KR20050121241A

KR20050121241A - 변비의 치료 또는 예방을 위한 ｉｂａｔ 억제제의 용도

Info

Publication number: KR20050121241A
Application number: KR1020057018959A
Authority: KR
Inventors: 하세 롤란드 아브라함슨; 페르-고란 길베르크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-04-05
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2005-12-26
Also published as: SA04250066B1; CO5640076A2; US20060199797A1; ATE387194T1; US7514421B2; AU2004228731B2; ATE513550T1; DK1610770T3; PT1610770E; DE602004012079T2; KR101321577B1; DK1894564T3; PL1610770T3; NO20054369D0; RU2342928C2; ZA200507996B; MXPA05010706A; CA2520109A1; SI1894564T1; UA84141C2

Abstract

본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 변비의 치료 및/또는 예방에서의 IBAT 억제제의 용도에 개시한 것이다.

Description

변비의 치료 또는 예방을 위한 ＩＢＡＴ 억제제의 용도{USE OF AN IBAT INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PROPHYLAXIS OF CONSTIPATION}

본 발명은 기능성 변비(functional constipation) 및 변비 우세형 민감성 대장 증후군(C-IBS: constipation predominent Irritable Bowel Syndrome)의 신규한 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 장애의 치료 및/또는 예방에서의 회장 담즙산 수송(IBAT: ileal bile acid transport) 억제제의 용도, 및 그러한 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 상기 IBAT 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

변비 및/또는 변비 관련된 징후는 서구 세계에서 많은 사람들이 앓고 있으며, 발병율이 그 중에서도 특히 아동층 및 중장년층에서 가장 크다. 변비는 사용된 인구통계학적 인자, 표본 및 한정에 따라 좌우되어 모집단의 20%까지 발생할 수 있다. 5가지 상이한 유럽 국가에서 대략 2000명 사람들에 대한 연구(Gastroenterology 118:A720, 2000)에서는, 대상자 중 6% 내지 23%가 지난 12개월 동안 변비를 경험하였고, 대상자 중 대략 20%가 그 기간 동안 내에서 완하제(laxative)를 복용하였으며, 적어도 10%가 1달 1회 이상으로 배변의 어려움을 경험하였다는 점을 보고하고 있다. 1991년도 국민 건강 면접 조사에서는, 미국내 약 4백 50만 명의 사람들이 그들은 거의 또는 항상 변비에 걸려있다고 대답하고 있다. 변비가 있다고 보고된 사람들은 가장 빈번하게도 여성, 아동 및 65세 이상의 성인이다. 또한, 임산부도 변비를 호소하고 있으며, 이는 출산 또는 수술을 수행한 후 뒤따른 일반적인 문제이다. 여성이 변비 걸린 환자의 가장 큰 집단을 구성하고, 그러한 문제가 대부분의 연구에서 연령에 따라 증가하고 있다.

서양인 모집단의 조사에 의하면, 청년 및 성인의 15-20%가 IBS를 나타내고, 가장 큰 발병율이 여성에서 나타난다(상기 발병율은 다른 모집단에서 가변적이다). IBS 환자의 30% 내지 35%는 복부 통증 및/또는 불쾌감을 함께 지닌 주요 징후(C-IBS)로서 변비를 갖고 있다.

변비의 원인은 다양하며, 일반적인 인자, 예컨대 성별, 연령, 국적, 다이어트 및 운동; 결장 해부학 및 기능, 예컨대 내강 내용물, 물 및 나트륨의 흡수, 결장의 직경 및 길이, 및 결장 운동성 기능; 배변 기능, 예컨대 정상 탈기능(defunction), 항문 괄약근 복합체의 이완 장애, 효과 없는 힘주기(ineffective straining), 축소된 직장 감각 및 대변의 단단한 정도; 항문직장 및 골반상(pelvic floor)의 장애; 및 심리학적 및 행동학적 인자를 포함한다. 일부 의학적 증상, 예를 들면 신경학적 장애, 예컨대 다발성 경화증, 파킨슨병; 만성 특발성 장 가성 폐색; 발작 및 척수 손상; 대사 및 내분비 증상, 예컨대 당뇨병, 갑상선 기능 부전증, 갑상선 기능 항진증 및 요독증; 및 전신 장애, 예컨대 아밀로이드증, 루푸스 및 경피증은 변비를 야기하거나 결과적으로 일으킨다. 또한, 진통제, 예컨대 아편, 항콜린작용약(anticholinergenics), 예컨대 항경련약, 삼환계 항우울제, 페노티아졸린 및 항무스카린제; 세레토닌 수용체 길항약; 및 칼슘/알루미늄 함유 제산제를 비롯한 일부 치료도 변비를 야기할 수 있다.

기능성 변비는 지속적으로 어렵거나, 드물거나, 외견상 불완전한 배변으로서 존재하는 일군의 기능성 장애를 포함한다. 이는 여성에게 보다 일반적이고, 통상적으로 연령에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다.

IBS는 비정상 불쾌감 또는 통증이 배변 또는 장 습관의 변화와 관련되어 있고, 장애된 배변의 특징과 관련되어 있는 일군의 기능성 장 장애를 포함한다. IBS는 만성적 재발 과정을 가지며, 다른 기능성 위장관 장애와 중복된다. 이는 일로부터 유래한 결여증(absenteeism)을 비롯하여 높은 직접적인 의약 비용 및 간접적인 비용의 원인이 된다.

변비와 관련된 징후는 드문 대변, 대변을 배설하고자 하는 충동이 없는 것, 배설하기 어려운 대변, 효과 없는 힘주기, 손가락에 대한 필요성, 불완전한 배설의 감각, 항문 또는 회음부 통증, 항문 탈출증 및 똥오줌에 의한 의류의 더러워짐을 포함한다. 또한, 팽창(확장), 불쾌감 또는 통증도 변비의 징후이다. 통증이 변비의 징후일 때, 그 징후는 장관의 강한 수축 및 확장을 비롯한 다양한 인자에 의해 야기될 수 있다. 또한, 변비 걸린 환자에서 높은 진폭 전달 수축과 통증 사이에는 상관관계도 존재하는 것으로 보인다((Dig Dis Sci 36, 827-862, 1991). 항경련약은 경우에 따라 그러한 통증을 완화시키는 데 사용되는데, 왜냐하면 상기 항경련약은 통증과 관련된 강한 수축을 감소시키는 것으로 알려져 있기 때문이다((Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). 항무스카린성 화합물 아트로핀(Digestive Diseases & Sciences 40(6): 1381-7,1995) 및 자미페나신(Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8, 1997)은 모두 변비 통증을 감소시키는 것으로 밝혀져 있다.

변비 자체에 대한 현행 치료 섭생은 (i) 식이 섬유; (ii) 다른 팽창성 완하제(bulk laxative), 예컨대 피실리륨, 메틸셀룰로즈 및 칼슘 폴리카르보필; (iii) 폴리에틸렌 글리콜 용액(PEG); (iv) 자극성 완하제, 예컨대 비스아코딜, 피코설페이트 나트륨, 또는 센노사이드; (v) 5-히드록시트립타민 4(5-HT4) 작용물질, 예컨대 프루칼로프라이드(prucalopride); (vi) 관장제 및 좌약; 및 (vii) 수술을 포함하지만, 이들 치료 중 요법 결과는 자주 실망스러운데, 이들 치료제는 결과적으로 불쾌한 부작용을 만들어 낼 수 있다. 예를 들면, 식이 섬유의 증가는 종종 변비를 경감시키지 못하고, 일부 경우에서 예를 들면 확장감을 악화시킴으로써 실제적으로 징후를 심화시킨다(Gut 27: 41, 1986). 다른 팽창성 완하제는 동일한 이유로 작용하지 못하고 일반적으로 팽창성 완하제는 장기간 사용에만 적합하며, 일시적인 변비의 급속한 경감에는 적당하지 않다. PEG 용액의 사용은 효과적일 수 있지만, 일반적으로 마시는 유체가 다량인 것(3일 동안 1일 당 약 1 리터)을 수반하는데, 이는 불쾌할 뿐만 아니라 그러한 양을 마시는 데 어려움이 있는 환자, 예를 들면 아동에 명백히 적합하지 못하다. 자극성 완하제 치료는 많은 부작용을 갖는 것으로 기록되어 있고, 결과적으로 완하제 의존증 및 남용을 초래할 수 있다. 결장에서 소정의 효과를 갖는 5-HT4 작용물질은 위 비어내는 과정 및 소장에 영향을 미칠 수 있는데((Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67: 2(PII-33), 2000), 그 결과로 설사가 야기된다. 관장제 및 좌약은 결과적으로 직장 점막에 심각한 손상을 야기할 수 있으며, 또한 관장제가 다량으로 사용되는 경우, 관장제가 보유된다면 심각한 수분 중독(water intoxication)이 발생할 수 있다. 수술, 예를 들면 결장절제술은 효과적일 수 있지만, 또한 불만족스러운 결과를 부여하는 것으로 입증되고 있는데, 예를 들면 추가로 수술이 필요할 수 있지만, 변비가 지속될 수 있거나, 또는 다변의 설사가 발생할 수 있다.

또한, 담즙산의 완하제 효과도 문헌(Br J Surg 1979; 66; 776-9; Gut 1975, 16, 894-902; 및 Gut 1973, 14, 348-353)에 기록되어 있으며, 변비의 치료를 위해서 담즙산을 경구 투여할 수 있긴 하지만(Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), 담즙산은 이것이 운동성을 증가시키고 있는 소장에 원하지 않은 효과를 미치는데, 이는 영양분의 감소된 흡수와 같은 부작용을 잠재적으로 결국 야기한다.

이로써, 변비에 추가적인 치료, 바람직하게는 보다 효과적인 치료 또는 감소된 부작용을 지닌 치료를 확인하는 것이 요구되고 있다.

많은 IBAT 억제제는 문헌(하기 참조)에 개시되어 있으며, 이들은 이상 지방혈증 증상 및 장애, 예를 들면 과지질혈증의 치료에서 유용한 것으로 확인되고 상이한 심혈관 임상 증상, 예를 들면 아테롬성 경화증의 예방 및 치료에서 유용한 것으로 확인되고 있다. IBAT 억제제에 의한 이상 지방혈증 증상의 치료에 관한 원리는 담즙산 및 콜레스테롤 분비를 증가시킴으로써 바람직한 음의 콜레스테롤 밸런스 및 아테롬성 지단백질 프로필에 대한 개선이 달성되어야 한다는 것이다.

위장관(GI: gastrointestinal) 장애를 치료하는 IBAT 억제제의 용도는 문헌에 제시 또는 제안되어 있지 않다. 사실, 일부 보고서에 의하면, IBAT 억제제에 의한 이상 지방혈증의 요법 치료는 실제로는 GI 문제를 야기할 수 있는데, 예를 들면 글락소 스미스클라인 발행된 임상 연구(abstract, DALM September 2001)는 인간에서 IBAT 억제 동안 GI 부작용(설사 및 비정상 경련)을 보여주고 있다.

본 발명은 IBAT 억제제에 의한 변비의 신규한 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 이 치료 및/또는 예방은 결과적으로 담즙산을 결장 내로 송달하여 내인성 완하제로서 작용을 한다. 결장으로의 국소 송달은 담즙산을 경구 송달하는 부작용(세부적인 내용은 상기 참조)을 피하게 해주는데, 그 이유는 담즙산이 결장 전에 GI 관의 일부에 영향을 미치지 않기 때문이다. IBAT 억제제를 투여하여 결장 위에 있는 GI 관에 영향을 미치는 것을 피하는 것은 또한 현행 약학 제제, 예컨대 5-HT4 작용물질에 의한 치료보다 더 나은 이점을 제공할 것으로 예상된다. 또한, 일부 IBAT 억제제는 매우 낮은 생체이용효율(＜ 2%)을 갖는데, 이러한 경우, 전신 노출은 매우 낮아 결과적으로 부작용의 위험을 감소시키게 된다. 더구나, IBAT 억제제는 항무스카린성 약물에 대한 유사한 부수적 기작에 의해 통증 징후를 완화시킬 수 있다. 이러한 통증의 완화는 IBAT 억제제가 하부 장의 내용물 내에서 물의 운동성 및 양을 증가시키기 때문에 일어난다. 이로써, 이는 운동하기에 보다 용이하고 축적되지 않는 보다 연질인 내용물을 유도하므로, 잘 알려진 바와 같이 장관의 팽창이 통증을 발생키는 장벽의 팽창을 경감시킨다. 또한, 장의 내용물을 이동시키는 데 필요한 높은 진폭 전달 수축이 적으면 적을수록, 장 내용물이 연질의 경우, 역시 마찬가지로 통증이 더욱더 덜하다는 것을 경험하게 된다.

따라서, 본 발명은 변비의 치료 및/또는 예방에서의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프러드러그의 용도를 포함한다.

본 명세서에서, "변비(constipation)"이라는 용어가 사용될 때, 이 용어는 달리 주어지지 않는 경우, 기능적 변비 및 C-IBS를 의미한다. 본 발명의 한 양태에서, "변비"는 기능적 변비를 의미한다. 본 발명의 또다른 양태에서, "변비"는 C-IBS를 의미한다.

본 발명의 한 양태는 변비의 치료에 관한 것이다. 또다른 양태는 변비의 예방에 관한 것이다. 제3 양태는 변비의 치료 및 예방에 관한 것이다.

본 발명의 한 양태에서, 변비의 치료가 C-IBS에 관하여 언급되고 변비가 C-IBS를 의미하는 경우, 이는 교대 사용하는 (변비-설사) 민감성 대장 증후군을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

또한, 본 명세서에서, 용어 "기능성 변비" 및 "C-IBS"가 사용되는 경우, 이는 문헌["Rome 2 Criteria" (Gut 45 (Suppl 2):43, 1999, II43-II47)]에 따라 정의되는 것으로 이해해야 한다.

그 문헌에서, IBAT 억제제는 경우에 따라서는 싱이한 명칭으로 불리운다. IBAT 억제제가 본 명세서에 언급되는 경우, 이 용어는 또한 다음과 같이 그 문헌에서 공지된 화합물, 즉

(i) 회장 상부 나트륨 공동-의존성 담즙산 수송체(ASBT: apical sodium co-dependent bile acid transporter) 억제제,

(ii) 담즙산 수송체(BAT: bile acid transporter) 억제제,

(iii) 회장 나트륨/담즙산 공동수송체(cotransporter) 시스템 억제제,

(iv) 상부 나트륨-담즙산 공동수송체 억제제,

(v) 회장 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제,

(vi) 담즙산 재흡수(BARI: bile acid readsorption) 억제제, 및

(vii) 나트륨 담즙산 수송체(SBAT: sodium bile acid transporter) 억제제

를 포함하며, 여기서 이들 화합물은 IBAT 억제제로서 작용한다.

IBAT 억제 활성을 보유하는 적합한 화합물로는 실제 예를 들면 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, W0 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582 및 EP 1 070 703에 기재된 화합물이 있으며, 이들 특허 출원의 내용, 특히 청구항 제1항에 기재된 화합물 및 이것의 실시예는 본 명세서에 참고 인용되어 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 구체적인 부류의 IBAT 억제제는 벤조티에핀이 있다. 다른 적합한 부류의 IBAT 억제제는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀 중 임의의 하나이다. 추가의 적합한 부류의 IBAT 억제제는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.

IBAT 억제 활성을 보유하는 한가지 특히 적합한 화합물은 (3R, 5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 □-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다.

IBAT 억제 활성을 보유하는 추가의 적합한 화합물은 S-8921(EP 597 107)이다.

추가의 적합한 IBAT 억제제는 하기 화학식의 화합물이다.

본 발명의 다른 적합한 화합물은 WO 01/66533에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 WO 01/66533의 실시예 1 내지 39 중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 39의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, WO 01/66533의 청구항 제1항 내지 제6항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다.

본 발명의 추가의 적합한 화합물은 WO 02/50051에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 WO 02/50051의 실시예 1 내지 120의 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 120의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 02/50051의 청구항 제1항 내지 제14항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 02/50051로부터 선택된 본 발명의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-l'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2- 설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸) 포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

중 어느 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택된다.

본 발명의 추가의 적합한 화합물은 WO 03/020710에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 WO 03/020710의 실시예 1 내지 44 중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 44의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, WO 03/020710의 청구항 제1항 내지 제10항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 03/020710로부터 선택된 본 발명의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용화물 또는 프로드러그 중에서 선택된다.

본 발명의 추가의 적합한 화합물은 WO 03/022825에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 WO 03/22825의 실시예 1 내지 7 중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 7의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, WO 03/022825의 청구항 제1항 내지 제8항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 03/022825로부터 선택된 본 발명의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(R)-3-부틸-3-에틸-5-(R)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3(S)-3-부틸-3-에틸-5-(S)-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(S)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-(R)-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

3,5-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 암모니아 염;

1,1-디옥소-3-(S)-3-에틸-3-부틸-5-(S)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염; 및

1,1-디옥소-3-(R)-3-에틸-3-부틸-5-(R)-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀 디에틸아민 염

중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택된다.

본 발명의 추가의 적합한 화합물은 WO 03/022830에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 WO 03/22830의 실시예 1 내지 4 중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 4의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, WO 03/022830의 청구항 제1항 내지 제8항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 03/022830로부터 선택된 본 발명의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀암모니아 염;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[α-(카르복시)-2-플루오로벤질]카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀; 및

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-{N-[l-(카르복시)-1-(티엔-2-일)메틸]카르바모일메틸티오}-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀

본 발명의 추가의 적합한 화합물은 WO 03/022286에 기재된 IBAT 억제제이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 WO 03/22286의 실시예 1 내지 39 중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택되며, 실시예 1 내지 39의 화합물은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 또한, WO 03/022286의 청구항 제1항 내지 제10항도 본 명세서에 참고 인용되어 있다. WO 03/022286로부터 선택된 본 발명의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시) -2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

WO 03/022286으로부터 선택된 본 발명의 추가의 구체적인 화합물은

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

중 임의의 하나, 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택된다.

추가의 적합한 IBAT 억제제는 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다:

화학식(I)

상기 식 중에서,

R^v는 수소 또는 C₁ _-6알킬 중에서 선택되고;

R¹ 및 R² 중 하나는 수소 또는 C₁ _-6알킬 중에서 선택되며, 나머지 다른 하나는 C₁ _-6알킬로부터 선택되고;

R^x 및 R^y는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)₂(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며;

R^z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)₂(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일 중에서 선택되고;

v는 0 내지 5이며;

R⁴ 내지 R⁵ 중 하나는 하기 화학식(IA)의 기이고;

화학식(IA)

상기 식 중에서,

R³ 및 R⁶과 나머지 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆6알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일 중에서 선택되며, 여기서 R³ 및 R⁶과 나머지 R⁴ 및 R⁵는 하나 이상의 R¹⁷에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;

X는 -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- 또는 -CH(R^a)-이며, 여기서 R^a는 i수소 또는 C_1-6알킬이고, b는 0 내지 2이며;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리 A는 R¹⁸로부터 선택된 하나 이상이 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁷은 R¹⁹로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되며, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R²⁰으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R⁸은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며;

R⁹는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R¹⁰은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시, C_1-10알카노일, C₁ _- ₁₀알카노일옥시, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂아미노, N,N,N-(C_1-10알킬)₃암모니오, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, N,N-(C_1-10알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_P-R²¹-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_q- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_r-R²²-(C_1-10알킬렌)_s-이며, 여기서 R¹⁰은 R²³으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 선택되고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R²⁴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R¹⁰은 하기 화학식(IB)의 기이며;

화학식(IB)

상기 식 중에서,

R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로, 카르바모일, 설파모일, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C₁ _- ₁₀알카노일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _-10알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R¹² 및 R¹³은 독립적으로 R²⁵로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R²⁶으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁴는 수소, 할로겐, 카르바모일, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알카노일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C_1-10알킬렌)_P-R²⁷-(C_1-10알킬렌)_q- 또는 헤테로시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_r-R²⁸-(C₁ _-10알킬렌)_s-이며, 여기서 R¹⁴는 R²⁹로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R³⁰로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R¹⁴는 하기 화학식(IC)의 기이며;

화학식(IC)

상기 식 중에서,

R¹⁵는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R¹⁶은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 R¹⁶은 R³¹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R³⁸로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

n은 1 내지 3이고, 여기서 R⁷의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ 및 R³⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시, C₁ _- ₁₀알카노일, C₁ _- ₁₀알카노일옥시, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₃암모니오, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C₁ _-10알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C_1-10알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_P-R³²-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_q- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_r-R³³-(C_1-10알킬렌)_s-이며, 여기서 R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ 및 R³⁷은 독립적으로 R³⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R³⁵로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R²¹, R²², R²⁷, R²⁸, R³² 또는 R³³은 독립적으로 -O-, -NR³⁶-, -S(O)_x-, -NR³⁶C (O)NR³⁶-, -NR³⁶C(S)NR³⁶-, -OC(O)N=C-, -NR³⁶C(O)- 또는 -C(O)NR^E6- 중에서 선택되고, 여기서 R^E6은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며, x는 0 내지 2이고;

p, q, r 및 s는 독립적으로 0 내지 2 중에서 선택되며;

R³⁴은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노 중에서 선택되고;

R²⁰, R²⁴ ,R²⁶, R³⁰, R³⁵ 및 R³⁸은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.

상기 화학식의 구조를 갖는 적합한 IBAT 억제제는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(양자 거울상이성질체);

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피롤리딘-1-일카르보닐메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-( (R)-α-{N-[2-(3,4,5-트리히드록시페닐)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 또는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

중 임의의 하나, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선태된다.

추가의 적합한 IBAT 억제제는 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 것들이다:

화학식(I)

상기 식 중에서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고;

R³은 수소, 히드록시 또는 할로이며;

R⁴는 히드록시, 메톡시 및 메틸S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁵는 히드록시 또는 HOC(O)CH(R⁶)NH-이며;

R⁶은 수소 및 히드록시, 메톡시 및 메틸S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

단 R¹ 및 R²가 모두 부틸이고, R⁵가 히드록시이며, R⁴가 메틸티오메틸, 메틸설피닐메틸, 2-메틸티오에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸일 때, R³은 수소가 아니어야 하고; R¹ 및 R²가 모두 부틸이고, R⁵가 HOC(O)CH(R⁶)NH-이며, R⁶이 히드록시메틸이고 R⁴가 히드록시메틸일 때, R³은 수소가 아니어야 한다.

상기 화학식의 구조를 갖는 적합한 IBAT 억제제는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-d부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메틸설피닐에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메실에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-2-메톡시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸티오프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메틸설포닐프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시-3-메실프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

상기 화학식의 구조를 갖는 추가의 적합한 IBAT 억제제는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 중에서 선택된다.

화학식(I)

상기 식 중에서,

M¹은 -CH₂- 또는 -NR²¹-이고;

M²는 -CR²²R²³- 또는 -NR²⁴-이며, 단 M¹이 -NR²¹-인 경우, M²는 -CR²²R²³-이어야 하고;

R¹ 및 R² 중 하나는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐 중에서 선택되며, 나머지 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬 또는 C₂ _- ₆알케닐 중에서 선택되고;

R³은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)₂(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일 중에서 선택되고;

v는 0 내지 5이며;

R⁵ 내지 R⁶ 중 하나는 하기 화학식(IA)의 기이고;

화학식(IA)

상기 식 중에서,

R⁴ 및 R⁷과 나머지 R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, C₁ _- ₄알카노일옥시, N-(C₁ _- ₄알킬)아미노, N,N-(C₁ _-4알킬)₂아미노, C₁ _- ₄알카노일아미노, N-(C₁ _- ₄알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₄알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₄알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₄알킬)설파모일 및 N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂설파모일 중에서 선택되며, 여기서 R⁴ 및 R⁷과 나머지 R⁵ 및 R⁶는 하나 이상의 R²⁵에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;

X는 -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- 또는 -CH(R^a)-이며, 여기서 R^a는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, b는 0 내지 2이며;

R⁸은 수소, C₁ _- ₄알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁸은 R²⁶으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R²⁷으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R⁹는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되거나, 또는 R¹⁰과 R¹¹은 함께 C₂ _- ₆알케닐을 형성하고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹ 또는 함께 R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 R²⁸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R²⁹로부터 임의로 치환될 수 있고;

R¹²는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R¹²는 R³⁰으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 하나 이상의 R³¹로부터 임의로 치환될 수 있으며;

R¹³은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시, C_1-10알콕시카르보닐, C₁ _- ₁₀알카노일, C₁ _- ₁₀알카노일옥시, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₃암모니오, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C_1-10알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_e-R³²-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_g-R³³-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_h-이며, 여기서 R¹³은 R³⁶으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 선택될 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R³⁷로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R¹³은 하기 화학식(IB)의 기이며;

화학식(IB)

상기 식 중에서,

X는 -N(R³⁸)-, -NR(R³⁸)C(O)-, -O- 및 S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임)이고, R³⁸은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R¹⁴은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C_1-6알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 R⁴¹로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 그 질소는 R⁴²으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁷은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시, C_1-10알카노일옥시, C₁ _- ₁₀알카노일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂아미노, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, C_1-10알콕시카르보닐, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_e-R⁴³-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R⁴⁴-(C_1-10알킬렌)_h-이며, 여기서 R¹⁷은 R⁴⁷로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R⁴⁸로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R¹⁷은 하기 화학식(IC)의 기이며;

화학식(IC)

상기 식 중에서,

R¹⁸은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고;

R¹⁹는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-6알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R¹⁹는 R⁵¹로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵²로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R²⁰은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시, C_1- ₁₀알콕시카르보닐, C₁ _- ₁₀알카노일, C₁ _- ₁₀알카노일옥시, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂아미노, N,N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₃암모니오, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_e-R⁵³-(C_1-10알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_g-R⁵⁴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_h- 중에서 선택되고, 여기서 R²⁰은 독립적으로 R⁵⁷로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵⁸로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

p는 1 내지 3이고, R¹⁵의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

q는 0 내지 1이며;

r는 0 내지 3이고, 여기서 R¹⁶의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0 내지 2이고, 여기서 R¹²의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

n은 1 내지 2이고, 여기서 R⁸의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

z는 0 내지 3이고, 여기서 R¹⁹의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R²¹은 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 선택되고;

R²² 및 R²³은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;

R²⁴는 수소, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 및 C₁ _- ₆알카노일옥시 중에서 선택되며;

R²⁵는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐, C₂ _- ₄알키닐, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일, C₁ _- ₄알카노일옥시, N-(C₁ _- ₄알킬)아미노, N,N-(C₁ _-4알킬)₂아미노, C₁ _- ₄알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₄알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₄알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₄알킬)설파모일 및 N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂설파모일 중에서 선택되며, 여기서 R²⁵는 독립적으로 하나 이상의 R⁶⁷에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;

R²⁶, R²⁸, R³⁰, R³⁶, R⁴¹, R⁴⁷, R⁵¹ 및 R⁵⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시, C₁ _- ₁₀알카노일, C₁ _- ₁₀알카노일옥시, C_1-10알콕시카르보닐, N-(C₁ _- ₁₀알킬)아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂아미노, N,N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₃암모니오, C₁ _- ₁₀알카노일아미노, N-(C₁ _- ₁₀알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₁₀알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), N-(C_1-10알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₁₀알킬)₂설파모일, N-(C₁ _- ₁₀알킬)설파모일아미노, N,N-(C_1-10알킬)₂설파모일아미노, C_1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₁₀알킬, 카르보시클릴-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_e-R⁵⁹-(C₁ _- ₁₀알킬렌)_f- 또는 헤테로시클릴-(C_1-10알킬렌)_g-R⁶⁰-(C_1-10알킬렌)_h-이며, 여기서 R²⁶, R²⁸, R³⁰, R³⁶, R⁴¹, R⁴⁷, R⁵¹ 및 R⁵⁷은 독립적으로 R⁶³으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 함유하는 경우, 그 질소는 R⁶⁴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R²⁷, R²⁹, R³¹, R³⁷, R⁴², R⁴⁸, R⁵², R⁵⁸ 및 R⁶⁴는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알킬설포닐, 설파모일, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 펜에틸, 벤조일, 페닐설포닐 및 페닐 중에서 선택되고;

R³², R³³, R⁴³, R⁴⁴, R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁹ 및 R⁶⁰은 독립적으로 -O-, -NR⁶⁵-, -S(O)_x-, -NR⁶⁵C(O)NR⁶⁶-, -NR⁶⁵C(S)NR⁶⁶-, -OC(O)N=C-, -NR⁶⁵C(O)- 또는 -C(O)NR⁶⁵- 중에서 선택되고, 여기서 R⁶⁵ 및 R⁶⁶은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며, x는 0 내지 2이고;

R⁶³ 및 R⁶⁷은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일 및 N,N-디메틸설파모일 중에서 선택되고;

e, f, g 및 h는 독립적으로 0 내지 2이다.

상기 화학식의 구조를 갖는 추가의 적합한 IBAT 억제제는

(+/-)-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

(+/-)-트랜스-1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티아핀; 또는

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-4-히드록시-5-페닐-7-(N-{1-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-1-(시클로헥실)메틸}카르바모일메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티아핀

중 임의의 것으로부터 선택된다.

본 발명의 구체적인 양태에서, IBAT 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그는 IBAT 억제제 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다.

상기 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세트산 또는 말레산 등과 같은 무기산 또는 유기 산에 의한 산 부가 염이 있다. 또한, 충분히 산성인 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민에 의한 염이 있다.

상기 화합물은 인간 또는 동물 신체 내에서 붕괴되어 모체 화합물을 생성하는 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 생체내 가수분해 가능한 아미드를 포함한다.

카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예를 들면 인간 또는 동물 신체 내에서 가수분해되어 모체 산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C_1-6알카노일메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함하며, 화합물 내에 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 붕괴의 생체내 가수분해의 결과로서 모체 히드록시기를 생성하는 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 에테르 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시 에테르를 포함한다. 히드록시의 경우 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성하는) 알콕시카르보닐, (카르바메이트를 생성하는) 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자에서 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치로 연결된 모르폴리노 및 피페리디노를 포함한다.

카르복시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드의 적합한 예로는 예를 들면 N-C_1-6알킬 또는 N,N-디-C_1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드가 있다.

실험

앞에서 기술한 바와 같이 본 발명에서 정의된 화합물은 기능성 변비 및 C-IBS의 치료에 유용하다. 이러한 특성은 예를 들면 해당 기술 분야에 잘 알려진 모델을 이용하여 평가할 수 있다.

- 변비에 대한 부에노스 개 모델(Hepato-gasteroenterology, 1980, 27, 381-389). 여기서는 개에게 저섬유/고단백 식이를 제공하여 변비를 유도한다.

- 니와스(Niwa's) 모르핀은 변비 모델(Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240)을 유도한다.

- 또한, 래트에서 맹장의 제거도 변비를 유도하는 것으로 입증되어 있다.

일단 동물에게 변비를 유도한 후에는 IBAT 억제제를 투여하여 변비를 경감시키는 IBAT 억제제의 성능을 평가할 수 있다.

하기 데이터는 개에게 20 g 고기/kg 개/일로 제공한 것을 변형한 부에노스 개 모델(상기 공개물에 기재된 방법)을 이용하여 산출한다. 그 결과는 처리 3일 동안 대변 증가의 평균 값에서 전체 값(IBAT 억제제의 치료 개시 전날)을 뺀 것으로서 정의한다. 개는 1일 당 대변 량이 30 g 이하이면 변비인 것으로 판단한다.

1) 화합물 1: 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

투여된 물질	동물 마리수	투여량 μmol/kg	결과
화합물 1	3	5	38 ± 7^*
비히클 단독	3	0	0 ±7
^*유의수준 ≤ 0.01

2) 화합물 2: 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4 5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

투여된 물질	동물 마리수	투여량 μmol/kg	결과
화합물 2	2	1.5	23 ± 11
비히클 단독	2	0	-6 ± 3

3) 화합물 3: 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일l-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀

투여된 물질	동물 마리수	투여량 μmol/kg	결과
화합물 3	2	1.5	39 ± 2^*
비히클 단독	2	0	12 ± 2
^*유의수준 ≤ 0.05

부에노스 변비 걸린 개 모델에서 산출된 데이터는 테스트된 모든 IBAT 억제제가 그 모델에서 변비를 역전시킬 수 있다는 것을 보여주고 있다. 각각의 개에 있어서 대변 량은 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3으로 처리한 후 각각 38 ± 7 g/일, 23 ±11 g/일 및 39 ± 2 g/일로 증가한다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 변비의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀로, (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균 용액, 현탁액 또는 에멀션으로, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림으로, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들면 좌약으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 인간에 있어서 변비의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

그러므로, 본 발명에 따르면, 본 발명은 유효량의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 변비의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어서 변비의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 변비의 치료 및/또는 예방에서의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 일반적으로 동물 신체 면적 m² 당 0.5~5000 mg 범위 내에 속하는 유닛 투여량, 즉 대략 0.001~50 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여하는데, 이는 요법상 효과적인 투여량을 제공할 것으로 기대된다. 그러한 정제 또는 캅셀로부터 유래한 유닛 투여량은 일반적으로 예를 들면 활성 성분 0.05~250 mg을 함유한다. 본 발명의 한 양태에서, 1일 투여량은 0.01~50 mg/kg으로 사용된다. 그러나, 1일 투여량은 치료받는 호스트, 구체적인 투여 경로 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라진다. 따라서, 최적 투여 용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정될 수 있다.

Claims

인간과 같은 온혈 동물에 있어서 변비의 치료 및/또는 예방에서의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
변비의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
인간과 같은 온혈 동물에 있어서 변비의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
유효량의 IBAT 억제제, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 변비의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 동물에 있어서 그러한 변비의 치료 및/또는 예방 방법.
제1항 내지 제4항에 있어서, 변비가 기능성 변비인 용도 또는 방법.
제1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 변비가 변비 우세형 민감성 대장 증후군인 용도 및 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, IBAT 억제제는

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시) -2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀, 또는

이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중에서 선택하는 것인 용도 또는 방법.