ES2299832T3 - Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. - Google Patents
Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2299832T3 ES2299832T3 ES04725081T ES04725081T ES2299832T3 ES 2299832 T3 ES2299832 T3 ES 2299832T3 ES 04725081 T ES04725081 T ES 04725081T ES 04725081 T ES04725081 T ES 04725081T ES 2299832 T3 ES2299832 T3 ES 2299832T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbamoyl
- methylthio
- benzothiadiazepine
- dioxo
- dibutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 title description 15
- -1 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -alpha- [N - ((R) -1-carboxy-2-methylthioethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} -carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound 0.000 claims abstract description 57
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- HIFUOIYLHIGQEL-IPZQJPLYSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CSC)C(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 HIFUOIYLHIGQEL-IPZQJPLYSA-N 0.000 abstract 1
- VGBYMVXRZITCDC-OIDHKYIRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]acetyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 VGBYMVXRZITCDC-OIDHKYIRSA-N 0.000 abstract 1
- LRMSUSCIZQUFOX-CAQRMWTPSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[2-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]acetyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 LRMSUSCIZQUFOX-CAQRMWTPSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 16
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 2
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008143 stimulant laxative Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKDLDISFZUNJQD-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-amino-3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanoic acid;5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 FKDLDISFZUNJQD-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- BDNFQGRSKSQXRI-XMMPIXPASA-N (3R)-1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-(diphenylmethyl)oxypiperidine Chemical compound O([C@@H]1CCCN(C1)CCC=1C=C2OCOC2=CC=1)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BDNFQGRSKSQXRI-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical class S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008399 Change of bowel habit Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 229940095498 calcium polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960005077 sodium picosulfate Drugs 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 229950010749 zamifenacin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}- carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}car-bamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-propil}- carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-alfa-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil] bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y 1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-alfa-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Description
Uso de un inhibidor de IBAT para el tratamiento
o profilaxis del estreñimiento.
La presente invención se refiere a un nuevo
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento funcional y del
Síndrome de Intestino Irritable con predominio de estreñimiento
(C-IBS). Más específicamente, la invención se
refiere al uso de un inhibidor del transporte del ácido biliar del
íleon (IBAT), según se especifica en la reivindicación 1, en el
tratamiento y/o profilaxis de estos trastornos.
El estreñimiento y/o sus síntomas asociados
aflige a muchas personas en el Mundo Occidental, y la prevalencia
es mucho mayor entre niños y personas ancianas. El estreñimiento se
puede producir en una cantidad de hasta 20% de una población,
dependiendo de factores demográficos, toma de muestras y
definiciones usadas. En un estudio de aproximadamente 2000 personas
en cinco países europeos diferentes (Gastroenterology 118:A720,
2000), una cantidad entre 6% y 23% de los sujetos afirmaron que
habían experimentado estreñimiento durante los últimos 12 meses;
aproximadamente el 20% de los sujetos había tomado un laxante dentro
de ese período; y al menos un 10% experimentó dificultad, al menos
una vez al mes, a la hora de defecar. En 1991 National Health
Interview Survey, alrededor de 4,5 millones de personas de los
Estados Unidos de América afirmaron que estaban estreñidos la
mayoría o todas las veces. Aquellos que afirmaban sufrir
estreñimiento eran muy a menudo mujeres, niños, y adultos de una
edad de 65 y más años. Las mujeres embarazadas también se quejan de
estreñimiento, y es un problema habitual tras el nacimiento de los
hijos o cirugía. Las mujeres constituyen el grupo más numeroso de
pacientes con estreñimiento, y en la mayoría de los estudios el
problema aumenta con la edad.
Las encuestas de poblaciones occidentales han
revelado IBS en 15-20% de adolescentes y adultos,
con una mayor prevalencia en mujeres (la prevalencia es variable en
otras poblaciones). El 30 a 35% de los pacientes con IBS tienen
estreñimiento como síntoma principal, junto con dolor abdominal y/o
malestar (C-IBS).
Las causas del estreñimiento varían, e incluyen
factores generales tales como el sexo, la edad, la nacionalidad, la
dieta y el ejercicio; la anatomía y función colónicas, tales como
los contenidos del lumen, la absorción de agua y sodio, el diámetro
y longitud del colon y la función motora colónica; la función
defecante tal como la defunción normal, fallo de relajación del
complejo del esfínter anal, esfuerzos ineficaces, sensación rectal
disminuida, y tamaño y consistencia de las heces; trastornos del
anorrecto y de la base pélvica; y factores psicológicos y de
comportamiento. Algunas enfermedades pueden provocar o dar como
resultado estreñimiento, por ejemplo trastornos neurológicos tales
como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson;
pseudo-obstrucción intestinal idiopática crónica;
apoplejía y lesiones de la médula espinal; afecciones metabólicas y
endocrinas tales como diabetes, glándula tiroidea subactiva o
sobreactiva, y uremia; y trastornos sistémicos tales como
amiloidosis, lupus y esclerodermia. También pueden provocar
estreñimiento algunos tratamientos con fármacos, incluyendo
analgésicos tales como opiáceos, anticolinérgicos tales como
antiespasmódicos, antidepresivos tricíclicos, fenotiazolinas y
antimuscarínicos; antagonistas del receptor de serotonina; y
antiácidos que contienen calcio/aluminio.
El estreñimiento funcional comprende un grupo de
trastornos funcionales que presentan, como dificultad persistente,
una defecación infrecuente o aparentemente incompleta. Es más
habitual en mujeres, y habitualmente se encuentra que aumenta con
la edad.
El IBS comprende un grupo de trastornos
funcionales del intestino en los que el malestar o dolor abdominal
está asociado con defecación o un cambio en el hábito del intestino,
y con características de defecación trastornada. El IBS tiene un
curso recidivante crónico, y se solapa con otros trastornos
gastrointestinales funcionales. Es responsable de elevados gastos
médicos directos y costes indirectos, incluyendo absentismo
laboral.
Los síntomas asociados con el estreñimiento
incluyen heces infrecuentes, la falta de necesidad para defecar,
heces que son difíciles de defecar, esfuerzo ineficaz, la necesidad
de dividir las heces, la sensación de evacuación incompleta, dolor
anal o perianal, prolapso en el ano, y ensuciamiento de las ropas.
El hinchamiento (distensión), malestar y dolor también son síntomas
del estreñimiento. Cuando el dolor es un síntoma del estreñimiento,
puede estar causado por diversos factores, que incluyen
contracciones fuertes y distensión del intestino. También parece
que hay una correlación entre las contracciones que se propagan a
una amplitud elevada y el dolor, en pacientes estreñidos (Dig Dis
Sci 36, 827-862, 1991). Algunas veces se utilizan
antiespasmódicos para aliviar este dolor, debido a que se cree que
reducen las fuertes contracciones asociadas con el dolor
(Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). Se ha
encontrado que los compuestos antimuscarínicos atropina (Digestive
Diseases & Sciences 40(6):1381-7, 1995) y
zamifenacina (Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8,
1997) reducen el dolor por estreñimiento.
Los regímenes de tratamiento actuales para el
propio estreñimiento incluyen: (i) fibra dietética; (ii) otros
laxantes que se expanden dentro del colon cuando se mezclan con
agua, tales como silio, metilcelulosa, y policarbofil cálcico;
(iii) disolución de polietilenglicol (PEG); (iv) laxantes
estimulantes tales como bisacodilo, picosulfato de sodio, o
sennósidos; (v) agonistas de 5-hidroxitriptamina 4
(5-HT4), tales como prucaloprida; (vi) enemas y
supositorios; y (vii) cirugía; pero los resultados terapéuticos de
estos tratamientos a menudo son decepcionantes y pueden dar como
resultado efectos secundarios desagradables. Por ejemplo, un aumento
de la fibra dietética a menudo no alivia el estreñimiento, y en
algunos casos realmente empeora los síntomas, por ejemplo agravando
la sensación de distensión (Gut 27:41, 1986). Los otros laxantes que
se expanden en el colon cuando se mezclan con agua a menudo
fracasan por la misma razón, y en general los laxantes que se
expanden en el colon cuando se mezclan con agua sólo son adecuados
para un uso a largo plazo, no son apropiados para el alivio rápido
del estreñimiento temporal. El uso de disoluciones de PEG puede ser
eficaz, pero generalmente implica beber grandes volúmenes de fluido
(aproximadamente un litro por día, durante un período de
hasta tres días) lo cual, además de ser desagradable, es claramente
inadecuado para pacientes, por ejemplo niños, que tienen dificultad
para beber tales cantidades. Los tratamientos con laxantes
estimulantes tienen muchos efectos secundarios bien documentados, y
pueden dar como resultado una dependencia y abuso de laxantes. Los
agonistas de 5-HT4, además de tener el efecto
deseado en el colon, pueden afectar al vaciado gástrico y al
intestino delgado (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:2
(PII-33), 2000), dando como resultado diarrea. Los
enemas y supositorios pueden dar como resultado un daño serio a la
mucosa rectal; además, si se usan grandes volúmenes en un enema,
entonces puede ocurrir una grave intoxicación con agua si se retiene
el enema. La cirugía, por ejemplo una colectomía, puede ser eficaz,
pero también se ha documentado que produce resultados
insatisfactorios, por ejemplo puede ser necesaria una cirugía
posterior, el estreñimiento puede persistir, o se puede desarrollar
diarrea con incontinencia.
También se ha documentado el efecto laxante de
los ácidos biliares (Br J Surg 1979; 66; 776-9; Gut
1975, 16, 894-902; y Gut 1973, 14,
348-353; Alimentary Pharmacology and Therapeutics
2001, 15(6), 749-763) y, aunque es factible
administrar ácidos biliares de forma oral para el tratamiento del
estreñimiento (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), tienen un
efecto indeseado sobre el intestino delgado, en el que aumentan la
movilidad - lo que potencialmente da como resultado efectos
secundarios como la absorción reducida de los nutrientes.
Existe claramente la necesidad de identificar
tratamientos adicionales para el estreñimiento, y preferiblemente
tratamientos más eficaces, o aquellos con efectos secundarios
reducidos.
En la bibliografía (véase más abajo) se han
descrito muchos inhibidores de IBAT, y se han identificado como
útiles en el tratamiento de estados y trastornos dislipidémicos, por
ejemplo hiperlipidemia, y como útiles en la prevención y
tratamiento de diferentes estados clínicos cardiovasculares, por
ejemplo aterosclerosis. La razón para el tratamiento de un estado
dislipidémico con un inhibidor de IBAT es que, aumentando la
excreción de ácido biliar y colesterol, se debería lograr un
balance de colesterol negativo favorable y una mejora del perfil
lipoproteínico aterogénico.
El uso de un inhibidor de IBAT según la
reivindicación 1, para tratar trastornos gastrointestinales (GI),
no se ha sugerido ni contemplado en la bibliografía. De hecho,
algunos informes sugieren que el tratamiento terapéutico de
dislipidemia con un inhibidor de IBAT puede provocar realmente
problemas gastrointestinales, por ejemplo Glaxo SmithKline publicó
un estudio clínico (resumen, DALM septiembre 2001) que muestra los
efectos secundarios gastrointestinales (diarrea y cólico) durante
la inhibición de IBAT en el hombre.
La presente invención se refiere a un nuevo
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento con un inhibidor de
IBAT según la reivindicación 1. Este tratamiento y/o profilaxis da
como resultado el suministro de ácidos biliares en el colon, en el
que actúan como laxantes endógenos. El suministro local al colon
evita los efectos secundarios (detallados más arriba) del
suministro en forma oral de ácidos biliares, puesto que no afectarán
a partes del tubo digestivo anteriores al colon. Evitando afectar
al tubo digestivo por encima del colon, también sería de esperar,
mediante la administración de un inhibidor de IBAT, que se
produjesen ventajas con respecto a otros tratamientos con agentes
farmacéuticos existentes, tales como agonistas de
5-HT4. Además, algunos inhibidores de IBAT tienen
una biodisponibilidad muy baja (<2%), y en este caso la
exposición sistémica es baja, dando como resultado un riesgo
reducido de los efectos secundarios. Además, los inhibidores de IBAT
podrían aliviar los síntomas del dolor mediante un mecanismo
secundario similar a fármacos antimuscarínicos. Este alivio del
dolor aumentaría debido a que los inhibidores de IBAT incrementarían
la movilidad y la cantidad de agua en el contenido del intestino
inferior. A su vez, esto conduciría a un contenido más suave, que es
más fácil de mover y que no se acumula, y por lo tanto habría menos
distensión de la pared del intestino, y es bien sabido que la
distensión del aparato intestinal genera dolor. Además, son
necesarias unas pocas contracciones que se propagan con amplitud
elevada para mover el contenido del intestino, cuando el contenido
del intestino es blando, y nuevamente se experimenta menos
dolor.
En consecuencia, la presente invención comprende
el uso de un inhibidor de IBAT según la reivindicación 1, una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o como un
éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in
vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento.
Aquí, cuando se use el término
"estreñimiento", se entiende que este término, excepto que se
califique de otro modo, se refiere a estreñimiento funcional y
C-IBS. En un aspecto de la invención,
"estreñimiento" se refiere a estreñimiento funcional. En otro
aspecto de la invención, "estreñimiento" se refiere a
C-IBS.
Un aspecto de la invención se refiere al
tratamiento del estreñimiento. Otro aspecto se refiere a la
profilaxis del estreñimiento. Un tercer aspecto se refiere al
tratamiento y profilaxis del estreñimiento.
En un aspecto de la invención, cuando el
tratamiento del estreñimiento se refiere a y el estreñimiento se
refiere a C-IBS, se entiende que esto incluye
síndrome de intestino irritable alterno
(estreñimiento-diarrea).
También aquí, cuando se usan las expresiones
"estreñimiento funcional" y "C-IBS", se
entiende que se definen según los criterios de "Rome 2
Criteria" (Gut 45 Supl. 2): 43, 1999,
1143-1147).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la bibliografía, los inhibidores de IBAT se
denominan a menudo mediante diferentes nombres. Se entiende que
cuando se citan aquí inhibidores de IBAT, este término también
engloba compuestos conocidos en la bibliografía como:
- i)
- inhibidores del transportador apical de ácidos biliares codependiente del sodio (ASBT) del íleon;
- ii)
- inhibidores del transportador de ácidos biliares (BAT);
- iii)
- inhibidores del sistema cotransportador de sodio/ácido biliar del íleon;
- iv)
- inhibidores del cotransportador apical de sodio-ácido biliar;
- v)
- inhibidores del transporte de ácidos biliares dependiente de sodio del íleon;
- vi)
- inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares (BARI); e
- vii)
- inhibidores del transportador de ácidos biliares sódicos (SBAT);
en los que actúan mediante
inhibición de
IBAT.
Se han descrito compuestos que poseen actividad
inhibidora de IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en
los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087,
WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO98/07749, WO
98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO
99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO
00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO
00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO
00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP
10072371, US 5070103, EP 251.315, EP 417.725, EP 489.423, EP
549.967, EP 573.848, EP 624.593, EP 624.594, EP 624.595, EP
869.121, EP 864.582, y EP 1.070.703, y los contenidos de estas
Solicitudes de Patentes, particularmente los compuestos descritos
en la reivindicación 1 y en los ejemplos nombrados.
Los inhibidores de IBAT adecuados para uso en la
presente invención son 1,2,5-benzotiadiazepinas,
según la reivindicación 1.
Los inhibidores de IBAT de la invención se
describen en el documento WO 03/022286, por ejemplo algunos de los
compuestos del Ejemplo 1-39 del documento WO
03/022286, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato
de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida
hidrolizable in vivo de los mismos, seleccionados de
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxi-
bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-me-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
\global\parskip1.000000\baselineskip
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
Un compuesto particular adicional de la
invención seleccionado del documento WO 03/022286 se selecciona de
uno cualquiera de:
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahi-
dro-1,2,5-benzotiadiazepina;
dro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
Otros inhibidores de IBAT adecuados según la
reivindicación 1 son parte de aquellos que tienen la estructura:
en la
que:
- \quad
- R^{v} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y el otro se selecciona de alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2;
- \quad
- R^{z} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
- \quad
- v es 0-5;
- \quad
- uno de R^{4} y R^{5} es un grupo de formula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo; en la que R^{3} y R^{6} y el otro de R^{4} y R^{5} pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{17};
- \quad
- X es -O-, -N(R^{a})-, -S(O)_{b}- o -CH(R^{a})-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y b es 0-2;
- \quad
- el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{18};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo; en la que R^{7} está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{19}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{20};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoilo C_{1-10}, alcanoil C_{1-10}-oxi, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}amino, alcanoil C_{1-10}-amino, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{21}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{22}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{10} está opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{23}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{24}; o R^{10} es un grupo de fórmula (IB):
en la
que:
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcanoilo C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, carbociclilo o heterociclilo; en la que R^{12} y R^{13} pueden estar independientemente, de forma opcional, sustituidos sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{25}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{26};
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidrógeno, halo, carbamoilo, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcanoilo C_{1-10}, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{27}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{28}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{14} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{29}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{30}; o R^{14} es un grupo de fórmula (IC):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; en la que R^{16} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{31}; o R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo; en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más R^{37}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{38}; n es 1-3; en la que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29}, R^{31} y R^{37} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, hidroxiaminocarbonilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcanoilo C_{1-10}, alcanoil C_{1-10}-oxi, N-(alquil C_{1-10})amino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}amino, N,N,N-(alquil C_{1-10})_{3}amonio, alcanoil C_{1-10}-amino, N-(alquil C_{1-10})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-10}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-10})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilo, N-(alquil C_{1-10})-sulfamoilamino, N,N-(alquil C_{1-10})_{2}sulfamoilamino, alcoxi C_{1-10}-carbonilamino, carbociclilo, carbociclil-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, carbociclil-(alquilen C_{1-10})_{p}-R^{32}-(alquileno C_{1-10})_{q}- o heterociclil-(alquilen C_{1-10})_{r}-R^{33}-(alquileno C_{1-10})_{s}-; en la que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{23}, R^{25}, R^{29}, R^{31} y R^{37} pueden estar independientemente, de forma opcional, sustituidos sobre el carbono con uno o más R^{34}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un grupo -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{35};
- \quad
- R^{21}, R^{22}, R^{27}, R^{28}, R^{32} o R^{33} se seleccionan independientemente de -O-, -NR^{36}-, -S(O)_{x}-, -NR^{36}C(O)NR^{36}-, -NR^{36}C(S)NR^{36}-, -OC(O)N=C-, -NR^{36}C(O)- o -C(O)NR^{36}-; en los que R^{36} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y x es 0-2;
- \quad
- p, q, r y s se seleccionan independientemente de 0-2;
- \quad
- R^{34} se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N-metilsulfamoilamino y N,N-dimetilsulfamoilamino;
- \quad
- R^{20}, R^{24}, R^{26}, R^{30}, R^{35} y R^{38} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los mismos.
Los inhibidores de IBAT adecuados según la
reivindicación 1 que tienen la estructura anterior se seleccionan
de uno cualquiera de:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos.
En un aspecto particular de la invención, un
inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato,
solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una
amida hidrolizable in vivo del mismo, es un inhibidor de
IBAT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de
los compuestos anteriores son, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico,
acético o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente
aceptable de un compuesto que es suficientemente ácido es una sal
de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una
sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo
una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o
tris-(2-hidroxietil)-amina.
Los compuestos se pueden administrar en forma de
ésteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in
vivo que se rompen en el cuerpo humano o animal para dar el
compuesto progenitor.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo,
un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo
del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol
progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para
carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y
se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos
tales como ésteres de fosfato y éteres
\alpha-aciloxialquílicos, y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo
del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de
sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino
enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular vía un grupo
metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable
in vivo de un compuesto que contiene un grupo carboxi es,
por ejemplo, una N-alquil (C_{1-6})- o
N,N-di-alquil
(C_{1-6})-amida, tal como
N-metil-, N-etil-, N-propil-,
N,N-dimetil-, N-etil-N-metil- o
N,N-dietilamida.
Parte
Experimental
Como se afirma aquí anteriormente, los
compuestos definidos en la presente invención son útiles en el
tratamiento del estreñimiento funcional y de C-IBS.
Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando modelos
conocidos en la técnica:
- %\ccirculo modelo de perro de Buenos para estreñimiento (Hepato-gasteroenterology, 1980, 27, 381-389). Aquí, los perros se alimentan con una dieta pobre en fibra/rica en proteínas, para inducir estreñimiento;
- %\ccirculo modelo de Niwa del estreñimiento inducido por morfina (Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240); y
- %\ccirculo también se ha demostrado que la eliminación del intestino ciego en ratas induce estreñimiento.
- Una vez que se ha inducido el estreñimiento, a los animales se les puede dosificar un inhibidor de IBAT para evaluar la capacidad del inhibidor de IBAT para aliviar el estreñimiento.
Se generó el siguiente dato usando el modelo de
perro de Buenos (método descrito en la publicación anterior), con
la modificación de que a los perros se les administró 20 g de
carne/kg de perro/día. El resultado se calcula como un valor medio
del incremento de heces durante los tres días de tratamiento,
restándoles el valor de entrada (día antes del comienzo del
tratamiento con el inhibidor de IBAT). Se juzgó que los perros
estaban estreñidos si la cantidad de heces por día estaba por
debajo de 30 gramos.
1) Compuesto 1:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
\newpage
2) Compuesto 2:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3) Compuesto 3:
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carba-
moil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina
Los datos generados en el modelo de perro
estreñido de Buenos muestran que todos los inhibidores de IBAT
ensayados pueden invertir el estreñimiento en este modelo. La
cantidad de heces en cada perro aumentó después del tratamiento con
el compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3 en 38 \pm 7, 23
\pm 11 y 39 \pm 2 g/día, respectivamente.
Se describe una composición farmacéutica que
comprende un inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo del mismo, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
para uso en el tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un
comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por
infusión) como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para
la administración tópica como un ungüento o crema, o para la
administración rectal como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
usando excipientes convencionales.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un inhibidor de IBAT según la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal
sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida
hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento y/o profilaxis del
estreñimiento, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
El inhibidor de IBAT, o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster
hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo del
mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a
una dosis unitaria en el intervalo de 0,5-5000 mg
por metro cuadrado del área corporal del animal, es decir,
aproximadamente 0,001-50 mg/kg, y se espera que esto
proporcione una dosis terapéuticamente eficaz. Una dosis unitaria
de tal comprimido o cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo,
0,05-250 mg de ingrediente activo. En un aspecto de
la invención, se emplea una dosis diaria en el intervalo de
0,01-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará
necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía
particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que
se esté tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede
determinar mediante el médico que esté tratando a cualquier
paciente particular.
Claims (3)
1. El uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hi-
droxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
droxibencil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4-hidroxiben-
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
cil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxi-bencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoil-me-
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
toxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]bencil-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]bencil}-carba-
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
moilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hidroxi-1-carboxietil)carbamoil]-pro-
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
pil}-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]bencil}-car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}car-
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
bamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-\alpha-carboxi-4-hidroxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-
hidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
hidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-
carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y
1,1-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-\alpha-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-S-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable
in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los
mismos, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento, en un animal de
sangre caliente, tal como el
hombre.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el estreñimiento es estreñimiento funcional.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
el estreñimiento es síndrome de intestino irritable con
estreñimiento predominante.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0307918.3A GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-04-05 | Therapeutic use |
GB0307918 | 2003-04-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2299832T3 true ES2299832T3 (es) | 2008-06-01 |
Family
ID=9956272
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04725081T Expired - Lifetime ES2299832T3 (es) | 2003-04-05 | 2004-04-01 | Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. |
ES07023058T Expired - Lifetime ES2368350T3 (es) | 2003-04-05 | 2004-04-01 | Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07023058T Expired - Lifetime ES2368350T3 (es) | 2003-04-05 | 2004-04-01 | Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7514421B2 (es) |
EP (2) | EP1610770B1 (es) |
JP (2) | JP4870552B2 (es) |
KR (1) | KR101321577B1 (es) |
CN (1) | CN100366241C (es) |
AR (1) | AR043985A1 (es) |
AT (2) | ATE387194T1 (es) |
AU (1) | AU2004228731B2 (es) |
BR (1) | BRPI0408858A (es) |
CA (1) | CA2520109C (es) |
CO (1) | CO5640076A2 (es) |
CY (2) | CY1107424T1 (es) |
DE (1) | DE602004012079T2 (es) |
DK (2) | DK1610770T3 (es) |
ES (2) | ES2299832T3 (es) |
GB (1) | GB0307918D0 (es) |
HK (1) | HK1085666A1 (es) |
IL (1) | IL170913A (es) |
IS (1) | IS8113A (es) |
MX (1) | MXPA05010706A (es) |
MY (1) | MY137757A (es) |
NO (1) | NO335140B1 (es) |
NZ (1) | NZ542835A (es) |
PL (2) | PL1894564T3 (es) |
PT (2) | PT1610770E (es) |
RU (2) | RU2342928C2 (es) |
SA (1) | SA04250066B1 (es) |
SI (2) | SI1610770T1 (es) |
TW (1) | TWI338577B (es) |
UA (1) | UA84141C2 (es) |
UY (1) | UY28258A1 (es) |
WO (1) | WO2004089350A1 (es) |
ZA (1) | ZA200507996B (es) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PL216023B1 (pl) | 2001-09-08 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
RU2480453C2 (ru) | 2007-03-08 | 2013-04-27 | Альбирео Аб | Новые соединения |
WO2010062861A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
RU2591188C2 (ru) | 2010-11-08 | 2016-07-10 | Альбирео Аб | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени |
CN107375291A (zh) | 2011-10-28 | 2017-11-24 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
MX354242B (es) | 2011-10-28 | 2018-02-20 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
JP2016514678A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | バレット食道と胃食道逆流性疾患を処置するための胆汁酸再利用阻害剤 |
MX2015013193A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal. |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
KR101420315B1 (ko) | 2014-03-19 | 2014-07-17 | 남봉길 | 약학적 액제 조성물 |
CA2952405A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for stabilizing the same |
CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
EP3337513A1 (en) | 2015-08-17 | 2018-06-27 | Ferring B.V. | Liquid formulations containing picosulfate and magnesium citrate |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
FI3643718T3 (fi) | 2017-06-20 | 2023-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterosyklinen yhdiste ja sen käyttö kolinergisen muskariini-m1-reseptorin positiivisena allosteerisena modulaattorina |
WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
CN111836804A (zh) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | 埃洛比克斯股份公司 | 用于制备依洛昔巴特的方法 |
US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
EP3802504B1 (en) | 2018-06-05 | 2023-01-18 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11802115B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2022519905A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-25 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁酸塩排出ポンプ欠損症の患者における遺伝子型およびasbtiに対する用量依存的反応 |
JP2023504644A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023504647A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
IL293379A (en) | 2019-12-04 | 2022-07-01 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
CN116583504A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-11 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
WO2022166680A1 (zh) * | 2021-06-25 | 2022-08-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | 奥德昔巴特的晶型及其制备方法和用途 |
WO2023203248A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES8705837A1 (es) | 1985-01-10 | 1987-05-16 | Tanabe Seiyaku Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno. |
JPS6310746A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
DE3930696A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
DE59108326D1 (de) | 1990-12-06 | 1996-12-12 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
ATE175954T1 (de) | 1991-10-17 | 1999-02-15 | Shionogi & Co | Verfahren zum herstellen von lignin-analoga und ausgangsprodukte dafür |
US5430116A (en) | 1991-12-20 | 1995-07-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
JPH05186357A (ja) * | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
GB9201180D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
DE59307759D1 (de) | 1992-06-12 | 1998-01-15 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel |
IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
KR100277242B1 (ko) | 1993-04-16 | 2001-02-01 | 시오노 요시히코 | 리그난계 화합물의 제조방법 |
TW289020B (es) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
TW289021B (es) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
ES2155136T3 (es) | 1994-09-13 | 2001-05-01 | Monsanto Co | Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte de acido biliar iliaco y la captacion de taurocolato. |
US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
WO1997033882A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | G.D. Searle And Co. | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
JP2002508652A (ja) | 1996-08-23 | 2002-03-19 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ,インコーポレイテッド | 新規なヒト増殖因子 |
JPH1072371A (ja) | 1996-08-28 | 1998-03-17 | Sankyo Co Ltd | 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤 |
GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CN1255864A (zh) | 1997-03-11 | 2000-06-07 | G·D·瑟尔公司 | 使用回肠胆汁酸传输抑制苯并硫杂环庚三烯和HMGCo-A还原酶抑制剂的组合疗法 |
ES2198613T3 (es) | 1997-03-14 | 2004-02-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. |
ES2223091T3 (es) | 1997-04-04 | 2005-02-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivados de propanolamina hipolipidemicos. |
DE19845402B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
AU7552198A (en) | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Sankyo Company Limited | Benzylamine derivatives |
AUPO763197A0 (en) | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
HUP0101193A3 (en) | 1997-12-19 | 2001-12-28 | G D Searle & Co Chicago | Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides |
GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19845403B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
DE19845406C2 (de) | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2000035889A1 (fr) | 1998-12-11 | 2000-06-22 | Sankyo Company, Limited | Benzylamines substituees |
WO2000038726A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
JP2002533411A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための組み合わせ |
EP1140191B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-23 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
DK1140190T3 (da) | 1998-12-23 | 2002-12-23 | Searle Llc | Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer |
CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
CA2362147A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Steve A. Kolodziej | 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases |
DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
US6287609B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
TR200002099A3 (tr) | 1999-07-22 | 2001-06-21 | Sankyo Company Limited | Siklobüten türevleri, bunlarin hazirlanmasi ve terapötik kullanimlari |
WO2001034570A1 (fr) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Sankyo Company, Limited | Derives heterocycliques azotes |
JP2003523336A (ja) | 2000-02-18 | 2003-08-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2001247331A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
EG26979A (en) * | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
US6506921B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PL216023B1 (pl) * | 2001-09-08 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny |
GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
-
2003
- 2003-04-05 GB GBGB0307918.3A patent/GB0307918D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-01 EP EP04725081A patent/EP1610770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 US US10/551,999 patent/US7514421B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 BR BRPI0408858-1A patent/BRPI0408858A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-04-01 DK DK04725081T patent/DK1610770T3/da active
- 2004-04-01 PL PL07023058T patent/PL1894564T3/pl unknown
- 2004-04-01 EP EP07023058A patent/EP1894564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 WO PCT/GB2004/001396 patent/WO2004089350A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-01 RU RU2005128792/15A patent/RU2342928C2/ru active
- 2004-04-01 CN CNB200480009415XA patent/CN100366241C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 AT AT04725081T patent/ATE387194T1/de active
- 2004-04-01 ES ES04725081T patent/ES2299832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 NZ NZ542835A patent/NZ542835A/en unknown
- 2004-04-01 DE DE602004012079T patent/DE602004012079T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 MX MXPA05010706A patent/MXPA05010706A/es active IP Right Grant
- 2004-04-01 SI SI200430662T patent/SI1610770T1/sl unknown
- 2004-04-01 AU AU2004228731A patent/AU2004228731B2/en not_active Ceased
- 2004-04-01 AT AT07023058T patent/ATE513550T1/de active
- 2004-04-01 ES ES07023058T patent/ES2368350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 PL PL04725081T patent/PL1610770T3/pl unknown
- 2004-04-01 PT PT04725081T patent/PT1610770E/pt unknown
- 2004-04-01 CA CA2520109A patent/CA2520109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 PT PT07023058T patent/PT1894564E/pt unknown
- 2004-04-01 DK DK07023058.6T patent/DK1894564T3/da active
- 2004-04-01 UA UAA200508758A patent/UA84141C2/ru unknown
- 2004-04-01 SI SI200431710T patent/SI1894564T1/sl unknown
- 2004-04-01 JP JP2006506065A patent/JP4870552B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 KR KR1020057018959A patent/KR101321577B1/ko active IP Right Grant
- 2004-04-02 MY MYPI20041236A patent/MY137757A/en unknown
- 2004-04-05 SA SA04250066A patent/SA04250066B1/ar unknown
- 2004-04-05 UY UY28258A patent/UY28258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-05 TW TW093109383A patent/TWI338577B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 AR ARP040101159A patent/AR043985A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-15 IL IL170913A patent/IL170913A/en unknown
- 2005-09-21 NO NO20054369A patent/NO335140B1/no unknown
- 2005-10-03 ZA ZA200507996A patent/ZA200507996B/xx unknown
- 2005-10-25 CO CO05108676A patent/CO5640076A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-01 IS IS8113A patent/IS8113A/is unknown
-
2006
- 2006-05-16 HK HK06105682A patent/HK1085666A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100461T patent/CY1107424T1/el unknown
- 2008-07-17 RU RU2008129204/15A patent/RU2482850C2/ru active
-
2011
- 2011-06-07 JP JP2011127175A patent/JP5421326B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-07 CY CY20111100862T patent/CY1111995T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2299832T3 (es) | Uso de un inhibidor de ibat para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento. | |
US11918578B2 (en) | Methods for treating cholestasis | |
ES2612001T4 (es) | Terapia de baja frecuencia con acetato de glatirámero | |
US20070161566A1 (en) | Method of treating multiple sclerosis | |
JP2006522817A5 (es) | ||
JP2017119702A (ja) | ギラン・バレー症候群に伴う神経因性疼痛の予防又は治療剤 | |
JP2003525865A (ja) | 非定型抗精神病薬の投与による神経性過食症および関連摂食障害の治療方法 | |
US9616066B2 (en) | Therapy for constipation | |
RU2307651C2 (ru) | Каппа-опиатные агонисты для лечения заболеваний мочевого пузыря | |
AU2008202120B2 (en) | Use of an IBAT inhibitor for the treatment of prophylaxis of constipation | |
Mair et al. | Medical treatment of equine colic | |
German et al. | Gastrointestinal drugs | |
JPWO2020112880A5 (es) | ||
Casey | Constipation: motility and the gut | |
Gevirtz | Update on the management of opioid-induced constipation | |
KR20050059293A (ko) | 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제 | |
CN117956959A (zh) | 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物 | |
Radonich et al. | Postoperative Nausea and Vomiting Management in the Cosmetic Surgery Patient: A Review | |
JP2011157383A (ja) | 腸洗浄方法 | |
Fakata et al. | Peripheral Opioid Antagonists: A therapeutic advance for optimizing gastrointestinal opioid tolerability. | |
ITMI980245A1 (it) | Uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali del tratto |