KR20060127053A - 혈관 형성 촉진용 약학 조성물 - Google Patents

혈관 형성 촉진용 약학 조성물 Download PDF

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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 혈관 형성 촉진용 약학 조성물을 제공하며, 이는, 혈관 배양 시스템에서조차 미세순환에 영향을 끼치지 않으면서 혈관 형성 작용을 가진다.
본 발명의 혈관 형성 촉진용 약학 조성물은, 하기 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유한다:
Figure 112006050702734-PCT00003
(식 중, R은, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기 및 저급 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1-3 개의 기를 치환체로써 페닐 고리 상에 가질 수 있는 벤조일기이며; R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기; 및 R2는 페닐 저급 알킬기를 나타낸다).

Description

혈관 형성 촉진용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PROMOTING ANGIOGENESIS}
본 발명은 혈관 형성 촉진용 약학 조성물에 관련된다.
혈관 형성은, 배아 단계부터 시작되는 전신 혈관 네트워크 형성 과정으로, 혈관 내피 세포의 증식뿐 아니라, 내피 세포의 이동 및 튜브 형성, 기저막 형성 등을 포함하는 복잡한 과정을 통한 생성에 관련된다.
최근, 혈관 형성 조절 인자에 대한 연구가 발전 되어 왔으며, 그의 치료적 적용이 시도되고 있다. 종양 등의 발생은 탈조절 (dysregulataion)된 혈관 형성과 깊이 관련된다. 그 치료는 혈관 형성의 억제를 필요로 하나, 반면, 혈관 형성 촉진 치료 또한 폭 넓게 필요로 한다.
일례로, 혈관 형성 촉진인자, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 기저 섬유모세포 성장 인자 (bFBF), 간세포 성장 인자 (HGF) 등이 발견되었으며, 이러한 성장 인자 및 그 유전자를 사용함에 의해, 죽상 동맥경화증, 허혈성 심장 질환 등과 같은 혈액 순환 개선을 반드시 필요로 하는 질환의 치료 방법이 시도 및 검토되어 왔다.
그러나, 이들 성장인자는 단백질로써, 경구 투여의 어려움, 반복 투여에 의한 아나필러시스 반응, 바이러스 벡터를 사용하는 유전자 치료에서의 바이러스 안 전성 및 부종과 같은 부작용의 많은 문제가 있고, 따라서 치료제의 새로운 개발이 필요하다.
생리적 혈관 형성은, 성숙한 조직의 미세 혈관의 형성으로 인지되며, 혈관 내 압력 변화와 같은 물리적 인자에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 일례로, 혈관 확장능을 가지는 프라조신 또는 아데노신의 장기 투여는, 미세순환 중의 혈관에 대한 물리적 전단 스트레스를 증가시켜, 따라서 혈관형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Dawson, J. M., Cardiovasc. Res. 23, 913-920, 1989; 및 Ziada, A. M., Cardiovasc. Res. 18, 724-732, 1984). 그러나, 이들 화합물은 직접적 혈관 형성 촉진 작용을 가지지는 않는다.
본 발명은, 상기 문제를 해결하기 위한, 직접적 혈관 형성 촉진 작용을 가지는 약물을 제공하고자 한다.
본 발명자들은, 직접적 혈관 형성 촉진 작용을 가지는 신규한 약물 발견을 위해 열심히 연구하였다. 그 결과, 우리는, 하기 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 또는 그 염이, 혈관 확장 작용을 반영하지 않는 것으로 여겨지는 동맥환 배양 어세이에서조차 튜브 형성 및 혈관 내피 세포 이동을 촉진할 뿐 아니라, 직접적 혈관 형성 촉진 작용을 가짐을 발견하였다. 본 발명은, 상기의 지식에 따라 완성되었다.
1. 본 발명은, 하기 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유하는, 혈관 형성 촉진용 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112006050702734-PCT00001
(식 중, R은, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기 및 저급 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 기를 치환체로써 페닐 고리 상에 가질 수 있는 벤조일기이며; R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기; 및 R2는 페닐 저급 알킬기를 나타낸다).
2. 본 발명은, 피페리딘 화합물이 4-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘인, 상기한 바와 같은 혈관 형성 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
3. 본 발명은, 혈관 형성 촉진용 약학 조성물이, 혈관의 불충분한 발달 및 재생 관련 질환 및 허혈에 의해 초래되는 각종 질환을 위한 예방 또는 치료용 약물인, 상기한 바와 같은 혈관 형성 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
4. 본 발명은, 혈관의 불충분한 발달 및 재생 관련 질환 및 허혈에 의해 초래되는 각종 질환이 심근 경색, 협심증, 뇌경색, 노인성 치매 및 당뇨병 수반 각종 장기 손상인, 상기한 바와 같은 혈관 형성 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 혈관 형성 촉진용 약학 조성물에 포함된 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 또는 그 염은, JP-A-6-340627 (1994) 에 기재된 바와 같은 공지 화합물이다.
본 발명에서, 상기 화학식 (1)에 나타난 각 기는, 하기에 보다 구체적으로 기재된다.
저급 알킬기의 예로는, 1-6 개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 포함한다.
저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기의 예는, 아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸 아미노기, 프로피오닐 아미노기, 부티릴 아미노기, 이소부티릴 아미노기, 펜타노일 아미노기, t-부틸카보닐 아미노기, 헥사노일 아미노기 등과 같은, 1-6 개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기를 포함한다.
저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기 및 저급 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1-3 개의 기를 치환체로써 페닐 고리 상에 가질 수 있는 벤조일기는, 그 예로, 1-6 개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기 및, 1-6 개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1-3 개의 치환체를 페닐 고리상에 가질 수 있는 벤조일기를 포함하며, 일례로, 벤조일기, 2-메틸벤조일기, 3-에틸벤조일기, 4-n-프로필벤조일기, 2-이소프로필벤조일기, 3-n-부틸벤조일기, 4-이소부틸벤조일기, 2-t-부틸벤조일기, 3-s-부틸벤조일기, 4-n-펜틸벤조일기, 2-네오펜틸벤조일기, 3-n-헥실벤조일기, 4-이소헥실벤조일기. 2-(3-메틸펜틸)벤조일기, 2,3-디메틸벤조일기, 2,4,6-트리메틸벤조일기. 2-아미노벤조일기, 3-포르밀아미노벤조일기, 4-아세틸아미노벤조일기, 2-프로피오닐아미노벤조일기, 3-부티릴아미노벤조일기, 4-이소부티릴아미노벤조일기, 2-펜타노일아미노벤조일기, 3-t-부틸카보닐아미노벤조일기, 4-헥사노일아미노벤조일기, 2,4-디아세틸아미노벤조일기, 2,3,4-트리아세틸아미노벤조일기, 3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일기 등이다.
페닐 저급 알킬기의 예는, 그 알킬 잔기가, 1-6 개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기인 페닐알킬기를 포함하며, 예로써 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1,1-디메틸-2-페닐에틸기, 2-메틸-3-페닐프로필기 등이다.
본 발명 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 중, 염기성 기를 가지는 화합물은, 일반적인 약학 허용 산과 함께 염을 용이하게 형성한다. 그러한 산의 예는, 일례로, 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산등과 같은 무기산; 아세트산, p-톨루엔설폰산, 에탄설폰산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 주석산, 시트르산, 석신산, 벤조산 등과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 중, 산성 기를 가지는 화합물은, 일반적인 약학 허용 염기 화합물과 함께 염을 용이하게 형성한다. 그러한 염기성 화합물의 예는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.
본 발명의 피페리딘 화합물은 광학 이성질체를 포함한다.
화학식 (1)의 피페리딘 화합물 및 그 염은, 보통 일반 약학 제제 형태로 사용된다. 제제는, 충전제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제 등과 같은 부형제 또는 희석제를 통상 사용하여 제조된다. 다양한 약학 제제 형태가 치료 목적에 따라 선택 가능하며, 대표적 예는, 정제, 환제, 분말, 액체 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌제, 주사제 (액체, 현탁액 등), 연고 등을 포함한다.
정제 형태를 만들기 위해, 담체를 사용 가능하며, 일례로 부형제로써 락토스, 사카로스, 소듐 클로라이드, 글루코스, 유레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 졀정질 셀룰로스, 실리케이트 등; 결합제, 일례로 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸셀룰로스, 셀락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등: 붕해제, 일례로 건조 녹말, 소듐 알지네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토스 등; 분해 억제제, 일례로 사카로스, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일 등; 흡수 증강제, 일례로 4차 암모늄 염기, 소듐 라우릴 설페이트 등; 보습제, 일례로 글리세린, 전분 등; 흡착제, 일례로 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실리케이트 등; 윤활제, 일례로 정제 타크, 스테아르산염, 보레이트 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같다. 추가로, 정제는, 당의정, 젤라틴 캡슐화 정제, 장용성 코팅 정제 및 필름 코팅 정제 또는 2중층 정제 및 다중층 정제와 같은 통상의 코팅으로 코팅된 정제로 제조 가능하다.
환제 형태를 만들기 위해 담체를 사용 가능하며, 일례로 부형제로써 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린, 타크 등; 결합제, 일례로 아라비아 검 분말, 트라가칸쓰 검 분말, 젤라틴, 에탄올, 등; 붕해제, 일례로 라미나란, 한천 등이다.
좌제 형태를 만들기 위해, 담체를 사용 가능하며, 일례로 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르, 젤라틴, 반(semi)합성 글리세라이드 등이다.
캡슐은, 상기 예시한 각종 담체와 본 발명의 화합물을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐 내로, 통상의 캡슐화 방법으로 충전하여 제조 가능하다.
주사제 제조를 위하여, 액체 및 용액, 에멀젼 및 현탁액은 소독하며, 바람직하게는 혈액과 등장이다. 그러한 형태를 만들기 위해, 희석제를 사용가능하며, 일례로 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등이다.
등장 용액 제조를 위한 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤의 충분량을 또한 약학 제제에 혼합 가능하며, 추가의 통상의 용해화제, 완충제, 연화제 등을 또한 첨가 가능하다.
필요 시에는, 착색제, 보존제, 방향제, 풍미제, 감미제 등 및 기타 약물을 약학 제제에 또한 첨가 가능하다.
페이스트, 크림, 및 젤 형태를 만들기 위해, 희석제를 사용 가능하며, 일례로, 백색 페트롤라툼, 파라핀, 글리세린, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소, 벤토나이트 등이다.
본 발명 약학 제제에 포함되어야 하는 본 발명 화합물의 양은, 특별히 제한되지 않으며 광범위 내에서 적절히 선택되며, 일반적으로, 약학 제제 내에서 약 1-70 중량%, 바람직하게는 1-30 중량%이다.
상기 약학 제제의 투여 방법은 특히 제한되지는 않으며, 각종 제제 형태, 환자 연령, 성별 및 기타 조건과 질환의 심각도에 따라 결정된다. 일례로, 정제, 환제, 액체 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 투여 된다. 주사제는 정맥내로 단독, 또는 글루코스, 아미노산 등과 같은 통상의 유체 대체물과 혼합되어 투여 되고, 필요시에, 단독으로 근육내, 피하, 피부내 또는 복강내 투여 된다. 좌제는 항문을 통해 투여 된다.
상기 약학 제제의 투여량은, 사용 안내, 환자 연령, 성별 및 기타 조건과 질환의 심각도에 따라 결정되며, 활성 성분으로서의 화학식 (1) 화합물의 양은 보통 약 매일 0.01-10mg/kg이다. 활성 성분은 바람직하게 단위 투여 형태 내에 0.1-200mg 포함된다.
본 발명의 혈관 형성 촉진용 약학 조성물은, 혈관의 불충분한 발달 및 재생 수반 질환, 또한 심근 경색, 협심증, 뇌경색, 노인성 치매 및 당뇨병 수반 각종 장기 손상과 같은 허혈에 의해 초래되는 각종 질환의 예방 또는 치료 약물로 유용하다.
본 발명은 하기의 제조예 및 약학 테스트를 참고하여 보다 분명하게 설명된다.
제조예 1
4-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 (5mg), 전분 (132mg), 마그네슘 스테아레이트 (18mg) 및 락토스 (45mg)을 혼합하고, 통상의 방법으로 정제화하여, 상기 양의 성분들을 정제 내에 함유하는 정제를 제조하였다.
제조예 2
메틸파라벤 (0.18g), 프로필파라벤 (0.02g), 소듐 메타바이설파이트 (0.1g) 및 염화나트륨 (0.9g)을 교반하에 80℃에서 충분량의 주사용 증류수에 녹였다. 수득한 용액을 40℃로 냉각하여 4-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 (500mg), 폴리에틸렌 글리콜 (분자량=4000, 0.3g), 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (0.4g)를 거기에 서서히 용해시키고, 이후 주사용 증류수를 용액에 가하여 최종 부피를 100ml로 하였다. 용액을 적절한 여과지로 방부 여과하여 소독하고, 앰퓰 내로 1ml씩 분리 분배하여 주사제를 제조하였다.
하기의 약학 테스트에서, 4-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 (하기에서 상기 화합물은 '테스트 화합물 A'로 지칭함)을 테스트 화합물로 사용하였다.
약학 테스트 실시예 1
(테스트 화합물 A의 혈관형성 촉진 작용)
문헌에 따른 방법으로 테스트를 실시하였다 (Nicosia R. F. 등, In Vitro Cell Dev Biol 26, 119-128, 1990). 간략히, 에테르 마취제 하에서 래트 흉부 대동맥을 제거하고, 1mm 간격으로 단면 절단하여 동맥환을 수득하였다. 동맥환을 타입 I 콜라겐 젤에 함침시켰다 (Koken Co.). 나아가, 테스트 화합물 A 함유 MCDB131 매질 (Gibco BRL Co.)을 상층에 가하고, 매질을 3일마다 교환하였다. 배양 7일 후, 동맥환 시편 절단 부위에서 새로이 형성된 미세 혈관을 알칼린 포스파타제로 염색하고 이후 디지털 카메라 이미지에 기초하여 관측된 미세 혈관의 개수를 Scion Image (Scion Corp.)를 이용하여 계수하였다. 통계적 분석을 하기와 같이 실시하였다: 랜덤화 블락 디자인의 Dunnett's test를 이용하여 데이터를 분석하였다. 테스트 화합물 군 및 비처치군 간의 차이를, P < 0.05에서 통계적 유의한 것으로 간주하였다.
결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에서 보이는 바와 같이, 비처치 대조군과 비교하여, 표시한 테스트 화합물 A는 래트 흉부 동맥환 시편에서 투여량 의존적으로 신생 미세혈관의 개수를 현저하게 증가시켰다. 따라서, 테스트 화합물 A는, 혈관 형성 촉진 작용을 가짐이 분명한 것이다.
[표 1]
농도 (-LogM) 갯수 미세혈관의 갯수
대조군 6 20±2
테스트 화합물 A 12 11 10 9 8 7 6 7 7 7 7 7 7 6 24±3 22±3 30±3 * 27±2 32±4 * 33±3 * 35±4 *
수치는 평균±SE로 나타내었다.
** P < 0.05 대 대조군.
약학 테스트 실시예 2
(테스트 화합물 A의 혈관 내피 세포 이동에 대한 효과)
문헌에 따른 방법으로 테스트를 실시하였다 (Witzenbichler, B. 등, J. Biol. Chem. 273, 18514-18521, 1998). 간략히, 인간 동맥 내피 세포 (Cambrex Corp.)를 MCDB131 매질 내에서 포화 (confluent) 상태로 배양하였다. 48웰 마이크로 주화성 챔버 (Neuro Probe Inc.)를 사용하여 세포 이동을 측정하였다. 테스트 화합물 A를 웰의 하층에 가하고, 웰 당 1x104 개의 세포를 상층에 가하여, 이를 4시간 동안 배양하였다. 세포를 메탄올로 고정화하고, 필터 상층의 세포를 제거하고, 필터 상으로 이동한 세포를 Diff Quick (International Reagents Corp.)로 염색하고, 이후 디지털 카메라 이미지에 기초하여 관측된 이동 내피 세포의 개수를 Scion Image (Scion Corp.)를 이용하여 계수하였다. 통계적 분석을 하기와 같이 실시하였다: 선형 회귀 분석 이후 Williams 테스트로 데이터를 분석하였다. 테스트 화합물 군 및 비처치군 간의 차이를, P < 0.05에서 통계적 유의한 것으로 간주하였다.
결과를 표 2에 나타내었다. 표 2에서 보이는 바와 같이, 비처치 대조군과 비교하여, 표시한 테스트 화합물 A는 투여량 의존적으로 이동 세포의 개수를 현저하게 증가시켰다. 따라서, 테스트 화합물 A는, 혈관 내피 세포의 이동을 촉진함이 확인되었다.
[표 2]
농도 (-LogM) 갯수 이동세포의 갯수
대조군 4 34±8
테스트 화합물 A 12 11 10 9 8 4 4 4 4 4 41±8 42±6 49±6 64±8 ** 64±7 **
수치는 평균±SE로 나타내었다.
** P < 0.01 대 대조군.
약학 테스트 실시예 3
(테스트 화합물 A의 혈관 내피 세포 루미날화에 대한 효과)
문헌에 따른 방법으로 테스트를 실시하였다 (Yasunaga, C. 등, Lab Invest, 1989; 61: 698-704). 간략히, 인간 동맥 내피 세포 (Cambrex Corp.)를 MCDB131 매질 내에서 포화 상태로 배양하였다. 테스트 화합물 A 함유 매질로 제조한 세포로, 웰당 5x104 개의 세포를 세포 매트릭스 젤 (Nitta Gelatin Co.) 상에 가하고, 4시간 동안 배양하여 세포가 부착되게 하였다. 매질 제거후, 젤을 가하여 세포를 함침시키고, 약물 함유 매질을 상층에 가하고, 이후 디지털 카메라 이미지에 기초하여, 형성된 튜브의 길이를 Scion Image (Scion Corp.)를 이용하여 3일째에 측정하였다. 통계적 분석을 하기와 같이 실시하였다: 선형 회귀 분석 이후 Williams 테스트로 데이터를 분석하였다. 테스트 화합물 군 및 비처치군 간의 차이를, P < 0.05에서 통계적 유의한 것으로 간주하였다.
결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에서 보이는 바와 같이, 비처치 대조군과 비교하여, 표시한 테스트 화합물 A는, 투여량 의존적으로 형성된 튜브의 길이를 현저하게 증가시켰다. 따라서, 테스트 화합물 A는, 혈관 내피 세포의 튜브 형성을 촉진함이 확인되었다.
[표 3]
농도 (-LogM) 갯수 형성된 튜브의 길이 (픽셀)
대조군 4 13.3±0.4
테스트 화합물 A 8 7 6 4 4 4 15.7±0.9 32.2±3.8 ** 48,4±5.3 **
수치는 평균±SE로 나타내었다.
** P < 0.01 대 대조군.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (1)의 피페리딘 화합물 또는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 혈관 형성 촉진용 약학 조성물 제조에 있어서, 상기 화합물의 용도:
    Figure 112006050702734-PCT00002
    (식 중, R은, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기 및 저급 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1-3 개의 기를 치환체로써 페닐 고리 상에 가질 수 있는 벤조일기이며; R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기; 및 R2는 페닐 저급 알킬기를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, 피페리딘 화합물이 4-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 혈관 형성 촉진용 약학 조성물이, 혈관의 불충분한 발달 및 재생을 가지는 질환 및 허혈에 의해 야기되는 각종 질환의 예방 또는 치료용 약물인 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 혈관의 불충분한 발달 및 재생 관련 질환 및 허혈에 의해 야기되는 각종 질환이, 심근 경색, 협심증, 뇌경색, 노인성 치매 및 당뇨병 수반 각종 장기 손상인 용도.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2679586B1 (en) 2007-04-27 2016-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing six-membered aromatic ring derivatives and pharmaceutical products containing the same

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3063996A (en) 1959-03-02 1962-11-13 Smith Kline French Lab Substituted piperidinylalkyl phenothiazines
US3370063A (en) * 1964-10-05 1968-02-20 Mcneilab Inc Substituted dimethoxy indoles and method of making the same
NL6703315A (ko) 1966-03-22 1967-09-25
BE754587A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Nouveaux p-(trihalomethylquinolylamino) benzamides et leur procede de preparation
CH535767A (de) 1970-04-25 1973-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
US3875185A (en) * 1972-07-27 1975-04-01 Gaf Corp Process for the production of 2-hydroxyethylpyrrolidone
US3875165A (en) 1973-02-22 1975-04-01 Wyeth John & Brother Ltd (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines
JPS5165770A (ja) 1974-12-04 1976-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd Karubosuchirirujudotaino seizoho
JPS5168574A (ja) 1974-12-07 1976-06-14 Otsuka Pharma Co Ltd Karubosuchirirujudotaino seizoho
JPS51118771A (en) 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
JPS52283A (en) 1975-06-23 1977-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of carbostyril derivatives
JPS597707B2 (ja) 1975-06-23 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS5283380A (en) 1975-12-26 1977-07-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of thiocarbostyril derivatives
JPS52118474A (en) 1976-03-31 1977-10-04 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted aminoalkanyol-3,4-dihydrocarbostyril derivatives and method of preparing the same
JPS5416478A (en) 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
PH14993A (en) 1977-07-12 1982-03-22 Sandoz Ltd Indole derivative and composition containing the same
GB1573186A (en) 1977-09-14 1980-08-20 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
JPS5585520A (en) 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
JPS5924990B2 (ja) 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
JPS56164183A (en) 1980-05-21 1981-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
JPS5740482A (en) 1980-08-22 1982-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
JPS56125385A (en) 1980-03-10 1981-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
JPS56164184A (en) 1980-05-21 1981-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
JPS56161386A (en) 1980-05-16 1981-12-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
JPS56166188A (en) 1980-05-27 1981-12-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
JPS57171974A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS57154129A (en) 1981-03-16 1982-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic drug
JPS57192383A (en) 1981-05-19 1982-11-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd New piperidine derivative and its preparation
FR2524467A1 (fr) 1982-03-30 1983-10-07 Adir Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZA834177B (en) 1982-06-10 1984-06-27 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Amine derivatives
EP0097000B1 (en) 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH &amp; Co KG Amine derivatives
IN156065B (ko) 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL147465B1 (en) 1984-03-26 1989-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel pyridazionoamine compounds
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS61161262A (ja) 1985-01-08 1986-07-21 Sankyo Co Ltd ピペリジン誘導体
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
DE3529994A1 (de) 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP0232612B1 (en) 1985-12-23 1990-04-04 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. Azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
DK167187A (da) 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
ES2053480T3 (es) 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1317939C (en) 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
JP2544939B2 (ja) 1987-09-01 1996-10-16 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環誘導体
ATE133942T1 (de) 1987-11-27 1996-02-15 Eisai Co Ltd Cyclische amine und pharmakologische verbindungen
GB8805064D0 (en) 1988-03-03 1988-03-30 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
FI892362A (fi) 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
JPH02138161A (ja) 1988-11-19 1990-05-28 Mitsubishi Kasei Corp 置換ケイ皮酸アミド誘導体
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
DE3907974A1 (de) 1989-03-11 1990-09-13 Merck Patent Gmbh Indolderivate
JP2747013B2 (ja) 1989-05-19 1998-05-06 エーザイ株式会社 ブテン酸又はプロペン酸誘導体
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4032766A1 (de) 1990-10-16 1992-04-30 Basf Ag Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
JP2825755B2 (ja) * 1993-04-07 1998-11-18 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体を有効成分とする末梢血管拡張剤および新規ピペリジン誘導体
CA2136999C (en) 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
JP2694319B2 (ja) 1993-12-24 1997-12-24 大塚製薬株式会社 抗潰瘍剤
JP4119506B2 (ja) 1997-12-05 2008-07-16 大日本印刷株式会社 薄板のトリミング装置
JP4282366B2 (ja) 2003-05-02 2009-06-17 住友ゴム工業株式会社 弾性クローラ
US6925716B2 (en) 2003-12-04 2005-08-09 Eveready Battery Company, Inc. Shaving apparatus
JP4916115B2 (ja) * 2004-01-29 2012-04-11 大塚製薬株式会社 血管新生促進剤
JP4329585B2 (ja) 2004-03-19 2009-09-09 村田機械株式会社 画像読取装置
JP5168574B2 (ja) 2008-10-20 2013-03-21 株式会社ジェイテクト ボールジョイントの製造方法
JP5165770B2 (ja) 2011-01-12 2013-03-21 大同特殊工業株式会社 耐熱可撓管

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