KR20070026456A - 혈관형성을 억제하는데 유용한 카르볼린 유도체 - Google Patents

혈관형성을 억제하는데 유용한 카르볼린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 전사 후에 VEGF의 발현을 억제하는 화합물이 확인되었고, 이러한 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 가지 양태에서, VEGF 생성의 억제, 혈관형성의 억제, 및/또는 암, 당뇨 망막병증 또는 삼출성 황반 변성의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 VEGF 생성을 억제하고, 혈관형성을 억제하고/하거나 암, 당뇨 망막병증 또는 삼출성 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

혈관형성을 억제하는데 유용한 카르볼린 유도체 {CARBOLINE DERIVATIVES USEFUL IN THE INHIBITION OF ANGIOGENESIS}
본 발명은 혈관형성을 억제하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 혈관형성을 억제하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이다.
비정상적 혈관형성은 악성 장애, 허혈 장애, 염증 장애 및 면역 장애를 포함하는 다수의 질병의 발병기전에서 중요한 역할을 한다 (Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)). 이러한 장애 중 가장 잘 알려져 있는 것은 암, 삼출성 황반 변성 및 당뇨 망막병증(DR)이며, 이들 중에서 삼출성 황반 변성 및 당뇨 망막병증은 미국에서 실명의 주된 원인이다 (Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003), Clark et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2:448-459 (2003)). 지난 10년 동안, 혈관형성의 분자적 기초에 관한 이해가 상당히 깊어졌다. 혈관형성을 자극하는 다수의 사이토카인 및 성장 인자, 예를 들어 VEGF, FGF-2, PDGF, IGF-1, TGF, TNF-α, G-CSF가 확인되었다 (Ferrara et al., Nat. Med., 5(12):1359-64 (1999), Kerbel et al., Nat. Rev. Cancer, 2(10):727-39 (2002), Rofstad et al., Cancer Res., 60(17):4932-8 (2000)). 이러한 성장 인자 중에서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 혈관형성에서 중추적인 역할을 한다 (Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)).
VEGF-A로도 공지되어 있는 VEGF는 혈관 투과를 유도하고 혈관 내피 세포 증식을 촉진하는 능력에 대해 최초로 확인되었다 (Leung et al., Science, 246:1306-1309 (1989), Plouet et al., EMBO J., 8:3801-3806 (1989), Connolly et al., J. Biol. Chem., 264:20017-20024 (1989)). VEGF는 선택적 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 4개의 이소폼을 초래하는 단일 유전자에 의해 엔코딩된다 (Tischer et al., J. Biol. Chem., 266:11947-11954 (1991)). 모든 4개의 이소폼은 동일하게 유난히 길고 GC가 풍부한 5'-UTR 뿐만 아니라 다수의 RNA 안정성 결정인자를 포함하는 3'-UTR을 공유한다. 수용체 VEGFR-2 (또한, KDR 또는 Flk-1으로서 공지되어 있음) 및 VEGFR-1 (Flt1로서 이미 공지되어 있음)은 VEGF의 이량체 형태를 인식한다 (Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999), Sato et al., Annals of New York Academy of Science, 902:201-207, (2000)). 고도로 특이적인 VEGFR-2 수용체는 내피 세포상에서 발현된다. VEGFR-2 수용체에 결합하는 VEGF는 상기 수용체의 티로신 키나아제 활성을 활성화시켜서, 내피 세포 증식, 분화 및 원시 혈관 형성을 초래한다 (Shalaby et al., Nature, 376:62-66 (1995)). VEGFR-1은 디코이(decoy)로서 작용하거나 VEGFR-2를 통해 시그널링 경로를 억제함으로써 내피 세포 성장을 억제한다 (Fong et al., Nature, 376:66-70 (1995)).
30여년 전, 종양 혈관형성의 억제가 암 치료를 위한 효과적인 방법일 수 있다고 제안되었다 (Folkman, N. Engl. J. Med., 285(21):1182-6 (1971)). VEGF 및 이의 수용체는 종양 혈관형성에서, 특히 종양 성장의 초기에 중추적인 역할을 하는 것으로 입증되었다 (Hanahan et al., Cell, 86:353-364, 1996). 실제로, VEGF 발현의 증가된 수준은 원발성 종양 조직내의 미세혈관 밀도와 상호 관련되어 있다 (Gasparini et al., J. Natl. Cancer Inst., 89:139-147 (1997)). 더욱이, 증가된 수준의 VEGF 전사체가 실질적으로 모든 일반적인 고형 종양에서 발견된다 (Ferrara et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997). 일반적으로, 종양을 지닌 환자는 종양이 없는 개체와 비교하여 보다 높은 수준의 VEGF를 지니며, 혈청/혈장 중의 높은 VEGF 수준은 불량한 예후와 관련된다 (Dirix et al., Br. J. Cancer, 76:238-243 (1997)). 종양 혈관형성에서 VEGF의 역할과 일치하게, VEGF 널(null) 배아 줄기 세포는 누드 마우스에서 종양을 형성하는 능력이 급격히 감소하였다 (Carmeliet et al., Nature, 380:435-439 (1996)). 종양형성에서 VEGF의 관련에 대한 직접적 증거는 누드 마우스에 이식된 인간 이종이식편에서 VEGF에 대한 특정 항체를 사용함으로써 입증되었다 (Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993), Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)). 이러한 실험에서, 종양 성장의 억제는 항체 처리된 종양에서의 감소된 혈관 형성과 긍정적으로 상호 관련되었다. 가용성 수용체를 사용한 후속 실험은 종양 성장에서 VEGF 활성의 중요성을 실증하였고 (Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998)), 특정 항체 처리에 의한 VEGF의 비활성화가 종양 관련 신생혈관형성의 거의 완벽한 억제를 직접 초래한다는 것을 입증하였다 (Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998), Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14765-14770 (1996)).
삼출성 황반 변성 및 당뇨 망막병증에서, 전임상 실험 및 임상 실험은 VEGF의 과다 생성이 비정상적 망막 또는 맥락막 신생혈관형성에 중요함을 입증하였다 (참조: Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003)). 안내 VEGF 수준이 당뇨 망막병증 및 습성 황반 변성과 같은 질병에 걸린 환자에서 활성 망막/맥락막 신생혈관형성(CNV)과 크게 상호 관련된다는 증거가 수득되었다 (Funatsu et al., Am. J. Ophthalmol., 133(4):537-43 (2002), Lip et al., Ophthalmology, 108(4):705-10 (2001)). 또한, 트랜스제닉 마우스를 사용한 실험은 망막 색소 상피 세포 또는 광수용체 세포에서 VEGF의 과발현이 맥락막 또는 망막 신생혈관형성을 일으킴을 입증하였다 (Schwesinger et al., Am. J. Pathol., 158(3):1161-72 2001), Ohno-Matsui et al., Am. J. Pathol., 160(2):711-9 (2002)). 최근 실험에서, 중화 항체, 가용성 수용체, 수용체 길항제 또는 siRNA가 동물 모델 및 임상 현장에서 VEGF-매개된 혈관 형성을 감소시키는데 유효한 것으로 입증되었다. (Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002), Krzystolik et al., Arch. Ophathalmol., 120(3):338-46 (2002), Shen et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002), Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000), Saishin et al., J. Cell Physiol, 195(2):241-8 (2003)).
VEGF 발현은 사이토카인, 성장 인자, 스테로이드 호르몬 및 화학물질, 및 ras 또는 종양 억제 유전자 VHL과 같은 종양유전자의 활성을 조절하는 돌연변이를 포함하는 다수의 인자 및 작용제에 의해 조절된다 (Maxwell et al, Nature, 399:271-275 (1999), Rak et al., Cancer Res., 60:490-498 (2000)). 그럼에도 불 구하고, 저산소증은 VEGF 발현을 조절하기 위한 가장 중요한 생리학적 시그널이다. 저산소증은 VEGF 전사체의 전사 속도 및 안정성 둘 모두를 증가시킴으로써 향상된 VEGF 발현을 일으킨다 (Ikeda et al., J. Biol. Chem. 270:19761-19766 (1995), Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998), Levy et al., J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996)). 저산소증 유도성 인자 1α (HIF-1α)는 VEGF 프로모터에 위치하는 저산소증 반응 엘리먼트 (HRE)에 결합함으로써 저산소증을 겪는 세포에서 VEGF 유전자 발현을 증가시키는 전사 인자이다 (Liu et al., Circ. Res., 77:638-643 (1995), Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5:551-578 1999)). VEGF mRNA의 안정성은 또한 3'-UTR 중의 엘리먼트에 대한 인자들의 결합의 결과로써 크게 향상된다 (Goldberg et al., J. Biol. Cell. J. Biol. Chem., 277(16):13635-40 (2002)). 또한, VEGF 전사체의 번역 억제는 독특하게 조절된다. 저산소 조건하에서, cap-의존성 번역 개시 작용에 의해 매개되는 대부분의 세포 전사체의 번역은 크게 손상된다 (Kraggerud et al., Anticancer Res., 15:683-686 (1995)). 그러나, VEGF mRNA의 번역의 개시는 이것이 VEGF 5'UTR내의 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 통해 매개된다는 점에서 저산소 조건하에서 특이적이다 (Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998), Levy et al., J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996), Huez et al., Mol. Cell. Biol., 18:6178-6190 (1998), Akiri et al., Oncogene, 17:227-236 (1998)).
종양 성장이 신생혈관형성의 예방에 의해 억제될 수 있음을 나타내는 방대한 실험적 증거가 존재한다 (Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998), Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999)). 종양 혈관은 일반적으로 미성숙한 상태이고, 끊임없이 재형성(remodeling)을 거듭한다 (Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Carmeliet et al., Nature, 407:249-257 (2000)). 활성이고 비정상적인 혈관형성은 다양한 사이토카인, 성장 인자 및 스테로이드 호르몬을 포함하는 향혈관형성 인자 및 항-혈관형성 인자의 정상적인 균형의 붕괴의 결과이다. 종양 혈관형성의 조절의 복잡성에도 불구하고, 축적된 증거는 단일 향혈관형성 인자를 표적화하는 것이 종양 혈관형성을 억제하고 종양 성장을 억제하기에 충분할 수 있음을 나타낸다 (Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993), Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994), Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999)). 많은 혈관형성 표적중에서, VEGF 및 이의 수용체가 가장 관심을 끈다 (Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999)). 상기에서 알 수 있는 바와 같이, VEGF를 특이적으로 표적화하는 모노클로날 항체에 의한 처리는 누드 마우스에 이식된 인간 이종이식편에서 종양의 성장을 억제하였다. 후속하여, VEGF 시그널링을 불활성화시키도록 설계된 다양한 방법이 종양 모델에서 시험되었고, 암종, 육종 및 신경아교종을 포함하는 광범위한 종양 세포주에서 매우 효과적인 것으로 입증되었다 (Ferrara et al, Endocr. Rev., 18:4-25, 1997), Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993), Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994), Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999), Geng et al., Cancer Res., 61:2413-2419 (2001)). 또한, 항-VEGF 항체에 의한 VEGF의 억제는 완전히 발달된 설치류 또는 영장류에서 현저한 부작용을 일으키지 않았다 (Ryan et al, Toxicol. Pathol., 27:78-86 (1999), Ferrara et al., Nat. Med., 4:336-340 (1998)). 종합해보면, 이러한 결과는 VEGF가 종양 요법의 개발을 위한 타당한 표적임을 나타낸다. 실제로, VEGF 억제제를 사용하는 다수의 임상 실험이 진행중이다 (Matter, Drug Discovery Today, 6:1005-1024 (2001), Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)).
수 개의 향-혈관형성 인자가 삼출성 연령-관련 황반 변성의 병리에 관련되어 있지만, VEGF는 이러한 질병의 발병기전 및 발달에서 가장 중요한 것으로 여겨진다 (Witmer et al, Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003), Holash et al., Science, 284:1994-1998 (1999)). 전임상 실험 및 임상 실험으로부터의 데이터는 VEGF 단독의 차단이 질병 진행을 완화시키거나 안정화시키는데 충분함을 입증하였다 (Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002), Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002), Shen et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002), Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000, Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003)). 예를 들어, 특정 티로신 키나아제 억제제에 의한 VEGFR 시그널링의 억제는 미성숙 모델의 뮤린 망막병증에서 망막 신생혈관형성을 완전히 억제하는데 충분하다 (Ozaki H, Seo MS, Ozaki et al., Am. J. Pathol., 156(2):697-707 (2000)). 또한, 뮤린 VEGF에 대해 유도된 작은 간섭 RNA(siRNA)가 마우스 모델에서 레이저 광응고 후에 안구 신생혈관형성을 현저하게 억제한다는 것이 최근 입증되었다 (Reich et al., Mol. Vis. 30:9:210-6 (2003)). 이러한 결과는 VEGF 발현의 선택적 억제가 달성될 수 있고, 이러한 선택적 억제가 삼출성 황반 변성 및 당뇨 망막병증과 같은 안구 신생혈관 질병의 치료를 위한 이러한 방법의 확인을 제공함을 나타낸다.
다음과 같은 3가지 방법이 VEGF 활성을 억제하는데 사용되어 왔다: (1) 특정 항체, 가용성 VEGF 수용체 또는 VEGF/VEGFR 상호작용에 대한 앱태머(aptamer) 올리고를 사용함으로써 VEGF 활성을 중화시키는 방법 (Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993), Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998), Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998), Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999), Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994), Asano et al., Jpn. J. Cancer Res., 90(1):93-100 (199), Brekken et al., Cancer Res., 60(18):5117-24 (2000)); (2) 특정한 소분자(small molecule) 티로신 키나아제 억제제에 의해 VEGFR 매개된 시그널 전달을 억제하는 방법 (Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999), Wedge et al., Cancer Res., 60(4):970-5 (2000), Laird et al., Cancer Res., 60(15):4152-60 (2000)); 및 (3) 안티센스 siRNA 또는 리보자임을 사용함으로써 VEGF/VEGFR 발현을 억제하는 방법 (Reich et al., Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003), Parry et al., Nucleic Acids Res., 27:2569-2577 (1999), Ellis et al., Surgery, 120:871-878 (1996), Filleur et al., Cancer Res., 63(14):3919-22 (2003)). 이러한 방법 모두가 생체내에서 혈관형성의 현저한 억제를 나타낸다고 하더라도, 이들 모두는 현저한 제한을 지닌다. 예를 들어, 치료 단백질 (항체 및 가용성 수용체) 또는 올리고 (안티센스, siRNA 및 리보자임)는 일반적으로 비경구적 투여를 필요로 하는 불량한 투과성을 지닌 거대 분자이고, 제조 비용이 많이 든 다. 만성 안구 신생혈관형성을 치료하기 위해, 다회 주사는 비실용적일 수 있는데, 이는 망막 박리 및 절차 관련 감염과 같은 잠재적 합병증 때문이다. 더욱이, 티로신 키나아제 억제제는 제한된 특이성에 대한 잠재성을 지닌다. VEGF는 정상적인 눈 및 다른 조직에서 저수준으로 항시적으로 발현되고, 이로 인해 항체 또는 티로신 키나아제 억제제를 전신적으로 투여함으로써 VEGF 기능을 완전히 억제시키는 것은, 특히 다수가 또한 고혈압인 AMD 및 RD에 걸린 환자의 경우에 유해할 수 있다 (Giles et al., Cancer, 97(8):1920-8 (2003), Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 278(15):12605-8 (2003), Bergsland et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939), DeVore et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896).
따라서, 신규한 항-혈관형성 약물을 개발하기 위해 선도 분자를 개발하고, 특성화하고, 최적화할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는데 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌은 본 명세서에 충분히 설명된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 전사 후에 VEGF의 발현을 억제하는 화합물이 확인되고, 이러한 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 (I-a) 내지 (I-l)의 화합물을 포함하는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물이 제공되며, 이들 화합물은 VEGF 생성의 억제, 혈관형성의 억제, 및/또는 암, 당뇨 망막병증 또는 삼출성 황반 변성의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 VEGF 생성을 억제하고, 혈관형성을 억제하고/하거나 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 만성 염증, 다른 만성 염증 관련 질병 및 장애, 비만, 또는 삼출성 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 VEGF 생성의 억제가 필요한 피검체에 VEGF-발현 억제량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 VEGF 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 혈관형성 억제량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 혈관형성의 억제가 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하여 혈관형성을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 만성 염증, 다른 만성 염증 관련 질병 및 장애, 비만, 또는 삼출성 황반 변성의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태 및 그 밖의 양태는 하기 바람직한 구체예 및 상세한 설명을 참조로 하여 보다 명확히 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 특정 화합물에 의한 VEGF 발현의 억제를 도시한다.
도 2는 포스포디에스테라아제 5 (PDE-5)의 활성이 본 발명의 특정 화합물에 의해 초래되지 않음을 도시한다.
발명의 상세한 설명
혈관형성을 위한 중요한 인자인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 비정상적 상향조절은 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 만성 염증, 다른 만성 염증 관련 질병 및 장애, 비만, 또는 삼출성 황반 변성과 같은 질병 상태의 발병기전에 대한 중요한 기여 인자이다. 본 발명에 따르면, 전사 후에 VEGF의 발현을 억제하는 화합물이 확인되었고, 이러한 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 VEGF 발현의 억제에 대해 나노몰 내지 나모몰 이하(sub-nanomolar)의 활성을 나타낸다.
A. 본 발명의 화합물
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, VEGF 생성을 억제하고, 혈관형성을 억제하고/하거나 암, 당뇨 망막병증 또는 삼출성 황반 변성을 치료하는데 유용한 화합물이 제공된다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 VEGF 생성을 특이적으로 억제하며, 다른 구체예에 있어서 본 발명의 화합물은 VEGF 발현 뿐만 아니라 FGF-2와 같은 다른 혈관형성 인자의 발현도 억제한다. 이와 관련하여, 종양 성장을 억제하는 방법에서는 범-혈관형성(pan-angiogenic) 억제제가 바람직할 수 있고, 안구 신생혈관 장애의 치료를 위해서는 VEGF 특이적 억제제가 바람직할 수 있다 (Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002)).
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 키랄 센터를 포함하고, 그 자체로 라세미 혼합물 (R/S) 또는 거울상이성질적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 거울상이성질적으로 순수한 조성물에서 (R) 또는 (S) 이성질체로서 (하나의 키랄 센터가 존재하는 경우) 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (S) 이성질체이고, 단지 (S) 이성질체를 포함하는 거울상이성질적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 1개 보다 많은 키랄 센터가 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 (R,R), (R,S), (S,R), (S,S) 등의 이성질체로서 존재할 수 있다. 바람직한 화합물은 (S,S) 및 (S,R) 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "거울상이성질적으로 순수한"은 실질적으로 단일 이성질체로 구성된 조성물, 바람직하게는 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 단일 이성질체로 구성된 조성물을 의미한다.
VEGF 생성의 억제에 유용한 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 도시된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00001
상기 식에서,
X는 수소; 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 히드록실기; 할로겐; C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
A는 C 또는 N이고;
B는 C 또는 N이고, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 N이며, A가 N인 경우, B는 C이고;
R1은 히드록실기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬 티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미노기는 C1 내지 C6 알킬, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-NH-Rb; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; -C(O)-NH-Rb; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치 환되고, 추가로 알킬아미노는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 추가로 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고, 추가로 헤테로사이클기는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
Rb는 히드록실; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕 시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
R2는 수소; 히드록실; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-N(RdRd)기; -C(S)-N(RdRd)기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록실, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
Rd는 독립적으로 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기 이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rn은 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이고;
R3는 수소 또는 -C(O)-Rg이고;
Rg는 히드록실기; 아미노기 (여기서, 아미노는 C6 내지 C10 시클로알킬기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환됨); 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 포함하고 (예를 들어, R1 치환기에서), 라세미 혼합물 또는 거울상이성질적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질적으로 순수한 조성물에서 (S) 이성질체이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 일반적으로 직쇄, 분지형 또는 시클릭 형태의 포화 히드로카르빌 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로헥실, n-헵틸, 옥틸, n-옥틸 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 치환기는 C1 내지 C8, C1 내지 C6 또는 C1 내지 C4 알킬기를 포함할 수 있다. 알킬기는 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬기는 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리할로알킬일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 일반적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 선형, 분지형 또는 시클릭 알켄 라디칼을 의미하며, 이의 예로는 3-프로페닐을 포함하는 C2 내지 C8 및 C2 내지 C6 알케닐기가 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 일반적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 선형, 분지형 또는 시클릭 라디칼을 의미하며, 이의 예로는 헥스-3-인을 포함하는 C2 내지 C8 및 C2 내지 C6 알키닐기가 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 카르보시클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 아릴기의 범위에는 5개 내지 20개의 탄소 원자를 지닌 방향족 고리가 포함된다. 아릴 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 지닌 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 화합물을 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 (즉, 페난트렌) 및 나프틸 (즉, 나프탈렌) 고리 구조가 있다. 특정 구체예에서, 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 중의 하나 이상의 원자, 즉, 헤테로원자(들)이 탄소 이외의 원소인 시클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로아릴의 범위에는 O, N 및 S 헤 테로아릴 고리 구조가 포함되고, 독립적으로 선택될 수 있다. 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 지니는 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 헤테로원자, 두 개 이상의 헤테로원자, 세 개 이상의 헤테로원자 또는 네 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴 고리 구조는 다섯 개 이상의 원자, 여섯 개 이상의 원자 또는 여덟 개 이상의 원자를 함유하는 구조로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴 고리 구조의 예로는 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 디히드로-크로멘-4-오닐, 1,3-디아진, 1,2-디아진, 1,2-디아졸, 1,4-디아자나프탈렌, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인돌, 이속사졸, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소인돌릴, 옥사졸, 퓨린, 피리다진, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피롤, 퀴놀린, 퀴녹살린, 티아졸, 티오펜, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 테트라졸 및 퀴나졸린이 있다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 고리 중의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 시클릭 고리 구조를 의미한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 헤테로사이클의 범위에는 O, N 및 S 헤테로사이클 고리 구조가 포함되며, 독립적으로 선택될 수 있다. 고리 구조는 하나 이상의 고리 구조를 지닌 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 헤테로원자, 두 개 이상의 헤테로원자, 세 개 이상의 헤테로원자 또는 네 개 이상의 헤테로원자를 함유 하는 헤테로사이클기로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클기의 예로는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐 또는 테트라히드로티오피라닐 등이 있다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"은 일반적으로 구조 -C(O)-R을 지닌 기를 의미한다. 특정 구체예에서, R은 수소, 알킬, 4-모르폴리닐기 또는 티아졸아미노기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 일반적으로 구조 -O-R을 지닌 기를 의미한다. 특정 구체예에서, R은 알킬기, 예를 들어 C1 내지 C5 알킬기일 수 있다.
본 발명의 목적상, 할로 치환기는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴(astatin)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, X는 수소, 메톡시, 히드록실, 벤즈옥시 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬화물 또는 염화물일 수 있다. 다른 구체예에서, X는 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 또는 할로알킬일 수 있다.
R1은 바람직하게는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기일 수 있다. 이 경우, RO는 바람직하게는 메톡시, 벤즈옥시, C1 내지 C6 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 (예를 들어, 푸릴 또는 이미다졸), 시아노, 니트로, 트리- 플루오로 메틸 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 메톡시, 벤즈옥시, 이소-부틸 또는 할로겐, 더욱더 바람직하게는 메톡시, 이소-부틸, 브롬화물 또는 염화물일 수 있다. 또한, R1은 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클, 예를 들어 피리디닐기, 티오펜기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 및 티아졸기 디히드로-크로멘-4-오닐기, 1H-이소인돌릴기, 또는 벤조디옥솔기일 수 있다.
R2는 바람직하게는 -CH2-푸릴기, 피리미딜기 또는 -C(O)O-Rd 기일 수 있다. 이 경우, Rd는 바람직하게는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 하나 이상의 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C5 내지 C6 아릴일 수 있다.
바람직한 R1 치환기는 또한 하기 열거된 기들을 포함하며, 여기서 *는 카르볼린 스캐폴드 분자에 대한 결합을 나타낸다:
Figure 112006074009965-PCT00002
Figure 112006074009965-PCT00003
Figure 112006074009965-PCT00004
그 밖의 바람직한 R1 치환기는 또한 하기 열거된 기들을 포함하며, 여기서 *는 카르볼린 스캐폴드 분자에 대한 결합을 나타낸다:
Figure 112006074009965-PCT00005
Figure 112006074009965-PCT00006
Figure 112006074009965-PCT00007
Figure 112006074009965-PCT00008
Figure 112006074009965-PCT00009
바람직한 R2 치환기는 또한 하기 열거된 기들을 포함하며, 여기서 *는 카르볼린 스캐폴드 분자에 대한 결합을 나타낸다:
Figure 112006074009965-PCT00010
Figure 112006074009965-PCT00011
Figure 112006074009965-PCT00012
그 밖의 바람직한 R2 치환기는 또한 하기 열거된 기들을 포함하며, 여기서 *는 카르볼린 스캐폴드 분자에 대한 결합을 나타낸다:
Figure 112006074009965-PCT00013
Figure 112006074009965-PCT00014
Figure 112006074009965-PCT00015
바람직한 R3 치환기는 또한 하기 열거된 기들을 포함하며, 여기서 *는 카르볼린 스캐폴드 분자에 대한 결합을 나타낸다:
Figure 112006074009965-PCT00016
화학식 (I)에 속하는 화합물의 바람직한 부류는 하기 도시된 화학식 (I-a)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00017
상기 식에서, X, R1 및 R2는 앞서 기재된 화학식 (I) 및 바람직한 구체예와 관련하여 기술된 바와 같이 정의된다.
화학식 (I)에 속하는 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 하기 도시된 화학식 (I-b)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00018
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
R2는 화학식 (I)과 관련하여 상기 기술된 바와 같고;
RO는 화학식 (I)과 관련하여 상기 기술된 바와 같고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)에 속하는 화합물의 다른 바람직한 부류는 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00019
화학식 (I-c) 내지 (I-i)의 화합물의 치환기 X 및 R1, Rc, Rd 및 Re는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 것으로 이해된다.
다른 구체예에서, VEGF 생성의 억제에 유용한 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 도시된 바와 같은 화학식 (I-i) 내지 (I-l)의 화합물을 포함한다. 화학식 (I-j) 내지 (I-l)의 구체에에서, 치환기 X, R1, R2, R3 등은 화학식 (I) 뿐만 아니라 화학식 (I-a) 내지 (I-i)에서와 같이 정의된다.
Figure 112006074009965-PCT00020
또한, 본 발명의 범위에는 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 칼트레이트(calthrate), 다형체(polymorph), 라세미체 및 입체이성질체가 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, VEGF 생성의 억제에 유용한 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 도시된 화학식 (I-l)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00021
상기 식에서,
X는 수소; 히드록실기; 할로겐; C1-C4 알킬; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
R1은 히드록실기; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, C6 내지 C8 아릴기는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환됨); 헤테 로사이클기; 헤테로아릴기; 및 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
RO는 할로겐; 하나 이상의 할로겐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 아미노알킬기; 아세트아미드기; 이미다졸기; 또는 ORa이고;
Ra는 수소; 헤테로사이클기 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 -C(O)O-Rb이고;
Rb는 C1 내지 C4 알킬기이고;
R2는 수소; 히드록실; 헤테로아릴기; 알콕시, 히드록실, 헤테로아릴 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)NH-Rd기; -C(S)NH-Rd기; -S(O2)-Re기; 또는 (1S)-이소프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르이고;
Rc는 수소; 4-모르폴리닐기; 티아졸아미노기; -C(O)CH3기로 치환되거나 비치환된 피페라지닐기; 할로겐, 알콕시 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이고;
Rd는 수소; 벤질기; 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C5 알킬, -C(O)ORe 또는 ORe로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
Re는 수소; 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기; 또는 C6 내지 C8 아릴기이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구체예에서, 하기 화학식 (II) 및 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure 112006074009965-PCT00022
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)과 관련하여 기술된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 목적상, X, R1, R2, RO, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re를 포함하는 하나 이상의 작용기가 화학식 (I-a) 내지 (I-k)를 포함하는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 분자내로 포함되는 경우, 기재된 화학식 내의 임의의 위치에 존재하는 각각의 작용기는 독립적으로 선택될 수 있으며, 적절한 경우 독립적으로 치환될 수 있다. 또한, 보다 일반적인 치환기가 본 발명의 분자내의 임의의 위치에 대해 설명되어 있는 경우, 이러한 일반적인 치환기는 보다 특정한 치환기로 대체될 수 있고, 이렇게 생성 된 분자는 본 발명의 분자의 범위내에 속하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112006074009965-PCT00023
Figure 112006074009965-PCT00024
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Figure 112006074009965-PCT00094
Figure 112006074009965-PCT00095
특정 구체예에서, 바람직한 화합물은 실시예 2에 기술된 VEGF ELISA 검정에서 EC50이 약 2μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 2μM 내지 약 0.04μM (200nM 내지 40nM), 더욱 바람직하게는 약 0.04μM 내지 약 0.008μM (40nM 내지 8nM), 더욱 바람직하게는 약 0.008μM 미만 (< 8nM)인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 화합물은 화합물 번호 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 17, 23, 25, 81, 102, 112, 140, 328, 329, 330, 331, 332, 355, 816, 817, 818, 823, 824, 825, 830, 831, 832, 837, 838, 841, 842, 843 및 이들의 위치이성질체이다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 라세미 혼합물을 형성하고, 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질적으로 순수한 조성물에서 (R), (S), (R,R), (S,S), (R,S), (S,R) 이성질체이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 거울상이성 질적으로 순수한 조성물에서 (S) 이성질체이다.
상기 화합물들은 단지 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 예들을 제공하기 위해 나열된 것이다. 본 명세서의 기재를 기초로 하여, 당업자는 본 명세서에 상술된 방법에 유용한 청구된 발명의 범위에 속하는 것으로 의도되는 다른 화합물을 인식할 것이다.
B. 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다. 더욱 상세하게는, 반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 반응식 Ia는 R2가 -CH2-푸라닐기인 경우 반응식 I과 함께 사용될 수 있다. 또한, R2가 수소 또는 히드록실인 비대칭적 합성의 경우, 반응식 Ib가 사용될 수 있다.
반응식 I
Figure 112006074009965-PCT00096
반응식 Ia
Figure 112006074009965-PCT00097
반응식 Ib
Figure 112006074009965-PCT00098
하기 반응식 II는 화학식 I-h의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다:
반응식 II
Figure 112006074009965-PCT00099
하기 반응식 IIIa 또는 IIIb는 화학식 I-i의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다:
반응식 IIIa
Figure 112006074009965-PCT00100
참고문헌: Chem. Pharm. Bull. 1987, 4700.
반응식 IIIb
Figure 112006074009965-PCT00101
참고문헌: Magid Abou-Gharbia et al, J. Med. Chem. 1987, 30, 1818.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 거울상이성질적으로 순수한 조성물로 분해될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 혼합물의 직접 결정화에 의해, 거울상이성질체의 부분입체이성질체 염 형성에 의해, 부분입체이성질체의 형성 및 분리에 의해, 또는 효소적 분해에 의해 분해될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 IV에 예시된 방식과 유사한 방식으로, 예를 들어 (S) 이성질체를 수득하기 위해서는 N-아세틸-L-페닐알라닌을 사용하고, (R) 이성질체를 수득하기 위해서는 N-아세틸-D-페닐알라닌을 사용하여 결정화를 통해 분해될 수 있다:
반응식 IV
Figure 112006074009965-PCT00102
특정 구체예에서, 화학식 I의 바람직한 화합물을 제조하기 위한 반응식 I의 예시적 방법은 하기 절차-I에 기술된 바와 같이 유리 아민 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응 생성물/중간체를 형성하는 것을 포함한다:
절차-I
Figure 112006074009965-PCT00103
한 가지 구체예에서, 절차-I은 요망되는 알데히드 (II)를 0.1N 황산 중의 5-치환된 트립타민.HCl (I)의 현탁액에 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 그 후, 용액을 반응이 완결되기 충분할 때까지, 예를 들어 약 15분 내지 약 20시간 동안 밀폐된 반응 용기에서 약 110℃ 내지 120℃에서 교반할 수 있다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각할 수 있고, 침전된 염을 여과할 수 있다. 그 후, 여과된 잔류물을 에테르, EtOAc 또는 DCM과 DMF의 혼합물로 세척하고, 건조하여 산염으로서 생성물 (III)를 제공할 수 있다. 또한, 요망되는 알데히드 (II)를 아세트산 중의 5-치환된 트립타민.HCl (I)의 현탁액에 첨가하고, 반응이 충분히 완결될 때까지, 예를 들어 약 15분 내지 약 20시간 동안 환류시킬 수 있다. 반응이 완결 된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각할 수 있고, 산염을 여과할 수 있다. 그 후, 여과된 잔류물을 아세트산으로 세척한 후, DCM으로 세척하고, 건조하여 산염으로서 생성물 (III)를 제공할 수 있다. 유리 아민 (III)은 EtOAc로 추출하고 수성 암모늄 히드록시드 또는 1M 수성 소듐 히드록시드로 세척함으로써 수득할 수 있다.
그 후, 유리 아민 또는 이의 염을 화학식 I의 다른 바람직한 화합물, 예를 들어 카르바메이트 유사체 (화학식 I-c, 절차-II), N-아세틸 유사체를 포함하는 아미드 유사체 (화학식 I-c, 절차-IIIa 및 절차-IIIb), 우레아 및 티오우레아 유사체 (화학식 I-e 및 I-f, 각각 절차-IV 및 절차-V), 설폭시드 유사체 (화학식 I-g, 절차-VI) 및 피리미딘 유사체 (절차-VIII)를 형성하기 위해 사용할 수 있다.
더욱 특히, 하기 절차-II를 유리 아민 (III)의 카르바메이트 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-II
Figure 112006074009965-PCT00104
절차-II에 따르면, 디이소프로필에틸아민 (DIEA)을 디클로로메탄 (DCM) 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가한 후, 치환된 클로로포르메이트를 서서히 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 내지 20시간 동안 교반할 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
하기 절차-IIIa를 유리 아민 (III)의 아미드 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다;
절차-IIIa
Figure 112006074009965-PCT00105
절차-IIIa에 따르면, R2-산 및 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC)의 15분간 미리 교반시킨 혼합물을 DCM 및 DIEA 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반할 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
또한, 하기 절차-IIIb를 유리 아민의 N-아세틸 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-IIIb
Figure 112006074009965-PCT00106
절차-IIIb에 따르면, 피리딘을 DCM 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가한 후, 아세트산 무수물을 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 약 8시간 내지 20시간 동안 교반할 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 절차-IV를 유리 아민 (III)의 우레아 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-IV
Figure 112006074009965-PCT00107
절차-IV에 따르면, DIEA 및 R2-이소시아네이트를 DCM 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류시킬 수 있다. 그 후, 용매를 증발시킬 수 있고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
하기 절차 V를 유리 아민 (III)의 티오우레아 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-V
Figure 112006074009965-PCT00108
절차-V에 따르면, DIEA 및 R2-이소티오시아네이트를 DCM 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류시킬 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
하기 절차-VI를 유리 아민 (III)의 설포닐 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-VI
Figure 112006074009965-PCT00109
절차-VI에 따르면, DIEA 및 R2-설포닐클로라이드를 DCM 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반할 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
하기 절차-VII를 유리 아민 (III)의 피리미딘 유사체 또는 이들의 염을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
절차-VII
Figure 112006074009965-PCT00110
절차-VII에 따르면, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 트리에틸아민 및 2-브 로모피리미딘을 DCM 중의 유리 아민 (III) 또는 이의 산염에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 약 120℃로 가열할 수 있다. 그 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제할 수 있다.
이러한 반응 방법 및 그 밖의 반응 방법은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이러한 반응식 및 절차에 대한 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명은 특히 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 의해 제한되지 않는다.
C. 본 발명의 방법
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 VEGF 생성을 억제하고, 혈관형성을 억제하고/하거나 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 만성 염증, 다른 만성 염증 관련 질병 및 장애, 비만, 또는 삼출성 황반 변성을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 VEGF-발현 억제량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 VEGF 생성을 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하여 VEGF 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 혈관형성 억제량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 혈관형성을 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하여 혈관형성을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 만성 염증, 다른 만성 염증 관련 질병 및 장애, 비만, 또는 삼출성 황반 변성을 치료할 필요가 있는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 상기 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
이론에 의해 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 방법은 VEGF의 활성을 조절하는 메커니즘의 조합을 통해 작용하는 것으로 믿어진다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 (S) 이성질체이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물(들)은 당 분야에 공지된 임의의 약물 전달 경로를 통해 피검체에 투여될 수 있다. 특정한 예시적 투여 경로는 구강, 안구(ocular), 직장, 볼, 국소, 비강, 눈(ophthalmic), 피하, 근내, 정맥내 (볼루스 및 주입), 뇌내, 경피 및 폐를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "VEGF-억제량", "혈관형성 억제량" 및 "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 질환을 치료, 완화 또는 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 의미한다. 효과는 예를 들어 하기 실시예에 기재된 검정에 의해 검출될 수 있다. 피검체를 위한 정확한 유효량은 피검체의 체중, 크기 및 건강; 질환의 특성 및 정도; 및 투여용으로 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 좌우된다. 주어진 경우에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단에 속하는 정례적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 예를 들어 신생물 세포의 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 먼저 평가될 수 있다. 또한, 동물 모델은 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 그 후, 이러한 정보는 사람에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%를 치사시키는 용량)은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 치료적 효과 및 독성 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 ED50/LD50 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 실험으로부터 수득된 데이터는 사람에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 설정하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물에 함유된 용량은 독성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않으며 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위에 속하는 것이 바람직하다. 용량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 달라질 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물(들)과 관련하여 관찰되는 농도-생물학적 효과 관계는 약 0.1㎍/ml 내지 약 100㎍/ml, 바람직하게는 약 5㎍/ml 내지 약 50㎍/ml, 더욱 바람직하게는 5㎍/ml 내지 약 10㎍/ml의 범위의 최초 표적 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 본 발명의 화합물은 투여 경로에 따라 0.1㎍ 내지 100,000mg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 투여량 및 전달 방법에 대한 안내는 기존의 문헌에 제공되어 있으며, 일반적으로 당 분야의 의사들이 입수할 수 있다. 일반적으로, 용량은 체중이 약 40 내지 약 100kg인 환자에 대해 단일, 분할 또는 연속 용량 (이러한 용량은 상기 체중 범위를 벗어나는 환자, 특히 40kg 이하의 소아에 대해 조정될 수 있음)으로 약 1mg/일 내지 약 10g/일, 또는 약 0.1g 내지 약 3g/일, 또는 약 0.3g 내지 약 3g/일, 또는 약 0.5g 내지 약 2g/일의 범위이다.
정확한 투여량은 치료를 필요로 하는 피검체에 대한 인자들을 고려하여 의사에 의해 결정된다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)을 제공하거나 요망되는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 고려될 수 있는 인자들로는 질병 상태의 중증도, 피검체의 전반적인 건강, 연령, 체중 및 피검체의 성별, 규정식, 투여 시간 및 빈도, 약물 병용(들), 반응 감수성 및 요법에 대한 내성/반응이 있다. 장기 작용성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3일 내지 4일 마다, 매주 또는 2주에 1회씩 투여될 수 있다.
D. 본 발명의 화합물의 대사물
본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물이 또한 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 생성물은 예를 들어 주로 효소 작용으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유류 조직 또는 포유류와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5mg/kg 이상)으로 포유류, 예를 들어 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 사람에게 투 여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 동안 유지시키고 (전형적으로 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 상기 화합물의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이러한 생성물은 용이하게 단리되는데, 이는 이들이 표지되어 있기 때문이다 (다른 것들은 대사물에 남아있는 겨합 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 실험과 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 전환 생성물은 이들 생성물이 고유의 생물학적 활성을 지니지 않는다고 하더라도 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한은 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단적 검정에서 유용하다.
E. 본 발명의 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 순수하게 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 약제학적 조성물로서 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 특정 투여 방식 및 투여량 형태에 따라 담체, 용매, 안정화제, 보조제, 희석제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 생리적으로 적합한 pH를 달성하도록 제형화될 수 있고, 제형 및 투여 경로에 따라 pH가 약 3 내지 약 11, 바람직하게는 약 3 내지 약 7일 수 있다. 또 다른 구체예에서, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0의 범위로 조정되는 것이 바람직할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 임의로, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물들의 배합물을 포함하거나, 암, 당뇨 망막병증 또는 삼출성 황반 변성의 치료에 유용한 제 2 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형, 에를 들어 비경구 또는 경구 투여용 제형은 가장 전형적으로 고체, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액이고, 폐 투여를 위한 흡입성 제형은 일반적으로 액체 또는 분말이며, 분말 제형이 일반적으로 바람직하다. 또한, 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 투여 전에 생리적으로 적합한 용매로 재구성되는 동결건조된 고형물로서 제형화될 수 있다. 대안적인 본 발명의 약제학적 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로서 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 투여를 위한 부형제를 의미한다. 이러한 용어는 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 약제학적 부형제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 부분적으로는 투여되는 특정 조성물 뿐만 아니라 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 결정된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 광범위하게 다양한 적합한 제형이 존재한다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences).
적합한 부형제는 커다랗고 서서히 대사되는 거대분자, 예를 들어 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체 및 비활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적 부형제로는 산화방 지제, 예를 들어 아스코르브산; 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA; 탄수화물, 예를 들어 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산; 액체, 예를 들어 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올; 습윤제 또는 에멀젼화제; pH 완충 물질 등이 있다. 또한, 리포솜이 약제학적으로 허용되는 부형제의 정의에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어 경구용으로 의도되는 경우, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 비수성 용액, 분산성 분말 또는 과립 (미분화된 입자 또는 나노입자를 포함함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 풍미가 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제와 함께 사용하기에 특히 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 붕해제, 예를 들어 크로스카르멜로오스 나트륨, 가교된 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지 된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 활성 성분이 비수성 또는 오일 매질, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 현탁액을 제조하기에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 부형제의 첨가에 의한 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로서 제형화될 수 있다.
현탁액과 관련하여 사용하기에 적합한 부형제로는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아, 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 및 헥시톨 안하이드라이드 (예 를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트); 및 증점제, 예를 들어 카르보머, 비즈왁스(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올이 있다. 또한, 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들어 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스(arachis) 오일, 광유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제로는 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 및 검 트라가칸트; 천연 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 에스테르 또는 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르; 헥시톨 안하이드라이드, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 디옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 시럽 및 엘릭서가 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 에멀젼 또는 유질성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 담체 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,2-프로판-디올 중의 용액일 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 실질적으로 물에 불용성이고, 대부분의 약제학적으로 허용되는 양성자성 용매 및 식물성 오일에 난용성이다. 그러나, 이러한 화합물은 중간 사슬 지방산 (예를 들어, 카프릴산 및 카프르산) 또는 트리글리세리드에 일반적으로 가용성이고, 중간 사슬 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르에서 높은 용해도를 지닌다. 또한, 전달을 위해 화합물을 보다 적합하게 만드는 (예를 들어, 용해도, 생체활성, 감칠맛을 증가시키고, 유해 반응 등을 감소시킴) 화학적 또는 생화학적 부분의 치환 또는 첨가, 예를 들어 에스테르화, 당화, 페길화 등에 의해 개질시킨 화합물이 본 발명에서 고려된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 저용해도 화합물에 대해 적합한 지질-기재 제형으로 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지질-기재 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을, 중간 사슬 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 식용 지방산, 예를 들어 카프릴산 및 카프르 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들어 폴리옥실 40 수소화된 피마자유로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 시클로덱스트린이 수용해도 향상제로서 첨가될 수 있다. 바람직한 시클로덱스트린으로는 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체가 있다. 특히 바람직한 시클로덱스트린 용해도 향상제는 시클로프로필-β-시클로덱스트린 (HPBC)이고, 이는 본 발명의 화합물의 수용해도 특성을 추가로 개선시키기 위해 상기 기재된 조성물 중 어느 하나에 첨가될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 조성물은 0.1% 내지 20%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 1% 내지 15% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 더욱더 바람직하게는 2.5% 내지 10%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 사용되는 용해도 향상제의 양은 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양에 좌우된다.
I. 병용 요법
치료가 필요한 환자에 대한 동시 투여 또는 순차 투여용으로 의도되는 단일 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 임의의 본 발명의 화합물을, 화합물을 포함하는 암의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하는 것이 또한 가능하다. 순차적으로 투여되는 경우, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 상이한 경로에 의해 투여하는 것이 가능하다.
당업자는 다양한 활성 성분이 본 발명의 화합물과 병용하여 투여될 수 있으 며, 이는 본 발명의 화합물의 VEGF-억제 활성 및/또는 항-혈관형성 활성을 증강시키거나 상승적으로 향상시키는 작용을 할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 활성 성분들의 복합물은 (1) 동시-제형화되어 투여되거나, 복합 제형으로 동시에 전달될 수 있거나; (2) 별개의 제형으로서 교대로 또는 병렬적으로 전달될 수 있거나; (3) 당 분야에 공지된 임의의 다른 병용 요법에 의해 전달될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 본 발명의 방법은 활성 성분들을 순차적으로, 예를 들어 별개의 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 알약 또는 캡슐로, 또는 별개의 시린지 중의 상이한 주사에 의해 투여하거나 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 동시 요법의 경우에는 둘 이상의 활성 성분들의 유효 투여량이 함께 투여된다. 간헐적 병용 요법의 다양한 순서가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 본 발명에 관한 실험은 물론 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 당업자의 지식 범위에 속하는 이미 공지되어 있거나 앞으로 개발될 본 발명의 변형은 본 명세서에 기재되고 이하 청구되어 있는 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명은 본 발명을 보다 충분히 예시하기 위해 제공되지만 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 하기 비제한적 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기술된다. 실시예는 본 발명의 특정 화합물의 제조 및 시험관내 및/또 는 생체내에서의 이러한 화합물의 시험을 예시한다. 당업자는 이러한 실시예에 기재된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 본 발명자들에 의해 기재된 기술을 나타내며, 그 자체로 본 발명의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성한다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 본 명세서의 기재에 비추어 개시된 특정 방법에서 다수의 변화가 이루어질 수 있음을 인식할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 제조
상기 섹션 B에 기술된 반응식 및 절차를 사용하여, 다음과 같이 본 발명의 특정 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 그 밖의 바람직한 화합물, 예를 들어 하기 표 5에 기재된 화합물이 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 1A - 화학식 I의 화합물, 반응식 I
화학식 I의 특정 화합물을 절차 I에 따라 제조된 유리 아민 생성물/중간체 또는 이들의 염을 사용하여 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 예로서, 특정한 유리 아민 (III) 또는 이들의 염을 절차 I을 사용하여 제조하였다. 하기 표 4는 특정한 유리 아민 (III) 또는 이들의 염인 중간체 1 내지 11을 예시한다:
표 4
Figure 112006074009965-PCT00111
중간체-1:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (5.8g, 25mmol), p-아니스알데히드 (6.13ml, 50mmol) 및 0.1N 황산 (60ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.1g, 59%). ES-MS: 313 (M+H)+. 또한, 이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (20g, 86.5mmol), p-아니스알데히드 (15.9ml, 130mmol) 및 아세트산 (250ml)을 사용하여 절차-IB에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (25.8g, 79%). ES-MS: 313 (M+H)+.
중간체-2:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (116mg, 0.5mmol), 2,3-디플루오로 벤즈알데히드 (109μl, 1mmol) 및 0.1N 황산 (2ml)를 사용하여 절차-I에 의해 제조 함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (158mg, 75%). ES-MS: 319 (M+H)+
중간체-3:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (462mg, 2mmol), 4-클로로 벤즈알데히드 (562mg, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (825mg, 99%). ES-MS: 317 (M+H)+
중간체-4:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (462mg, 2mmol), 4-시아노 벤즈알데히드 (525mg, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (810mg, 100%). ES-MS: 308 (M+H)+
중간체-5:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (374mg, 1.5mmol), 4-시아노 벤즈알데히드 (322㎕, 3mmol) 및 0.1N 황산 (4ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (250mg, 42%). ES-MS: 301 (M+H)+
중간체-6:
이러한 중간체를 5-클로로트립타민.HCl (1.15g, 5mmol), 4-이소프로필 벤즈알데히드 (1.516ml, 10mmol) 및 0.1N 황산 (12ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (628mg, 30%). ES-MS: 325 (M+H)+
중간체-7:
이러한 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (551mg, 2mmol), 4-클로로 벤즈알데히드 (562mg, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (330mg, 36%). ES-MS: 363 (M+H)+
중간체-8:
이러한 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (551mg, 2mmol), p-톨루알데히드 (471㎕, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 황산수소염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (257mg, 29%). ES-MS: 341 (M+H)+. 대안적으로, 본 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (10g, 36.3mmol), p-톨루알데히드 (6.41ml, 54.5mmol) 및 아세트산 (120ml)을 사용하여 절차-IB에 의해 제조함으로써 아세트산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (14.5g, 100%). ES-MS: 341 (M+H)+
중간체-9 (화합물 112):
이러한 생성물/중간체를 5-브로모트립타민.HCl (551mg, 2mmol), 4-이소프로필 벤즈알데히드 (606㎕, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 황산수소염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (329mg, 35%). ES-MS: 369 (M+H)+. 대안적으로, 본 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (10g, 36.3mmol), 4-이소프로필 벤즈알데히드 (8.24ml, 54.5mmol) 및 아세트산 (120ml)을 사용하여 절차-IB에 의해 제조함으로써 아세트산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (13g, 77%). ES-MS: 369 (M+H)+
중간체-10:
이러한 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (551mg, 2mmol), 3-클로로 벤즈알데히드 (453㎕, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (662mg, 72%). ES-MS: 361 (M+H)+
중간체-11:
이러한 중간체를 5-브로모트립타민.HCl (551mg, 2mmol), p-아니스알데히드 (491㎕, 4mmol) 및 0.1N 황산 (8ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 산염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (611mg, 67%). ES-MS: 357 (M+H)+
중간체-12:
아세톤 100ml 중에서 4-히드록시벤즈알데히드 (1.2g, 10.0mmol), 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (2.0g, 11.0mmol), 탄산 칼륨 (4.1g, 30.0mmol) 및 요오드화 칼륨 (170mg, 1mmol)을 배합하고, 가열 환류하며 교반시킴으로써 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 반응 중간체를 제조하였다. 모든 4-히드록시벤즈알데히드가 소비된 후 (LC/MS에 의해 48시간), 고형물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 수율은 4.1g이었다.
그 후, 중간체 12를 절차-IB에 따라 제조하였다. 따라서, 5-클로로트립타민 히드로클로라이드 (231mg, 1.0mmol)를 3ml의 빙초산 중에서 4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 (565mg, ~1.2mmol)와 배합하였다. 현탁액을 CEM 익스플로러(Explorer) 마이크로파 시스템을 사용하여 300W의 최대 출력 및 일정한 냉각을 유 지시키며 10분간 약 120℃로 가열하였다. 아세토니트릴 (2ml)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과하고, 1ml의 아세토니트릴로 세척하여 중간체 12 (6-클로로-1-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린)의 아세트산염을 수득하였다 (179mg, 34%).
그 후, 중간체 1 내지 12를 사용하여 절차 II 내지 절차 VII에 따라 하기와 같이 본 발명의 화합물을 제조하였다.
화합물 2:
본 생성물을 디클로로메탄 (70ml) 중에서 중간체-1 (3g, 9.6mmol), 에틸 클로로포르메이트 (1.37ml, 14.4mmol) 및 DIEA (2.5ml, 14.4mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.56g, 42%). ES-MS: 385 (M+H)+.
화합물 4:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-7 (72mg, 0.2mmol), 에틸 클로로포르메이트 (29㎕, 0.3mmol) 및 DIEA (52㎕, 0.3mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (37mg, 43%). ES-MS: 435 (M+H)+.
화합물 5:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-2 (50mg, 0.16mmol), 에틸 클로로포르메이트 (23㎕, 0.24mmol) 및 DIEA (42㎕, 0.24mmol)를 사용하여 절차-II 에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (25mg, 41%). ES-MS: 391 (M+H)+.
화합물 7:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-9 (74mg, 0.2mmol), 에틸 클로로포르메이트 (29㎕, 0.3mmol) 및 DIEA (52㎕, 0.3mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (34mg, 38%). ES-MS: 441 (M+H)+.
화합물 8:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-8 (72mg, 0.2mmol), 에틸 클로로포르메이트 (29㎕, 0.3mmol) 및 DIEA (52㎕, 0.3mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (39mg, 47%). ES-MS: 413 (M+H)+.
화합물 10:
본 생성물을 디클로로메탄 (300ml) 중에서 중간체-1 아세테이트 (10.5g, 28.2mmol), 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (4.74ml, 33.8mmol) 및 DIEA (9.8ml, 56.4mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (10.2g, 78%). ES-MS: 467 (M+H)+.
화합물 11:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-3 (63mg, 0.2mmol), 에틸 클로로포르메이트 (29㎕, 0.3mmol) 및 DIEA (52㎕, 0.3mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (31mg, 40%). ES-MS: 389 (M+H)+.
화합물 12:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-4 (31mg, 0.1mmol), 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (16㎕, 0.15mmol) 및 DIEA (26㎕, 0.15mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (22mg, 53%). ES-MS: 414 (M+H)+.
화합물 17:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-1 (47mg, 0.15mmol), 4-메틸페닐 클로로포르메이트 (33㎕, 0.23mmol) 및 DIEA (39㎕, 0.23mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (34mg, 51%). ES-MS: 447 (M+H)+.
화합물 23:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-5 (30mg, 0.1mmol), 에틸 클로로포르메이트 (14㎕, 0.15mmol) 및 DIEA (26㎕, 0.15mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (21mg, 56%). ES-MS: 373 (M+H)+.
화합물 25:
본 생성물을 DMF (2ml) 중에서 중간체-9 (74mg, 0.2mmol), 2-브로모피리미딘 (48mg, 0.3mmol) 및 트리에틸아민 (42㎕, 0.3mmol)를 사용하여 절차-VII에 의해 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (42mg, 47%). ES-MS: 447 (M+H)+.
화합물 102:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-9 (74mg, 0.2mmol), 아세트산 무수물 (47㎕, 0.5mmol) 및 피리딘 (41㎕, 0.5mmol)를 사용하여 절차-IIIb에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (31mg, 38%). ES-MS: 411 (M+H)+.
화합물 140:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-10 (72mg, 0.2mmol), 시클로헥실 이소시아네이트 (26㎕, 0.2mmol) 및 DIEA (37㎕, 0.21mmol)를 사용하여 절차-IV에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (51mg, 53%). ES-MS: 486 (M+H)+.
화합물 166:
본 생성물을 이의 유리 아민 중간체 (141mg, 0.5mmol), Boc-L-알라닌 (105mg, 0.6mmol), DIC (94㎕, 0.6mmol), DIEA (105㎕, 0.6mmol) 및 디클로로메탄 (4ml)을 사용하여 절차-IIIa에 의해 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (105mg, 46%). ES-MS: 420 (M+H)+.
화합물 225:
본 생성물을 이의 유리 아민 중간체 (78mg, 0.2mmol), 메틸 설포닐클로라이드 (16㎕, 0.2mmol) 및 DIEA (37㎕, 0.21mmol) 및 디클로로메탄 (2ml)을 사용하여 절차-VI에 의해 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (32mg, 34%). ES-MS: 461 (M+H)+.
화합물 242:
본 생성물을 이의 유리 아민 중간체 (59mg, 0.2mmol), 시클로헥실 이소티오시아네이트 (29㎕, 0.2mmol), DIEA (35㎕, 0.2mmol) 및 디클로로메탄 (4ml)을 사용하여 절차-V에 의해 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (52mg, 60%). ES-MS: 438 (M+H)+.
화합물 279:
본 생성물을 절차-I을 사용하여 중간체 12 (6-클로로-1-[4-2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린)을 생성시킴으로써 제조하였다. 그 후, 중간체 12를 사용하여 절차-II에 의해 화합물 279 (6-클로로-1-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-1,3,4,9-테트라히드로-b-카르볼린-2-카르복실산 에틸 에스테르)를 생성시켰다.
절차-II에 따라, 중간체 12 (82mg, 0.20mmol), 에틸 클로로포르메이트 (24mg, 21㎕, 0.22mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (175㎕, 1.00mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2ml)에 용해시키고, 실온에서 15분간 교반하여 화합물 279를 형성하였다. 용매를 질소의 스트림하에서 제거하였다. 미정제 혼합물을 0.2% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 완충시킨 물 중의 아세토니트릴의 구배를 사용하는 C-18 컬럼상에서의 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 화합물 279의 TFA 염 (3.7mg, 3%)을 황색 고형물로서 단리하였다. 동일한 절차를 절차-II에 따른 다른 카르바메이트 형성 반응에 대해 적용할 수 있다.
화합물 320:
본 생성물/중간체를 5-벤질옥시 트립타민.HCl (100mg, 0.33mmol), 피리딘-3-카르복스알데히드 (62㎕, 0.66mmol) 및 0.1N 황산 (2ml)을 사용하여 절차-I에 의해 제조함으로써 황산 이수소염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (64mg, 55%). ES-MS: 356 (M+H)+
화합물 329:
본 생성물을 DMF (2ml) 중에서 중간체-11 (71mg, 0.2mmol), 2-브로모피리미딘 (48mg, 0.3mmol) 및 트리에틸아민 (42㎕, 0.3mmol)을 사용하여 절차-VII에 의해 제조함으로써 표제 화합물을 수득하였다 (41mg, 49%). ES-MS: 434 (M+H)+
화합물 330:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-6 (65mg, 0.2mmol), 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 (38㎕, 0.3mmol) 및 DIEA (70㎕, 0.4mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (34mg, 41%). ES-MS: 415 (M+H)+
화합물 332:
본 생성물을 디클로로메탄 (2ml) 중에서 중간체-7 (36mg, 0.1mmol), 4-메톡시페닐 클로로포르메이트 (22㎕, 0.15mmol) 및 DIEA (26㎕, 0.15mmol)를 사용하여 절차-II에 의해 제조함으로써 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (41mg, 81%). ES-MS: 511 (M+H)+
실시예 1B - 특정 출발 물질, 반응식 Ia
반응식 Ia를 R2가 -CH2-푸라닐기인 경우 반응식 I와 함께 사용하여 다음과 같이 출발 물질을 생성시킬 수 있다:
Figure 112006074009965-PCT00112
2-푸르알데히드 (0.05ml, 1.1eq)를 2ml의 MeOH 중의 5-클로로트립타민 (114mg, 0.586mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. NaBH4 (110mg, 5eq)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, K2CO3로 건조시켰다. 수집된 유기층을 농축시켜서 134.9mg의 점성 오일을 수득하였다 (84%).
실시예 IC - 화학식 I의 화합물, 반응식 Ib
대안적으로, 화학식 I의 특정 화합물을 하기와 같이 반응식 Ib에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006074009965-PCT00113
60ml의 CH3NO2 중의 반응 물질 A (8.05g, 35.9mmol) 및 CH3COONH4 (4.15g, 1.5eq)의 현탁액을 약 110℃에서 오일욕에서 환류시켰다. 약 30분 후, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 물 (3X100ml)에 이어 헥산 (2X50ml)으로 세척하여 미정제 인돌 생성물 B를 수득하였다. 수집된 고형물을 약 40℃에서 30분간 진공하에서 건조시켜서 6.97g의 갈색 고형물을 수득하였다 (73%).
Figure 112006074009965-PCT00114
그 후, THF (130ml) 중의 인돌 생성물 B (12.32g, 46.1mmol)의 용액을 약 -5℃에서 약 60분간 75ml의 THF 중의 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드 (11.9g, 1eq)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (200ml)으로 희석시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 정제하여 10.28g의 고형물 C를 수득하였다 (83%).
Figure 112006074009965-PCT00115
그 후, 암모늄 클로라이드 (9.9ml의 수용액 (100mg/ml), 2eq) 및 Zn (725mg, 1.2eq)을 161ml의 THF 중의 인돌 생성물 C (2.49g, 9.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 10분간 교반한 후, Zn (725mg, 1.2eq)를 첨가하였다. 30분 후, 추가의 Zn (967mg, 1.6eq)를 첨가하고, 약 2시간 동안 교반한 후, 추가의 Zn (845mg, 1.4eq)을 첨가하였다. 실온에서 약 15분간 교반한 후, Zn을 여과하고, 잔류물을 농축시키고, THF에 용해시켰다. 그 후, 생성된 용액을 p-클로로벤즈알데히드 (0.7eq)로 처리하고, 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 실리카겔상에서 정제하여 953.5mg의 요망되는 질소 생성물 D를 수득하였다.
Figure 112006074009965-PCT00116
그 후, (+)-DIP-Cl (6.93ml, 2eq, CH2Cl2 중의 85.8mg/ml)을 60ml의 디클로로메탄 중의 질소 생성물 D (350mg, 0.93mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 약 10일간 교반하고, 10% NaHCO3 (7ml) 및 10ml의 물의 혼합물로 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시키고, 실리카겔상에서 정제하여 요망되는 히드록실아민 생성물 E를 수득하였다 (>98% ee).
Figure 112006074009965-PCT00117
그 후, 물 (11.5ml), NH4Cl (2.5ml, 5eq) 및 Zn (908mg, 15eq)를 THF (28ml) 중의 히드록실아민 생성물 E (0.927mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1일간 교반하였다. 추가의 THF (10ml), NH4Cl (5ml, 10eq) 및 Zn (1.8g, 30eq)를 첨가하고, 대략 21시간 더 교반하였다. 또 다시, THF (10ml), NH4Cl (5ml, 10eq) 및 Zn (1.8g, 30eq)를 첨가하고, 대략 20시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MC로 세척하였다. 수집된 디클로로메탄층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜서, 베타-카르볼린의 붕소 착물을 수득하였다. 이러한 생성물을 20ml의 THF에 용해시켰다. 이러한 용액을 미리 팩킹시킨 양이온 교환 수지 (MeOH 및 THF로 미리 컨디셔닝(conditioning)됨)내로 로딩시키고, THF로 세척하였다. 합쳐진 THF 용액을 농축시켜서 390mg의 유리 아민을 수득하였다. 그 후, 고형물을 에테르 및 헥산으로 연속적으로 세척하여 130mg의 거울상이성질적으로 순수한 화합물 F를 수득하였다.
실시예 1D- 화학식 I의 화합물, 반응식 II
화학식 I-h의 화합물을 하기와 같이 반응식 II에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006074009965-PCT00118
p-아니스알데히드 (2.16g, 15.9mmol, 1.93ml)을 실온에서 100ml의 아세트산 중의 5-브로모트립토판 A (3g, 10.6mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실리콘 오일욕에서 약 125℃에서 가열 환류시키고, 이러한 온도에서 약 3시간 20분간 유지시켰다. 생성된 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로메탄, 디에틸 에테르 및 헥산으로 분쇄시켜서 분말형 갈색 고형물을 수득하였다. 중간체 생성물 B의 아세트산염을 수집하고, 헥산으로 3회 세척하였다.
중간체 생성물 B를 2ml의 디클로로메탄에 현탁시키고 (70mg, 0.174mmol), 트리에틸아민 (52.8mg, 0.522mmol), 5-메틸-2-아미노티아졸 (37.6mg, 0.26mmol) 및 PyBOP (135.8mg, 0.26mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 K2CO3로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 정제하여 8.1mg의 요망되는 아미드 C를 수득하였다. LCMS [MH+] 498, Rt = 2.54.
실시예 1E - 화학식 I의 화합물, 반응식 III
화학식 I-i의 화합물을 하기와 같이 반응식 III에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006074009965-PCT00119
트립토판 A (1.0g, 5.0mmol) 및 3-메톡시벤즈알데히드 (670㎕, 5.5mmol)를 아세토니트릴 (100ml)에 현탁/용해시키고, 진한 황산 (100㎕)을 첨가하였다. 반응물을 모든 알데히드가 소모될 때까지 가열 환류시켰다 (하룻밤). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 5ml의 에탄올에 용해시켰다. 생성물을 에테르로 침전시키고, 여과하고, 10ml의 에테르로 세척하였다. 요망되는 β-카르볼린 생성물/중간체 B (1-(3-메톡시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-카르복실산)을 베이지색 고형물로서 단리하였다 (1.2g, 76%). LC/MS RT = 2.33분. M/Z+ 323, 100%.
그 후, β-카르볼린 생성물/중간체 B (200mg, 0.62mmol)를 5ml의 무수 THF에 용해시키고, 약 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH) 용액 (1.2ml, 에테르 중의 1.0M, 1.2mmol)을 질소하에서 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 (약 10분), 반응물을 약 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 황산 나트륨 용액 (750㎕)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 약 5분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, THF (100ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 C ([1-(3-메톡시-페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-b-카르볼린-3-일]-메탄올)을 백색 고형물로서 단리하였다 (106mg, 55%). LC/MS RT = 2.25분. M/Z+ 309, 100%.
실시예 1F - 본 발명의 화합물의 화학적 분해
본 발명의 화합물을 하기와 같이 임의로 거울상이성질적으로 순수한 조성물, 바람직하게는 거울상이성질적으로 순수한 (S) 이성질체 조성물로 화학적 분해시킬 수 있다:
Figure 112006074009965-PCT00120
라세미 아민 A (18.21g, 58.2mmol)을 EtOH (1.28L) 중에서 N-아세틸-L-페닐알라닌 (12.05g, 58.2mmol)과 혼합하고, 환류시켜서 투명한 용액을 수득하였다. 그 후, 이러한 용액을 실온으로 냉각시켰다. 하룻밤 정치시킨 후, 침전된 고형물을 여과하고, EtOH (200ml)로 세척하여 염 B (16.4g)을 수득하였다. 염 B를 EtOAc (500ml)에 흡수시키고, 수성 1N NaOH (300ml x 2) 또는 NH4OH (200ml x 2)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 유리 아민 C의 S-이성질체 (7.4g)을 수득하였다. R-이성질체는 N-아세틸-D-페닐알라닌을 사용하여 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 1G - 본 발명의 추가의 예시적 화합물
추가의 비제한적 예로서, 하기 화합물 (표 5)을 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있고, 이는 당업자에 의해 인식된다.
표 5
Figure 112006074009965-PCT00121
Figure 112006074009965-PCT00122
Figure 112006074009965-PCT00123
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Figure 112006074009965-PCT00140
실시예 2: 저산소증 유도성 내인적 VEGF 발현에 대한 영향을 평가하기 위한 검정.
저산소증 유도성 내인적 VEGF 발현을 조절하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 하기와 같이 분석할 수 있다. VEGF 단백질 수준을 ELISA 검정에 의해 모니터할 수 있다 (R&D Systems). 요약하면, HeLa 세포를 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에서 저산소 조건 (질소로 균형을 맞춘 1% O2, 5% CO2)하에서 24시간 내지 48시간 동안 배양할 수 있다. 그 후, 컨디셔닝된 배지를 ELISA에 의해 검정할 수 있고, VEGF의 농도는 각각의 검정의 표준 ELISA 곡선으로부터 계산할 수 있다.
상기 기재된 ELISA 검정 및 조건을 사용하여 용량-반응 분석을 수행할 수 있다. 용량-반응 ELISA에 대한 조건은 상기 기재된 조건과 유사하였다. 일련의, 예를 들어 7개의 상이한 농도를 분석할 수 있다. 병렬적으로, VEGF 발현의 억제가 세포독성으로 인한 것이 아님을 보장하기 위해 ELISA와 동일한 조건하에서 셀 타이 터 글로(Cell Titer Glo) (Promega)를 사용하여 용량-반응 세포독성 검정을 수행할 수 있다. 용량-반응 곡선은 억제율 대 화합물의 농도를 사용하여 플로팅할 수 있고, EC50 및 CC50 값은 최대 억제율을 100%로 설정하고 최소 억제율을 0%로 설정하여 각각의 화합물에 대해 생성시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 50 미만, 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 2 미만, 더욱더 바람직하게는 0.5 미만, 더욱더 바람직하게는 0.01 미만의 EC50을 지닌다.
도 1은 저산소 조건하에서 종양 세포에서의 내인적 VEGF 생성을 억제하기 위한 본 발명의 전형적인 화합물인 화합물 번호 7의 능력을 도시한다. ELISA EC50은 0.0025μM이며, 이의 CC50 (50% 세포독성)은 0.2μM 보다 크다. 일련의 본 발명의 바람직한 화합물에 대한 EC50은 하기 표 5에 제공되어 있다:
표 5
Figure 112006074009965-PCT00141
Figure 112006074009965-PCT00142
Figure 112006074009965-PCT00143
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Figure 112006074009965-PCT00164
Figure 112006074009965-PCT00165
# (S) 이성질체를 제조하고, 시험하였다.
여기서,
별표 1개, > 1μM (1000nM)
별표 2개, 0.2 내지 1μM (200nM 내지 1000nM)
별표 3개, 0.04μM 내지 0.2μM (40nM 내지 200nM)
별표 4개, 0.008μM 내지 0.04μM (8nM 내지 40nM)
별표 5개, < 0.008μM (< 8nM)
실시예 3: 본 발명의 화합물은 생체내 종양 성장 PD 모델에서 VEGF 발현 및 종양 성장을 억제한다.
또한, 본 발명의 화합물은 종양내 VEGF 수준을 평가하는 하기 약동학적 모델 에서 활성을 나타낸다. 요약하면, HT1080 세포 (사람 섬유육종 세포주)를 누드 마우스에서 피하 이식할 수 있다. 7일 후, 마우스에 7일간 요망되는 투여량 범위, 예를 들어 200mg/kg/일로 화합물을 경구 투여할 수 있다. 그 후, 종양을 마우스로부터 절제하고, 단백분해효소 억제제를 함유하는 Tris-HCl 완충액에서 균질화시켰다 (Moulder et al., Cancer Res. 61(24):8887-95 (2001)). 후속하여, 종양내 VEGF 수준을 사람 VEGF ELISA 키트 (R&D Systems)를 사용하여 측정하였다. 균질물의 단백질 농도를 바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 검정 키트를 사용하여 측정하고, 종양내 VEGF 수준을 단백질 농도에 대해 정규화시켰다.
본 발명의 바람직한 화합물은 100mm3 종양에 대해 1주일간 사용되는 경우 비히클 처리된 대조군과 비교하여 대체로 50% 이상 만큼 종양 성장을 억제한다 (데이터는 제공되지 않음).
실시예 4: 본 발명의 화합물은 PDE5의 활성에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 화합물을 포스포디에스테라아제 5 (PDE5) 활성에 대한 이의 효과를 평가하기 위해 시험하였다. PDE5 활성에 대한 효과는 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)로부터의 고효율 형광 편광 검정 (HEFP) 키트를 사용하여 측정하였다. HELP 검정은 기질로서 cGMP의 플루오레세인 표지된 유도체를 사용함으로써 PDE-5의 활성을 측정한다. PDE-5에 의해 가수분해되는 경우, 플루오레세인 표지된 cGMP 유도체는 결합 시약에 결합할 수 있다. cGMP 기질:결합 시약 복합체는 고도로 편광된 형광 상태를 초래한다.
도 2는 PDE-5 활성에 대한 본 발명의 화합물의 결과를 도시한다. 재조합 PDE5 (CalBioChem) 및 cGMP 기질을 배합한 후, 혼합물을 포지티브 대조군 (Tadalafil)의 존재 또는 부재하에서 실온에서 45분간 인큐베이션시켰다. 반응은 결합 시약의 첨가시에 멈추었다. 형광 편광을 제조업자에 의해 권고된 세팅을 사용하여 뷰룩스(Viewlux)로 측정하였다. 도 2로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 포지티브 대조군과 비교하여 PDE-5의 활성을 억제하지 않는다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 상세하게 및 개별적으로 나타난 바와 같이 동일한 정도로 참조로서 포함된다.
특정 구체예가 상기에서 상세히 설명되어 있다고 하더라도, 당업자는 다수의 변형이 본 발명의 교시내용을 벗어남이 없이 그러한 구체예에서 가능한 것으로 명백히 이해할 것이다. 이러한 모든 변형이 본 발명의 청구의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. VEGF 억제량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트(clathrate), 다형체(polymorph), 라세미체 또는 입체이성질체를 VEGF 생성을 억제시킬 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하여 피검체에서 VEGF 생성을 억제하는 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00166
    상기 식에서,
    X는 수소; 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 히드록실기; 할로겐; C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    A는 C 또는 N이고;
    B는 C 또는 N이고, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 N이며, A가 N인 경우, B는 C이고;
    R1은 히드록실기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립 적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미노기는 C1 내지 C6 알킬, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-NH-Rb; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
    Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; -C(O)-NH-Rb; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환되고, 추가로 알킬아미노는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 추가로 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고, 추가로 헤테로사이클기는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rb는 히드록실; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    R2는 수소; 히드록실; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-N(RdRd)기; -C(S)-N(RdRd)기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
    Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록실, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rd는 독립적으로 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선 택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rn은 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 -C(O)-Rg이고;
    Rg는 히드록실기; 아미노기 (여기서, 아미노는 C6 내지 C10 시클로알킬기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환됨); 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입 체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00167
  3. 제 2항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-a)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00168
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제 4항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-b)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-l)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00169
    상기 식에서,
    X는 수소; 히드록시기; 할로겐; C1-C4 알킬; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    R1은 히드록시기; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, C6 내지 C8 아릴기는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환됨); 헤테로사이클기; 헤테로아릴기; 또는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 하나 이상의 할로겐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 아미노알킬기; 아세트아미드기; 이미다졸기; 또는 ORa이고;
    Ra는 수소; 헤테로사이클기 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 -C(O)O-Rb이고;
    Rb는 C1 내지 C4 알킬기이고;
    R2는 수소; 히드록시; 헤테로아릴기; 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)NH-Rd기; -C(S)NH-Rd기; -S(O2)-Re기; 또는 (1S)-이소프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르이고;
    Rc는 수소; 4-모르폴리닐기; 티아졸아미노기; -C(O)CH3기로 치환되거나 비치환된 피페라지닐기; 할로겐, 알콕시 또는 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이고;
    Rd는 수소; 벤질기; 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C5 알킬, -C(O)ORe 또는 ORe로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    Re는 수소; 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기; 또는 C6 내지 C8 아릴기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  7. 제 6항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-l)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (I-i)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00170
  9. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-j) 또는 (I-k)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00171
  10. 혈관형성 억제량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체를 혈관형성을 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하여 피검체에서 혈관형성을 억제하는 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00172
    상기 식에서,
    X는 수소; 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 히드록실기; 할로겐; C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    A는 C 또는 N이고;
    B는 C 또는 N이고, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 N이며, A가 N인 경우, B는 C이고;
    R1은 히드록실기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미노기는 C1 내지 C6 알킬, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-NH-Rb; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
    Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; -C(O)-NH-Rb; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환되고, 추가로 알킬아미노는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 추가로 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고, 추가로 헤테로사이클기는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rb는 히드록실; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    R2는 수소; 히드록실; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-N(RdRd)기; -C(S)-N(RdRd)기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
    Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록실, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rd는 독립적으로 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내 지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rn은 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 -C(O)-Rg이고;
    Rg는 히드록실기; 아미노기 (여기서, 아미노는 C6 내지 C10 시클로알킬기 또 는 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환됨); 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 제 10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00173
  12. 제 11항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-a)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  13. 제 10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00174
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이다.
  14. 제 13항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-b)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  15. 제 10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-l)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00175
    X는 수소; 히드록시기; 할로겐; C1-C4 알킬; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    R1은 히드록시기; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, C6 내지 C8 아릴기는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환됨); 헤테로사이클기; 헤테로아릴기; 또는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 하나 이상의 할로겐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 아미노알킬기; 아세트아미드기; 이미다졸기; 또는 ORa이고;
    Ra는 수소; 헤테로사이클기 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 -C(O)O-Rb이고;
    Rb는 C1 내지 C4 알킬기이고;
    R2는 수소; 히드록시; 헤테로아릴기; 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)NH-Rd기; -C(S)NH-Rd기; -S(O2)-Re기; 또는 (1S)-이소프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르이고;
    Rc는 수소; 4-모르폴리닐기; 티아졸아미노기; -C(O)CH3기로 치환되거나 비치 환된 피페라지닐기; 할로겐, 알콕시 또는 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이고;
    Rd는 수소; 벤질기; 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C5 알킬, -C(O)ORe 또는 ORe로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    Re는 수소; 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기; 또는 C6 내지 C8 아릴기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  16. 제 15항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-l)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  17. 제 10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (I-i)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00176
    Figure 112006074009965-PCT00177
  18. 제 10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-j) 또는 (I-k)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00178
  19. 암, 당뇨 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상경화증, 비만, 만성 염증 및 삼출성 황반 변성으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료할 필요가 있는 피검체에 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하여 피검체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00179
    상기 식에서,
    X는 수소; 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 히드록실기; 할로겐; C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    A는 C 또는 N이고;
    B는 C 또는 N이고, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 N이며, A가 N인 경우, B는 C이고;
    R1은 히드록실기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미노기는 C1 내지 C6 알킬, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-NH-Rb; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
    Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; -C(O)-NH-Rb; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환되고, 추가로 알킬아미노는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 추가로 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고, 추가로 헤테로사이클기는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rb는 히드록실; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알 킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    R2는 수소; 히드록실; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-N(RdRd)기; -C(S)-N(RdRd)기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
    Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록실, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rd는 독립적으로 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rn은 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 -C(O)-Rg이고;
    Rg는 히드록실기; 아미노기 (여기서, 아미노는 C6 내지 C10 시클로알킬기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환됨); 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  20. 제 19항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00180
  21. 제 20항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-a)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00181
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이다.
  23. 제 22항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-b)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  24. 제 19항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-l)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00182
    X는 수소; 히드록시기; 할로겐; C1-C4 알킬; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    R1은 히드록시기; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, C6 내지 C8 아릴기는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환됨); 헤테로사이클기; 헤테로아릴기; 또는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 하나 이상의 할로겐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 아미노알킬기; 아세트아미드기; 이미다졸기; 또는 ORa이고;
    Ra는 수소; 헤테로사이클기 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 -C(O)O-Rb이고;
    Rb는 C1 내지 C4 알킬기이고;
    R2는 수소; 히드록시; 헤테로아릴기; 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)NH-Rd기; -C(S)NH-Rd기; -S(O2)-Re기; 또는 (1S)-이소프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르이고;
    Rc는 수소; 4-모르폴리닐기; 티아졸아미노기; -C(O)CH3기로 치환되거나 비치환된 피페라지닐기; 할로겐, 알콕시 또는 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이고;
    Rd는 수소; 벤질기; 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C5 알킬, -C(O)ORe 또는 ORe로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    Re는 수소; 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기; 또는 C6 내지 C8 아릴기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  25. 제 24항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-l)의 화합물의 (S) 이성질체인 방법.
  26. 제 19항에 있어서, 화합물이 화학식 (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (I-i)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00183
    Figure 112006074009965-PCT00184
  27. 제 19항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-j) 또는 (I-k)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00185
  28. VEGF-억제량의 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약 제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 다형체, 라세미체 또는 입체이성질체를 VEGF 생성을 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하여 피검체에서 VEGF 생성을 억제하는 방법:
    Figure 112006074009965-PCT00186
    상기 식에서,
    R1은 히드록시기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미 노기는 -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); 알킬아미노; 아세트아미드; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록시, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
    Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록시, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 알킬아미노는 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고; 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고; 헤테로사이클기는 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또 는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rb는 히드록시; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록시, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    R2는 수소; 히드록시; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기 서, 알킬기는 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-NH-Rd기; -C(S)-NH-Rd기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
    Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록시, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록시, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rd는 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알 킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록시기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rn은 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이다.
  29. 하기 화학식 (I)의 화합물의 (S) 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트를 필수 성분으로 포함하는 약제(i) 및 약제학적으로 허용되는 부형제(ii)를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00187
    상기 식에서,
    X는 수소; 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 히드록실기; 할로겐; C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    A는 C 또는 N이고;
    B는 C 또는 N이고, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 N이며, A가 N인 경우, B는 C이고;
    R1은 히드록실기; 알킬티오기, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 하나 이상의 독립 적으로 선택된 할로겐, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미노, 티오 또는 알킬티오기로 치환되거나 비치환됨); 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C10 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 시아노; 니트로; 설포닐 (여기서, 설포닐은 C1 내지 C6 알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클로 치환되거나 비치환됨); 아미노기 (여기서, 아미노기는 C1 내지 C6 알킬, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, 설포닐, 알킬설포닐, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-NH-Rb; 5원 내지 6원 헤테로사이클; 5원 내지 6원 헤테로아릴; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아미노기 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알킬기로 치환되거나 비치환되며, 이러한 C1 내지 C4 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn기; 또는 -ORa기이고;
    Ra는 수소; C2 내지 C8 알킬렌; -C(O)O-Rb기; -C(O)-NH-Rb; C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 히드록실, 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아세트아미드, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, C6 내지 C10 아릴, 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환되고, 추가로 알킬아미노는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 추가로 아세트아미드는 C1 내지 C4 알콕시, 설포닐 또는 알킬설포닐로 치환되거나 비치환되고, 추가로 헤테로사이클기는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C4 알킬, -C(O)-Rn, -C(O)O-Rn 또는 옥소기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rb는 히드록실; 아미노; 알킬아미노 (여기서, 알킬아미노는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, C1 내지 C4 알콕시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소, -C(O)O-Rn으로 치환되거나 비치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나 비치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴로 치환되거나 비치환됨); C1 내지 C4 알콕시; C2 내지 C8 알케닐; C2 내지 C8 알키닐; C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 12원 헤테로아릴; 3원 내지 12원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 독립적으로 선택된 아세트아미드, -C(O)O-Rn, 5원 내지 6원 헤테로사이클, 또는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노기 또는 알킬아미노기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬 (여기서, 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C4 알콕시, C6 내지 C10 아릴, 아미노 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 아미노 및 헤테로사이클기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬, 옥소 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    R2는 수소; 히드록실; 5원 내지 10원 헤테로아릴기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 3원 내지 10원 헤테로사이클, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6 내지 C10 아릴기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)-N(RdRd)기; -C(S)-N(RdRd)기; -C(S)-O-Re기; -S(O2)-Re기; -C(NRe)-S-Re기; 또는 -C(S)-S-Rf기이고;
    Rc는 수소; 아미노 (여기서, 아미노는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 내지 C6 알킬 또는 C6 내지 C10 아릴기에 의해 치환되거나 비치환됨); C6 내지 C10 아릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 할로알킬, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환됨); -C(O)-Rn; 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨); 5원 내지 6원 헤테로아릴; 티아졸아미노기; C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 히드록실, 또는 -C(O)O-Rn기로 치환되거나 비치환된 아미노기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rd는 독립적으로 수소; C2 내지 C8 알케닐기; C2 내지 C8 알키닐기; C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 니트로, C1 내지 C6 알킬, -C(O)O-Re 또는 -ORe로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 페닐옥시, C6 내지 C10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 C6 내지 C10 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 할로알킬기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Re는 수소; C1 내지 C6 알킬기 (여기서, 알킬기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨); 또는 C6 내지 C10 아릴기 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    Rf는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노, C6 내지 C10 아릴 또는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이며, 여기서 알콕시기는 하나 이상의 C1 내지 C4 알콕시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아릴기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐, 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 시아노 또는 C1 내지 C6 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rn은 히드록실, C1 내지 C4 알콕시, 아미노 또는 C1 내지 C6 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 -C(O)-Rg이고;
    Rg는 히드록실기; 아미노기 (여기서, 아미노는 C6 내지 C10 시클로알킬기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기로 치환되거나 비치환됨); 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클기 (여기서, 헤테로사이클기는 -C(O)-Rn기로 치환되거나 비치환됨)이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  30. 제 29항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트인 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00188
  31. 제 29항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트인 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00189
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이다.
  32. 제 29항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-l)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트인 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00190
    상기 식에서,
    X는 수소; 히드록실기; 할로겐; C1-C4 알킬; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5 알콕시이고;
    R1은 히드록실기; C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기 (여기서, C6 내지 C8 아릴기는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환됨); 헤테로사이클기; 헤테로아릴기; 또는 하나 이상의 RO기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    RO는 할로겐; 하나 이상의 할로겐기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 아미노알킬기; 아세트아미드기; 이미다졸기; 또는 ORa이고;
    Ra는 수소; 헤테로사이클기 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬; 또는 -C(O)O-Rb이고;
    Rb는 C1 내지 C4 알킬기이고;
    R2는 수소; 히드록실; 헤테로아릴기; 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 C6 내지 C8 아릴기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; -C(O)-Rc기; -C(O)O-Rd기; -C(O)NH-Rd기; -C(S)NH-Rd기; -S(O2)-Re기; 또는 (1S)-이소프로필-카르밤산 3차-부틸 에스테르이고;
    Rc는 수소; 4-모르폴리닐기; 티아졸아미노기; -C(O)CH3기로 치환되거나 비치 환된 피페라지닐기; 할로겐, 알콕시 또는 히드록실기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기이고;
    Rd는 수소; 벤질기; 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C8 알킬기; 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C5 알킬, -C(O)ORe 또는 ORe로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C8 아릴기이고;
    Re는 수소; 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6 알킬기; 또는 C6 내지 C8 아릴기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  33. 제 29항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (I-i)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트인 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00191
  34. 제 29항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-j) 또는 (I-k)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 클라트레이트인 약제학적 조성물:
    Figure 112006074009965-PCT00192
  35. 하기 화합물들 및 이들의 위치이성질체로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 지닌 화합물:
    Figure 112006074009965-PCT00193
    Figure 112006074009965-PCT00194
    Figure 112006074009965-PCT00195
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