CN107982233A - 一种泊马度胺缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种泊马度胺缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域,本发明公开了泊马度胺的缓释片及其制备方法。本发明的缓释片包括泊马度胺、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂;其中,按照质量百分比计,泊马度胺1%~10%,疏水骨架材料50%~90%,粘合剂1%~5%,润滑剂0.5%~5%;所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯蜡和促融剂的混合物;所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种;所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。本发明的缓释片包括疏水骨架材料等,可以很好的调控药物的释放,工艺简单,有利于扩大生产。

Description

一种泊马度胺缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法,尤其涉及一种泊马度胺缓释片及其制备方法。
背景技术
2013年1月8日美国FDA批准Pomalyst(pomalidomide,泊马度胺)治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。
多发性骨髓瘤是一种血癌,主要影响老龄人群,自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计,每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤,1.071万名死于这种疾病。
Pomalyst是一种药丸,它调节人体的免疫系统,摧毁癌细胞并抑制其生长。它适宜用于先前至少已经接受过两种治疗药物,包括来那度胺(lenalidomide)和硼替佐米(bortezomib),对治疗没有应答(未能奏效)和在最后一次治疗后60天内进展(复发和难治性)的患者。Pomalyst是免疫调节剂一类的,继来那度胺和沙利度胺(thalidomide)之后第三个药物。多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”,以满足各别患者的需要,Pomalyst的获准为其它药物治疗无效的患者提供了新的选择。2012年7月,FDA曾经批准Kyprolis(carfilzomib)治疗多发性骨髓瘤。与Kyprolis相类似,Pomalyst也是通过FDA的加速审批程序获得批准,并且获得罕用药待遇。Pomalyst的安全性和有效性在一项有221名复发或难治性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中进行了评估。该试验的目的是观察经治疗后癌症完全或部分消失的患者数(客观应答率,或ORR)。患者被随机分配接受单独Pomalyst或Pomalyst加低剂量皮质类固醇地塞米松(dexamethasone)。结果显示:接受Pomalyst单一治疗的患者7.4%达到ORR。这些患者中应答时间中位数尚未得出结论(统计时依然有应答)。Pomalyst加低剂量地塞米松治疗的患者中有29.2%显示ORR,应答持续时间中位数7.4个月。Pomalyst的标签带有一个加框警示语,提醒患者和医护人员该药不可给孕妇使用,因为它可能会导致危及生命的严重出生缺陷,该药可能导致血液凝块。
由于Pomalyst对胎儿有风险,Pomalyst通过风险评估和消减计划(REMS)配发:按照REMS要求,医师与患者签署。尤其是没有怀孕而可能受孕的女性患者,需作妊娠测试和避孕,男性患者必须根据要求采取避孕措施。药房需按照REMS认证,该药只能处方给符合要求的患者。常见的副作用有抵御感染的白血细胞(中性粒细胞)减少、疲劳和虚弱、红细胞计数降低(贫血)、便秘、腹泻、血小板减少下降(血小板减少症)、上呼吸道感染、背部疼痛和发烧。
临床优势 1、Ⅱ期临床试验证明泊马度胺(2mg/d)联合地塞米松(40mg/周)对RRMM有着很好的疗效和耐受性。 2、Ⅲ期的临床试验证明了POM+LoDEX方案治疗RRMM,尤其是对来那度胺和(或)硼替佐米耐药的RRMM,有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。
缓释片指口服后在较长时间内缓慢地非恒速释放药物,其特点是药物按时间变化先多后少的持续非恒速释放。它不会像普通片那样一到体内就完全释放,这样缓释片就不会对胃肠道产生较大刺激,主要起保护作用,多所以用在局部刺激较大的药物。使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降到最小,可以减少服药次数,从而提高病人的顺应性。
骨架片是缓控释制剂的重要组成分, 指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂, 药物分散在多孔或无孔的材料中, 通过各种机制释放药物,使药物缓慢释放。在胃肠道释放过程中 ,药物与胃肠黏膜接触浓度小,有利于减少药物的毒副作用。应用于缓释骨架片中的骨架材料有亲水凝胶骨架材料,溶蚀性骨架材料,不溶性骨架材料 ,混合骨架材料几类。其中亲水凝胶骨架品种最多,居缓释控释制剂之首。其释药机制主要是溶出原理、扩散原理及溶蚀与扩散 、溶出相结合作用原理。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等)②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖和半乳糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、爪耳树胶和西黄蓍胶等)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)。混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和疏水凝胶骨架材料相互混合后制成的。常用的不溶性骨架材料有:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、甘油脂类、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。
脂肪酸甘油酯类包括单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯,是由长链脂肪酸或者油脂与甘油反应而制得。是一种非离子型的表面活性剂。其中单硬脂酸甘油酯作为粘合剂,使释药机理更加合理。在缓释片骨架材料中,尚未见到关于单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯的报道。
白蜂蜡英文名称:bees wax,是由含26~34个碳原子的脂肪醇与软脂酸形成的酯。其在栓剂中常见,蜂蜡作为油相的一种。
巴西棕榈蜡质地非常坚硬,具有极高的光泽,极易乳化,有着良好的保油性。蜡质的棕榈蜡作为载体辅料,冷凝喷雾制粒制备酒石酸泰万菌素颗粒制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种泊马度胺缓释片,不仅延缓药物泊马度胺的释放速度,使药物的释放更加稳定,提高药效,同时具有良好的体内体外相关性。
为达到上述发明目的,本发明的技术方案是:一种泊马度胺缓释片,包括:泊马度胺、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂;其中,按照质量百分比计,泊马度胺1%~10%,疏水骨架材料50%~90%,粘合剂1%~5%,润滑剂0.5%~5%;
所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯、蜡和促融剂的混合物;所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种;所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。
优选的疏水骨架材料为硬脂酸棕榈酸甘油酯、微晶纤维素、白蜂蜡、棕榈蜡和促融剂的混合物。
所述的疏水骨架材料,按照质量百分比计,各组份的含量为:微晶纤维素5%~50%,甘油酯10%~80%,蜡10%~30%,促融剂5%~10%。
所述疏水骨架材料的优选组份含量为:蜡和促融剂:微晶纤维素和甘油酯混合物的质量比为1:3。
所述的促融剂为PEG6000或PEG2000。上述技术方案中,所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30的乙醇溶液。
上述技术方案中,所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两种。
上述泊马度胺缓释片的制备方法包括以下步骤:
(1)配料称量后,将泊马度胺、甘油酯、微晶纤维素,混匀、过筛;
(2)将蜡和促融剂混合,加热熔融;
(3)将熔融液加入步骤(1)得到的混合物中,加粘合剂制成软材;
(4)将上述软材过筛制粒,干燥,用筛整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片,得到所述泊马度胺缓释片。
其中,步骤(1)所述的过筛为过80目筛;步骤(4)所述的过筛均为过30目筛。
其中,步骤(2)所述的熔融为在85℃熔融。
和现有技术相比,本发明的现有技术具有以下优点:
1.现有缓释片的方法多使用致孔剂达到缓释目的,然而吡呗地尔的释放度具有
pH敏感性,在酸性条件下溶出度高,在水中溶出度较低。使用致孔剂不能达到吡呗地尔的缓释效果。本发明所采用的技术方案,不使用致孔剂,采用硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素相配合,能够很好的解决泊马度胺的缓释问题。
2.单独使用硬脂酸棕榈酸甘油酯无法制粒,单独使用微晶纤维素药物释放太快,
无法达到缓释效果。硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素的混合使用,可以很好的调控药物的释放。
3.现有技术中,蜡经常作为打光糖衣片或者作为缓释片的薄膜包衣。本发明技
术使其作为疏水骨架材料,熔融后与甘油脂类制粒压片,能很好的调控吡呗地尔释放度。
4.本发明所述的缓释片采用药物与疏水骨架材料的混合骨架材料,克服了单一
一种材料的难以调控,测试体外释放,显示较好的缓释效果。同时,本发明的缓释片工艺简单,有利于扩大生产。
具体实施方式
下面将通过对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明内容所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1:泊马度胺缓释片的制备
称取0.5g泊马度胺, 2.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯,5g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,2.5g的蜡状熔融液(0.5g白蜂蜡,1g棕榈蜡和1gPEG6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为5%wt.)作为粘合剂(溶液用量10g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅,混匀,压片。
实施例2:泊马度胺缓释片的制备
称取0.5g泊马度胺, 5g硬脂酸棕榈酸甘油酯,2.5g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,2.5g的蜡状熔融液(0.5g白蜂蜡,1g棕榈蜡和1gPEG6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为5%wt.)作为粘合剂(溶液用量10g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅,混匀,压片。
实施例3:泊马度胺缓释片的制备
称取0.1g泊马度胺,0.5g单硬脂酸甘油酯,2.5g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,2g的蜡状熔融液(1.5g白蜂蜡和0.5gPEG2000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为2%wt.)作为粘合剂(溶液用量10g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.1g硬脂酸镁,混匀,压片。
实施例4:泊马度胺缓释片的制备
称取0.2g泊马度胺,4.8g硬脂酸棕榈酸甘油酯,0.3g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,1.5g的蜡状熔融液(0.6g棕榈蜡和0.3gPEG6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为2%wt.)作为粘合剂(溶液用量5g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.05g二氧化硅,混匀,压片。
实施例5:泊马度胺缓释片的制备
称取0.6g泊马度胺, 0.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯,0.5g单硬脂酸甘油酯,2g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,1.75g的蜡状熔融液(1g白蜂蜡,0.5g棕榈蜡和0.5gPEG6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为5%wt.)作为粘合剂(溶液用量10g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.25g硬脂酸镁和0.25g二氧化硅,混匀,压片。
实施例6:泊马度胺缓释片的制备
称取1g泊马度胺,3.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯,3g微晶纤维素,按照等量递加法混合均匀后过80目筛,1.5g的蜡状熔融液(0.7g白蜂蜡,0.3g棕榈蜡和0.5gPEG6000加乙醇在85℃熔融后干燥除去乙醇)加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中,以PVPK30的乙醇溶液(浓度为2%wt.)作为粘合剂(溶液用量25g)制软材,30目筛制粒,60℃干燥1h,30目筛整粒后,加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅,混匀,压片。

Claims (10)

1.一种泊马度胺缓释片,其特征在于,所述泊马度胺缓释片包括:泊马度胺、
疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂;其中,按照质量百分比计,泊马度胺1%~10%,疏水骨架材料50%~90%,粘合剂1%~5%,润滑剂0.5%~5%;
所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯、蜡和促融剂的混合物;所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种;所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。
2.据权利要求1所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,优选的疏水骨架材料为硬脂酸棕榈酸甘油酯、微晶纤维素、白蜂蜡、棕榈蜡和促融剂的混合物。
3.据权利要求1所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,所述疏水骨架材料按照质量百分比计,各组份的含量为:微晶纤维素5%~80%,甘油酯10%~80%,蜡10%~30%,促融剂5%~10%。
4.据权利要求3所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,所述疏水骨架材料的优选组份含量为:蜡和促融剂:微晶纤维素和甘油酯的质量比为1:3。
5.根据权利要求1所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,所述的促融剂为PEG6000或PEG2000。
6.根据权利要求1所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30的乙醇溶液。
7.根据权利要求1所述的泊马度胺缓释片,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两种。
8.一种权利要求1所述的泊马度胺缓释片的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
配料称量后,将泊马度胺、甘油酯、微晶纤维素,混匀、过筛;
将蜡和促融剂混合,加乙醇加热熔融;
将熔融液加入步骤(1)得到的混合物中,再加粘合剂制成软材;
将上述软材过筛制粒,干燥,用筛整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片,得到所述泊马度胺缓释片。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述的过筛为过80目筛;步骤(4)所述的过筛均为过30目筛。
10.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(2)所述的熔融为在85℃熔融。
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