un tubo de insercion, con lo que los armazones 516 se alinean sustancialmente entre si con el tubo. Cada armazon 516 comprende un espacio interior 520 en el que queda retenido un deposito 522 como en las reivindicaciones anteriores.

La Figura 9 muestra un elemento de insercion 600 para la introduction de cualquiera de los DIU 1, 100, 200, 300, 400 y 500. El elemento de insercion 600 comprende un tubo hueco 602 de pared delgada que tiene un diametro externo de 3,9 mm y un diametro interno de 3,3 mm aproximadamente. Un elemento de regla deslizable 604 esta montado sobre el tubo 602 para ayudar al facultativo medico a colocar correctamente el dispositivo. El DIU 1 se encuentra inicialmente en una position retraida dentro del elemento de insercion con los brazos 6 solo expuestos en un primer extremo 606 del elemento de insercion 600. El hilo 14 se extiende desde un segundo extremo 608 del elemento de insercion 600, donde el facultativo lo puede sujetar. La insercion del DIU tiene lugar de una forma por lo demas convencional y no se describe con mas detalle en este documento. Los DIU de la presente invencion tambien se pueden usar con otras disposiciones de insercion en las que el DIU se proporciona al final de una vara o soporte, en vez de en el interior de un elemento tubular. Ademas, aunque los brazos 6 del DIU se muestran plegados entorno al exterior del tubo elemento de insercion en la realizacion de la Figura 9, se debe entender que tambien pueden estar plegados juntos dentro del elemento de insercion.

Asi, se ha descrito la invencion con referencia a ciertas realizaciones descritas anteriormente. Se reconocera que estas realizaciones son susceptibles a diversas modificaciones y formas alternativas bien conocidas por los expertos en la tecnica sin apartarse del alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones adjuntas. En particular, aunque todas las realizaciones se han presentado con brazos curvados que se extienden lateralmente, son posibles otras formas que incluyen, pero no estan limitadas a brazos rectos, ramificados o en bucle. De forma adicional o alternativa se pueden usar otras formas de elementos de retention para mantener el sistema dentro del utero. Por consiguiente, aunque se han descrito realizaciones especificas, estas son solo ejemplos y no limitan el alcance de la invencion.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Un sistema intrauterino (1) para la retencion de un compuesto biologicamente activo dentro del utero de un mamifero hembra, comprendiendo el sistema:

un deposito (22) del compuesto que comprende un elemento generalmente en forma de varilla en, donde el deposito tiene una forma sustancialmente estable y no se desgasta durante su uso;

un armazon sustancialmente flexible (16) que define un espacio interior (20) para la recepcion del deposito, en donde el armazon flexible y el elemento en forma de varilla interactuan para formar una estructura compuesta que tiene una mayor rigidez que el elemento en forma de varilla o el armazon solo; y

uno o mas elementos de retencion (6) para retener el armazon dentro del utero, caracterizado por que el deposito comprende un nucleo de matriz polimerica (24).
2. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el armazon comprende una abertura (332) para permitir la introduccion del deposito en el espacio interior y un elemento de cierre (330) para el cierre de la abertura.
3. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el elemento de cierre comprende un tapon sustancialmente impermeable.
4. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el elemento de cierre esta situado en un extremo anterior del armazon y un elemento de recuperacion (14) esta situado en un extremo posterior del armazon.
5. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nucleo de matriz polimerica comprende un polimero de EVA que comprende mas del 10 % de acetato de vinilo y el deposito tiene un diametro de entre 1,0 mm y 3,0 mm, preferentemente entre 1,5 mm y 3,0 mm y una longitud de entre 20 mm y 45 mm, preferentemente de 30 mm aproximadamente.
6. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el deposito comprende una estructura para controlar la velocidad que comprende una membrana que rodea al deposito, que comprende preferentemente un polimero de EVA que tiene menos del 40 %, mas preferentemente menos del 33 % y de manera mas preferente menos del 28 % de acetato de vinilo.
7. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el deposito comprende un compuesto esteroide progestogenico seleccionado del grupo que consiste en acetato de nomegestrol (NOMAc), progesterona natural, levonorgestrel, etonogestrel, didrogesterona, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, caproato de gestonorona, demegestona, promegestona, nesterona, trimegestona, noretisterona (noretindrona), acetato de noretisterona, linestrenol, acetato de etinodiol, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, gestodeno, dienogest y drospirenona.
8. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el armazon tiene una estructura abierta que permite el acceso a al menos el 50 %, preferentemente al menos el 60 % y mas preferentemente a al menos el 70 % de una superficie del deposito.
9. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el deposito comprende dos superficies terminales y el armazon cubre las dos superficies terminales para impedir la liberacion del compuesto de las mismas.
10. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el armazon comprende un vastago alargado (4) en el que esta situado el espacio interior, y los elementos de retencion comprenden brazos que se extienden lateralmente desde el vastago.
11. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademas comprende un elemento de insercion (600) que comprende un tubo hueco (602) en el que se puede recibir el armazon.
12. El sistema de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el elemento de insercion tiene un diametro externo inferior a 4,0 mm.
13. Un metodo para la formacion de un sistema intrauterino de acuerdo con la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:

la formacion de un armazon que tiene un espacio interior y una estructura abierta;

el suministro de un deposito de un compuesto biologicamente activo, teniendo el deposito una forma sustancialmente estable y que no se desgasta durante su uso y que tiene una superficie externa provista de una estructura para controlar la velocidad, en donde el deposito se forma por coextrusion de un nucleo de matriz polimerica que contiene el compuesto y una membrana para controlar la velocidad; y

la insercion del deposito en el espacio interior de manera que una parte sustancial de la superficie externa queda expuesta a traves de la estructura abierta.
14. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 13, que comprende ademas cerrar una abertura en el armazon para 5 impedir la extraccion del deposito del espacio interior.
15. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14, que comprende ademas unir un cierre al armazon para evitar la extraccion del deposito.