ITMI980245A1

ITMI980245A1 - Uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali del tratto

Info

Publication number: ITMI980245A1
Authority: IT
Inventors: Marcello Tonini
Original assignee: Promefarm S R L
Priority date: 1998-02-10
Filing date: 1998-02-10
Publication date: 1999-08-10
Also published as: IT1298585B1

Description

DESCRIZIONE

Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:

“Uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali del tratto gastrointestinale superiore"

La presente invenzione riguarda l’uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali del tratto gastrointestinale superiore.

Più in particolare, la presente invenzione riguarda l'uso di un polietilenglicole (PEG) per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali del tratto gastrointestinale superiore.

Nella pratica clinica, è ormai noto da tempo l’uso di soluzioni orali contenenti PEG 4000 per la pulizia del colon prima di esami endoscopici e/o interventi chirurgici aH’addome. A questo scopo vengono utilizzati grandi volumi (4 litri contenenti circa 57 g/litro di PEG 4000) di soluzioni acquose isosmotiche di PEG 4000 che causano un efficace svuotamento del colon senza modificare i processi di assorbimento e secrezione di acqua ed elettroliti (Davis G.R. et al., "Gastroenterolgy", 78, 991-995, 1980).

Recentemente, è stata documentata l’attività del PEG 4000 (noto anche, negli USA, come PEG 3350) nel trattamento della costipazione cronica non organica. In particolare, tale attività è stata riscontrata somministrando ai pazienti da 250 a 500 ml/die di soluzioni acquose isosmotiche (pari a 14,25 e, rispettivamente, a 28,5 g/die di PEG). Tali somministrazioni si sono infatti dimostrate capaci di aumentare la frequenza delle evacuazioni, di accelerare il transito colonrettale e di migliorare l’evacuazione difficoltosa (Andorsky R.l. e Goldner F., “Am. J. Gastroenterol.”, 85, 261-265, 1990; Corazziari E. ed al. “Dig. Dis. Sci.”, 41, 1636-1642, 1996).

Poiché, come ricordato in precedenza, le soluzioni di PEG non alterano i processi assorbitivi e secretivi intestinali, è probabile che esse favoriscano la propulsione intestinale attraverso meccanismi non comparabili a quelli dei lassativi.

Inoltre è noto che i lassativi non sono attivi nel trattamento di disordini funzionali del tratto gastrointestinale superiore quali, ad esempio, il reflusso gastro-esofageo, la dispepsia cronica, la gastroparesi (diabetica, idiopatica, post-operatoria), e la pseudo-ostruzione intestinale idiopatica acuta o cronica.

Per tali patologie sono stati invece proposti i procinetìcì gastrointestinali che facilitano la coordinazione delle contrazioni della parete intestinale favorendo la motilità di tipo propulsivo, con conseguente progressione oro-aborale del contenuto endoluminale.

Generalmente, i farmaci procinetici vengono suddivisi in:

1) antagonisti colinergici;

2) antidopaminergici;

3) benzammidi sostituite; e

4) macrolidi.

Tipico esempio di antagonista colinergico è il betanecolo. Esso presenta però effetti collaterali indesiderati quali crampi addominali, diarrea, salivazione, vampate, bradicardia e offuscamenti dovuti alla indiscriminata stimolazione dei vari sottotipi di recettore muscarinico distribuiti in vari organi e apparati.

Tipici esempi di antidopaminergici sono il domperidone e la metocloprammide. Tuttavia, entrambi i farmaci (anche se il domperidone non passa agevolmente la barriera ematoencefalica), facilitando il rilascio della prolattina, possono sviluppare galattorea nella donna e ginecomastia nell’uomo e causano inoltre reazioni di tipo distonico per il blocco dei recettori dopaminergici di tipo D2 presenti nelle vie extrapiramidali (Tonini M., “Pharmacol. Res.”, 33, 217-226, 1996).

Tipico esempio di macrolide è l’eritromicinina anche se attualmente sono disponibili per la sperimentazione preclinica e clinica derivati sprovvisti di attività antibatterica quali ad esempio ΙΈΜ523, ΓΕΜ536 e LY267108 (Peeters T.L., “Gastroenterology, 105. 1886-1899, 1993; Greenwood B. et al., “Gastroenterology”, 106. 624-628, 1994; Tonini M., “Pharmacol. Res.”, 33, 217-226, 1996).

Questi farmaci presentano però una vasta gamma di effetti collaterali indesiderati di tipo gastrointestinale quali ad esempio vomito, crampi addominali e diarrea, il che rende particolarmente difficile il dosaggio individuale, specialmente per somministrazione orale.

Per ovviare ai suddetti inconvenienti sono stati preparati diversi procinetici di tipo benzammidico sprovvisti di proprietà antidopaminergiche. Ciò ha portato alla sintesi di agonisti dei recettori 5-HT4, quali la cisapride, la renzapride, la zacopride e, più recentemente, l’AS-4370 ed l'SC-49518. (Kanaizumi T. ed al., "Eur. J. Clin. Pharmacol.", 41, 335-337, 1991; Gullikson ed al., “J. Pharmacol. Exp. Ther.", 264, 240-248, 1993). Dei farmaci elencati, solo la cisapride è correntemente disponibile per uso clinico (Wiseman L.R. e Faulds D„ “Drugs", 47, 116-152, 1994).

Ora è stato sorprendentemente trovato che i polialchilenglicoli presentano proprietà analoghe a quelle dei procinetici.

Costituisce quindi l'oggetto della presente invenzione l’uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali motori del tratto gastrointestinale superiore. II gruppo alchilenico del poiialchilenglicole ha, preferibilmente, da 2 a 4 atomi di carbonio. Tipicamente, il poiialchilenglicole è un polietilenglicole (PEG). Tipico esempio di polietilenglicole secondo la presente invenzione è il PEG 4000 noto anche, negli USA, come PEG 3350.

Tipici esempi di disordini funzionali del tratto gastrointestinale superiore che possono essere trattati con la composizione farmaceutica della presente invenzione sono i disordini da reflusso gastro-esofageo, la dispepsia cronica, la gastroparesi, la pseudo-ostruzione intestinale e l’ileo adinamico.

Tipicamente la gastroparesi è di tipo diabetico, idiopatico o postoperatoria. Tipicamente la pseudo-ostruzione intestinale è di tipo idiopatico acuto o cronico. Tipicamente l’ileo adinamico è di tipo post-operatorio.

Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione vengono preparate sotto forma di adatte forme di dosaggio comprendenti una dose efficace di un poiialchilenglicole ed almeno un ingrediente inerte farmaceuticamente accettabile.

Esempi di adatte forme di dosaggio sono le formulazioni per uso orale quali le compresse masticabili, le soluzioni per somministrazione orale o per infusione, gli sciroppi e le sospensioni.

A seconda della forma di dosaggio prescelta, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono anche contenere, altri ingredienti tradizionali come: conservanti, stabilizzanti, tensioattivi, tamponi, sali per regolare la pressione osmotica, emulsionanti, coloranti e simili.

Se richiesto da particolari terapie, la composizione farmaceutica della presente invenzione può contenere altri ingredienti farmacologicamente attivi la cui somministrazione contemporanea sia utile.

La quantità di polialchilenglicole nella composizione farmaceutica della presente invenzione può variare in funzione di fattori noti come, per esempio, il tipo di disordine funzionale del tratto gastrointestinale superiore da trattare, la severità di detto disordine, il peso corporeo del paziente, la via di somministrazione prescelta, il numero di somministrazioni giornaliere e il tipo di polialchilenglicole prescelto. Tuttavia, la quantità ottimale potrà essere determinata dal tecnico del ramo in modo facile e routinario.

Tipicamente, la quantità di polialchilenglicole nella composizione farmaceutica delia presente invenzione sarà tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 0,05 e 0,8 g/Kg/giorno.

Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note al chimico farmaceutico che comprendono la miscelazione, la granulazione, la compressione, la dissoluzione, la sterilizzazione e simili.

Un'adatta formulazione per una soluzione liquida orale della presente invenzione comprende:

Componenti Quantità (g) PEG 4000 35,000

aroma di menta* 0,300 saccarinato di sodio 0,300

p-idrossibenzoato di propile 0,050

p-idrossibenzoato di metile 0, 100

acqua distillata q.b. a 100 mi Un’adatta formulazione della presente invenzione per una composizione granulare per soluzioni orali comprende:

Componenti Quantità (g) PEG 4000 35,000

aroma di menta<* >10,000

aroma di agrumi 0,100 saccarina sodica 0,100

<* >A0784, fornito dalla ditta Muller and Koster S.p.A., Milano.

L’attività della composizione della presente invenzione è stata evidenziata attraverso il saggio descritto qui di seguito.

Sono stati utilizzati segmenti di ileo prossimale di coniglio (lunghi 4-5 cm) montati orizzontalmente in un bagno per organi isolati contenente 50 mi di soluzione di Tyrode (avente la seguente composizione: NaCI (136,9 mM), KCI (2,7 mM), CaCI2 (1,8 mM), MgCI2 (1,04 mM), NaHC03 (11,9 mM), NaH2P04 (0,4 mM) e glucosio (5,5 mM)) ossigenata e mantenuta a 37°C. Le variazioni della pressione endoluminale, quale espressione dell'attività della muscolatura circolare, sono state registrate mediante un trasduttore di pressione posto all’estremità distale del preparato. L’attività peristaltica dell’ileo è stata indotta mediante infusione endoluminale (0,3 mi) di soluzione di Tyrode preriscaldata. In base alla quantità di liquido presente nel lume sono stati individuati i seguenti tipi di attività motoria: onde peristaltiche continue associate a volumi uguali o superiori alla soglia, onde peristaltiche discontinue e di bassa efficienza associate a volumi inferiori (20% circa) al volume soglia. La somministrazione endoluminale di PEG 4000 (1,5 x 10 <2 >M) trasformava l’attività peristaltica discontinua in attività continua o comunque incrementava la frequenza delle peristalsi nell'unità di tempo migliorandone anche l’efficienza. L’effetto del PEG era significativamente ridotto da una combinazione di antagonisti dei recettori tachichinergici di tipo NK1 e NK2 e dall'atropina, indicando cosi il coinvolgimento delle tachichinine endogene (sostanza P e/o peptidi correlati) e dell’acetilcolina.

Nell’intestino, le tachichinine sono contenute, assieme all’acetilcolina, nei neuroni intrinseci sensoriali, negli interneuroni ascendenti e nei motoneuroni ascendenti del plesso mienterico dove si comportano da neurotrasmettitori di vie neuronali coinvolte nei riflessi eccitatori della muscolatura circolare e nella peristalsi (Holzer P. et al., “Pharmacol. Ther.”, 73, 173-217, 1997). In base alle evidenze ottenute, l'effetto motorio del PEG nell'ileo potrebbe essere conseguente alla stimolazione di tali vie neuronali.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Uso di un polialchilenglicole per preparare una composizione farmaceutica utile nel trattamento di disordini funzionali motori del tratto gastrointestinale superiore.
2. Uso di un polialchilenglicole secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il glicole costituente il polialchilenglicole ha da 2 a 4 atomi di carbonio.
3. Uso di un polialchilenglicole secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 2, caratterizzato dal fatto che il polialchilenglicole è un polietilenglicole (PEG).
4. Uso di un polialchilenglicole secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il polialchilenglicole è il PEG 4000.
5. Uso di un polialchilenglicole secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che i disordini funzionali motori del tratto gastrointestinale superiore trattati sono scelti dal gruppo comprendente i disordini da reflusso gastro-esofageo, la dispepsia cronica, la gastroparesi, la pseudo-ostruzione intestinale e l’ileo adinamico. Uso di un polialchilenglicole secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto che la quantità di polialchilenglicole nella composizione farmaceutica assicura un livello di somministrazione compreso fra 0,05 e 0,8 g/Kg/giomo.