KR20060103272A - 비시클릭 헤테로시클릭 ｐ-38 키나제 억제제 - Google Patents

비시클릭 헤테로시클릭 ｐ-38 키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

p38α 및 p38β 키나제를 비롯한 p38 키나제의 비시클릭 헤테로사이클계 억제제가 제공된다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 염증성 질환 및 장애 (이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 p38 키나제-매개성 질환 및 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법을 비롯한, 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법이 제공된다.
사이토카인, p38 키나제, 비시클릭 헤테로시클릭 화합물

Description

비시클릭 헤테로시클릭 Ｐ-38 키나제 억제제 {BICYCLIC HETEROCYCLIC P-38 KINASE INHIBITORS}
<관련 출원>
본 출원은 2003년 12월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/532,529호 및 2004년 5월 28일자로 출원된 미국 가출원 제60/575,113호를 우선권으로 주장한다. 국내법이 허용하는 경우, 상기 거명된 가출원에 개시된 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
본원에는 사이토카인 억제 활성을 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 화합물이 제공된다. 또한, p38α 및 β 키나제와 관련된 증상의 치료 및 p38 키나제-관련 증상의 치료를 위한 비시클릭 헤테로시클릭 화합물의 용도가 제공된다.
IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 비롯한 수많은 사이토카인은 염증성 반응에 관여한다. IL-1 및 TNF-α와 같은 사이토카인의 과잉 생성은, 특히 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 내독소 쇼크, 골다공증, 알츠하이머 질환 및 울혈성 심부전을 비롯한 다양한 질환에 관여한다 ([Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999)]; [Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]). 사이토카인의 단백질 길항제, 예를 들어 TNF-α에 대한 모노클로날 항체 (레미케이드 (Remicade); [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)]) 및 가용성 TNF-α 수용체-Fc 융합 단백질 (에타너셉트 (Etanercept); [Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)])은 인간 환자에서 만성 염증성 질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 입증되었다.
TNF-α의 생합성은 많은 세포 유형에서 예를 들어, 미토겐 (mitogen), 감염성 유기체 또는 외상과 같은 외부 자극에 반응하여 일어난다. TNF-α 생성의 중요한 매개자는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제, 특히 p38 키나제이다. 상기 키나제는 전구-염증성 사이토카인, 내독소, 자외선 광 및 삼투압 충격 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 다양한 스트레스 자극에 반응하여 활성화된다. p38의 활성화를 위해서는, p38 동종효소 (isozyme)의 특징적인 Thr-Gly-Tyr 모티프 내의 트레오닌 및 티로신에서 상류 (upstream) MAP 키나제 키나제 (MKK3 및 MKK6)에 의한 이중 인산화가 필요하다.
p38의 공지된 4가지 동형체 (isoform), 즉 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ가 존재한다. α 및 β 동형체는 염증성 세포에서 발현되며, TNF-α 생성의 핵심 조절자이다. 세포에서 p38α 및 β 효소를 억제하면 TNF-α 발현 수준이 감소된다. 또한, 염증성 질환이 있는 동물 모델에서의 p38α 및 β 억제제 투여를 통해, 이러한 억제제가 상기 질환들의 치료에 효과적인 것으로 증명된 바 있다. 따라서, p38 효소는 IL-1 및 TNF-α에 의해 매개된 염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 미국 특허 제6,277,989호 및 제6,130,235호 (사이오스, 인코포레이티드 (Scios, Inc)); 미국 특허 제6,147,080호 및 제5,945,418호 (버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Vertex Pharmaceuticals Inc)); 미국 특허 제6,251,914호, 제5,977,103호 및 제5,658,903호 (스미스-클라인 비참 코포레이션 (Smith-Kline Beecham Corp.)); 미국 특허 제5,932,576호 및 제6,087,496호 (지.디. 셜리 앤드 컴퍼니 (G.D. Searle ＆ Co.)); WO 00/56738 및 WO 01/27089 (아스트라제네카 (AstraZeneca)); WO 01/34605 (존슨 앤드 존슨 (Johnson ＆ Johnson)); WO 00/12497 (p38 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체); WO 00/56738 (동일 목적을 위한 피리딘 및 피리미딘 유도체); WO 00/12497 (p38 키나제 억제제들간의 관계에 대한 논의); 및 WO 00/12074 (p38 억제제로서 유용한 피페라진 및 피페리딘 화합물)에는 p38 키나제 및 사이토카인 (예를 들어, IL-1 및 TNF-α)을 억제한다고 보고된 염증성 질환 치료용 화합물이 개시되어 있다.
2000년 5월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/573,829호 (브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)으로 양도됨)에는 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물이 개시되어 있다. 또한, WO 02/40486 (브리스톨-마이어스 스큅으로 양도됨)에는 피롤로트리아진 키나제 억제제가 개시되어 있다. 최근 출원인 WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 및 WO 03/032972는 본 출원에 포함된다. WO 00/25780에는 IMPH의 억제제로서 유용한 일련의 아미노아릴-치환 5원 및 6원 고리 헤테로사이클이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,005,109호 및 제6,103,900호에는 CRF 길항 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘이 개시되어 있다. WO 03/090912 및 WO 03/091229에는 키나제 억제제로서 유용한 특정 피롤로트리아진이 개시되어 있다. 본원에서 언급되는 각 특허 출원, 특허 및 출판물은 그 거명을 통해 본원에 포함된다.
<발명의 요약>
사이토카인의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 p38α 및 p38β 키나제 활성 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 p38 키나제를 조절하기 위한 조성물 및 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 시클로알킬아미드 잔기로 치환된 비시클릭 헤테로시클릭 화합물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 치환 퓨린, 피롤로트리아진, 피라졸로피리미딘, 이미다졸로피리미딘 및 관련 화합물이다.
한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가 제공된다.
Figure 112006044195025-PCT00001
식 중,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
w는 0 내지 4의 정수이고;
R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되 거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택된다. 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 A, Y, R1, R2, R3, X1, X2 및 D기는, 생성된 화합물이 사이토카인 활성에 영향을 미치도록 선택된다.
또한, 본원에 기재된 화합물의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 비롯한 임의의 제약상 허용되는 유도체에도 관심이 있다. 제약상 허용되는 염으로는 아민 염, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 여타 히드록시알킬아민, 에 틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 여타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (이에 제한되는 것은 아님); 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬 염, 칼륨 염 및 나트륨 염 (이에 제한되는 것은 아님); 알칼리 토금속 염, 예를 들어 바륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염 (이에 제한되는 것은 아님); 전이 금속 염, 예를 들어 아연 염 및 알루미늄 염 (이에 제한되는 것은 아님); 및 여타 금속 염, 예를 들어 인산수소나트륨 및 인산이나트륨 (이에 제한되는 것은 아님); 및 무기산의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 및 술페이트 (이에 제한되는 것은 아님); 및 유기산의 염, 예를 들어 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트 (이에 제한되는 것은 아님)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원에 제공된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체 중 1종 이상을 유효 농도로 함유하며, 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)에 의해 조절되거나 달리 영향을 받는 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 효과적인 양을 전달하는, 적절한 경로 및 수단에 의한 투여를 위해 제형화된 제약 조성물이 제공된다. 상기 유효량 및 유효 농도는 상기 질환 또는 장애의 임의 증상을 완화시키는 데 효과적이다.
사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)에 의해 매개되거나 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)이 관여하는 질환 또는 장애 의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다. 상기 방법에는, 본원에 제공된 화합물들 중 1종 이상 또는 제약상 허용되는 이들의 유도체를 사용하여 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 및 완화하는 방법이 포함된다.
또한, 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하여 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)을 조절하는 방법이 제공된다.
또한, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 유도성 (inducible) 전구-염증성 단백질의 발현의 감소가 필요한 대상체에게, 본원에 제공된 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체에서 상기 유도성 전구-염증성 단백질의 발현을 감소시키는 방법이 제공된다.
상기 방법을 실시함에 있어, 비경구, 경구 또는 정맥내 전달을 비롯한 전신적 전달을 위해 제형화되거나 국부 또는 국소 도포를 위해 제형화된, 치료 유효 농도의 화합물을 함유하는 조성물 또는 유효량의 화합물은, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 사이토카인-매개성 (한 실시양태에서는 p38 키나제-매개성) 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)이 관여하는 질환 또는 장애의 치료를 위해 상기 질환 또는 장애의 증상을 보이는 개인에게 투여된다. 상기 양은 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 완화 또는 제거하는 데 효과적인 양이다.
패키징 재료,
사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)을 조절하거나, 사이토카인-매개성 (한 실시양태에서는 p38 키나제-매개성) 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 효과적인 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 제약상 허용되는 그의 유도체 (패키징 재료 내에 존재함), 및
이러한 화합물 또는 조성물, 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가, 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)을 조절하거나, 사이토카인-매개성 (한 실시양태에서는 p38 키나제-매개성) 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성 (한 실시양태에서는 p38 키나제 활성)이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 사용됨을 표시하는 라벨
을 함유하는 제품이 제공된다.
A. 정의
달리 정의되어 있지 않다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 여타 출판물은 그 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된다. 본원에서 소정의 단어에 대한 정의가 여러가지로 존재하는 경우, 달리 명시되어 있지 않다면, 본 섹션의 정의가 우선한다.
본원에서 사용된 p38α는 문헌 [Han J, Richter B, Li Z, Kravchenko V, Ulevitch RJ. Molecular cloning of human p38 MAP kinase. Biochim Biophys Acta. 1995; 1265(2-3):224-7]에 개시된 효소를 나타낸다. 본원에서 사용된 p38β는 문헌 [Jiang Y, Chen C, Li Z, Guo W, Gegner JA, Lin S, Han J. Characterization of the structure and function of a new mitogen-activated protein kinase (p38beta). J Biol Chem. 1996 Jul 26; 271(30):17920-6]에 개시된 효소를 나타낸다. 본원에서 사용된 p38γ는 문헌 [Li, Z.; Jiang, Y.; Ulevitch, R. J.; Han, J.: The primary structure of p38gamma: a new member of p38 group of MAP kinases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228:334-340, 1996]에 개시된 효소를 나타낸다. 본원에서 사용된 p38δ는 문헌 [Molecular Cloning and Characterization of a Novel p38 Mitogen-activated Protein Kinase, Xuhong Sunny Wang, Katrina Diener, Carl L. Manthey, Shen-wu Wang, Bradley Rosenzweig, Jeffrey Bray, John Delaney, Craig N. Cole, Po-Ying Chan-Hui, Nathan Mantlo, Henri S. Lichenstein, Mark Zukowski and Zhengbin Yao]에 개시된 효소를 나타낸다.
본원에서 사용된 "p38-관련 증상"이란 용어는 p38이 소정의 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질환 또는 증상을 나타낸다. 이러한 것들에는 IL-1, TNF, IL-6 또는 IL-8 과잉 생성에 의해 유발되는 것으로 알려진 증상들이 포함된다. 이러한 증상으로는 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환 및 신경퇴행성 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 p-38α/β 키나제의 억제란 p38α 및(또는) p38β 키나제가 억제됨을 의미한다. 따라서, p-38α/β 키나제의 억제를 위한 IC50값에 관한 언급은, 그 화합물이 p38α 및 p38β 키나제 중 적어도 하나 또는 둘 다를 억제함에 있어 IC50값에 상응하게 효과적임을 의미한다.
본원에서 사용된, 화합물의 제약상 허용되는 유도체로는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 포함된다. 이러한 유도체는 당업자가 공지된 유도체화 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 독성 작용이 실질적으로 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 제약 활성 화합물이거나 전구약물이다. 제약상 허용되는 염으로는 아민 염, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 여타 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 여타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (이에 제한되는 것은 아님); 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬 염, 칼륨 염 및 나트륨 염 (이에 제한되는 것은 아님); 알칼리 토금속 염, 예를 들어 바륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염 (이에 제한되는 것은 아님); 전이 금속 염, 예를 들어 아연 염 (이에 제한되는 것은 아님); 및 여타 금속 염, 예를 들어 인산수소나트륨 및 인산이나트륨 (이에 제한되는 것은 아님); 및 니트레이트, 보레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 무기산의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드 및 술페이트 (이에 제한되는 것은 아님)), 및 유기산의 염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트 (이에 제한되는 것은 아님))가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에스테르로는 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 산 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에놀 에테르로는 화학식 C=C(OR) (식 중, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에놀 에스테르로는 화학식 C=C(OC(O)R) (식 중, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 소정의 화합물과 1종 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100종, 또는 1 내지 약 10종, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4종의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에서 사용된 치료란 소정의 질환 또는 장애의 증상들 중 1종 이상을 완화시키거나 또는 달리 유리하게 변화시키는 임의의 방식을 의미한다. 또한, 치료란 본원의 조성물의 임의의 제약학적 용도, 예를 들어 p38 키나제-매개성 질환 또는 장애, 또는 p38α 활성을 비롯한 p38 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 포함한다.
본원에서 사용된, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화란, 영구적이든 단기적이든, 또는 지속적이든 일시적이든 무관하게, 조성물의 투여에서 비롯되거나 그와 관련될 수 있는 임의의 경감을 의미한다.
본원에서 사용된 IC50이란, 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응 (예를 들어, p38 키나제 활성의 조절)의 50％ 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
본원에서 사용된 EC50이란, 특정 시험 화합물에 의해 유도, 자극 또는 강화된 특정 반응의 최대 발현의 50％로 용량-의존성 반응을 일으키는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 전구약물이란, 생체내 투여시 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되거나, 또는 생물학적, 제약 또는 치료 활성 형태의 화합물로 달리 전환되는 화합물이다. 제약 활성 화합물이 대사 과정에 의해 재생될 수 있도록 제약 활성 화합물을 개질함으로써 전구약물이 제조된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변화시키거나, 부작용 또는 독성을 차단하거나, 약물의 풍미 (flavor)를 개선하거나, 또는 약물의 여타 특성 또는 성질을 변화시키도록 고안될 수 있다. 일단 소정의 제약 활성 화합물이 알려지면, 당업자는 생체내 약동학적 과정 및 약물 대사에 관한 지식을 이용하여 그 화합물의 전구약물을 고안할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 키랄 중심을 갖는 화합물은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 아미노산 잔기의 경우, 이 잔기는 L-형태 또는 D-형태의 것일 수 있다. 천연 아미노산 잔기의 배열은 일반적으로 L-형태이다. 명시되어 있지 않다면, 잔기는 L-형태이다. 본원에서 사용된 "아미노산"이란 용어는, 라세미체이거나 또는 D-배열 또는 L-배열인 α-아미노산을 나타낸다. 아미노산 용어의 앞에 있는 "d" 표시 (예를 들어, dAla, dSer, dVal 등)는 아미노산의 D-이성질체를 나타낸다. 아미노산 용어의 앞에 있는 "dl" 표시 (예를 들어, dlPip)는 아미노산의 L-이성질체와 D-이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화를 겪을 수 있는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 생체내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우, 당업자는 (R) 형태의 화합물의 투여가 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등함을 인지할 것이다.
본원에서 사용된, 실질적으로 순수한이란, 당업자가 순도 평가를 위해 이용하는 표준 분석 방법, 예를 들어 박막 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광법 (MS)으로 측정시, 쉽게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 나타나도록 충분히 균질함을 의미하거나, 또는 더 정제해도 물질의 물리적 및 화학적 성질, 예를 들어 효소적 및 생물학적 활성이 검출될 만하게 변하지 않도록 충분히 순수함을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, 추가의 정제에 의해 화합물의 특정 활성이 증진될 것이다.
본원에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는, 명시되어 있지 않다면 1 내지 20 개의 탄소, 또는 1 또는 2 내지 16개의 탄소를 함유하며, 직쇄형 또는 분지형이다. 탄소 2 내지 20개의 알케닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 탄소 2 내지 16개의 알케닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 탄소 2 내지 20개의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 탄소 2 내지 16개의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 전형적인 본원의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 알릴 (프로페닐) 및 프로파르길 (프로피닐)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 1 또는 약 2개 내지 약 6개 이하의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 나타낸다. 본원에서 사용된 "알케닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은, 특정 실시양태에서는 3 내지 10개의 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 나타내고, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기는 3 내지 10개의 탄소원자를 함유할 수 있는데, 시클로알케닐기는 다른 실시양태에서 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 시클로알키닐기는 다른 실시양태에서 8 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기의 고리계는 1개의 고리, 또는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있는 2개 이상의 고리로 구성될 수 있다. "시클로알케닐" 및 "시클로알키닐"은 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴"은 6 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 기를 나타낸다. 아릴기로는 비치환 또는 치환 플루오레닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 비치환 또는 치환 나프틸과 같은 기들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은, 특정 실시양태에서는 약 5 내지 약 15원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계 (여기서, 고리계의 원자들 중 1개 이상, 한 실시양태에서 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 탄소 이외의 원소임)를 나타낸다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기로는 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴륨"기는 헤테로원자들 중 1개 이상이 (+)로 하전된 헤테로아릴기이다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴"은, 한 실시양태에서는 3 내지 10원, 다른 실시양태에서는 4 내지 7원, 또다른 실시양태에서는 5원 또는 6원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계 (여기서, 고리계의 원자들 중 1개 이상, 특정 실시양태에서 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 탄소 이외의 원소임)를 나타낸다. 헤테로원자(들)가 질소인 실시양태에서, 이들 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 구아니디노로 임의로 치환되거나, 또는 질소는 4급화되어 암모늄기 (식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택됨)를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 "아랄킬"은 알킬의 수소 원자들 중 하나가 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "헤테로아랄킬"은 알킬의 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에서 사용된 유사-할라이드기 또는 유사-할로기는 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 기이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용되고 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 유사-할라이드로는 시아니드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시 및 아지드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 수소 원자들 중 1개 이상이 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 기로는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"는 R이 할로알킬기인 RO-를 나타낸다.
본원에서 사용된 "술피닐" 또는 "티오닐"은 -S(O)-를 나타낸다. 본원에서 사용된 "술포닐" 또는 "술푸릴"은 -S(O)2-를 나타낸다. 본원에서 사용된 "술포"는 -S(O)2O-를 나타낸다.
본원에서 사용된 "카르복시"는 2가 라디칼인 -C(O)O-를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아미노카르보닐"은 -C(O)NH2를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (식 중, R은 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타낸다. 본원에서 사용된 "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NR'R (식 중, R' 및 R은 독립적으로, 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타내고, "카르복스아미드"는 화학식 -NR'COR (식 중, R' 및 R은 독립적으로, 저급 알킬을 비롯한 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "디아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' (식 중, R 및 R'는 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴로부터 독립적으로 선택됨)를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' (식 중, R 및 R' 중 하나는 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴이고, 다른 하나는 저급 알킬을 비롯한 알킬임)를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (식 중, R은 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴임)을 나타낸다.
본원에서 사용된 "히드록시카르보닐"은 -COOH를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알콕시카르보닐"은 -C(O)OR (식 중, R은 저급 알킬을 비롯한 알킬임)을 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR (식 중, R은 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴임)을 나타낸다.
본원에서 사용된 "알콕시" 및 "알킬티오"는 RO- 및 RS- (식 중, R은 저급 알킬을 비롯한 알킬임)를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS- (식 중, R은 페닐과 같은 저급 아릴을 비롯한 아릴임)를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알킬렌"은, 한 실시양태에서는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 직쇄형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 알킬렌으로는 저급 알킬렌이 포함된다. 1개 이상의 산소, 황 (예를 들어, S(=O)기 및 S(=O)2기) 또는 치환 또는 비치환 질소 원자 [예를 들어, -NR-기 및 -N+RR-기 (여기서, 질소 치환체(들)는 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 COR' (식 중, R'는 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -OY 또는 -NYY (식 중, Y는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)임)임)]가 상기 알킬렌기 중에 임의로 삽입될 수 있다. 알킬렌기로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-(CH2)3-), 메틸렌디옥시 (-O-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시 (-O-(CH2)2-O-)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "저급 알킬렌"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬렌기는 탄소 원자 1 내지 3개의 알킬렌을 비롯한 저급 알킬렌이다.
본원에서 사용된 "아자알킬렌"은 -(CRR)n-NR-(CRR)m- (식 중, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임)을 나타낸다. 본원에서 사용된 "옥사알킬렌"은 -(CRR)n-O-(CRR)m- (식 중, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임)을 나타낸다. 본원에서 사용된 "티아알킬렌"은 -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)n-S(=O)-(CRR)m- 및 -(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m- (식 중, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임)을 나타낸다.
본원에서 사용된 "알케닐렌"은, 특정 실시양태에서는 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합, 다른 실시양태에서는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 고리형, 한 실시양태에서는 직쇄형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 알케닐렌기로는 저급 알케닐렌이 포함된다. 1개 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자 (여기서, 질소 치환체는 알킬임)가 상기 알케닐렌기 중에 임의로 삽입될 수 있다. 알케닐렌기로는 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "저급 알케닐렌"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌기는 탄소 원자 3개 또는 4개의 알케닐렌을 비롯한 저급 알케닐렌이다.
본원에서 사용된 "알키닐렌"은, 한 실시양태에서는 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합, 다른 실시양태에서는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 직쇄형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌으로는 저급 알키닐렌이 포함된다. 1개 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자 (여기서, 질소 치환체는 알킬임)가 상기 알키닐렌기 중에 임의로 삽입될 수 있다. 알키닐렌기로는 -C≡C-C≡C-, -C≡C- 및 -C≡C-CH2-가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "저급 알키닐렌"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알키닐렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌기는 탄소 원자 3개 또는 4개의 알키닐렌을 비롯한 저급 알키닐렌이다.
본원에서 사용된 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은, 한 실시양태에서는 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합, 및 1개 이상의 이중 결합, 다른 실시양태에서는 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 직쇄형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 알케닐렌 및 알키닐렌으로는 저급 알케닐렌 및 저급 알키닐렌이 포함된다. 1개 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자 (여기서, 질소 치환체는 알킬임)가 상기 알키닐렌기 중에 임의로 삽입될 수 있다. 알케닐렌기 및 알키닐렌기로는 -C=C-(CH2)n-C≡C- (식 중, n은 1 또는 2임)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "저급 알케닐렌" 및 "저급 알키닐렌"이란 용어는 6개 이하의 탄소를 갖는 알케닐렌기 및 알키닐렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌기 및 알키닐렌기는 약 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 "시클로알킬렌"은, 특정 실시양태에서는 3 내지 10개의 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 나타내고, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌은 각각 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 2가 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 나타낸다. 시클로알케닐렌기 및 시클로알키닐렌기는 특정 실시양태에서 3 내지 10개의 탄소원자를 함유할 수 있는데, 시클로알케닐렌기는 다른 실시양태에서 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 시클로알키닐렌기는 특정 실시양태에서 8 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬렌기, 시클로알케닐렌기 및 시클로알키닐렌기의 고리계는 1개의 고리, 또는 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있는 2개 이상의 고리로 구성될 수 있다. "시클로알케닐렌" 및 "시클로알키닐렌"은 1개 이상의 이중 결합과 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬렌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아릴렌"은, 한 실시양태에서는 5 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리, 다른 실시양태에서는 5 내지 12개의 탄소를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 특정 실시양태에서는 모노시클릭의 2가 방향족 기를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 아릴렌으로는 저급 아릴렌이 포함된다. 아릴렌기로는 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "저급 아릴렌"이란 용어는 6개의 탄소를 갖는 아릴렌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴렌"은, 한 실시양태에서는 고리(들) 내에 약 5 내지 약 15개의 원자를 갖는 2가 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계 (여기서, 고리계의 원자들 중 1개 이상, 특정 실시양태에서 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 탄소 이외의 원소임)를 나타낸다. "저급 헤테로아릴렌"이란 용어는 고리 내에 5개 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로아릴렌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴렌"은, 특정 실시양태에서는 3 내지 10원, 한 실시양태에서는 4 내지 7원, 또다른 실시양태에서는 5원 또는 6원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계 (여기서, 고리계의 원자들 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 탄소 이외의 원소임)를 나타낸다.
본원에서 사용된 "치환 알킬", "치환 알케닐", "치환 알키닐", "치환 시클로알킬", "치환 시클로알케닐", "치환 시클로알키닐", "치환 아릴", "치환 헤테로아릴", "치환 헤테로시클릴", "치환 알킬렌", "치환 알케닐렌", "치환 알키닐렌", "치환 시클로알킬렌", "치환 시클로알케닐렌", "치환 시클로알키닐렌", "치환 아릴렌", "치환 헤테로아릴렌" 및 "치환 헤테로시클릴렌"은 각각, 1종 이상의 치환체, 특정 실시양태에서는 1, 2, 3 또는 4종의 치환체 (여기서, 치환체는 상기 정의된 바와 같고, 한 실시양태에서는 Q1로부터 선택됨)로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "알킬리덴"은 다른 기의 한 원자에 부착되어 이중 결합을 형성하는 2가 기, 예를 들어 =CR'R"를 나타낸다. 알킬리덴기로는 메틸리덴 (=CH2) 및 에틸리덴 (=CHCH3)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R"가 아릴기인 알킬리덴기를 나타낸다. "시클로알킬리덴"기는, R'와 R"가 연결되어 카르보시클릭 고리를 형성하는 것들이다. "헤테로시클릴리덴"기는, R'와 R" 중 적어도 하나가 헤테로원자를 쇄 내에 함유하고, R'와 R"가 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것들이다.
본원에서 사용된 "아미도"는 2가 기인 -C(O)NH-를 나타낸다. "티오아미도"는 2가 기인 -C(S)NH-를 나타낸다. "옥시아미도"는 2가 기인 -OC(O)NH-를 나타낸다. "티아아미도"는 2가 기인 -SC(O)NH-를 나타낸다. "디티아아미도"는 2가 기인 -SC(S)NH-를 나타낸다. "우레이도"는 2가 기인 -HNC(O)NH-를 나타낸다. "티오우레이도"는 2가 기인 -HNC(S)NH-를 나타낸다.
본원에서 사용된 "세미카르바지드"는 -NHC(O)NHNH-를 나타낸다. "카르바제이트"는 2가 기인 -OC(O)NHNH-를 나타낸다. "이소티오카르바제이트"는 2가 기인 -SC(O)NHNH-를 나타낸다. "티오카르바제이트"는 2가 기인 -OC(S)NHNH-를 나타낸다. "술포닐히드라지드"는 2가 기인 -SO2NHNH-를 나타낸다. "히드라지드"는 2가 기인 -C(O)NHNH-를 나타낸다. "아조"는 2가 기인 -N=N-을 나타낸다. "히드라지닐"은 2가 기인 -NH-NH-를 나타낸다.
임의의 주어진 치환체의 개수가 명시되지 않은 경우 (예를 들어, 할로알킬)에는 1개 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 동일하거나 상이한 할로겐들을 1개 이상 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-3알콕시페닐"은, 1, 2 또는 3개의 탄소를 함유하며 동일하거나 상이한 알콕시기들을 1개 이상 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 임의의 보호기, 아미노산 및 여타 화합물의 약칭은 달리 명시되어 있지 않다면, 이들의 통상적인 용도, 인지된 약칭, 또는 IUPAC-IUB 생화학 분야 명명법 위원회 (IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (문헌 [(1972) Biochem. 11:942-944] 참조)에 따른다. 본원에서 사용된 일부 약칭을 하기 열거한다:
Ph = 페닐
Bz = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Iso-P 또는 iPr = 이소프로필
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
CBZ = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤족시 또는 벤질옥시카르보닐
DCM 또는 CH2Cl2 = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
KOH = 수산화칼륨
K2CO3 = 탄산칼륨
POCL3 = 옥시염화인
KOtBu= 칼륨 t-부톡시드
EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
m-CPBA = m-클로로퍼벤조산
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
Na2S2O3 = 티오황산나트륨
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소상 팔라듐
min = 분
L = 리터
mL = 밀리리터
μL= 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT 또는 rt = 실온
tR = HPLC 체류 시간 (분)
sat 또는 sat'd = 포화
B. 화합물
한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 본원에 제공된 화합물은 상기 화학식 I (식 중, 변수들은 하기 기재된 바와 같음)을 갖는다. 이러한 실시양태들의 조합 모두가 본 개시의 범주내에 있다.
한 실시양태에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 할로, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2 또는 -NR4R5이다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸, 할로, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2, -NR4R5 또는 -OR4이다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2, -NR4R5 또는 -OR4이다. 한 실시양태에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
또다른 실시양태에서, R2는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R3은 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R3은 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 메틸, 이소프로필, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다. 또다른 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다.
또다른 실시양태에서, Y는 -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이다. 또다른 실시양태에서, Y는 단일 결합, -C(=O)NH- 또는 -SO2NH-이다. 또다른 실시양태에서, Y는 -C(=O)NH-이다.
또다른 실시양태에서, X1은 단일 결합 또는 알킬렌이다. 또다른 실시양태에서, X1은 단일 결합 또는 -CH2이다. 또다른 실시양태에서, X1은 단일 결합이다.
또다른 실시양태에서, A는 각 고리가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, A는 각 고리가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, A는 각 고리가 2개의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, A는 이미다졸로피리미딘기, 피라졸로피리미딘기, 이미다졸로피리미디논기 또는 피라졸로피리미디논기이다. 또다른 실시양태에서, A는 이미다졸로피리미딘기 또는 피라졸로피리미딘기이다.
또다른 실시양태에서, X2는 단일 결합, 알킬렌 또는 -NH-이다. 또다른 실시양태에서, X2는 단일 결합, -CH2- 또는 -NH-이다. 또다른 실시양태에서, X2는 단일 결합이다.
또다른 실시양태에서, D는 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, D는 시클로헥실, 시클로페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, D는 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, A는 1개의 R13기로 임의로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R13은 알킬, OH 또는 NH2이다. 또다른 실시양태에서, R13은 메틸, OH 또는 NH2이다.
또다른 실시양태에서, (CR9R10)wE는 알킬, 알콕시, 할로, -CH2-헤테로시클릴, -CONH-시클로알킬, 알킬술포닐, 알킬티오, 알킬술포닐아미노, 할로알킬, 아미노카르보닐, 유사-할로 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기는 함께 알킬렌디옥시를 형성한다. 또다른 실시양태에서, (CR9R10)wE는 메톡시, 메틸, 1,2,4-트리아졸릴, 메틸술포닐, 에톡시, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 플루오로, 클로로, 시클로헥실아미노카르보닐, 메탄술포닐아미노, 메틸티오, 4-모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 아미노카르보닐, 요오도, 시아노 또는 시클로프로필아미노카르보닐이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.
또다른 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고, Y는 -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00002
식 중, k는 0 내지 4의 정수이고, 다른 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00003
식 중, 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00004
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 V를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00005
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화 합물은 하기 화학식 VI을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00006
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00007
식 중, f는 0 내지 3의 정수이고, 나머지 변수들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 VIII을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00008
식 중, 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 IX를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00009
식 중, k는 0 내지 4의 정수이고, 다른 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 X을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00010
식 중, 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 XI을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00011
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 XII를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00012
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화 합물은 하기 화학식 XIII을 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00013
식 중, 치환체들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 XIV를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00014
식 중, f는 0 내지 3의 정수이고, 나머지 변수들은 상기와 같이 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 XV를 갖는다.
Figure 112006044195025-PCT00015
식 중, 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 실시예에 제시된 것들로부터 선택된다.
C. 화합물의 제조
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조될 수 있다. 거명을 통해 본원에 포함되는 문헌에 더하여, 본 발명자들은 다음을 개시한다. 반응식 1 내지 5에는 본원에 제공된 화합물의 제조에 유용한 방법의 예가 제시되어 있다.
본원에서 유용한, 적절히 치환된 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-케톤을 포름아미드로 산-촉매화 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00016
본원에서 유용한, 적절히 치환된 9H-퓨린 (II형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 (5-아미노-1H-이미다졸-4-일)-케톤을 포름아미드로 산-촉매화 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00017
별법으로, 6-아릴 치환체를 함유하는 9H-퓨린 (III형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. NMP와 같은 용매 중에서 DIEA와 같은 염기의 존재 하에 4,6-디클로르피리민-5-일아민과 적절히 치환된 아민을, 바람직하게는 60 내지 250 ℃의 온도에서 마이크로웨이브-매개 반응시킴으로써 일치환 피리미딘이 얻어진다. 이 중간체를 트리에틸 오르토포르메이트 및 산 촉매, 예를 들어 아세트산으로 처리하여 6-클로로-퓨린 중간체를 제공한다. 마이크로웨이브에서, DMF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 팔라듐(0) 촉매 작용 하에 상기 얻어진 6-클로로-퓨린을 적절히 치환된 유기금속 시약, 예를 들어 트리부틸 스탄난 또는 적절히 치환된 보론산으로, 바람직하게는 60 내지 150 ℃의 온도에서 처리하여 원하는 치환 퓨린을 제공할 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00018
별법으로, 6-아릴 치환체를 함유하는 9H-퓨린 (III형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00019
별법으로, 6-아릴 치환체를 함유하는 9H-퓨린 (III형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00020
본원에서 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I형)의 제조를 위한 중간체로서 유용한, 적절히 치환된 5-아미노-4-아실-피라졸 (IV형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절히 치환된 3-옥소-프로피오니트릴을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매 중에서 디페닐포름아미딘으로, 바람직하게는 60 내지 150 ℃의 온도에서 처리한다. 에탄올과 같은 용매 중에서 상기 얻어진 중간체를 적절히 치환된 히드라진으로, 바람직하게는 50 내지 100 ℃의 온도에서 처리하여 4-아실-5-아미노피라졸을 얻을 수 있다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 반응 혼합물에 첨가하여, 히드로클로라이드 염 또는 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻어진 임의의 히드라진을 동일계에서 중화시킬 수 있다. 본원에서 유용한 3-옥소-프로피오니트릴은 구입하거나, 또는 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 WO 99/57101에 개시되고 하기 반응식 4a에 제시된 바와 같이 에스테르를 아세토니트릴의 리튬 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006044195025-PCT00021
Figure 112006044195025-PCT00022
9H-퓨린 (II형)의 제조를 위한 중간체로서 유용한, 적절히 치환된 5-아미노4-아실-이미다졸 (V형)은 여러가지 방법에 의해, 예를 들어 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 마이크로웨이브에서, 적절히 치환된 아민을 트리에틸 오르토포르메이트로, 바람직하게는 60 내지 150 ℃의 온도에서 처리할 수 있다. 얻어진 중간체를 아세트산과 같은 용매 중에서 아미노말로니트릴 토실레이트 및 촉매, 예를 들어 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르보니트릴을 제공할 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 카르보니트릴을 유기금속 시약, 예를 들어 그리냐르 (Grignard) 시약과 반응시킨 후에 산 가수분해시킴으로써 4-아실-5-아미노이미다졸이 얻어진다.
Figure 112006044195025-PCT00023
D. 제약 조성물의 제형화
본원에 제공된 제약 조성물은, p38α 키나제 활성을 비롯한 p38 키나제와 관련된 질환 또는 장애, 또는 p38 키나제가 관여하는 질환 또는 장애의 증상들 중 1종 이상을 예방, 치료 또는 완화하는 데 유용한 본원에 제공된 화합물들 중 1종 이상을 제약상 허용되는 담체 내에 치료 유효량으로 함유한다. p38 키나제와 관련된 질환 또는 장애로는 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 제약 담체로는 당업자에게 알려져 있는, 특정 투여 방식에 적합한 임의의 담체들이 포함된다.
또한, 상기 화합물은 조성물 중의 유일한 제약 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나, 또는 다른 활성 성분들과 조합될 수 있다.
상기 조성물은 1종 이상의 본원에 제공된 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은, 액제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지연-방출형 제형 또는 엘릭시르제와 같이 경구 투여에 적합한 제약 제제 또는 비경구 투여용 멸균 액제 및 현탁제 뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제 로도 제형화된다. 한 실시양태에서, 상기 기재된 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 기술 및 방법에 의해 제약 조성물로 제형화된다 (예를 들어, 문헌 [Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126] 참조).
상기 조성물에서, 유효 농도의 1종 이상의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는 적합한 제약 담체와 혼합된다. 상기 화합물은 제형화 이전에 상기 기재된 바와 같이, 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 유도체화될 수 있다. 상기 조성물 중 화합물의 농도는, 투여시 p38 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 또는 p38 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 증상들 중 1종 이상을 치료, 예방 또는 완화하는 양을 전달하는 데 효과적인 농도이다.
한 실시양태에서, 상기 조성물은 단일 투여량의 투여를 위해 제형화된다. 소정 중량 분율의 화합물을, 치료할 증상을 경감 또는 예방하거나 1종 이상의 증상을 완화하는 유효 농도로 선택된 담체에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합함으로써 조성물이 제형화된다.
활성 화합물은, 치료될 환자에서 바람직하지 않은 부작용이 없이 치료상 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 제약상 허용되는 담체에 포함된다. 치료 유효 농도는, 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템 (예를 들어, 실시예 15 참조)에서 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정된 후에 그로부터 인간용 투여량에 대해 추정될 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수 속도, 불활성화 속도 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 일정 및 투여량과, 당업자에게 알려져 있는 여타 인자들에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 상기 기재된 바와 같이, p38 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 또는 p38 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 증상들 중 1종 이상을 완화시키기에 충분한 양이다.
한 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 활성 성분의 혈청 농도를 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 ㎍/ml이 되게 해야 한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물을 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 2000 mg의 투여량으로 제공해야 한다. 제약 단위 투여형은 단위 투여형 당 약 0.01 mg, 0.1 mg 또는 1 mg 내지 약 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg, 한 실시양태에서는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 필수 성분들의 조합을 제공하도록 제조된다.
상기 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 또는 소량으로 다수 분할되어 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터 추정함으로써 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 농도 및 투여량 수치는 완화시킬 증상의 중증도에 따라 달라질 것임에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개인적인 요구, 및 조성물의 투여를 관리하거나 지도하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 투여 요법이 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에 설명된 농도 범위는 예시일 뿐, 청구된 조성물의 범주 또는 실시 를 제한하려는 목적은 아님을 이해해야 한다.
화합물의 용해도가 불충분하게 나타나는 경우, 화합물의 가용화 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 이러한 방법으로는 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, 트윈 (TWEEN, 등록상표)과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액으로의 용해가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물의 유도체, 예를 들어 화합물의 전구약물도 효과적인 제약 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다.
상기 화합물(들)의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 비롯한 다양한 인자에 따라 결정된다. 유효 농도는 치료할 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키는 데 충분한 농도이며, 이는 실험적으로 결정될 수 있다.
상기 제약 조성물은 인간 및 동물로의 투여를 위해, 적합한 양의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 함유하는 단위 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수 에멀션으로 제공된다. 한 실시양태에서, 제약상 치료 활성 화합물 및 그의 유도체는 단위 투여형 또는 다중 투여형으로 제형화되어 투여된다. 본원에서 사용된 단위 용량형은 당업계에 공지된 바와 같이, 인간 및 동물 대상체에게 적합하며 개별적으로 패키징된, 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 각 단위 용량형은 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 예정된 양의 치료 활성 화합물을 필요한 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위 용량형의 예로는 앰풀 및 시린지 (syringe), 및 개별 패키징된 정제 또는 캡슐이 포함된다. 단위 용량형은 분할되어 투여되거나 다중 용량형으로 투여될 수 있다. 다중 용량형은 분리된 단위 용량형으로 투여되도록 단일 용기 내에 패키징된 다수의 동일한 단위 투여형이다. 다중 용량형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 보틀 (bottle), 또는 파인트 또는 갤런 보틀이 포함된다. 따라서, 다중 용량형은 패키징에서 분리되지 않은 다수의 단위 용량형이다.
제약으로 투여될 수 있는 액상 조성물은 예를 들어, 상기 정의된 활성 화합물 및 임의의 제약 보조제를 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에서 용해, 분산 또는 달리 혼합시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여될 제약 조성물은 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질, 예를 들어 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 이러한 여타 물질도 소량으로 함유할 수 있다.
상기 투여형의 실제적인 제조 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975] 참조).
0.005 내지 100％ 범위의 활성 성분, 및 무독성 담체로 구성된 잔여 물질을 함유하는 투여형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 제조 방법은 당 업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 활성 성분을 0.001 내지 100％, 한 실시양태에서는 0.1 내지 95％, 또다른 실시양태에서는 75 내지 85％로 함유할 수 있다.
1. 경구 투여용 조성물
경구용 제약 투여형은 고체, 겔 또는 액체이다. 고상 투여형으로는 정제, 캡슐, 과립, 벌크 분말이 있다. 경구 정제의 유형으로는, 장용성 (enteric)-코팅, 당-코팅 또는 막-코팅될 수 있는, 압축된 씹는 로젠지제 (lozenge) 및 정제가 포함된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 과립 및 분말은 당업자에게 알려져 있는 다른 성분들의 조합을 함유하는 발포 (effervescent) 또는 비-발포 형태로 제공될 수 있다.
a. 경구 투여용 고상 조성물
특정 실시양태에서, 제형은 고상 투여형, 한 실시양태에서는 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분, 또는 유사 성질을 갖는 화합물 중 1종 이상을 함유할 수 있다: 결합제; 윤활제; 희석제; 활택제; 붕해제; 착색제; 감미제; 착향제; 습윤제; 장용성 코팅제; 및 막 코팅제. 결합제의 예로는 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 당즙, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈, 크로스포비돈, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제로는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 (lycopodium) 및 스테아르산이 포함된다. 희석제로는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 포함된다. 활택제로는 콜로이드상 이산화규소가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제로는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 착색제로는 예를 들어, 임의의 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물; 및 알루미나 히드레이트에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미제로는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 및 많은 분무 건조된 향미료가 포함된다. 착향제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트 (이에 제한되는 것은 아님)와 같이 상쾌한 느낌을 주는 화합물들의 합성 블렌드가 포함된다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 포함된다. 장용성 코팅제로는 지방산, 지방, 왁스, 셸락 (shellac), 암모니아성 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 막 코팅제로는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
상기 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는 위의 산성 환경으로부터 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 위에서 온전하게 유지되어 소장에서 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅 정제로 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 제산제 또는 이러한 여타 성분과 함께 제형화될 수 있다.
단위 투여형이 캡슐인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 이외에도 지방산 오일 과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여형은, 단위 투여형의 물리적 형태를 개질하는 여타 다양한 물질, 예를 들어 당 코팅 및 여타 장용화제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 스프링클 (sprinkle), 츄잉 검 (chewing gum) 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미제로서의 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 착향제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 활성 물질은 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보강하는 물질, 예를 들어 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체이다. 활성 성분은 높은 농도, 즉 약 98 중량％까지 포함될 수 있다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해도가 변경 또는 지속되도록, 당업자에게 알려진 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이들은 통상적인 장내 소화성 코팅제, 예를 들어 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
b. 경구 투여용 액상 조성물
액상 경구 투여형으로는 수용액, 에멀션, 현탁액, 용액 및(또는) 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제가 포함된다. 수용액으로는 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽이 포함된다. 에멀션은 수중유 또는 유중수 형태이다.
엘릭시르는 투명한 가당 수성 알콜 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 제약상 허용되는 담체로는 용매가 포함된다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액이며, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀션은, 한 액체가 작은 구체 (globule) 형태로 다른 액체 전체에 걸쳐 분산된 2상계 (two-phase system)이다. 에멀션에 사용되는 제약상 허용되는 담체로는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제가 있다. 현탁액에는 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제가 사용된다. 액상 경구 투여형으로 재구성되도록 비-발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질로는 희석제, 감미제 및 습윤제가 포함된다. 액상 경구 투여형으로 재구성되도록 발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질로는 유기산, 및 이산화탄소 공급원이 포함된다. 착색제 및 착향제는 상기 투여형 모두에서 사용된다.
용매로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 보존제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 포함된다. 에멀션에 사용되는 비-수성 액체의 예로는 미네랄 오일 및 면실유가 포함된다. 유화제의 예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 현탁화제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 (Veegum) 및 아카시아가 포함된다. 감미제로는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어 사카린이 포함된다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산으로는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제로는 임의의 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 착향제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 상쾌한 느낌을 주는 화합물들의 합성 블렌드가 포함된다.
고상 투여형의 경우, 한 실시양태에서는 예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드의 용액 또는 현탁액이 젤라틴 캡슐로 캡슐화된다. 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에는 이러한 용액, 및 그의 제제화 및 캡슐화가 개시되어 있다. 액상 투여형의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜의 용액은 투여를 위해 용이하게 측량되도록, 충분량의 제약상 허용되는 액상 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
별법으로, 경구용 액상 또는 반-액상 제형은, 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 이러한 여타 담체에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질로 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 여타 유용한 제형으로는 미국 특허 제RE28,819호 및 제4,358,603호에 기재된 것들이 포함된다. 요약하면, 이러한 제형으로는 본원에 제공된 화합물, 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략의 평균 분자량을 나타냄) (이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 디알킬화 모노- 또는 폴리알킬렌 글리콜, 및 1종 이상의 산화방지제, 예를 들어 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레 시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 제형으로는 제약상 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형에 사용되는 알콜은 1개 이상의 히드록실기를 갖는 제약상 허용되는 임의의 수혼화성 용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 에탄올 (이에 제한되는 것은 아님)이다. 아세탈로는 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2. 주사물, 용액 및 에멀션
또한, 한 실시양태에서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 본원에서 고려된다. 주사물은 액상 용액 또는 현탁액, 액상 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 (주사 전), 또는 에멀션과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 또한, 상기 주사물, 용액 및 에멀션은 1종 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제로는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이 있다. 원하는 경우, 투여될 제약 조성물은 무독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제, 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제 및 이러한 여타 물질, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린도 소량으로 함유할 수 있다.
또한, 투여량이 일정하게 유지되는 서방계 또는 지연-방출계 (예를 들어, 미 국 특허 제3,710,795호 참조)의 도입이 본원에서 고려된다. 요약하면, 본원에 제공된 화합물을 내부 고체 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜 및 부분 가수분해된 가교 폴리비닐 아세테이트에 분산시키는데, 이러한 내부 고체 매트릭스는 중합체성 외막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸여 있고, 이러한 중합체성 외막은 체액에 대해 불용성이다. 상기 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 비율은 그의 특정 성질, 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 따라 결정된다.
조성물의 비경구 투여로는 정맥내 투여, 피하 투여 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제로는 즉석 멸균 주사액, 피하 주사용 (hypodermic) 정제를 비롯한 멸균 가용성 무수 제품 (사용 직전에 용매와 바로 합함), 예를 들어 냉동건조 분말, 즉석 멸균 주사 현탁액, 사용 직전에 비히클과 바로 합하는 멸균 불용성 무수 제품, 및 멸균 에멀션이 포함된다. 이들 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체로는 생리 염수 또는 포스페이트-완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액이 포함된다.
비경구 제제에서 사용되는 제약상 허용되는 담체로는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트제 및 여타 제약상 허용되는 물질들이 포함된다.
수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 주사용수, 덱스트로스 및 락트산이 첨가된 링커 주사액이 포함된다. 비-수성 비경구 비히클로는 불휘발성 식물성 오일, 면실유, 옥수수 오일, 참기름 및 낙화생유가 포함된다. 다중-용량 용기로 패키징된 비경구 제제에는 정균성 또는 정진균성 농도의 항균제가 첨가되어야 하며, 이러한 항균제로는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드가 포함된다. 등장제로는 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 완충제로는 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 산화방지제로는 중황산나트륨이 포함된다. 국소 마취제로는 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 현탁 분산제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로 스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 유화제로는 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80 (트윈 (등록상표) 80)이 포함된다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트제로는 EDTA가 포함된다. 또한, 제약 담체로는 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 포함된다.
주사액이 원하는 약리학적 효과를 나타내는 유효량을 제공하도록 제약 활성 화합물의 농도가 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 증상에 따라 결정된다.
단위-용량 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 시린지 (바늘이 있음)로 패키징된다. 모든 비경구 투여용 제제는 당업계에서 공지 및 실시되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.
예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액을 정맥내 또는 동맥내 주입하는 것은 효과적인 투여 방식이다. 또다른 실시양태는, 원하는 약리 효과를 나타내도록 필요에 따라 주입되는, 활성 물질을 함유하는 멸균된 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액이다.
주사물은 국소 및 전신 투여를 위해 고안된다. 한 실시양태에서는, 치료할 조직(들)에 대한 활성 화합물을 적어도 약 0.1 w/w ％ 내지 약 90 w/w ％ 이상까지의 농도, 특정 실시양태에서는 1 w/w ％를 초과하는 농도로 함유하도록 치료 유효 투여량이 제형화된다.
상기 화합물은 미분 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 또는 보다 가용성인 활성 제품이나 전구약물을 생성하도록 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 비롯한 여러 인자에 따라 결정된다. 유효 농도는 상태의 증상을 완화시키기에 충분한 농도이며, 이는 실험적으로 결정될 수 있다.
3. 냉동건조 분말
본원에서는 냉동건조 분말에도 관심이 있으며, 이들은 투여를 위해 용액, 에멀션 및 여타 혼합물로 재구성될 수 있다. 이들은 고형물 또는 겔로도 재구성되어 제형화될 수 있다.
멸균된 냉동건조 분말은 본원에 제공된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 상기 용매는 분말의 다른 약리학적 성분, 또는 분말로부터 제조된 재구성 용액의 안정성을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제로는 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 여타 적합한 물질들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 용매는 한 실시양태에서는 대략 중성 pH에서, 완충제, 예를 들어 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 당업자에게 공지된 이러한 여타 완충제를 함유할 수 있다. 이어서, 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 용액을 멸균 여과한 다음 냉동건조시킴으로써 원하는 제형이 제공된다. 한 실시양태에서, 생성된 용액은 냉동건조용 바이알로 배분될 것이다. 각 바이알은 화합물의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 냉동건조 분말은 적절한 조건, 예를 들어 약 4 ℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다.
상기 냉동건조 분말을 주사용수로 재구성시킴으로써 비경구 투여용 제형이 제공된다. 냉동건조 분말은 멸균수 또는 여타 적합한 담체에 첨가되어 재구성된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 따라 결정된다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국소 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있고, 크림제, 겔제, 연고제, 에멀션제, 액제, 엘릭시르제, 로션제, 현탁제, 팅크제, 페이스트제, 포말제, 에어로졸제, 세정제, 분무제, 좌약제, 밴디지 (bandage), 피부 패치, 또는 국소 투여에 적합한 임의의 여타 제형으로 제형화된다.
상기 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는 국소 도포용 에어로졸제, 예를 들어 흡입에 의한 국소 도포용 에어로졸제 (예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸제가 기재되어 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조)로서 제형화될 수 있다. 기도로의 투여를 위한 제형은 네뷸라이저 (nebulizer)용 에어로졸 또는 용액, 또는 흡입용 미세 (microfine) 분말 (단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 함께 사용됨)의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 한 실시양태에서는 50 미크론 미만, 한 실시양태에서는 10 미크론 미만의 직경을 가질 것이다.
상기 화합물은 국부 또는 국소 도포를 위해, 예를 들어 겔, 크림 및 로션의 형태로 (예를 들어, 안구에서의) 피부 및 점막으로의 국소 도포를 위해, 안구로의 도포를 위해, 또는 수조내 (intracisternal) 또는 수강내 도포를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 안구 또는 점막으로의 투여, 또는 흡입 치료용으로 고려된다. 활성 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 다른 부형제와 함께 포함하는 비내용 용액도 투여될 수 있다.
상기 용액, 특히 안구용 용액은, 적절한 염을 갖는 pH 약 5 내지 7의 0.01-10％ 등장성 액제로 제형화될 수 있다.
5. 여타 투여 경로를 위한 조성물
본원에서는, 이온영동 및 전기영동 장치를 포함하는 경피 패치, 및 직장내 투여와 같은 여타 투여 경로도 고려된다.
이온영동 및 전기영동 장치를 포함하는 경피 패치는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,010,715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호 및 5,860,957호에는 상기 경피 패치가 개시되어 있다.
예를 들어, 직장내 투여용 제약 투여형으로는 전신적 효과를 위한 직장용 좌약, 캡슐 및 정제가 있다. 본원에서 사용된 직장용 좌약이란, 체온에서 용융되거나 연화되어 1종 이상의 약리 또는 치료 활성 성분을 방출하는 직장 삽입용 고체를 의미한다. 직장용 좌약에서 사용되는 제약상 허용되는 물질로는 베이스 또는 비히클 및 융점상승제가 있다. 베이스의 예로는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 베이스의 조합이 사용될 수 있 다. 좌약의 융점을 상승시키는 작용제로는 경랍 (spermaceti) 및 왁스가 포함된다. 직장용 좌약은 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 직장용 좌약의 중량은 약 2 내지 3 gm이다.
직장내 투여용 정제 및 캡슐은, 경구 투여용 제형의 경우와 동일한 방법에 의해 그와 동일한 제약상 허용되는 물질을 사용하여 제조된다.
6. 표적화 제형
또한, 본원에 제공된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체는 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 부위로 표적화되도록 제형화될 수 있다. 당업자에게는 많은 표적화 방법들이 잘 알려져 있다. 본원에서는 즉석 조성물에서 이용하기 위한 모든 표적화 방법이 고려된다. 표적화 방법의 비제한적 실시예에 관해서는 예를 들어, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조한다.
또한, 한 실시양태에서, 종양-표적화 리포좀과 같은 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 제약상 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 리포좀 제형이 제조될 수 있다. 요약하면, 다중막 소낭 (multilamellar vesicle, MLV)과 같은 리포좀은 플라스크 내에서 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시킴 (drying down)으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소낭을 세척하여, 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심 분리에 의해 펠렛화시킨 다음, PBS에 재현탁시킨다.
7. 제품
상기 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체는
패키징 재료,
p38 키나제 활성을 조절하거나, p38 키나제-매개성 질환 또는 장애 또는 p38 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 효과적인 본원에 제공된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체 (패키징 재료 내에 존재함), 및
이러한 화합물 또는 조성물, 또는 제약상 허용되는 그의 유도체가, p38 키나제 활성을 조절하거나, p38 키나제-매개성 질환 또는 장애, 또는 p38 키나제 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 데 사용됨을 표시하는 라벨
을 함유하는 제품으로 패키징될 수 있다.
본원에 제공된 제품은 패키징 재료를 함유한다. 제약품의 패키징에 사용하기 위한 패키징 재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 제약 패키징 재료의 예로는 블리스터 팩 (blister pack), 보틀, 튜브, 흡입기, 펌프, 백 (bag), 바이알, 컨테이너 (container), 시린지, 보틀, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 재료가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. p38 키나제가 증상 또는 병인에 대해 매개자 또는 기여자로서 관여하는 임의의 질환 또는 장애의 다양한 치료법에 따라, 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다양한 제형이 고려된다.
E. 화합물의 활성의 평가
p38 키나제 활성을 비롯한 사이토카인의 활성을 조절하는 생물학적 활성을 갖는 것들을 식별하기 위한 화합물 시험에 있어서, 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 방법들이 이용될 수 있다.
화합물 억제 활성은 방사성 효소 분석법으로 측정하였다. 문헌 [Lisnock et al., Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581]의 완충 조성물을 채택하였다. 펩티드 기질은 문헌 [Chen et al., Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087]로부터 선택하였다. p38α, [γ-33P-ATP] 및 펩티드의 농도는 각각 1 nM, 85 μM 및 250 μM이었다. 필터매트 (filtermat)에 흡수시키고, 이어서 100 mM 인산으로 세척한 후에 에탄올로 세척하여, 펩티드에 도입된 33P의 양을 측정하였다.
또한, 문헌에는 p38α 효소 분석을 위한 다른 조건들이 기재되어 있다. 이들은 문헌 [Biochemistry, 2000, vol. 39, 2079-2087] (완충 조성물), 또는 문헌 [Biochemistry, 1998, vol. 37, pp 16573-16581] (기질), 또는 문헌 [Protein Sci., 1998, vol. 7, pp. 2249-2255] (이들 둘 다)에 기재된 분석법과는 다르다.
F. 화합물 및 조성물의 사용 방법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 p38 키나제 활성의 선택적 억제제이고, 한 실시양태에서 상기 화합물은 p38α 및 p38β 키나제 (이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 p38 키나제의 동형체의 억제제이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 p38 키나제 활성과 관련된 증상의 치료에 유용하다. 이러한 증상으로는, p38을 통한 세포내 신호 전달의 결과로서 사이토카인 수준이 조절되는 질환, 특히 사이토카인 IL-1 IL-4, IL-8 및 TNF-α의 과잉 생성과 관련된 질환이 포함된다.
억제제로서의 p38α/β 키나제의 활성에 대한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 p38-관련 증상의 치료에 유용하다.
p38-관련 증상과 관련된 염증성 질환으로는 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기 및 성인 호흡곤란 증후군이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
p38-관련 증상과 관련된 자가면역성 질환으로는 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환 (Grave's Disease), 자가면역성 위염, 인슐린-의존성 당뇨병 (I형), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 저혈소판증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환 (Crohn's disease), 건선, 또는 이식편 대 숙주 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니 다.
p38-관련 증상과 관련된 파괴성 골 장애로는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
p38-관련 증상과 관련된 증식성 질환으로는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종 및 다발성 골수종이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
p38-관련 증상과 관련된 감염성 질환으로는 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증 (Shigellosis)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
p38-관련 증상과 관련된 바이러스성 질환으로는 급성 간염 감염증 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염증 및 CMV 망막염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
p38-관련 증상과 관련된 퇴행성 질환으로는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 뇌 허혈 및 여타 신경퇴행성 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, "p38-관련 증상"으로는 뇌졸중에서의 허혈/재관류 손상, 심장마비, 심근 허혈, 기관 저산소증, 혈관비대증, 심장비대증 및 트롬빈-유발 혈소판 응집증이 포함된다.
또한, 본원에 제공된 p38 억제제는, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)와 같은 유도성 전구-염증성 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 따라서, 여타 "p38-매개성 증상"으로는 부종, 통 각 상실, 열, 통증, 예를 들어 신경근육통, 두통, 암-유발 통증, 치통 및 관절염 통증이 있다.
또한, 본원에 제공된 p38 억제제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환은 질환의 원인으로 생각되는 사이토카인 (IL-1, TNF, IL-6, IL-8)에 따라 편리하게 구분될 수 있다.
예를 들어, IL-1-매개성 질환 또는 증상으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소에 의해 유발된 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 염증성 반응, 염증성 장 질환, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질증, 건선성 관절염, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 통풍 (gout), 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 당뇨병, 췌장 β-세포 질환 및 알츠하이머 질환이 포함된다.
TNF-매개성 질환 또는 증상으로는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 여타 관절염 증상, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 염증성 폐 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응증, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질증, AIDS, ARC 또는 악성 종양, 켈로이드 형성증, 흉터 조직 형성증, 크론 질환, 궤양성 대장염 또는 속쓰림 (pyrosis)이 포함된다. 또한, TNF-매개성 질환으로는 바이러스 감염, 예를 들어 HIV, CMV, 인플루엔자 및 헤르페스; 및 렌티바이러스 감염과 같은 가축 바이러스 감염, 예를 들어 말 감염성 빈혈 바이러 스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 (visna) 바이러스 또는 메디 (maede) 바이러스 감염 (이에 제한되는 것은 아님); 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스 감염을 비롯한 레트로바이러스 감염이 포함된다.
IL-8 매개성 질환 또는 증상으로는 과도한 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염이 포함된다.
또한, 본원에 제공된 화합물은, IL-1 또는 TNF에 의해 유발 또는 악화된 증상을 치료 또는 예방하기 위해 국소 투여될 수 있다. 이러한 증상으로는 관절염, 습진, 건선, 염증성 피부 증상, 예를 들어 일광화상, 염증성 안구 증상, 예를 들어 결막염, 속쓰림, 통증, 및 염증과 관련된 여타 증상들이 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물로 치료될 수 있는 특정 증상 또는 질환으로는 (급성 또는 만성) 췌장염, 천식, 알레르기, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 저혈소판증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질증, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 과도한 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 여타 관절염 증상, 뇌 말라리아, 만성 염증성 폐 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질증, 멜로이드 형성증, 흉터 조직 형성증, 궤양성 대장염, 속쓰림, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경퇴행성 질환; 고형 종양, 안구 혈관신생증 및 유아 혈관종을 비롯한 맥관형성 장애; 급성 간염 감염증 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염증 및 CMV 망막염, AIDS, SARS, ARC 또는 악성 종양, 및 헤르페스를 비롯한 바이러스성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중에서의 허혈, 심장마비, 기관 저산소증, 혈관비대증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장비대증, 트롬빈-유발 혈소판 응집증, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 증상이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원에 제공된 p38 억제제는, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)와 같은 유도성 전구-염증성 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 따라서, 추가의 "p38-매개성 증상"으로는 부종, 통각 상실, 열, 통증, 예를 들어 신경근육통, 두통, 암-유발 통증, 치통 및 관절염 통증이 포함된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은, 렌티바이러스 감염과 같은 가축 바이러스 감염, 예를 들어 말 감염성 빈혈 바이러스 감염 (이에 제한되는 것은 아 님); 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스 감염을 비롯한 레트로바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다.
G. 조합 요법
또한, 본원에는 p38 키나제-관련 증상의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 이들을 함께 및(또는) 상기 증상의 치료에 유용한 여타 적합한 치료제와 함께 투여함으로써 p38 키나제-관련 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 여타 치료체의 예로는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, CSAID류, 4-치환 이미다조 (1,2-A)퀴녹살린 (미국 특허 제4,200,750호 및 문헌 [S. Ceccarelli et al, "Imidazo(1,2-a)quinoxaline-4-amines: A Novel Class of Nonxanthine AI Adenosine Receptor Antagonists," European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), at pp. 943-955]에 개시되어 있음); 인터루킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소, 및 여타 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예를 들어 데옥시스퍼구알린 (DSG); 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAID류), 예를 들어 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예를 들어 아바카비르; 항증식제, 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프 (Prograf)); 세포독성 약물, 예를 들어 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예를 들어 테니답 (tenidap), 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 (sirolimus) 또는 라파뮨 (Rapamune)) 또는 그의 유도체가 포함된다.
상기 여타 치료제들은 본원에 제공된 화합물과 함께 사용시, 예를 들어 의사 탁상 편람 (Physicians' Desk Reference; PDR)에 명시된 양으로, 또는 당업자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 방법에서, 이러한 여타 치료제(들)는 본원에 제공된 화합물을 투여하기 전에, 투여하는 동시에 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
하기 실시예는 예시를 목적으로만 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하려는 목적은 아니다. 실시예에서 사용되는 약칭은 본원에 정의되어 있다. 실시예의 화합물은, 이들이 제조되는 실시예 및 단계로 식별되거나 (예를 들어, "1A"는 실시예 1의 단계 A의 표제 화합물을 나타냄), 또는 소정 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에 실시예로만 식별된다 (예를 들어, "2"는 실시예 2의 표제 화합물을 나타냄).
일반적인 방법. 질량 스펙트럼 데이타는 써모 피니간 LCQ 듀오 이온 트랩 (Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap) 질량 분광계에서 얻었다. HPLC 데이타는 C18 베타솔 (Betasol) 컬럼 (2.1 × 50 mm)에서 4 분 (유속 0.50 mL/분)에 걸쳐 구배 용리 10-90％ (용매 A, 아세토니트릴 + 0.025 부피％ TFA; 용매 B, 물 + 0.025 부피％ TFA)를 이용하여 얻었다. 정제는 써모 하이퍼시-키스톤 베타실 C18 컬럼 (Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18 column) (250 × 21.2 mm, 입자 크기 5 ㎛, 이동상: A, 물 + 0.025％ TFA; B, 아세토니트릴 + 0.025％ TFA; 구배 40 내지 70 ％B; 유속 15 mL/분) 상에서 정제 HPLC에 의해 수행하였다.
실시예 1
N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-페닐-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00024
A. 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
실온에서 DMF (150 mL) 중 3-아미노-4-메틸-벤조산 (10.2 g, 67.5 mmol) 및 시클로프로필 아민 (9.33 mL, 135.0 mmol, 2 당량)의 혼합물에 EDCI (15.5 g, 81 mmol, 1.2 당량)를 첨가한 후에 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후에 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용리: 1:1 EtOAc/헥산 후 100％ EtOAc)로 정제하여 1A를 고체 (9.5 g, 72％)로서 제공하였다.
B. N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드
0 ℃에서 물 (3 ml) 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (52 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (3 mL)을 첨가한 후에 아질산나트륨 (20 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분간 0 ℃에서 교반한 후, 진한 HCl (1 mL) 중 주석(II)클로라이드 (114 mg, 0.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 20 시간 동안 -20 ℃에 방치한 후에 실온으로 가온하였다. 이를 Na2CO3 용액으로 중화시키고, CH2Cl2로 6회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하고, 생성된 고체를 더 정제하지 않고 사용하였다. HPLC tR 1.06 분; MS m/z 205.9 [M+H]+.
C. 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
EtOH (10 ml) 중 히드라진 1B의 교반된 용액에 2-벤조일-3-페닐아미노아크릴로니트릴 (676 mg, 0.27 mmol, 제법: 문헌 [Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)] 참조)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다 (배스 온도 = 65 내지 70 ℃). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산으로 용리시켜 불순물을 제거한 후에 8:2 EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (18 mg, 0.05 mmol, 19％)로서 수득하였다.
Figure 112006044195025-PCT00025
D. N-시클로프로필-4-메틸-3-(4-페닐-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-벤즈아미드
3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (72 mg, 0.20 mmol), 포름아미드 (1.0 mL, 과량) 및 아세트산 (0.2 mL)의 혼합물을 마 이크로웨이브에서 20 분간 160 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석시키고, CH2Cl2층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (46 mg, 62％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.3 분; MS m/z 370.3 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006044195025-PCT00026
Figure 112006044195025-PCT00027
실시예 2
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페닐-퓨린-9-일)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00028
A. 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
트리에틸 오르토포르메이트 2.0 mL 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (380 mg, 2.0 mmol, 실시예 1A 참조)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 120 ℃로 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산 5 mL에 재용해시킨 후, 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (506 mg, 2.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (164 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL로 희석시키고, NaOH 수용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10/1, 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 2A를 무색 고체 (170 mg, 30％)로서 수득하였다. HPLC tR = 1.39 분; MS m/z 282 [M+H]+.
B. 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
무수 THF (10 ml) 중 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (56.4 mg, 0.2 mmol)의 용액에 THF (1 mL, 과량) 중 페닐마그네슘 브로마이드의 1 M 용액을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 1 시간 후, HCl의 3 N 용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 묽은 NaOH 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 3B를 백색 고체 (56 mg, 78％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.07 분; MS m/z 361.17 [M+H]+.
C. N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페닐-퓨린-9-일)-벤즈아미드
3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (33 mg, 0.09 mmol), 포름아미드 (0.5 mL, 과량) 및 아세트산 (0.1 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 200 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석시키고, CH2Cl2층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 59％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.20 분; MS m/z 370.3 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006044195025-PCT00029
실시예 3
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메르캅토페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00030
A. 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
트리에틸 오르토포르메이트 2.0 mL 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (380 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 120 ℃로 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산 5 mL에 용해시킨 후, 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (506 mg, 2.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (164 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과하여 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (3A)를 무색 고체 (170 mg, 30％)로서 수득하였다. HPLC tR = 1.39 분; MS m/z 282 [M+H]+.
B. 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
무수 THF (15 ml) 중 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 THF (5 mL, 과량) 중 4-메르캅토페닐마그네슘 브로마이드의 0.5 M 용액을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 1 시간 후, HCl의 3 N 용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 묽은 NaOH 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 3B를 백색 고체로서 얻었다.
C. N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메르캅토페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드
3-[5-아미노-4-(4-메르캅토-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (33 mg, 0.09 mmol), 포름아미드 (0.5 mL, 과량) 및 p-톨루엔술폰산 (10 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 30 분간 180 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, EtOAc층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 59％)로서 제공하였다. HPLC tR = 2.47 분; MS m/z 416.27 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006044195025-PCT00031
실시예 4
N-시클로프로필-3-[6-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00032
A. 3-(5-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
NMP (1.5 ml) 중 4,6-디클로로-피리미딘-5-일아민 (328 mg, 2.0 mmol) 및 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (760 mg, 4.0 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸 아민 (348 ㎕, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30 분간 220 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피 (3:1 EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 화합물 4A를 회백색 고체 (267 mg, 0.84 mmol, 42％)로서 수득하였다.
Figure 112006044195025-PCT00033
B. 3-(6-클로로-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
트리에틸 오르토포르메이트 (1 ml) 및 아세트산 (3 방울) 중 3-(5-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (420 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 15 분간 120 ℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 화합물 4B를 백색 고체 (350 mg, 1.07 mmol, 81％)로서 수득하였다.
Figure 112006044195025-PCT00034
C. N-시클로프로필-3-[6-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드
화합물 4B (16 mg, 0.046 mmol), 3-메탄술포닐아미노-보론산 및 Pd(Ph3P)4 (5.5 mg, 0.0048 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (0.2 ml) 및 포화 K2CO3 (0.1 ml)을 첨가하였다. 이후, 생성된 현탁액을 마이크로웨이브에서 10 분간 120 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.6 mg, 0.016 mmol, 33％)로서 수득하였다.
Figure 112006044195025-PCT00035
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112006044195025-PCT00036
Figure 112006044195025-PCT00037
Figure 112006044195025-PCT00038
Figure 112006044195025-PCT00039
Figure 112006044195025-PCT00040
실시예 5
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-피리딘-2-일-퓨린-9-일)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00041
3-(6-클로로-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (16 mg, 0.049 mmol), Pd(PPh3)4 (5.7 mg, 0.0049 mmol) 및 2-트리부틸스타난닐-피리딘 (36 mg, 0.098 mmol)의 혼합물을 DMF (0.25 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 10 분간 160 ℃로 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 표적 생성물을 백색 고체 (16 mg, 0.043 mmol, 88％)로서 수득하였다. HPLC tR = 1.59 분; MS m/z 371 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 오르가노스탄난으로부터 제조하였다.
실시예 5-2, N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-피리미딘-2-일-퓨린-9-일)-벤즈아미드, HPLC tR = 1.40 분; MS m/z 371.4 [M+H]+.
실시예 5-3, N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-피리미딘-2-일-퓨린-9-일)-벤즈아미드, HPLC tR = 1.40 분; MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 5-4, N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-티아졸-2-일-퓨린-9-일)-벤즈아미드, HPLC tR = 1.85 분; MS m/z 377 [M+H]+.
실시예 6
N-시클로프로필-3-(2-히드록시-6-페닐-퓨린-9-일)-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00042
아세트산 0.3 mL 중 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (9.2 mg, 0.026 mmol)의 교반된 용액에 우레아 (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 180 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 무색 고체 (2.4 mg, 24％)를 수득하였다. HPLC tR = 1.63 분; MS m/z 386 [M+H]+.
실시예 7
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페닐아미노-퓨린-9-일)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00043
디옥산 0.2 mL 중 3-(6-클로로-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (10 mg, 0.029 mmol) 및 아닐린 (14 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 140 ℃로 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (5.2 mg, 46％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.09 분; MS m/z 385 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112006044195025-PCT00044
Figure 112006044195025-PCT00045
Figure 112006044195025-PCT00046
Figure 112006044195025-PCT00047
Figure 112006044195025-PCT00048
Figure 112006044195025-PCT00049
Figure 112006044195025-PCT00050
Figure 112006044195025-PCT00051
Figure 112006044195025-PCT00052
실시예 8
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페닐-퓨린-9-일메틸)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00053
A. 3-[(5-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드
1-부탄올 0.5 mL 중 벤질아민 (41 mg, 0.2 mmol) 및 4,6-디클로로-피리미딘-5-일아민 (99 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 트리에틸 아민 (28 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (3:1 EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 클로라이드를 회백색 고체 (32 mg, 48％)로서 수득하였다. HPLC tR = 1.97 분; MS m/z 332 [M+H]+.
B. N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페닐-퓨린-9-일메틸)-벤즈아미드
실시예 4C에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. HPLC tR = 1.86 분; MS m/z 342 [M+H]+.
실시예 9
3-(6-시클로펜틸-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00054
THF (25 mL, 무수) 중 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (140 mg)의 교반된 용액에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (2.5 mL, 디에틸 에테르 중 2 M)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (2.0 mL)에 재용해시키고, HC(OMe)3 (2.0 mL) 및 TsOH (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분간 120 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc로 용리시킴)로 정제한 후, 정제 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41.2 mg, 23％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.07 분; MS m/z 362.31 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 그리냐르 시약으로부터 제조하였다.
실시예 9-2, N-시클로프로필-3-(6-시클로프로필-퓨린-9-일)-4-메틸-벤즈아미드, HPLC tR = 1.78 분; MS m/z 334.28 [M+H]+.
실시예 9-3, N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(테트라히드로-피란-4-일)-퓨린-9-일]-벤즈아미드, HPLC tR = 1.78 분; MS m/z 378.23 [M+H]+.
실시예 10
N-시클로프로필-4-메틸-3-(6-페녹시-퓨린-9-일)-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00055
DMF (0.2 ml) 중 3-(6-클로로-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (실시예 4B) (21 mg, 0.064 mmol)의 용액에 시클로펜탄올 (59 ㎕, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 30 분간 150 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, PTLC 또는 HPLC로 정제하여 표적 생성물을 백색 고체 (10 mg, 0.027 mmol, 41％)로서 수득하였다. HPLC tR = 2.09 분; MS m/z 386 [M+H]+.
실시예 11
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00056
A. 3-[6-(4-브로모메틸-페닐)-퓨린-9-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 N-시클로프로필-3-[6-(4-히드록시메틸-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드 (58 mg, 0.145 mmol, 실시예 4C-31 참조)의 혼합물에 사브롬화탄소 (58 mg, 0.175 mmol)를 첨가한 후에 트리페닐포스핀 (47 mg, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:1)으로 용리시킴)로 정제하여 표적 생성물을 조 생성물 (88 mg, 0.19 mmol, 63％)로서 수득하였다.
B. N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 (0.2 ml) 중 화합물 11A (10 mg, 0.022 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (19 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 실온에서 교반한 후, 정제 TLC (10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표적 화합물을 백색 고체 (4.8 mg, 0.01 mmol, 47％)로서 수득하였다. HPLC tR = 1.65 분; MS m/z 469 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 아민으로부터 제조하였다.
실시예 11B-2, N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드, HPLC tR = 1.65 분; MS m/z 469 [M+H]+.
실시예 11B-3, N-시클로프로필-3-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드, HPLC tR = 1.66 분; MS m/z 427 [M+H]+.
실시예 12
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸카르바모일-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00057
A. 4-[9-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-9H-퓨린-6-일]-벤조산
20 ℃에서 테트라히드로푸란 2 mL, 메탄올 2 mL 및 물 1 mL 중 4-[9-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-9H-퓨린-6-일]-벤조산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.87 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 2 N 염산 수용액을 적가하여 투명한 용액을 중화시킴으로써 고체를 얻었다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 무색 고체 (50 mg, 80％)를 수득하였다. HPLC tR = 2.01 분; MS m/z 414 [M+H]+.
B. N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-메틸카르바모일-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드
20 ℃에서 무수 DMF 0.5 mL 중 4-[9-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-9H-퓨린-6-일]-벤조산 (10 mg, 0.024 mmol) 및 메틸 아민 (3.0 mg, 0.097 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (7.4 mg, 0.048 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (9.2 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후에 물 2 mL를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 무색 고체 (8.2 mg, 80％)를 수득하였다. HPLC tR = 1.99 분; MS m/z 427 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 오르토포르메이트로부터 제조하였다.
실시예 12B-2, N-시클로프로필-3-[6-(4-시클로프로필카르바모일-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드, HPLC tR = 2.12 분; MS m/z 453 [M+H]+.
실시예 13
N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00058
A. N-시클로프로필-3-[6-(4-히드라지노카르보닐-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드
메탄올 1 mL 중 4-[9-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-9H-퓨린-6-일]-벤조산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 물 2 mL를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 무색 고체 (47 mg, 72％)를 수득하였다. HPLC tR = 1.62 분; MS m/z 428 [M+H]+.
B. N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드
트리메틸 오르토포르메이트 0.5 mL 중 N-시클로프로필-3-[6-(4-히드라지노카르보닐-페닐)-퓨린-9-일]-4-메틸-벤즈아미드 (8.0 mg, 0.019 mmol)의 용액에 아세트산 세 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10 분간 120 ℃에서 교반하였다. 이후, 염화메틸렌 0.5 mL 및 헥산 3 mL를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 무색 고체 (6.0 mg, 73％)를 수득하였다. HPLC tR = 2.12 분; MS m/z 438 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 적절히 치환된 오르토포르메이트로부터 제조하였다.
실시예 13B-2, N-시클로프로필-4-메틸-3-{6-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-퓨린-9-일}-벤즈아미드, HPLC tR = 2.14 분; MS m/z 452 [M+H]+.
실시예 13B-3, N-시클로프로필-3-{6-[4-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-퓨린-9-일}-4-메틸-벤즈아미드, HPLC tR = 2.24 분; MS m/z 466 [M+H]+.
이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 12A 및 적절히 치환된 오르토포르메이트로부터 제조하였다.
실시예 13B-4, N-시클로프로필-4-메틸-3-[6-(3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-퓨린-9-일]-벤즈아미드, HPLC tR = 2.12 분; MS m/z 438 [M+H]+.
실시예 13B-5, N-시클로프로필-4-메틸-3-{6-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-퓨린-9-일}-벤즈아미드, HPLC tR = 2.14 분; MS m/z 452 [M+H]+.
실시예 13B-6, N-시클로프로필-3-{6-[3-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-퓨린-9-일}-4-메틸-벤즈아미드, HPLC tR = 2.26 분; MS m/z 466 [M+H]+.
실시예 14
3-(6-시클로헥실-2-히드록시-퓨린-9-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112006044195025-PCT00059
무수 THF (5 ml) 중 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (28 mg, 0.1 mmol, 실시예 2A 참조)의 용액에 THF (2 M, 0.25 mL, 0.5 mmol) 중 시클로헥실마그네슘 브로마이드의 1 M 용액을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 이 온도에서 혼합물의 반응물을 4 시간 동안 교반한 후, 물 5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 2 mL에 용해시킨 후, 1,1-카르보닐디이미다졸 (32 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조 생성물을 정제 HPLC로 정제하여 고체 (22 mg, 57％)를 수득하였다. HPLC tR = 1.94 분; MS m/z 392 [M+H]+.
실시예 15
본원에 제공된 화합물이 사이토카인의 합성 또는 활성을 억제하는 능력은 하기 시험관내 분석에 의해 입증될 수 있다.
p38 키나제의 생성
인간 p38α 및 β의 cDNA를 PCR로 클로닝하였다. α 및 β cDNA를 DEST2 플라스미드 (인비트로겐 (InVitrogen)의 게이트웨이 (Gateway))로 서브클로닝하였다. His6-p38 융합 단백질을 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현시키고, Ni+2-NTA-아가로스를 이용한 친화 크로마토그래피에 의해 박테리아 용균액으로부터 정제하였다. His6-p38 단백질을 구성적으로 활성 (constitutively active)인 MKK6과 함께 인큐베이션함으로써 활성화시켰다. MKK6으로부터 친화 크로마토그래피에 의해 활성 p38을 분리하였다. 문헌 [Raingeaud et al., Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]과 유사한 방식으로 구성적으로 활성인 MKK6을 생성하였다.
LPS-자극 PBMC에 의한 TNF-α 생성
건강한 자원자로부터 헤파린이 첨가된 인간 전혈을 얻었다. 아큐-페이크 (Accu-paque) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 전혈로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 정제하고, 분석 배지 (10％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI 배지)에 5 × 106개/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포 현탁액 175 ㎕를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 10 ㎕의 시험 화합물 (4％ DMSO 중)과 함께 실온에서 30 분간 인큐베이션하였다. 이후, 15 ㎕의 LPS (13.33 ㎍/ml 원액)를 세포 현탁액에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 18 시간 동안 5％ CO2를 함유하는 가습 (humidified) 대기 하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배지를 수집하고, -20 ℃에서 저장하였다.
THP-1 세포 (TIB-202, ATCC)를 세척하고, 분석 배지 (3％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI 배지)에 1 × 105개/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포 현탁액 175 ㎕를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 10 ㎕의 시험 화합물 (4％ DMSO 중)과 함께 실온에서 30 분간 인큐베이션하였다. 이후, 15 ㎕의 LPS (13.33 ㎍/ml 원액)를 세포 현탁액에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 18 시간 동안 5％ CO2를 함유하는 가습 대기 하에 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배지를 수집하고, -20 ℃에서 저장하였다.
표준 ELISA 키트 (미국 캘리포니아주 카마릴로에 소재하는 바이오소스 인터내쇼날 (BioSource International))를 이용하여 배지 중 TNF-α의 농도를 정량화시켰다. TNF-α의 농도, 및 시험 화합물에 대한 IC50값 (LPS-자극 TNF-α 생성을 50％로 억제하는 화합물의 농도)를 4-파라미터 로지스틱 곡선 (시그마플롯 (SigmaPlot), SPSS 인코포레이티드 (SPSS, Inc.))을 이용하여 계산하였다.
P38α 분석
이용되는 p38α 분석법은, 피루베이트 키나제와의 커플링에 의해 얻어진 NADH 산화 및 락테이트 데히드로게나제 반응을 통한 관심 반응에서 방출되는 ADP의 측정에 기초한다. 384-웰 UV-플레이트에서 상기 분석을 수행하였다. 10％ DMSO에 용해된 화합물 2.5 ㎕, 분석 완충액 17.5 ㎕ 및 ATP 5 ㎕를 첨가함으로써 얻어진 최종 부피는 25 ㎕였다. 분석 완충액은 분석에서의 최종 농도를 생성하도록 다음 시약을 함유하였다: 25 mM HEPES, 20 mM 2-글리세로포스페이트, pH 7.6, 10 mM MgCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.5 mM 포스포에놀피루베이트, 0.12 mM NADH, 3.1 mg/ml LDH, 6.67 mg/ml 피루베이트 키나제, 0.25 mM 펩티드 기질, 2 mM DTT, 0.005％ 트윈 80 및 20 nM p38α 키나제 (업스테이트 (Upstate)). 시험 화합물을 60 분간 p38α 키나제와 함께 예비-인큐베이션하고, ATP를 0.15 mM의 최종 농도로 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 10 분간 스펙트라맥스 (SpectraMax) 플레이트-판독 분광광도계를 이용하여 반응 속도를 측정하였다. 시그마플롯을 이용하여 비-선형 최소-자승 회귀법에 의해 억제 데이타를 분석하였다.
LPS-자극 마우스에 의한 TNF-α 생성
멸균 염수에 현탁시킨 지질다당 (LPS) (50 ㎍/kg의 이. 콜라이 균주 0111:B4, 시그마 (Sigma))을 마우스 (Balb/c 암컷, 생후 6-8주, 타코닉 랩스 (Taconic Labs); 치료군 당 n=8)에 복강내 주사하였다. 90 분 후, CO2:O2 흡입에 의해 마우스를 진정시키고, 혈액 샘플을 얻었다. 혈청을 분리하고, 시판 ELISA 분석기 (바이오 소스인터내쇼날)를 사용설명서에 따라 이용하여 TNF-α 농도에 대해 분석하였다. LPS를 주사하기 전, 시험 화합물을 다양한 시간대에 경구 투여하였다. 화합물을 다양한 비히클 또는 가용화제의 현탁액 또는 용액으로서 투여하였다.
본 발명의 변형은 당업자에게는 명백할 것이므로, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (104)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00060
    식 중,
    R1은 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클 로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤 테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸, 할로, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2 또는 -NR4R5인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 할로, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2, -NR4R5 또는 -OR4인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡 시, 시아노, -NH2, -NR4R5 또는 -OR4인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 이소프로필, 에틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 옥사졸릴 또는 티아졸릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로프로필인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)NH- 또는 -SO2NH-인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)NH-인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 단일 결합 또는 알킬렌인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 단일 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 단일 결합인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A가, 각 고리가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, A가, 각 고리가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, A가, 각 고리가 2개의 N 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 고리계이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다졸로피리미딘기, 피라졸로피리미딘기, 이미다졸로피리미디논기 또는 피라졸로피리미디논기인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다졸로피리미딘기 또는 피라졸로피리미딘기인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 단일 결합, 알킬렌 또는 -NH-인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 단일 결합, -CH2- 또는 -NH-인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 단일 결합인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, D가 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, D가 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, D가 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 알킬, OH 또는 NH2인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 메틸, OH 또는 NH2인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, (CR9R10)wE기가 알킬, 알콕시, 할로, -CH2-헤테로시클릴, -CONH-시클로알킬, 알킬술포닐, 알킬티오, 알킬술포닐아미노, 할로알킬, 아미노카르보닐, 유사-할로 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기가 함께 알킬렌디옥시를 형성하는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (CR9R10)wE기가 메톡시, 메틸, 1,2,4-트리아졸릴, 메틸술포닐, 에톡시, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 플루오로, 클로로, 시클로헥실아미노카르보닐, 메탄술포닐아미노, 메틸티오, 4-모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 아미노카르보닐, 요오도, 시아노 또는 시클로프로필아미노카르보닐이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112006044195025-PCT00061
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112006044195025-PCT00062
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006044195025-PCT00063
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112006044195025-PCT00064
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure 112006044195025-PCT00065
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112006044195025-PCT00066
    식 중, f는 0 내지 3의 정수이다.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112006044195025-PCT00067
    식 중, f는 0 내지 3의 정수이다.
  43. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure 112006044195025-PCT00068
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  44. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112006044195025-PCT00069
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  45. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    Figure 112006044195025-PCT00070
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  46. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 112006044195025-PCT00071
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  47. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIII의 화합물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112006044195025-PCT00072
    식 중, k는 0 내지 4의 정수이다.
  48. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112006044195025-PCT00073
    식 중, f는 0 내지 3의 정수이다.
  49. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XV의 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure 112006044195025-PCT00074
    식 중, f는 0 내지 3의 정수이다.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예에 제시된 화합물들로부터 선택되는 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 단일 투여량 투여를 위해 제형화된 제약 조성물.
  53. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, p38 키나제-매개성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  54. p38 키나제-매개성 질환 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  55. 사이토카인 활성에 의해 조절되거나 달리 영향을 받는 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인 활성에 의해 조절되거나 달리 영향을 받는 질환 또는 장애, 또는 사이토카인 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00075
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되 거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  56. 제55항에 있어서, 사이토카인 활성이 p38 키나제에 의해 조절되는 것인 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, p38 키나제가 p38α, p38β, p38γ 또는 p38δ인 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스성 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 염증성 질환이 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기 및 성인 호흡곤란 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 자가면역성 질환이 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환 (Graves' disease), 자가면역성 위염, 인슐린-의존성 당뇨병 (I형), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 저혈소판증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환 (Crohn's disease), 건선 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 파괴성 골 장애가 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제58항에 있어서, 증식성 장애가 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인 방법.
  63. 제58항에 있어서, 감염성 질환이 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증 (Shigellosis)으로부터 선택되는 것인 방법.
  64. 제58항에 있어서, 바이러스성 질환이 급성 간염 감염증 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염증 및 CMV 망막염으로부터 선택되는 것인 방법.
  65. 제58항에 있어서, 퇴행성 질환이 급성 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 뇌 허혈 및 여타 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. 제55항에 있어서, 질환 또는 장애가 사이토카인 IL-1, TNF, IL-6 또는 IL-8의 활성에 의해 조절되거나 달리 영향을 받는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 질환 또는 장애가 사이토카인 IL-1의 활성에 의해 조절되거나 달리 영향을 받는 것인 방법.
  68. 제65항 또는 제66항에 있어서, 사이토카인 IL-1-조절 질환 또는 장애가 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 염증성 장 질환, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질증, 건선성 관절염, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 통풍 (gout), 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 당뇨병, 췌장 β-세포 질환 및 알츠하이머 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  69. 제66항 또는 제67항에 있어서, 사이토카인 TNF-α-조절 질환 또는 장애가 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 여타 관절염 증상, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 염증성 폐 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질증, AIDS, 악성 종양, 켈로이드 형성증, 흉터 조직 형성증, 크론 질환, 궤양성 대장염 또는 속쓰림 (pyrosis)으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 제66항 또는 제67항에 있어서, 사이토카인 TNF-α-조절 질환 또는 장애가 바이러스 감염과 관련된 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV, CMV, 인플루엔자 및 헤르페스로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 바이러스 감염이, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스 또는 비스나 (visna) 바이러스에 의해 유발된 가축 바이러스 감염; 또는 메디 (maede) 바이러스, 레트로바이러스 감염인 방법.
  73. 제66항 또는 제67항에 있어서, 사이토카인 IL-8-조절 질환 또는 장애가 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 유도성 (inducible) 전구-염증성 단백질의 발현의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 유도성 전구-염증성 단백질의 발현을 감소시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00076
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌- R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노 일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  75. 제74항에 있어서, 전구-염증성 단백질이 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)인 방법.
  76. 유도성 전구-염증성 단백질과 관련된 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화가 필요한 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 유도성 전구-염증성 단백질과 관련된 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00077
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알 킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤 테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  77. 제76항에 있어서, 질환 또는 장애가 부종, 통각 상실, 열, 통증, 신경근육통, 두통, 암-유발 통증, 치통 및 관절염 통증으로부터 선택되는 것인 방법.
  78. p38 키나제 활성의 억제가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, p38 키나제 활성의 억제 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00078
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌- R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노 일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  79. 제78항에 있어서, p38 키나제가 p38α 키나제, p38β 키나제, p38γ 키나제 및 p38δ 키나제로부터 선택되는 것인 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, p38 키나제가 p38α 키나제 및 p38β 키나제로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제55항에 있어서, 질환 또는 장애가 췌장염, 천식, 알레르기, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 저혈소판증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질증, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 과도한 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 여타 관절염 증상, 뇌 말라리아, 만성 염증성 폐 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질증, 멜로이드 형성증, 흉터 조직 형성증, 궤양성 대장염, 속쓰림, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경퇴행성 질환; 맥관형성 장애, 고형 종양, 안구 혈관신생증, 유아 혈관종; 바이러스성 질환, 급성 간염 감염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염, CMV 망막염, AIDS, SARS, ARC, 악성 종양, 헤르페스; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중에서의 허혈, 심장마비, 기관 저산소증, 혈관비대증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장비대증, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 증상으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 키나제 단백질을 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 키나제 단백질 활성의 억제 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00079
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알 킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤 테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  83. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 키나제 단백질 활성의 조절 이상을 특징으로 하는 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00080
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아 릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르 복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  84. 제82항에 있어서, 키나제 단백질이 티로신 키나제 단백질인 방법.
  85. 제82항에 있어서, 키나제 단백질이 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 또는 VEGFR인 방법.
  86. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, "혈관간 (mesangial)" 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행증 또는 암의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00081
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알 킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤 테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  87. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 비조절성 맥관형성과 관련된 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00082
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아 릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르 복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  88. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 종양성 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00083
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키 닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴 기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  89. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 암의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00084
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌-R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이 하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 ( 예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  90. 제89항에 있어서, 질환이 고형 종양인 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 암이 세포독성제에 대해 내성을 갖는 것인 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 암이 유방암, 위암, 난소암, 대장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계 암, 방광 및 전립선을 비롯한 비뇨생식기의 암, 골암 또는 췌장암인 방법.
  93. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 투여하는 것을 포함하는 암 화학치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006044195025-PCT00085
    식 중,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 유사-할로, -NR4R5 또는 -OR4이고;
    R2는 각 경우, 알킬, 치환 알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -OR4, -CN, -NR4R5, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴렌- R4, -NHSO2알킬, -CO2R4, -CONH2, -SO3H, -S(O)알킬, -S(O)아릴, -SO2NHR4 및 -NHC(=O)NHR4로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, -OR4, 치환 알킬, 시클로알킬, -CR4시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Y는 단일 결합, -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-이고;
    X1은 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    A는, 각 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며, 2개 이하의 R13으로 임의로 치환되고;
    X2는 단일 결합, 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌-, -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CO(O)- 또는 -C(O)NH-이고;
    D는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D는 C1-6알킬 (여기서, D는 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환됨)이고;
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    R10은 H, C1-C4알킬히드록시, C1-C4알킬아릴 및 C1-C4알킬헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    E는 H, 할로겐, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6, C(=O)R6, NH2, NHR6, NR6R7, NR7C(=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O)(C1-C6알킬), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6)NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mNR6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC)(CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6(CR9R10)mOR6, C2-C6알케닐, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬메틸, 아릴, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 알킬아릴 (여기서, 상기 아릴기는 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 E기는 함께 알킬렌디옥시, 티오알킬렌옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고;
    m은 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    p는 1 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    q는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    r은 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
    R12는 각 경우, 할로, NO2, C1-C4알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, OH, 옥소, C1-C4알콕시, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)pCN, O(CR9R10)rC(=O)NR6R7, C1-C4알킬카르보닐, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NR7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6 및 CONR6R7로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    R6, R7 및 R8은 다음과 같이 독립적으로 선택되는데,
    i) R6, R7 및 R8은 H, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬(C0-C5알킬)카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 아릴(C0-C5알킬)카르보닐, 아릴(C1-C5알콕시)카르보닐, 헤테로시클릭(C0-C5알킬)카르보닐, 헤테로시클릭(C1-C5알콕시)카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, C0-C4알킬아릴, C0-C4알킬헤테로시클릭 (여기서, 상기 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C4알킬, 히드록실, C1-C4알콕시, F, Cl, Br, 할로알킬, NO2 및 CN으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    ii) R6과 R7, 또는 R6과 R8, 또는 R7과 R8은, 치환체 둘 다가 ((-NR6R7) 또는 (-NR7R8)에서와 같이) 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴, 3-아자비시클로(3,2,2)노난-3-일 및 1-테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 옥소, C0-C4알킬OH, C0-C4알킬OC1-C4알킬, C0-C4알킬CONH2, C0-C4알킬CO2C0-C4알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C0-C6알킬카르보닐, C3-C7시클로알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C7시클로알콕시카르보닐, -NHCO알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
    R9는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R13은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬알킬아미노카르보닐, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 알킬아미노카르보닐 또는 저급 시클로알킬이며, 여기서 알킬기 상에서의 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 및 2개의 아미노 치환체가 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 이치환 아민; 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아랄카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 치환 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어, CONH2), 치환 카르바밀 (예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아랄킬, 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 선택되는 2개의 치환체가 질소 상에 존재하는 카르바밀); 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노, 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 아릴기 상에서의 치환체는 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알카노일, 알카노 일옥시, 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 및 CONRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬 및 알킬아미노로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 3-6원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로부터 선택되고; 상기 치환체는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환 아릴, 치환 알킬 또는 아랄킬로 추가로 치환될 수 있다.
  94. 제55항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 할로, 히드록실, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, -NH2, -NR4R5 또는 -OR4이고; Y가 -C(=O)NH-, -NH(C=O)-, -NH(C=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -C(=O)-인 방법.
  95. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, D가 C1-6알킬인 경우, X2가 단일 결합 또는 알킬렌이 아닌 화합물.
  96. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, D가, N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭의 방향족 또는 비-방향족 고리계 (여기서, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 어느 하나에 인접한 CH2는 옥소 (=O)로 임의로 치환됨)이거나, 또는 D가 1 내지 4개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  97. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -NH-, -N(C1-4알킬)-, -NH-C1-4알킬렌- 또는 -N(C1-4알킬)-C1-4알킬렌-인 경우, D가 C1-6알킬인 화합물.
  98. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 단일 결합, 알킬렌, -N(C1-4알킬)- 또는 -NH-인 화합물.
  99. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 단일 결합, -CH2-, -NH-, -N(Me)-, -N(Et)-, -N(n-Pr)-, -N(i-Pr)-, -NNCH2- 또는 -N(n-Pr)CH2-인 화합물.
  100. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, D가 아자시닐, 디아제피닐, 아제피닐, 티아졸릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 모르폴리닐, 피페라지닐, 네오펜틸, 1-메틸이소펜틸, 3-펜틸, 1,4-옥사제피닐, 메틸, n-프로필, 에틸, 2-부틸, tert-부틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  101. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, D가 아자시닐, 디아제피닐, 아제피닐, 티아졸릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,4-옥사제피닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 페닐이며, 1 내지 4개, 한 실시양태에서는 1개 또는 2개의 (CR9R10)wE기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  102. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, (CR9R10)wE가 알킬, 알콕시, 할로, -CH2-헤테로시클릴, -CONH-시클로알킬, 알킬술포닐, 알킬티오, 알킬술포닐아미노, 할로알킬, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 디알 킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬카르보닐-N(알킬)-, 시클로알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴, 디알킬아미노알킬, 유사-할로 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기가 함께 알킬렌디옥시를 형성하는 것인 화합물.
  103. 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, (CR9R10)wE가 메톡시, 메틸, 1,2,4-트리아졸릴, 메틸술포닐, 에톡시, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 플루오로, 클로로, 시클로헥실아미노카르보닐, 메탄술포닐아미노, 메틸티오, 4-모르폴리닐, 트리플루오로메틸, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐, 에틸, 메톡시메틸, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 디메틸아미노메틸, 메틸카르보닐-N(Me)-, 디에틸아미노메틸, 모르폴리닐메틸, 메틸아미노카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 시클로프로필아미노카르보닐, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 요오도, 시아노 또는 시클로프로필아미노카르보닐이거나, 또는 D 상에서 인접 원자들을 치환하는 2개의 (CR9R10)wE기가 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하는 것인 화합물.
  104. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제50항 및 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
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